JPH09118658A - アミド化合物及びその用途 - Google Patents

アミド化合物及びその用途

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JPH09118658A JP8239796A JP23979696A JPH09118658A JP H09118658 A JPH09118658 A JP H09118658A JP 8239796 A JP8239796 A JP 8239796A JP 23979696 A JP23979696 A JP 23979696A JP H09118658 A JPH09118658 A JP H09118658A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 炎症性サイトカイン産生抑制作用を有し、炎
症性サイトカイン産生抑制剤として有用な新規アミド化
合物、また該化合物を含む医薬を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔Ｒはアミノ基等；Ａはアルキレン基等；ＸはＯ、Ｓ
等；Ｍはアリーレン基等；Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は
Ｈ、水酸基等；Ｒ5 はＨ、アルキル基等；ｍは０〜６の
整数；Ｒ6 は置換されていてもよいアリール基等；Ｒ7
はＨ、置換されていてもよいアルキル基等〕で表される
アミド化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩及び
これを有効成分とする医薬。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、インターロイキン
−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−１（ＩＬ−
１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、腫瘍壊死因
子（ＴＮＦ−α）、ＧＭ−ＣＳＦ等の炎症に直接的又は
間接的に関与するサイトカインに対して優れた抑制作用
を示す新規化合物、及び該化合物を含んでなる医薬、例
えば抗炎症剤に関する。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】炎症とは
異物、病原菌等の排除や、損傷を受けた組織の修復を目
的として起こる生体の防御反応の一つである。炎症刺激
を受けると、まず微小循環系の反応、特に血管の透過性
の亢進が起こる。この血管の透過性の亢進には、ケミカ
ルメディエーターやサイトカインが重要な役割を担って
いる。それに引き続いて、好中球の遊走、浸潤、活性化
が起こり、炎症局所で異物、病原菌の貪食やケミカルメ
ディエーターの放出により炎症反応が惹起される。好中
球に引き続き、マクロファージの遊走、局所への集積が
起こり、活性化されたマクロファージは、好中球と同様
に異物、病原菌、組織の崩壊産物などを貪食し、種々の
サイトカインを産生する。その後、病原菌や異物、損傷
を受けた組織が除去され、組織が再構築されると炎症は
終息を迎える。以上は正常な反応としての炎症である
が、アレルギーや自己免疫疾患（慢性関節リウマチや全
身性エリテマトーデス等）では、異常な免疫反応の結
果、炎症が遷延したり、強い全身症状の出現を伴う。
【０００３】多くのサイトカインが炎症反応の各局所で
重要な役割を担っているが、例えば炎症局所への白血球
の浸潤には、白血球の遊走、血管内皮細胞との接着、血
管壁の通過が必要であるが、この現象にはＩＬ−１、Ｔ
ＮＦ−α、ＩＬ−８等が関与しており、ＩＬ−１、ＴＮ
Ｆ−αやＩＬ−８で好中球が活性化され、リソゾーム酵
素の放出や活性酸素、プロスタグランジンの産生等が起
こり、炎症が惹起される。ＩＬ−１、ＴＮＦ−α、ＩＬ
−６等は循環中に移行すると、肝臓に働いて急性期炎症
蛋白（ＣＲＰ、ＳＡＡ等）の産生を誘導したり、骨髄に
作用して、好中球や血小板の増加を引き起こす。慢性関
節リウマチ（ＲＡ）等結合組織の炎症では、ＩＬ−１、
ＴＮＦ−αが線維芽細胞や破骨細胞を活性化し、プロス
タグランジンやコラゲナーゼの産生を誘導するといわれ
ている（Mebio, 11 (2), 18-23,1994) 。このように、
ＩＬ−１やＴＮＦ−αは炎症反応の各局面で中心的役割
を担っている。
【０００４】ところでＩＬ−８は、末梢血単球、組織マ
クロファージのみならず、ナチュラルキラー細胞として
知られる大顆粒リンパ球（large granular lymphocyte
s, ＬＧＬ）、Ｔリンパ球や種々の組織・細胞（線維芽
細胞、血管内皮細胞、皮膚角化細胞等）によっても産生
される。その際、産生刺激物質としては、ＬＰＳ、ＰＨ
Ａ、ＰＳＫ（Coriolus versicolor 由来蛋白結合性多糖
体、クレスチン) 等のマイトーゲン・レクチンや、ＩＬ
−１、ＴＮＦ−α等のサイトカインが挙げられる。これ
らの細胞の多くは、恒常的にはほとんどＩＬ−８を産生
しないが、上記のごときＩＬ−８産生刺激物質によって
刺激されると２４時間以内に、未刺激時に比べ１００倍
を越えるＩＬ−８を産生する。例えば、ヒト末梢血単核
球をＰＳＫで刺激すると、１時間以内にＩＬ−８ ｍＲ
ＮＡが誘導され、３時間後にＩＬ−８ ｍＲＮＡ量はピ
ークに達し、その後、漸時減少する。ＩＬ−８ ｍＲＮ
Ａ誘導に伴い、培地中に好中球遊走能を有するＩＬ−８
蛋白が刺激３時間後に検出され、漸時増加する。ＩＬ−
１、ＴＮＦ−α刺激によるＩＬ−８ ｍＲＮＡ誘導の時
間経過も同様である。ＩＬ−８は、活性化マクロファー
ジ等が産生する蛋白分解酵素に対して著しく安定であ
る。
【０００５】更に、ＩＬ−８の生物活性について述べる
なら、ＩＬ−８はin vitroにおいて、好中球に対して走
化性亢進作用、脱顆粒誘導作用、レスピラトリーバース
ト(respiratory burst) 誘導作用、リソゾーム酵素放出
誘導作用、未刺激若しくは刺激血管内皮細胞への接着誘
導作用、血管外遊走の亢進作用、接着因子発現の増強作
用、ロイコトリエンＢ4 −ＨＥＴＨ放出誘導作用等の作
用を有し、Ｔ細胞に対しては走化性亢進作用、Ｂ細胞に
対してはＩＬ−４によるＩｇＥ産生抑制作用、好塩基球
に対しては走化性亢進作用、ヒスタミン・ロイコトリエ
ン放出誘導作用等を有している。また、in vivo におい
ては、好中球・リンパ球の浸潤誘導作用の他、好中球増
多症誘導作用、血管透過性の増強作用、好中球依存性関
節滑膜破壊作用を有している（臨床免疫, 25 (8), 1013
-1020, 1993)。上記のとおり、ＩＬ−８は好中球に対し
て様々な作用を有しているが、好中球以外にもＴリンパ
球、好塩基球、単球、角化細胞、メラノーマ細胞等にも
作用することがわかってきており、その生物活性、標的
細胞は他のサイトカインと同様、実に多様であることが
わかってきている。
【０００６】一方、in vivo においてＩＬ−８は、皮内
注射により好中球、リンパ球の注射部位への浸潤をもた
らし、また局所リンパ節へのＴリンパ球のホーミング
（Homing）を増加させることが知られている。静脈若し
くは腹腔注射により、末梢血中の好中球数を著しく増加
させ、大量投与により肺胞等の破壊を起こすことも知ら
れている。また、ＩＬ−８のラビット関節腔内投与によ
り、大量の好中球浸潤を伴う関節滑膜の破壊がみられる
ことも知られている。以上のことは、ＩＬ−８が強い炎
症誘発作用をin vivo でも有することを示唆するもので
ある。
【０００７】上記のとおり、ＩＬ−８は好中球走化性亢
進作用の他にも様々な作用を有し、更には痛風やリウマ
チ性の関節炎においてその関節液中にＩＬ−８が検出さ
れていること、乾癬等の皮膚炎の場合においてもその皮
膚片からＩＬ−８が検出されていること、或いは喘息の
場合においてその末梢血単核球がＩＬ−８様走化性因子
を産生していること、また成人呼吸窮迫症候群(adult r
espiratory distresssyndrome, ＡＲＤＳ）の原因の一
つと考えられる敗血症においてもその末梢血中にＩＬ−
８が検出されている事実からして、ＩＬ−８は炎症をは
じめとした様々な疾患に関与していることは明らかであ
る。
【０００８】それ故、このようなＩＬ−１、ＩＬ−６、
ＩＬ−８、ＴＮＦ−α等の炎症に関与するサイトカイン
を抑制する物質が得られるなら、それら物質は慢性関節
リウマチ等のリウマチ性疾患、痛風による関節炎、全身
性エリトマトーデス、乾癬・膿疱症・アトピー性皮膚炎
等の皮膚疾患、気管支喘息・気管支炎・ＡＲＤＳ・びま
ん性間質性肺炎等の呼吸器疾患、炎症性腸疾患（潰瘍性
大腸炎、クローン病）、激症肝炎を含む急性・慢性肝
炎、急性・慢性糸球体腎炎、腎孟腎炎、ベーチェット病
・vogt−小柳・原田病等に伴うぶどう膜炎、地中海熱
（多発性漿膜炎）、心筋梗塞等の虚血疾患、敗血症に伴
う全身循環不全や多臓器不全等に代表される好中球の浸
潤を伴う非感染性、感染性疾患等に対する新しいタイプ
の治療薬としても極めて有益である。とりわけ新しい作
用機序の抗炎症剤としての有効性が期待される。
【０００９】このような技術背景のもとに、最近、ＩＬ
−８等の炎症性サイトカイン阻害活性を有する化合物の
報告がなされている。例えば、特表平７−５０３０１７
号公報にはサイトカイン阻害剤として４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（４−メチルチオフェニル）−５−
（４−ピリジル）イミダゾール等のイミダゾール誘導体
が、特表平７−５０３０１８号公報にはサイトカイン阻
害剤として１−（４−ピリジル）−２−（４−フルオロ
フェニル）−４−フェニルイミダゾール等のピリジル置
換イミダゾール誘導体が、特開平３−３４９５９号公報
にはサイトカイン阻害活性を有するナフタレンメタンア
ミノ誘導体が開示されている。しかしながら、これら刊
行物には本発明化合物を示唆する記載はない。更に、炎
症性疾患等に関与する蛋白分解酵素阻害活性を有する化
合物の報告もなされている。例えば、特開平４−３３０
０９４号公報にはＩＬ−１等の前炎症性変化を誘発する
トロンビン等のセリンプロテアーゼ阻害剤としてｔ−ブ
チルオキシカルボニル−トリメチルシリル−Ａｌａ−Ｐ
ｒｏ−ＮＨ−ＣＨ〔（ＣＨ2 ） 3 Ｎ3 〕−Ｂ−ピナンジ
オールが開示されている。また、特公平７−５３７０５
号公報にはＮ−（トランス−４−アミノメチルシクロヘ
キシルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン４−アセチ
ルアニリド等のフェニルアラニン誘導体が開示されてい
る。しかしながら、同公報にはフェニルアラニンの一方
にアミノ基を、他方には４−アミノメチル−６員環−カ
ルボニル基を有することを特徴とするものであり、しか
も蛋白分解酵素阻害剤に関するものであって、本発明の
ごとき炎症性サイトカイン産生抑制剤に関するものでは
ない。
【００１０】本発明の目的は、ＩＬ−８、ＩＬ−１、Ｔ
ＮＦ−α、ＩＬ−６等の炎症性サイトカインの産生及び
遊離を抑制する新規な選択的抗炎症剤になり得る化合物
を提供することにある。また本発明の目的は、該化合物
を含む医薬を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために鋭意研究を行った結果、本発明を完成
するに至った。
【００１２】即ち、本発明は次に示す通りである。 (1) 一般式（Ｉ）：
【００１３】
【化４】
【００１４】｛式中、ＲはＲa ；Ｒa で置換されたアル
コキシ基；Ｒa で置換されたアルキルチオ基；Ｒa で置
換されたアルキルアミノ基；置換されていてもよい窒素
含有非芳香族複素環基；又は水酸基〔ここで、Ｒa はア
ミノ基、グアニジノ基、アミジノ基、カルバモイル基、
ウレイド基、チオウレイド基、ヒドラジノ基、ヒドラジ
ノカルボニル基又はイミノ基（これらの基は、低級アル
キル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル
基、アラルキル基、アリール基又はアミノ保護基から選
ばれる置換基で置換されていてもよい）である〕を表
し、Ａは置換されていてもよく、かつ鎖中に１以上の二
重結合又は三重結合を有していてもよい直鎖又は分岐状
のアルキレン基；又は単結合を表し、Ｘは酸素原子；硫
黄原子；−ＮＲ8 −；−ＳＯ−；−ＳＯ2 −；−ＣＲ9
Ｒ10−；−Ｃ＝Ｃ−；−Ｃ≡Ｃ−；−ＣＯ−；−ＣＯＯ
−；−ＯＯＣ−；−ＮＲ8 ＣＯ−；−ＣＯＮＲ8 −；−
ＮＲ8 ＳＯ2 −；−ＳＯ2 ＮＲ8 −；−ＣＳ−；−ＣＯ
Ｓ−；−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−；−ＮＲ8 −ＣＯＯ−；−ＯＯ
Ｃ−ＮＲ8 −；−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；−ＮＨ−ＣＳ−
ＮＨ−；−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−；窒素原子、硫
黄原子又は酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子
を有する２価の芳香族複素環基；又はシクロアルキレン
基〔ここで、Ｒ8 は水素原子；アルキル基；シクロアル
キル基；アリール基；アラルキル基；又はアミノ保護基
を、Ｒ9 、Ｒ10は同一又は異なって、水素原子；アルキ
ル基；シクロアルキル基；アリール基；又はアラルキル
基を示す〕を表し、Ｍはアリーレン基；シクロアルキレ
ン基；又は窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれ
る１個以上のヘテロ原子を有し、かつ縮合環を形成して
もよい２価の複素環基を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4
は同一又は異なって、水素原子；水酸基；ハロゲン原
子；水酸基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子から選
ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基；アル
コキシ基；メルカプト基；アルキルチオ基；アルキル
基、アリール基、アラルキル基又はアミノ保護基から選
ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基；ニトロ
基；シアノ基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル
基；アリールオキシカルボニル基；アシル基；又は−Ｏ
−ＣＯ−Ｒ11〔ここで、Ｒ11はアミノ基、アルコキシカ
ルボニル基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオ
キシ基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキ
シ基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキルチオ
基、アリールチオ基、アシル基、低級アルコキシ基、カ
ルボキシル基又はハロゲン原子から選ばれる置換基で置
換されていてもよいアルキル基（ここで、アミノ基は低
級アルキル基又はアシル基で置換されていてもよい）；
置換されていてもよいアルコキシ基；置換されていても
よいアリール基；置換されていてもよいシクロアルキル
基；置換されていてもよいアリールオキシ基；置換され
ていてもよいアラルキルオキシ基；置換されていてもよ
いアルキルチオ基；又は置換されていてもよいアリール
チオ基を示す〕を表し、Ｒ5 は水素原子；ハロゲン原子
で置換されていてもよいアルキル基；置換されていても
よいアラルキル基；又はアミノ保護基を表し、ｍは０又
は１〜６から選ばれる整数を表し、Ｒ6 は置換されてい
てもよいアリール基；置換されていてもよいシクロアル
キル基；置換されていてもよい低級アルキル基；置換さ
れていてもよい低級アルコキシ基；置換されていてもよ
い低級アルキルチオ基；低級アルキル基、アリール基、
アラルキル基又はアミノ保護基から選ばれる置換基で置
換されていてもよいアミノ基；又は置換されていてもよ
く、かつ窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれる
１個以上のヘテロ原子を有する複素環基を表し、Ｒ7 は
水素原子；置換されていてもよいアルキル基；置換され
ていてもよいアリール基；置換されていてもよく、かつ
窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれる１個以上
のヘテロ原子を有する芳香族複素環基；又は−ＣＯ
（Ｙ）p Ｒ12〔ここで、Ｙは酸素原子；硫黄原子；−Ｎ
Ｒ13−；又は−ＮＲ13−ＳＯ2 −（Ｒ13は水素原子；ア
ルキル基；アラルキル基；水酸基；アルコキシ基；アリ
ール基；又はアミノ保護基を示す）を、ｐは０又は１
を、Ｒ12は水素原子；水酸基、アルコキシ基、アルコキ
シアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシルオキ
シ基、カルボキシル基、窒素原子、硫黄原子又は酸素原
子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有する複素環基
又はアミノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよ
いアルキル基（ここで、アミノ基はアルキル基、アリー
ル基、アラルキル基又はアミノ保護基から選ばれる置換
基で置換されていてもよい）；置換されていてもよいア
ルケニル基；置換されていてもよいアルキニル基；置換
されていてもよいシクロアルキル基；置換されていても
よいアリール基；置換されていてもよいアラルキル基；
置換されていてもよく、かつ窒素原子、硫黄原子又は酸
素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有する複素
環基；アダマンチル基；又はシクロアルキリデンアミノ
基を示す〕を表す｝で表されるアミド化合物又はその薬
学的に許容される酸付加塩。
【００１５】(2) 一般式（Ｉ）においてＲ、Ａ、Ｘ、
Ｍ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｍ、Ｒ6 又はＲ7
から選ばれる少なくとも１つの記号が、下記定義を満足
するものであることを特徴とする (1)記載のアミド化合
物又は薬学的に許容される酸付加塩。ＲはＲa1；Ｒa1で
置換されたアルコキシ基；Ｒa1で置換されたアルキルチ
オ基；Ｒa1で置換されたアルキルアミノ基；又は低級ア
ルキル基又はアミノ保護基で置換されていてもよい窒素
含有非芳香族複素環基〔ここで、Ｒa1はアミノ基、グア
ニジノ基、アミジノ基、カルバモイル基、ウレイド基、
チオウレイド基、ヒドラジノ基、ヒドラジノカルボニル
基又はイミノ基（これらの基は、低級アルキル基、アラ
ルキル基又はアミノ保護基から選ばれる置換基で置換さ
れていてもよい）である〕を示す。Ａは鎖中に１以上の
二重結合又は三重結合を有していてもよい直鎖又は分岐
状のアルキレン基；又は単結合を示す。Ｘは酸素原子；
硫黄原子；−ＮＲ8 ' −；−ＳＯ−；−ＳＯ2 −；−Ｃ
Ｒ9 'Ｒ10' −；−Ｃ＝Ｃ−；−Ｃ≡Ｃ−；−ＣＯ−；
−ＣＯＯ−；−ＯＯＣ−；−ＮＲ8 ' ＣＯ−；−ＣＯＮ
Ｒ8 ' −；−ＮＲ8 ' ＳＯ2 −；−ＳＯ2 ＮＲ8 ' −；
−ＣＳ−；−ＣＯＳ−；−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−；−ＮＲ8 '
−ＣＯＯ−；−ＯＯＣ−ＮＲ8 ' −；−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ
Ｈ−；−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−；−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−
ＮＨ−；窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれる
１個以上のヘテロ原子を有する２価の芳香族複素環基；
又はシクロアルキレン基〔ここで、Ｒ8 'は水素原子；
低級アルキル基；アラルキル基；又はアミノ保護基を、
Ｒ9 ' 、Ｒ10' は同一又は異なって、水素原子；低級ア
ルキル基；又はアラルキル基を示す〕を示す。Ｍはアリ
ーレン基；シクロアルキレン基；又は窒素原子、硫黄原
子又は酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有
し、かつ縮合環を形成してもよい２価の複素環基を示
す。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は同一又は異なって、水素
原子；水酸基；ハロゲン原子；水酸基、低級アルコキシ
基又はハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されてい
てもよい低級アルキル基；低級アルコキシ基；メルカプ
ト基；低級アルキルチオ基；低級アルキル基、アラルキ
ル基又はアミノ保護基から選ばれる置換基で置換されて
いてもよいアミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシ
ル基；低級アルコキシカルボニル基；アリールオキシカ
ルボニル基；アシル基；又は−Ｏ−ＣＯ−Ｒ11' 〔ここ
で、Ｒ11' はアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、
アシルオキシ基、アラルキルオキシ基、アラルキルオキ
シカルボニル基、アシル基、低級アルコキシ基又はカル
ボキシル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい
低級アルキル基（ここで、アミノ基は低級アルキル基で
置換されていてもよい）；低級アルコキシ基；低級アル
キル基、カルボキシル基又はベンジルオキシカルボニル
基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール
基；又は置換されていてもよいシクロアルキル基を示
す〕を示す。Ｒ5 は水素原子；ハロゲン原子で置換され
ていてもよいアルキル基；置換されていてもよいアラル
キル基；又はアミノ保護基を示す。ｍは０又は１〜６か
ら選ばれる整数を示す。Ｒ6 はアリール基；シクロアル
キル基；又は窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ば
れる１個以上のヘテロ原子を有する複素環基〔ここで、
アリール基、シクロアルキル基及び窒素原子、硫黄原子
又は酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有す
る複素環基は、低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸
基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基又は
低級アルコキシカルボニル基から選ばれる置換基で置換
されていてもよい〕を示す。Ｒ7 は水素原子；水酸基、
低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ
基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基又は
アミノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい低
級アルキル基；低級アルキル基で置換されていてもよ
く、かつ窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれる
１個以上のヘテロ原子を有する芳香族複素環基；又は−
ＣＯ（Ｙ' ）p Ｒ12' 〔ここで、Ｙ' は酸素原子；硫黄
原子；−ＮＲ13' −；又は−ＮＲ13' −ＳＯ2 −
（Ｒ13' は水素原子；低級アルキル基；アラルキル基；
水酸基；低級アルコキシ基；又はアミノ保護基を示す）
を、ｐは０又は１を、Ｒ12' は水素原子；水酸基、低級
アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、カルボキシ
ル基、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれる１
個以上のヘテロ原子を有する複素環基又はアミノ基から
選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基（こ
こで、アミノ基は低級アルキル基、アラルキル基又はア
ミノ保護基から選ばれる置換基で置換されていてもよ
い）；低級アルキル基で置換されていてもよいシクロア
ルキル基；低級アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、
カルボキシル基、水酸基又は低級アルコキシ基から選ば
れる置換基で置換されていてもよいアリール基；アラル
キル基；低級アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、カ
ルボキシル基、水酸基又は低級アルコキシ基から選ばれ
る置換基で置換されていてもよく、かつ窒素原子、硫黄
原子又は酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を
有する複素環基；アダマンチル基；又はシクロアルキリ
デンアミノ基を示す〕を示す。
【００１６】(3) 一般式（Ｉ）においてＲ、Ａ、Ｘ、
Ｍ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｍ、Ｒ6 又はＲ7
から選ばれる少なくとも１つの記号が、下記定義を満足
するものであることを特徴とする (1)記載のアミド化合
物又は薬学的に許容される酸付加塩。ＲはＲa2；Ｒa2で
置換されたアルコキシ基；又は低級アルキル基又はアミ
ノ保護基で置換されていてもよい窒素含有非芳香族複素
環基〔ここで、Ｒa2はアミノ基、グアニジノ基、アミジ
ノ基又はカルバモイル基（これらの基は、低級アルキル
基又はアミノ保護基で置換されていてもよい）である〕
を示す。Ａは直鎖のアルキレン基；又は単結合を示す。
Ｘは酸素原子；硫黄原子；−ＮＲ8 ''−；−ＣＲ9 ''Ｒ
10''−；−ＣＯＯ−；−ＯＯＣ−；−ＮＲ8 ''ＣＯ−；
−ＣＯＮＲ8 ''−；−ＮＲ8 ''ＳＯ2 −；−ＳＯ2 ＮＲ
8 ''−；又は窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ば
れる１個以上のヘテロ原子を有する２価の芳香族複素環
基〔ここで、Ｒ8 ''は水素原子；低級アルキル基；又は
アミノ保護基を、Ｒ9 ''、Ｒ10''は同一又は異なって、
水素原子；又は低級アルキル基を示す〕を示す。Ｍはア
リーレン基；又は窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から
選ばれる１個以上のヘテロ原子を有し、かつ縮合環を形
成してもよい２価の複素環基を示す。Ｒ1 、Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｒ4 は同一又は異なって、水素原子；水酸基；ハ
ロゲン原子；水酸基、低級アルコキシ基又はハロゲン原
子から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級アル
キル基；低級アルコキシ基；又は−Ｏ−ＣＯ−Ｒ11''
〔ここで、Ｒ11''はアミノ基、アシルオキシ基又はアラ
ルキルオキシカルボニル基から選ばれる置換基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基（ここで、アミノ基は低
級アルキル基で置換されていてもよい）；低級アルコキ
シ基；低級アルキル基で置換されていてもよいアリール
基；又はシクロアルキル基を示す〕を示す。Ｒ5 は水素
原子；低級アルキル基；又はアミノ保護基を示す。ｍは
１を示す。Ｒ6 はアリール基；又はシクロアルキル基
〔ここで、アリール基及びシクロアルキル基は、ハロゲ
ン原子又は水酸基で置換されていてもよい〕を示す。Ｒ
7 は水素原子；水酸基又は低級アルコキシ基で置換され
ていてもよい低級アルキル基；低級アルキル基で置換さ
れていてもよく、かつ窒素原子、硫黄原子又は酸素原子
から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有する芳香族複素
環基；又は−ＣＯ（Ｙ''）p Ｒ12''〔ここで、Ｙ''は酸
素原子；硫黄原子；又は−ＮＲ13''−（Ｒ13''は水素原
子；低級アルキル基；水酸基；又はアミノ保護基を示
す）を、ｐは０又は１を、Ｒ12''は水素原子；水酸基、
低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、
低級アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、カルボ
キシル基、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれ
る１個以上のヘテロ原子を有する複素環基又はアミノ基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基
（ここで、アミノ基は低級アルキル基、アラルキル基又
はアミノ保護基から選ばれる置換基で置換されていても
よい）；低級アルキル基で置換されていてもよいシクロ
アルキル基；ハロゲン原子で置換されていてもよいアリ
ール基；アラルキル基；低級アルキル基で置換されてい
てもよく、かつ窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選
ばれる１個以上のヘテロ原子を有する複素環基；アダマ
ンチル基；又はシクロアルキリデンアミノ基を示す〕を
示す。
【００１７】(4) 一般式（Ｉ）においてＲ、Ａ、Ｘ、
Ｍ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｍ、Ｒ6 又はＲ7
から選ばれる少なくとも１つの記号が、下記定義を満足
するものであることを特徴とする (1)記載のアミド化合
物又は薬学的に許容される酸付加塩。Ｒはアミノ基；ア
ミノ基で置換された低級アルコキシ基；低級アルキル基
で置換されていてもよいピペラジニル基；又は低級アル
キル基で置換されていてもよいピペリジル基〔ここで、
アミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい〕を
示す。Ａは直鎖のアルキレン基を示す。Ｘは酸素原子；
硫黄原子；−ＮＨ−；又は−ＣＨ2 −を示す。Ｍはアリ
ーレン基を示す。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は同一又は異
なって、水素原子；水酸基；ハロゲン原子；又は−Ｏ−
ＣＯ−Ｒ11''' 〔ここで、Ｒ11''' はアミノ基、アシル
オキシ基又はベンジルオキシカルボニル基から選ばれる
置換基で置換されていてもよい低級アルキル基；又は低
級アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示
す〕を示す。Ｒ5 は水素原子を示す。ｍは１を示す。Ｒ
6 はフェニル基を示す。Ｒ7 は−ＣＯＯ−Ｒ12''' 〔こ
こで、Ｒ12''' は水素原子；水酸基、低級アルコキシ
基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、アシルオキシ基、ピペラジニル基、又は
低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選
ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基；低級
アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基；
アラルキル基；低級アルキル基で置換されていてもよい
ピペリジル基；アダマンチル基；又はシクロヘキシリデ
ンアミノ基を示す〕を示す。
【００１８】(5) Ｍがフェニレン基である (4)記載のア
ミド化合物又は薬学的に許容される酸付加塩。
【００１９】(6) Ｒ7 が−ＣＯＯ−Ｒ12''''（ここで、
Ｒ12''''は低級アルキル基；又は低級アルキル基で置換
されていてもよいシクロヘキシル基を示す）である (4)
記載のアミド化合物又は薬学的に許容される酸付加塩。
【００２０】(7) Ｘが酸素原子又は−ＣＨ2 −である
(4)記載のアミド化合物又は薬学的に許容される酸付加
塩。
【００２１】(8) Ｒ6 がフェニル基であり、かつｍが１
である (4)記載のアミド化合物又は薬学的に許容される
酸付加塩。
【００２２】(9) Ｒが低級アルキル基で置換されていて
もよいアミノ基、低級アルキル基で置換されていてもよ
いピペラジニル基、又は低級アルキル基で置換されてい
てもよいピペリジル基である (4)記載のアミド化合物又
は薬学的に許容される酸付加塩。
【００２３】(10)Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 が同一又は異
なって、水素原子；水酸基；ハロゲン原子；又は−Ｏ−
ＣＯ−Ｒ11''''〔ここで、Ｒ11''''は低級アルキル基又
はフェニル基を示す〕である (4)記載のアミド化合物又
は薬学的に許容される酸付加塩。
【００２４】(11)一般式（Ｉ−ａ）
【００２５】
【化５】
【００２６】｛式中、ＲはＲa ；Ｒa で置換されたアル
コキシ基；Ｒa で置換されたアルキルチオ基；Ｒa で置
換されたアルキルアミノ基；置換されていてもよい窒素
含有非芳香族複素環基；又は水酸基〔ここで、Ｒa はア
ミノ基、グアニジノ基、アミジノ基、カルバモイル基、
ウレイド基、チオウレイド基、ヒドラジノ基、ヒドラジ
ノカルボニル基又はイミノ基（これらの基は、低級アル
キル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル
基、アラルキル基、アリール基又はアミノ保護基から選
ばれる置換基で置換されていてもよい）である〕を表
し、Ａは置換されていてもよく、かつ鎖中に１以上の二
重結合又は三重結合を有していてもよい直鎖又は分岐状
のアルキレン基；又は単結合を表し、Ｘは酸素原子；硫
黄原子；−ＮＲ8 −；−ＳＯ−；−ＳＯ2 −；−ＣＲ9
Ｒ10−；−Ｃ＝Ｃ−；−Ｃ≡Ｃ−；−ＣＯ−；−ＣＯＯ
−；−ＯＯＣ−；−ＮＲ8 ＣＯ−；−ＣＯＮＲ8 −；−
ＮＲ8 ＳＯ2 −；−ＳＯ2 ＮＲ8 −；−ＣＳ−；−ＣＯ
Ｓ−；−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−；−ＮＲ8 −ＣＯＯ−；−ＯＯ
Ｃ−ＮＲ8 −；−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；−ＮＨ−ＣＳ−
ＮＨ−；−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−；窒素原子、硫
黄原子又は酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子
を有する２価の芳香族複素環基；又はシクロアルキレン
基〔ここで、Ｒ8 は水素原子；アルキル基；シクロアル
キル基；アリール基；アラルキル基；又はアミノ保護基
を、Ｒ9 、Ｒ10は同一又は異なって、水素原子；アルキ
ル基；シクロアルキル基；アリール基；又はアラルキル
基を示す〕を表し、Ｍはアリーレン基；シクロアルキレ
ン基；又は窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれ
る１個以上のヘテロ原子を有し、かつ縮合環を形成して
もよい２価の複素環基を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4
は同一又は異なって、水素原子；水酸基；ハロゲン原
子；水酸基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子から選
ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基；アル
コキシ基；メルカプト基；アルキルチオ基；アルキル
基、アリール基、アラルキル基又はアミノ保護基から選
ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基；ニトロ
基；シアノ基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル
基；アリールオキシカルボニル基；アシル基；又は−Ｏ
−ＣＯ−Ｒ11〔ここで、Ｒ11はアミノ基、アルコキシカ
ルボニル基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオ
キシ基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキ
シ基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキルチオ
基、アリールチオ基、アシル基、低級アルコキシ基、カ
ルボキシル基又はハロゲン原子から選ばれる置換基で置
換されていてもよいアルキル基（ここで、アミノ基は低
級アルキル基又はアシル基で置換されていてもよい）；
置換されていてもよいアルコキシ基；置換されていても
よいアリール基；置換されていてもよいシクロアルキル
基；置換されていてもよいアリールオキシ基；置換され
ていてもよいアラルキルオキシ基；置換されていてもよ
いアルキルチオ基；又は置換されていてもよいアリール
チオ基を示す〕を表す｝で表されるカルボン酸化合物。
【００２７】(12)一般式（Ｉ−ａ）においてＲ、Ａ、
Ｘ、Ｍ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 又はＲ4 から選ばれる少なく
とも１つの記号が、下記定義を満足するものであること
を特徴とする(11)記載のカルボン酸化合物。Ｒはアミノ
基；アミノ基で置換された低級アルコキシ基；低級アル
キル基で置換されていてもよいピペラジニル基；又は低
級アルキル基で置換されていてもよいピペリジル基〔こ
こで、アミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよ
い〕を示す。Ａは直鎖のアルキレン基を示す。Ｘは酸素
原子；硫黄原子；−ＮＨ−；又は−ＣＨ2 −を示す。Ｍ
はアリーレン基を示す。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は同一
又は異なって、水素原子；水酸基；ハロゲン原子；又は
−Ｏ−ＣＯ−Ｒ11''' 〔ここで、Ｒ11''' はアミノ基、
アシルオキシ基又はベンジルオキシカルボニル基から選
ばれる置換基で置換されていてもよい低級アルキル基；
又は低級アルキル基で置換されていてもよいフェニル基
を示す〕を示す。
【００２８】(13)一般式（Ｉ−ｂ）
【００２９】
【化６】
【００３０】｛式中、Ｘは酸素原子；硫黄原子；−ＮＲ
8 −；−ＳＯ−；−ＳＯ2 −；−ＣＲ9 Ｒ10−；−Ｃ＝
Ｃ−；−Ｃ≡Ｃ−；−ＣＯ−；−ＣＯＯ−；−ＯＯＣ
−；−ＮＲ8 ＣＯ−；−ＣＯＮＲ8 −；−ＮＲ8 ＳＯ2
−；−ＳＯ2 ＮＲ8 −；−ＣＳ−；−ＣＯＳ−；−Ｏ−
ＣＯ−Ｏ−；−ＮＲ8 −ＣＯＯ−；−ＯＯＣ−ＮＲ
8 −；−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−；
−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−；窒素原子、硫黄原子又
は酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有する
２価の芳香族複素環基；又はシクロアルキレン基〔ここ
で、Ｒ8 は水素原子；アルキル基；シクロアルキル基；
アリール基；アラルキル基；又はアミノ保護基を、
Ｒ9 、Ｒ10は同一又は異なって、水素原子；アルキル
基；シクロアルキル基；アリール基；又はアラルキル基
を示す〕を表し、Ｍはアリーレン基；シクロアルキレン
基；又は窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれる
１個以上のヘテロ原子を有し、かつ縮合環を形成しても
よい２価の複素環基を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は
同一又は異なって、水素原子；水酸基；ハロゲン原子；
水酸基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子から選ばれ
る置換基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキ
シ基；メルカプト基；アルキルチオ基；アルキル基、ア
リール基、アラルキル基又はアミノ保護基から選ばれる
置換基で置換されていてもよいアミノ基；ニトロ基；シ
アノ基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；ア
リールオキシカルボニル基；アシル基；又は−Ｏ−ＣＯ
−Ｒ11〔ここで、Ｒ11はアミノ基、アルコキシカルボニ
ル基、アシルオキシ基、アリール基、アリールオキシ
基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシ
基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキルチオ基、
アリールチオ基、アシル基、低級アルコキシ基、カルボ
キシル基又はハロゲン原子から選ばれる置換基で置換さ
れていてもよいアルキル基（ここで、アミノ基は低級ア
ルキル基又はアシル基で置換されていてもよい）；置換
されていてもよいアルコキシ基；置換されていてもよい
アリール基；置換されていてもよいシクロアルキル基；
置換されていてもよいアリールオキシ基；置換されてい
てもよいアラルキルオキシ基；置換されていてもよいア
ルキルチオ基；又は置換されていてもよいアリールチオ
基を示す〕を表し、Ｒ5 は水素原子；ハロゲン原子で置
換されていてもよいアルキル基；置換されていてもよい
アラルキル基；又はアミノ保護基を表し、ｍは０又は１
〜６から選ばれる整数を表し、Ｒ6 は置換されていても
よいアリール基；置換されていてもよいシクロアルキル
基；置換されていてもよい低級アルキル基；置換されて
いてもよい低級アルコキシ基；置換されていてもよい低
級アルキルチオ基；低級アルキル基、アリール基、アラ
ルキル基又はアミノ保護基から選ばれる置換基で置換さ
れていてもよいアミノ基；又は置換されていてもよく、
かつ窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれる１個
以上のヘテロ原子を有する複素環基を表し、Ｒ7 は水素
原子；置換されていてもよいアルキル基；置換されてい
てもよいアリール基；置換されていてもよく、かつ窒素
原子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれる１個以上のヘ
テロ原子を有する芳香族複素環基；又は−ＣＯ（Ｙ）p
Ｒ12〔ここで、Ｙは酸素原子；硫黄原子；−ＮＲ13−；
又は−ＮＲ13−ＳＯ2 −（Ｒ13は水素原子；アルキル
基；アラルキル基；水酸基；アルコキシ基；アリール
基；又はアミノ保護基を示す）を、ｐは０又は１を、Ｒ
12は水素原子；水酸基、アルコキシ基、アルコキシアル
コキシ基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、
カルボキシル基、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から
選ばれる１個以上のヘテロ原子を有する複素環基又はア
ミノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアル
キル基（ここで、アミノ基はアルキル基、アリール基、
アラルキル基又はアミノ保護基から選ばれる置換基で置
換されていてもよい）；置換されていてもよいアルケニ
ル基；置換されていてもよいアルキニル基；置換されて
いてもよいシクロアルキル基；置換されていてもよいア
リール基；置換されていてもよいアラルキル基；置換さ
れていてもよく、かつ窒素原子、硫黄原子又は酸素原子
から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有する複素環基；
アダマンチル基；又はシクロアルキリデンアミノ基を示
す〕を表す｝で表されるアミド化合物。
【００３１】(14)一般式（Ｉ−ｂ）においてＸ、Ｍ、Ｒ
1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｍ、Ｒ6 又はＲ7 から選
ばれる少なくとも１つの記号が、下記定義を満足するも
のであることを特徴とする(13)記載のアミド化合物。Ｘ
は酸素原子；硫黄原子；又は−ＮＨ−を示す。Ｍはアリ
ーレン基を示す。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は同一又は異
なって、水素原子；水酸基；ハロゲン原子；又は−Ｏ−
ＣＯ−Ｒ11''' 〔ここで、Ｒ11''' はアミノ基、アシル
オキシ基又はベンジルオキシカルボニル基から選ばれる
置換基で置換されていてもよい低級アルキル基；又は低
級アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示
す〕を示す。Ｒ5 は水素原子を示す。ｍは１を示す。Ｒ
6 はフェニル基を示す。Ｒ7 は−ＣＯＯ−Ｒ12''' 〔こ
こで、Ｒ12''' は水素原子；水酸基、低級アルコキシ
基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、アシルオキシ基、ピペラジニル基、又は
低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選
ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基；低級
アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基；
アラルキル基；低級アルキル基で置換されていてもよい
ピペリジル基；アダマンチル基；又はシクロヘキシリデ
ンアミノ基を示す〕を示す。
【００３２】(15)薬学的に許容される担体及び (1)〜(1
0)のいずれかに記載のアミド化合物又はその薬学的に許
容される酸付加塩を含んでなる医薬組成物。
【００３３】(16) (1)〜(10)のいずれかに記載のアミド
化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分
とする炎症性サイトカイン産生抑制剤。
【００３４】(17) (1)〜(10)のいずれかに記載のアミド
化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分
とする炎症性疾患の為の治療又はその予防薬。
【００３５】
【発明の実施の形態】本明細書において、各置換基の定
義は次の通りである。「アルコキシ基」とは、炭素数１
〜６個の直鎖又は分岐状のアルコキシ基を意味し、具体
的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ
ロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブ
トキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、
イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒ
ｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシ
ルオキシ基、ネオヘキシルオキシ基等が挙げられる。好
ましくは炭素数１〜４個の直鎖又は分岐状のアルコキシ
基であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ
基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基であ
る。
【００３６】「低級アルコキシ基」とは、炭素数１〜４
個の直鎖又は分岐状のアルコキシ基を意味し、具体的に
はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポ
キシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキ
シ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。好ましく
はメトキシ基、エトキシ基である。
【００３７】「アルキルチオ基」とは、炭素数１〜６個
の直鎖又は分岐状のアルキルチオ基を意味し、具体的に
はメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソ
プロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓ
ｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチ
ルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、
ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、イソヘキ
シルチオ基、ネオヘキシルチオ基等が挙げられる。
【００３８】「低級アルキルチオ基」とは、炭素数１〜
４個の直鎖又は分岐状のアルキルチオ基を意味し、具体
的にはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、
イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ
基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基等
が挙げられる。
【００３９】「アルキルアミノ基」とは、炭素数１〜６
個の直鎖又は分岐状のモノアルキルアミノ基又はジアル
キルアミノを意味し、具体的にはメチルアミノ基、ジメ
チルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メ
チルエチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピル
アミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅ
ｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペン
チルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルア
ミノ基、ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ
基、イソヘキシルアミノ基、ネオヘキシルアミノ基等が
挙げられる。好ましくは直鎖のアルキルアミノ基であ
り、具体的にはメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エ
チルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、
ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基
である。特に好ましくは炭素数１〜４個の直鎖のアルキ
ルアミノ基であり、具体的にはメチルアミノ基、ジメチ
ルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロ
ピルアミノ基、ブチルアミノ基等である。
【００４０】「窒素含有非芳香族複素環基」とは、少な
くとも１個の窒素原子を含有し、かつ他に硫黄原子又は
酸素原子を有していてもよい３〜７員の非芳香族複素環
基を意味し、さらにこれらはベンゼン環と縮合していて
もよい。具体的にはアジリジニル基、チアゼチジニル
基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、
イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニ
ル基、ピラゾリニル基、モルホリニル基、モルホリノ
基、オキサジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、
ピペリジル基、ピペリジノ基、ジオキサゼピニル基、チ
アゼピニル基、ジアゼピニル基、パーヒドロジアゼピニ
ル基、アゼピニル基、パーヒドロアゼピニル基、インド
リニル基、イソインドリニル基等が挙げられる。好まし
くはアジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル
基、ピラゾリジニル基、モルホリニル基、モルホリノ
基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、パ
ーヒドロアゼピニル基である。特に好ましくはピロリジ
ニル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、ピペリジル
基、ピペリジノ基である。
【００４１】「アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直
鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、具体的にはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、
ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、
ネオヘキシル基等が挙げられる。
【００４２】「低級アルキル基」とは、炭素数１〜４個
の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、具体的にはメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基等が挙げられる。
【００４３】「ハロゲン原子」とは、具体的にはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００４４】「ハロゲン化低級アルキル基」とは、前述
の低級アルキル基にハロゲン原子が置換したものであっ
て、具体的にはフルオロメチル基、クロロメチル基、ブ
ロモメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル
基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジフ
ルオロエチル基、ジクロロエチル基、ペンタトリフルオ
ロエチル基、トリクロロエチル基、フルオロプロピル基
等が挙げられる。好ましくは、フルオロメチル基、クロ
ロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、
トリフルオロメチル基である。
【００４５】「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜７
個のシクロアルキル基を意味し、具体的にはシクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。好ましく
は炭素数５又は６個のシクロアルキル基であり、具体的
にはシクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
【００４６】「アラルキル基」とは、アルキル基にアリ
ール基が置換したものであって、具体的にはベンジル
基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フェネチル基、３
−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、４−
フェニルブチル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。
好ましくはベンジル基、フェネチル基である。
【００４７】「アラルキルオキシ基」とは、前記のごと
きアラルキル基を有するアラルキルオキシ基であり、具
体的にはベンジルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、
トリチルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニル
プロピルオキシ基、２−フェニルプロピルオキシ基、４
−フェニルブチルオキシ基、ナフチルメトキシ基等が挙
げられる。好ましくはベンジルオキシ基、フェネチルオ
キシ基である。
【００４８】「アラルキルオキシカルボニル基」とは、
前記のごときアラルキル基を有するアラルキルオキシカ
ルボニル基であり、具体的にはベンジルオキシカルボニ
ル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、トリチルオ
キシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、３
−フェニルプロピルオキシカルボニル基、２−フェニル
プロピルオキシカルボニル基、４−フェニルブチルオキ
シカルボニル基、ナフチルメトキシカルボニル基等が挙
げられる。好ましくはベンジルオキシカルボニル基、フ
ェネチルオキシカルボニル基である。
【００４９】「アリール基」とは、フェニル基、ナフチ
ル基、アントリル基、フェナントリル基、ビフェニル基
等を意味し、好ましくはフェニル基、ナフチル基であ
る。
【００５０】「アリールオキシ基」とは、前記のごとき
アリール基を有するアリールオキシ基であり、具体的に
はフェノキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる。
【００５１】「アリールオキシカルボニル基」とは、前
記のごときアリール基を有するアリールオキシカルボニ
ル基であり、具体的にはフェノキシカルボニル基、ナフ
チルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００５２】「アリールチオ基」とは、前記のごときア
リール基を有するアリールチオ基であり、具体的にはフ
ェニルチオ基、ナフチルチオ基等が挙げられる。
【００５３】「アミノ保護基」とは、通常用いられる保
護基であり、アミノ基を諸反応から保護するものであれ
ば特に限定されない。具体的にはホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、オキサリル基、スク
シニル基、ピバロイル基、２−クロロアセチル基、２−
ブロモアセチル基、２−ヨードアセチル基、２，２−ジ
クロロアセチル基、２，２，２−トリクロロアセチル
基、２，２，２−トリフルオロアセチル基、フェニルア
セチル基、フェノキシアセチル基、ベンゾイル基、４−
クロロベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、４−
ニトロベンゾイル基、ナフチルカルボニル基、アダマン
チルカルボニル基、フタロイル基等のアシル基；メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、
イソペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキ
シカルボニル基、２−クロロエトキシカルボニル基、２
−ヨードエトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンズヒドリルオキシ
カルボニル基、ビス−（４−メトキシフェニル）メトキ
シカルボニル基、フェナシルオキシカルボニル基、２−
トリメチルシリルエトキシカルボニル基、２−トリフェ
ニルシリルエトキシカルボニル基、フルオレニル−９−
メトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ビ
ニルオキシカルボニル基、２−プロペニルオキシカルボ
ニル基、２−クロロ−２−プロペニルオキシカルボニル
基、３−メトキシカルボニル−２−プロペニルオキシカ
ルボニル基、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボ
ニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミル
オキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル
基；ベンジルオキシカルボニル基、４−ブロモベンジル
オキシカルボニル基、２−クロロベンジルオキシカルボ
ニル基、３−クロロベンジルオキシカルボニル基、３，
５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、４−メト
キシベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロベンジル
オキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキ
シカルボニル基、３，４，５−トリメトキシベンジルオ
キシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等の
アラルキルオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシ
リル基；エチレンビス（ジメチルシリル）基、プロピレ
ンビス（ジメチルシリル）基、エチレンビス（ジエチル
シリル）基等のアルキレンビス（ジアルキルシリル）
基；メチルチオカルボニル基、エチルチオカルボニル
基、ブチルチオカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルチオカ
ルボニル基等のアルキルチオカルボニル基；ベンジルチ
オカルボニル基等のアラルキルチオカルボニル基；ジシ
クロヘキシルホスホリル基、ジフェニルホスホリル基、
ジベンジルホスホリル基、ジ−（４−ニトロベンジル）
ホスホリル基、フェノキシフェニルホスホリル基等のホ
スホリル基；ジエチルホスフィニル基、ジフェニルホス
フィニル基等のホスフィニル基等が挙げられる。
【００５４】「鎖中に１以上の二重結合又は三重結合を
有していてもよい直鎖又は分岐状のアルキレン基」と
は、炭素数１〜１０個の直鎖又は分岐状の鎖中に１以上
の二重結合又は三重結合を有していてもよいアルキレン
基を意味し、具体的にはメチレン基、エチレン基、トリ
メチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘ
キサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン
基、ノナメチレン基、デカメチレン基、ジメチルメチレ
ン基、ジエチルメチレン基、プロピレン基、メチルエチ
レン基、エチルエチレン基、プロピルエチレン基、イソ
プロピルエチレン基、メチルペンタエチレン基、エチル
ヘキサメチレン基、ジメチルエチレン基、メチルトリエ
チレン基、ジメチルトリメチレン基、ビニレン基、プロ
ペニレン基、ブテニレン基、ブタジエニレン基、ペンテ
ニレン基、ペンタジエニレン基、ヘキセニレン基、ヘキ
サジエニレン基、ヘキサトリエニレン基、ヘプテニレン
基、ヘプタジエニレン基、ヘプタトリエニレン基、オク
テニレン基、オクタジエニレン基、オクタトリエニレン
基、オクタテトラエニレン基、プロピニレン基、ブチニ
レン基、ペンチニレン基、メチルプロピニレン基等が挙
げられる。好ましくは直鎖のアルキレン基であり、具体
的にはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テト
ラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、
ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ノナメチレン
基、デカメチレン基、ビニレン基、プロペニレン基、ブ
テニレン基、ブタジエニレン基、ペンテニレン基、ペン
タジエニレン基、ヘキセニレン基、ヘキサジエニレン
基、ヘキサトリエニレン基、ヘプテニレン基、ヘプタジ
エニレン基、ヘプタトリエニレン基、オクテニレン基、
オクタジエニレン基、オクタトリエニレン基、オクタテ
トラエニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペン
チニレン基である。特に好ましくは、メチレン基、エチ
レン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメ
チレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オク
タメチレン基等の炭素数１〜８個の直鎖のアルキレン基
である。
【００５５】「窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選
ばれる１個以上のヘテロ原子を有する２価の芳香族複素
環基」とは、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ば
れる１個以上のヘテロ原子を有する５又は６員の２価の
芳香族複素環基を意味し、具体的にはテトラゾール環、
オキサジアゾール環、チアジアゾール環、トリアゾール
環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール
環、イソチアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール
環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、テトラジン
環、トリアジン環、ピラジン環、ピリダジン環、ピリミ
ジン環、ピリジン環等の２価の芳香族複素環基が挙げら
れる。好ましくは５員の２価の芳香族複素環基であり、
具体的にはテトラゾール環、オキサジアゾール環、チア
ジアゾール環、トリアゾール環、オキサゾール環、イソ
オキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イ
ミダゾール環、ピラゾール環、ピロール環、フラン環、
チオフェン環の２価の芳香族複素環基である。特に好ま
しくはオキサジアゾール環、チアジアゾール環、トリア
ゾール環の２価の芳香族複素環基である。
【００５６】「シクロアルキレン基」とは、炭素数３〜
７個のシクロアルキレン基、即ち２価のシクロアルキル
基を意味し、具体的にはシクロプロピレン基、シクロブ
チレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、
シクロヘプチレン基等が挙げられる。好ましくは炭素数
５又は６個のシクロアルキレン基であり、具体的にはシ
クロペンチレン基、シクロヘキシレン基である。
【００５７】「アリーレン基」とは、具体的にはフェニ
レン基、ナフチレン基、アントリレン基、フェナントリ
レン基、ビフェニレン基等が挙げられれる。好ましくは
フェニレン基、ナフチレン基、ビフェニレン基である。
【００５８】「窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選
ばれる１個以上のヘテロ原子を有し、かつ縮合環を形成
してもよい２価の複素環基」とは、具体的にはジオキソ
ラン環、ジチオール環、ピロリジン環、モルホリン環、
オキサジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ピロリン
環、イミダゾリジン環、イミダゾリン環、ピラゾリジン
環、ピラゾリン環、チアトリアゾール環、テトラゾール
環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、トリアゾ
ール環、イソオキサゾール環、オキサゾール環、チアゾ
ール環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロール環、
フラン環、チオフェン環、テトラジン環、トリアジン
環、ピラジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピリジ
ン環、フロイソオキサゾール環、イミダゾチアゾール
環、チエノイソチアゾール環、チエノチアゾール環、イ
ミダゾピラゾール環、シクロペンタピラゾール環、ピロ
ロピロール環、チエノチオフェン環、チアジアゾロピリ
ミジン環、チアゾロチアジン環、チアゾロピリミジン
環、チアゾロピリジン環、オキサゾロピリミジン環、オ
キサゾロピリジン環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイ
ソチアゾール環、ベンゾチアゾール環、イミダゾピラジ
ン環、プリン環、ピラゾロピリミジン環、イミダゾピリ
ジン環、ベンゾイミダゾール環、インダゾール環、ベン
ゾオキサチオール環、ベンゾジオキソール環、ベンゾジ
チオール環、インドリジン環、インドリン環、イソイン
ドリン環、フロピリミジン環、フロピリジン環、ベンゾ
フラン環、イソベンゾフラン環、チエノピリミジン環、
チエノピリジン環、ベンゾチオフェン環、シクロペンタ
オキサジン環、シクロペンタフラン環、ベンゾオキサジ
ン環、ベンゾチアジン環、キナゾリン環、ナフチリジン
環、キノリン環、イソキノリン環、ベンゾピラン環、ピ
リドピリダジン環、ピリドピリミジン環等の２価の複素
環基が挙げられる。好ましくはピペラジン環、ピペリジ
ン環、ピリジン環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソ
チアゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾー
ル環の２価の複素環基である。
【００５９】「アルコキシカルボニル基」とは、炭素数
２〜７個の直鎖又は分岐状のアルコキシカルボニル基を
意味し、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシ
カルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカ
ルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル
基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオ
キシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニ
ル基、ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキ
シカルボニル基、ネオヘキシルオキシカルボニル基等が
挙げられる。好ましくは炭素数２〜５個の直鎖又は分岐
状のアルコキシカルボニル基であり、具体的にはメトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカ
ルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブト
キシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で
ある。
【００６０】「低級アルコキシカルボニル基」とは、炭
素数２〜５個の直鎖又は分岐状のアルコキシカルボニル
基を意味し、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポ
キシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキ
シカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。好ましく
はメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基であ
る。
【００６１】「アシル基」とは、具体的にはホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ
チリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル
基、カプロイル基、イソカプロイル基、アクリロイル
基、プロピオロイル基、メタクリロイル基、クロトノイ
ル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル
基、トルオイル基、ヒドロアトロポイル基、アトロポイ
ル基、シンナモイル基、フロイル基、グリセロイル基、
トロポイル基、ベンジロイル基、サリチロイル基、アニ
ソイル基、バニロイル基、ベラトロイル基、ピペロニロ
イル基、プロトカテクオイル基、ガロイル基等が挙げら
れる。好ましくはホルミル基、アセチル基、プロピオニ
ル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソ
バレリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ナフトイル
基である。
【００６２】「アシルオキシ基」とは、前記のごときア
シル基を有するアシルオキシ基であり、具体的にはホル
ミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ
基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリ
ルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ
基、カプロイルオキシ基、イソカプロイルオキシ基、ア
クリロイルオキシ基、プロピオロイルオキシ基、メタク
リロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基、イソクロト
ノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキ
シ基、トルオイルオキシ基、ヒドロアトロポイルオキシ
基、アトロポイルオキシ基、シンナモイルオキシ基、フ
ロイルオキシ基、グリセロイルオキシ基、トロポイルオ
キシ基、ベンジロイルオキシ基、サリチロイルオキシ
基、アニソイルオキシ基、バニロイルオキシ基、ベラト
ロイルオキシ基、ピペロニロイルオキシ基、プロトカテ
クオイルオキシ基、ガロイルオキシ基等が挙げられる。
好ましくはホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロ
ピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオ
キシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピ
バロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオ
キシ基である。
【００６３】Ｒ6 における「窒素原子、硫黄原子又は酸
素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有する複素
環基」とは、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ば
れる１個以上のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環基
を意味し、具体的にはアジリジニル基、オキシラニル
基、アゼチル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チ
アトリアゾリル基、テトラゾリル基、ジチアゾリル基、
オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル
基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル
基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル
基、ジオキソラニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、
フラニル基、チエニル基、テトラジニル基、ジチアジア
ジニル基、チアジアジニル基、トリアジニル基、モルホ
リニル基、モルホリノ基、オキサジニル基、チアジニル
基、ピペラジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、
ピリミジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピリジ
ル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキサゼピニル
基、ジアゼピニル基、アゼピニル基等が挙げられる。好
ましくは５又は６員の複素環基であり、具体的にはチア
トリアゾリル基、テトラゾリル基、ジチアゾリル基、オ
キサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル
基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル
基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル
基、ジオキソラニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、
フラニル基、チエニル基、テトラジニル基、ジチアジア
ジニル基、チアジアジニル基、トリアジニル基、モルホ
リニル基、モルホリノ基、オキサジニル基、チアジニル
基、ピペラジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、
ピリミジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピリジ
ル基、ピラニル基、チオピラニル基であり、特に好まし
くはピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピペラジニ
ル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピリジル基であ
る。
【００６４】「窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選
ばれる１個以上のヘテロ原子を有する芳香族複素環基」
とは、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれる１
個以上のヘテロ原子を有する５又は６員の芳香族複素環
基を意味し、具体的にはテトラゾリル基、オキサジアゾ
リル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾ
リル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチア
ゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル
基、フラニル基、チエニル基、テトラジニル基、トリア
ジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニ
ル基、ピリジル基等が挙げられる。好ましくは５員の芳
香族複素環基であり、具体的にはテトラゾリル基、オキ
サジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、
オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、
イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピ
ロリル基、フラニル基、チエニル基である。特に好まし
くはオキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾ
リル基である。
【００６５】「アルコキシアルコキシ基」とは、炭素数
１〜６個の直鎖又は分岐状のアルコキシ基に、炭素数１
〜６個の直鎖又は分岐状のアルコキシ基が置換したもの
を意味し、具体的にはメトキシメトキシ基、エトキシメ
トキシ基、プロポキシメトキシ基、イソプロポキシメト
キシ基、ブトキシメトキシ基、イソブトキシメトキシ
基、ｓｅｃ−ブトキシメトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
メトキシ基、ペンチルオキシメトキシ基、イソペンチル
オキシメトキシ基、ネオペンチルオキシメトキシ基、ｔ
ｅｒｔ−ペンチルオキシメトキシ基、ヘキシルオキシメ
トキシ基、イソヘキシルオキシメトキシ基、ネオヘキシ
ルオキシメトキシ基、ｔｅｒｔ−ヘキシルオキシメトキ
シ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、プロ
ポキシエトキシ基、イソプロポキシエトキシ基、ブトキ
シエトキシ基、イソブトキシエトキシ基、ｓｅｃ−ブト
キシエトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ基、ペン
チルオキシエトキシ基、イソペンチルオキシエトキシ
基、ネオペンチルオキシエトキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチ
ルオキシエトキシ基、ヘキシルオキシエトキシ基、イソ
ヘキシルオキシエトキシ基、ネオヘキシルオキシエトキ
シ基、ｔｅｒｔ−ヘキシルオキシエトキシ基、メトキシ
プロポキシ基、エトキシプロポキシ基、プロポキシプロ
ポキシ基、イソプロポキシプロポキシ基、ブトキシプロ
ポキシ基、イソブトキシプロポキシ基、ｓｅｃ−ブトキ
シプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシプロポキシ基、ペ
ンチルオキシプロポキシ基、イソペンチルオキシプロポ
キシ基、ネオペンチルオキシプロポキシ基、ｔｅｒｔ−
ペンチルオキシプロポキシ基、ヘキシルオキシプロポキ
シ基、イソヘキシルオキシプロポキシ基、ネオヘキシル
オキシプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ヘキシルオキシプロポ
キシ基、メトキシブトキシ基、エトキシブトキシ基、プ
ロポキシブトキシ基、イソプロポキシブトキシ基、ブト
キシブトキシ基、イソブトキシブトキシ基、ｓｅｃ−ブ
トキシブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシブトキシ基、ペ
ンチルオキシブトキシ基、イソペンチルオキシブトキシ
基、ネオペンチルオキシブトキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチ
ルオキシブトキシ基、ヘキシルオキシブトキシ基、イソ
ヘキシルオキシブトキシ基、ネオヘキシルオキシブトキ
シ基、ｔｅｒｔ−ヘキシルオキシブトキシ基、メトキシ
ペンチルオキシ基、エトキシペンチルオキシ基、プロポ
キシペンチルオキシ基、イソプロポキシペンチルオキシ
基、ブトキシペンチルオキシ基、イソブトキシペンチル
オキシ基、ｓｅｃ−ブトキシペンチルオキシ基、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシペンチルオキシ基、ペンチルオキシペンチ
ルオキシ基、イソペンチルオキシペンチルオキシ基、ネ
オペンチルオキシペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチ
ルオキシペンチルオキシ基、ヘキシルオキシペンチルオ
キシ基、イソヘキシルオキシペンチルオキシ基、ネオヘ
キシルオキシペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ヘキシルオ
キシペンチルオキシ基、メトキシヘキシルオキシ基、エ
トキシヘキシルオキシ基、プロポキシヘキシルオキシ
基、イソプロポキシヘキシルオキシ基、ブトキシヘキシ
ルオキシ基、イソブトキシヘキシルオキシ基、ｓｅｃ−
ブトキシヘキシルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシヘキシ
ルオキシ基、ペンチルオキシヘキシルオキシ基、イソペ
ンチルオキシヘキシルオキシ基、ネオペンチルオキシヘ
キシルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシヘキシルオ
キシ基、ヘキシルオキシヘキシルオキシ基、イソヘキシ
ルオキシヘキシルオキシ基、ネオヘキシルオキシヘキシ
ルオキシ基、ｔｅｒｔ−ヘキシルオキシヘキシルオキシ
基等が挙げられる。好ましくは炭素数１〜４個の直鎖又
は分岐状のアルコキシ基に、炭素数１〜４個の直鎖又は
分岐状のアルコキシ基が置換したものであり、具体的に
はメトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、プロポキ
シメトキシ基、イソプロポキシメトキシ基、ブトキシメ
トキシ基、イソブトキシメトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ
メトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ基、メトキシ
エトキシ基、エトキシエトキシ基、プロポキシエトキシ
基、イソプロポキシエトキシ基、ブトキシエトキシ基、
イソブトキシエトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシエトキシ
基、ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ基、メトキシプロポキ
シ基、エトキシプロポキシ基、プロポキシプロポキシ
基、イソプロポキシプロポキシ基、ブトキシプロポキシ
基、イソブトキシプロポキシ基、ｓｅｃ−ブトキシプロ
ポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシプロポキシ基、メトキシ
ブトキシ基、エトキシブトキシ基、プロポキシブトキシ
基、イソプロポキシブトキシ基、ブトキシブトキシ基、
イソブトキシブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシブトキシ
基、ｔｅｒｔ−ブトキシブトキシ基である。
【００６６】「低級アルコキシ低級アルコキシ基」と
は、炭素数１〜４個の直鎖又は分岐状のアルコキシ基
に、炭素数１〜４個の直鎖又は分岐状のアルコキシ基が
置換したものであり、具体的にはメトキシメトキシ基、
エトキシメトキシ基、プロポキシメトキシ基、イソプロ
ポキシメトキシ基、ブトキシメトキシ基、イソブトキシ
メトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシメトキシ基、ｔｅｒｔ−
ブトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエ
トキシ基、プロポキシエトキシ基、イソプロポキシエト
キシ基、ブトキシエトキシ基、イソブトキシエトキシ
基、ｓｅｃ−ブトキシエトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
エトキシ基、メトキシプロポキシ基、エトキシプロポキ
シ基、プロポキシプロポキシ基、イソプロポキシプロポ
キシ基、ブトキシプロポキシ基、イソブトキシプロポキ
シ基、ｓｅｃ−ブトキシプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブト
キシプロポキシ基、メトキシブトキシ基、エトキシブト
キシ基、プロポキシブトキシ基、イソプロポキシブトキ
シ基、ブトキシブトキシ基、イソブトキシブトキシ基、
ｓｅｃ−ブトキシブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシブト
キシ基等が挙げられる。好ましくはメトキシメトキシ
基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキ
シエトキシ基である。
【００６７】Ｒ12における「窒素原子、硫黄原子又は酸
素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有する複素
環基」とは、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ば
れる１個以上のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環基
を意味し、具体的にはアジリジニル基、オキシラニル
基、アゼチル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チ
アトリアゾリル基、テトラゾリル基、ジチアゾリル基、
オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル
基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル
基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル
基、ジオキソラニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、
フラニル基、チエニル基、テトラジニル基、ジチアジア
ジニル基、チアジアジニル基、トリアジニル基、モルホ
リニル基、モルホリノ基、オキサジニル基、チアジニル
基、ピペラジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、
ピリミジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピリジ
ル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキサゼピニル
基、ジアゼピニル基、アゼピニル基等が挙げられる。好
ましくは５又は６員の複素環基であり、具体的にはチア
トリアゾリル基、テトラゾリル基、ジチアゾリル基、オ
キサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル
基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル
基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル
基、ジオキソラニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、
フラニル基、チエニル基、テトラジニル基、ジチアジア
ジニル基、チアジアジニル基、トリアジニル基、モルホ
リニル基、モルホリノ基、オキサジニル基、チアジニル
基、ピペラジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、
ピリミジニル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピリジ
ル基、ピラニル基、チオピラニル基であり、特に好まし
くはピロリル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピペ
リジノ基、ピリジル基である。
【００６８】「アルケニル基」とは、炭素数２〜６個の
直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、具体的にはア
リル基、ビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、
１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロ
ペニル基、１−メチル−１−ブテニル基、クロチル基、
１−メチル−３−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニ
ル基、１−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル
基、４−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、３−ヘキセ
ニル基、４−ヘキセニル基等が挙げられる。
【００６９】「アルキニル基」とは、炭素数２〜６個の
直鎖又は分岐状のアルキニル基を意味し、具体的にはプ
ロパルギル基、２−ブチニル基、１−メチル−２−ブチ
ニル基、２−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニ
ル基、１−メチル−４−ペンチニル基、１−ヘキシニル
基、５−ヘキシニル基等が挙げられる。
【００７０】「シクロアルキリデンアミノ基」とは、具
体的にはシクロプロピリデンアミノ基、シクロブチリデ
ンアミノ基、シクロペンチリデンアミノ基、シクロヘキ
シリデンアミノ基、シクロヘプチリデンアミノ基等が挙
げられる。好ましくはシクロペンチリデンアミノ基、シ
クロヘキシリデンアミノ基である。
【００７１】Ｒにおける置換されたアルコキシ基の「ア
ルコキシ基」とは、炭素数１〜６個の直鎖又は分岐状の
アルコキシ基を意味し、具体的にはメトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、
イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブト
キシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネ
オペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘ
キシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、ネオヘキシル
オキシ基等が挙げられる。好ましくは直鎖のアルコキシ
基であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキ
シ基である。特に好ましくは炭素数１〜４個の直鎖のア
ルコキシ基であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基である。
【００７２】Ｒにおける置換されたアルキルチオ基の
「アルキルチオ基」とは、炭素数１〜６個の直鎖又は分
岐状のアルキルチオ基を意味し、具体的にはメチルチオ
基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ
基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチル
チオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イ
ソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペ
ンチルチオ基、ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基、
ネオヘキシルチオ基等が挙げられる。好ましくは直鎖の
アルキルチオ基であり、具体的にはメチルチオ基、エチ
ルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチ
オ基、ヘキシルチオ基である。特に好ましくは炭素数１
〜４個の直鎖のアルキルチオ基であり、具体的にはメチ
ルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ
基である。
【００７３】「置換されていてもよい窒素含有非芳香族
複素環基」の「置換されていてもよい」とは、１〜３個
の置換基により置換されていてもよいことを意味し、該
置換基は同一又は異なっていてもよく、また置換基の位
置は任意であって特に限定されるものではない。具体的
には前述の低級アルキル基；前述のハロゲン化低級アル
キル基；前述のシクロアルキル基；前述のアラルキル
基；前述のアリール基；前述のアミノ保護基等が挙げら
れる。好ましくは低級アルキル基、アミノ保護基であ
る。
【００７４】「置換されていてもよく、かつ鎖中に１以
上の二重結合又は三重結合を有していてもよい直鎖又は
分岐状のアルキレン基」の「置換されていてもよい」と
は、１個以上の置換基で置換されていてもよいことを意
味し、具体的には前述のハロゲン原子；水酸基；前述の
低級アルキル基、前述のハロゲン化低級アルキル基、前
述のシクロアルキル基、前述のアラルキル基、前述のア
リール基又は前述のアミノ保護基から選ばれる置換基で
置換されていてもよいアミノ基；前述の低級アルコキシ
基；前述のアラルキル基；前述のシクロアルキル基等で
ある。
【００７５】Ｒ11における「置換されていてもよいアル
コキシ基」及び「置換されていてもよいアルキルチオ
基」の「置換されていてもよい」とは、１個以上の置換
基により置換されていてもよいことを意味し、該置換基
は同一又は異なっていてもよく、また置換基の位置は任
意であって特に限定されるものではない。具体的には前
述のハロゲン原子；前述の低級アルコキシ基；前述のア
ルキルチオ基；前述の低級アルキル基又は前述のアシル
基で置換されていてもよいアミノ基；カルボキシル基；
前述のアルコキシカルボニル基；前述のアシル基；前述
のアシルオキシ基；前述のアリール基；前述のアリール
オキシ基；前述のアリールチオ基；前述のアリールオキ
シカルボニル基；前述のアラルキルオキシ基；前述のア
ラルキルオキシカルボニル基等である。好ましくはアミ
ノ基；低級アルコキシ基；ハロゲン原子；カルボキシル
基；アルコキシカルボニル基；アラルキルオキシカルボ
ニル基である。
【００７６】Ｒ11における「置換されていてもよいアリ
ール基」、「置換されていてもよいシクロアルキル
基」、「置換されていてもよいアリールオキシ基」、
「置換されていてもよいアラルキルオキシ基」及び「置
換されていてもよいアリールチオ基」の「置換されてい
てもよい」とは、環上に１〜３個の置換基を有していて
もよいことを意味し、該置換基は同一又は異なっていて
もよく、また置換基の位置は任意であって特に限定され
るものではない。具体的には前述の低級アルキル基；前
述のハロゲン原子；前述の低級アルコキシ基；前述のア
ルキルチオ基；前述の低級アルキル基又は前述のアシル
基で置換されていてもよいアミノ基；カルボキシル基；
前述のアルコキシカルボニル基；前述のアシル基；前述
のアシルオキシ基；前述のアリール基；前述のアリール
オキシ基；前述のアリールチオ基；前述のアリールオキ
シカルボニル基；前述のアラルキルオキシ基；前述のア
ラルキルオキシカルボニル基等である。好ましくは低級
アルキル基；アミノ基；低級アルコキシ基；ハロゲン原
子；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；アラル
キルオキシカルボニル基であり、特に好ましくは低級ア
ルキル基である。
【００７７】Ｒ5 における「置換されていてもよいアラ
ルキル基」の「置換されていてもよい」とは、アリール
基上に１〜３個の置換基を有していてもよいことを意味
し、該置換基は同一又は異なっていてもよく、また置換
基の位置は任意であって特に限定されるものではない。
具体的には前述の低級アルキル基；前述の低級アルコキ
シ基；前述のアシル基；前述の低級アルキル基又は前述
のアシル基で置換されていてもよいアミノ基；前述のア
ルコキシカルボニル基；前述のアリールオキシカルボニ
ル基；前述のアリールオキシ基；前述のアルキルチオ
基；前述のアリールチオ基；前述のアリール基；前述の
ハロゲン原子等である。好ましくは低級アルキル基；低
級アルコキシ基；ハロゲン原子であり、特に好ましくは
低級アルキル基である。
【００７８】Ｒ6 における「置換されていてもよい低級
アルキル基」、「置換されていてもよい低級アルコキシ
基」及び「置換されていてもよい低級アルキルチオ基」
の「置換されていてもよい」とは、１個以上の置換基に
より置換されていてもよいことを意味し、該置換基は同
一又は異なっていてもよく、また置換基の位置は任意で
あって特に限定されるものではない。具体的には前述の
ハロゲン原子；水酸基；前述のアルコキシ基；前述のア
リールオキシ基；前述の低級アルキル又は前述のアシル
基で置換されていてもよいアミノ基；メルカプト基；前
述のアルキルチオ基；前述のアリールチオ基；カルボキ
シル基；前述のアルコキシカルボニル基；前述のアリー
ルオキシカルボニル基；カルバモイル基；メチルスルホ
ニル基、エチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル
基等のアルキルスルホニル基；メチルスルフィニル基、
エチルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基等
のアルキルスルフィニル基；フェニルスルホニル基等の
アリールスルホニル基；前述のハロゲン化低級アルキル
基；スルファモイル基；シアノ基；ニトロ基等である。
好ましくはハロゲン原子；水酸基；アルコキシ基；アミ
ノ基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基であ
る。
【００７９】Ｒ6 における「置換されていてもよいアリ
ール基」、「置換されていてもよいシクロアルキル基」
及び「置換されていてもよく、かつ窒素原子、硫黄原子
又は酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有す
る複素環基」の「置換されていてもよい」とは、１個以
上の置換基により置換されていてもよいことを意味し、
該置換基は同一又は異なっていてもよく、また置換基の
位置は任意であって特に限定されるものではない。具体
的には前述の低級アルキル基；前述のハロゲン原子；水
酸基；前述のアルコキシ基；前述のアリールオキシ基；
前述の低級アルキル基又は前述のアシル基で置換されて
いてもよいアミノ基；メルカプト基；前述のアルキルチ
オ基；前述のアリールチオ基；カルボキシル基；前述の
アルコキシカルボニル基；前述のアリールオキシカルボ
ニル基；カルバモイル基；メチルスルホニル基、エチル
スルホニル基、イソプロピルスルホニル基等のアルキル
スルホニル基；メチルスルフィニル基、エチルスルフィ
ニル基、イソプロピルスルフィニル基等のアルキルスル
フィニル基；フェニルスルホニル基等のアリールスルホ
ニル基；前述のハロゲン化低級アルキル基；スルファモ
イル基；シアノ基；ニトロ基等である。好ましくは低級
アルキル基；ハロゲン原子；水酸基；アルコキシ基；ア
ミノ基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基であ
る。
【００８０】Ｒ7 における「置換されていてもよいアル
キル基」の「置換されていてもよい」とは、１個以上の
置換基により置換されていてもよいことを意味し、該置
換基は同一又は異なっていてもよく、また置換基の位置
は任意であって特に限定されるものではない。具体的に
は水酸基；前述の低級アルコキシ基；メルカプト基；前
述の低級アルキルチオ基；カルボキシル基；前述の低級
アルコキシカルボニル基；前述の低級アルキル基又は前
述のアシル基で置換されていてもよいアミノ基；ハロゲ
ン原子等である。好ましくは水酸基；ハロゲン原子；低
級アルコキシ基である。
【００８１】Ｒ7 における「置換されていてもよいアリ
ール基」及び「置換されていてもよく、かつ窒素原子、
硫黄原子又は酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原
子を有する芳香族複素環基」の「置換されていてもよ
い」とは、環上に１〜３個の置換基を有していてもよい
ことを意味し、該置換基は同一又は異なっていてもよ
く、また置換基の位置は任意であって特に限定されるも
のではない。具体的には前述の低級アルキル基；水酸
基；前述の低級アルコキシ基；メルカプト基；前述の低
級アルキルチオ基；カルボキシル基；前述の低級アルコ
キシカルボニル基；前述の低級アルキル基又は前述のア
シル基で置換されていてもよいアミノ基；ハロゲン原子
等である。好ましくは水酸基；低級アルキル基；ハロゲ
ン原子；低級アルコキシ基である。
【００８２】Ｒ12における「置換されていてもよいアル
ケニル基」及び「置換されていてもよいアルキニル基」
の「置換されていてもよい」とは、１個以上の置換基に
より置換されていてもよいことを意味し、該置換基は同
一又は異なっていてもよく、また置換基の位置は任意で
あって特に限定されるものではない。具体的には水酸
基；前述のアルコキシ基；カルボキシル基；前述のアル
コキシカルボニル基；前述のアシルオキシ基；前述のア
ルキル基、前述のアリール基、前述のアラルキル基又は
前述のアミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基等
である。好ましくは水酸基；アルコキシ基；カルボキシ
ル基；アルコキシカルボニル基；アシルオキシ基であ
る。
【００８３】Ｒ12における「置換されていてもよいシク
ロアルキル基」、「置換されていてもよいアリール基」
及び「置換されていてもよく、かつ窒素原子、硫黄原子
又は酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有す
る複素環基」の「置換されていてもよい」とは、環上に
１〜３個の置換基を有していてもよいことを意味し、該
置換基は同一又は異なっていてもよく、また置換基の位
置は任意であって特に限定されるものではない。具体的
には水酸基；前述の低級アルコキシ基；メルカプト基；
前述の低級アルキルチオ基；カルボキシル基；前述の低
級アルコキシカルボニル基；前述の低級アルキル基；前
述の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；
前述のハロゲン原子；カルバモイル基；シアノ基；前述
のアシル基；ニトロ基；メチルスルホニル基、エチルス
ルホニル基等のアルキルスルホニル基；メチルスルフィ
ニル基等のアルキルスルフィニル基；スルファモイル
基；前述の低級アルキル基、前述のアリール基又は前述
のアラルキル基で置換されていてもよいアゾメチン基；
メトキシアミノ基、イソプロポキシアミノ基等のアルコ
キシアミノ基；前述の低級アルキル基、前述のアリール
基又は前述のアラルキル基で置換されていてもよいヒド
ラジノ基；アルコキシチオカルボニル基；前述の低級ア
ルキル基、前述のアリール基又は前述のアラルキル基で
置換されていてもよいアミノオキシ基；チオアルカノイ
ル基等である。好ましくは水酸基；低級アルキル基；ハ
ロゲン原子；低級アルコキシ基；アミノ基；カルボキシ
ル基である。
【００８４】Ｒ12における「置換されていてもよいアラ
ルキル基」の「置換されていてもよい」とは、アリール
基上に１〜３個の置換基を有していてもよいことを意味
し、該置換基は同一又は異なっていてもよく、また置換
基の位置は任意であって特に限定されるものではない。
具体的には前述の低級アルキル基；前述の低級アルコキ
シ基；前述のアシル基；前述の低級アルキル基又は前述
のアシル基で置換されていてもよいアミノ基；前述のア
ルコキシカルボニル基；前述のアリールオキシカルボニ
ル基；前述のアリールオキシ基；前述のアルキルチオ
基；前述のアリールチオ基；前述のアリール基；前述の
ハロゲン原子等である。好ましくは低級アルキル基；低
級アルコキシ基；ハロゲン原子である。
【００８５】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
例えば下記の方法により合成することができるが、本発
明化合物の合成方法はこれらに限定されるものではな
い。
【００８６】
【化７】
【００８７】｛式中、Ｒ’は水酸基保護基又はアミノ保
護基で保護されたＲ基、より具体的にはＲa ；Ｒa で置
換されたアルコキシ基；Ｒa で置換されたアルキルチオ
基；Ｒa で置換されたアルキルアミノ基；置換されてい
てもよい窒素含有非芳香族複素環基；又は水酸基〔ここ
で、Ｒa はアミノ基、グアニジノ基、アミジノ基、カル
バモイル基、ウレイド基、チオウレイド基、ヒドラジノ
基、ヒドラジノカルボニル基又はイミノ基（これらの基
は、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シク
ロアルキル基、アラルキル基、アリール基又はアミノ保
護基から選ばれる置換基で置換されていてもよい）であ
る〕であって、さらに水酸基保護基又はアミノ保護基で
置換された基（但し、Ｒがジメチルアミノ基、Ｎ−メチ
ルピペラジニル基又はＮ−メチルピペリジル基等の場合
においては、Ｒを保護しておく必要がないのでＲ’はＲ
そのものを意味する）を表し、Ｒ14は、メチル基、エチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、フェニル基、ベ
ンジル基、トリクロロエチル基、ｐ−ニトロベンジル
基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基、メトキシメチル基、２−トリメチルシリルエチ
ル基等のカルボキシ保護基を表し、Ｗはハロゲン原子を
表し、Ａ’はＡ基の端のメチレンが１つ欠如した基を表
し、Ｚは水素原子又はＸを活性化する置換基（例えば、
トリフェニルホスホニウム基、トリフェニルホスホネー
ト基、アリールスルホニル基等）を表し、Ａ、Ｘ、Ｍ、
ｍ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7
は前記と同義である｝
【００８８】（工程１）化合物（ＶＩ）は、化合物（Ｉ
Ｉ）と化合物（ＩＩＩ）とを、トリフェニルホスフィ
ン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、亜
リン酸トリフェニル、亜リン酸トリメチル、亜リン酸ト
リエチル等とアゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジ
カルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジシクロヘキシ
ル等とを組み合わせた縮合剤の存在下、エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等
の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、氷冷下乃至加温下
で反応させることにより合成することができる。この方
法は、特にＸが酸素原子、硫黄原子である場合に好適で
ある。
【００８９】また、化合物（ＶＩ）は下記の方法により
合成することもできる。 （工程２）化合物（ＶＩ）は、化合物（ＩＶ）と化合物
（ＩＩＩ）とを、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
水素化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルア
ミド、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−
ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の塩基存
在下、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒ
ドロフラン、エーテル、ベンゼン、トルエン等の有機溶
媒又はこれらの混合溶媒中、−７８℃乃至加温下で反応
させることにより合成することができる。この方法は、
特にＸが硫黄原子、酸素原子である場合に好適である。
また、Ｘが−ＳＯ−、−ＳＯ2 −の場合、上記工程１又
は工程２で得られた対応するスルフィドを過酸化水素、
過酢酸、メタ過ヨウ素酸塩、メタクロロ過安息香酸、硝
酸アシル、四酸化二窒素等の酸化剤で酸化することによ
り合成することができる。
【００９０】更に、化合物（ＶＩ）、特にＸが−ＮＲ8
−、−ＣＲ9 Ｒ10−である場合には下記の方法によって
も合成することができる。 （工程３）化合物（ＶＩ）は、化合物（Ｖ）と化合物
（ＩＩＩ）とを、必要に応じて適当な塩基（例えば、リ
チウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジ
シラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、ｎ−ブチ
ルリチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウム等）の存在下、メタノール、エタノール、ジメ
チルホルムアミド、エーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル、ジメ
トキシエタン、トルエン、ヘキサン、ジメチルスルホキ
シド等の有機溶媒、水又はこれらの混合溶媒中で縮合さ
せ、次いで白金黒、酸化白金、パラジウム黒、酸化パラ
ジウム、水酸化パラジウム、パラジウム炭素、ラネーニ
ッケル等の金属触媒存在下、水素ガスにて接触還元させ
るか、又は水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホ
ウ素ナトリウム、トリメチルシラン、トリエチルシラ
ン、アルカリ金属−アンモニア、アルカリ金属−エチル
アミン、ナトリウムアマルガム、カリウムアマルガム等
の還元剤で処理することにより合成することができる。
【００９１】化合物（Ｉ）は、上記工程１、２又は３で
得られた化合物（ＶＩ）を下記工程４〜６に付すことに
より合成することができる。 （工程４）化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩ）をナト
リウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属の水酸化
物若しくは炭酸塩、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．
０〕ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ〔５．
４．０〕ウンデカ−７−エン等の塩基、又は塩酸、臭化
水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、フッ化水素、酢
酸、トリフルオロ酢酸等の酸存在下、メタノール、エタ
ノール、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロ
フラン、トルエン、キシレン等の有機溶媒、水又はこれ
らの混合溶媒中、氷冷下乃至加温下で反応させるか、メ
タノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、エーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸等の有機溶
媒又はこれらの混合溶媒中、白金黒、酸化白金、パラジ
ウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭素、ラネーニッ
ケル等の金属触媒存在下、水素ガスにて接触還元させる
か、又はテトラエチルアンモニウムフロライド、テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフロライド等の４級アンモニ
ウムフロライドの存在下、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒又
はこれらの混合溶媒中、氷冷下乃至加温下で反応させる
ことにより合成することができる。
【００９２】（工程５）化合物（Ｉ’）は、化合物（Ｖ
ＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸
塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰ
Ａ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤
にて、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢＴ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳ
ｕ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジ
カルボン酸イミド（ＨＯＮＢ）等の活性化剤存在下、ジ
メチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホ
キシド、四塩化炭素、トルエン等の有機溶媒又はこれら
の混合溶媒中、氷冷下乃至加温下で反応させることによ
り合成することができる。但し、化合物（ＶＩＩＩ）が
例えば塩酸塩等の場合は、この反応はトリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジ
ン等の塩基の存在下で行ってもよい。また、Ｒ7が−Ｃ
ＯＮＨＯＨ、−ＣＨ2 ＯＨ等の水酸基を有する基の場合
は、化合物（ＶＩＩＩ）として、予めその水酸基が保護
されたものを用いる。
【００９３】（工程６）Ｒ’における水酸基保護基又は
アミノ保護基の脱離工程であって、適宜公知の方法を採
用すればよい。例えば、Ｒ’におけるアミノ保護基がＢ
ｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）である場合
は、化合物（Ｉ’）を塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ
酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩
化水素−ジオキサン、塩化水素−エーテル、塩化水素−
酢酸エチル等の酸存在下、ジオキサン、エーテル、ジク
ロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノ
ール、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル
等の有機溶媒、水若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒
中で反応させることにより、化合物（Ｉ）を得ることが
できる。また、例えばアミノ保護基がベンジルオキシカ
ルボニル基の場合には、メタノール、エタノール、ジメ
チルホルムアミド、エーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、酢酸等の有機溶媒、水又はこれらの混合溶媒
中、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等の金
属触媒存在下、水素ガスにて接触還元することにより合
成することができる。さらにＲ’が水酸基保護基で保護
された水酸基の場合には、接触還元等の常法により合成
することがきる。なお、Ｒ7 が水酸基を保護した基であ
る場合には、接触還元等の常法により水酸基保護基を脱
離後、若しくは同時に上記工程を行ってもよい。また、
化合物（Ｉ）においてＲ7 がカルボキシル基である場合
は、例えばＲ7がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又は
ベンジルオキシカルボニル基である化合物（Ｉ’）を合
成後、上記反応に付すことにより合成することができ
る。
【００９４】
【化８】
【００９５】〔式中、Ｗ1 は、−ＣＯＷ3 ；−ＳＯ2 Ｗ
3 ；又は−Ｏ−ＣＯＷ3 （ここで、Ｗ3 は水酸基又はハ
ロゲン原子を示す）を、Ｗ2 は水酸基；メルカプト基；
又は−ＮＲ8 Ｈ（ここで、Ｒ8 は前記と同義である）を
表し、Ａ、Ｘ、Ｍ、Ｒ' 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及び
Ｒ14は前記と同義である〕
【００９６】また、化合物（ＶＩ）において、Ｘが−Ｃ
ＯＯ−；−ＣＯＮＲ8 −；−ＳＯ2ＮＲ8 −；−ＣＯＳ
−；−ＯＯＣ−ＮＲ8 −；−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−の場合に
は、下記の方法によっても合成することができる。 （工程７）化合物（ＶＩ）は、化合物（ＩＸ）と化合物
（Ｘ）とを、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＣＤ
Ｉ等の縮合剤にて、必要に応じてＨＯＢＴ、ＨＯＳｕ、
ＨＯＮＢ等の活性化剤存在下、ジメチルホルムアミド、
ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、四塩化炭素、
トルエン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、氷冷下
乃至加温下で反応させる（この反応はトリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン等の塩基の存在下
で行ってもよい）か、ナトリウム、カリウム、リチウム
等のアルカリ金属の水酸化物若しくは炭酸塩、トリエチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基存
在下、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、
ベンゼン、トルエン等の有機溶媒、水又はこれらの混合
溶媒中、氷冷下乃至加温下で反応させることにより合成
することができる。
【００９７】化合物（ＶＩ）において、Ｘが−ＯＯＣ
−；−ＮＲ8 ＣＯ−；−ＮＲ8 ＳＯ2−；−ＮＲ8 −Ｃ
ＯＯ−の場合には、下記の方法によっても合成すること
ができる。 （工程８）化合物（ＶＩ）は、化合物（ＸＩ）と化合物
（ＸＩＩ）とを用いて、前記工程７と同様の方法により
合成することができる。
【００９８】更に、Ｘが窒素原子、硫黄原子又は酸素原
子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有する２価の芳
香族複素環基、例えばオキサジアゾール環の２価基であ
る場合には、下記の方法によっても合成することができ
る。
【００９９】
【化９】
【０１００】（式中、Ａ、Ｍ、Ｒ’、Ｒ1 、Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ14は前記と同義である）
【０１０１】（工程９）化合物（ＸＶ）は、化合物（Ｘ
ＩＩＩ）と化合物（ＸＩＶ）とを、ＷＳＣ・ＨＣｌ、Ｄ
ＣＣ、ＤＰＰＡ、ＣＤＩ等の縮合剤にて、必要に応じて
ＨＯＢＴ、ＨＯＳｕ、ＨＯＮＢ等の活性化剤存在下、ジ
メチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホ
キシド、四塩化炭素、トルエン等の有機溶媒又はこれら
の混合溶媒中、氷冷下乃至加温下で反応させることによ
り合成することができる。なお、この反応はトリメチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン等の塩基の存
在下で行ってもよい。
【０１０２】（工程１０）化合物（ＶＩ’）は、化合物
（ＸＶ）をトルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、キシレン等の有機溶媒又はこれらの混合
溶媒中、加熱することにより合成することができる。な
お、上記の工程７、８及び１０で得られた化合物（Ｖ
Ｉ）及び化合物（ＶＩ’）を、上記工程４〜６と同様の
方法で処理することにより化合物（Ｉ）を合成すること
ができる。
【０１０３】化合物（Ｉ）のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 の
少なくとも１つがハロゲン原子である場合には、下記の
方法によっても合成することができる。
【０１０４】
【化１０】
【０１０５】〔式中、Ｒ1 ' 、Ｒ2 ' 、Ｒ3 ' 、Ｒ4 '
は、同一又は異なって水素原子；水酸基；水酸基、低級
アルコキシ基又はハロゲン原子から選ばれる置換基で置
換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；メルカ
プト基；アルキルチオ基；アルキル基、アリール基、ア
ラルキル基又はアミノ保護基から選ばれる置換基で置換
されていてもよいアミノ基；ニトロ基；シアノ基；カル
ボキシル基；アルコキシカルボニル基；アリールオキシ
カルボニル基；アシル基；又は−Ｏ−ＣＯ−Ｒ11（ここ
で、Ｒ11は前記と同義である）から選ばれる基であっ
て、かつ少なくとも１つが水素原子を表し、Ａ、Ｘ、
Ｍ、ｍ、Ｒ' 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及
びＲ7 は前記と同義である〕
【０１０６】（工程１１）化合物（Ｉ’）は、化合物
（Ｉ''）を、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、次亜臭素酸
ｔｅｒｔ−ブチル、次亜ヨウ素酸ｔｅｒｔ−ブチル、塩
化スルフリル、臭化スルフリル、塩化チオニル、臭化チ
オニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ化水素、二
フッ化銀、二フッ化キセノン等のハロゲン化剤の存在
下、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、
トルエン、ベンゼン、エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、メタノール、エタノール、四塩化炭素、酢
酸エチル等の有機溶媒若しくはこれらの混合溶媒中又は
無溶媒で、氷冷下乃至加温下で反応させることにより合
成することができる。この工程で保護基がはずれた場合
には、再保護を行う。例えばＢｏｃ基の場合には、適当
な塩基存在下（トリエチルアミン、ピリジン等）、ジ炭
酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル等で保護を行う。なお、得ら
れた化合物（Ｉ' ）を上記工程６と同様の方法で処理す
ることにより化合物（Ｉ）を合成することができる。ま
た、上記工程１１は、化合物（Ｉ''）に対応する化合物
（ＶＩ）を合成した後に行ってもよく、次いで前記工程
４〜６と同様の方法で処理することにより化合物（Ｉ）
を合成することができる。
【０１０７】化合物（Ｉ）のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 の
少なくとも１つが−Ｏ−ＣＯ−Ｒ11である場合には、下
記の方法によっても合成することができる。
【０１０８】
【化１１】
【０１０９】〔式中、Ｒ1 ''、Ｒ2 ''、Ｒ3 ''、Ｒ4 ''
は同一又は異なって、水素原子；水酸基；ハロゲン原
子；水酸基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子から選
ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基；アル
コキシ基；メルカプト基；アルキルチオ基；アルキル
基、アリール基、アラルキル基又はアミノ保護基から選
ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基；ニトロ
基；シアノ基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル
基；アリールオキシカルボニル基；又はアシル基であ
り、かつ少なくとも１つが水酸基を表し、Ａ、Ｘ、Ｍ、
ｍ、Ｗ、Ｒ' 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、
Ｒ7 及びＲ11は前記と同義である〕
【０１１０】（工程１２）化合物（Ｉ’）は、化合物
（Ｉ''' ）を、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トル
エン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニト
リル等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、ピリジン、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチル
ピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在
下、化合物（ＸＶＩ）と反応させることにより合成する
ことができる。なお、得られた化合物（Ｉ' ）を上記工
程６と同様の方法で処理することにより化合物（Ｉ）を
合成することができる。
【０１１１】また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物は、下記の合成方法でも合成することができる。
【０１１２】
【化１２】
【０１１３】（式中、Ａ、Ａ’、Ｘ、Ｍ、ｍ、Ｗ、Ｚ、
Ｒ' 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5、Ｒ6 及びＲ7 は
前記と同義である）
【０１１４】（工程１３）化合物（ＸＶＩＩ）は、化合
物（ＩＩＩ' ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを上記工程５と
同様の反応に付すことにより合成することができる。
【０１１５】（工程１４）化合物（Ｉ' ）は、化合物
（ＩＩ）と化合物（ＸＶＩＩ）とを上記工程１と同様の
反応に付すことにより合成することができる。
【０１１６】また、化合物（Ｉ' ）は下記の方法により
合成することもできる。 （工程１５）化合物（Ｉ' ）は、化合物（ＩＶ）と化合
物（ＸＶＩＩ）とを上記工程２と同様の反応に付すこと
により合成することができる。
【０１１７】更に、化合物（Ｉ' ）、特にＸが−ＮＲ8
−、−ＣＲ9 Ｒ10−の場合には下記の方法によっても合
成することができる。 （工程１６）化合物（Ｉ' ）は、化合物（Ｖ）と、化合
物（ＸＶＩＩ）とを上記工程３と同様の反応に付すこと
により合成することができる。なお、化合物（Ｉ）は、
上記工程１４〜１６で得られた化合物（Ｉ' ）を上記工
程６と同様の反応に付すことにより合成することができ
る。
【０１１８】また、化合物（Ｉ' ）において、Ｘが−Ｃ
ＯＯ−；−ＣＯＮＲ8 −；−ＳＯ2ＮＲ8 −；−ＣＯＳ
−；−ＯＯＣ−ＮＲ8 −；−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−の場合に
は、下記の方法によっても合成することができる。
【０１１９】
【化１３】
【０１２０】（式中、Ａ、Ｘ、Ｍ、ｍ、Ｗ1 、Ｗ2 、
Ｒ' 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は
前記と同義である）
【０１２１】（工程１７）化合物（ＸＶＩＩＩ）は、化
合物（Ｘ' ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを上記工程５と同
様の反応に付すことにより合成することができる。
【０１２２】（工程１８）化合物（Ｉ' ）は、化合物
（ＩＸ）と化合物（ＸＶＩＩＩ）とを上記工程７と同様
の反応に付すことにより合成することができる。
【０１２３】また、化合物（Ｉ' ）において、Ｘが−Ｏ
ＯＣ−；−ＮＲ8 ＣＯ−；−ＮＲ8ＳＯ2 −；−ＮＲ8
−ＣＯＯ−の場合には、下記の方法によっても合成する
ことができる。
【０１２４】
【化１４】
【０１２５】（式中、Ａ、Ｘ、Ｍ、ｍ、Ｗ1 、Ｗ2 、
Ｒ' 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は
前記と同義である）
【０１２６】（工程１９）化合物（ＸＩＸ）は、化合物
（ＸＩＩ' ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを上記工程５と同
様の反応に付すことにより合成することができる。
【０１２７】（工程２０）化合物（Ｉ' ）は、化合物
（ＸＩ）と化合物（ＸＩＸ）を上記工程８と同様の反応
に付すことにより合成することができる。なお、化合物
（Ｉ）は、上記工程１８及び工程２０で得られた化合物
（Ｉ' ）を上記工程６と同様の反応に付すことにより合
成することができる。
【０１２８】Ｘが−ＣＲ9 Ｒ10−；−ＣＯ−；−Ｃ＝Ｃ
−；−ＣＳ−の場合には、下記の方法によって合成する
ことができる。
【０１２９】
【化１５】
【０１３０】（式中、Ａ、Ａ’、Ｍ、Ｘ、ｍ、Ｗ1 、Ｗ
2 、Ｒ’、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7
及びＲ14は前記と同義である）
【０１３１】（工程２１）化合物（ＸＸＩ）は、化合物
（ＩＶ）より常法で調製された対応するグリニャール試
薬（ＩＶ’）と化合物（ＸＸ）とを、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等の有機溶媒又はこれらの混
合溶媒中、−７８℃乃至加温下で反応させることにより
合成することができる。
【０１３２】（工程２２）化合物（ＶＩ''）は、化合物
（ＸＸＩ）を無水クロム酸、クロロクロム酸ピリジニウ
ム、二酸化マンガン、次亜塩素酸ナトリウム、四酸化ル
テニウム等の酸化剤存在下、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒
中、氷冷下乃至加温下で反応させることにより合成する
ことができる。なお、Ｘが−ＣＳ−の場合には、上記方
法で得られた化合物（ＶＩ''）を硫化水素、五硫化リ
ン、２，４−ｂｉｓ（４−メトキシフェニル）−１，３
−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフ
ィド（Lawsson 試薬）等の存在下、ベンゼン、トルエ
ン、メタノール、エタノール等の有機溶媒又はその混合
溶媒中、氷冷下乃至加温下で反応させることにより合成
することができる。
【０１３３】（工程２３）化合物（ＶＩ''' ）は、化合
物（ＸＸＩ）を、トリエチルシラン、水素化リチウムア
ルミニウム−塩化アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウ
ム−トリフルオロボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム−ヨウ化メチル、トリフェニルホスホニウム等の還元
剤存在下、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、−７８℃乃至加
温下で反応させることにより合成することができる。
【０１３４】（工程２４）化合物（ＶＩ''''）は、化合
物（ＸＸＩ）を硫酸、リン酸、硫酸水素カリウム、シュ
ウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素−エー
テル錯体、塩化チオニル−ピリジン、オキシ塩化リン−
ピリジン、メタンスルホニルクロライド−ピリジン、ｐ
−トルエンスルホニルクロライド−ピリジン等の存在
下、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の有
機溶媒又はこれらの混合溶媒中、氷冷下乃至加温下で反
応させることにより合成することができる。なお、これ
ら上記工程２２〜２４で得られた化合物（ＶＩ''）、
（ＶＩ''' ）、（ＶＩ''''）を上記工程４〜６と同様の
方法で処理することにより化合物（Ｉ）を合成すること
ができる。
【０１３５】また、一般式（Ｉ）の化合物は常法に従っ
て、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素
酸、硝酸）又は有機酸（例えば、シュウ酸、マレイン
酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、クエン
酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスル
ホン酸、安息香酸、吉草酸、マロン酸、ニコチン酸、プ
ロピオン酸）と処理することにより、薬学的に許容され
る酸付加塩とすることができる。
【０１３６】このようにして得られる化合物は公知の分
離精製法、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再
結晶、クロマトグラフィー等により、単離精製すること
ができる。
【０１３７】本発明の化合物には、不斉炭素に基づく立
体異性体１個以上が含まれ、そのような異性体及びそれ
らの混合物はすべてこの発明の範囲内に包含される。ま
た、水和物、薬学的に許容される有機溶媒との溶媒和物
も本発明に含まれる。さらに、本発明化合物のプロドラ
ッグも本発明に範囲内に包含される。
【０１３８】本発明化合物は、哺乳動物（例えば、ヒ
ト、ウサギ、イヌ、ネコ等）において、優れた炎症性サ
イトカイン産生抑制作用を有し、慢性関節リウマチ等の
リウマチ性疾患、痛風による関節炎、全身性エリトマト
ーデス、乾癬・膿疱症・アトピー性皮膚炎等の皮膚疾
患、気管支喘息・気管支炎・ＡＲＤＳ・びまん性間質性
肺炎等の呼吸器疾患、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、ク
ローン病）、激症肝炎を含む急性・慢性肝炎、急性・慢
性糸球体腎炎、腎孟腎炎、ベーチェット病・vogt−小柳
・原田病等に伴うぶどう膜炎、地中海熱（多発性漿膜
炎）、心筋梗塞等の虚血疾患、敗血症に伴う全身循環不
全や多臓器不全等に代表される好中球の浸潤を伴う非感
染性、感染性疾患等の予防又は治療に有用である。ま
た、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ等の炎症性サイトカインに
対しても抑制作用を有することが認められている。
【０１３９】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物又は
その薬学的に許容される塩類を有効成分としてなる医薬
製剤として用いる場合には、通常、それ自体公知の薬理
学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊
剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色
剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他の添
加剤、具体的には水、植物油、エタノール又はベンジル
アルコールのようなアルコール、ポリエチレングリコー
ル、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトー
ス、でんぷん等のような炭水化物、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ラノリン、ワセリン等と混合して、錠
剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液
剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシ
ル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の態様で医薬組成物
とし、経口又は非経口的に投与することができる。
【０１４０】投与量は、疾患の種類及び程度、投与化合
物並びに投与経路、患者の年齢、性別、体重等によって
異なるが、例えば成人患者に経口投与する場合、通常１
日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜
１００ｍｇ程度の範囲から選ばれ、また成人患者にｉ．
ｖ．投与する場合、通常１日当たり０．０１〜１０００
ｍｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇ程度の範囲から選
ばれ、これを１回又は数回に分けて投与することができ
る。
【０１４１】
【実施例】以下、製造例及び実施例を挙げて、本発明を
更に具体的に説明する。
【０１４２】まず、表１に示す中間体化合物の製造例に
ついて示す。
【０１４３】
【表１】
【０１４４】製造例１ ５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−３−メチル安息香
酸 ２，４−ジヒドロキシ−３−メチル安息香酸メチル
（９．９ｇ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液に氷冷
下、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．３ｍｌ）を加
えた。２時間攪拌後、ヘキサン（２００ｍｌ）を加え、
氷冷することにより結晶を析出させた。この結晶を濾取
し、メタノール（２０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）（２０ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、１Ｍ水酸
化リチウム水溶液（４０ｍｌ）を加え、１８時間加熱還
流した。反応液を濃縮し、残渣に１０％クエン酸水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機層を
減圧濃縮することにより表題化合物（４．１４ｇ、収率
３７％）を得た。
【０１４５】製造例２ メチル ２−ヒドロキシベンゾエート−４−カルボキサ
ミドオキシム ２−ヒドロキシ−４−シアノ安息香酸メチル（２．００
ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、水（６ｍｌ）、
ヒドロキシアミン・塩酸塩（１．５７ｇ）及び重炭酸ナ
トリウム（１．９ｇ）を加え、７０℃で３時間加熱攪拌
した。反応液を濃縮し、１０％クエン酸水溶液を加え、
濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル
＝３／２v/v）で精製することにより表題化合物（８２
３ｍｇ、収率３５％）を得た。
【０１４６】製造例３ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−エチルイソニ
ペコチン酸 （１）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−エチル
イソニペコチン酸エチル １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸エ
チル（５７６ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、リチ
ウムジイソプロピルアミド（２９０ｍｇ）のＴＨＦ（１
０ｍｌ）溶液を、アルゴンガス気流下、−７８℃で加
え、そのまま１時間攪拌した。ヨウ化エチル（０．３６
ｍｌ）を上記溶液に−７８℃で加え、１８時間攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、有機層を減圧濃縮することによ
り表題化合物（５８５ｍｇ、収率９２％）を得た。
【０１４７】（２）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−４−エチルイソニペコチン酸 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−エチルイソニ
ペコチン酸エチル（５７０ｍｇ）のエタノール（１０ｍ
ｌ）溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（８ｍｌ）を加
え、２０時間加熱還流した。その後、反応液を濃縮し
て、残渣に水を加えた。水層をエーテルで洗浄し、１Ｎ
塩酸で酸性にし、エーテルで抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより表題
化合物（２３３ｍｇ、収率４５％）を得た。
【０１４８】製造例４ Ｌ−フェニルアラニルアミノベンゼン・塩酸塩 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニン・塩酸塩（２．６５ｇ）及びアニリン（１．０２
ｇ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍｌ）溶
液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）及びヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１．５ｇ）
を室温下に加え、６時間攪拌した。反応液に水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶
液、水、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去するこ
とにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニルアミノベンゼンを得た。得られた化合物
をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、トリフルオ
ロ酢酸（１０ｍｌ）を室温下に加え、１時間攪拌した。
反応液にトルエン（１０ｍｌ）を加え、減圧濃縮した。
残渣に１Ｍ塩化水素−エーテル溶液（１０ｍｌ）を加
え、結晶化させることにより、表題化合物（１．４５
ｇ、収率５２％）を得た。
【０１４９】製造例５ Ｌ−フェニルアラニル−Ｏ−ベンジルヒドロキシアミド
・塩酸塩 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニン（２．６５ｇ）及びＯ−ベンジルヒドロキシアミン
・塩酸塩（１．６０ｇ）を用いて、上記製造例４と同様
の反応を行い、表題化合物（２．４８ｇ、収率９２％）
を得た。
【０１５０】製造例６ １−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）−２−フェニルエチルアミン・塩酸塩 アセトアミドオキシム(J. Saunders et al., J. Med. C
hem., 33, 1128 (1990))（２．６７ｇ）のＴＨＦ（１２
５ｍｌ）溶液に、６０％油性水素化ナトリウム（１．４
４ｇ）を加え、１時間加熱還流した。その後、放冷し、
反応液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステル（８．３８ｇ）のＴＨＦ
（４０ｍｌ）溶液を室温下に加え、２０分間加熱還流し
た。その後、放冷し、水（１０ｍｌ）を加え、減圧濃縮
した。残渣に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝３／１ v/v）で精製することにより、Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−１−（３−メチル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フェニルエチ
ルアミン（４．４３ｇ）を得た。この化合物を４Ｎ塩化
水素−ジオキサン溶液（５０ｍｌ）に加え、室温下、２
時間攪拌した。反応液にトルエンを加え、減圧濃縮し、
残渣にエーテルを加え、結晶化させることにより、表題
化合物（３．２５ｇ、収率４７％）を得た。
【０１５１】製造例７ Ｏ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール Ｌ−フェニルアラニノール（１１．７８ｇ）のＴＨＦ
（２００ｍｌ）溶液に６０％油性水素化ナトリウム
（３．４３ｇ）を室温下、徐々に加えた。２０分経過
後、反応液を１時間加熱還流した。その後、放冷し、氷
冷下で臭化ベンジル（９．２７ｍｌ）を徐々に加え、室
温下で１６時間攪拌した。反応液を飽和食塩水に加え、
エーテルで抽出した。有機層を１０％塩酸で抽出した。
水層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、エー
テルで抽出した。これら有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することによ
り、表題化合物（１４．５ｇ、収率７７％）を得た。
【０１５２】実施例１ Ｎ−〔３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−（４−
メチルアミノブトキシ）ベンゾイル〕−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル・塩酸塩 工程１）３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−（４
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノブトキ
シ）安息香酸メチル（ＶＩ） ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ−１−
ブタノール（３ｇ）及びそれ自体公知の３，５−ジクロ
ロ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（３．８５
ｇ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフ
ィン（４．２６ｇ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピ
ル（３．２ｍｌ）を氷冷下に加え、１６時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１
v/v）で精製することにより、表題化合物（５．２ｇ、
収率８３％）を得た。
【０１５３】工程４）３，５−ジクロロ−２−ヒドロキ
シ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルア
ミノブトキシ）安息香酸（ＶＩＩ） 上記工程１）で得られた化合物（３．４６ｇ）をメタノ
ール（１２ｍｌ）−ＴＨＦ（１２ｍｌ）混合溶媒に溶解
させ、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２４ｍｌ）を加え
て、６０℃で２時間加熱攪拌した。氷冷した後、減圧濃
縮し、残渣に１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）を加え
て酸性にし、エーテル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
することにより、表題化合物（３．２２ｇ、収率９６
％）を得た。
【０１５４】工程５）Ｎ−〔３，５−ジクロロ−２−ヒ
ドロキシ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメ
チルアミノブトキシ）ベンゾイル〕−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル（Ｉ’） 上記工程４）で得られた化合物（３ｇ）、Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル・塩酸塩（１．５９ｇ）、ＷＳ
Ｃ・ＨＣｌ（１．４１ｇ）及びＨＯＢＴ（１ｇ）のＤＭ
Ｆ（１０ｍｌ）溶液に、室温下、トリエチルアミン（１
ｍｌ）を滴下し、１４時間攪拌した。反応液に水（６０
ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％
クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１ v/v）で精
製することにより、表題化合物（２．７２ｇ、収率６５
％）を得た。
【０１５５】工程６）Ｎ−〔３，５−ジクロロ−２−ヒ
ドロキシ−４−（４−メチルアミノブトキシ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩
（Ｉ） 上記工程５）で得られた化合物（５ｇ）のジオキサン
（１０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液
（４０ｍｌ）を加え、室温下、１．５時間攪拌した。反
応液にトルエンを加え、減圧濃縮し、残渣にエーテル
（５０ｍｌ）を加え、結晶化させることにより、表題化
合物（４．２ｇ、収率９５％）を得た（表２参照）。
【０１５６】実施例１’ Ｎ−〔３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−（４−
メチルアミノブトキシ）ベンゾイル〕−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル・塩酸塩 工程１３）Ｎ−（３，５−ジクロロ−２，４−ジヒドロ
キシベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル（ＸＶＩＩ） ３，５−ジクロロ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸（１
７ｇ）、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩
（１９．８ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１７．６ｇ）及びＨ
ＯＢＴ（１２．４ｇ）のＤＭＦ（７０ｍｌ）溶液に、室
温下、トリエチルアミン（１２．８ｍｌ）を滴下し、１
６時間攪拌した。さらに、上記実施例１の工程５）と同
様の後処理を行うことにより表題化合物（１８．３２
ｇ、収率５７％）を得た。
【０１５７】工程１４）Ｎ−〔３，５−ジクロロ−２−
ヒドロキシ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
メチルアミノブトキシ）ベンゾイル〕−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル（Ｉ’） 上記工程１３）で得られた化合物（１１．０ｇ）及び４
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ−１−ブ
タノール（５．２９ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液
に、トリフェニルホスフィン（７．５１ｇ）及びアゾジ
カルボン酸ジイソプロピル（５．６ｍｌ）を、氷冷下に
加え、１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキ
サン／酢酸エチル＝３／１ v/v）で精製することによ
り、表題化合物（３．１０ｇ、収率２１％）を得た。
【０１５８】工程６）Ｎ−〔３，５−ジクロロ−２−ヒ
ドロキシ−４−（４−メチルアミノブトキシ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩
（Ｉ） 上記工程１４）で得られた化合物（１０ｇ）のジオキサ
ン（２５ｍｌ）溶液に、室温下、４Ｎ塩化水素−ジオキ
サン溶液（８８ｍｌ）を滴下した。１．５時間後、トル
エンを加えて、溶媒を減圧留去した。残渣にエーテル
（１２０ｍｌ）を加え、結晶化させることにより表題化
合物（８．４ｇ、収率９５％）を得た。
【０１５９】実施例２ Ｎ−｛３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−〔２−
（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ〕ベンゾ
イル｝−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル・２塩酸
塩 工程１）３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−〔２
−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ〕安息
香酸メチル（ＶＩ） ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール
（１４．４２ｇ）及び３，５−ジクロロ−２，４−ジヒ
ドロキシ安息香酸メチル（５２．１５ｇ）のクロロホル
ム（４００ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２
８．８５ｇ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２
１．７ｍｌ）を室温下に加え、１６時間攪拌した。反応
液に１Ｎ塩酸（３００ｍｌ）を加えて抽出することによ
り、表題化合物の粗生成物を得た。
【０１６０】工程４）３，５−ジクロロ−２−ヒドロキ
シ−４−〔２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エ
トキシ〕安息香酸（ＶＩＩ） 上記工程１）で得られた粗生成物の抽出液に４Ｍ水酸化
ナトリウム水溶液（１２５ｍｌ）を加えて、８０℃で２
時間加熱攪拌した。さらに酢酸（１２．３ｇ）を加え
て、氷冷下攪拌し、結晶化させることにより、表題化合
物（２７．８８０ｇ、収率７９％）を得た。
【０１６１】工程５）Ｎ−｛３，５−ジクロロ−２−ヒ
ドロキシ−４−〔２−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）エトキシ〕ベンゾイル｝−Ｌ−フェニルアラニンエ
チルエステル・２塩酸塩（Ｉ’＝Ｉ） 上記工程４）で得られた化合物（９５８ｍｇ）、Ｌ−フ
ェニルアラニンエチルエステル・塩酸塩（９２３ｍｇ）
及びＨＯＢＴ（４４５ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍ
ｌ）溶液に、室温下、ＷＳＣ・ＨＣｌ（６３２ｍｇ）を
加え、２５時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、ク
ロロホルムを加え、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１ v/v）で精
製することにより、化合物（１．３８６ｇ）を得た。さ
らに、この化合物（１．００３ｇ）のアセトン（１０ｍ
ｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液を加え、結
晶化させることにより、表題化合物（１．０７３ｇ、収
率９３％）を得た（表２参照）。
【０１６２】実施例３〜８７ 実施例３〜８７の化合物を対応する化合物から実施例
１、実施例１’又は実施例２と同様にして製造した（表
３〜４５参照）。
【０１６３】実施例８８ Ｎ−〔２−ヒドロキシ−４−（４−メチルアミノブチ
ル）ベンゾイル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル・塩酸塩 工程３）４−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメ
チルアミノ）ブチル〕−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
エステル（ＶＩ） （１）４−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチ
ルアミノ）−１−ブテニル〕−２−ヒドロキシ安息香酸
メチルエステル 常法により得られた〔（３−ヒドロキシ−４−メトキシ
カルボニル）ベンジル〕トリフェニルホスホニウムブロ
マイド（２．５３７ｇ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、
アルゴン気流下、０℃でリチウムジイソプロピルアミド
の２ＭＴＨＦ溶液（５．５ｍｌ）を滴下し、３０分間攪
拌した。次いで、この溶液に、常法により得られた４−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）ブチル
アルデヒド（１．１２３ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液
を０℃でゆっくり滴下し、室温下、４時間攪拌した。飽
和塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）をゆっくり加え、
減圧濃縮し、トルエンにて抽出した。この抽出液を１０
％クエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４
／１ v/v）で精製することにより、表題化合物（０．８
５０ｇ、収率５１％）を得た。
【０１６４】（２）４−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルメチルアミノ）ブチル〕−２−ヒドロキシ安息
香酸メチルエステル 上記（１）で得られた化合物（０．８４５ｇ）のメタノ
ール（２０ｍｌ）溶液を１０％パラジウム炭素（０．１
０６ｇ）存在下、水素気流下で激しく攪拌した。セライ
ト濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／
１ v/v）で精製することにより、表題化合物（０．８１
０ｇ、収率９５％）を得た。
【０１６５】工程４）４−〔５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルメチルアミノ）ブチル〕−２−ヒドロキシ安
息香酸（ＶＩＩ） 上記工程３）で得られた化合物（０．８０６ｇ）を上記
実施例１の工程４）と同様の反応に付すことにより、表
題化合物（０．７６０ｇ、収率９８％）を得た。
【０１６６】工程５）Ｎ−〔２−ヒドロキシ−４−（４
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノブチル）
ベンゾイル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
（Ｉ’） 上記工程４）で得られた化合物（０．７５３ｇ）及びＬ
−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩（０．５５
２ｇ）を上記実施例１の工程５）と同様の反応に付すこ
とにより、表題化合物（０．７１４ｇ、収率６３％）を
得た。
【０１６７】工程６）Ｎ−〔２−ヒドロキシ−４−（４
−メチルアミノブチル）ベンゾイル〕−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル・塩酸塩（Ｉ） 上記工程５）で得られた化合物（０．１２８ｇ）を上記
実施例１の工程６）と同様の反応に付すことにより、表
題化合物（０．０８７ｇ、収率７８％）を得た（表４６
参照）。
【０１６８】実施例８９〜９０ 実施例８９〜９０の化合物を対応する化合物から実施例
８８と同様にして製造した（表４６〜４７参照）。
【０１６９】実施例９１ Ｎ−〔３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−（５−
メチルアミノペンチル）ベンゾイル〕−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル・塩酸塩 工程１１）４−〔５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
メチルアミノ）ペンチル〕−３，５−ジクロロ−２−ヒ
ドロキシ安息香酸メチルエステル（ＶＩ） 上記実施例８８の工程３）と同様にして得られた４−
〔５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）
ペンチル〕−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
（３．９５ｇ）のアセトニトリル（３５ｍｌ）溶液に、
室温下、塩化スルフリル（９ｍｌ）を加え、６０℃で１
時間加熱攪拌した。反応液にトルエンを加え、減圧濃縮
し、残渣にジクロロメタン（８５ｍｌ）を加えた。次い
で、この溶液に、トリエチルアミン（７．８５ｍｌ）及
びジ炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．９ｇ）を加え、
室温下、１時間攪拌した。反応液に水（５０ｍｌ）を加
え、洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１ v/v）で精製する
ことにより、表題化合物（２．３１９ｇ、収率５０％）
を得た。
【０１７０】工程４）４−〔５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルメチルアミノ）ペンチル〕−３，５−ジクロ
ロ−２−ヒドロキシ安息香酸（ＶＩＩ） 上記工程１１）で得られた化合物（２．３１９ｇ）を上
記実施例１の工程４）と同様の反応に付すことにより、
表題化合物（１．９９４ｇ、収率８９％）を得た。
【０１７１】工程５）Ｎ−〔４−（５−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルメチルアミノペンチル）−３，５−ジク
ロロ−２−ヒドロキシベンゾイル〕−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル（Ｉ’） 上記工程４）で得られた化合物（２．８７４ｇ）及びＬ
−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩（１．５２
２ｇ）を上記実施例１の工程５）と同様の反応に付すこ
とにより、表題化合物（３．４４１ｇ、収率８６％）を
得た。
【０１７２】工程６）Ｎ−〔３，５−ジクロロ−２−ヒ
ドロキシ−４−（５−メチルアミノペンチル）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩
（Ｉ） 上記工程５）で得られた化合物（３．４２６ｇ）を上記
実施例１の工程６）と同様の反応に付すことにより、表
題化合物（２．５２５ｇ、収率８３％）を得た（表４８
参照）。
【０１７３】実施例９２〜１０４ 実施例９２〜１０４の化合物を対応する化合物から実施
例９１と同様にして製造した（表４８〜５４参照）。
【０１７４】実施例１０５ Ｎ−〔２−ベンゾイルオキシ−３，５−ジクロロ−４−
（４−メチルアミノブトキシ）ベンゾイル〕−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステル・塩酸塩 工程１２）Ｎ−〔２−ベンゾイルオキシ−３，５−ジク
ロロ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル
アミノブトキシ）ベンゾイル〕−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル（Ｉ’） 上記実施例１の工程５）で得られた化合物（２１２ｍ
ｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、ピリジン（６
０μｌ）及び塩化ベンゾイル（８０μｌ）を室温下に加
え、３０分間攪拌した。反応液に水（５ｍｌ）加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、
飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサ
ン／酢酸エチル＝３／１ v/v）で精製することにより、
表題化合物（２２４ｍｇ、収率９５％）を得た。
【０１７５】工程６）Ｎ−〔２−ベンゾイルオキシ−
３，５−ジクロロ−４−（４−メチルアミノブトキシ）
ベンゾイル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・
塩酸塩（Ｉ） 上記工程１２）で得られた化合物（２２４ｍｇ）を用い
て、上記実施例１の工程６）と同様の反応を行い、表題
化合物（１５９ｍｇ、収率８３％）を得た（表５５参
照）。
【０１７６】実施例１０６〜１２５ 実施例１０６〜１２５の化合物を対応する化合物から実
施例１０５と同様にして製造した（表５５〜６５参
照）。
【０１７７】実施例１２６ Ｎ−〔３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−（４−
メチルアミノブトキシ）ベンゾイル〕−Ｌ−フェニルア
ラニン・塩酸塩 工程６）Ｎ−〔３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４
−（４−メチルアミノブトキシ）ベンゾイル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニン・塩酸塩（Ｉ） 上記実施例１の工程５）と同様にして得られたＮ−
〔３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−（４−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノブトキシ）ベン
ゾイル〕−Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル（４９０ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液
に、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を室温下に加えて、１
４時間攪拌した。反応液にトルエンを加え、減圧濃縮
し、残渣に１Ｍ塩化水素−エーテル溶液（５ｍｌ）を加
え、結晶化させることにより、表題化合物（２５０ｍ
ｇ、収率６７％）を得た（表６６参照）。
【０１７８】実施例１２７〜１３５ 実施例１２７〜１３５の化合物を対応する化合物から実
施例１２６と同様にして製造した（表６６〜７０参
照）。
【０１７９】実施例１３６ Ｎ−〔３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−（４−
メチルアミノブチルアミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル・二塩酸塩 工程１６）Ｎ−〔２−ヒドロキシ−４−（４−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルメチルアミノブチルアミノ）ベン
ゾイル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
（Ｉ’） 上記実施例１’の工程１３）と同様にして得られたＮ−
〔（４−アミノ−２−ヒドロキシ）ベンゾイル〕−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステル（１．１１ｇ）及び４
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−１
−ブチルアルデヒド（７１１ｍｇ）のメタノール（２０
ｍｌ）溶液を室温下、アルゴン気流下、４時間攪拌し
た。この反応液に１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）
を加え、常圧下、水素ガスにて接触還元を行った。４時
間後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサ
ン／酢酸エチル＝３／２ v/v）で精製することにより、
表題化合物（９００ｍｇ、収率５１％）を得た。
【０１８０】工程１１）Ｎ−〔３，５−ジクロロ−２−
ヒドロキシ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
メチルアミノブチルアミノ）ベンゾイル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル（Ｉ’） 上記工程１６）で得られた化合物（９００ｍｇ）のジク
ロロメタン（２０ｍｌ）溶液に氷冷下、次亜塩素酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（０．４６ｍｌ）を滴下した。これを氷冷
下、５０分間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１ v/v）で精製する
ことにより、表題化合物（８３０ｍｇ、収率８２％）を
得た。
【０１８１】工程６）Ｎ−〔３，５−ジクロロ−２−ヒ
ドロキシ−４−（４−メチルアミノブチルアミノ）ベン
ゾイル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・二塩
酸塩（Ｉ） 上記工程１１）で得られた化合物（２８０ｍｇ）のクロ
ロホルム（５ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５
ｍｌ）を室温下に加え、２０分間攪拌した。反応液にト
ルエンを加え、減圧濃縮した。残渣に１Ｍ塩化水素−エ
ーテル溶液を加え、結晶化させることにより、表題化合
物（２１８ｍｇ、収率８２％）を得た（表７１参照）。
【０１８２】実施例１３７ 実施例１３７の化合物を対応する化合物から実施例１３
６と同様にして製造した（表７１参照）。
【０１８３】実施例１３８ Ｎ−〔３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−（４−
アミノブトキシ）ベンゾイル〕−Ｌ−フェニルアラニル
アミノベンゼン・塩酸塩 上記実施例１の工程４）と同様にして得られた３，５−
ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノブトキシ）安息香酸（３４７ｍ
ｇ）及びＬ−フェニルアラニルアミノベンゼン・塩酸塩
（２６８ｍｇ）を用いて、上記実施例１の工程５）及び
工程６）と同様にして表題化合物（２８４ｍｇ、収率５
８％）を得た（表７２参照）。
【０１８４】実施例１３９〜１４２ 実施例１３９〜１４２の化合物を対応する化合物から実
施例１３８と同様にして製造した（表７２〜７４参
照）。
【０１８５】実施例１４３ Ｎ−〔３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−（４−
メチルアミノブトキシ）ベンゾイル〕−Ｌ−フェニルア
ラニルヒドロキシアミド 工程５）Ｎ−〔３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４
−（４−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノブトキ
シ）ベンゾイル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｏ−ベンジ
ルヒドロキシアミド（Ｉ’） 上記実施例１の工程４）と同様にして得られた３，５−
ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−（４−ベンジルオキシ
カルボニルアミノブトキシ）安息香酸（２３７ｍｇ）及
びＬ−フェニルアラニル−Ｏ−ベンジルヒドロキシアミ
ド・塩酸塩（２０３ｍｇ）を用いて、上記実施例１の工
程５）と同様にして表題化合物（３２５ｍｇ、収率５９
％）を得た。
【０１８６】工程６）Ｎ−〔３，５−ジクロロ−２−ヒ
ドロキシ−４−（４−メチルアミノブトキシ）ベンゾイ
ル〕−Ｌ−フェニルアラニルヒドロキシアミド（Ｉ） 上記工程５）で得られた化合物（２１０ｍｇ）のメタノ
ール（５ｍｌ）溶液に、水酸化パラジウム（４２ｍｇ）
を加え、常圧下、水素ガスにて接触還元を行った。１２
時間後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に
メタノール−エーテルを加え、結晶化させることにより
表題化合物（１８８ｍｇ、収率６２％）を得た（表７４
参照）。
【０１８７】実施例１４４ Ｎ−〔４−（４−アミノブトキシ）−３，５−ジクロロ
−２−ヒドロキシベンゾイル〕−１−（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フェ
ニルエチルアミン・塩酸塩 上記実施例１の工程４）と同様にして得られた３，５−
ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノブトキシ）安息香酸（３９４ｍ
ｇ）及び１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−２−フェニルエチルアミン・塩酸塩
（２４０ｍｇ）を用いて、上記実施例１の工程５）及び
工程６）と同様にして表題化合物（２９９ｍｇ、収率５
８％）を得た（表７５参照）。
【０１８８】実施例１４５ Ｎ−〔４−（４−アミノブトキシ）−３，５−ジクロロ
−２−ヒドロキシベンゾイル〕−Ｌ−フェニルアラニノ
ール・塩酸塩 上記実施例１の工程４）と同様にして得られた３，５−
ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノブトキシ）安息香酸（３９４ｍ
ｇ）及びＯ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール（２
４２ｍｇ）を用いて、上記実施例１の工程５）、実施例
９９の工程６）及び実施例１の工程６）と同様にして表
題化合物（１９０ｍｇ、収率４２％）を得た（表７５参
照）。
【０１８９】実施例１４６ （２Ｓ）−３−フェニル−２−〔５−（４−アミノブト
キシ）−３−ヒドロキシ−２−ナフトイルアミノ〕プロ
ピオン酸メチルエステル・塩酸塩 工程１３）（２Ｓ）−３−フェニル−２−（３，５−ジ
ヒドロキシ−２−ナフトイルアミノ）プロピオン酸メチ
ルエステル（ＸＶＩＩ） ３，５−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸（４．０８
ｇ）、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩
（４．７４ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（４．２２ｇ）、ＨＯ
ＢＴ（２．９７ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（２．４
１ｍｌ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液を、室温下、１６
時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を１０％クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、
水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１ v/v）で精製することにより表題化合物（４．４２
ｇ、収率６１％）を得た。
【０１９０】工程１４）（２Ｓ）−３−フェニル−２−
〔５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブト
キシ）−３−ヒドロキシ−２−ナフトイルアミノ〕プロ
ピオン酸メチルエステル（Ｉ’） 上記工程１３）で得られた化合物（１．８３ｇ）、トリ
フェニルホスフィン（１．３１ｇ）及び４−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノブチルアルコール（４７３ｍ
ｇ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、室温下、アゾジカル
ボン酸ジイソプロピル（０．９８ｍｌ）を滴下した。室
温下、１６時間後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝２／１ v/v）で精製することにより表題化
合物（３７５ｍｇ、収率３０％）を得た。
【０１９１】工程６）（２Ｓ）−３−フェニル−２−
〔５−（４−アミノブトキシ）−３−ヒドロキシ−２−
ナフトイルアミノ〕プロピオン酸メチルエステル・塩酸
塩（Ｉ） 上記工程１４）で得られた化合物（３７５ｍｇ）のＴＨ
Ｆ（５ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液
（５ｍｌ）を加え、室温下、３時間攪拌し、減圧濃縮し
た。残渣にエーテルを加え、結晶化させることにより表
題化合物（１８７ｍｇ、収率５７％）を得た（表７６参
照）。
【０１９２】実施例１４７ Ｎ−〔４−〔４−（４−メチルアミノブトキシ）フェニ
ル〕ベンゾイル〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステ
ル・塩酸塩 工程１３）４−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾイル
−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（ＸＶＩＩ） ４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸（３．０
ｇ）、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル・塩酸塩
（３．３８ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＷＳＣ・
ＨＣｌ（２．７ｇ）、ＨＯＢＴ（１．８９ｇ）及びトリ
エチルアミン（２ｍｌ）を加え、室温下、１４時間攪拌
した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を１０％クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、水及び飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮することにより表題化合物の粗生成物を得た。
【０１９３】工程１５）Ｎ−〔４−〔４−（４−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノブトキシ）フェニ
ル〕ベンゾイル〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステ
ル（Ｉ’） 上記工程１３）で得られた粗生成物のＤＭＦ（３０ｍ
ｌ）溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチ
ルアミノ）ブチルブロマイド（４．４６ｇ）及び炭酸カ
リウム（４．６５ｇ）を加え、室温下、１４時間攪拌し
た。反応液に酢酸エチルを加え、水、１０％クエン酸水
溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝３／１ v/v）で精製することにより表題化合物
（９６７ｍｇ、収率１０％）を得た。
【０１９４】工程６）Ｎ−〔４−〔４−（４−メチルア
ミノブトキシ）フェニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−フェニル
アラニンエチルエステル・塩酸塩（Ｉ） 上記工程１４）で得られた化合物（１４０ｍｇ）のＴＨ
Ｆ（２ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液
（２ｍｌ）を加え、室温下、４時間攪拌し、減圧濃縮し
た。残渣にエーテルを加え、結晶化させることにより表
題化合物（７１ｍｇ、収率５８％）を得た（表７６参
照）。
【０１９５】実施例１４８ （２Ｓ）−３−フェニル−２−〔４−〔５−（４−メチ
ルアミノブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル〕−２−ヒドロキシベンゾイルアミノ〕プロピオ
ン酸エチルエステル・塩酸塩 工程９）メチル ２−ヒドロキシベンゾエート−４−カ
ルボキサミド Ｏ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルメチルアミノバレリル）オキシム（ＸＶ）４−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ吉草酸（２５５ｍ
ｇ）、メチル ２−ヒドロキシベンゾエート−４−カル
ボキサミドオキシム（２１０ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ
（２１１ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭ
ＡＰ）（１３５ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液
を、室温下、１６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、
水、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝１／１ v/v）で精製することにより表題化
合物（２２９ｍｇ、収率５４％）を得た。
【０１９６】工程１０）２−ヒドロキシ−４−〔５−
（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノブチ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル〕安息
香酸メチル（ＶＩ’） 上記工程９）で得られた化合物（２２４ｍｇ）のトルエ
ン（２０ｍｌ）溶液を、１６時間加熱還流した。放冷
後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３
／１ v/v）で精製することにより表題化合物（１４８ｍ
ｇ、収率６９％）を得た。
【０１９７】工程４）２−ヒドロキシ−４−〔５−（４
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノブチル）
−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル〕安息香酸
（ＶＩＩ） 上記工程１０）で得られた化合物（１４６ｍｇ）のエタ
ノール（１０ｍｌ）溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液
（５ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧
濃縮し、残渣に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。有機層を減圧濃縮することにより表題化
合物（１４０ｍｇ、収率９９％）を得た。
【０１９８】工程５）（２Ｓ）−３−フェニル−２−
〔４−〔５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチ
ルアミノブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル〕−２−ヒドロキシベンゾイルアミノ〕プロピオ
ン酸エチルエステル（Ｉ’） 上記工程４）で得られた化合物（１４０ｍｇ）、Ｌ−フ
ェニルアラニンエチルエステル・塩酸塩（９２ｍｇ）、
ＷＳＣ・ＨＣｌ（７７ｍｇ）、ＨＯＢＴ（５４ｍｇ）及
びトリエチルアミン（０．０５６ｍｌ）のＤＭＦ（１．
５ｍｌ）溶液を、室温下、１５時間攪拌した。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエ
ン酸水溶液、水、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１ v/v）で精製するこ
とにより表題化合物（１７４ｍｇ、収率８５％）を得
た。
【０１９９】工程６）（２Ｓ）−３−フェニル−２−
〔４−〔５−（４−メチルアミノブチル）−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル〕−２−ヒドロキシベン
ゾイルアミノ〕プロピオン酸エチルエステル・塩酸塩
（Ｉ） 上記工程５）で得られた化合物（１７２ｍｇ）のＴＨＦ
（２ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素−ジオキサン（２ｍ
ｌ）溶液を加え、室温下、３時間攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、残渣にエーテルを加え、結晶化させることに
より表題化合物（１３３ｍｇ、収率８７％）を得た（表
７７参照）。
【０２００】実施例１４９〜１５１ 実施例１４９〜１５１の化合物を対応する化合物から実
施例１４８と同様にして製造した（表７７〜７８参
照）。
【０２０１】実施例１５２ （２Ｓ）−２−〔２−（３−メチルアミノプロピルスル
ファニル）ベンゾオキサゾール−５−カルボニルアミ
ノ〕−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル・塩酸
塩 工程２）２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチ
ルアミノプロピルスルファニル）−５−エトキシカルボ
ニルベンゾオキサゾール（ＶＩ） ５−エトキシカルボニル−２−メルカプトベンゾオキサ
ゾール（６７０ｍｇ）のＤＭＦ溶液に、氷冷下、６０％
油状水素化ナトリウム（１２６ｍｇ）を加え、３０分間
攪拌した。反応液に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
メチルアミノプロピルクロライド（６２３ｍｇ）のＤＭ
Ｆ溶液を加え、６０℃で１８時間加熱攪拌した。反応液
に酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン
／酢酸エチル＝４／１ v/v）で精製することにより表題
化合物（５９４ｍｇ、収率５０％）を得た。
【０２０２】工程４）２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルメチルアミノプロピルスルファニル）−５−カ
ルボキシベンゾオキサゾール（ＶＩＩ） 上記工程２）で得られた化合物（５６２ｍｇ）のエタノ
ール（２ｍｌ）−ＴＨＦ（２ｍｌ）混合溶液に、１Ｍ水
酸化リチウム水溶液を加え、６０℃で１時間加熱攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル及び１０％
クエン酸水溶液を加えた。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮することで表題化合物（４６５ｍ
ｇ、収率９８％）を得た。
【０２０３】工程５）（２Ｓ）−２−〔２−（３−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノプロピルスルフ
ァニル）ベンゾオキサゾール−５−カルボニルアミノ〕
−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（Ｉ’） 上記工程４）で得られた化合物（４６５ｍｇ）、Ｌ−フ
ェニルアラニンエチルエステル・塩酸塩（３０２ｍ
ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２５０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１７
６ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１８ｍｌ）のＤＭ
Ｆ溶液を、室温下、１４時間攪拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水
溶液、水、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘ
キサン／酢酸エチル＝４／１ v/v）で精製することによ
り表題化合物（２４０ｍｇ、収率４０％）を得た。
【０２０４】工程６）（２Ｓ）−２−〔２−（３−メチ
ルアミノプロピルスルファニル）ベンゾオキサゾール−
５−カルボニルアミノ〕−３−フェニルプロピオン酸エ
チルエステル・塩酸塩（Ｉ） 上記工程５）で得られた化合物（２３１ｍｇ）のＴＨＦ
（５ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素−ジオキサン（５ｍ
ｌ）溶液を加え、室温下、４時間攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、エーテルを加え、結晶化させることにより表
題化合物（１３６ｍｇ、収率６７％）を得た（表７９参
照）。
【０２０５】実施例１５３〜１５４ 実施例１５３〜１５４の化合物を対応する化合物から実
施例１５２と同様にして製造した（表７９〜８０参
照）。
【０２０６】実施例１５５ Ｎ−〔３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−４−（３−
ピペラジニルプロピオニルオキシ）ベンゾイル〕−Ｌ−
フェニルアラニンエチルエステル・二塩酸塩 工程１８）Ｎ−〔３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−
４−〔３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラ
ジニル）プロピオニルオキシ〕ベンゾイル〕−Ｌ−フェ
ニルアラニンエチルエステル（Ｉ’） 上記実施例１’の工程１３）と同様にして得られたＮ−
（３，５−ジクロロ−２，４−ジヒドロキシベンゾイ
ル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（３９８ｍ
ｇ）、３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラ
ジニル）プロピオン酸（２５８ｍｇ）及び４−ジメチル
アミノピリジン（１４７ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液
に、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２３０ｍｇ）を氷冷下に加え、室
温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（４０ｍｌ）
を加え、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し
た。反応液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１ v/v）で精製する
ことにより表題化合物（２５８ｍｇ、収率４０％）を得
た。
【０２０７】工程６）Ｎ−〔３，５−ジクロロ−２−ヒ
ドロキシ−４−（３−ピペラジニルプロピオニルオキ
シ）ベンゾイル〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステ
ル・二塩酸塩（Ｉ） 上記工程１８）で得られた化合物（２５８ｍｇ）のジク
ロロメタン（２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍ
ｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。溶媒を減圧留去
した後、１Ｍ塩化水素−エーテル（３ｍｌ）を加え、結
晶化させることにより表題化合物（１７３ｍｇ、収率７
０％）を得た（表８１参照）。
【０２０８】実施例１５６〜１５８ 実施例１５６〜１５８の化合物を対応する化合物から実
施例１５５と同様にして製造した（表８１〜８２参
照）。
【０２０９】上記実施例の化合物の構造式及び物理的性
状を表２〜表８２に示す。表中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔ
はエチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｂｎはベンジル基、Ａ
ｃはアセチル基を示す。
【０２１０】
【表２】
【０２１１】
【表３】
【０２１２】
【表４】
【０２１３】
【表５】
【０２１４】
【表６】
【０２１５】
【表７】
【０２１６】
【表８】
【０２１７】
【表９】
【０２１８】
【表１０】
【０２１９】
【表１１】
【０２２０】
【表１２】
【０２２１】
【表１３】
【０２２２】
【表１４】
【０２２３】
【表１５】
【０２２４】
【表１６】
【０２２５】
【表１７】
【０２２６】
【表１８】
【０２２７】
【表１９】
【０２２８】
【表２０】
【０２２９】
【表２１】
【０２３０】
【表２２】
【０２３１】
【表２３】
【０２３２】
【表２４】
【０２３３】
【表２５】
【０２３４】
【表２６】
【０２３５】
【表２７】
【０２３６】
【表２８】
【０２３７】
【表２９】
【０２３８】
【表３０】
【０２３９】
【表３１】
【０２４０】
【表３２】
【０２４１】
【表３３】
【０２４２】
【表３４】
【０２４３】
【表３５】
【０２４４】
【表３６】
【０２４５】
【表３７】
【０２４６】
【表３８】
【０２４７】
【表３９】
【０２４８】
【表４０】
【０２４９】
【表４１】
【０２５０】
【表４２】
【０２５１】
【表４３】
【０２５２】
【表４４】
【０２５３】
【表４５】
【０２５４】
【表４６】
【０２５５】
【表４７】
【０２５６】
【表４８】
【０２５７】
【表４９】
【０２５８】
【表５０】
【０２５９】
【表５１】
【０２６０】
【表５２】
【０２６１】
【表５３】
【０２６２】
【表５４】
【０２６３】
【表５５】
【０２６４】
【表５６】
【０２６５】
【表５７】
【０２６６】
【表５８】
【０２６７】
【表５９】
【０２６８】
【表６０】
【０２６９】
【表６１】
【０２７０】
【表６２】
【０２７１】
【表６３】
【０２７２】
【表６４】
【０２７３】
【表６５】
【０２７４】
【表６６】
【０２７５】
【表６７】
【０２７６】
【表６８】
【０２７７】
【表６９】
【０２７８】
【表７０】
【０２７９】
【表７１】
【０２８０】
【表７２】
【０２８１】
【表７３】
【０２８２】
【表７４】
【０２８３】
【表７５】
【０２８４】
【表７６】
【０２８５】
【表７７】
【０２８６】
【表７８】
【０２８７】
【表７９】
【０２８８】
【表８０】
【０２８９】
【表８１】
【０２９０】
【表８２】
【０２９１】次に本発明化合物を薬剤として用いる場合
の製剤例を示す。
【０２９２】 製剤例１（錠剤の製造例） (1)実施例１８の化合物 １０ｇ (2)乳糖 ５０ｇ (3)トウモロコシデンプン １５ｇ (4)カルボキシメチルセルロースナトリウム ４４ｇ (5)ステアリン酸マグネシウム １ｇ (1), (2), (3) の全量及び(4) の３０ｇを水で練合し、
真空乾燥後製粒を行った。この製粒末に１４ｇの(4) 及
び１ｇの(5) を混合し、打錠機で錠剤とすることによ
り、１錠あたり１０ｍｇを含有する錠剤１０００個を製
造した。
【０２９３】製剤例２（注射剤の製造例） マンニトール５ｇを注射用水１００ｍｌに溶かした水溶
液に実施例１８の化合物１００ｍｇを溶解し、０．２２
μｍのフィルターで濾過滅菌後、滅菌済のアンプルに１
ｍｌづつ充填することにより、１アンプルあたり１ｍｇ
を含有する注射剤を得た。
【０２９４】次に、本発明化合物の炎症性サイトカイン
産生抑制作用、ＬＰＳ誘発腹膜炎に対する抑制作用及び
ＬＰＳ／Ｄ−ガラクトサミン誘発肝炎モデルに対する抑
制作用について行った試験結果を示す。
【０２９５】試験例１：炎症性サイトカイン産生抑制作
用 ヘパリン採血したヒト末梢血をFicol-Paque （１５ｍ
ｌ）に３０ｍｌのせ、４００Ｇで４０分間室温で遠心
し、得られた単球画分層を集め、Ｅ−ＭＥＭ培地で３回
洗浄した。最終的に細胞を、０．５×１０5 個／８００
μｌの濃度に、５％ウシ胎児血清（２−メルカプトエタ
ノール）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地にて調製し、２
４穴プレートに８００μｌずつ巻き込んだ。検体１００
μｌを加え、１時間後リポ多糖体（ＬＰＳ：Lipopolysa
ccharide）（１００μｇ／ｍｌ）を１００μｌ添加し
た。ＬＰＳ刺激２０時間後の上清を採取し、各種サイト
カイン量をＥＬＩＳＡキットにて測定した。なお各々の
濃度におけるサイトカイン量をプロットすることによ
り、５０％阻害に必要な検体の濃度（ＩＣ50）を求め
た。結果を表８３〜８８に示す。
【０２９６】
【表８３】
【０２９７】
【表８４】
【０２９８】
【表８５】
【０２９９】
【表８６】
【０３００】
【表８７】
【０３０１】
【表８８】
【０３０２】試験例２：ＬＰＳ誘発腹膜炎に対する抑制
作用 雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスの腹腔に０．５％ＣＭＣ（カル
ボキシメチルセルロース）を含んだ生理食塩水で調製し
たＬＰＳ（３０μｇ／ｍｌ，１ｍｌ）を注入し、腹膜炎
を惹起させた。１時間後に炭酸ガスで屠殺、腹腔液中の
ＴＮＦα量をＥＬＩＳＡキットにて測定した。検体はＬ
ＰＳ投与６０分前に５０ｍｇ／ｋｇ尾静脈内投与してお
き、その抑制程度を検討した。なお、検体の抑制作用は
対照群に対する抑制率にて示した。 抑制率（％）＝１００−（検体処理群のＴＮＦ量／対照
群のＴＮＦ量）×１００ 結果を表８９に示す。表中、＊＊は対照群との有意差ｐ
＜０．０１を示す。
【０３０３】
【表８９】
【０３０４】試験例３：ＬＰＳ／Ｄ−ガラクトサミン誘
発肝炎モデルに対する抑制作用 雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスにＬＰＳ（５μｇ／ｋｇ）／
Ｄ−ガラクトサミン（５００ｍｇ／ｋｇ）生理食塩水溶
液を腹腔内投与し、肝炎を発症させた。ＬＰＳ／Ｄ−ガ
ラクトサミン生理食塩水溶液投与６時間後に、マウス眼
窩静脈叢より血液を採取した。血液より血漿を分離し、
生化学分析装置にて血中のＡＬＴ値を測定した。検体
は、ＬＰＳ／Ｄ−ガラクトサミン生理食塩水溶液投与１
０分前に尾静脈内投与しておき、その抑制程度を検討し
た。なお、検体の抑制作用は対照群に対する抑制率にて
示した。 抑制率（％）＝１００−（検体処理群のＡＬＴ量／対照
群のＡＬＴ量）×１００ 結果を表９０〜９１に示す。
【０３０５】
【表９０】
【０３０６】
【表９１】
【０３０７】上記結果より、本発明化合物は、炎症性サ
イトカイン産生抑制作用を有し、慢性関節リウマチ等の
リウマチ性疾患、痛風による関節炎、全身性エリトマト
ーデス、乾癬・膿疱症・アトピー性皮膚炎等の皮膚疾
患、気管支喘息・気管支炎・ＡＲＤＳ・びまん性間質性
肺炎等の呼吸器疾患、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、ク
ローン病）、激症肝炎を含む急性・慢性肝炎、急性・慢
性糸球体腎炎、腎孟腎炎、ベーチェット病・vogt−小柳
・原田病等に伴うぶどう膜炎、地中海熱（多発性漿膜
炎）、心筋梗塞等の虚血疾患、敗血症に伴う全身循環不
全や多臓器不全等に代表される好中球の浸潤を伴う非感
染性、感染性疾患等の予防又は治療に有用であることが
わかる。また、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ等の炎症性サイ
トカインについても試験を行った結果、これらの炎症性
サイトカインも抑制することが確認された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＢＣ Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＢＣ 31/42 ＡＣＤ 31/42 ＡＣＤ 31/435 ＡＣＬ 31/435 ＡＣＬ 31/44 ＡＣＳ 31/44 ＡＣＳ 31/445 ＡＢＮ 31/445 ＡＢＮ 31/495 ＡＢＲ 31/495 ＡＢＲ 31/60 ＡＢＧ 31/60 ＡＢＧ Ｃ０７Ｃ 237/42 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 237/42 311/01 311/01 311/15 311/15 317/44 317/44 323/62 323/62 327/22 7106−4Ｈ 327/22 Ｃ０７Ｄ 211/46 Ｃ０７Ｄ 211/46 211/62 211/62 213/75 213/75 241/04 241/04 263/58 263/58 271/06 271/06 295/08 295/08 Ａ // Ｃ０７Ｃ 65/03 2115−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 65/03 Ａ 217/48 7457−4Ｈ 217/48 259/06 9451−4Ｈ 259/06 259/18 9451−4Ｈ 259/18

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、ＲはＲa ；Ｒa で置換されたアルコキシ基；Ｒ
    a で置換されたアルキルチオ基；Ｒa で置換されたアル
    キルアミノ基；置換されていてもよい窒素含有非芳香族
    複素環基；又は水酸基〔ここで、Ｒa はアミノ基、グア
    ニジノ基、アミジノ基、カルバモイル基、ウレイド基、
    チオウレイド基、ヒドラジノ基、ヒドラジノカルボニル
    基又はイミノ基（これらの基は、低級アルキル基、ハロ
    ゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル
    基、アリール基又はアミノ保護基から選ばれる置換基で
    置換されていてもよい）である〕を表し、Ａは置換され
    ていてもよく、かつ鎖中に１以上の二重結合又は三重結
    合を有していてもよい直鎖又は分岐状のアルキレン基；
    又は単結合を表し、Ｘは酸素原子；硫黄原子；−ＮＲ8
    −；−ＳＯ−；−ＳＯ2 −；−ＣＲ9 Ｒ10−；−Ｃ＝Ｃ
    −；−Ｃ≡Ｃ−；−ＣＯ−；−ＣＯＯ−；−ＯＯＣ−；
    −ＮＲ8 ＣＯ−；−ＣＯＮＲ8 −；−ＮＲ8 ＳＯ2 −；
    −ＳＯ2 ＮＲ8 −；−ＣＳ−；−ＣＯＳ−；−Ｏ−ＣＯ
    −Ｏ−；−ＮＲ8 −ＣＯＯ−；−ＯＯＣ−ＮＲ8 −；−
    ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−；−ＮＨ−
    Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−；窒素原子、硫黄原子又は酸素原
    子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有する２価の芳
    香族複素環基；又はシクロアルキレン基〔ここで、Ｒ8
    は水素原子；アルキル基；シクロアルキル基；アリール
    基；アラルキル基；又はアミノ保護基を、Ｒ9 、Ｒ10は
    同一又は異なって、水素原子；アルキル基；シクロアル
    キル基；アリール基；又はアラルキル基を示す〕を表
    し、Ｍはアリーレン基；シクロアルキレン基；又は窒素
    原子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれる１個以上のヘ
    テロ原子を有し、かつ縮合環を形成してもよい２価の複
    素環基を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は同一又は異な
    って、水素原子；水酸基；ハロゲン原子；水酸基、低級
    アルコキシ基又はハロゲン原子から選ばれる置換基で置
    換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；メルカ
    プト基；アルキルチオ基；アルキル基、アリール基、ア
    ラルキル基又はアミノ保護基から選ばれる置換基で置換
    されていてもよいアミノ基；ニトロ基；シアノ基；カル
    ボキシル基；アルコキシカルボニル基；アリールオキシ
    カルボニル基；アシル基；又は−Ｏ−ＣＯ−Ｒ11〔ここ
    で、Ｒ11はアミノ基、アルコキシカルボニル基、アシル
    オキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールオ
    キシカルボニル基、アラルキルオキシ基、アラルキルオ
    キシカルボニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、
    アシル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基又はハロ
    ゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいア
    ルキル基（ここで、アミノ基は低級アルキル基又はアシ
    ル基で置換されていてもよい）；置換されていてもよい
    アルコキシ基；置換されていてもよいアリール基；置換
    されていてもよいシクロアルキル基；置換されていても
    よいアリールオキシ基；置換されていてもよいアラルキ
    ルオキシ基；置換されていてもよいアルキルチオ基；又
    は置換されていてもよいアリールチオ基を示す〕を表
    し、Ｒ5 は水素原子；ハロゲン原子で置換されていても
    よいアルキル基；置換されていてもよいアラルキル基；
    又はアミノ保護基を表し、ｍは０又は１〜６から選ばれ
    る整数を表し、Ｒ6 は置換されていてもよいアリール
    基；置換されていてもよいシクロアルキル基；置換され
    ていてもよい低級アルキル基；置換されていてもよい低
    級アルコキシ基；置換されていてもよい低級アルキルチ
    オ基；低級アルキル基、アリール基、アラルキル基又は
    アミノ保護基から選ばれる置換基で置換されていてもよ
    いアミノ基；又は置換されていてもよく、かつ窒素原
    子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれる１個以上のヘテ
    ロ原子を有する複素環基を表し、Ｒ7 は水素原子；置換
    されていてもよいアルキル基；置換されていてもよいア
    リール基；置換されていてもよく、かつ窒素原子、硫黄
    原子又は酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を
    有する芳香族複素環基；又は−ＣＯ（Ｙ）p Ｒ12〔ここ
    で、Ｙは酸素原子；硫黄原子；−ＮＲ13−；又は−ＮＲ
    13−ＳＯ2 −（Ｒ13は水素原子；アルキル基；アラルキ
    ル基；水酸基；アルコキシ基；アリール基；又はアミノ
    保護基を示す）を、ｐは０又は１を、Ｒ12は水素原子；
    水酸基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アル
    コキシカルボニル基、アシルオキシ基、カルボキシル
    基、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれる１個
    以上のヘテロ原子を有する複素環基又はアミノ基から選
    ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基（ここ
    で、アミノ基はアルキル基、アリール基、アラルキル基
    又はアミノ保護基から選ばれる置換基で置換されていて
    もよい）；置換されていてもよいアルケニル基；置換さ
    れていてもよいアルキニル基；置換されていてもよいシ
    クロアルキル基；置換されていてもよいアリール基；置
    換されていてもよいアラルキル基；置換されていてもよ
    く、かつ窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれる
    １個以上のヘテロ原子を有する複素環基；アダマンチル
    基；又はシクロアルキリデンアミノ基を示す〕を表す｝
    で表されるアミド化合物又はその薬学的に許容される酸
    付加塩。
  2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）においてＲ、Ａ、Ｘ、Ｍ、
    Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｍ、Ｒ6 又はＲ7 から
    選ばれる少なくとも１つの記号が、下記定義を満足する
    ものであることを特徴とする請求項１記載のアミド化合
    物又は薬学的に許容される酸付加塩。ＲはＲa1；Ｒa1で
    置換されたアルコキシ基；Ｒa1で置換されたアルキルチ
    オ基；Ｒa1で置換されたアルキルアミノ基；又は低級ア
    ルキル基又はアミノ保護基で置換されていてもよい窒素
    含有非芳香族複素環基〔ここで、Ｒa1はアミノ基、グア
    ニジノ基、アミジノ基、カルバモイル基、ウレイド基、
    チオウレイド基、ヒドラジノ基、ヒドラジノカルボニル
    基又はイミノ基（これらの基は、低級アルキル基、アラ
    ルキル基又はアミノ保護基から選ばれる置換基で置換さ
    れていてもよい）である〕を示す。Ａは鎖中に１以上の
    二重結合又は三重結合を有していてもよい直鎖又は分岐
    状のアルキレン基；又は単結合を示す。Ｘは酸素原子；
    硫黄原子；−ＮＲ8 ' −；−ＳＯ−；−ＳＯ2 −；−Ｃ
    Ｒ9 'Ｒ10' −；−Ｃ＝Ｃ−；−Ｃ≡Ｃ−；−ＣＯ−；
    −ＣＯＯ−；−ＯＯＣ−；−ＮＲ8 ' ＣＯ−；−ＣＯＮ
    Ｒ8 ' −；−ＮＲ8 ' ＳＯ2 −；−ＳＯ2 ＮＲ8 ' −；
    −ＣＳ−；−ＣＯＳ−；−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−；−ＮＲ8 '
    −ＣＯＯ−；−ＯＯＣ−ＮＲ8 ' −；−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ
    Ｈ−；−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−；−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−
    ＮＨ−；窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれる
    １個以上のヘテロ原子を有する２価の芳香族複素環基；
    又はシクロアルキレン基〔ここで、Ｒ8 'は水素原子；
    低級アルキル基；アラルキル基；又はアミノ保護基を、
    Ｒ9 ' 、Ｒ10' は同一又は異なって、水素原子；低級ア
    ルキル基；又はアラルキル基を示す〕を示す。Ｍはアリ
    ーレン基；シクロアルキレン基；又は窒素原子、硫黄原
    子又は酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有
    し、かつ縮合環を形成してもよい２価の複素環基を示
    す。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は同一又は異なって、水素
    原子；水酸基；ハロゲン原子；水酸基、低級アルコキシ
    基又はハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されてい
    てもよい低級アルキル基；低級アルコキシ基；メルカプ
    ト基；低級アルキルチオ基；低級アルキル基、アラルキ
    ル基又はアミノ保護基から選ばれる置換基で置換されて
    いてもよいアミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシ
    ル基；低級アルコキシカルボニル基；アリールオキシカ
    ルボニル基；アシル基；又は−Ｏ−ＣＯ−Ｒ11' 〔ここ
    で、Ｒ11' はアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、
    アシルオキシ基、アラルキルオキシ基、アラルキルオキ
    シカルボニル基、アシル基、低級アルコキシ基又はカル
    ボキシル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい
    低級アルキル基（ここで、アミノ基は低級アルキル基で
    置換されていてもよい）；低級アルコキシ基；低級アル
    キル基、カルボキシル基又はベンジルオキシカルボニル
    基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール
    基；又は置換されていてもよいシクロアルキル基を示
    す〕を示す。Ｒ5 は水素原子；ハロゲン原子で置換され
    ていてもよいアルキル基；置換されていてもよいアラル
    キル基；又はアミノ保護基を示す。ｍは０又は１〜６か
    ら選ばれる整数を示す。Ｒ6 はアリール基；シクロアル
    キル基；又は窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ば
    れる１個以上のヘテロ原子を有する複素環基〔ここで、
    アリール基、シクロアルキル基及び窒素原子、硫黄原子
    又は酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有す
    る複素環基は、低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸
    基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基又は
    低級アルコキシカルボニル基から選ばれる置換基で置換
    されていてもよい〕を示す。Ｒ7 は水素原子；水酸基、
    低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ
    基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基又は
    アミノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい低
    級アルキル基；低級アルキル基で置換されていてもよ
    く、かつ窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれる
    １個以上のヘテロ原子を有する芳香族複素環基；又は−
    ＣＯ（Ｙ' ）p Ｒ12' 〔ここで、Ｙ' は酸素原子；硫黄
    原子；−ＮＲ13' −；又は−ＮＲ13' −ＳＯ2 −
    （Ｒ13' は水素原子；低級アルキル基；アラルキル基；
    水酸基；低級アルコキシ基；又はアミノ保護基を示す）
    を、ｐは０又は１を、Ｒ12' は水素原子；水酸基、低級
    アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級
    アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、カルボキシ
    ル基、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれる１
    個以上のヘテロ原子を有する複素環基又はアミノ基から
    選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基（こ
    こで、アミノ基は低級アルキル基、アラルキル基又はア
    ミノ保護基から選ばれる置換基で置換されていてもよ
    い）；低級アルキル基で置換されていてもよいシクロア
    ルキル基；低級アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、
    カルボキシル基、水酸基又は低級アルコキシ基から選ば
    れる置換基で置換されていてもよいアリール基；アラル
    キル基；低級アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、カ
    ルボキシル基、水酸基又は低級アルコキシ基から選ばれ
    る置換基で置換されていてもよく、かつ窒素原子、硫黄
    原子又は酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を
    有する複素環基；アダマンチル基；又はシクロアルキリ
    デンアミノ基を示す〕を示す。
  3. 【請求項３】 一般式（Ｉ）においてＲ、Ａ、Ｘ、Ｍ、
    Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｍ、Ｒ6 又はＲ7 から
    選ばれる少なくとも１つの記号が、下記定義を満足する
    ものであることを特徴とする請求項１記載のアミド化合
    物又は薬学的に許容される酸付加塩。ＲはＲa2；Ｒa2で
    置換されたアルコキシ基；又は低級アルキル基又はアミ
    ノ保護基で置換されていてもよい窒素含有非芳香族複素
    環基〔ここで、Ｒa2はアミノ基、グアニジノ基、アミジ
    ノ基又はカルバモイル基（これらの基は、低級アルキル
    基又はアミノ保護基で置換されていてもよい）である〕
    を示す。Ａは直鎖のアルキレン基；又は単結合を示す。
    Ｘは酸素原子；硫黄原子；−ＮＲ8 ''−；−ＣＲ9 ''Ｒ
    10''−；−ＣＯＯ−；−ＯＯＣ−；−ＮＲ8 ''ＣＯ−；
    −ＣＯＮＲ8 ''−；−ＮＲ8 ''ＳＯ2 −；−ＳＯ2 ＮＲ
    8 ''−；又は窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ば
    れる１個以上のヘテロ原子を有する２価の芳香族複素環
    基〔ここで、Ｒ8 ''は水素原子；低級アルキル基；又は
    アミノ保護基を、Ｒ9 ''、Ｒ10''は同一又は異なって、
    水素原子；又は低級アルキル基を示す〕を示す。Ｍはア
    リーレン基；又は窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から
    選ばれる１個以上のヘテロ原子を有し、かつ縮合環を形
    成してもよい２価の複素環基を示す。Ｒ1 、Ｒ2 、
    Ｒ3 、Ｒ4 は同一又は異なって、水素原子；水酸基；ハ
    ロゲン原子；水酸基、低級アルコキシ基又はハロゲン原
    子から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級アル
    キル基；低級アルコキシ基；又は−Ｏ−ＣＯ−Ｒ11''
    〔ここで、Ｒ11''はアミノ基、アシルオキシ基又はアラ
    ルキルオキシカルボニル基から選ばれる置換基で置換さ
    れていてもよい低級アルキル基（ここで、アミノ基は低
    級アルキル基で置換されていてもよい）；低級アルコキ
    シ基；低級アルキル基で置換されていてもよいアリール
    基；又はシクロアルキル基を示す〕を示す。Ｒ5 は水素
    原子；低級アルキル基；又はアミノ保護基を示す。ｍは
    １を示す。Ｒ6 はアリール基；又はシクロアルキル基
    〔ここで、アリール基及びシクロアルキル基は、ハロゲ
    ン原子又は水酸基で置換されていてもよい〕を示す。Ｒ
    7 は水素原子；水酸基又は低級アルコキシ基で置換され
    ていてもよい低級アルキル基；低級アルキル基で置換さ
    れていてもよく、かつ窒素原子、硫黄原子又は酸素原子
    から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有する芳香族複素
    環基；又は−ＣＯ（Ｙ''）p Ｒ12''〔ここで、Ｙ''は酸
    素原子；硫黄原子；又は−ＮＲ13''−（Ｒ13''は水素原
    子；低級アルキル基；水酸基；又はアミノ保護基を示
    す）を、ｐは０又は１を、Ｒ12''は水素原子；水酸基、
    低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、
    低級アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、カルボ
    キシル基、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれ
    る１個以上のヘテロ原子を有する複素環基又はアミノ基
    から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基
    （ここで、アミノ基は低級アルキル基、アラルキル基又
    はアミノ保護基から選ばれる置換基で置換されていても
    よい）；低級アルキル基で置換されていてもよいシクロ
    アルキル基；ハロゲン原子で置換されていてもよいアリ
    ール基；アラルキル基；低級アルキル基で置換されてい
    てもよく、かつ窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選
    ばれる１個以上のヘテロ原子を有する複素環基；アダマ
    ンチル基；又はシクロアルキリデンアミノ基を示す〕を
    示す。
  4. 【請求項４】 一般式（Ｉ）においてＲ、Ａ、Ｘ、Ｍ、
    Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｍ、Ｒ6 又はＲ7 から
    選ばれる少なくとも１つの記号が、下記定義を満足する
    ものであることを特徴とする請求項１記載のアミド化合
    物又は薬学的に許容される酸付加塩。Ｒはアミノ基；ア
    ミノ基で置換された低級アルコキシ基；低級アルキル基
    で置換されていてもよいピペラジニル基；又は低級アル
    キル基で置換されていてもよいピペリジル基〔ここで、
    アミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい〕を
    示す。Ａは直鎖のアルキレン基を示す。Ｘは酸素原子；
    硫黄原子；−ＮＨ−；又は−ＣＨ2 −を示す。Ｍはアリ
    ーレン基を示す。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は同一又は異
    なって、水素原子；水酸基；ハロゲン原子；又は−Ｏ−
    ＣＯ−Ｒ11''' 〔ここで、Ｒ11''' はアミノ基、アシル
    オキシ基又はベンジルオキシカルボニル基から選ばれる
    置換基で置換されていてもよい低級アルキル基；又は低
    級アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示
    す〕を示す。Ｒ5 は水素原子を示す。ｍは１を示す。Ｒ
    6 はフェニル基を示す。Ｒ7 は−ＣＯＯ−Ｒ12''' 〔こ
    こで、Ｒ12''' は水素原子；水酸基、低級アルコキシ
    基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ
    カルボニル基、アシルオキシ基、ピペラジニル基、又は
    低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選
    ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基；低級
    アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基；
    アラルキル基；低級アルキル基で置換されていてもよい
    ピペリジル基；アダマンチル基；又はシクロヘキシリデ
    ンアミノ基を示す〕を示す。
  5. 【請求項５】 Ｍがフェニレン基である請求項４記載の
    アミド化合物又は薬学的に許容される酸付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ7 が−ＣＯＯ−Ｒ12''''（ここで、Ｒ
    12''''は低級アルキル基；又は低級アルキル基で置換さ
    れていてもよいシクロヘキシル基を示す）である請求項
    ４記載のアミド化合物又は薬学的に許容される酸付加
    塩。
  7. 【請求項７】 Ｘが酸素原子又は−ＣＨ2 −である請求
    項４記載のアミド化合物又は薬学的に許容される酸付加
    塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ6 がフェニル基であり、かつｍが１で
    ある請求項４記載のアミド化合物又は薬学的に許容され
    る酸付加塩。
  9. 【請求項９】 Ｒが低級アルキル基で置換されていても
    よいアミノ基、低級アルキル基で置換されていてもよい
    ピペラジニル基、又は低級アルキル基で置換されていて
    もよいピペリジル基である請求項４記載のアミド化合物
    又は薬学的に許容される酸付加塩。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 が同一又は異
    なって、水素原子；水酸基；ハロゲン原子；又は−Ｏ−
    ＣＯ−Ｒ11''''〔ここで、Ｒ11''''は低級アルキル基又
    はフェニル基を示す〕である請求項４記載のアミド化合
    物又は薬学的に許容される酸付加塩。
  11. 【請求項１１】 一般式（Ｉ−ａ） 【化２】 ｛式中、ＲはＲa ；Ｒa で置換されたアルコキシ基；Ｒ
    a で置換されたアルキルチオ基；Ｒa で置換されたアル
    キルアミノ基；置換されていてもよい窒素含有非芳香族
    複素環基；又は水酸基〔ここで、Ｒa はアミノ基、グア
    ニジノ基、アミジノ基、カルバモイル基、ウレイド基、
    チオウレイド基、ヒドラジノ基、ヒドラジノカルボニル
    基又はイミノ基（これらの基は、低級アルキル基、ハロ
    ゲン化低級アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル
    基、アリール基又はアミノ保護基から選ばれる置換基で
    置換されていてもよい）である〕を表し、Ａは置換され
    ていてもよく、かつ鎖中に１以上の二重結合又は三重結
    合を有していてもよい直鎖又は分岐状のアルキレン基；
    又は単結合を表し、Ｘは酸素原子；硫黄原子；−ＮＲ8
    −；−ＳＯ−；−ＳＯ2 −；−ＣＲ9 Ｒ10−；−Ｃ＝Ｃ
    −；−Ｃ≡Ｃ−；−ＣＯ−；−ＣＯＯ−；−ＯＯＣ−；
    −ＮＲ8 ＣＯ−；−ＣＯＮＲ8 −；−ＮＲ8 ＳＯ2 −；
    −ＳＯ2 ＮＲ8 −；−ＣＳ−；−ＣＯＳ−；−Ｏ−ＣＯ
    −Ｏ−；−ＮＲ8 −ＣＯＯ−；−ＯＯＣ−ＮＲ8 −；−
    ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−；−ＮＨ−
    Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−；窒素原子、硫黄原子又は酸素原
    子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有する２価の芳
    香族複素環基；又はシクロアルキレン基〔ここで、Ｒ8
    は水素原子；アルキル基；シクロアルキル基；アリール
    基；アラルキル基；又はアミノ保護基を、Ｒ9 、Ｒ10は
    同一又は異なって、水素原子；アルキル基；シクロアル
    キル基；アリール基；又はアラルキル基を示す〕を表
    し、Ｍはアリーレン基；シクロアルキレン基；又は窒素
    原子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれる１個以上のヘ
    テロ原子を有し、かつ縮合環を形成してもよい２価の複
    素環基を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は同一又は異な
    って、水素原子；水酸基；ハロゲン原子；水酸基、低級
    アルコキシ基又はハロゲン原子から選ばれる置換基で置
    換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；メルカ
    プト基；アルキルチオ基；アルキル基、アリール基、ア
    ラルキル基又はアミノ保護基から選ばれる置換基で置換
    されていてもよいアミノ基；ニトロ基；シアノ基；カル
    ボキシル基；アルコキシカルボニル基；アリールオキシ
    カルボニル基；アシル基；又は−Ｏ−ＣＯ−Ｒ11〔ここ
    で、Ｒ11はアミノ基、アルコキシカルボニル基、アシル
    オキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールオ
    キシカルボニル基、アラルキルオキシ基、アラルキルオ
    キシカルボニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、
    アシル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基又はハロ
    ゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいア
    ルキル基（ここで、アミノ基は低級アルキル基又はアシ
    ル基で置換されていてもよい）；置換されていてもよい
    アルコキシ基；置換されていてもよいアリール基；置換
    されていてもよいシクロアルキル基；置換されていても
    よいアリールオキシ基；置換されていてもよいアラルキ
    ルオキシ基；置換されていてもよいアルキルチオ基；又
    は置換されていてもよいアリールチオ基を示す〕を表
    す｝で表されるカルボン酸化合物。
  12. 【請求項１２】 一般式（Ｉ−ａ）においてＲ、Ａ、
    Ｘ、Ｍ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 又はＲ4 から選ばれる少なく
    とも１つの記号が、下記定義を満足するものであること
    を特徴とする請求項１１記載のカルボン酸化合物。Ｒは
    アミノ基；アミノ基で置換された低級アルコキシ基；低
    級アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基；
    又は低級アルキル基で置換されていてもよいピペリジル
    基〔ここで、アミノ基は低級アルキル基で置換されてい
    てもよい〕を示す。Ａは直鎖のアルキレン基を示す。Ｘ
    は酸素原子；硫黄原子；−ＮＨ−；又は−ＣＨ2 −を示
    す。Ｍはアリーレン基を示す。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4
    は同一又は異なって、水素原子；水酸基；ハロゲン原
    子；又は−Ｏ−ＣＯ−Ｒ11''' 〔ここで、Ｒ11''' はア
    ミノ基、アシルオキシ基又はベンジルオキシカルボニル
    基から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級アル
    キル基；又は低級アルキル基で置換されていてもよいフ
    ェニル基を示す〕を示す。
  13. 【請求項１３】 一般式（Ｉ−ｂ） 【化３】 ｛式中、Ｘは酸素原子；硫黄原子；−ＮＲ8 −；−ＳＯ
    −；−ＳＯ2 −；−ＣＲ9 Ｒ10−；−Ｃ＝Ｃ−；−Ｃ≡
    Ｃ−；−ＣＯ−；−ＣＯＯ−；−ＯＯＣ−；−ＮＲ8 Ｃ
    Ｏ−；−ＣＯＮＲ8 −；−ＮＲ8 ＳＯ2 −；−ＳＯ2 Ｎ
    Ｒ8 −；−ＣＳ−；−ＣＯＳ−；−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−；−
    ＮＲ8 −ＣＯＯ−；−ＯＯＣ−ＮＲ8 −；−ＮＨ−ＣＯ
    −ＮＨ−；−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ
    Ｈ）−ＮＨ−；窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選
    ばれる１個以上のヘテロ原子を有する２価の芳香族複素
    環基；又はシクロアルキレン基〔ここで、Ｒ8 は水素原
    子；アルキル基；シクロアルキル基；アリール基；アラ
    ルキル基；又はアミノ保護基を、Ｒ9 、Ｒ10は同一又は
    異なって、水素原子；アルキル基；シクロアルキル基；
    アリール基；又はアラルキル基を示す〕を表し、Ｍはア
    リーレン基；シクロアルキレン基；又は窒素原子、硫黄
    原子又は酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を
    有し、かつ縮合環を形成してもよい２価の複素環基を表
    し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は同一又は異なって、水素
    原子；水酸基；ハロゲン原子；水酸基、低級アルコキシ
    基又はハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されてい
    てもよいアルキル基；アルコキシ基；メルカプト基；ア
    ルキルチオ基；アルキル基、アリール基、アラルキル基
    又はアミノ保護基から選ばれる置換基で置換されていて
    もよいアミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル
    基；アルコキシカルボニル基；アリールオキシカルボニ
    ル基；アシル基；又は−Ｏ−ＣＯ−Ｒ11〔ここで、Ｒ11
    はアミノ基、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ
    基、アリール基、アリールオキシ基、アリールオキシカ
    ルボニル基、アラルキルオキシ基、アラルキルオキシカ
    ルボニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アシル
    基、低級アルコキシ基、カルボキシル基又はハロゲン原
    子から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル
    基（ここで、アミノ基は低級アルキル基又はアシル基で
    置換されていてもよい）；置換されていてもよいアルコ
    キシ基；置換されていてもよいアリール基；置換されて
    いてもよいシクロアルキル基；置換されていてもよいア
    リールオキシ基；置換されていてもよいアラルキルオキ
    シ基；置換されていてもよいアルキルチオ基；又は置換
    されていてもよいアリールチオ基を示す〕を表し、Ｒ5
    は水素原子；ハロゲン原子で置換されていてもよいアル
    キル基；置換されていてもよいアラルキル基；又はアミ
    ノ保護基を表し、ｍは０又は１〜６から選ばれる整数を
    表し、Ｒ6 は置換されていてもよいアリール基；置換さ
    れていてもよいシクロアルキル基；置換されていてもよ
    い低級アルキル基；置換されていてもよい低級アルコキ
    シ基；置換されていてもよい低級アルキルチオ基；低級
    アルキル基、アリール基、アラルキル基又はアミノ保護
    基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ
    基；又は置換されていてもよく、かつ窒素原子、硫黄原
    子又は酸素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有
    する複素環基を表し、Ｒ7 は水素原子；置換されていて
    もよいアルキル基；置換されていてもよいアリール基；
    置換されていてもよく、かつ窒素原子、硫黄原子又は酸
    素原子から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有する芳香
    族複素環基；又は−ＣＯ（Ｙ）p Ｒ12〔ここで、Ｙは酸
    素原子；硫黄原子；−ＮＲ13−；又は−ＮＲ13−ＳＯ2
    −（Ｒ13は水素原子；アルキル基；アラルキル基；水酸
    基；アルコキシ基；アリール基；又はアミノ保護基を示
    す）を、ｐは０又は１を、Ｒ12は水素原子；水酸基、ア
    ルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシカル
    ボニル基、アシルオキシ基、カルボキシル基、窒素原
    子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれる１個以上のヘテ
    ロ原子を有する複素環基又はアミノ基から選ばれる置換
    基で置換されていてもよいアルキル基（ここで、アミノ
    基はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はアミノ
    保護基から選ばれる置換基で置換されていてもよい）；
    置換されていてもよいアルケニル基；置換されていても
    よいアルキニル基；置換されていてもよいシクロアルキ
    ル基；置換されていてもよいアリール基；置換されてい
    てもよいアラルキル基；置換されていてもよく、かつ窒
    素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれる１個以上の
    ヘテロ原子を有する複素環基；アダマンチル基；又はシ
    クロアルキリデンアミノ基を示す〕を表す｝で表される
    アミド化合物。
  14. 【請求項１４】 一般式（Ｉ−ｂ）においてＸ、Ｍ、Ｒ
    1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｍ、Ｒ6 又はＲ7 から選
    ばれる少なくとも１つの記号が、下記定義を満足するも
    のであることを特徴とする請求項１３記載のアミド化合
    物。Ｘは酸素原子；硫黄原子；又は−ＮＨ−を示す。Ｍ
    はアリーレン基を示す。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は同一
    又は異なって、水素原子；水酸基；ハロゲン原子；又は
    −Ｏ−ＣＯ−Ｒ11''' 〔ここで、Ｒ11''' はアミノ基、
    アシルオキシ基又はベンジルオキシカルボニル基から選
    ばれる置換基で置換されていてもよい低級アルキル基；
    又は低級アルキル基で置換されていてもよいフェニル基
    を示す〕を示す。Ｒ5 は水素原子を示す。ｍは１を示
    す。Ｒ6 はフェニル基を示す。Ｒ7 は−ＣＯＯ−
    Ｒ12''' 〔ここで、Ｒ12''' は水素原子；水酸基、低級
    アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級
    アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、ピペラジニ
    ル基、又は低級アルキル基で置換されていてもよいアミ
    ノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキ
    ル基；低級アルキル基で置換されていてもよいシクロヘ
    キシル基；アラルキル基；低級アルキル基で置換されて
    いてもよいピペリジル基；アダマンチル基；又はシクロ
    ヘキシリデンアミノ基を示す〕を示す。
  15. 【請求項１５】 薬学的に許容される担体及び請求項１
    〜１０のいずれかに記載のアミド化合物又はその薬学的
    に許容される酸付加塩を含んでなる医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 請求項１〜１０のいずれかに記載のア
    ミド化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効
    成分とする炎症性サイトカイン産生抑制剤。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜１０のいずれかに記載のア
    ミド化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効
    成分とする炎症性疾患の為の治療又はその予防薬。
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