TW410218B - Substituted aromatic amide compounds and use thereof - Google Patents

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TW410218B
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Junichi Haruta
Kazuhiko Sakuma
Yoshihiro Watabe
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Japan Tobacco Inc
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Description

7
B trr 年 1E 欠 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4 5 ) 和二甲亞通，或其混合溶劑）中反應·•並將所得化合物使 用氫氣於金屬觸媒（例如鉑黑，氧化鉑，鈀黑，氧化鈀，氫 氧化鈀，鈀碳，和阮尼練）存在下，接受催化遢原；或以 堪原劑（例如珊氫化納，镊基硼氫化納，三甲矽烷，三乙 矽烷，蠊金羼-氛，鹼金羼·乙胺，納汞齊，和鉀汞齊）處 理該化合物。 化合物U)可經由將前述步驟1, 2或3所得之化合物 (VI)接受如下步驟4-6而合成。 击睡4 化合物（VII)可經由於《(金靥如納、鉀和鋰之氫氧化 物或碳酸塩，或驗如1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯和1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，或酸例如，氫氛酸，氫溴 酸，硫酸，氛化氫，溴化氫，氟化氫，乙酸和三氟乙酸存 -在下，於水或有槺溶劑（例如甲酵，乙酵，二氛甲烷，氛 仿，四氫呋喃，甲苯和二甲苯，或其混合溶劑）中，於以 冰冷却至加热下使化合物（VI)反應而合成；或經由化合物 (VI)使用氫氣於有櫬溶劑（例如甲酵，乙醇，二甲基甲醯 胺，醚，二鸣烷，四氫呋喃和乙酸，或其混合溶劑）中於 金屬觸媒（例如鉑黑，氧化鉑，鈀黑，氧化鈀，鈀碳，和 阮尼鎳）存在下，接受催化适原而合成；或經由於氣化四 级銨如氟化四乙銨和氟化四正丁銨存在下，於有機溶劑（ 例如四氫呋喃，二甲基甲醣胺和二甲亞《或其混合溶劑> 中以冰冷却至加热下使化合物（VI)反應而合成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2i〇x 297公笼） 45 (修正頁）3 8 3 6 9 „ ;---/V 裝--------訂--------線 <'%. <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4l〇2l8 a7 __B7 五、發明説明（3 ) 葙明镅域 本發明供鼸於一種對直接或間接引起發炎的细胞素. 例如，介白素-8UL-8),介白素-1UL-U,介白素-6(IL-6>,鼸瘸壤死因子（TNP-ct), GM-CSF等具有優異壓制效果 之新穎化合物，及包括該化合物之藥薄，例如，消炎劑。 發朗背醫 經濟部中央標準局員工消費合作社印踅 I----------- /ft. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 發炎作用乃'活有機體的保護反醮之一，你針對移除外 來物質、病原菌等，及修復受傷組纗。微循環条統接收到 發炎剌激時産生反鼴：特別是增加血管通透性。血管通透 性傈藉化學媒介物和細胞素增進。随後誘生喃中性細胞的 縐化性、邏移與活化，外來物質和病原菌於發炎部位被細 胞呑噬，及釋出化學媒介物而誘生發炎反窿。餚於晡中性 細睢之後，局部部位出現巨噬細胞的趨化性舆召募，而活 化的巨噬細胞如嚙中性细胞般呑噬外來物質、病原菌、崩 解組嫌等，而産生多種細胞素。然後，病原菌.外來物質 和損傷組織被移除，組嫌再建，因而發炎終止。前述過程 見於正常發炎反鼴β然而，於邊敏病或自體免疫病，例如 ,類風濕性闍節炎和全身性红斑性狼瘡病例，異常免疫反 醮使發炎時間延長.並引起強烈全身性症狀。 多種細胞素涉及多種發炎反應過程。舉例言之. ,TNF-α,和IL-8負貴趨化性，黏著至血管内皮細胞，和 遷移入血管壁和白血球遷移，發生於白血球遷移入發炎部 位時，其中IL-1, TNF-cr,和IL-8活化晡中性細胞，而使 溶小醱_釋放，與活性氣和前列膀素産生.如此，誘生發 尺度適用中國國家樣準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 3 38369 4l〇2jg A7 _B7_1 .____ 五、發明說明（6 4 ) (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 升），混合物攪拌14小時。反應混合物以水（60¾升）稀择， 以乙酸乙酷萃取。有機曆依次以10%擰懞酸水溶液，水， 飽和碳酸氫納水溶液，水及飽和塩水洗滌，以無水硫酸納 脫水。然後，於減壓下蒸餾去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱 餍析純化（展開溶劑：己烷/乙酸乙酷=3/1 v/v)而得搮題 化合物（2.72克，產率65¾)。 步驟6) N-[3,5-二氛-2-羥-4-(4-甲胺基丁氧）苯甲醚基] -L-苯基丙胺酸甲酯塩酸塩（I) 於含如上步驟5)所得化合物（5克）之二鸣烷（1〇奄升） 溶液内加入4N塩酸-二嗒烷溶液（40毫升），混合物於室溫 攪拌1.5小時。反懕混合物以甲苯稀釋，及於減壓下濃縮 。醚（50橐升）加至殘餘物中供结晶獲得標題化合物（4.2克 ，產率95 %，參見表2)。 W俐1 ’ N-[3,5-二氛-2-羥- 4-(4 -甲胺基丁氧）苯甲豳基]苯基 丙胺酸甲_塩酸塩 步驟13) H-(3,5-二氛-2,4-二羥苯甲豔基]苯基丙胺酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲酷（νχιη 於含34-二氛-2,4-二羥苯甲酸（17克），匕-苯基丙胺 酸甲酯塩酸塩（19·3克），WSC· HCU17.6克）和H0BTU2.4 克）之二甲基甲醯胺（70¾升）溶液内，於室溫逐滴加人三 乙胺（12.8毫升），绲合物攪拌16小時。然後，混合物Μ如 上實例1步驟5)之相同方式後處理獲得檷題化合物（18.32 克，產率57 % 。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSM4規格（210 X 297公釐） 64 (修正貢） 38369 410216 A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 4 ) 1 1 生 〇 當 IL -1 1 TNF- α * 和 I L -6遷移 入 循 琛 糸 統 時 9 其 作用 1 | 於 肝 臟 而 m 生 急 性 期 發 炎 蛋 白 (例如， CRP和 SAA) 9 並 作用 1 | 於 骨 鷂 而 增 加 m 中 性 细 胞 和 血 小 板 0 結 油 組 m 發 炎 I 例如 諸 1 1 1 類 風 濕 性 期 節 炎 時 * 據 稱 IL -1 1 和 TNF- Of 可 活 化 嫌 維母 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 1 1 细 胞 和 破 骨 細 胞 9 而 誘 生 前 列 腺 素 和 m 葭 酶 [H e b 1 0 > 11 ( 1 I 2) ， 18 -23 , (1994)] 〇 1 1 如 前 述 » IL -1和 TNF- a 於 發 炎 反 m 之 各 方 面 扮 演 中心 項 再 % 1 (' 要 角 〇 舄 本 頁 '今ί i IL -8不僅 由 周 邊 血 液 單 核 细 胞 和 組 m 巨 噬 細 跑 産 生， 1 1 同 時 » 亦 由 稱 為 天 然 殺 手 細 胞 的 大 型 粒 性 淋 巴 細 胞 (LGL), 1 1 ) T淋巴細胞， 和各種組織輿細胞， 纖維母細胞， 血 1 ! 管 内 皮 細 m 1 和 表 皮 角 質 细 胞 産 生 〇 生 産 剌 激 劑 之 範 例包 訂 1 含 突 變 原 外 源 凝 集 素 » 例 如 « LPS , PH A I PSK (Co r i 〇 1 u s反 1 1 色 衍 生 蛋 白 質 結 合 多 釀 9 Kr e s t 1 η ), 和 细 胞 素 i 例 如 1 1 1 IL -1和 TNF- α 0 1 { m 然 大 半 此 等 細 胞 僅 恆 定 産 生 IL ™ 8 但 當 以 前 述 IL-8 Ί I 生 産 刺 m 劑 刺 激 時 t 2 4小時内 * 其 可 産 生 未 纆 剌 激 大 百倍 1 1 | ft 的 IL -8 〇 舉 例 m 之 • 當 人 類 周 邊 血 液 單核细胞以P s K刺 1 1 激 時 IL _ 8 Β RHA 於- -小時内被誘生， IL- 8 nRHA 産 量 於3 ! ( 小 時 達 峰 值 % 而 隨 時 間 徐 緩 減 少 〇 連 同 IL -8 • R N A之誘生， 1 1 剌 瀲 後 3小時， 於介質内撿_得具有哺中性細睢趨化能力 1 1 的 IL -8蛋 白 質 > 並 m 時 間 而 增 加 〇 IL -8 B RHA之誘生方式 1 1 於 時 間 上 % 與 IL -1 和 THP - σ 的 剌 m 相 同 0 II -8顯 然 對 活化 1 1 I 巨 噬 細 胞 等 産 生 的 蛋 白 m 安 定 〇 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X W7公釐） 4 38369 4102 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、 發明説明（5 ) 1 I IL -8之 試 管 試 驗 生 物 活 性包 含 促 進 趨 化 性 • 誘 生 粒 子 I I 崩 解 ， 誘 生 突 然 呼 吸 9 誘 生 溶小 體 m 釋 放 » m 生 黏 附 於 未 1 I 經 剌 激 或 經 刺 激 之 血 内 皮 細胞 » 促 進 血 管 外 邏 移 * 加 強 請 1 ! 黏 附 因 子 的 表 現 * 誘 生 白 三 烯B4 -HETH之釋放， 與誘生曄 先 閲 t 1 中 性 細 胞 的 釋 放 « * 就T細胞而言， 促進趨化性； 就8細 胞 而 背 面 意 事 1 1 1 » m 制 η -4産 生 I g Ε ·· 就 喃 齡性 細 胞 而 -rir· * 促 進 趨 化 性 與 1 1 誘 生 組 胺 ό 烯 之 嗶 放 〇 IL -8也具有活體 試 驗 活 性 ； 誘 使 項 再 填 1 Λ 1 I m 中 性 細 胞 和 淋 巴 細 胞 遷 移 ,誘 生 嚙 中 性 細 胞 t 加 強 血 管 焉 本 頁 通 透 性 1 和 嚙 中 性 細 限 依 賴 型蘭 節 m m 崩 解 [Kin s h 0 He η - 1 ! I e k i , 25(8) t 1013 - 1 020 ( 1 993 )] 〇 1 1 ] 如 前 述 IL -8對 嚙 中 性 細胞 具 有 多 種 作 用 〇 亦 逐 漸 澄 1 1 清 IL -8除 嚙 中 性 细 胞 外 9 也 作用於T淋B細胞， 喃#性細 訂 1 胞 » 單 核 細 胞 » 角 質 細 胞 * 和黑 素 瘤 細 胞 〇 如 同 其 它 細 胞 1 1 素 t IL -8具 有 多 種 生 物 活 性 和錨 細 胞 〇 1 1 也 己 知 於 活 體 試 驗 中 ♦ IL-8 造 成 喃 中 性 細 胞 和 淋 巴 細 1 ( 1 I Ota 胞 遭 移 於 皮 T 注 射 部 位 1 並 增加 T淋巴細胞返回局部淋巴 結 〇 靜 脈 或 肤 内 注 射 II -8顯箸增加周 邊 血 液 的 m 中 性 細 胞 1 1 數 目 1 而 投 予 大 量 IL -8造 成 肺泡 ♦ > 朋 解 〇 此 外 9 11 -8注射於 1 1 兔 醑 節 内 蘭 節 腔 * 已 知 會 導 致鼷 節 滑 膜 破 m » 伴 以 大 量 喃 1 1 中 性 細 胞 m 移 0 此 等 結 果 提 示I L -8於 活 體 内 誘 生 強 烈 發 炎 1 1 反 m 0 1 I 鑑 於 IL -8除刺瀲嚙 中 性 細胞 之 趨 化 性 外 > 具 有 多 種 作 ! I 用 t 痛 風 或 風 濕 性 顥 節 炎 病 人滑 液 内 檢 得 IL -8 # 皮 炎 例 如 1 1 I 乾 癣 病 人 皮 虜 可 檢 得 IL -8 1 氣喘 時 固 1 血 液 單 核 細 胞 産 生 1 1 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 5 38369 410218 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（6 ) 仿IL-8趨化因子，敗血病病人周邊血液檢得U-8,其認為 乃成人呼趿窘迫症候群（ARDS)起因之一·故顯然IL-8涉及 多種疾病，例如，發炎。 因此，可IB制發炎相鼷的細胞素.例如，IL-1, IL-6 ,IL-8和TNF-cr之物質可用作伴隨有嚙中性細胞遷移之非 傳染病或傳染病的新塑用榮，代表性之疾病有：風濕病（ 例如，類風濕性騮節炎）：痛風引起的颺節炎：全身性红 斑性狼瘡；皮«疾病（例如，乾癣，膿疱性和異位性皮炎） :呼圾道疾病（例如，支氣管氣喘，支氣管炎，ARCS,和 瀰漫性間質性肺炎）；發炎性腸疾病（例如，潰瘍性结腸炎 ，和柯隆氏病）；急性或慢性肝炎，包含猛爆性肝炎；急 性或慢性緊小球甯炎；甯盂腎炎；Behcet氏病和vogt-Koyanagi Harada病引起的Μ萄膜炎；地中海熱（多漿膜炎 );缺血性疾病（例如，心肌梗塞）；和敗血病引起的體循 環衰竭和多器官衰竭。持別，預期此種物質基於新穎作用 機轉可有效用作消炎劑。 此種技術背景下，晚近曾報告對發炎性細胞素，例如 ,IL-8具有抑制活性的化合物。舉例言之，PCT公開案 Kohyo第7-503017號日本專利申請案掲示一種眯唑衍生物， 例如，4-(4 -氟苯基）-2-(4 -甲硫苯基）-5-(4 -吡tg基）眯睡 作為細胞素抑制劑；PCT公開案Kohyo第7-503018號日本專 利申謫案掲示一種吡啶基取代之味唑衍生物，例如，1-( 4-吡啶基）-2-(4-氣苯基）-4 -苯基眯唑作為細胞素抑制劑； 及日本待許公開案第3-34959號掲示一種具有细胞素抑例 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 6 38369 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 __410 ⑽ b；_ 五、發明説明（7 ) 活性之菜甲睽基衍生物。然而，此等公開文獻皆未曾提示 本發明之化合物。 此外，也曾報告對發炎疾病相關蛋白_具有抑制活性 之化合物。舉例言之，日本待許公開案第4 - 330094號掲示 一種第三丁氣玻基-三甲基矽烷基- Ala-Pro-NH-CH[(CH2)3 Nsl-B-pinandioU作為凝血》之絲胺酸蛋白_抑制劑，其 可誘生IL-1等之發炎前變化。日本待許公告案第7-53705 號掲示苯基丙胺酸衍生物，例如，N-(反-4-胺基甲基琛B 羰基）-L-苯基丙按酸4-乙酿苯胺。然而，此公開文獻像關 於一種化合物，其待缴為苯基丙胺酸一端有胺基而另一端 有4 -胺基甲基-六員環-羰基；其像有團蛋白_抑制《^而 非醑於發炎性細胞素生産壓制劑，例如，本發明之化合物 Ο 本發明之一餾目的m提供一種可用作新潁選擇性消炎 «之化合物，其可鼹制炎性細胞素，例如，u-8, IL-1, THF- a f IL-6，等的生産與择放。 此外，本發明之另一個目的傜提供一種包括該化合物 之醫_ _。 據此，本發明提供如下。 (1) 一種式（I)之醯胺化合物： R' R2 0 (CH2)eZR* R_A_X^V-^N^RT ⑴
Rs -I I m - ^^1 n^r - - - - f 1^1 l^i .^― I In -14 4-5 /V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Λ4規格（210X297公釐） 7 38 3 6 9 \ *ϋί/ί^ΐ8 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 (8 ) 1 i 其中： 1 1 R為 含m 之 m 择 性 取代 非 芳 族雜琿基 > 羥基 » R A 1 由 Ra 取 1 1 代 之烷 氣 基 * 由 Re取 代 之 烷硫基， 或 由R β 取 代之 院 胺 基， 請 1 先 1 其 中Ra 為 胺 基 * 胍基 t 胖 基，胺甲 m 基. 基， 硫 脲 基， 聞 讀 1 背 1 肼基 » 肼 基 m 基， 或 亞 胺基，此 等 基可 m 擇性 由 擇 白 面 之 1 注 I 下列 之 取 代 基 取代 ； 低 级烷基， 齒 化低 级 院基 » 琿 院 意 ΐ 1 項 1 基， 芳 烷 基 * 芳基 3 和 胺基保護 基 9 再 f \ A為 鍵中 番 擇 性 含 有一 匍 或 多镲雙鍵 或 參鍵 之 趫擇 性 取 代 寫 本 頁 装 1 直 鐽或 分 支 伸 院 基， 或 單 鍵： 1 1 l X為 氣原 子 ， 硫 原 子， 伸 琿 烷基，含 有 擇自 氮 原子 % 硫 原 1 1 子 和氧 原 子 中 之 一俚 或 多 鹤雜原子 之 二價 芳 族雜 璨 基 < 1 ! 訂 -so-, -S〇2 - C = C- • -C C- , -C0- ,-C00 00C- * i 1 CS COS- 1 -0 -CO- 0- > -HH -C0-HH - ，-ΗΗ - CS-HH- 9 -NH i 1 -C ( = NH )- 〇 _丨 — NR8- 1 -NRaC〇-,- CON R8- i -NR8 so 2 - 1 1 so 2NR8 ~ ? NR Θ — COO- » -00C-MR8-, 或-CR 9R 10- » 1 i 其 中R8 為 氳 原 子 t院 基 1 環烷基， 芳 基， 芳 烷基 » 或 胺 1 1 基保 護 基 » 而 R9與 R 1 G為相同或互異且各自為簠原子， 1 1 饶基 » 琛 院 基 ,芳 基 或芳烷基 > 1 1 1 Η為 伸芳 基 9 伸 環 烷基 9 含 有擇自氮 原 子、 硫 原子 和 氣 原 1 1 子 中之 一 鴒 或 多 艏雜 原 子 之二價雜 環 基， 且 遴擇 性 形 成 1 1 m 合環 * t 1 1 R1 , R2 , R 3 和R 4為相同或互異且各自為氫原子， 羥基， 1 1 鹵原子， 烷氣基，氣碕基，烷硫基， 硝基， 银基， 羧基 1 j ‘ 烷頷锞基. 芳氣羰基， 醴基，由擇自羥基、低級烷氣 ! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 8 38369 410218 A7 B7 五、發明説明（9 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基和豳原子中之取代基灌擇性取代之烷基，由擇自烷基 、芳基、芳烷基和胺基保護基中之取代基選擇性取代之 胺基，或-0-C0-R1 * , 其中R11為蘧擇性取代之烷氣基.選擇性取代之芳基， 蘧擇性取代之環烷基，選擇性取代之芳氣基，選擇性 取代之芳烷氣基，選擇性取代之烷硫基，遘擇性取代 之芳碱基，或由擇自下列之取代基選擇性取代之烷基 ;烷氧羰基，醯氣基，芳基，芳氧基，芳氣羰基.芳 烷氧基，芳烷氧羰基，烷硫基，芳硫基，莆基，低级 烷氧基，羧基，鹵原子，和由低级烷基或醯基S擇性 取代之胺基； R5為氫原子，由豳原子遘揮性取代之烷基，1擇性取代之 芳烷基，或胺基保護基； 為0或1至6之整數； 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 R6為選擇性取代之芳基，選擇性取代之環烷基，選擇性取 代之低级烷基，選擇性取代之低级烷氣基，選擇性取代 之烷硫基，由擇自低級烷基、芳基、芳烷基和胺基保護 基之取代基Μ揮性取代之胺基，或含有擇自氮原子、被 瞭子和氣原子中之一摑或多«雜原子之邇擇性取代之雜 琿基；及 R7為氫原子，S擇性取代之烷基，逸择性取代之芳基，含 有擇自氣原子、硫原子和氣原子中之一謫或多®雜原子 之選擇性取代之雜環基，或- C0(Y)PR12, 其中Y為氣原子，硫原子，-NR13-或-HR13-S〇2-， 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ297公釐） 9 38369 41Q2：s at _B7_ 五、發明説明（1〇 ) 其中R13為氣原子，烷基，芳烷基，羥基，烷氣基* 芳基，或胺基保護基； p為0或1 , 而R12為氳原子，遘择性取代之烯基，«擇性取代 之炔基，選擇性取代之瓌烷基，遘擇性取代之芳 基，選擇性取代之芳烷基.金W烷基，亞環烷基 胺基，含有擇自氮縻子、碱原子和氣原子中之一 偁或多届雜原子之S擇性取代雜琿基·或由擇自 下列之取代基選擇性取代之烷基：羥基，烷氧基 ，烷氣烷氣基，烷氣羰基，醯氣基，羧基，含有 擇自氮葭子、硫原子和氣原子中之一_或多磨雜 原子之雜環基，及由擇自烷基、芳基、芳烷基和 桉基保護基中之取代基遘擇性取代之胺基； 及其可接受性酸加成塩。 (2)如上（1)之醛胺化合物，其中於式（I)中，至少一個選 自 R , A , X , Μ， R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , n , R 6 ,和 R 7 之 符號谋足如下定義，及其翳藥可接受性酸加成塩： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m. . . - - In - r I - I t^I llli HI - I I— II 4 、T (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) R為含篦之非芳族雜琿基，其由低级烷基或胺基保護基遘 擇性取代，lUi,由取代之烷氣基，由hi取代之烷硫 基，或由Rel取代之烷胺基， 其中（Ui為胺基，胍基，脒基.胺甲醯基，膘基，硫脲基 ，肼基，肼基欺基，或亞胺基，此等基苗擇性由擇自 低级烷基，芳烷基，和胺基保護基之基取代； A為鏈中遴擇性含有一酋或多艏雙鍵或參鍵之選擇性取代 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2[OX297公釐) 10 38369 A7 410218 B7 五、發明説明（11 ) 直鐽或分支伸烷基，或單鍵； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) X為氧原子，硫原子，伸琿烷基，含有擇自氮原子、硫原 子和氣原子中之一個或多艟雜原子之二儍芳族雜瓌基，-S 0 ~ , - S 0 2 -, - c = c -, -C®® C~, - C Ο - , -COO-, - 0 0 C - I -CS-. -COS - , -O-CO-O- , -NH-CO-NH- , -NH-CS-NH-, -HH-C ( = NH )-HH - , -HR8'-, -HR8'C0-, -CONR8'-, -NR8'S〇2-, -S〇2HR8'-, -NR8.-C00_. -00C-NR8·-,或 -C R 9 ’ R 1 Q -，其中H 8 '為氳原子，低级烷基，芳烷基，或 胺基保護基； 而R9·與為相同或互異且各自為氬原子，低级烷基 s或芳烷基； Μ為伸芳基，伸琛烷基，含有擇自氮原子、硫原子和氣原 子中之一健或多德雜原子之二價雜環基，且蘧擇性形成 编合琛； R1, R2. R3,各R4為相同或互異且各自為氪原子，羥基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 鹵原子，低级烷氧基，氳碡基，低级烷硫基，硝基，氡 基，羧基，低级烷氣羰基.芳氣羰基，醯基，由擇自羥 基、低级烷氣基和鹵原子中之取代基選揮性取代之烷基 ，由擇自低级烷基、芳烷基和胺基保護基中之取代基1 擇性取代之按基，或-0-C0-R 1 1 ’， 其中R11’為低级烷氣基，S揮性取代之環烷基，由擇自 下列之取代基選擇性取代之低级烷基：低级烷氣羰基 ,醯氣基，芳烷氣基，芳烷氣羰基，醯基，低级烷氧 基，羧基，和由低级烷基理擇性取代之胺基；或由擇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]〇X297公釐） 38369 11 410218 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 1 2 ) 1 1 白 低级 院 基 羧 基 和 苄 氣 羰 基 之 取 代 基 m 擇 性 取 代 之 1 | η 基 * t I R5為 氣 原 子 » 由 豳 原 子 m 擇 性 取 代 之 院 基 ， 堪 擇 性 取 代 之 請 1 1 芳 烷 基 t 或 胺 基 保 護 基 先 閲 讀 1 1 為0或1至6之 整 數 « 背 ιέ 意 言 1 1 R6為 芳 基 > 環 烷 基 > 或 含 有 擇 氮 原 子 Λ 硫 原 子 和 氣 原 子 1 | 中 之 一 m 或 多 個 雜 原 子 之 雜 琿 基 1 項 再 寫 本 頁 1 〔丄 I 其 中 該 芳 基 t 環 烷 基 ， 或 含 有 擇 白 氪 原 子 硫 原 子 和 氣 原 子 中 之 一 m 或 多 饌 雜 原 子 之 雜 環 基 % 由 擇 下 列 之 ί t 取 代 基 m 擇 性 取 代 低 級 烷 基 9 鹵 原 子 1 羥 基 » 低 级 ι 1 I 院 氣 基 1 胺 基 * 羧 基 9 和 低 級 烷 氣 栽 基 « 及 1 1 R 7為 氩 原 子 由 擇 白 下 列 之 取 代 基 m 擇 性 取 代 之 低 级 烷 基 訂 1 羥 基 % 低 级 院 氣 基 t 氬 磅 基 1 低 级 院 雄 基 f 羧 基 t 低 1 1 级 烷 氣 羰 基 1 和 胺 基 > 含 有 擇 白 氡 原 子 S 硫 原 子 和 氧 原 1 1 子 中 之 鶴 或 多 傾 雜 原 子 之 芳 族 雜 環 基 9 其 由 低 鈒 院 基 1 { 灌 擇 性 取 代 ， 或 -CO (Y ' ) P R 1 2 f • 1 I 其 中 Υ ' 為 氣 原 子 f 硫 原 子 « -NR 1 3 f -或- NR 13 so 2 - » 1 1 I 其 中 R 1 3 ' 為 氣 原 子 » 低 级 烷 基 芳 烷 基 • 羥 基 t 低 1 ί 级 烧 氣 基 > 或 胺 基 保 護 基 1 1 Ρ為0或 1， 1 1 而 R 1 2 , 為 氣 原 子 » 芳 院 基 * 金 m 烷 基 • 亞 琿 烷 基 胺 1 1 基 9 由 低 级 烷 基 選 擇 性 取 代 之 環 院 基 * 由 擇 白 下 列 1 1 之 取 代 基 擇 性 取 代 之 烷 基 羥 基 * 低 级 烷 氣 基 1 1 I 低 级 院 氣 低 级 烷 氣 基 ， 低 级 院 氣 羰 基 9 酵 氣 基 > 羧 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（_竭训χ™ 3 8369 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 410218 at B7 五、發明説明（13 ) 基，含有擇自氮原子、硫原子和氣原子中之一鏟或 多餹雜原子之雜環基，及由擇自低级烷基，芳烷基 ，和胺基保護基中之取代基灌擇性取代之胺基；由 擇自下列之取代基遘擇性取代之芳基：低级烷基， 齒原子.胺基，羧基，羥基，和低级烷氧基；或由 擇自下列之取代基S擇性取代且含有擇自氮原子， 硫原子及氣原子中之一餡或多艏雜原子之雜琿基： 低级烷基，鹵原子，胺基，羧基，羥基5和低級烷 氣基ο (3)如上（1>之醯胺化合物，其中於式U)中，至少一個遵 自1 A, X, M， R1, 82， R3, R4· Rs， , R6，和 R7之 符號滿足如下定義.及其醫_可接受性酸加成塩： R為含氮之非芳族雜環基，其由低级烷基或胺基保護基選 擇性取代，IU2,或由R*2取代之烷氣基， 其中Re2為胺基，胍基，脒基，或胺甲醯基，此等基遘澤 性由低級烷基，或胺基保譜基取代； A為直鐽伸烷基，或單鍵； X為氣原子，砝原子，含有擇自氮原子、碕原子和氣原子 中之一掴或多個雜原子之二價芳族雜環基，-coo-, -ooc -,-HR8"-, ~HR8"CO-, -COHR8"-, -MR8"S〇2~, -SO2NR8 -,或-CR9.'R10"-, 其中R8"為氣原子，低级烷基，或按基保護基；而R9"與 R10”為相同或互異且各自為氪原子或低级烷基； Μ為伸芳基，或含有擇自氮原子、硫原子和氧原子中之一 13 Μ衣-- /f\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 38369 410218 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（14 ) 籲或多館雜原子之二價雜琛基， 且選擇性形成縮合琛； R 1， R2 t R3 » 和 R4 為 柑 同 或 互 異 且 各 自 為 氬 原 子 9 羥 基 1 齒 原 子 « 低 级 烧 氧 基 1 由 擇 白 羥 基 低 级 院 氣 基 和 鹵 m 子 中 之 取 代 基 選 擇 性 取 代 之 低 级 院 基 • 或 -0 -C0- R 1 1 ” » 其 中 R 1 1 H 為 低 級 院 氣 基 9 璨 烷 基 » 由 低 级 烷 基 m 擇 性 取 代 之 芳 基 s 或 由 擇 白 下 列 之 取 代 基 選 擇 性 取 代 之 低 级 院 基 : m 氣 基 9 芳 院 镇 嫌 基 $ 和 由 低 级 院 基 m 擇 性 取 代 之 胺 基 » Rs為 氫 原 子 ， 低 级 院 基 , 或 胺 基 保 m 基 *為1 1 R6為 芳 基 或 環 烷 基 * 其 中 該 芳 基 和 環 院 基 偽 由 鹵 m 子 或 羥 基 番 擇 性 取 代 及 ΙΪ7為 氫 原 子 9 由 羥 基 或 低 级 烷 氣 基 m 擇 性 取 代 之 低 级 烷 基 » 含 有 擇 自 氪 原 子 硫 原 子 和 氣 m 子 中 之 鹤 或 多 僮 雜 原 子 之 芳 族 雜 環 基 且 其 由 低 级 院 基 灌 擇 性 取 代 f 或 - C0 (Y，.） p R 1 2 賢 其 中 Y ’· 為 氣 原 子 f m 原 子 或 -N8 1 3 M ，丨 其 中 R 1 3 - 為 Asa· m 原 子 t 低 级 烷 基 * 羥 基 * 或 按 基 保 m 基 * 1>為0或 1 . 而 R 1 2 ^ 為 氫 原 子 t 芳 院 基 金 剛 烷 基 • 亞 璨 玩 基 胺 基 9 由 低 級 烷 基 選 擇 性 取 代 之 環 烷 基 » 由 Μ 原 子 選 擇 性 取 代 之 芳 基 • 由 擇 自 下 列 之 取 代 基 選 擇 性 取 代 之 烷 基 ： m 基 » 低 级 院 氣 基 » 低 级 烷 氣 低 级 院 氣 基 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS > A4规格（2丨OX297公釐） A7 B7 五、發明説明（〗5 ) ，低级烷氣欺基，酵氣基，羧基，含有揮自氡原子 、硫原子和氣原子中之一β或多鏑雜原子之雜琛基 ，及由擇自低级烷基、芳烷基和胺基保護基中之取 代基選擇性取代之胺基；或由低级烷基1擇性取代 且含有擇自氮原子、硫原子和氣原子中之一傾或多 催雜原子之雜琿基。 (4)如上（1)之醱按化合物，其中式（I)中，至少一健選自 R, A, X, M, R1, R2, R3, R4, R5,面，R6,和 R7之符 號谋足如下定義，及其S藥可接受性酸加成塩： I{為由低鈒烷基選擇性取代之六氳吡畊基*由低级烷基選 擇性取代之六癟吡啶基，胺基.或由胺基取代之低级烷 氧基， 其中胺基俱由低级烷基遘择性取代： Α為直鐽伸烷基； X為氣原子，硫原子，-NH-,或-CH2-; Μ為伸芳基； R1, R2, R3,和R4為相同或互異且各自為氫原子，羥基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 . -I I n^i I ^^1 ^^1 1 I. -H^. I - m ,¾. ,ν9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹵原子，或-0 - C 0 - R η…’， 其中R11'’’為由選自按基、S氣基和苄氣羰基中之取代 基灌擇性取代的低級烷基，或由低级烷基選擇性取代 之苯基； R5為氫原子； B為1 ; I?6為苯基；及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 15 38369 410218 A7 B7 五、發明説明（16 ) R 7 為-C 0 0 - R 1 2 ，’， 其中R12’^為氬原子，芳烷基，金W烷基，亞琛己按基 ，由低级烷基S擇性取代之琛己基，由低级烷基瓖擇 性取代之六氳吡啶基.或由擇自下列之取代基灌擇性 取代之烷基：羥基，低级烷氣基，低级烷氣低级烷氣 基，飫级烷氣羰基，醏氧基.六氫吡畊基，和由低级 烷基選擇性取代之胺基。 (5) 如上（4)之醒胺化合物，其中Μ為伸苯基，及其》藥可 接受性酸如成糨。 (6) 如上（4)之醛胺化合物，其中R7為-COO-R12’’’'其中 R12----為低级烷基，或由低級烷基選擇性取代之環己 基，及其醫藥可接受性酸加成塩。 (?)如上（4>之醴胺化合物，其中X為氧原子或-CH2-，及其 Η藥可接受性酸加成塩。 (8) 如上（4)之醒胺化合物，其中R6為苯基.而為1,及其 Β蕖可接受性酸加成塩。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (9) 如上（4)之酵胺化合物，其中R為由低级烷基遘擇性取 代之胺基，由低级烷基選擇性取代之六氳吡畊基，或 由低级烷基遘擇性取代之六氳吡聢基，及其翳蕖可接 受性酸加成塩。 (10) 如上（4)之醯胺化合物，其中R1, R2, R3,和R4為相 同或互異且各自為鏟原子，羥基，鹵原子，或-ο-co-R11’’’’，其中為低级烷基或苯基，及其醫蕖 可接受性酸加成塩。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 16 38369 410218 at _B7 五、發明説明（17 ) (11) 一種式（卜a)之羧酸化合物： R1 Rz
其中： R為含氮之選擇性取代非芳族雜環基，羥基，由取 代之烷氣基，由Re取代之烷硫基，或由取代之烷胺基， 其中IU為胺基，颶基，脒基，胺甲酵基，睬基，硫脲基， 肼基，肼基羰基s或蕻胺基，此等基選擇性由擇自下 列之基取代：低级烷基，鹵代低级烷基.環烷基，芳 烷基，芳基和胺基保護基： A為鏈中遘擇性含有一艟或多鏟雙鐽或參鍵之涝擇性取代 直鐽或分支伸烷基，或單鍵； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
X為氣原子，硫原子，伴琛烷基，含有澤自氮原子、硫原 子和氣原子中之一®或多齒雜原子之二價芳族雜琿基，-S 0 - , - S 0 2 - , - C = C - , -C ™ C-, - C 0 - , -C00~, -00C-.-CS
-,-COS - , -0-C0-0- , -NH-C0-NH-, -HH -CS -HH - , -NH-C (=NK)-NH-,-NR8-,-NR8CO-,-CONR8-,-NR8S〇2-,-S 0 2 H R 8、- f( R 8 - C Ο Ο - , - 0 0 C - N R 8 -,或-C R 9 R 1 0 -， 其中R8為氳原子，烷基，琛烷基，芳基，芳烷基，或胺 基保譜基；而R9與R10為相同或互異且各自為S原子， 烷基，瓌烷基，芳基，或芳烷基： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 17 38 369 410218 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（18 ) Μ為伸芳基，伸環烷基，含有擇自氮原子、硫原子和氣原 子中之一匍或多個雜原子之二價雜琛基，且選擇性形成 縮合環；及 R1, R2, R3,和R4為相同或互異且各自為氳原子，羥基， 鹵原子，烷氧基，氫硫基*烷硫基，硪基•氣基，羧基 ，烷氧羰基，芳氧羰基，结基，由擇自羥基、低级烷氧 基和齒原子中之取代基選擇性取代之烷基，由擇自烷基 、芳基、芳烷基和胺基保護基中之取代基S擇性取代之 胺基，或-0-C0-R 1 1 , 其中R11為遘擇性取代之烷氣基·蓮擇性取代之芳基， 遘揮性取代之環烷基.遘擇性取代之芳氣基，羅擇性 取代之芳烷氣基，遘擇性取代之烷硫基，擇性取代之 芳硫基，或由擇自下列之取化基遘擇性取代之烷基： 烷氣羰基，醛氧基，芳基.芳氣基，芳氣羰基.芳烷 氣基，芳烷氣羰基，烷硫基，芳硫基，酵基，低級烷 氧基，羧基，鹵原子，和由低级烷基或酴基遘擇性取 代之胺基。 (12)如上（11)之羧酸化合物，其中於式（I-a)中，至少一 儀選自R , A , X , Μ， R 1 , R 2， R 3 ,和R 4之符號滿足如 下定義： R為由低级烷基遘揮性取代之六氡吡畊基，由低级烷基灌 擇性取代之六氫吡啶基，胺基，或由胺基取代之低级烷 氣基， 其中胺基换由低级烷基灌擇性取代； 九張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐) 18 38 36 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 41021¾ 五、發明説明9 ) A為直鏈伸烷基； X為氣原子，硫原子，-N Η -，或* C Η 2 -; Η為伸芳基；及 R1, R2, R3,和R4為柑同或互異且各自為氫原子，羥基， 齒原子，或-0 - C 0 - R 1 1 ’ ’ ’， 其中 為由選自胺基、酵氧基和苄氧羰基中之取代 基S擇性取代的低級烷基，或由低级烷基選擇性取代 之苯基 (13)—種式（I-b)之酵胺化合物
(I-b) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中： X為氧原子，硫原子，伸琛烷基，含有擇自氡原子、硫原 子和氣原子中之一齒或多俚雜原子之二價芳族雜環基，-SO-, -S〇2-, -c = c-, -c® c-, -co-, -coo-, -00C-, -cs - -COS- , -0-C0-0-, -HH-C0-NH-, -HH -CS-NH- , -HH -C ( = HH) -NH- , -NR8- , -NR8C〇- . -CONR8- , -NR8S〇2-,- SO2NR8 - , -NR8-C00- , -OOC-NR8-,或-CR9R10-， 其中R8為氫縻子，烷基，琛烷基，芳基，芳烷基，或胺 基保護基；而R9與R1D為相间或互異且各自為氫原子， 烷基，瓖烷基，芳基，或芳烷基； 冬紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 19 38 36 9 ^10218 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 2 0 ) 1 | Η為伸芳基， 伸琛烷基， 含有擇自氮原子、 硫原子和氣原 1 1 子中之- -健或多艟雜原子之二價雜琛基， 且s擇性形成 1 I 縮合琿； 請 1 先 1 R 1， R2 » R3 » 和 R4 為 相 同 或 互 異 且 各 白 為 氮 原 子 * 羥 基 » 閱 讀 1 背 f 鹵 原 子 * 院 氣 基 氫 硫 基 S 烷 硫 基 1 m 基 * 愾 基 S 羧 基 ώ 之 1 I f 烷 氧 m 基 » 芳 氣 鞭 基 P m 基 由 擇 自 羥 基 低 级 院 氧 意 事 I 院 項 1 基 和 鹵 原 子 中 之 取 代 基 選 擇 性 取 代 之 院 基 9 由 擇 白 基 再 ά ,1 > 芳 基 芳 烷 基 和 胺 基 保 護 基 中 之 取 代 基 番 揮 性 取 代 之 寫 本 頁 '表 1 胺 基 ί 或 -0 -C0- R 1 1 · 1 I 其 中 R 1 1為選擇性取代之烷氣基， 涝擇性取代之芳基， 1 1 選 擇 性 取 代 之 琿 烷 基 * 選 擇 性 取 t V 之 芳 氣 基 . m 擇 性 1 1 1 訂 取 代 之 芳 m 氣 基 逸 擇 性 取 代 之 院 硫 基 » 堪 擇 性 取 代 1 之 芳 硫 基 * 或 由 擇 白 下 列 之 取 代 基 選 擇 性 取 代 之 院 基 1 ! ； 院 氣 m 基 > 醯 氣 基 1 芳 基 芳 氣 基 » 芳 氣 m 基 » 芳 ί 1 院 氣 基 > 芳 院 氣 m 基 9 烷 硫 基 9 芳 硫 基 * m 基 9 低 级 丨 院 氣 基 > 羧 基 t 鹵 原 子 • 和 由 低 级 院 基 或 酵 基 選 櫸 性 Ί I 取 代 之 胺 基 » 1 I R5為 £ 原 子 由 齒 原 子 堪 擇 性 取 代 之 烷 基 • m 捧 性 取 代 芳 1 1 1 烷 基 > 或 胺 基 保 護 基 « 1 1 «1為0 或 1至6 之 整 數 S 1 1 R6為 選 擇 性 取 代 之 芳 基 » 灌 揮 性 取 代 之 m 烧 基 * 壤 擇 性 取 1 1 代 之 低 鈒 炫 基 9 m 擇 性 取 代 之 低 级 氡 基 * 灌 擇 性 取 代 I j 之 低 级 院 硫 基 9 由 擇 低 级 烷 基 芳 基 芳 院 基 和 胺 基 ί j 保 m 基 之 取 代 基 選 擇 性 取 代 之 胺 基 » 含 有 擇 白 氮 原 子 、 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20 3836 9 410218 Μ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（21 ) 1 I 硫 原 子 和 氣 原 子 中 之 一 鏑 或 多 籲 雜 原 子 之 選 揮 性 取 代 之 1 I 雜 琛 基 » 及 1 I 1 R7為 氫 原 子 t 落 择 性 取 代 之 院 基 ， m 擇 性 取 代 之 芳 基 » 含 r—S 1 1 請 \ I 有 擇 白 氮 原 子 、 硫 原 子 和 氣 原 子 中 之 一 個 或 多 雜 原 子 先 閲 1 I 讀 1 I 之 m 擇 性 取 代 之 雜 環 基 * 或 -CO ( Y) pR I 2 t 背 1 I 之 1 其 中Y為氣原子， 硫原子， NR t 3 -或- NR 1 3 -S〇2 % 注 意 1 1 事 1 其 中 R 1 3為氫原子， 烷基， 芳烷基， 羥基> 烷氣基， 項 再 1 填 ,1 芳 基 » 或 胺 基 保 m 基 寫 本 頁 1 p為〇或i, 1 而 R 1 2為氳原子， 邂揮性取代之烯基， s擇性取代 1 1 之 炔 基 9 m 揮 性 取 代 之 琛 院 基 * 選 擇 性 取 代 之 芳 基 1 ί > 選 擇 性 取 代 之 芳 烷 基 » 金 刚 烷 基 > 亞 琿 烧 基 胺 基 訂 1 > 含 有 擇 白 氮 原 子 m 原 子 和 氣 原 子 中 之 一 m 或 多 1 I 鹤 雜 原 子 之 m 擇 性 取 代 之 雜 琛 基 % 由 揮 白 下 列 之 取 1 I 代 基 邇 擇 性 取 代 之 烷 基 * 羥 基 9 烷 氣 基 * 烷 氣 烷 m 1 1 基 * 院 氧 欺 基 醯 氣 基 • 羧 基 » 含 有 揮 白 氡 原 子 { i 硫 原 子 和 氧 原 子 中 之 一* 偏 或 多 m 雜 原 子 之 地 雜 琛 基 « t 1 及 由 择 白 院 基 、 芳 基 芳 烷 基 和 按 基 保 護 基 中 之 取 1 1 代 基 m 擇 性 取 代 之 按 基 ， 或 含 有 擇 白 匍 原 子 、 硫 原 1 1 子 和 氣 嘹 子 中 之 健 或 多 鹤 雜 原 子 之 灌 擇 性 取 代 之 1 I 雜 琢 基 0 1 I (14)如 上 (13)之 醯 胺 化 合 物 t 其 中 於 式 (I -b)中， 至少- 1 1 { 艟 m 白 X， H, R 1 f R2 > R3 i R4 8s t 1 . R 6 ， 和R 7之 1 1 符 猇 谋 足 如 下 定 義 * 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 2 t 3 8 3 6 9 410218 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ! ( 22 ) 1 I X為氣原子， 硫原子. 或- NH -； 1 I J Μ為伸芳基； 1 1 I R 1 , R2 « 3 9 和 R4 為 相 冏 或 互 異 且 各 a 為 氳 原 子 » 羥 基 9 1 I 請 1 I 齒 原 子 > 或 -0 -C0- R 1 1 * t » 先 閣 1 I 讀 1 | 其 中 R 1 1 · • « 為 由 灌 自 胺 基 醱 氣 基 和 y 氣 被 基 中 之 取 代 背 1 1 之 1 基 m 擇 性 取 代 的 低 级 院 基 » 或 由 低 级 i〇* WE 基 番 擇 性 取 代 注 意 吉 1 | 之 苯 基 * Ψ 項 再 1 填 r 1 8s為 氳 原 子 ； 寫1 頁 1 為1 ϊ 1 I R6為 苯 基 及 1 1 R7為 -C00 -R 12 f f » 1 1 其 中 8 1 2 1 f · 為 氫 原 子 * 芳 院 基 ί 金 m 院 基 » 亞 琿 己 胺 基 訂 1 t 由 低 级 院 基 灌 擇 性 取 代 之 藎 吡 啶 基 ， 由 低 级 烷 基 1 I 鏍 擇 性 取 代 之 琿 己 基 * 或 由 擇 g 下 列 之 取 代 基 遂 擇 性 1 1 取 代 之 烷 基 ： 羥 基 i 低 级 院 氧 基 » 低 级 烷 氣 低 级 院 氣 1 1 基 * 低 级 烷 氧 m 基 » m 氣 基 > 六 截 吡 畊 基 ， 和 由 低 级 1 1 -1 烧 基 選 擇 性 取 代 之 胺 基 0 1 1 (15) 一 種 翳 m 組 成 物 » 包 括 翳 藥 可 接 受 性 載 劑 1 及 如 上 ( 1 i 1) 至 (1 0) 中 任 一 項 之 薄 胺 化 合 物 或 其 路 m 可 接 受 性 酸 1 1 加 成 塩 0 1 I (16) 一 種 發 炎 性 細 胞 素 生 産 m 制 劑 1 包 括 如 上 ⑴至（ 10 ) 1 I 中 任 一 項 之 醣 胺 化 物 或 其 醫 藥 可 接 受 性 酸 加 成 塩 作 1 1 I 為 活 性 成 分 0 1 ! (17) — 種 發 炎 性 疾 病 之 治 療 或 預 防 劑 ， 包 括 如 上 (1)至（ 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 22 38369 410218 A7 B7 五、發明説明（23 成 加 酸 性 受 接 可00 其 或 物 合 化 桉0 之 項 1 任 中 分 成 性 活 為 作 塩 明 說 细0 之 明0 下 如 0 定 基 代 取 個 各 中 害 明 説 本 餡基 6 至 1Λ 氣 乙 含 ， 為基 J 氣 基甲 氣含 烷包 Γ 例 範 其 基 基氣 氣 一—, 烷 . 支基 分氣 或丙 鍵異 直 ， 之基 子氣 原丙 磺 ， 基 氣 戊 基 氣 丁 三 ^9 基 氣 己 異 基 氧 己 , 基 基氣 氧戊 丁 三 二 第 第 -, 基 基氧 氣戊 丁 新 異 ， , 基 氧 己 戊新 異和 如 例 基 氣 烷 支 分 或 鏈 直 之 子 原 磺 個 4 至 1 含 為 佳 較 基 氧 氣 丁 異 基 氣 丁 基 氣 丙 異 基 氣 丙 基 氣 乙 基 氣 甲 氣 烷 支 分 或 鏈 直 之 子 原 〇 磺 基 氣 丁 三 含 第為 和 J , 基 基氣 氣烷 丁 级 二 低 第 Γ 基 0 4 至 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本莨_) 基 二 氧第 甲 ， 含基 包氣 例丁 B. 鍰 塞. 其 ， , 基 基氣 丁 基 氧 丙 異 基 氧 丙 基 氣 乙 三 第 和 基 氧 甲 為 佳 較 基 氧 , 基 基硫 硫丁 烷 ， 支基 分砘 或丙 鍵異 直 ， 之基 子硫 原丙 磺 ， 個基 ίί- 硫 乙 含 ， 為基 c J 硫 基基甲 氣硫含 乙烷包 和 Γ 例 基 範 缜 其 至 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 硫己 戊新 異和 基基 硫硫 戊己 異 基 · 硫基 丁硫 三 己 第 ， 基 基碗 硫戊 丁 三 二 第 Mil , 基 基硫 硫戊 丁 新 0 t , 基 基 硫 碱 烷 支 分 或 鍵 直 之 子 原 碩 値 4 至 1ί 含 為 J 基 硫 烷 级 低 硫 三 直 丙第之 , 和子 基 ，原 硫基硝 乙硫艟 基 ηΙΜ 硫第含 甲 · 為 含基 J 包碱基 例丁胺 範異烷 其 ,Γ , 基 基硫 基 硫 丙 〇 異基 ， 硫 基丁 基 胺 烷 單 支 分 或 鏈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 23 3836 9 五、發明説明（24 ) ^10218 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 二丁新.， ，為基 基 ，啶啉 《雜雜為嗎 氪吡 範二己 , 異 -基基佳胺 琛 子丁唑 .氮氮佳 ，氬氫 其第 ， 基 ，基胺胺待甲 雜原 氪味 基氣 ，較基全六 ， ，基 胺基胺己乙 。二 族氧理 ，畊 二基 。啉和 . 基基戊 乙胺戊新 ，基， 芳或 ，基*?， 罩基«, 基 烷丁三 • 丁異和基胺基 非子基啶 ，駢雜啉 ，駢畊 支異第 基， ， -胺己胺 。員 原啶畦 駢啶氮睬基啶吡 分 ， ， 胺基 基基甲和甲基g7硫丙眯啉吡 二吲啶吡氫 或基基 甲胺按胺二 ， ，胺3¾有氮 ，喁氫氳異唑氣六 鍵丁戊 二丙戊己 ·基如 丁之含含基 •六 全和吡 六 ， 直 -新 , 異 ，異基胺例和氡性包啉基.....駢 之基 ， 基 ，基 -胺戊 ， ，含擇例咯啉基基基 基基啉 子丙基 按基 按基甲 ，基基為灌特吡 鴫啶箪啉啶啶喁 原異戊 甲胺丁胺 .基胺胺 J 和其 ， ，吡雜味咯毗 ， 磺 ，異 含丙 三己如胺烷 丙基子 。基 基氫氡吲吡«;基 個基 ， 〇 包 ，第 ，例丁 鐽 ，琛原合啶啉六二 ，，Λ 啶16丙基基 例基 -基 , -直基 雜氮编咯唑 ， ，基基 ，咯 ，戊己 範胺基胺基基之 胺族鹤琛吡吡 基基罩啶基吡 駢含基 ，新 其乙 孩戊胺胺子乙 芳一苯 ， .畊罩雜丁_ 為啶為 乙基和 ，基 丁三烷丙原二 非少舆基基吡 雜氮 氪吡 桂吡 J ，丁 ， 基甲 二第鏈 ，硝 ，氡至性啶啶氬氮氫 ，氫恃氫基 基三基 胺 ，第 ，直基 铕基含有擇丁 唑六硫全基六；六烷 甲第己 院基 ，基為胺 Μ 胺 r 含選氮吡 , , ，啶 ，基 ，r 含 ，異 二胺基 胺佳乙 1 乙 其其 ， ，基 基基丙 駢箪基 包基 . 或乙胺戊較 二含 ， ，及基基畊箪箪氪啉雜啶 例丁基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 24 38369 A7 B7 五、發明説明（25 ) 「低级烷基」為含1至4個硪原子之直鐽或分支烷基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 , 原 代 ，，基 基艢 含丙 含氣基 包基氣 基碘 取基基甲 丙BR6包苯 包丙氣 例羰甲 丁或 子甲 乙氦 環 5 例2-例苯苄 範氣萘 異， 原氟氰 ， 含含 範 ，。範3-為 其乙和 , 子 齒 二二基 包為 其 基基其 ，佳 ，苯基 基原 由 ，，甲 例佳。 ，丙乙 ，基較 者 ，羰 丁溴 基 基基氣 範較基者苯苯者氣.， 基基氣 , , 烷 甲乙為 其；己代3-和基乙基 烷羰丁 基子 级溴氟佳 。，基 環取 ，基烷苯氣 芳 氧苯。 丙原 低 ，二 較基 者庚和基基苄芳 ，甲 述甲4-基 異氛 述基 ..，甲子環 ，芳 乙為述基萘 前苯 ，羰 , , 前 甲基基M原和基 由苯佳前氣和 有 三基氣 基子 中氛甲丙三磺 ，戊像 -較有甲基 含 ，羰乙 丙原 其 ，氣氟和傾基環基基；含苯氣 中基氣苯 , 。氣 為基三和 -57己 ，烷甲基中三丁 其羰丙和 基基為 J 甲 - -基 3 環如中苯甲其 -苯 為氧苯基 乙丁別 基氟基 基甲含 ，例其三萘為基4-J 甲2-羰 , 三待 烷含甲乙氛為基 ，為 ，和 J 氣 ， 基苯 ，氣 基第 J 级包氣氣 二 J 戊基 J 基 ，基甲基 羰 二基苄 甲和子 低例三三 ，基環 烷基 甲基氣苯氣 。氣 ，羰為 含 ，原 化範 ，，基烷 ，環烷苯 丁烷二 丙基烷基氣佳 包基齒 鹵 其基基 甲環基 之芳二 苯芳 ，苯 氣芳 羰丙較 例丁 Γ Γ , 甲乙氟 Γ. 丁子 Γ ，4-厂基2-乙厂氣苯； 範二 〇 基氛氣 二 環原 基- 氣 ，苯 苄3-基 其第 子 之 二三， ，碩 苄基 苄基和 含 .羰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 25 3836 9 ^ϋ2ΐβ Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 26 ) 1 I 厂 芳 基 J 為 苯 基 % 基 • m 基 » 葬 基 * 或 _ 苯 基 • 較 1 1 佳 為 苯 基 和 菜 基 〇 1 I 厂 芳 氧 基 J 為 其 中 含 有 前 述 芳 基 者 * 其 範 例 包 含 苯 氣 X—v 請 1 1 基 和 祭 氣 基 〇 先 閱 讀 1 1 Γ 芳 氣 羰 基 J 為 其 中 含 有 前 述 芳 基 者 9 其 範 例 包 含 苯 背 T& 之 注 意 事 1 1 氧 m 基 和 萘 氣 m 基 〇 ί 1 厂 芳 硫 基 J 為 其 中 含 有 前 述 芳 基 者 f 其 範 例 包 含 苯 硫 項 再 it 1 基 和 萘 硫 基 0 寫 本 頁 4- I Γ 胺 基 保 m 基 J 為 習 用 保 護 基 • 只 要 可 保 護 胺 基 不 接 1 I 觸 多 種 反 應 1 則 無 任 何 特 殊 限 制 0 特 例 包 含 醯 基 > 例 如 f ( | 甲 醯 基 » 乙 爵 基 » 丙 基 » 丁 m 基 V 草 釀 基 丁 二 m 基 [ [ 第 三 戊 m 基 t 2 - 氛 乙 m 基 1 2 - 溴 乙 酵 基 2- m 乙 m 基 ， 2, 訂 1 2- 二 氣 乙 m 基 * 2 , 2 , 2 - 二 氣 乙 醯 基 9 2 , 2 , 2 - 氪 乙 醯 基 1 1 1 苯 乙 酵 基 ♦ 苯 氣 乙 稻 基 苯 甲 m 基 9 4 - 氱 苯 甲 m 基 甲 1 1 氣 苯 甲 m 基 1 4- 硝 苯 甲 m 基 » 萘 被 基 9 金 m 院 歎 基 F 和 酞 1 1 I 醏 基 ; 烷 氯 m 基 » 例 如 9 甲 氣 W 基 » 乙 氧 m 基 1 丙 氣 欺 基 • 異 丙 氣 羰 基 t 第 丁 氣 m 基 * 戊 氣 嫌 基 t 異 戊 氣 羰 基 1 1 琛 己 氧 锻 基 2 - 氣 乙 氣 羰 基 1 2 碘 乙 氣 羰 基 1 2 , 2 , 2- 二 氱 1 I 乙 氣 玻 基 2， 2 , 2- 氛 第 三 丁 氣 羰 基 • 二 苯 甲 氣 鞭 基 t 二 1 1 -(4- 甲 氣 苯 基 )甲氧羰基， 苯β氣羰基， 2 -三甲基矽烷基乙 1 1 氣 m 基 • 2- 二 苯 基 矽 院 基 乙 氧 m 基 和 笏 基 -9 -甲氧羰基； 1 1 烯 氣 m 基 1 例 如 i 乙 烯 氣 W 基 ) 2- 丙 烯 氣 m 基 ) 2- 氛 -2 — 1 | 丙 烯 氣 m 基 t 3- 甲 Jtsst 9* m 基 -2 -丙烯氣羰基， 2 -甲基- 2 · 丙 烯 氣 鞭 基 9 2- 丁 烯 氣 m 基 及 桂 皮 氧 m 基 ί 芳 院 氣 m 基 * 例 如 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ϊ0Χ297公釐） 26 38369 五、發明説明（27 ) 苄 .基4,如 , 基羰3,例 410218 A7 B7 基 -羰基 氣羰 苄氣 溴苄 4-氣 . 甲 基 二 羰5-氣3* 基0 氣 苄 氮 I 2 基 m 氣 苄 氧 甲 羰氣 氧¥ 苄基 氡硝 基 羰 氧 苄 基 硝 基0 基 羰 氣 苄 氣 甲二 - 贰 基基 烷烷 矽伸 基 烷基 级烷 低矽 ; 基 基甲 羰 二 氧基 乙丁 苯 三 及第 基和 嫌基 氣烷 苄矽 氣基 甲甲 三 三 基 ),烷 基矽 烷基 矽甲 基 二 /{ 院戴 c基 fic 基 乙 伸 如 例 贰 基 乙 伸 和 基基 烷烷 矽矽 基基 甲乙 丙 伸 碗 烷 基 基己苄 基 蕨羰琛基乙 基 如烷醯 例芳磷 基 羰 磷 乙 基 羰 硫 甲 基 嫌 硫 苄 如 例 基 羰 硫 烷 芳 三 如 第 例 和 ， 基基 羰釀 硫磷 二 基 醻 基 苄二 基00 基 苯二 基 基 鷗 磷 基 苯 氣 苯 和 基 釀0 llr 基 苄 基 基 驕 基 苯二 基0 烷 中乙甲 伸鰱伸亞 支於 ，七 碗二硝 二 如 例 基 睡 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 ，基 ，烯 基 丙基乙 中 J 含 ， ..基 鍵基可基基乙 分 或 鍵 直 之 鍵 或 鍵 雙 館 多 或 偏 1 有 含 性 擇0 其 基 烷 伸 支 分 或 鍵 直 之 子 原 磺 @ ο 1 至 H 含 為 基 ，甲 甲基亞 亞甲基 含亞甲 包 六 二 例 ， ， 範基基 其甲甲 . 亞 亞 鍵五十 盎 ,, 或基基 鐲甲甲 雙亞亞 錮四九 多 ， ， 或基基 個甲甲 一 亞 亞 有 三 八 基 丙 伸 基 乙 伸 , 基 基丙 甲異 亞 . 基 乙 二 伸 - 甲 基亞 乙六 伸基 基乙 乙 ， , 基 基乙 乙伸 伸五 基基 甲甲 伸 ， - 基 基烯 甲戊 亞伸 三 ， 基基 甲烯 二 二 » 丁 基伸 乙 ， 伸基 三 烯 基丁 甲伸 基基 乙烯 伸丙 基伸 甲 ， 二 基 庚基戊 伸烯伸,二 ， 基辛基 烯伸炔 三 ，丁 己基伸 伸烯 ， , 辛 基 基伸炔 烯 · 丙 二基伸 己烯 ， 伸 三 基 be -6. 基伸四 烯，辛 己基伸 伸烯 ， ,二基 基庚 烯伸 二， 戊基 伸烯 烯 三 辛 伸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 27 38369 五、發明説明（28 41021s A7 B7 甲基 亞甲 , 亞 如六 例’ , 基 基甲 烷亞 伸五 鍵 > 直基 為甲 佳® 較四 基基 炔甲 丙亞 伸 三 基 ， 甲基 和乙 , 伸 基 ， 炔基 基二 ， 烯戊基 乙伸烯 伸 ，庚 , 基 伸 基烯 ， 甲戊基 亞伸烯 十 ，三 , 基 己 基烯伸 甲二 ， 亞丁基 九伸烯 , ,二 基基己 甲烯伸 亞丁 . 八伸基 , , 烯 基基己 甲烯伸 亞丙 ， t伸基 • , 烯 辛 〇 伸基 , 炔 基^ 烯伸 二 和 辛基 伸炔 -丁 基伸 烯 ， 辛基 伸炔 , 丙 基伸 烯 ， 三 基 庚烯 伸四 > 辛 基伸 烯 , 二 基 庚烯 伸三 伸亞 ,t 基 ， 甲基 亞甲 , 亞 如 六 例 ， , 基 基甲 烷亞 伸五 鏈 直基 之甲 子亞 嘹 四 磺 ， 鑛基 8甲 1S® 含 三 為 ， 佳基 特乙 基 甲 亞 八 和 基 甲 健和 ，二 .三 多子基 «環 ， 或原琿 _ 唑 環 健磅雜環皤阱 1 、族唑 異四 之子芳 二 ， ， 中原價垮環琛 子氮二 ，唑吩 原自員 環琪成 氣擇^6唑 ，， 和有55Ϊ四琿環 子含之：唑 _ 葭 為子基 ST 呋 碱 J 原價異 -、基雜二 ，環 子琛 嫡之 環咯 原雜多環唑吡 氮族或各啤 ， 自 ί方鹤列 ，環 擇價 I 下琿唑 有二 之含唑 吡 含之 中包三 ， r 子子例 ,0 原原範琿唑 雜氧其唑咪 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 為四琿 .nit fee 桂 ：¾ 較基 *5 。 價 異 環二 ， 啶之琛 吡瓌唑 和各垮 , 列 ， 璨下琿 啶含唑 嘧 包三 t 例 I 琛範琛 讲其唑 嗒 ，二 , 基 《 環環 ， 畊雜環 吡族唑 ， 芳 二 琛價垮 S 二 * 員 環 睡 四 «和 基 ， 價 環 二 喃之 呋琿 ， 唑 環 三 咯和 吡 ， , 環 琛唑 唑 二 吡成 琢琛 唑唑 眯 二 琿為 唑佳 «特 異 。 , 環 環吩 唑痒 至 3 含 為 基 丙 環 伸 J 含 基包 烷例 環範 伸別 Γ 持 其 基琛 烷伸 琛 ， 價基 二 戊 即琿 亦伸 者基 子丁 原琿 硝伸 摘 ， 7 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2[0X297公釐） 28 3 8369 明説 明 發五 4l〇2ls 其 基 烷 琢 伸 之 子 原 硝 健 6 或 5 含 為 佳 較 ο 基 TSEb 琿 申 和 基 己 伸基 , 苯 基聯 趙伸 伸和 基基 禁萘 伸伸 。 基 基 基苯苯 己伸伸 琿含為 伸包佳 和例較 ， 範 ·· 基之基 戊 J 苯 環基聯 伸芳伸 含伸和 包 Γ ’ 例 基 範 菲 1 琿 之 合 中缠 子成 原形 氣性 和擇 子灌 原 可 硫其 、 及 子 ， 原基 氮環 自雜 擇價 有 二 含之 Γ 子 原 雜 0 多 或 艢 例 特 之 咯 咯三 吡吡遂 環琛琿 H啶啉 伍吡唑 昧氣吡 二六 , , , 環 環琛啶 圍畊唑 伍吡吡 氧氫 I 二 六環 : , 啭 基琿唑 價畊眯 二I?, 之 ，琿 琛璟啶 各啉唑 列«咪 下 ， * 含琛琛 包啶啉 環 ， 唑環 si喃 異呋 環琛 唑咯 三吡 4 · 環環 ί~f 二 吡 疰 ， ,琿 環唑 睡咪 二 ， 垮琿 ，唑 環庙 唑 , 四琿 ，唑 環呜 唑 , 環 畊 三 環 畊 四 琿 吩 a 琿 唑 異 駢 喃 呋 琿 啶 IH: 駢 唑 味 環 唑0 駢 吩0 毗環吡 , 唑駢 琿 《 咯 啶異吡 晡駢 ， , 吩琛 琿皤唑 畊 ，吡 嗒琛戊 , 唑琿 琿 《 , 畊駢環 fc «& 1 Btt啤啤 ，眯 - 吡 琿駢 畊唑 «»? 駢 ， 唑環 α 啶 ,嘧 琿駢 啶唑 嘧垮 駢 ， 唑琛 二 啶 痒吡 , 駢 環唑 吩成 嚏 ， 駢環 盼啶 速喃 . 駢 環睡 咯 β (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 苯 琿 唑 駢 苯 環 啶 唑 吡0 昤 嘌 琿 畊 ett 駢眯 唑駢 咪苯 琛琛 唑啶 β 吡 駢駢 苯唑 , 眯 環 ， 唑琿 0 啶 異嘧 駢駢 駢駢 苯喃 ,呋 琛 , 匾琿 伍啉 氣味 二 吲 駢異 苯 ， , 琿 瓌啉 園睬 伍吲 硫 ， 氣琛 駢畊 苯睬 ,1^1 琛 ， 唑環 吲圍 , 伍 琛硫 唑二 a , 啶 , 環萘 環畊 ， 喃|¥琿 呋戊啉 駢環唑 苯 ，時 異琛 ， , 吩 環 琿 β 畊 喃駢成 呋苯駢 駢 ，苯 苯環 ， , 啶 環 琿吡畊 啶駢呜 吡吩駢 駢 β 苯 南 ΙΒΓ t Φ. 呋琿琿 , 啶 喃 璨喃呋 啶駢戊 嘧吩琿 本紙張尺度適用中國國家標率 ( CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 29 38 36 9 A7 B7 五、發明説明（30) 琛，時啉琛，異時啉琿，苯駢噘喃環，吡啶駢塔畊琿和吡 啶駢喃啶環。較佳為六g吡畊琿，六氣吡啶琿，毗啶琿， 苯駢垮唑琢，苯駢異《唑琛，笨駢β唑環和苯駢咪挫琛之 二價基。 「烷氣羰基j為含2至7餾磺原子之直鐽或分支烷缜羰 基，其範例包含甲氣羰基，乙氣羰基，丙氣羰基，異丙氧 羰基，丁氣羰基，異丁氣羰基，第二丁氧羧基，第三丁氣 羰基，戊氣羰基，異戊氧羰基，新戊氣羰基，第三戊氣羰 基，己氣羰基，異己氣羰基和新己氣羰基：較佳為含2至 5鵪磺原子之直鏈或分支烷氣羰基，例如，甲氧羰基，乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央樣準局員工消費合作社印繁 氣 锻 基 1 丙 氣 鞭 基 > 異 丙 氣 鞭 基 > 丁 氣 羰 基 » 異 丁 氣 羰 基 9 第 二 丁 氣 m 基 和 第 丁 氣 鞭 基 0 厂 低 级 烷 氣 m 基 J 為 含 2至5籲 碩 原 子 之 直 m 或 分 支 院 氣 m 基 i 例 如 » 甲 氣 m 基 t 乙 氣 锻 基 1 丙 氧 敷 基 * 異 丙 氣 m 基 I 丁 氧 m 基 * 異 丁 氣 欺 基 » 第 二 丁 氧 m 基 和 第 三 丁 氧 m 基 ♦ 較 佳 為 甲 氣 m 基 和 乙 氣 羰 基 〇 厂 m 基 j 特 別 表 示 1 例 如 % 甲 醯 基 > 乙 醱 基 > 丙 m 基 t 丁 醯 基 t 異 丁 酵 基 » 戊 m 基 f 異 戊 m 基 1 第 戊 m 基 9 己 m 基 9 異 己 酵 基 爹 丙 烯 m 基 » 丙 m 基 » 甲 代 丙 烯 m 基 巴 豆 醯 基 異 巴 豆 m 基 1 苯 甲 m 基 ψ 萘 甲 醯 基 » 甲 苯 甲 m 基 1 氫 阿 托 藤 基 ， m 托 酵 基 » 桂 皮 m 基 * 呋 m m 基 1 甘 油 醯 基 9 托 品 醯 基 « m 苯 基 f 柳 m 基 t Μ 香 酵 基 ♦ 香 草 m 基 ， 藜 蘆 隹 基 • 胡 椒 m 基 ， 原 兒 茶 m 基 或 五 倍 子 酵 基 » 較 佳 為 甲 醯 基 1 乙 醯 基 f 丙 醯 基 t 丁 m 基 參 異 丁 酵 基 戊 醏 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > Α4規格（210Χ 297公釐） 4102 8 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（31 ) 1 1 基 異 戊 酵 基 » 第 三 戊 酵 基 1 苯 甲 m 基 和 萘 甲 m 基 〇 1 I | 厂 m 氣 基 J 為 具 有 前 述 醯 基 者 ， 其 範 例 包 含 甲 醯 基 1 1 I ， 乙 醯 氣 基 1 丙 m 氧 基 1 丁 醯 氣 基 • 異 丁 醯 氣 基 » 戊 m 氣 1 I 請 1 I 基 異 戊 m 氣 基 9 特 戊 醯 氣 基 » 己 醯 氧 基 9 異 己 m tnt 氣 基 t 先 閱 1 I ii 1 1 丙 烯 醯 氧 基 » 丙 m 氣 基 » 甲 代 丙 烯 醯 氣 基 t 巴 豆 醯 氣 基 > 背 1 1 之 1 異 巴 豆 酵 氧 基 P 苯 甲 m 氣 基 9 萘 甲 m 氣 基 • 甲 苯 甲 m 氣 基 意 1 I 事 1 9 氫 阿 托 酵 氣 基 9 阿 托 酵 氣 基 * 桂 皮 m 氧 基 1 呋 m m 氣 基 項 # 1 % 1 9 甘 油 酵 氣 基 * 托 品 m 氣 基 t m 苯 醯 氣 基 * 拂 醯 氣 基 1 茴 寫 本 装 頁 1 香 m 氣 基 9 香 草 Μ 氧 基 » 藜 蘆 m 氧 基 $ 胡 椒 醯 氣 基 * m 兒 i I 茶 醒 氣 基 S 和 五 倍 子 m 氣 基 較 佳 為 甲 醯 氧 基 » 乙 m 氣 基 1 1 丙 酵 氣 基 丁 m 毎 基 * 異 丁 m 氣 基 戊 m 氣 基 * 異 戊 _ 1 1 氣 基 » 特 戊 醯 氧 基 t 苯 甲 m 氣 基 » 和 萘 甲 酵 氣 基 〇 訂 1 於 R6 之 厂 含 有 揮 白 Μ 原 子 m 原 子 和 氣 原 子 中 之 個 1 I 或 多 艢 雜 原 子 之 雜 m 基 J 為 含 有 擇 身 氮 原 子 N 硫 原 子 和 氣 1 I m 子 中 之 — m 或 多 铕 雜 原 子 之 3至7員 雜 環 基 1 其 範 例 包 含 | 1 ί [ 氮 丙 啶 基 t 一 氣 蓥 圍 基 一 m 肆 圍 基 ] 氮 丁 啶 基 ♦ 一 氣 肆 ί ^ 1 圜 基 ， m 三 唑 基 1 四 唑 基 二 嘎 唑 基 * 二 唑 基 二 唑 1 1 基 1 唑 基 ) |辱 唑 基 * 異 弩 唑 基 m 唑 基 異 m _ 基 1 眯 1 1 唑 基 ， 吡 唑 基 • 二 氣 伍 圈 基 吡 咯 基 > 吡 咯 啶 基 f 呋 m 基 1 1 9 Λ 吩 基 t 四 畊 基 t 二 m 二 畊 基 » 理 二 畊 基 > 三 畊 基 i 嗎 1 | 啉 基 » m — Μ 咐 駢 » S咢 畊 基 1 m 畊 基 • 1 lit 氫 吡 畊 基 9 eft 基 身 1 I 畊 基 1 嘧 啶 基 » L ‘ 篇 吡 啶 基 1 - 氬 吡 啶 駢 吡 啶 基 9 哌 1 1 I 喃 基 • 硫 哌 晡 基 » 二 氣 氮 雜 箪 基 1 二 氮 雜 基 和 雜 革 基 1 1 Ο 較 桂 為5或6員雜琿 基 1 其 範 例 包 含 嘎 三 唑 基 > 四 唑 基 » 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 31 3 8 369 41〇218 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 32 ) 1 1 二 唑 基 > 1弩 二 唑 基 • Λ 二 唑 基 > 三 唑 基 » 唑 基 1 異 1 1 I 唑 基 9 唑 基 » 異 m 唑 基 » 眯 唑 基 吡 唑 基 t 二 氣 伍 園 基 1 1 I * 吡 咯 基 t 毗 咯 啶 基 1 呋 m 基 * 吩 基 » 四 畊 基 » 二 二 /S. 1 I 請 1 I 肼 基 t 二 畊 基 » 三 畊 基 9 啉 基 9 m m 駢 m 基 * 先 閲 1 I 讀 1 | 畊 基 » 氫 吡 畊 基 > 吡 畊 基 * m m 基 9 m 啶 基 t 1 ll.J 氫 吡 啶 背 ιέ 1 1 之 1 基 t 六 m 吡 啶 駢 > 吡 啶 基 » 哌 m 基 * 和 m m 喃 基 0 待 佳 為 注 意 I 事 1 吡 咯 基 t 呋 喃 基 > 雄 吩 基 > 氫 吡 m 基 * _ι_» m 吡 啶 基 » 六 項 再 1 % / I 氫 吡 啶 駢 和 吡 啶 基 〇 4- 頁 1 Γ 含 有 擇 自 氪 原 子 % 镜 磨 子 和 毎 -f**W m •'Λ、 子 中 之 饀 或 多 鹤 ! 雜 原 子 之 芳 族 雜 m 基 J 為 含 有 擇 白 氮 原 子 硫 原 子 和 氣 原 1 1 子 中 之 届 或 多 摘 雜 原 子 之 5或6 員 芳 族 雜 琛 基 ) 其 範 例 包 1 ! 含 四 唑 基 ί 二 唑 基 1 m, 二 唑 基 1 三 唑 基 » 唑 基 異 弯 訂 1 唑 基 t 達 唑 基 9 異 Λ 唑 基 > 眯 唑 基 9 吡 唑 基 > 吡 咯 基 > 呋 I | _ 基 9 m, 盼 基 * 四 畊 基 1 三 畊 基 » 吡 畊 基 1 搭 畊 基 嘗 喃 啶 ! I 基 和 吡 啶 基 0 較 佳 為 5員芳族雜琛基， 其範例包含四唑基， 1 1 二 唑 基 * 二 唑 基 ， 三 唑 基 » ，夸 m 基 1 異 ，等 唑 基 m 唑 I Γ 基 1 異 BS 唑 基 t 味 唑 基 * 吡 m 基 ， 吡 咯 基 1 呋 _ 基 和 ¢1 吩 1 1 基 0 特 佳 為 二 唑 基 I 二 唑 基 f 和 眭 基 0 1 1 厂 烷 氣 烷 氣 基 J 為 其 中 含 1至6 m m 原 子 之 直 鍵 或 分 支 1 1 院 氧 基 被 含 1至6 健 硝 原 子 之 直 鍵 或 分 支 院 氣 基 取 代 者 1 其 J 1 範 例 包 含 甲 氣 甲 氧 基 1 乙 氣 甲 氣 基 1 丙 氣 甲 氣 基 » 異 丙 氣 I I 甲 氧 基 9 丁 氣 甲 氧 基 異 丁 氣 甲 氣 基 1 第 二 丁 氣 甲 氣 基 > 1 1 I 第 丁 氧 甲 氣 基 » 戊 氣 甲 氣 基 > 異 戊 氣 甲 氣 基 t 新 戊 氣 甲 1 1 氣 基 > 第 二 戊 氣 甲 氧 基 t 己 氣 甲 氣 基 » 異 己 氣 甲 氣 基 r 新 1 1 3 2 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 38 36 9 410218 μ Β7 五、發明説明（33 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基氧異氣甲丁丙三基氣 丁基氣，，氧基氣氣，己新原烷 氣乙，乙,,氣第氣 丁二氧己基基戊氣己丙基氣，硪支 乙氣基氣基基丁 ，丙氣第丁 異氧氧，戊三異氧戊基個分 氣丁 氣己氣氧三 基氣丙 ，氣 -戊戊基氧第 ·己新氧g4或 乙異乙 ，乙丙 第氣己 ，基戊 基氣 氣氣戊 ，基氣 ，己 , -氣 基氣氣 ，丙新基 氧異氧 甲丁戊 三基氧 丁基氣 含直 基基 戊氧己 丙基氣 ，氣丁 ，丁 ， ，氣第氣己 二氧 己中之 氣氣 ，乙三異 ««基丁 氣基氣基基丁 ，戊氣第己 異其子 乙乙基氧第 ，丙新氣氣丁 氣己氧氣三 基氣丙 ，氣 ，為原 氣氣氣戊 .基氡 ，丙 乙異丁 ，丁戊第氣己 ，基戊 基佳磺 甲丁 乙三基氧丁基 氡 , .氣 基氣氣 ，戊新基 氣異氧較翱 , ，氧第氣丙二氣 己基基戊氣己 丙基氣 ，氣己 ，己 。54 基基丁 ，乙 氣第丙異氣氣 ，丁三 異氧戊基己氣 基氣基1^ 氣氧三 基氣丙 ，氧 ，丁丁基，氧第 ，戊新氣氣丁氧 己氣含 甲乙 第氣己 •基 戊基 氧氣氣It，基氣 -戊 乙異己 ，己被 氣氣 ，乙新基 氧異氣 甲丁丁 三基氣 丁基氣 ， ，氣 基氣基 己 丙基氣 ，氣丙 ，丙 ， ..氣 第氣戊 二氯己 基基戊氣己氣 三異氣戊基丙氣基氧基基丁 ，丁 氧第戊異氣氣 ，己三烷 第-乙新氧氣丁氧 d 氣氣三 基氣丙 ，氣 ，己己基 氣第支 ， 基氣 ，乙 乙異丙 ，丙丁 第氣己 ，基戊基氧氣氣 戊和分 基氣 丁基氣 ， ，氣基氣氧 -丁 新基氣異氣 甲丁己 三基或 氣 乙二氣 己 基基戍 氣己 丙基氣 ，氣戊 ，戊 · ，氧 第氣鐽 甲氣第乙異氣氣 ，丙三 異氣戊基戊氣基氣基基丁 ，己直 氣丙 ，氣 ，丙 丙基 瓴第 ，丁 新氣氣丁氣 己氣氣三 基氣之 己 ，基戊基氧氣氧戊 ，基氣 ，丁 乙異戊 ，戊 己第 氧己子 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） 33 38369
A 明 説明發 五 者 代 取 基 氯 異氣 , 甲 基氣 氣丁 甲二 乙 氣 丙 . , 基 基氣 其氣 ，基氣 34，丙基氣丁 氣第氣 丙 ，乙 , 基氣 基氣乙 氣甲 ， 甲氣基 氣丁氣 乙異乙 , , 氣 基基甲 氣氧 I 甲甲基 氣氣氣 甲丁甲 含 ，氧 包基丁 例氣三 範甲第 其 乙 丨 氣基 丁氣 異丙 , 氧 基甲 氣 ， 乙基 氣氣 丁乙 ， 氣 基丁 氣三 乙第 氧 ， 丙基 異氣 , 乙 • 氣 基甲 氣 ， 丙基 氣氣 丁丙 , 氣 基丁 氣 三 丙第 氣 , 丙基 異氧 , 丙 基氧 氣丁 丙 二 氣第 丙 ， , 基 基氣 翥 丙 丙氣 氣丁 乙異 基滇 氣 丁 丁 二 氣第 丙 . , 基 基氣 氣 丁 丁氣 氧 丁 乙異 基基 氣氧 丁 丁 氣氧 丁 丁 ， 氧 基 丁 氣 三 丁 第 氣和 丙 基 異氣 -------I— - n ------ /f\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 鈒 低 烷 支 分 或 鍵 範甲 其氣 , 丙 者異 代 ， 氣基包基 烷氣例氧 烷 级含 低被 氧 至 直取 之基 子氣 原烷 磺支 嫡分 4或 至 * 111 含直 中之 其子 為原 J 碩 基fi 4 基 氣 甲 氣 丙 基 氣 甲 氣 乙 基 氣 甲 氣 甲 含 氧 丁二 第 基 氣 甲 氣 丁 異 基 氣 甲 氣 ^4 基基 氣氣 甲乙 氣氣 丁丙 三 異 第 ， , 基 基氧 氣乙 甲氣 基 氧 乙 氣 甲 基 氣 乙 氣 丁 丙 , 基 基氣 氣乙 乙氣 氧丁 乙異 訂 經濟部中央標率局員工消費合作社印掣 丙氣 氣丁 乙異 基基 氡氣 丙丙 氧氣 甲 丁 基基 氧氣 乙丙 氧氣 丁丙 三 異 第 ， , 基 基缜 氧丙 乙氣 氧丙 丁 * 二 基 第氣 基基 氣氣 丁 丁 氣氣 甲丁 丨 I 基基 氣氣 丙丁 氣氣 丁丙 三 異 β , 基 基氣 氣丁 丙氣 氣丙 丁 . 二 基 第氣 ,丁 基氣 氣乙 丙 ， 較氣 ·, 乙 基氣 氣乙 丁和 氣 ， 丁基 三 氣 第乙 和氧 基甲 氣 , 丁基 氣氣 丁甲 二 氣 第乙 基基 氣氧 丁甲 氣氣 丁 甲 異為 , 佳 基 之 中 子 原 氧 和 子 原 硫 、 子 原 氮 自 择 有 含 Γ 之 2 1 R 於 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 34 38369 4l〇2^_s A7 _____B7__五、發明説明（35 )艟或多籲雜原子之雜琛基」為含有擇自氪原子、碱原子和 員 7 至 3 包氣 例一 範-其基 , 啶 基丁 琿氮 0 基 園 轉 之氮 子 一 原 ， 雜基 鶴 _ 多蓥 或氣 0 一 一 , 之基 中啶 子丙 原氮 氣含 二 ， «基 , 唑 基这 畦異 二 -I?基 ，唑 基嚏 唑 , «基 二 唑 ¥ J D 基異 唑 ， 四基 ，唑 基 ST 唑 ， 三 基 蟢唑 , 三 基 ， 園基 肆唑 喃 ， 呋基 , 畊 基 三 啶 -咯基 吡畊 -二 基成 咯 丨 吡 基 , 畊 基 二 園理 伍 二 氣 ， 二 基 , 畊 基四 唑 , 吡基 , 吩 基運 唑 ， 眯基 基 -姘基 ¾啶 ，吡 基 ， 阱駢 吡啶 氬墘 六氧 ,Λ 基 -畊基 理 啶 ,lit 基氳 畊 六 垮 ， , 基 駢啶 啉晡 >€, , 基 基畊 >»塔 «, 革基異 雜唑 ， 氟四基 和 ，睡 基基«? 革唑 ， 雜三基 氮 《唑 二 含三 , 包 * 基例基 罩範唑 雜其二 氮 ,皤 氣基 ， 二 琿基 ，雜睡 基眞二 嘛 6 § ηΐ«或丨 麻 R> , 碱為基 ίί fee ， 桂 聘 基較暖 晡 。 二 麻基 ， 園皤 伍 二 氣 ， 二 基 , 畊 基四 唑 ， 毗基 , 吩 基 《 唑 ， 咪基 . 喃 基呋 唑 ， IK基 異啶 - 咯 基 吡 唑 ， «基 , 咯 基吡 唑 ， 垮基 • 吡 基氳 畊六 I?I , 基 駢啶 啉哺 嗶 , , 基 基畊 咐»§ Ψ , , 基 基畊 畊吡 三 , , 基 基畊 畊吡 二 氫 α 六 基基 畊畊 二 皤 —----------____ /11- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -丁 -5 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 佳啶 特吡 〇 和 基駢 喃啶 哌吡 硫氳 和六 基基 喃啶 哌吡 ,0 基六 啶 ， 吡基 , 畊 駢吡 啶氬 吡六 氫 ， 六 基 , 咯 基吡 啶為 基 範 其 基 烯 支 分 或 鐽 直 之 子 原 硪 0 6 至 2 含 為 J 基 烯 基 丙 2 烯 ， 含基 包烯 例丙 基 烯 丙 異 基 烯 丙 基 烯 乙 基 烯 丙 - 2 基 甲 基 甲 基 烯 . 基 基豆 甲巴 基 烯 2 1 - 己 基1-甲 , 3 基 , 烯 基戊| 烯 * 丁 3-基 - 烯 基 3戊 甲 基 烯 丁 基 烯 戊 基 甲 基 烯 己 I 4 和 基 烯 己 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS M4規格（210X29?公釐） 35 3 8369 明説明發 、五 S vi 2 ο 1 4
7 B 範 其 基 炔 支 分 或 鏈 直 之 子 原 硪0 6 至 2 含 為 J 基 炔 基 ，炔 -Ϊ 3 丙 - 含基 包甲 例1- 基 炔 基 甲 基 炔 戊 炔 己 - 5 和 基 2炔 基’-B 炔1 ί * -2基 基炔 甲戊 基 基較 丁 .* 環基 亞胺 , 基 基庚 胺琿 基亞 丙和 環基 亞胺 示基 表己 別琛 特亞 J f 基基 胺胺 基基 烷戊 琢琿 亞亞 Γ # 基 胺 氣 基,, 基 例 B之罾 ㈣某一" ^ ^ « 基 t 氣 胺^院 取 $之殳 琛 β 或 亞於鰱 為 直 佳 之 基 含 為 鏟 6 基 基 氣 至乙 子 原 氣 丙 丁氣 三 己 S， , 基 基氧 氧戊 丁 三 二 第 0 , 基 基氣 氣戊 丁 新 異 ， , 基 基氣 氣戊 丁異 基基 氣氧 丙戊$ . 基 基氣 氧 己 異 - , 基 基氣 甲 m· —— — ——----1 -1 /f V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 乙 氧 镇 4 至 1 含 為 佳 ， 特 ， 如 。基 例基氣 . 氣 甲 基己含 氣和包 烷基例 鍵氣範 直戊其 為 ， * 佳基基 較氣氣 ;丁烷 基 ，鐽 氣基直 己氧之 新丙子 和 ，原 基基硝 乙 基 氧 丁 和 基 氣 丙 基 氣 子 原 磺 鹤 6 至 -IL 含 為 J 基 硫 烷 Γ 之 基 硫 烷 代 取 經 之 on 於 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 碱丁 丙 三 , 第 基 . 碕基 乙硫 1 丁 基 二 硫第 甲 ， 含基 包硫 例丁 範異 其 ， , 基 基硫 硫丁 烷 ， 支基 分硫 或丙 鐽異 直 > 之基 硫甲 己 -, 如 基例 硫 -戊基 三 碎 第烷 ，鰱 基直 硫為 戊佳 新較 基基 戊己 異新 , 和 基基 硫硫 戊己 , 異 基 ， 硫基 基 硫 丙 基 硫 乙 基 硫 基 硫 烷 鰱 直 之 子 原 硝0 4 至， 基含 碕為 佳乙 特 -。 基 基硫 硫甲 己含 和包 基例 硫範 戊其 基 硫 丁 和 基 硫 丙 基 硫 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐} 36 38369 410216 at __Β7_ 五、發明説明（37 ) 「含氣之落擇性取代之非芳族雜琿基J之「選擇性取 代」表示該基可由1至3鏟取代基取代而該等取代基可相同 或互異。取代基位置為選擇性而無特殊限制。取代基之特 例包含前述低级烷基，前述鹵化低级烷基，前述琿烷基， 前述芳烷基，前述芳基，和前述胺基保護基。較佳為低级 烷基和胺基保護基。 「鏈中含有一艟或多e雙鏈或盎鍵之s擇性取代直鏈 或分支伸烷基」之「遘擇性取代」表示可由一或多鵪取代 基取代之基。取代基範例包含前述鹵原子，羥基·按基其 可由擇自下列之取代基取代：前述低级烷基，前述鹵化低 级烷基，前述琛烷基，前述芳烷基，前述芳基.和前述胺 基保護基，前述低級烷氣基，前述芳烷基和前述環烷基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 於R11之「灌擇性取代之烷氣基」和「選擇性取代之 烷硫基」之「選擇性取代j表示該基可由一或多艢取代基 取代而該等取代基可相同或互異。取代基位置為遘擇性而 無特殊限制。取代基之特例包含前述齒原子，前述低级烷 氣基，前述烷硫基，按基其可由前述低级烷基或前述酵基 取代，羧基，前述烷氧羰基，前述醯基，前述醒氣基，前 述芳基，前述芳氣基，前述芳硫基.前述芳氣羰基·前述 芳烷氣基和前述芳烷氣羰基。較佳為胺基.低级烷氣基， 齒原子，羧基，烷氣羰基和芳烷氣欺基。 於R11之「選擇性取代之芳基」，「選擇性取代之環 烷基j, 「遘擇性取代之芳氣基」，「選擇性取代芳烷氣 基j和「遴擇性取代芳硫基」之「選擇性取代」表示該基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 37 38369 明説明發 >五 410218 β7 互 或 同 相 可 基 代 取 等 該 中 其 基 代 取0 3 至 1 有 含 上 m 於 可 包烷 例述 待前 之 ， 基基 代氣 取烷 〇 级 制低 限述 殊前 特 丨 無子 而原 性 鹵 擇 述 選前 為 ， 置基 位烷 基级 代低 取述 c 前 異含 , 述 前 基前和 羧 _基 , 基氣 代芳烷 取述芳 基前述 釀 ，前 述基 ， 前氣基 或醯羰 基述氣 烷前芳 级 > 逑 低基前 述醛 ， 前述基 由前硫 可 ，芳 其基述 基羰前 胺氣 ， , 烷基 基述氣 硫前芳 鹵基 - 烷 基级 氣低 烷為 级佳 低特 * ο 基基 按羰 丨 氣 基烷 烷芳 级和 低 . 為基 佳羰 較氣 〇 烷 基 * 羰基 氣羧 烷 i方 子 述原 基 烷 芳 代 取 性 擇有 遘含 Γ 可 之基 R5芳 於於 基 該 基 代 取0 3 至 示冏 表相 J 可 代基 取代 性取 擇等 選該 Γ 中 之其 特基 之胺 基 ， 代基 取醯 。 述 制前 限 ， 殊基 待氣 無烷 而级 性低 揮述 蘧前 為 ， 置基 位烷 基级 代低 取述 〇 前 異含 互包 或例 前前截 I * 和 基基基 羰硫氣 氣芳烷 烷述级 述前低 前 - , , 基 基 代 «烷 取烷级 基述低 醱前為 述 ，佳 前基較 或氣 。 基芳子 烷述原 级前齒 低 ，述 述基前 前羰和 由氣基 可 芳 芳 58¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 基 烷 级 低 之 。代 基取 烷性 級择 低1 為 Γ 佳之 待R6 〇 於 子 原 之 代 取 性 擇 選 表互 J 或 代同 取 相 性可 擇基 選代 Γ 取 之等 ~一 該 基而 硫代 烷取 之基 代代 取取 性掴 擇 多 0 或 Γ 1 和由 J 可 基基 氣該 烷示 包其 例基 待胺 之 ， 基基 代氣 取 Ϊ方 〇 述 制 前 限 ， 殊基 特氧 無烷 而述 性 前 擇 -選基 為羥 置 -位子 基原 代豳 取述 〇 前 異含 基胺 磷 ， 烷基 述 欺 前氧 , 芳 基述 硫前 氫 ， - 基 代羧 取氣 基烷 醯述 述前 前 * 或基 基羧 烷 -级基 低磯 述芳 前述 由前 可 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） 38 38369 A7 B7 五、發明説明（39 ) 甲酵基，前述鹵化低级烷基，胺磺1基，镇基.硝基，烷 . 亞 基基 醯烷 0 基基 亞原 基鹵 丙為 異佳 和較 基 於和 之含 如醯睡 ， 選擇擇多 例磺磺子 有遘或 基基 00 基 丙 異 及 基 醴 磺 基 乙 基0 磺 基 甲 基 醯 磺 亞 基 乙 基 醯 磺 亞 基 甲 如 例 基 酵 磺 基 苯 如 例 基0 磺 基 芳 和 基0 氧 烷 和 基 羧 基 胺 基 氣 烷 基 羥 烷多 琿 16? 之傾 代一 取之 性中 擇子 麴原 Γ 氧 1 和 J 子 基原 芳硫 之 、 代子 取原 性氮 擇自 示異 表 互 J 或 代 同 取相 性可 澤基 選代 Γ- 取 之等 J 該 基 而 If 代 雜取 之基 代代 取 取 性M 擇 0 之 一 子 由 0 可 雜基 籲該 含 ί方 包述 例前 特 ， 之基 基氣 代烷 取述 〇 前 制 . 限基 殊羥 持 -無子 而原 性 鹵 擇述 選前 為 -置基 位烷 基级 代低 取述 〇 前 基述 硫 前 £> , 基 代羰 取氣 基烷 酵述 述前 前 ， 或基 基羧 烷 ， 级基 低硫 述芳 前述 由 前 可 ， 其基 基硫 胺烷 . 述 基 前 氣 ， 氰基 , 酵 基磺 醯基 磺乙 胺 ， , 基 基酵 烷磺 级基 低甲 化 -鹵如 述例 前 ， 丨基 基醯 酵磺 甲基 按烷 基基 羰硝 氣 * 芳基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印掣 基如基 醯例氣 磺 ，烷 亞基 ， 基醒基 甲磺羥 , 基 -如芳子 例和原 ， , 齒 基基 ， 醻醯基 磺磺烷 亞亞级 基基低 烷丙為 ， 0 桂 基和較 酵基 。 磺il基 基磺醯 丙亞磺 異基基 及乙苯 示 表 J 代 取 性 擇 灌 Γ 之 J 基 烷 之 。 代 基取 羰性 氣擇 烷選 和 Γ 基 之 较R7 ， 於 基 胺 異含基 互包羧 或例 ， 同待基 相之硫 可基烷 基代級 代取低 取 。述 等制前 該限 ， 而殊基 代持硫 取無氣 基而 ， 代性基 取擇氣 籲選烷 多為级 或置低 一 位述 由基前 可代 ， 基取基 該 。羥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 39 38 3 69 A7 B7 五、發明説明（40 ) ,前述低级烷氣羰基，齒原子，和胺基其可由前述低级烷 基或前述酵基取代。較佳為羥基，豳原子和低级烷氣基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、芳至置基羧级和 代特前述基 或表相之硫 子之 院-低子 取無 ，前 U 戈値 J 可基院 原代有 Η 级基述原 f 基而基 ，為ιϊί一代基代级 ® 取含 t 低硫前鹵κί代性羧基佳 _ 之取代取低 自性上κ<述烷由， 取擇 ，烷較 Μ 中性取 。述 擇擇環 前级可基 Μ 偁選基述。 W 子擇等制前 。擇 涯 有選於 — 含低其烷 f 多為氧前代 _ 原遘該限 ， 異 S Γ 含之可 包述基级 或置烷由取 氣 r 中殊基 Γ 卩子基 δ 例前胺低 α 一位述可基。 ’和之其特硫 1S? £ J 和原該 1 持 ，軺 , 由基前其護基纟子 J ，無® 同 -1 基 J 雜示 目之基 ，基 I 可代 ，基保氣 Μ 原基基而 ， 基俚表 基硫子羥^基取基胺基醛 Η 硫琿代性基 芳多 Jtn代氣原為該 。羥和胺和 、雜取擇氣 s 2 之或代 ΐ 取，鹵佳 t 示異含，述基纟子之摘選烷 代 S 取M。基 -較M表互包基前羰?^原代_'3為級 取一 性 制氧基 。 J 或例氧或氣ttl氮取 1 置低 性之擇 限烷羰代 Μ 代同特酵 ，烷 Μ 自性有位述 擇中灌 殊级氣取 取相之述基 ， 擇揮含基前 選子 ri 特低烷基3性可基前烷基 1 有選上代 ， 其 Γ— 卩原之 無述级醯 。 擇基代 ，ΐ方羧 含之琿取基 之 氧^基而前^述基 21代取基述 -2 Γ ? ^ 。翔 R7和基 t 性 ，述前氣R»r 取 C 羰前基R1和原可異含 於子環κί擇基前或烷於之等制氣 ，氣於 J 雜基 互包 原雜 遘羥 ，基级 J 該限烷基烷 基艟該或例 硫族 3 為，基烷低 基而殊 述：方 ， 芳多示同特 (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公t ) 40 38369 410218 A7 __B7_ 五、發明説明（41 ) 基，羧基，前述低级烷氧羰基，前述低级烷基，按基其可 由前述低鈒烷基取代，前述齒原子，胺甲睡基，镢基，前 述醯基，硝基，胺磺醯基，烷氣硫欺基，硫烷酵基，烷基 磺醯基如甲基磺醯基和乙基磺酵基，偶氡次甲基其可由前 述低级烷基，前述芳基或前述芳烷基取代，烷氧胺基如甲 氣胺基和異丙氣胺基，肼基其可由前述低级烷基，前述芳 基或前述芳烷基取代，胺基氣基其可由前述低级烷基，前 述芳基或前述芳烷基取代，及院基亞磺醯基如甲基亞磺篇 基。較佳為羥基，飫級烷基，鹵原子，低级烷氧基；m基 ，和羧基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) 於R12之「逸擇性取代之芳烷基」之「灌擇性取代J 表示該基可於芳基上含有1至3個取代基，其中該等取代基 可相同或互異〇取代基位置為選擇性而無特殊限制。取代 基之特例包含前述低级烷基，前述低級烷氣基，前述陲基 ,胺基其可由前述低级烷基或前述醯基取代.前述烷氣欺 基，前述芳氧聚基I前述芳氣基，前述烷硫基，前述芳味 基，前述芳基，和前述齒原子。較佳為低级烷基，低级院 氣基和齒原子。 式（I)顬示之本發明之化合物，例如，可藉下述方法 合成，但本發明之化合物之合成方法非僅囿限於此。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 41 38 36 9 五、發明説明（42 ) 4102 A7 B7 R1 R2 R' -A-OH +Z-X-MU-COO-R1 (II) (XII) (步勰1) R1 R2 R，-A-W 十 Z-X-^)-COCHR1 (IV) I^R*(III) (步驟2) R1 Rz R'-A'-CHO +z-x4mVccx}-r1 (V)(III) (步驟3)
R'-A-X RV Rz / Vc〇0-R1 ip R4 (VI) (步镰4) R1 R2 COOH
RT-A-X
(Oiz)m HN 人RTA5 (VIXI) (VII) R6 (步嫌5) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 R1 R2 (CH2) R'-A-X-(VVc〇N^R7Ϊ5(Γ) 其中，
(iT R6 (歩驟6) R1 R2 (ΟΗζ)ίίΓR-A-X-^VVCON^R7 Λ (I) R6 為由羥基保護基或胺基保嫌基保護之《，更特别為經保 護之Ra,由Ra取代之經保護之烷氣基，由h取代之經保 護之烷硫基，由Ra取代之經保護之烷胺基，經保護且選 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 42 38369 4102.8 A7 __B7_ 五 '發明説明（43 ) 揮性經取代之含氮非芳族雜瓌基，或經保護之羥基； 其中當R為二甲胺基，H-甲基六氫吡畊基或H-甲基六氫 毗啶基時，R’表示R本身，原因為R無痛經保_之故； 其中為胺基，胍基，脒基，胺甲酵基，固基，硫腺基 ，胼基，胼基羰基或亞胺基，此等基可S擇性由擇自 下列之基取代：低级烷基，鹵化低级烷基，琛烷基， 芳烷基，芳基，和胺基保護基； R14為羧基保護基，例如，甲基，乙基，第三丁基，烯丙 基，苯基，苄基，三氦乙基，對-鎖基节基，三甲基砂 烷基，第三丁基二甲基矽烷基，甲氣甲基*和2-三甲 基矽烷基乙基； V為鹵原子； A’為不含端末亞甲基之A; Z為氫原子或可活化X之取代基，例如，三苯鏵，三苯基链 酸根和芳基磺醯基；及 A , X , Μ , , R , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 ,和 R 7 定義如 上。 (步驟1) 化合物（V I >可經由化合物（I I)與化合物U I I)於下列 組合縮合劑存在下，於下列有機溶_中以冰冷劫至加熱下 反癃合成：编合劑，例如三苯雔.三甲瞵，三乙膝，三苯 基亞碟酸酯，三甲基亞磷酸酯，三乙基亞磷酸等；及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 偶氪二羧酸二異丙酯，偶気二羧酸二乙酯，禺氪二羧酸二
本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） 43 38369 410218 A7 B7 五、發明説明（44 ) 氛甲烷，《仿，苯，甲苯和二申基甲醯胺。 當X為氣原子或硫原子畤，此種方法為待佳。 化合物（VI)亦可错下述方法合成。 (步驟2) 化合物（VI)可經由化合物（IV)舆化合物（III)於下列 齡存在下，於下列有機溶劑中於由至加熱下之溫度 反應合成：鹼，例如氬化鈉，«化鉀，氫化娌，硪酸鉀， 磺酸納，第三丁氣化鉀，二異丙醏胺锂，甲基鋰，正丁鋰 ,第二丁鏗，和第三丁鋰；有機溶銷，销抝二甲基甲醯桉 ,二氛甲烷，四氬呋，苯和甲苯，或其混合溶劑。 當X為硫原子或氣原子時，此種方法為特佳。 當X為-S0-或S〇2時，如上步驟1或步驊2所得對應 硫化物以氣化例如過氣化氣，遇乙酸*福遇礴酸塩， 褊氛遇苯甲酸，醯基硝酸塩，和四氣化二氮予以氣化而合 成化合物（V I)。 其中X恃別為-HR3 -或-CR9R10-之化合物（VI)亦可藉 下述方法合成。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 步鼴3 化合物（VI)可經由化合物（V)與化合物（III)視需要於 適當_(例如，鋰二異丙醯胺，娌贰（三甲基矽烷基）酵胺· 贰（三甲基矽烷基）醯胺押，正丁鋰.第三丁氣化鉀，氳氣 化納，氫氧化鉀，籌化納和氫化鉀）存存下，於水或有機 溶繭（例如，甲醇，乙醇，二甲基甲ϋΐί.醚，二I辱烷.四 氫呋喃，乙酸乙酯，二異丙醚，二甲氣乙烷，甲苯，己烷 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X 297公釐} 44 38 36 9 7
B trr 年 1E 欠 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4 5 ) 和二甲亞通，或其混合溶劑）中反應·•並將所得化合物使 用氫氣於金屬觸媒（例如鉑黑，氧化鉑，鈀黑，氧化鈀，氫 氧化鈀，鈀碳，和阮尼練）存在下，接受催化遢原；或以 堪原劑（例如珊氫化納，镊基硼氫化納，三甲矽烷，三乙 矽烷，蠊金羼-氛，鹼金羼·乙胺，納汞齊，和鉀汞齊）處 理該化合物。 化合物U)可經由將前述步驟1, 2或3所得之化合物 (VI)接受如下步驟4-6而合成。 击睡4 化合物（VII)可經由於《(金靥如納、鉀和鋰之氫氧化 物或碳酸塩，或驗如1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯和1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，或酸例如，氫氛酸，氫溴 酸，硫酸，氛化氫，溴化氫，氟化氫，乙酸和三氟乙酸存 -在下，於水或有槺溶劑（例如甲酵，乙酵，二氛甲烷，氛 仿，四氫呋喃，甲苯和二甲苯，或其混合溶劑）中，於以 冰冷却至加热下使化合物（VI)反應而合成；或經由化合物 (VI)使用氫氣於有櫬溶劑（例如甲酵，乙醇，二甲基甲醯 胺，醚，二鸣烷，四氫呋喃和乙酸，或其混合溶劑）中於 金屬觸媒（例如鉑黑，氧化鉑，鈀黑，氧化鈀，鈀碳，和 阮尼鎳）存在下，接受催化适原而合成；或經由於氣化四 级銨如氟化四乙銨和氟化四正丁銨存在下，於有機溶劑（ 例如四氫呋喃，二甲基甲醣胺和二甲亞《或其混合溶劑> 中以冰冷却至加热下使化合物（VI)反應而合成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2i〇x 297公笼） 45 (修正頁）3 8 3 6 9 „ ;---/V 裝--------訂--------線 <'%. <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 410218 ；] 五、發明説明（46 ) 步g 5 化合物（I’）可經由化合物（VII)與化合物（VIII)使用 縮合薄[例如1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）甲二醯亞胺塩酸 塩（WSC*HCI),二瑁己基甲二醯亞胺（DCC),二苯基磷醯 疊氮（DPPA),和羰基二眯唑（CDI)],視箱要於活化剤（例 如卜羥苯駢三唑（Η0ΒΤ),羥丁二醯亞胺（HOSu),和N -羥 -5-原冰片烯-2,3-二甲二醯亞胺（Η0ΝΒ)存在下，於有機溶 劑（例如二甲基甲醯胺，·二氛甲烷，氣仿，乙睛，四氳呋 喃，二甲亞礓，四《化硪，及甲苯或其混合溶PS)中於以 冰冷却至加熱下反應而合成。當化合物（VI〖I)例如為塩酸 塩時，此種反應可於鏟（例如三乙胺，Ν -甲基喝啉，和4-二甲按基吡啶 >存在下進行。當R7為含羥基之基，例如_ C0HH0H和-CH20H時，則使用其中之羥基事先經保謎的化 合物（V ΐ I I)。 步雄fi 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 此步驟偽針對去除位在IT之羥基保護基或胺基保護基 ，可依適當已知方法進行。例如，當IT之胺基保護基為 Boc(第三丁氧羰基）時，化合物（厂）於酸（例如氫氨酸，氫 溴酸，三氟乙酸，對-甲苯磺酸，甲烷磺酸，氣化氫-二辱 烷，氣化氣-醚和氣化氲-乙酸乙酯）存在下，於水或有機 溶薄（例如二垮烷，醚，二氛甲烷，四氫呋喃，甲酵，乙 酵，氣仿，苯，甲苯和乙酸乙酯，或其混合溶_)中或無 溶劑下反應而獲得化合物（I)。當胺基保護基例如為苄氣 羰基時，化合物（I)可經由使用氬氣於水或有機溶剤（例如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 46 38369
41021S 合成 A7 B7 五、發明説明（4 7 ) 甲酵，乙酵，二甲基甲醯胺，醚，二1等烷，四氳呋喃和乙 酸，或其混合溶劑）中，於金屬觸媒（例如把碩，氧化鉑和 阮尼錁）存在下，接受催化氳化而合成。當R’為由羥基保 鑒基保護的羥基畤，化合物（Ϊ)可藉習知方法如催化氫化 而合成。當R?於羥基經保護時，羥基保護基藉習知方法如 催化氬化而去除，隨後或同時，進行前述步驟。 其中R7為羧基之化合物U),例如，由可經由其中R7 為第三丁氣羰基或苄氧欺基之化合物（I'>接受前述反臁而 R* R2
Ri_A_w,十_COO-R“，-- (步鉍 7) (IX〕 R3 (X) R' R1 R,-A-X-rMVc〇〇-R,i (VI) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(步竑8) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
其中 « 1 為-COW3 , -SO2V3 ,或-G-COW 其中《3為羥基或鹵原子； W2為羥基，氫硫基.或~H-R8H 其中R8定義如上；及 X , Μ ,
R ,R 4和R 1 4定義和上 其中 X 為-COO、 -CONR8-.-S〇2NR8-， -C0S-， 00C-HR8或- 0- C0-0-之化合物（VI)也可鞲下述方法合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A#現格（2[0X297公釐） 47 38 69 4102:^8 A7 __B7 五、發明説明（48 ) 步-雄 化合物（VI)可絰由化合物（IX)與化合物（X)使用缩合 劑，例如WSC* HC1, DCC，DPPA和CDI，視需要於活化劑， 例如，HOBT, HOSu和Η0ΗΒ存在下，於有機溶繭（例如，二 甲基甲酵胺，二氛甲烷，氮仿，乙腈，四氬呋喃，二甲亞 碾，四氯化硪，及甲苯或其混合溶_)中，於以冰冷茚至 加熱下反應而合成（此種反應可於鱷例如，三乙胺，H-甲 基噍啉，吡啶，4 -二甲按基吡啶和H -甲基六氫吡啶存在下 進行）；或於齡金屬如納、鉀和鋰之簋氣化物或磺酸塩，或 鹹（例如，三乙胺，吡啶f H -甲基嗎啉，H -甲基六氫吡啶， 和4-二甲胺基吡啶）存在下·於水或有楣溶劑（例如二甲基 甲醯胺，二氣甲烷，氣仿.四氬呋哺，二甲亞玀，苯，及 甲苯或其混合溶劑）中，於以冰冷却至加熱下反應而合成 Ο 其中 X 為-0 0 C - . - N R 8 C 0 - , - N R 8 S 0 2 -或-H R 8 - C 0 0 -之 化合物（VI)也可》下述方法合成。 ^ g 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-=5 化合物（VI)可經由使用化合物（XI)輿化合物（HI)根 據前述步》7之方法合成。 當X為含有擇自氮原子、硫原子和氧原子中之一鏟或 多個雜原子之二價芳族雜琛基，例如二價垮二唑琛時，化 合物（VI)也可藉下述方法合成。 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 48 38 36 9 410218 A7 B7 五、發明説明（Ο )
COO-R1 R'-A-COOH (xm)
COO-R1 0—κ -i. R'-A4v li-f M>CCX)-R'» (步霸M〇) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R' RJ (vr) 其中 A , K , R 1 , R 1， R 2 , R 3 , R 4 和 κ 1 4 定義如上。 化合物（XV)可經由化合物（XIIU與化合物（xiv)使用 縮合劑，例如WSC· HC1, DCC，DPPA和CDI，視潘要於活化 _，例如HOBT, HOSu和H0HB存在下，於有機溶劑（例如* 二甲基甲酵胺，二氛甲烷，氣仿，乙腈，四箧呋喃.二甲 亞觀，四氛化硪，及甲苯或其混合溶劑）中，於以冰冷茚 至加熱下反應而合成。此種反應可於鐮例如，三乙胺，N-甲基喝啉，吡啶，4 -二甲胺基吡啶，和H -甲基六氪吡啶存 在下進行 击睡10 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物（VIM可經由於有機溶劑（例如，甲苯，二呜烷， 四氫呋喃，苯和二甲苯或其混合溶_>中加熱化合物（XV) 而合成。 化合物（I)可藉如上步明4-6之相同方法處理如上步驟 7, 8和10所得化合物（VI)和化合物（VI·)而合成。 當化合物U)之R1, R2, R3和R4中之至少一者為齒原 子時，化合物U)也可藉如下方法合成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 49 38369 410218 A7 B7 五、發明説明（50 )
其中 ϋ 1 ' , R 2 ' R 3 ’和R 4 ’為相同或互異且各自為氫原子， 羥基，烷氣基，氩碕基，烷硫基，®基，氡基|羧基，烷 氣嫌基，芳氣羧基，酵基，可由擇自下列之取代基選擇性 取代之烷基：羥基，低级烷氣基和鹵原子，可由擇自烷基 ，芳基，芳烷基；和胺基保護基取代之按基，或-0-C0-R11 ，其中R 1〗定義如上； 但其中至少一者為氬原子；及 A，X，Μ , , R ’，R 1 , R 2，R 3 · R 4，R s , R 6 和 R 7 定義 如上。 步雄1 1 經濟部中央標隼局員工消費合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 化合物（I*)可經由於齒化劑（例如，次氦酸第三丁醒， 次溴酸第三丁酯，次磺酸第三丁 *，硫酵氱，硫醯溴，亞 磺醯氮，亞磺醯溴，氣，氛，溴，磺，覦化氣，二氣化銀 ，二氟化氙）存在下，於有機溶劑（例如，二氨甲烷，氛仿 ，乙睛，甲苯，苯，醚，四氫呋_,二垮烷，甲酵，乙醇· 四氣化碉，及乙酸乙醋，或其混合溶劑）中或無溶劑下， 於以冰冷却至加熱下使化合物U”）反慝而合成。當保護基 被此步»去除時，施用再度保護。舉例言之，以Boc為例， 化合物以二硝酸二第三丁 SB等於邃當鐮如三乙胺和吡啶存 在下保護。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2! 0 X 297公釐> 50 38 369 410218 A7 __B7五、發明説明（51 ) 化合物（I)可《如上步驟6之相同方法處理所得化合 物（I ^而合成。 如上步驟1 1可於合成對於化合物U ”）之化合物（V 1)後 進行。随後進行如上步驟4-6之相同滗理獲得化合物U)。 其中R1, R2, R3和R4中之至少一者為-0-C0-R11之化 合物U>也可藉下述方法合成。 ,R6 R1
CON 八RT '-CO-V (XVI) (步 S 12)
R'-A-X
R6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 其中 Ri·*, R2' R3”和R4”為相同或互異且各自為氣原子， 羥基，鹵原子，烷氣基，氳磁基，烷硫基，硝基，氣基， 羧基，烷氣羰基，芳氣羰基，醯基，可由擇自下列之取代 基選擇性取代之烷基：羥基，低级烷氣基和鹵原子，或可 由擇自烷基，芳基，芳烷基和胺基保護基取代之胺基， 其中至少一者為羥基；及 A , X , Μ , * . V , R ·，R1，R 2，R 3 , K 4，R5 . R 6，R7 和R 1 1定義如上。 步睡12 化合物（I ’）可踁由化合物U ” ）與化合物（X v I)於有機 溶m(例如二氣甲烷，氣仿，酸.四氫呋喃，二峰院，苯， 甲苯，二甲基甲醯胺，乙酸乙酯和乙睛，或其混合溶ϋ) 中，於_ (例如吡啶，三乙胺· Η~甲基嗎啉，ff -甲基六氣 衣紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 51 38 369 A7 B7五、發明説明（5 2 ) 吡啶和4 -二甲胺基吡啶 >存在下反應而合成。 化合物（I)可籍如上步驟6之相同方法使所得化合物（ ϊ Μ反應而合成。 本發明之式（I)化合物也可藉下述合成方法合成。 R1 R1 .R* R* (ΟίϊΧί + HN^SlTis(vm)
(步 9M3)
R· R'-A-OH (Π) C步》1功） R'-A-W (IV) (步明15) R'-A'-CHD (V) (步 «16) R1 R1 (CHi)^ 一 R，-A-X-Q-C0N入RTιίπϊ» A* (I，） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 其中 A, A', X, M, «, V, Z, R', R1, 82. 83, R4, R5,
R6和R7定義如上D JL3„ 化合物（X V I I)可經由化合物（I I I ’）與化合物（V m)接 受如上步驟5之相同反應而合成。 化合物（I')可經由化合物（II)與化合物（XVU)接受如 上步驟1之相同反應而合成。 化合物（IM也可藉下述方法合成。 化合物可經由化合物（IV)輿化合物（XVII)接受如 上步驟2之相同反應而合成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 29?公釐） 52 38369 410218 A7 B7
五、發明説明（53 ) 化合物（I ')其中X為-N R 8 -或-C R 9 R 者也可藉下述 方法合成。 步靈1 fi 化合物（I')可經由化合物（V)輿化合物（XVU)接受如 上步驟3之相同反應而合成。 化合物（I)可藉使如上步0M4-16所得化合物（ί’）接受 如上步驟6之相同反應而合成。 化合物（厂）其中 X 為- C00-, -C0NR8-，-S02NR8-, -COS-, -00C-NR8-或-G-C0-O-者1¾可藉下述方法合成。 RT RJW食 (ΧΊ (CHz)m R* R6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-H W1 I (步琢Π) Rs(vm)
CON 八 R7 I (XVIIX) R' -A-W1 (IX)
R1 R2 R'-A-X 人RT R* Λ i(Γ) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 (步 *18) 其中 A , X, M, , W 1 , W2 , R ', R6和R7定義如上。 步g 1 7 化合物（XVIII)可經由化合物（X’）與化合物（VIII)接 受如上步驟5之相同反應而合成。
,R 化合物U')可經由化合物U)i)舆化合物（XVIII)接受 如上步騵7之相同反應而合成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 53 38 36 9 410216 A7 B7 五、發明説明（54 化合物（I，）其中 X 為-00C-, KR8C0_, -NRaS〇2 -或 -NR8-C00-者也可藉下述方法合成 R' R* (ΟΗ,)πΓ HN〆 /f R1 R2 (CH,)rii -(V^CON 人 R7 (ΧΠ1 (vm) (XIX) fl' -A-W2 R、1 , (XI) V< R'-A-X-f M Vi (步驟2〇) 其中， A , X, M , Rs和R7定義如上 R1 (CHi)®" mVcon^t (r)
R3 , R4 . R I---------·浪-- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 击an q 化合物（xix)可經由化合物（xii’）輿化合物（vm)接 受如上步》5之相同反鼴而合成。 步 ffi 2JL 化合物（I’）可經由化合物（XI)輿化合物ΟΠΧ)接受如 上步驟8之相同反鼴而合成。 化合物（I)可藉使如上步明18和步驟20所得化合物U )接受如上步驪6之相同反應而合成。 當 X 為-C R a R 1 0，，- C 0 - · - C = C -或-C S -時，下述步期ί 可用於合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） 54 38 369 訂 4102丄b A7 B7 五、發明説明（ 55
(VI") R'-A-CHz
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ,R5 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其中
A , A ' , Μ , X , η , W ,R6和R7和！？14定義如上 化合物（XXI)可經由格林納（Grignard)試劑（〖ν’）（ϋ 習知方法得自化合物（iV))與化合物（XX)於有機溶劑（例如 ，醚，四氬呋_和二垮烷，或其混合溶爾）中，於-78¾至 加熱下之租度反應而合成。
J2JL 化合（VI”）可經由化合物（XXI)於氣化剤（例如•鉻酸 酐，氣絡酸吡啶《，二氣化錳，次镢_鈉和四氣化钌 > 存 在下，於有機溶_(例如醚，四氫呋喃和二垮烷，或其混合 溶劑）中，於以冰冷却至加熱下反鼴而合成。 其中X為- CS -之化合物（VI”）可經由使如上方法所得 化合物（VI")於硫化氫•五硫化85，2, 4 -贰（4 -甲氣苯基）-1,3 -二α-2,4 -二磷烷-2,4 -二硫化物（勞森氏劑， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 55 38369 410218 at B7 五、發明説明（5 6 )
Lawsson's reagent)等存在下，於有機溶爾（例如表.甲 苯，甲醇和乙酵或其混合溶爾）中，於以冰冷却至加熱下 反嘛而合成。 步靂2 .3_ 化合物（VI’*’）可經由化合物（XXI)於邇原劑（例如.三 乙矽烷，鋁«化鋰-氣化鋁，硼氬化納-三氟碾烷，氰基硼 氫化納-甲基磺，和三苯鑲）存在下.於有機溶劑（例如， 四氬呋_，和二垮烷，或其混合溶_)中，於-78T至 加熱F之溫度反窿而合成。 步g 24 化合物（VI"”>可經由化合物（XXI)於硫酸.辟酸，硫 酸氣鉀，草酸，對-甲苯磺酸，三氟化®-醚酸塩，亞磺酵 氛-吡啶，磷醯氨-吡啶，甲烷磺屋氛-吡啶，對-甲苯磺醣 氯-吡啶，等存在下，於有機溶劑（例如，醚，四氫呋喃和 二垮烷，或其混合溶劑）中，於以冰冷却至加熱下反鼴而 合成。 經濟部中央標準局員工消費合作社印敢 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 化合物（I)可藉如上步雜4-6之相同方法處理如上步驪 22-24所得化合物（VI”）， （VI”’）或（VI”"）而合成。 式（I)化合物可S習知方法經由以無機酸（例如氫氣酸 ，硫酸，磷酸，氪溴酸和硝酸）或有機酸（例如草酸，顧丁 烯二酸，反丁烯二酸，»果B,酒石酸，丁二酸，檸嫌酸 ，乙酸，乳酸，甲烷磺酸.對-甲苯磺酸.苯甲酸，戊酸， 丙二酸，秘鹹酸和丙酸）豳理之而轉成《藥可接受性酸加 成塩。 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 56 38369 410216 at ___B7_ 五、發明説明（57 ) 如此所得化合物可藉已知之分離與純化方法，例如， 磨编，於滅壓下濃缩，溶劑萃取，沈澱，再結晶和層析而 分離輿純化。 本發明之化合物因非對稱硪而包含一種或多種立醱異 構物，而此等異構物及其混合物亦含蓋於本發明。此外， 水合物，及輿»藥可接受性有機溶劑之溶劑化物·及本發 明之化合物之原體也含蓋於本發明。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 - I I 1^1 1-- I - ^ I— ^11 n —I! --- I n 丁 "二=e /1% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之化合物顯示對哺乳類，例如人類，兔，犬和 貓具壓制發炎性細胞素産生之擾異效果，可用於預防與治 療伴隨有嚙中性細胞遷移或非傳染病或傳染病，代表性之 疾病有：風濕病（例如，類風濕性聞節炎 >:痛風引起的關 節炎：全身性红斑狼瘡；皮膚疾病（例如，乾癖，膿疱性 和異位性皮炎）；呼吸道疾病（例如支氣管氣喘，支氣管炎 ，ARDS,和獮漫性間質性肺炎）；發炎性隖疾病（例如，潰 隳性結鵑炎，和柯隆氏病）；急性或慢性肝炎，包含猱爆 性肝炎；急性或慢性胬小球醫炎；醫盂聚炎；Behcet氏病 和 Vogt-Koyanagi Harada病引起的葡萄模炎：地中海熱（ 多漿膜炎）；缺血性疾病（例如，心肌梗塞）；和敗血病引 起的醴循環衰竭和多器官衰竭。 也已知本發明之化合物對發炎性細胞素，例如， u-6和GM-CSF具有壓制效果。 當本發明之式Π)化合物或其》赣可接受性塩用作包 括其作為活性成分之B藥製劑時，其通常舆》蕖可接受性 載劑，賦形劑，稀釋薄I,增量劑，崩散劑，安定_ •保轅 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ ΓΓΓΤΊ 5 7 ύ ο ύ b 9 A7 410216 __B7_ 五、發明説明（58 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本買W 劑，缓衝劑，乳化薄.芳香劑，箸色劑，增甜劑，增稠劑 ,矯味劑，增溶劑，及其它添加劑，例如，水，植物油， 酵類（例如，乙酵和苯甲醇），聚乙二醇，甘油三乙酸酯， 明膠，乳糖和硪水化合物（例如，澱粉），硬脂酸鎂，滑石， 羊毛脂，已知之白軟石《混合而得S藥組成物，呈錠劑， 九薄，散劑，粒劑，栓劑，注射劑，眼用滴劑，液劑，謬 囊劑，片劑，氣霧剤，酏劑，懸浮液劑，乳液劑，糖漿劑， 等，俗經口或經膜外投藥。 雖然劑置疾病種類和駸重度.投藥化合物·投藥途徑 ,病人年齡、性別、體重等等而異，但當例如經口投予成 年病人時每日劑量通常為〇 · (Π -〗，〇 〇 〇奄克，較佳約〇 . 1-100毫克；而例如當經靜廝投予成年病人時每B劑量通常 為0.01-1,000毫克，較佳約0.05-50毫克，其可分成一劑 或數劑投予。 本發明將藉示例說明之製備例及實例敘述其細節，但 本發明非僅囿限於此。 後文製備例之中間化合物示於表1。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐} 58 38 36 9 410218 五、發明説明（59 ) A7 B7
表 製備例 1 扣_@—COOH C1尸 2 Η0\ >ΟΗ 3 Boc~^XEt ^-/\COOH 製備例 4 rPh HiM^1^CONH-Ph • HC1 5 HJ 入 CONHO 八 Ph * ffCl 6 r-Ph •HC1 7 邮人、-0、-Ph (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5-氛-2,4-二羥-3-甲基苯甲酸 於含2, 4-二羥-3-甲基苯甲酸甲酯（9.9克）之乙酸乙酯 U 00毫升）溶液内，於以冰冷却下加入次氣酸第三丁 _( 12.3毫升）。攛拌2小時後，加入己烷（200毫升），混合物 以冰冷却而沈灤結晶。遇濾收集結晶，溶解於甲醇（20毫 升）與四氫呋喃（THP, 20毫升）之混合溶劑。〗Μ氣氧化鋰溶 液（40毫升）加至該溶液中，混合物回流加熱I8小時。反應 混合物經濃编，10%檸樺酸水溶液加至殘餘物中'繼以乙 酸乙81萃取。有機靥以水和飽和塩水洗滌，以無水碗酸納 脱水。有機層於滅醱下濃縮而得樣題化合物（4.14克，産 率 37 % )。 -羥苯甲酸甲酯-4-甲醯胺肟 於含2-羥-4-第基苯甲酸甲酯（2.00克）之甲醇（30毫升 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ 297公釐） 59 38369 〇2l S A7 __B7_ 五、發明説明（6〇 ) )溶液内加水（6毫升），羥胺塩酸塩（1.57克）和硪酸氳納（ 1.9克），涯合物於70C加熱攪拌3小時。反應混合物經縮 ,以10%檸懞酸水溶液稀釋及過濾。濾液於滅壓下濃鏞， 殘餘物藉矽_管柱曆析純化（展開溶劑：己烷/乙酸乙酯=3 /2 v/v)而得鑲醣化合物（8 2 3毫克，産率35%)。 製備例3 1-第三丁氣羰基-4-乙基異哌啶酸 (1>卜第三丁氣羰基-4-乙基異哌啶酸乙酯 於含1-第三丁氣羰基異畤啶酸乙酯（576¾克）之四氫 呋_(〗5毫升）溶液内，於氬氣流下於- 78Ί0加入含二異丙 醯胺鋰<290毫克）之四氬呋喃U〇毫升）溶液，反應混合物 於同溫播拌1小時。乙基磺（036毫升）於-78 1C加至如上 溶液，混合物攪拌18小時。反_混合物以水稀釋，以乙酸 乙酯举取。有機層依次以1N塩酸，水和飽和塩水洗滌，以 無水硫酸鎂脱水。有機颺於滅壓下濃縮而得標題化合物（ 585毫克，産率92¾)。 (2)卜第三丁氣凝基-4-乙基異咪啶酸 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於含1-第三丁氣羰基-卜乙基異瞅啶酸乙® (570¾克） 之乙酵（10毫升）溶液内，加人1 Μ氫氧化鋰溶液（8毫升）， 混合物回流加熱20小時<3然後，反應混合物經嬝縮，加水 至殘餘物中。水層以醚洗滌，以1Ν塩酸酸化，以醚萃取。 有機層以無水硫酸_脱水，於減歷下濃縮而得標題化合物 (233毫克，産率45¾)。 本紙張尺度適用中國國家樣隼（CNS ) A4規格（210Χ：297公釐） 60 38369 ^10218 at B7 五、發明説明（61 ) L-苯基丙胺殖胺基苯塩酸塩 於含H-第三氣羰基-L-苯基丙胺酸塩酸塩（2.65克）和 苯胺（1.02克>之二甲基甲酷胺（DMF, 50毫升）溶液中，於 室溫下加入1-乙基- 3-(3-二甲胺基丙基）甲二醏亞胺塩酸 塩（WSOHC1)和羥苯駢三唑（Η0ΒΤ, 1.5克），混合物攪拌 6小畤。反應Μ合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。有機層 依次以10¾榉檬酸水溶液，水，飽和硪酸氫銷水溶液，水 及飽和海水洗海，以無水磅酸鎂脱水=於滅壓下蒸籬去除 溶劑獲得N -第三丁氣羰基-L-苯基丙胺醯胺基苯。所得化 合物於二氛甲烷（20毫升）之溶液内於室溫加入三氟乙酸（ 10毫升），混合物攪拌1小時。甲苯（10毫升）加至反應混 合物，混合物於減壓下濃编。1H塩酸-醚溶液（10毫升）加 至殘餘物，結晶而得標題化合物（1.45克，産率52*)。 餺備例5 L-苯基丙胺醯基-0-苄基羥醻胺塩酸塩 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 標題化合物（2.43克•産率92¾)傈以如上裂備例4之 相同方式，使用N -第三丁氣羰基-L -苯基丙胺酸（2.65克） 和0-苄基羥胺塩酸塩（】.S0克）而播得。 1-(3 -甲基-1,2,4-1等二唑-5-基）-2-苯乙胺埴酸塩 於含乙醯胺肟[2 . 6 7 克，J . S a u n d e r* s e t a 1 . , J . Med. Che*·, 33, 1128(1990)]之四氣呋_ (125 毫升）溶液 内加入60*之油内氫化納U，44克），混合物回流加熱1小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 61 3 8369
^i〇2lS A7 B7 五、發明説明（62 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 時。然後，反鼴混合物任其冷却，於室溫加人含Η-第三丁 氣羰基-L-苯基丙胺酸甲酯（8.38克）之四氫呋喃（40毫升） 溶掖。混合物回流加熱20分鐘。混合物任其冷却，加水（ 10毫水）繼以於減驢下灘缠。10%檸檄酸水溶液加至殘餘 物中，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和塩水洗滌， 以無水硫酸銷脱水，及於減壓下濃缩。殘餘物藉矽囅管柱 層析純化（展開溶劑：己烷/乙酸乙酯= 3/1 ν/ν)而得4.43 克 Κ -第三丁氣羰基-1-(3 -甲基-1,2,4 -1§二唑-5-基）-2-苯乙胺。此化合物加至4H塩酸-二垮烷i容液（50毫升）中， 混合物於室溫攪拌2小時。甲苯加至反匾混合物中，混合 物於滅壓下濃缠。_加至殘餘物中供結晶而得榡題化合物 (3 , 25克，産率 47 % )。 餺備例7 0-苄基苯基丙胺酵 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
於含L-苯基丙胺醇（11.78克）之四氲呋喃（200毫升）溶 液内於室溫徐鑀加入60¾之油内氫化銷（3.43克）。20分艟 後，反《混合物回流加熱1小時。然後，令混合物冷卻， 繼以於冰冷卻下徐徐加入苄基溴（9.27毫升 >,於室溫攪拌 16小時。反鼴混合物加至飽和塩水中及以醚萃取。有機層 以10*塩酸举取。水層以氬《化銷水浓液諝整為#性及以 醴萃取。有機層以飽和塩水洗滌，以無水硫酸鎂脱水，及 於減壓下濃縮而得HI费化合物（14.5克，産率77%)。 8-J8UL N-[3,5-二氣-2-羥- 4-(4-甲按基丁氣）苯甲醯基]-L-苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐> 62 38369 410218 a7 B7 五、發明説明（63 ) 丙胺酸甲酯塩酸塩 步嫌3,5-二氰-2-羥- 4-(4-第三丁氣羰基甲胺基丁氣） 苯甲酸甲酯（V I) 於含4 -第三丁氣羰基甲胺基-卜丁酵（3克）和己知之 3 ,5-二氦-2,4-二羥苯甲酸甲_ (3.85克）之四氬呋喃（80毫 克）溶液内，於以冰冷卻下加入三苯除（4.26克）和偶氮二 羧酸二異丙酯（3.2毫升），混合物攙拌16小時。反應混合 物於減壓下濃縮，殘餘物藉矽醪管柱層析純化（展開溶劑： 己烷/乙酸乙酯=4/1 v/v)而得標題化合物（5.2克，産率 83 « ) 〇 步驟4) 3 ,5-二氯-2-羥- 4-(4-第三丁氣羰基甲胺基丁氣） 苯甲酸（V I I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如上步驟1)所得化合物（3·46克）溶於甲醇（12毫升）-四氫呋喃（12毫升}之混合溶薄中，1Μ氫氣化挥溶液（24毫 升）加至該混合物中，繼以於60C加熱攪拌2小時。於以 冰冷卻後，混合物於減壓下濃縮。10¾檸檬贿水溶液（50 毫升）加至殘餘物中而酸化，混合物以醚（50毫升）萃取。 有機層以無水硫酸鎂脱水，於減壓下蒸鳙去除溶劑播得標 題化合物（3.22克，産率96%)。 步驟5) H-[3,5 -二氣-2 -羥-4-(4 -第三丁氣玻基甲胺基丁 氣）苯甲醯基]-L-苯基丙胺酸甲酯（I’） 於含如上步驟4)所得化合物（3克>,L -苯基丙胺酸甲 酸塩酸塩（1.59克），WSC· HC1U.41克）和H0BT(1克）之二 甲基甲醯胺U0毫升）溶液内，於室溫逐滴加入三乙胺（1毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 63 38 369 4l〇2jg A7 _B7_1 .____ 五、發明說明（6 4 ) (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 升），混合物攪拌14小時。反應混合物以水（60¾升）稀择， 以乙酸乙酷萃取。有機曆依次以10%擰懞酸水溶液，水， 飽和碳酸氫納水溶液，水及飽和塩水洗滌，以無水硫酸納 脫水。然後，於減壓下蒸餾去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱 餍析純化（展開溶劑：己烷/乙酸乙酷=3/1 v/v)而得搮題 化合物（2.72克，產率65¾)。 步驟6) N-[3,5-二氛-2-羥-4-(4-甲胺基丁氧）苯甲醚基] -L-苯基丙胺酸甲酯塩酸塩（I) 於含如上步驟5)所得化合物（5克）之二鸣烷（1〇奄升） 溶液内加入4N塩酸-二嗒烷溶液（40毫升），混合物於室溫 攪拌1.5小時。反懕混合物以甲苯稀釋，及於減壓下濃縮 。醚（50橐升）加至殘餘物中供结晶獲得標題化合物（4.2克 ，產率95 %，參見表2)。 W俐1 ’ N-[3,5-二氛-2-羥- 4-(4 -甲胺基丁氧）苯甲豳基]苯基 丙胺酸甲_塩酸塩 步驟13) H-(3,5-二氛-2,4-二羥苯甲豔基]苯基丙胺酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲酷（νχιη 於含34-二氛-2,4-二羥苯甲酸（17克），匕-苯基丙胺 酸甲酯塩酸塩（19·3克），WSC· HCU17.6克）和H0BTU2.4 克）之二甲基甲醯胺（70¾升）溶液内，於室溫逐滴加人三 乙胺（12.8毫升），绲合物攪拌16小時。然後，混合物Μ如 上實例1步驟5)之相同方式後處理獲得檷題化合物（18.32 克，產率57 % 。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSM4規格（210 X 297公釐） 64 (修正貢） 38369 «10216 A7 _B7_ 五、發明説明（65 ) 步Si 14) N-[3,5-二氛~2-翔- 4- (4-第二丁氣敎基甲按基丁 氧）苯甲醯基]-L -苯基丙胺酸甲酯U') 於含如上步驟U)所得化合物（1〗.〇克）和4-第三丁氣 羰基甲胺基-卜丁醇（5.29克）之THF(100毫升）溶液内，於 以冰冷卻下加入三苯除（7.51克）和偁氮二羧酸二異丙酯（ 5.6毫升），混合物攪拌〗6小時。反應混合物於滅K下濃縮 ,殘餘物藉矽睡管柱層析砘化（展開溶劑·‘己烷/乙酸乙》 = 3/1 v/v)而得標題化合物（3. Ϊ0克，産率21%)。 步驟6) H-[3,5 -—氛-2-羥- 4- U-甲按基丁氣）苯甲费基] -L-苯基丙胺酸甲fiS塩酸塩（I) 於含如上步嫌14)所得化合物（10克）之二垮烷（25毫升 )溶液内，加入4H塩酸-二垮烷溶液（88毫升），混合物於室 溫S拌1.5小時，加入甲苯。於滅S下蒸皤去除溶劑，醚< 120毫升）加至殘餘物中供結晶獾得標題化合物（8.4克，産 率 95 % )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} N-{3,5~二氰-2-羥- 4- [2-(4-甲基六S吡畊-1-基）乙氣]苯 甲醯基]苯基丙胺酸乙酯二塩酸塩 步驟1) 3.5-二氛-2-羥-4-[2-(4-甲基六氫吡_-1~基）乙 氣]苯甲酸甲酯（V I) 於含2-(4-甲基六氫吡畊-卜基）乙酵（14.42克）和3,5-二氛-2,4-二羥苯甲酸甲酯（52.】5克）之氯仿（400毫升）溶 液内，於室溫加λ三苯瞵（28.85克）和偶氮二羧_二異丙 酯（2〗.7毫升），混合物攛拌1Μ、時。1Ν塩酸（300毫升）加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 29?公釐） 65 3 8 369 經濟部中央梯率局員工消費合作社印製 4l〇2lS a? __B7__ 五、發明説明（66 ) 至反應混合物中供萃取獲得標題化合物之粗産物。 步糠4) 3,5-二氛-2-羥-4-[2-(4-申基六氫吡畊-卜基）乙 氣]苯甲酸（V I I) 於如上步驟所得粗産物之荦取物内加入4M氫氣化鈉 水溶液（125毫升），混合物於80它回流加熱2小時。又加 乙酸（12.3克）至混合物中。混合物於冰冷郤下梅拌.及進 行結晶獲得檫題化合物（27.880克，産率79«}。 步驟5) Η-{3,5-二氮-2-羥- 4-[2-(4 -甲基六氫畊-1-基 )乙氣]苯甲醯基}-L-苯基丙胺酸乙酯二S酸塩（ I ' = I) 於含如上步驟4)所得化合物（958毫克），L -苯基丙胺 酸乙酯塩酸塩（923毫克）和H0BTU45毫克）之乙猜（15毫升） 溶液内，於室溫加人WSC* HCU632毫克），混合物嫌拌25 小時。反應混合物於減醻下瀠縮，氛仿加至殘餘物中。混 合物依次以飽和碩酸氫納水溶液，水及飽和塩水洗滌，以 無水硫酸納脱水，於減K下濃皤。殘餘物藉矽謬管柱層析 鈍化（展開溶劑：氣仿/甲酵=〗〇M v/v)而得化合物（1.386 克）。然後，4N塩酸-乙酸乙酯溶液加至含化合物（1.003克 )之丙銅（10毫升）溶液中供結晶而播得標題化合物（1.073 克，産率93 %,參見表2)。 W m .?-87 實例3-87之化合物偽以如同》例1,實例1'和實例2 之相苘方式由對應化合物（參見表3-45)製備。 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 66 38369 410216 A7 _____B7____ 五、發明説明（67 ) 奮例88. /f V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) H-[2-羥- 4-(4-甲按基丁基）苯甲匿基]-L-苯基丙胺酸甲酯 塩酸塩 步驟3) 4-[4-第三丁氧羰基甲胺基）丁基]-2-羥苯甲酸甲 m (VI) (1) 4-[4-(第三丁氣羰基甲胺基）-卜丁烯基卜2-羥苯甲酸 甲酯 於含藉己知方法所得[(3 -羥-4-甲氣羰基）苄基]溴化 三苯辫（2.537克）之THM 25毫升）溶液内，於0*0於氬氣流 下逐滴加入2M二異丙醯胺鋰-THP溶液（5.5毫升）.混合物 機拌30分鐘。然後：於緩慢逐滴加入含藉已知方法製 嫌之4-(第三丁氣羰基甲胺基）丁 S (1.123克）之THFU0毫 升）溶液，混合物於室溫攪拌4小時。缠慢加入飽和氛化 銨水溶液（1毫升）·混合物於滅壓下濃縮，繼以甲苯萃取 。萃取物以10*檸檬酸水溶液和飽和塩水洗滌，以無水硫 酸銷脱水，及於減K下驀縮。殘餘物藉矽醪管柱層析純化 (展開溶劑：己烷/乙酸乙v/v)而得標題化合物（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 0 · 850 克，産率 51 % )。 (2) 4-[4-(第三丁氣羰基甲胺基）丁基]-2-羥苯甲酸甲酯 含如上（1)所得化合物（〇·845克）之甲酵（20毫升）溶液 於氳氣流下於10%把-磺（〇·】克）存在下，激烈播拌。經 矽藻土遇濾後，混合物於減®下濃縮，殘餘物藉矽醪管柱 層析純化（展開溶己烷/乙酸乙麵=4/1 v/V)而得糠題 化合物（0.810克，産率95¾)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 67 38369 經濟部中央標準局員工消費合作杜印袋 410218 A1 __B7 五、發明説明（68 ) 步884) 4-[5-(第三丁氣羰基甲胺基）丁基]-2-羥苯甲馥( VII) 如上步驟3>所得化合物（0.806克）接受如上實例1，步 骤4)之相同反應播得標題化合物（0J60克，産率98¾)。 步驟5) N-[2-羥- 4-(4-第三丁镇羰基甲胺基丁基）苯甲醯 基]-L-苯基丙胺酸甲酯（ί') 如上步期4)所得化合物（〇·?53克）和L -苯基丙胺酸甲 酯塩酸（0.552克）接受如上實例1,步驟5)之相同反應播得 標題化合物（0.741克，産率63« 步驟6) Ν-[2 -羥-4-(4 -甲胺基丁基）苯甲醯基]-L -苯基丙 胺酸甲酯塩酸塩（I) 如上步驟5)所得化合物（0.128克）接受如上實例1,步 驟6)之相同反鼴獲得檩題化合物（0.08 7克，産率78¾，參 見表46)。 實UL趾 實例89和90之化合物像以實例88之相同方式由對鼴化 合物（參見表46-47)製備。 S 例jl. N-[3,5-二氛-2-羥- 4-(5-甲胺基戊基）苯甲睡基]-L-苯基 丙桉酸甲酷塩酸塩 步驟U) 4-[5-(第三丁氣羰基甲按基）戊基]-3,5-二氛-2-羥苯甲酸甲酯（VI} 於含以如上實例88,步® 3)之相同方式所得之4-[5-( 第三丁氣羧基甲胺基）戊基]-2-羥苯甲酸甲醋（3.95克）之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 68 38369 A7 41〇218 __B7_ 五、發明説明（69 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙睹（35毫升）溶液内.於室溫加人硫醯氯（9毫升）.混合 物於60Τ攪拌1小時。反應混合物以甲苯稀釋及於減壓下 濃编。二氛甲烷（85毫升）加至殘餘物中。然後，加入三乙 胺<7.85毫升）和二硪酸二第三丁酯（4.9克），混合物於室 溫廣拌ΐ小時。加水（50毫升）至反應混合物洗滌.混合物 以無水硫酸銷脱水，及於減壓下濃縮。殘餘物S矽膠管柱 層析純化（展開溶劑：己烷/乙酸乙_=4/1 ν/ν)而得標題 化合物（2.319克，産率50%)。 步驟4) 4-[5-(第三丁氣羰基甲胺基）戊基1-3,5-二氛-2- 羥苯甲酸（V I I) 如上步驟11)所得化合物（2.319克）接受如上實例1, 步驟4)之相同反鼴獲得標題化合物（U94克，産率89¾) 〇 步骤5) N-[4-(5 -第三丁氣羰基甲胺基戊基）-3,5 -二氰 羥苯甲醯基]苯基丙胺酸甲酯（厂） 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 如上步驟4)所得化合物（2.874克）和L -苯基丙胺酸甲 酯塩酸塩（〗.522克）接受如上實例1，步隳5)之相同反應獲 得標題化合物（3.441克•産率86% )。 步驟6) M-[3, 5-二氣-2-羥-4-(5-甲胺基戊基）苯甲®基] -L-苯基丙胺酸甲_塩酸塩（I) 如上步驟5)所得化合物（3.426克）接受如上實例1，步 驟6)之相同反_獲得標題化合物（2.525克，産率83¾，參 見表48)。 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 69 38 3 6 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^10216 A7 __B7_ 五、發明説明（7〇 ) 窗例 92rl0_i 實例92-104之化合物傜以實例91之相同方式由對應化 合物（參見表48-54)製備。 審俐1 05 H-[2-苯甲酵苯-3 ,5-二氡-4-(4-甲胺基丁氣）苯甲醯基] -L-苯基丙胺酸甲酯塩酸塩 步驟12) N-[2-苯甲酵氣-3, 5-二氛- 4-(4-第三丁氣羰基甲 胺基丁氣）苯甲酵基]-L-苯基内胺_甲酯U') 於含如上實例U步® 5)所得化合物（212毫克）之二氣 甲烷（3毫升）溶液内，於室溫加入吡啶（60微升）和苯甲醒 氡（80微升），混合物攬拌30分鐘。反窸混合物以水（5毫升 )稀釋，以乙酸乙酯萃取。有機層依次以摔樺酸水溶 液.飽和磺酸氫銷水溶液.水及飽和塩水洗滌，以無水硫 酸鎂脱水《然後，於滅壓下蒸皤去除溶薄I。殘餘物藉矽膠 管柱層析純化（展開溶劑：己烷/乙酸乙酯= 3/1 v/v)而得 標題化合物（224毫克，産率95%)。 步驟6) N-[2-苯甲醯氣-3,5-二氰- 4-(4 -甲胺基丁氣）笨 甲睡基]-L-苯基丙胺酸甲酯塩酸塩U) 如上步鼸12)所得化合物（224毫克）接受如上實例1， 步驟6)之相同反應播得檫題化合物（159毫克，産率83% , 參見表55 )。 啻例 1 0B-125 實例106-125之化合物傲以實例105之相同方式由對窸 化合物（參見表55-65)製備。 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（2iox297公釐） 71 38 36 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 ^10218 A7 _B7 五、發明説明（？ 1 ) N-[3,5-二氰-2-羥- 4-(4-甲胺基丁氧）苯甲醯基]-L-苯基 丙胺酸塩酸塩 步級6) H-[3,5-二氛-2-羥- 4-(4 -甲胺基丁氣）苯甲醯基] -L-苯基丙胺塩酸塩（Π 於含如上實例1,步驟5)之柑同方式所之H-[3,5 -二氰 -2-羥- 4-(4-第三丁氣羰基甲胺基丁氣）苯甲捶基]-L-苯基 丙胺酸第三丁酯（400毫克）之二氰甲烷（8毫升）溶液内，於 室® SB入三氟乙酸（4毫并），混合钧攪拌14小時。反《趕 合物以甲苯稀釋及於減壓下濃縮。1M塩酸醱溶液（5毫升） 加至殘餘物中供結晶而播得標題化合物（2 50毫克，産率 67 % ,參見表66)。 實例127-135之化合物係以實例126之相同方式由對應 化合物（參見表66-70)製備。 N-[3,5 -二氰-2-羥-4-(4 -甲胺基丁按基）苯甲醯基]-L-苯 基丙胺_甲酯二S酸埴 步驟16) R-[2 -羥- 4- (4 -第三丁氣羧基甲睽基丁胺基）苯甲 醯基]-L-苯基丙胺酸甲酷（IM 含如上實例1',步驟13)之相同方式所得之N-[(4 -胺 基-2-羥）苯甲醯基]-L-苯基丙胺酸甲酯（1.11克）和4-(第 三丁氧羰基甲胺基）-1_ 丁醛（711毫克）之甲醇（20毫升）溶 液於氬流下於室溫攢拌4小時。10¾耙-磺（200毫克）加至 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X2i»7公釐） 71 38369 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^10218 A7 __B7_ 五、發明説明（72 ) 反慝混合物中，混合物使用氬氣於大氣®下接受催化氳化 。4小時後，反應混合物經過濾，濾液於減壓下濃縮。殘 餘物籍矽_管柱1析純化（展開溶劑：己烷/乙酸乙酯=3/2 v/v)而得標題化合物（900牽克，産率51¾)。 步驟11) N-[ 3 ,5-二氨-2-羥-4-(4-第三丁氣羰基甲胺基丁 胺基）苯甲醴基]-L-苯基丙胺酸甲酯U') 於含如上步教116)所得化合物（9〇〇毫克）之二氛甲烷（ 20毫升）溶液内，於以冰冷却下逐滴加入次氦酸第三丁酯（ 0.46毫升），混合物於冰冷却下攪拌50分_。反藝混合称 以水及飽和塩水洗滌，以無水硫酸納脱水。於減壓下蒸豳 去除溶殘餘物蒱矽_管柱層析純化（展開溶劑：己烷/ 乙酸乙酯=3/Ί v/v>而得檫題化合物（830毫克，産率82¾) 〇 步驟6) N-[3,5 -二氣-2-羥- 4- (4 -甲胺基丁按基）苯甲醯 基]-L -苯基丙胺酸甲酯二塩酸塩（Π 於含如上步驟U)所得化合物（280毫克）之氯仿（5毫升 )溶液内，於室溫加入三氣乙酸（2.5毫升）·混合物携[拌 20分鐘。度應混合物以甲苯稀釋•於減壓下濃縮。1M塩酸 -醚溶液加至殘餘物中供結晶獲得標題化合物（2〗8毫克， 産率82 %,參見表71)。
寬例.13.L 實例137之化合物偽以實例136之相同方式由對化合 物（參見表7〗）製備。 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2iOX297公釐） 72 3 8 36 9 A7 410218 B7 五、發明説明（73 ) 奮例138 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-[3,5-二氯-2-羥-4-(4-胺基丁氣）苯甲醯基]-L-苯基丙 按醯胺基苯塩酸塩 如上實例1,步驟4)之相同方式所得之3,5 -二氣-2 -羥 -4-(4-第三丁氣羰基按基丁氣）苯甲酸（347毫克）和L-苯基 丙胺醯按基苯塩酸塩（268毫克）接受如上實例1步驟5和 步驟6)之相同反窸獲得標題化合物（284毫克，産率58¾ , 參見表72)。 lr m 139-142 實例139-142之化合物偽以實例138之相同方式由對鼴 化合物（參見表7 2 -74 )製備。 奮俐1 4 3 H-[3,5-二氯-2-羥- 4-(4 -甲胺基丁氣）苯甲醯基]-L-苯基 丙胺醯基羥酯胺 步驊5) N-[3,5-二氯-2-羥-4-(4-苄氣羰基甲胺基丁氣> 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 苯甲醣基]-L-苯基丙胺睡基-0-苄基羥酵胺（I·) 如上實例1,步驟4)之相同方式所得之3,5 -二氯-2 -羥 -4-(4-苄氣羰基胺基丁氣）苯甲酸（237毫克）和L-苯基丙胺 醯基-0-苄基羥醯胺塩酸塩（203毫克）接受如上K例1步驟 5)之柑同反應播得樣題化合物（325毫克.産率59¾ )。 步驟6) N-[3,5-二氣-2-羥-4-(4-甲胺基丁氣）苯甲醯基] -L-苯基丙胺醯基羥酵胺（I) 於含如上步驟5)所得化合物（210毫克）之甲醇（5毫升） 溶液内加入氬氣化耙（42毫克），混合物使用氫氣於大氣壓 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 73 38 3 6 9 A7 41〇218 B7 五、發明説明（？4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 下接受催化氬化。12小時後，反_混合物經遇濾，濾液於 減壓下濃縮。甲酵-醚加至殘餘物中供結晶獲得標題化合 物（188毫克，産率62%,參見表74)。 奩例1 44 N-[4-(4-孩基丁氣）-3,5-二氰-2-羥苯甲醯基]-1-(3 -甲基 -1,2,4 -垮二唑-5 -基）-2-苯乙胺塩酸塩 如上實例1,步想4)之相同方式所得之3,5 -二氰-2-羥 -4-(4-第三丁氣羰基胺基丁氣）苯甲酸（394毫克）和1-(3-甲基-1,2, 4-»等二锉-5-基）-2-苯乙胺塩酸塩（240毫克）接 受如上實例1步驟5)和步驟6)之柑同反應獲得標題化合物 ( 2 9 9毫克，産率58%,參見表75)。 窗例1 45 N-[4-(4-胺基丁氣）-3,5-二氛-2-羥苯甲磨基]-L-苯基丙 胺酵塩酸塩 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如上實例1,步驟4)之相同方式所得之3, 5 -二氣-2-羥 -4-(4 -第三丁氣羰基胺基丁氣）苯甲酸（394毫克）和0 -苄基 -L-苯基丙胺醇（ 2 42毫克）接受如上實例1步K5>,實例99 ，步驟6)和實例1步驟6)之相間反應播得標題化合物（ 190毫克，産率42 %,參見表75)。 蓄例146 (2S)-3-苯基- 2-[5 - (4-胺基丁氣）-3-羥-2-祭甲醯胺基]丙 酸甲酯塩酸塩 步驟13) (2S)-3-苯基- 2-(3,5-二羥-2-祭甲酵胺基）丙酸 甲酯（XV I η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 38 36 9 74 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4l〇2l8 A7 B7 五、發明説明（75 ) 含3,5-二羥-2-萘甲_ (4.08克）.L-苯基丙胺酸甲酯 塩酸塩（4.74克），《SC*HC1(4.22克 >,Η0ΒΤ(2·97克）和 N-甲基噍啉（2.41¾升）之DMF(200毫升）溶液於室溫《拌16小 時。加水至反應混合物中，混合物以乙酸乙酯荦取。有機 層依次以10%檸嫌酸水溶液，水，飽和硝酸氬納水溶掖， 水及飽和埴水洗滌，以無水硫酸銷脫水，和於滅壓下濃縮 。殘餘物籍矽睡管柱層析純化（展開溶劑：乙烷/乙酸乙酯 = 1/1 v/v)而得標題化合物（4.42克，産宰61%)。 步思14) (2S)-3 -苯基- 2- [5-(4-第三丁氧羰基按《丁氛）- 3-羥-2-萘甲醯胺基]丙酸甲酯（I’） 於含如上步驟13)所得化合物（1.83克），三苯雔（1·31 克）和4-第三丁氣羰基胺基丁酵（473¾克）之THF(25毫升） 溶液内，於室溫逐滴加入偶氪二羧酸二異丙酯（0.98毫升） 。於室溫攪拌16小時後，反應混合物於減壓下菝编，殘餘 物藉矽膠管柱層析純化（展開溶_ :己烷/乙酸乙_ = 2/〗v/v)而得標題化合物（37 5毫克，産率30%)。 步驟6) (2S)-3-苯基-2-[5-(4-胺基丁氣）-3-羥-2-萘甲 醱胺基]丙酸甲酯塩酸塩U) 於含如上步软14)所得化合物（375毫克）之THF(5毫升） 溶液内，加入4N塩酸-二烷溶液（5毫升），混合物於室溫 麼拌3小時。混合物於減K下潑縮。鰱加至殘餘物中供結 晶獲得標題化合物U87毫克，産率57¾.參見表76)。 g m 147 H-[4-[4-(4 -甲桉基丁氣）苯基]苯甲酵基]-L -苯基丙胺酸 ^1 ^^1 ^^1 I — - - I I ^^1 ! ^^1 —^1 I— r 、-5 /IV ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 75 3 8 36 9 4l〇2xs ΑΊ ____B7____ 五、發明説明（7δ ) 乙酯塩酸塩 步驟13) 4-(4 -羥苯基）苯甲醯基-L-苯基丙胺酸乙酯（ XVII) 於含4-(4 -羥苯基）苯甲酸（3.0克）和L -苯基丙胺酸乙 酯塩酸塩（3.38克）之DMF(30毫升）之溶液内，加入WSC· H C1 ( 2 . 7克），Η 0 B T U , 8 9克）和三乙胺（2毫升），混合物於 室溫攪拌14小時。反_混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃 取。有機層依次以10%檸樣酸水溶液，水，飽和磺酸氬納 水溶液，水及飽和塩水洗滌.以無水碕酸納脫水，和於滅 壓下濃縮獾得標題化合物之粗産物。 步驄15) Η-[4-[4-(4-第三丁氣羰基甲胺基丁氣）苯基]苯 甲醯基]-L -苯基丙胺酸乙酯（[’） 於含如上步驟13)所得粗産物之DMF(30毫升）溶液内加 入4-(第三丁氣羰基甲胺基> 丁基溴（4.46克）和磺酸鉀（ 經濟部中央橾率局貝工消资合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 4.65克），混合物於室溫攪拌14小時。乙酸乙酯加至反應 混合物中。混合物依次以水，10%檸櫬酸水溶液及飽和塩 水洗滌，以無水硫酸銷脫水。有機層於減壓下濃縮，殘餘 物藉矽_管柱層析純化（展開溶劑：己烷/乙酸乙酯= 3/1 v/v)而得檩題化合物（967毫克，産率10¾)。 步驟6) N-[4-[4-(4 -甲胺基丁氣）苯基]苯甲醏基]-L-苯 基丙胺酸乙酯塩酸塩（I) 於含如上步驟1 4 )所得化合物U 4 0毫克）之Τ Η P ( 2毫升） 溶液内加入4Ν塩酸-二垮烷溶液（2毫升），混合物於室溫攪 拌4小時，混合物於減壓下濃縮。釀加至殘餘物中供結晶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 76 38 3 6 9 A7 __B7 五、發明説明（77 ) 獲得標題化合物（71毫克•産率58¾ •參見表？ 富例148 (2S)-3 -苯基- 2- [4-[5-(4-甲胺基丁基）_1，2.4-1?二唑- 3-基]-2-羥苯甲酯胺基]丙酸乙酯塩酸塩 步驟9) 2-羥苯甲酸甲酯-4-甲醛胺0-(4-第三丁氧羰基甲 胺基戊基）肟（XV) 含4-第三丁氣羰基甲胺基戊酸（2 5 5毫克）.2-羥苯甲 酸甲SB-4 -甲酵胺肟（2]0毫克）.WSC，HC1(21]毫克），和 4 -二甲胺基吡啶（MAP, 135毫克）之二氨甲烷（5毫升）溶液 於室溫攪拌】6小時。加水至反應混合物中，混合物以乙酸 乙酯萃取。有機層依次以1〇%榉櫬酸水溶液，水，飽和磺 酸氫納水溶液，水及飽和塩水洗滌，以無水硫酸納脱水。 及於減S下濃编。殘餘物藉矽膠管柱層析純化（展開溶劑： 己烷/乙酸乙酷=1/] v/v)而得標題化合物（229毫克，産率 54 ^ ) 〇 步驟10) 2-羥- 4-[5-(4-第三丁氣羰基甲胺基丁基-1,2-4- 垮二唑-3 -基]苯甲酸甲酯（VI’） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 含如上步驟9)所得化合物（224毫克）之甲苯（20毫升） 溶液回流加熱16小時。反應混合物令其冷却，及於減壓下 濃缩。殘餘物藉矽P管柱層析純化（展開溶液：己烷/乙酸 乙酯= 3/1 v/v)而得標題化合物（148毫克，産率69%)。 步驟4) 2 -羥- 4- [5-(4 -第三丁氧羰基甲胺基丁基）-丨，2, 4-垮二唑-3-基]苯甲酸（Vli) 於含如上步驟10)所得化合物（146毫克）之乙酵（10毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） η 38369 410218 A7 __B7_ 五、發明説明（7 8 ) 升）溶液内加入1H氫氣化鋰溶液（5毫升），混合物回流加熱 2小時。反應混合物於減壓下濃縮，10%擰様酸水溶液加 至殘餘物中，繼以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌，以無 水硫酸納脱水。有機層於滅鱺下濃编獲得標題化合物（ 1 40毫克，産率99 % )。 步驟5) (2S)-3-苯基- 2-[4-[5-(4-第三丁氧姨基甲胺基 丁基）-1,2,4 -B弯二唑-3-基]-2-羥苯甲醯胺基]丙 酸乙酯（I ’） 於含如上步揉4 )芾得化合S (1 4 0毫克> ,L -苯基丙按 酸乙酯$_塩（92毫克），WSC*HC〗（77毫克），H0BT(54毫 克）和三乙胺（0.056毫升）之DMF(1_5毫升）溶液於室溫攪拌 15小時。加水至反應混合物中及混合物以乙酸乙酯萃取。 有機層依次以10%榉樣酸水溶液，水，飽和碩敢氣納水溶 液，水及飽和塩水洗滌，以無水硫酸鈉脱水，於減壓下濃 縮，殘餘物藉矽膠管柱層析純化（展開溶劑：己烷/乙酸乙 酷=2/1 v/v>而得檫題化合物（174毫克，産率85¾)。 步驟 6) (2S)-3_ 苯基 _2-[4-[5-(4 -甲胺基丁基）-l，2,4- 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} _ 等二睡 -3-基]-2-羥 苯甲醯 胺基] 丙 酸乙酯 塩酸塩 (I) 於含如上步驟5)所得化合物（172毫克）之THP(2毫升） 溶液内加入4N塩酸-二垮烷溶液（2毫升），混合物於室溫攪 拌3小時，鹿合物於減S下濃縮，醚加至殘餘物中供結晶 獲得標題化合物（133毫克，産率87¾ •參見表77)。 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） 78 3 8 36 9 A7
4^〇2lS __B7 五、發明説明（7 9 ) V m 149-151 實例149-151之化合物係以實例148之相同方式由對應 化合物（參見表77-78)製備。 菁例_L5.2_ (2S)-2-[2-(3 -甲胺基丙基硫烷基）苯駢丨？唑-5_羰按基] -3-苯基丙酸乙酸塩 步驟2) 2-(3-第三丁氣羰基甲胺基丙基硫烷基>-5-乙氣 羰基苯駢垮睡（V I > 於含5-乙氣羰基- 2-¾碕基苯駢垮唑（670毫克）之DMF 溶液内於以冰冷却下加入60¾油内簋化納（126毫克），混 合物攪拌30分鐘。含3-第三丁氧羰基甲胺基丙基氯（ 62 3毫 克）之DMP溶液加至反應混合物中，混合物於6 Of提拌〗8小 時。乙酸乙酯加至反匾混合物，有機層以水洗滌，及以無 水硫酸銷脫水。有機靥於減壓下濃縮，殘餘物藉矽膠管柱 層析純化（展開溶繭：己烷/乙酸乙_=4/1 v/v)而得標題 化合物（ 594毫克，産率50 % )。 步驟4) 2-(3 -第三丁氣羰基甲胺基丙基硫烷基）-5_羧苯 駢垮唑（V I I > 於含如上步驟2)所得化合物（ 562毫克）之乙醇（2毫升 )-THF<2毫升）混合溶液内加入1M簠氣化裡溶液，混合物於 60C加熱攪拌1小時。反鼴混合物於減壓下濃縮，加入乙 酸乙酯和]0¾掙搛酸水溶液。有機層以無水硓酸納脫水， 於減壓下濃縮播得樣題化合物（46 5毫克，産率 步驟5) (2S)-2-[2-(3-第三丁氣羰基甲胺基丙基磅烷基） (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標车局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 79 38 369 A7 B7 五、發明説明（8〇 ) 苯駢垮唑-5-羰胺基]-3-苯基丙_乙_ (I’） 含如上步驟4)所得化合物（ 465毫克），L-苯基丙按酸 乙酯塩酸墙（ 3 02毫克），VSC· HC 1 (250毫克），H0BT(176毫 克）和三乙胺（0.18毫升}之DMF溶液於室溫攪拌14小時。反 襄混合物以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。有機層依次以10¾ 檸樣酸水溶液，水，飽和磺酸氬納水溶液，水及飽和塩水 洗滌，以無水硫酸納脱水，於減壓下濃縮，殘餘物藉矽暖 管柱層析純化（展開溶劑：己烷/乙酸乙酷= 4/ ] v/v)而得 標題化合物（2 40毫克：産率Ο%)。 步驟6) (2S)-2-[2-(3-甲胺基丙基硫烷基）苯駢唑- 5- 羰胺基]-3-苯基丙酸乙酯塩酸塩（I) 於含如上步驟5)所得化合物（231毫克）之THF(5毫升） 溶液内加入4N塩酸-二垮烷溶液（5毫升），混合物於室溫》 拌4小時，混合物於減醱下濃编，酏加至殘餘物中供結晶 獲得標題化合物（136毫克，産率67%,參見表79)。 W m 153-154 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例153-154之化合物偽以實例152之相同方式由對應 化合物（參見表79 - 80 )製備。 奩例1 55 N-[3,5 -二氨-2 -羥- 4- (3 -六氬吡畊基丙醯氣）苯甲醯基] -L-苯基丙胺酸乙醣二塩酸塩 步驟18) N-[3.5-二氛-2-羥- 4-[3-(4-第三丁氣羰基六氬 吡畊基）丙醯氣]苯甲酵基]-L -笨基丙胺酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 80 3 8 3 69 41〇2ί8 at B7 五、發明説明（81 ) 於含如上實例1',步驟13)之相間方式所得之H-(3,5-二氯-2,4-二羥苯甲醯基）-L-苯基丙胺尚乙酯（398毫克）， 3-(4 -第三丁氣羰基六氫吡畊）丙酸（258毫克）和4 -二甲胺 基吡啶U47毫克）之DMF(4毫升）溶液内於以冰冷却下加入 WSC* HCU230毫克），混合物於室溫81拌2小時。乙酸乙 酯（40毫升）加至反窸混合物中，混合物依次以水，飽和磺 酸氬納水溶液，水及飽和塩水洗滌。反應混合物以無水硫 酸銷脱水，於滅壓下蒸去除溶殘餘物_矽匾管柱層析 鈍化（展開溶乙酸乙酯己烷=1 / 1 v / v )而得標題化合 物（ 25 8毫克，産率40 % )。 步載6) N-[3,5 -二氨-2-羯-4-(3 -六氣丨tt讲基丙酵氣）苯 甲睡基卜L-苯基丙胺酸乙酯二塩酸塩（I) 於含如上步® 18)所得化合物（258毫克）之二氣甲烷（ 2毫升）溶液内加入三氣乙酸（2毫升），混合物於室溫攪拌 10分鐘。於滅®下蒸皤去除溶劑，加入〗Μ塩酸-« (3毫升） 供结晶播得標題化合物（173毫克，産率70¾，參見表81) Ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 156-1.5..S. 實例156-158之化合物像以實例155之相同方式由對應 化合物（]見表81-82)製備。 如上各實例化合物之結構式和物理性質示於下表2-82 〇 表中，He, Et, Ph, Bn和Ac分別表示甲基，乙基，苯 基，¥基，和乙酵基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 81 3 8 369 五 02 5
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Ph ole ib3>兹 ---------裝---- (請先閲讀背面之注意事項再本頁) DMSOId* 1*4(3H, t,V6.0HZ) 2.81C3H-S) 3.0-3. 60(1 OH,3) 4.1l(2H.q.v6oHZ) 4.co4(2H. brs) 4.s-4,780H,e 7.19-7,29 (s,彐) 8.22UH.S) 9.46(1H,d, V7.0HZ) 13. 40C'H, brs)
Ds—de l_§4H,bs) SSH, c=5· 4HZ) 2.96(2H,bs> 3.04-3· 28(2H,e 3_ 66C3H, s) 4o5(2H, bs) 4.72-4.82clH,m) 7,18-7lo0(5H. m) 8.17UH.S) 8k§, bs) 9‘44(lH.bs) 13_35(IH.S)
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---------裝-------訂------線(請先閲讀背面之注意事項再本頁) _ I 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 83 38 36 9 410218 at B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（84 ) 〇> err mm OH pPh H2N-(CH2) s-0 —O—C0NH -^COOMe •HC1 .ο» rPh 1 H2NKCH2)s-〇--<y)—CONH-^-COOMe •HC1 cr ’遵 DMS〇-de 1.14-1.34(4H. m) 1.40-1.61 (4H, m) 2.66-2.80(2H, m) 3. Ql-3.16(2H, m) 3.92-4.04(2H, m) 4.80-4.90(lH,m) 6.44(1 H,d, J=2.2Hz) 6.48(lH,dd. J=8.4,2.2Hz) 7.10-7.32C5H, m) 7.77(lH,d, J=8.4Hz) 7.85(3H, brs) 8. 24(lH.d, J=7.4Hz) 10.22(1H,brs) DWS〇-de 1.18-1.42(2H(m) 1.43-1.54(4H,m) 2. 62-2.78(2H, m) 3.02-3.21(2H,m) 3. 67C3H, s) 3. 91-4.08C2H. m) 4.82-4.94(1H. m) 6. 42-6.52(2H, m) 7.08-7.18(2H,m) 7.20-7.36C3H. m) 7.78GH, d. J=8.4Hz) 7.80-7.94C3H, brs) 8.24〇H,d, J=7.3Hz) 10.25(iH,s) Ή-NMR δ (ppm), 300MHz KBr 3378 1630 1605 1534 1498 1181 KBr 1630 1604 1534 1498 1201 IR (cm'1) 皿 OS FAB-MS m φ $5 ----------批衣-------.-IT------.^ (請先閲讀背面之注意事項再^:本頁) ^^. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 84 38369 410216 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 5 ) CO 鄴漥 MeN-(CHi), Η •HC1 <n i s to Ο 〇 cr ύ( a> ,DH —CONH」 ,〇H 丨 )—C0NH〆 豸 cPh ^COOBt 「Ph ^COOMe . ! I**·*#**·*·** ►—y COOO—4—4 «·***·*·**# p—q X iS〇-d„ 14C3H, t,J=6Hz) 『2-1· 88(4H, m) 19-2.55C3H, m) )0-3.02(2H. m) 10-3.24(2H. m) IK2H, qf J=6Hz) ί7(2Η, t, J=6Hz) 55-4· 73(IH, in) r9(lH.d, J=9Hz) [7-7.32(5H,m) m\\, d, J=9Hz) )9(2H, brs) J3(lHtdf J=6Hz) 37(lH,s) coaso^a^oococ^asoococsDco 1 1 1 1 i 1 o — N> ΙΌ 〇ύ CO CO to — \ —zc re 工 * :r _ re 工 * _ * ♦ & 工' -» co* -^3 * * to 〇 tn〇〇· * Q-crcx,r〇〇-cn.i-^c^ zfi ^ co V) * ’ · ^ζ/> c_« CJ1 tN〇t\D〇〇fc£»- h 一 “ re " sc h 3¾¾¾ ς〇 CD - ς〇 * 〇> '**·-S rC3 tsz 3 5 3 3 ISJ ^ '•w/ 1 m 〇7 1 o 圉 淨 2958 1773 1641 1588 1547 1497 淨 2954 1728 1642 1589 1548 1497 j 1 1 i 1 _ 1 3 1 TTT> ffi-ω 5.黎 435 (自由鹼， MH+) FAB-MS ：» ---------裝--- (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 、1Τ 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2[0Χ297公釐） 85 38 36 9 410218 A7 B7 五、發明説明（8 6 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-^ CD 實例 編號 ^Ph MeN-(CH2) 4-0 -O—C0NH -^COOMe cr •HCl ,0H MeN-(CH2)4-〇 —〇-C〇NH -^—COOMe ZV •HCl cr DMSO-d, 1.78-1.84(4H,ffl) 2.09C3H, s) 2.53C3H, bs) 2.95C2H, bs) 3.08-3.24(2H,m) 3.66(3H, s) 3.88-3.94(2H, m) 4.68-4.82C1H. in) 7.18-7.32(5H,bi) 8.03(1H, s) 8.78(2H,bs) 9.29(1H, d. J=7.7Hz) 12.92(1H, s) DMS〇-de L70-1.86C4H, m) Z 53C3H, s) 2.92-3. 02(2H,hi) 3.05-3.23C2H, m) 3.65(3H, s) 4.07-4.17(2H,m) 4.68-4.78(1H. m) 6.65C1H, s) 7.20_7.31(5H，ra) 8.02(1H, s) 8.60(2H, brs) 8.99(lH,d, J=7.0Hz) 12.49(1H, brs) Ή-NMR δ(ppm), 300MHz KBr 2950 2783 1745 1637 1544 1465 1369 1264 / [R (cm-1) ffl·^ un· 〇〇 _ 3-^7! FAB-MS &<5 詉 6 _ 裝 .苫 線 (請先閲讀背面之注意事項再*!寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇XM7公釐） 86 38 369 410216 at B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 7 ) Ϊ3 二 II 工 * to 舌 〒 <r> 踰 *~~' •α «4 〇 o 〇 ( ^ [ T n , cr> '丄厂 W W Φ 了、s S s I g 〔ph ^COOMe 1 cPh ^COOMe CO ΟΟ ^ CO CO CO to m ··»·>·· _ * * * f—^ • 00^-0^00 fsD 4 —0 3C cocnco^jcncnoo^ ^ cn—4cnoo 1 ί 1 i t O —COOOO^^q 仏 4^09C〇C〇C〇tsD CjQ *··*·***** 脅 cn cd to —ro σ> αι 〇〇 ο σ> 3E cococnco«o»*^oocD^a>c£>CJioo OO/^N 1 ^ 1 { 1 ! 1 1 O =n -ds 1.95C4H,m) 2.94(2H. m) 1H, dd, J=14.0. 9.0Hz) 1H, dd, J=14.0, 6.0Hz) 3H,s) 4.14(2H,m) 4.90(lH,m) 7.40(5H.m) 3H, brs) 1R s) 1H, d, J=6.0Hz) (1H,s) ^ — ς〇 —私 fc oo CO CO CO CO 1 — SC* sc* · s PZ · * * e Ol. Ϊ32 - 〇- tc 〇D - ， Js». to » 令 p-coco coh-γ^οϊ —jtsoroco ⑺ ** <*·"·> 05 · - ' OT - * -- 0¾ S-E^O 工 工 N N 〇； i CO o Ό g KBr 2953 1641 1585 1542 1457 1355 1221 1 KBr 3422 2952 2730 1744 1942 1585 1545 1458 1353 1221 rv ™ 3 TO m m m. cji nr cji CD 1 SC jjijno 蓮 jjijjif辆『 CJI 〜 cn Sc -sIcd>—fc ooooro «Τ3 ^COCOgfC^OlOOg-- »s» ◦ CJI 0 01 • (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 87 3 8369 五、發明説明（88 ) A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 CO mm 藹滢 Ο 1 S «α f= =予 § M rs 〒 〇 ^vJL^r o rt , <r> 乂! π™ .W nt> g <Τί Λ i h ◦ ΖΓ § 1 h o =r g CD 豸 "，oof'-'w*» o-s ts〇 3 B (y> ζ/> cj^ca <λ f 作 * "· g e b ^OO-J^^COWfOtO：-^ 4 办 ςπ —⑦ oo ςτι co cji es S5 to*—k00〇cn〇0-**jt〇cn〇〇〇〇 CJI/^s/^n 1 1 i /*n 1 〇 上SSN —臣箜Θ荽:-丄 to ^ * co ^ ο' ς〇〇» * σ*ν> ο^-ι-^ςΛ -^qco cji tS〇 —、^ - ' ⑦ ' -· -= e e s g rn i 〇o 1 〇 箜 Μ h—» 1——1 t»*« (\^) ¢^3 〇t〇4S^CJlCn«— «r>oco^-*4^^cnroco tn^i 办—一 o»c〇 一 co*"t — 3 =C ϊ m 丑ω Βψ s i + DO ύ φ 0- I--------装------ΐτ------0 (請先閱讀背面之注意事項再^^本頁) { 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇'〆297公釐> 88 3 8369 410218 at B7五、發明説明（89 ) 15 Ϊ5雞 clcs Me〒(CH2)「0—~CiMf H Cl •HC1
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(請先閱讀背面之注意事項再wk本頁) -裝- gso—d, 1.79-1.89(4H,m> S5pt-J=6.sz) 2.85-3oo(2H.m) 3o6(lH,dd,J=15.6,8.4Hz) 3.33H.S) 3.65(3F s) 4.01-4.1K1H,S) 4.50-4.§2H,m) 4.59-4.71(lH,m) sp <u=9oHZ) 7.06(2H, d V6. OHZ) 8.20(lH'crrs) 8.65(2H,brs) 9.2SH, s) 9.40(1H, d-V4.0HZ) 13,37(ms) -H—NMR07(P1). 300MHz 、言 _ fO CO *&. CJ1 CJ1 05 K5 tn cji« 〇〇 ^ cd —仏 oo cn cd o 1 IR (cm 丄) 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m·
I zjiij^aizajcTin^» UlCJipMjJlCJip to CJi CO tsD 05 <r^> σ> ts3 挪-j K5 私 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 89 3 8 369 410218 β7 五、發明説明（9()) 17 16
Me¥(CH2)4—0
CONH h
Ph cie CP 1.80-l_9K2H,e £—£7(2H，e 2.59(6H，S) 2.96-3」i 3.18-3.32(2H, m) 3.73s, s) 3.S-4.07C2H，m) 5.15(=, q V6HZ) 7.10-7.30(5H,m) 7.8SH, s) 9.9SH, brs) ¾ 2952 2360 I 1633 1437
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Ph COOMe DMSOIde 1.2SH, UU6.0HZ) 1.82>b(4H,e 2.92-2. 95(4==e 3.09-3· 33(2H, m) 3·§?(3Η. s) 4.03—4.07(2H, m) 4.71-4.79(lH,m) 7.19—7.21 8. M1H. s) 8.58—8.76(2H,m) 9.48(1H, d, J=6. OHZ) 13.350H, s) _ toco^cnmai^co^： —cicjio^ooj^ 私 cncc ς〇^〇〇ΓΌ^^-^^η ??0>甚 =—lR07(ppm)，300MHz IR (cm· I 訂 —線 (請先聞讀背面之注意事項再本頁) { 經濟部中央楼隼局負工消費合作社印製 § 8+) 丑§
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^ ^ M ^ ^ =1^ Z cn cn 了 rc CJlUlbO^Cjl^CO -办 cji m Co a> — η,ο Ο O 4¾. r±r^〇 tO 一·1 W o 舌 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210 X 297公釐） 90 3 8 3 6 9 410216 A7 B7 五、發明説明（91 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 oo 謚贿 C1N/0H y^-Ph H2N-(CH2) r〇 —CONH **^C00Et Cl" •HC1 Cl^/OH ^Ph Me2N-(CH2) 4-0 -O-C0NH COOMe cr •HC1 cr ap> 鸢 DMS〇-de 1.14(3H, t. J=6.0Hz) 1.70-1.95(4H，m) 2. 80-2.95C2H.ib) 3.05-3.28C2H, m) 3.95-4.15C4H, m) 4.60-4.75ClH,m) 7.18-7.4〇C5H,m) 7.9K3H, brs) 8.2K1H, s) 9.470H, d, J=6.0Hz) 13.36(1H. s) CDCU ：1.90~2.0K2H,ni) !2.13-2.25(2H,m) 2.83(6H, s) 3.13- 3.30C4H, m) 3.8K3H, s) 4.09C2H, t, J=6Hz) 5.02( 1H, q, J=7Hz) 7.14- 7.43C7H, m) 7.48(1H. s) Ή-NMR δ (ppm), 300MHz immm t>〇CO^Cna>-^3-^CD^： CJlCn^t^OtsOOiCO 淨. 3241 2955 2671 1743 1640 1584 1461 IR (cm'1) m HU* _丑《 2 CO % 1 3T CO cji ^ cn sc pi pi ω 蓬 ρπ P1 W 輞 f 办公 —ςπc〇 <r> 〇〇 一 ①私藏 r CO OD N> GO 09 ^ <T5 z o IO o Φ * =c cn • rc I--------^-------iT------線 {請先閱讀背面之注意事項再本頁) { 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 9 1 38369 410218 五、發明説明（92 ) 21 20 截謀
MeN-(CH2)i
C雲
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Ph COGEt CP 1.16(3H, t. J=8HZ) 1.50ll.75(4H,m) 2.38PS) 2.90-3.05(2H,m) 3.26(2Hkq,J=3,12HZ) 3.30-3.45(2H, m> 4.00-4.10(2H.m) 5.02-5. ΙΟΟΗ,δι) 7.10-7.15(2H, m) 7.20 丨 7.30(3H, m) 8.00OH, s) 10.76aH,brs) -HC1 iAcsi
GH Λ5s^-u/i- Me fba>苕 MSO-d, ΚΒΓ 1.20(3H,t,v7HZ) 3422 L81(4H,brs) 2碧 2.55-3.39(7H, m) 1736 3.82==brs) 1627 4.01..4.28(2.3H,m) 1447 5.15(0.7H, m) 1406 6. twp3H, brs) 1333 6· 63P7H, brs) 1182 6.94—7LO9c5H.e 7.9K3H.brs) 10.14(lk brs)
谢一2 iROJ(ppm)，_MHZ IR (cm上) 裝--------_訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再1^本頁) ί 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 483 (MH+) 4839Ϊ 霪，Mr)
FAB-MS cn afc CJ1 5 oic^foScjiaico^» ts〇 σ> 〇〇 » co σ> " 如cocn挪coro办爾 <75
=C 8 苫丨 φ 本纸張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） 92 3 8 3 69 410216 5 五、發明说明（93 ) 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製
----------批衣— (請先閱讀背面之注意事項再梅成本頁) 1訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐} 93 3 8 369 410216 B7 五、發明説明（94 ) 25 24 ¾½
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Phcost DMSO—d* M3(3H,t」=6oHZ) 1.30-1. 62s. m) 1.65-1.80(2H,m) 2· 80—2.S2H, m) 30313.27(2H, m) 3.98-4.15(4H.m) 4· 6014. t8(lH. m) 7.10-7.40(5H,m) 7.78(3=brs) 8.19(1==s> 9· 44(1H. d, J=6oHZ) 13,35(1H.S) tmm* hMk tmm* pmm* csd cn ^ cn 〇〇 ro co 〇〇 ςη —气 .0
Me2〒(CH2)i
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FAB—MS θ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） 94 38369 41021S A7 B7 五、發明説明{g5 ) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 to σ> Mm nm 工 =c <r> i =c zz, cr> \ 1—· (Ο M ♦ ό -4 ό 2 j 2 <r> , o *—· ►— Ts ^T^CZ) 1 rc nf> 8 i h § ^ h s孑 o 人 ra _CDOO—私仏 COt^O ——— • ςη— 〇〇 t\D ⑦ 〇 — 〇〇 〇〇 — 〇 S C0OC0QD^-〇4^O00ts5^00C0 CO 1 1 \ 1 1 o 笺f —留堅会广广丄 5C' * ， 〇〇 CD' CO * * ——λ DMS〇-ds 1.13(3H,t,J=7.1 1.33-1.36(4H,m) l,47-1.58(4H,ro) 1.73-1.83(2H,m) 2.72- 2.82(2Hfm) 3.08-3.26(2H,m) 4.03(2H, t, J=6.4 4.1K2H, q, J=7.1 4. 66-4.73C1H. m) 7.18-7.29(5H,m) 7.73- 7.84(3H,m) 8.19(1H,s) 9.45(lH,d, J=7.1 13.36(1H, s) =c 1 PO ,σ-co σ-όο^οσ-σ'ςοο CT-'W'™! '"l ^ o； ee e o '11 V 05 05 S SC S S N N N N o o o 甬 s=芝 *U«* tS0 OO 也cn 〇 CO私黑 I-— »-^ »—* ►—* fs〇 CO r . cn cji 〇> --q co ρς IR (cm-1) gge：=322g^ r.CJICn 办 OOOSh — COhOCO ι^ΓΟΟοοοϋΐ 一 cocjso. mv mFi rn d±C〇 CJl tlL — CD op Ξ 5, 1 « * i « -· -· jUUI^^cnonS^S11 tn Λ!, on zc ^a>ccScjia>^^« CD >U CJl z-j. CO 03 I-* 〇 CO 一 —挪COOO私涵― 2： M 〇 CO —〇〇，— 〇〇〇 o COO —丽—叫〇商7 〇 一Φ en « tA • rc ---------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再^^·本頁) *11 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2S0X297公釐） 95 3 8 3 6 9 410218 A7 B7 五、發明説明（96 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 SC 土 =0¾ » X λ Ο <r> , ο ►*·* <r> i h Ο 3· V * ro CD <r> , <r> «»〇*« 水 o g h S ZT V α> 荖 ^jxspopo^qjUjtkCOt^OfOT^O^ OooSjcOCJlOO^oScji^^ OOy^N/^S/-^\ 1 备 | I 1 as' ， ς〇 >—1 CO * CD - <*> * ο·σ·Μ tsD〇o&〇w oca* &0 —1 ss绽Y会 SY ，，* ' ， 05 eee〇e w W COO〇*>J—Jt^^COCOtO^—o y»·* ··***··**** f ^*i * 办―ΟΟΗ-««3000 — OO-^JOOS： COCJlCOtn〇3〇OOOOJ^CO〇2 3〇0替々jiL jpL运一 —运丄 <y> * iSSSSV箜运甶V ' ' 〇 * - · ΟΪ 〇 eee〇eee〇 SC 2C =C sc ί 〇7 1 « O 箜 Μ |Mk t1·^) CO CJI 〇 CO CO μ«* I-— N-* ►—* fS〇 CO r〇c〇*f^cn〇i〇>*JCDG〇^: ?Γ— 5 70 C?> 0〇 ^ 0> C7> C〇 〇 »Ck O O H— 〇 *™t \ M zjy 皿 DO ύ w cn^du cji rc Z=；c->5t ^aspmi.»5 tri--, cji ' rc oicyiccife cnc^O!^» ς〇 〇 — ►—〇 0〇 ◦ OO 05 CO 3Dfr H- -^J 〇 21 g娜 m o σ< ^―* *" cn • =d ·—- —--------裝— <請先閱讀背面之注意事項再本頁) —訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準i CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 96 3 8369 410216 a? B7 五、發明説明（97 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ 11 Ε re • Λ SC S2： <r> 1 « re z <T5 1 = re M ό 1 o cd i cr> 本 <r> i <T3 1-^ ►— Fr T s o T g <T5 i h O ir h 〇 3" § \^/ 01 w —COOOOO-'slJ^ti^COt'OtO — — — o *««**«««···* ，私-JtO — po — <001—— 003C O^OOOOOiOOCnO^—C0004^K)^-00 in * ^ts〇o〇>-*cn〇o-^^c〇3c 办〇 一 OOitOOcji^ocnc/? 'k re ^ —q * co y f〇 co ςη oo cji ro - · * A.00C0 cncn^cjioo-^tou^rf^^ HSC 3：=cnssn：rc： = stl g g P>a = = = = = P 氐芝 芝 Nw^ W * oo -^4 tfefc iC^ Co Co ^ CO 1 « sc sc' ......re ex · · 〇 co 〇 ^ O CO "* «*» ，crco coj^ooooo^nC^c» ^ W CO cn to tsD K> SCrq=C=C3：ZE^： 姜 〇9 CO o 8 芊eeeeee CO KBr 3423 2957 2856 1741 1638 1584 1541 1461 1411 i 1364 ! 1259 1226 p〇 i-* CO C71 σ? ¢0 5»S ςη S oo ^ co co ⑦ 〇> ◦ N 1 [R (cm'1) HQ· S a 十CO 2 _3 由鹼， HH+) S--J 3，. CD m cn cji^ re ^ Ο) Ο W • * ·翼· ' * Ίπτ^« cnooco co oo cr> r^-rCJi σ> o )〇 〇 F κ p 减？s r> p tn-i. „ „υΐ~*"ίΤ： cjiojco 塗 cncnoow» • * * * · 1¾ 〇 O — OO 一t^〇〇<JD C"3 -^q^.〇〇 nrjvcjlcjlco^^— 5¾¾. " o CA • V* « % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 97 38369 ---------f.— (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂 線 410216 A7 B7 五、發明説明（9 8 ) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 mm mm. Ζ — \ i ό . <r> A == 謹 h 8 ^ CT3 =c z <T> ZP= 1—' 1 § Κ» Nw>· * ό S2 1 2 s h 0 =r 1 ct> irr Φ 笤 C〇feisS〇5〇〇S^-^〇SlI^W ' Ο. ΖΛ CO ' e^i «μ e-^ u if o =r ii ti src ii S ^-=3 Sg'3 k ^ 匕 匕一一s —COOON⑺也各 coco — CJ! ! 1! f O z^s ^ CO CO — 1 ，Q. C/i ^〇N—»«-►« —j —J CO ^ vssv戋会 S S SB {S3 N 3 v^· \^y\^y \^y 1 〇, CO 8 m tsi H·* -g办办一 cn如 h-— ►«· 1——^ CO ⑦ 4Sfc 05 OO o' ^ B ?d J. EE· ϋΐ 丑二 3ρ 5p 〒 麯 .φ 8袭 0 18 —---------裝-------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再•本頁) ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 98 3 8 3 6 9 410218 a7 B7 五、發明説明（99 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 CO MM mm SZ § Μ Ο § Μ • Ο ? Ο Τ g 1 h Ο , • 茫 S <T5 i N—1 /^\ S M o <r> , <T5 o o 1 *» rr a> 笤 1 t 1 1 l cow " 空会 * 4 ' 03· ， eee〇e e ^^OOCO^^COfOtSOH-p^ k曰S这约笑若赛 1 1 i 1 bS —私私 〇0 — CO — — 1 绎-=一二 ' v> roto&o cr^occ «Λ * ·"! ^ c^ CO 0—fs3 C/ϊ ►-* cn 占一？=异一占〇?= OO CO 日 1 ί Ch ω 1 C-4 K—* tMk »n* km* fs〇 〇〇 -'jcotnrocjicotOpU^ )—k t-^· ΚΛ CO ^OTStjifStOCT cjl h— 〇 cJi 〇 ?T — 3iw \-y cn 8 + Vw/ OS rra CO m ZrC<T>^3：SCC3=ml·- ^ --- -+- N> C71 〇1 sc z h» o • 舌 1—- (請先閱讀背面之注意事項再％^'本頁) 裝_ 訂 本紙張尺廋適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 99 38369 A7 五 明 發 15明一 14説 s -i-i \—/ o 37
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to σ> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X 297公釐） 106 3 8 3 6 9 410216 A7 B7 五、發明説明（107) mn 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3： • <t> <r> i *—· s 备 0 n , <r> 1 〇 cr> zc 8 h 1 ^ s N <r> 1 CD s * Λ nc zcz <r> i M >0» ό <r> I <td »—* 1 t—* 命 T s s g h CT> "〇 o sr 窆 s μ s CD α> —coodoo—— «»**4«··*·**· DO /*\ 1 1 t 1 1 O • d*-gco 〇o-gc〇〇L,cfl 罢乙巴V弇 =3 3 3 曰 @ ϋ cm ςη C7I μ '-wX Nw/ ， - 空？3 巴g ——ςΟΟΟΟΟΟΟ—^4^〇3ω〇ΰ!Ν〇Γ〇 — CO CO ************ • · co*^j〇5MH-—jc〇〇orsp^ccn-jsc οΐΓ〇οο^-<ΠΝ〇£χ>οοιν〇Γ〇ο^.ςηο〇 to O N/*—\/~N J l 1 /—Ν/—N 1 f O r"N > 一 ΓΌ — 4 私公 tsD — CC OO — 1 ·—^-=c=ca=c· · · rn=C* rn* Cl S S' * ' ' c〇 〇〇 〇 * ' 〇' ς〇«» ' ' Q-Of^-Crt -sJ〇OC〇〇-CL〇〇r-»*H- CO σ*· ’ _ s' \ CJ1 — Γ〇β^ι, c〇 e^, ^ &9 II w H SSS II «»>ΐΣ： II S 〇> s= ^ =c Ο? *〇 ο Ε Ν οι cji 5> cn 〇〇 σ> cn o 私—— »— ts〇 CO cn cn 〇5 «^ϊ co ?*; 〇〇 ^ co cn co σσ M cn H-* 〇 <x> CO θ' — 3 TO tn _a〇? 3， m &2 S ts3 5¾ CCJ 姊 φ 訂 务(請先閱讀背面之注意事項再本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 107 38369 H； 410218
7 B 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 明 説明發 53 52
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7 B 明説 明發、 五 \ly Θ 55 54 Μ雜
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7 B 五、發明説明（11())
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-千囊5(ppe- cogMHZ IR (cm__) . 装---- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 線 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 536 (iE-a-麥MH+) cn CJ1 3=丑 03 s ^ 3霹
FAB-MS z=nc〇at?：F：r^T^ ^υΐϋΐ^ροαι.-jM^ QO '办 0¾ >—* 、<T3 OitsD 私·CJ1CO —疏厂 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 110 38 36 9 五、發明説明（111) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
---------赛-------ΐτ------0 (請先閱讀背面之注意事項再^"本頁} {. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29?公釐） 111 38 369 410216 at __B7 五、發明説明（n 2) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 2 § HN^ CV/H ΧΡΗ ^N-CCHi) ϊ-0 —(Oh-™ -^-COOMe m )-7 cr •2HC1 ^ Clx/OH ^Ph >^.N-(CH2) 2-0 —〇—CONH -^-COOMe Me cr •2HC1 cr π> 兹 Ή-NMR (5 (ppm), 300MHz DMSO-d, ! .29(3H, d. J=6.3Hz) .00-3.20(9H, m) .66(3H, s) .41(2H, brs) .77(lH，m) .15-7.30(5H. m) .22(1H, s) .49GH, d.J=7.6Hz) .70(2H, br) 3.35( 1H, brs) 〕MS〇-de 30(3H. d, J=6Hz) 00-3.70(1 lH,m) .67(3H. s) ,42(2KTs) ,76(lH.ra) ,18-7.30(5H, m) .230H, s) ,52(1H, d, J=9Hz) .80C1H, br) 3.39(1H, br) KBr 3427 1736 1641 1458 1222 IR (cnf1) 5$ 3> tn 5严 FAB-MS 旋光性： [α]ί5〇 —Q° (c=0.37.'Me0H) 她 ---------装-------1τ------0 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 112 3 8 3 6 9 410^is A7 B7 五、發明説明（lj)3 63 62
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1ΓΓ3ί>1% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i- 1.34(3H.d, V8HZ) 2.80(3H. s) 3.00-3.70( UH,m) 3,67(3H. s) 4‘C07(2H, brs) 4.750H,m) 7· 15-7.32(5H, m) 8,22(1H,S) 9.50(1H. d. V6HZ) 13.39GH.S) i· J. 30(3H, d,V6.0HZ) 3.09-3· 83(1 mm) 3.67QH, s) 4.34-4.47(2H,m) 4.73-6.81(lH.m) 7.17-7.29(5H.m) 8.23UH, s) 9.51UH.d.V6.0HZ) 9.s-9.slH，m) 13.35-13,47(lH,e -干NMR5 (i). 300MHz 謝33 ►—* ν—* [s^ CO fC CO *^> 0> —>ϊ hU· ^-4^cno>u^cjirora cooocso^-^iocji-n τκ ff： P3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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U <η S :» 8¾. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0X297公釐） 113 38369 410218 A7 五、發明説明（11令 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
---------參------ΐτ------S -ίν .( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 11 4 38369 δ ..;i 〇} 0 1 4 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 明説 明發 67 -2HC1 HN NACH2)3 彳0
COOEt DI- ΚΒΓ 1.14QH, t, SOHZ) 2361 2· 23(2H, m) 2343 3.00-3.85(10H, 3) 1584 4.0514.16(4=m> 1458 4.67-4.77(1=3) i 7.12-7.35(5H,m) 1216 7.50-7.66(1R 3) 8.21(lH.brs) 9.40-9.60(1H, brs) 9‘45(lH.d.v6.0HZ) 13_40(lH,brs)
S4 (ΙΕ·®-赛， MHO zac:omz=c<-> ««啤 严π塌 《 電 cji 03 CD ^ tn ο • · · L.B, a · * 05 05 〇> O CJI N3 <75 TO 00 5fC0 csl'll
Df s~2_35(2H,m) 80(3H. s) 10—3.94u2H,m) 23H, s) 0—4,22(2H, m) 62—4· 72C1H, m) 20丨7.41 (5H, 3) M1H. s) 47(1H. d, vaoHZ) 3.3eH,brs) ΚΒΓ 3423 i 1640 1584 i i 1219 召4 (：皿3-浓， Mr) 2Sacr*5witt Z=CC^>aH|.M • ' 4¾ ---十 v· •也 cTi ac ς〇 tn oo Λ o cji ro o COCftOO^CO^J-^^» o 本紙張尺度遠用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 1 5 li —OJ(ppm)，30— IR (cm,-)
PATMS 8 3 8 3 6 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 装- 410216 a7 B7 五、發明説明（11 ei> 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 MM 舞； rn ^ Q i Μ Μ I (Γ> *7* ο <Γ> ο Η S ? CD CT3 4 · . 穿 t>0 1 ^ o 1 s <# <T3 , o % o h <ro 七 〇 =r § 4·^· αί> 1— vOOOOOOO'O^^UJIO — ^-^— rt ^IribebNio^^OOaobo^io^* ^ l_M ^-k --*·Ν III) 1 i ^ •Xv — 一 — 4 ▲ JSfc *·>> t〇 一 N> 一 W 〇 ^：X U： XX l^X^oX^X X X - - - * oo w oo - * 'j* 〇T ggiimmim 3333 3 ίϋ, 3 ^ 、i X • N to b X ^^ooo'j-U^wiON)^— n r,γ 4 * m · · * * ^-Ci.N> — -J〇〇DOf〇N> ^ — ^O〇n00N>Ui^ Ϊ™ />. /^S y>^S l -*·*> J l· »—S /—*«. -—V WJ 乂 — 一 -J 一 〇 ^ X X ^ g ^ Cb ' P- ^ 3 S - ^ ^ Iv -l i ^ ^ i X Ζ 2 为 5s £ Lt^ 8 2 X N mmk M ^ M ^ (sj (〇 (〇 (>J M —un〇\ — 〇>4^〇〇4^(>i〇〇NJ〇4^^jCD \〇Ni〇r〇〇4^^hJ^DOO^i〇N)·^ t—4 为 i jL « IQ· 5丑§ X* ^ §皿^ -rt > tu k C/i Si 掷 r*S 谢36 --. ^^1 n 1^1 I—- - - - 1 t — In …… I! T* ν-,、-·<, /i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨ΟΧΪ97公釐） 116 3836 9 410216 a7 B7 五、發明説明（U 7) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 編號 /0H r^Ph MeN-(CH2)4-0—〇—CONH'-^COOEt CV ' •HC1 ClXvOH Ph Me-N^)~CCH2) i-0 -〇-C0NH -^-COOEt cr •HC1 cr 卟 Μ CDCI3 1,13(3H, tT J=7,0Hz) i 1.70-1.88(4H, m) j 2.49-2.53(5H, m) 3.07-3.21(2H, m) 4.06-4.13(4H，m) 4.69(1H，dd, J=8,4, 15.6Hz) 6.67<1H. s) 7.18-7.32(5Hi m) 8.04(1Ht s) 8.75(1H, brs) 8,99(1H, d, J=7.2Hz) 12.5K1H, brs) DMSO-d6 1.23(3a t，J=7JHz) ；1.42-1.57(2Hi m) 1,68 1.98(5H, m) 2.69(3H, s) 2,88-2·96(2Η, m) 3,10-3.24<2H，m) 3.31-3.39(2H, m) 4,05-4.14(4H, m) 4.72(1H，ddd, J=6,3, 7.5, 9tlHz) 7，15-7.29(5H，m) 8.21(1HT s) 9.48(1H，山 J=7.5Hz) 10.34(1H，brs) 13.35(19, brs) ]H-NMR S (ppm), 300MHz KBr 3406 2938 1736 1638 1584 1460 1412 1352 1215 1075 957 701 IR (cm*1) 449.1 (自由鹼, MH+) ,523 (台由鹼， MH+) FAB-MS c23h30ci2n2o5.hci 計M值 C，56·91 H，6,23 N，5.77 實测（n C, 56.90 H, 6.29 N, 5.73 m 8^ ί»37 n ^^^1 i —I — - — - - - — - - Im II Is - .In 一WJ /-V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210 X 297公釐） 117 38 36 9 4l〇2n A7 B7 五、發明説明（n 8) N>
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Ph (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7·14·7.32(5Η, 3) 7.52(lli s) 9.43(2Hk) 12.2(l-ss) •11(2H 3.2U2H 3_77<3H 0U2H 00(1 H 6,38-H 7b2(ls t. j=7.5hn) m) s) t, J=6.0HZ) 3) s d, JH7.2HZ) CS3 1.95 2J0(4H, m) 2.70-H, s) DMSO-d-' 1.13-H, t- J"7bHZ) 1.75r90(4H,brs) 2.74(3H, s) 2·75(3Η, s) 3·12--33-Η, 3) 4.10-H, m) -70(l-dd,J=5.4· 14.4HZ) 6f650H, brs) 7·21·29(5Η, m> 8.04OH, s) 8·98(ΙΗ, d, ν7·8ΗΖ) 12·51(1Η, «}__
【l'ppm)，38MHZ 38 w* Nrt NJ ^ 〇、J £ C7\ 00 W 私 OD Ό «*4 ^ •—一 — —* — ^K>UJ^Lnav〇\>*Ji>\〇4^iJ vO^-JO^QUiUi OOt-hMCO oo-jLni>iN--&.^4〇>〇>c*ooo^ 53 i 經濟部中央標皁局員工消費合作社印製 479(皿进銮， MH+)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） s (册丑1;; MH+
FAB—MS s 118 3 8 36 9 410216 A7 B7 五、發明説明（119: 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 15瀨 裁;3 . O i *—* /-Ν X ό <ry 1 h g rr m . == 舌 〒 — X M «» * f o % o =c h o -〇 g ^ Π3 <—p cr 3f> b〇U>\〇tO〇N)i-*^J〇\〇i〇 Π N> — — rS ^~s i i ---v \^Λ i i 、* ^XX '^XXXXX^iiX^ a，X 三msi^， bo - X ^ 旦旦 b 3 ON 3 w X —pOpOyypNA^UJNl — — 〇 r°\〇Z-i〇l-cj\^j〇k>bo^j^- ^ S S = ?：?- =- a- ^ :户5 i G e旦K旦3 7 ^ 二芦 3 ιΓ ui 3 w q H 〇s 5, S g i ^ X z § 〇7 o' *〇 且 S s sc N M>k — 1—A N_L 一 — （sj 文 ·— NiWi^ON-^J^OUJ^ ^DON^^OLOUiO'^Ca ΌςΛ〇\\〇ο〇σ\〇^^ NmA NM Kri fO W -U. ON 'J ώ Os -^J 00 O W CD U> W ·— 〇\ -i b»H ?〇 i J. -•s § m ^ S ^rr ^〇 m a 之 3Π· \ 3-§ Ψ k C/3 ZKO'gpgzacn^!：!^1 •aw1* * <· ·· ' fsj ω st ^ s ξ h? i Q Si 舺 8‘冰 % (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張疋度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 119 3 8 3 6 9 410218 A7 B7 五、發明説明（120) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 5i IBM . W X Μ • - 1 w j 茫 水 g h S 5 ra — . 穿 舌==〒 S M W ▲ 1 o <r> 屋 h S 5 o 卜00~-3 — — 心1^1 — Q°° 一 〇 [^>1^一一 ^J'sOOOnCTn^J— 〇〇么*^1^ A >C 一 — SJNiUJSJWUJW — U»t>j ，5ip：iE^aa：iEg = a:aajcS ^ Ρ-^^τ^Β-9 3m3 B K ιΓ X 3 S 3 3 = £1 t ^ N-VOOO^^ONJSfcOJW^iONiiO·-1 M Γ^ίΟΟΝΟ1'· — W、JV〇、J — SOLA—*O ^ 〇J^t0^Lnt-rt00^〇〇00-0NJ^- 5¾ r;a:a:a：waffiaffiu>a:sffis ^ 3^ge" * 3 3 i n: i 〇? •S" XJ 旦 Ui g s X N 53 3 J- _ m m VJ -n > 03 1 2 C/3 rti Q·物 a 40 ^^^1 ^^^1. l^^ii ϊ - -- -'ϊ^— I I ^^^1 In nn ^^1— ^—J 戈 、言 /i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格Ul〇X297公釐） 120 3 8 3 6 9 Α7 Β7 «〇2ί£ 五、發明説明（122) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 00 MM 雞漥 * (t rc =;z: Ο 1 Η— /—V 3： to CO i 00 -i -t 本 3Z O ο 1 oc C"> § h «Τ5 -σ 〇 =r o CT> * 茇 — 穿T g <η ο HE h § ^ 3£ o ΓΓ α> 苕 vooooo^j^ojojtOToroi—. ^ σΝ^ονΛίΌσνόοίϊΗνοίΛΟ'Ο ^ '-^UJ^.OOUJLhJH-iOsO'sO i i i r i r V/J 一 — ό XXbsl^bs^oX^XX^> Λ -^ 〇\ ON cjy Ϊ-Λ " — - — Lk> Q. —a a κ x 2: s. μ «* « m <* ， _ :3333 3 3 〇〇 'w> 'w* 'W1' <w> >w<r X OOOOO-J<^U3U>N)S>Ki — Π 00«-Λ^Λ〇^\〇〇\0〇·_Λ〇·^1 t?1 OO'^JOOVlNJLhJOOLrtt'O—* S! ^-s. ,*««Κ | « y-S, J l· N >^S h *yj κ ^ ^ a: ο Ϊ a: a: bo ^ ^ K ffi E K X ^kk k k k S X s <^7 s 2 S3 另 o' 3 J- 2 ^ ^ 1丑§ > CO 2 Crt si 0» .茗 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 122 3 8369 410218 A? B7 五、發明説明（1 2 3) 83 82 0
MeN-(CH2)4-0
cit DMS9- r32(3H,-J=7.0HZ) I. 82<4H, brs) N57(3H, brs) 2,97B-hrs) 4.06(2H, brs) •32(2H,-J=7.0HZ) 4,99{1H, d*J=5J, 14.1HZ) 7-'-36{7H, m) •01<2H,*J=8JHZ) 8.230-"brs) 8‘33-H, brs) ^66-H, brs) II. 301-^}__ k—k NH σ\·^ίΛ〇^ — onkjGO (0004 在— -ncl
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PhCOOCH-OOEt DMS9dg 1 二9(3H, UU7.1HN) 1.83(4H, brs) 2·48-2.53(5Η, m) 2"4(2H, brs) 3fl6-3.34(5H, m) 4.02-I8aH, m) •"76{2H, d,J=2.2nz) 4,84A92〇H, m) •16--36{5H,m) 8.22-H, s) 8.87(21-brs) 9.56(1H,-J=-2HZ) l'-31(llas) _ «ΜΑ »_i (nJ Mp< fc— 、J v〇。 -J O Ui O CD Q〇 kn* x-t ·1 lrrnf·鸢
~loi(ppm)，3SMHZ »PV( 7： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 43 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 603 "ΐ" 3
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FAa_MS πω°ΗΰογΝ203 *HC1 I-+-VS p 56.31 H, 5,20 2,4.38 尨漥s p 54.81 H, 5.30 N, 4.34 C25H30Q2N2O7HC1 p 5L96 Η·5.41 2, 4.85 滅漥Β P5rs Η, 5_40 N, 4,82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X 297公釐） 123 3 8369 «02ig A7 B7 五、發明説明（124) 〇〇 .1 ΜβΝΛρ-ο
OH 「ph Ci-^CSP)2-T< DMSO-do\ 1·28α2Η, m) 1.84(4H, 3) 2.53οΗ'ν5οΗΖ) 2.S(2H, m) 3.13-3.93(4H, m) 3‘63(2H, m) 4.01 (2H, m) 4.37,4.48(1H, m) 7.18-7.29(5H, m) 8.31(1H,S) 8·οϋ6(2Η, brs) 9.70(5, brs> 1(1=brs) 13.37(1 H, brs) 自
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cs(CH,)3NEr DMS9dg L15{6H,r*J=7HZ) 1.75-2.00(6H, m) 2.49(3H, s) 2-90-3o5(8H, m) 3.10-3.25(2H, m) 4.00-4.21 (4H, m) 4.740H, m) 7.17-7.3siH, 3) S.SOH, s) 8.saH, brs) 9.640H, brs) 10.43(1H, brs> 13.37(1H, brs) fb.ap-兹 -.- - - - In κ ί t fB^ip (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 H,ZMR"ppm)，300MHz 0 44 訂 1R (i— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 582 (33}¾¾. MH+) 568s a s MH+)
FAB-2S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 124 3836 9 410216 A7 B7 五、發明説明（125) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 〇〇 'MM M3. g 1 〇 Μ 秦 1 〇 京 τ § <r^ ο sc h cd -σ o CD 全rn李 -i M ο ώ o 丁 g 1 h § - i ρ-| <4 h» ^ ί -^· cr r^toO-JOH— 〇o-^r〇i〇O〇o Q iaNoa^o-^^tooffvoo^- — O 〇 1 么 1 1 />»>ν N /^v 1 1 L·^. ι>ί ^^ussassKSbbo Ώ P· g： - ^ " g： g： Μ M ^ s s ^- 〇: V v - - K K 巧Si i沿旦 _5**^ ^ >w^ w » ίΛ On 〇\ * X X ——O〇〇〇〇--J·^·^ 為 υ^το — — 一 o 〇 — OO'JLOI— 4 之 UJi-ft^.OOONOUl'JNJ^UiUi^OOfO ^ |〇 β\ 1 i 产、1 i · 4 ( < 1 i 1 r ☆ γΥ ν〇»— ^445-^ 公 WUi — 一一 O 0 !ΤΪΓ〇〇Ό3ίω\〇ΐΛ>—Λ Η oo 〇s - O^LnO^o^ww^J'-Jov fv ΓΛ ---S »^*v W ^-v y >^s ^ fj ►·· f〇 «w* β (O to 私為私 〇\ a x ffiES3：a：D：n:xxa r5 -s 3 3 3333333333 ^w·· 'w* 'W*1 'W ·>^ 3 3 1—A X 1 2： s 〇7 r^. 1 c^J s 2 X N t^a 50 3 B + ^ L/i sA w+丑0 β -rl > CO k ίΛ δ^ ^^^1 ^^^1 ^—^1 1^^— —^ϋ ^^—^1 ί m· n ^^^1 ^n ^^^1 n^^f 1} 1^11 VJ "T° /1.' (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 125 3 8 3 69 410216 at B7 五、發明説明（126) 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 00 〇〇 00 SS3H 難3 舌=〒 I Ρ 丨 r .么 S m h s孑 ο CP . w 舌=予 g M 1 sc crs § h § w cr a> 豸 NOoo-j'-jov-tk.aiuiuiSiNi·-**— n *·**«»·*»«** OU^N—OOLrtJk.^^O—fO'sOOOO ri /—> -^S 1 V y^. 1/3 χχχι^χχχχχχχχχ ^ ΪΓ 5； 乙乙τ κ kS 土立= 〇\ v〇 3： X ㈣ O-«4〇\〇sLhUiU>t〇N>N> — 一 rt •一 WO'JOsO'J 一* 必 i^CSOO、》 > W<Jl〇〇〇Ut— O>00L>JN>4i.U»〇 Κϊ wj ·"*- ! t ^—v X^v V/J -XLiXXXXl^XXXXX ^ « 3 3 ^w 、>ww - u - ^ 2 ^ 3 tM 'W ΰΓ 2 2 为 On i 旦 w g 2： s= 1 jL \ ΠΕ- Q u> 5ϊϊδ w m- ^1- % .¾ 03 S CO r^i 撕 46 I--------衣-- V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4规格（2丨0 X 297公釐） 126 3 8 369 41Q21S A7 B7 五、發明説明（】2) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 /OH ^Ph MeN-(CHi), —O^CONH -^^COOMe H '—^ •HC1 c? a> SCDC13 1.25-1.45(4Η, m) 1*55，1.64(2H, m) L77-I.87(2Ht m) 2.54(2Ht tF J=7.5Hz) 2.64(3H, s) 2.90(2H, t, J=7.8Hz) 3.23(2Ht m) 6·63(2Η, dd，J=8*l, 1·8Ηζ) 6.77(1H, d( J=1.5Hz) 6.88(2H, dr J=7.8H2) 7.10-7.32(6Ht m) 938(2Η, brs) 11_90(1H, brs) 1 } ^-NMR δ (ppm), 300MHz ! HI (cm-1) 413 (自由鹼 MH+) j FAB-MS S3練 a 詉 47 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 127 38369 410216 A7 B7 五、發明説明（128) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裂 M鰣 課漥_ ’ /0H Ph HeN-CCHj)* —〇—CONH-^*—COOMe ZY •HC1 Ck M r-Ph i MeN- (CH,)»—〇~ CONH COOMe I CV •HCI 1 〇!> 坌· ». \ *·»»?»<·*<<*« V·» — ^ο^θΝ^οοσν-^-f^w O^ONWOvM-P^-t^OiWrO'CLfii^ 1¾ ^XXXLyXXXXXXX'^X X SC'*-·—- Ui" ^v"芦 ^ ®w CDCI3 1,45-1,65(4H, m) 1·90 2,00(2H， 2.67(3H，s) 2,86-2.90(2H, t，J=7.5Hz) 2,80-3.05(2H，m) 3,18,3,31(2H, m) 3.80(3H，s) 5.00-5.05(1H, m) 7.15-7.32(6Ht m) 9·48(2Η，brs) 12.44ΠΗ, s) 3 H-NMR 5 (ppm), 300MHz KBr 3429 2949 1743 1641 1587 IRfcm*1) 433 (自由鹼, MH+) i 467.0 (自由鹼, MH+) 1 ： FAB-MS ^ 3 σ： 〇 « N) P a Q S- 满 48 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 128 3 8369 A7 B7 五、發明説明（121) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 .^ 5ί IS瀨 • W 舌="〒 — Μ SwX rc * Ο 1 S ο ο h S 5 g a> S * CD 3= rcz; <r> i —k ^ M * l 〇 A 35 O Λ 丨 口= r> § h m T? O 3- 〇 卟 ^-OOOO'-JOO-^W^WNiNJ — M !°\〇CTv\〇^— Lfti>\Di^O^〇i-Ab〇 ^ Unl^OOvOCftikOVif-rtOO^OO 5* Is. s i 1 i ·«"» 1 ---N /^*1. 戈《fOl— 乂4 — 0 ^ XX XLjX^^X^X xx ^ X- - - K>- LftLft'* to* ^ - 〇T | 3 3 3 3 \〇 00 00 ^ pN Ui Ui K) JO N> U NiNii-nboONboLhOCs ^ OtOOOOOJX— 0〇4^NiK>^tOW 5¾ 1 s > /—N V i -^s t .·—s 1 i-*a Q〇 ^ ·>«1 h>^ ^ {ji UJ L*J UJ 〇 n: ^ a w ϊ a: on ^ a ffi 3； ^ ώ. * 00 * 〇\ - * ij\ \JK ·* + 〇0 X X ，Η * H It — - * - 3^3^^33 3 3 x a x s, 匕匕 X 1 z 1 〇i s 2 X N ?3 e J- ? rm a j·丑― >K 7 30 專aS ^ m m > 〇d k Ol 41 - —^1. ^^1 -I - -^^.^1 — 1 ·»1 -- -I -I /%% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210XW7公釐） 121 38 369
41021S A7B7 五、發明説明（129) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 2 'mm * S 〇> C5 μ 一 〒 § *•9 ΟΙ s z X h s ? o CT3 . 矛 舌=〒 — 3= % 〇 X h <Γ3 -σ O 3-CD ca '»«» rrr Γ-*.备 K>H-0〇Ot〇— O'-J'-J^VOOOSUJK) 〇 SJCTvrOUiMOO^hO^OW^OO'OUl^-J^'-J Γ) ^s 1 1 s »*—K 1 1 t 1 1 ^-»1 式 — η- UJ fj> JC:，私〇〇_ — _ 〇 〇 ---私―ON* V* ^ QOe- g;^ Ϊ3 ΐο KJ ij·^ 3 ^ X X 〇：^XX ^XXX^* W旦旦iTiSS C；且旦旦= π： S 3 P Ϊ i 3 σ\ p -j NJ g 5：±bi^^；giS5：SS2!i g v«. 1 <*"v ι«ι 1 1 · 1 1 I >—s. K>·— i— ••-•UJijj C：XX^XXXl^C>^^^inX S* " 4jJ- ， - VO 一 ΟΟΙ-Λ'-ί— _ * τλ <0^· ί rt π ι^ν <^κ — Λ- KitOUliOKitO- g"s sws^sacxs3：a; V W 旦 p's x 〇\ jo -J Lft g X 2 2 为 〇? UJ g 2 X N 名^实igSSG二Ϊ：玄 .φν! kH» Hmt p3 i J. s w m -Λ § j- m-β > ca k 〇Q 0 *ΐ· a 49 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公釐） 129 38 36 9 410216 A7 五、發明説明 95
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COOMe ib卟兹 ---------ίν—— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.14-7_34(6H,m) 7,50(5, s)
2.68QH •94(4H 3.24(2H 3.80(3H 5.05( IK s) 3) dt/JK---sffz) 3 q V6.9KZ) CS3 r47r60(4H, 3) 1.96(2H, m) CDCW 1.4'.6(4H, m) 1,90(2H, m) 2.592.66(5H, 3) |2.94<2H, UH7.5HZ) 3.20(2H, 3) 5.02( 1H, s) 6,77(1H, s) 7.16-7.36(6H, 3) 7·54αΗ· s) 9.38(2H, brs) 1L57QH, brs)
a-NMRi(ppm)，38MHZ 0 50 訂 KBr 3375 1744 J641 1604 1540 IR (cm, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 557 £s" MH+) 4ΊΊS&, MH+) FAW-Mcrt ^1.¾¾¾ Θ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 130 3 8 369 五、發明説明（131) A7 B7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 00 sD SS5I mm . W — *>» <r> § h <Γ> ~Ό Ο =Γ S Μ g 1 3= i :¾¾ <n i — =n FA o 画 h <rs ~u 0 1 <T3 〇 o c: ΖΪ CL — Οβ-J— to—oow··—之 —OtOLhiOOO-^J^'-.^lyiOO -ίί 一 to — *-J 一 SJjtO — — — 〇 Ρ·?·ίΞ.ν；ΒΛΛ g-g-tSS-·* 1 ^ Ik^i 工 X = *«* Ό 'J 'J 〇\ W W C>J Si Si ^Ua^Ooo^^ob^Ui^-^obobvJ^ooLA^ 〇 OOi—UJUiCTNj^OOO^D^O^ON'-JLft^ (*S — 一一 — — tsjf〇tjjUJN)N>N>U) -ssawSXKffiKsiasaiacsx 巴户每二§；5§：氐3旦55333 3 : ^ X a* ^ -^ 乙；rr 5： ^ <_> * ^ ·* '-J Lft 'J ·〇, »f| >^> 'w' X 1 z i o? 5s UJ g s X N 3 J- s 方 ΠΩ1 a ^ 5 一黎 Μ <"1 nn· S ^ x+ 3-^ w m TJ > t0 4 00 膽 δ.-. a 51 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 131 3 8 369 «〇2lfi A7 B7 五、發明説明（1 3 2 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印m S ssai 满;S . 穿 =C 1 =π Μ 2 **1 2 水 (Π Ο h ο ζτ ο ra 舍=, =c t4 。二。 七: <Γ> 1 h <Γ5 -〇 S ^ § CT3 Χ|^-*ι—»-*U) Ο -ffiax^as^^abobvffi a S * * ' σ· ' O Lfl ' 'JO' 〇Γ S-v S 3 S 3 3 3 3 s « eoe^J'-JUi 公 L#JN>K> — — Π -^〇t〇〇t〇UJUJQO〇S^<-fci Ο ^^JUiOOhJ'-JOOOmOOO Γ\ 〆**>/·*« ^ y^N y^N 1 产**s 1 »—V LJ N>KJ^ar〇NJN>N)U>U>tOUl〇j χχι^χχ^:χ·〇χ α,χ gr 户 q 户：p ^ ^ = w ^ V 'if IT ir ^ q ^ oo a ?° Η P1 3 3 * Έ- IsJ i〇 〇 Ui W 2 泛I <w> t—* κ z i 〇? 1 UJ 雲 N 3 w二 s+ '悉 V» j- a 2 β τι > DO k C/3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） 132 38 3 69 五、發明説明（133) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 — S o — ISW 1 δ 一 i Μ U 2 1 2 本。 1 32 S h 2 ? O m rn gy rc M 2 "l 2 水 t 工 S 1 h S 5 o ra f-*> '>S 1—·Ν^Ό\〇〇〇·^1^^^Κ)ι—«I—» » ,¾ . _*··« Q S^D /—S ^**S j <«"*1 y*~N 1 S N Η—V 欠S3 — 一 4 一 h^WNilsJUi ^^XXXt^XX'^X^X ϊ S *** 〇〇 "* · QQ - » - '* ? P* ^ ^ ΐ1 C； σ r* z w皋壬旦K X S P ί ϋ N, w -J N> v〇 Lj X *-^O〇000*«4"fiw^UJSiN> — — — ·—· Π <V * Φ Λ 1 m Λ 4 Φ ώ ψ 4 * Μ^Ο^^ίΛίΟ'— 〇〇—^ V /«-^. t S 1 t /<—N ( t 1 /^S <f* *L*i Q 3：Μ2Χί*)ΧΕω〇Ε»σν^Κ A --- -〇- - 〇 〇 - Ul O - 〇T* ^- = == = n-333| § ^ O g X 2： 1 〇? 旦 u» 8 X .Μ N-* M S〇ON>i〇Ui^4^Lrtt-n〇>-^l〇NOW!2 3 J- 2 ^ ^ 3 - S b 露 3- § Ln 5^3 3> "τΐ > Od 1 2： in λ ^^^1 ^^^1 —^1— ^^^1 El - i i ί ^^^1 ml ^^^1 m pl^^i-»* ^i /{. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） 133 3 8 3 69 4i〇2lfi A7 B7 五、發明説明（134) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 § ΈΜ 鄴漥 . 至 舌=〒 1— % S =c ♦ 0* 1 i M s—/ <4 2 1 2 cr π'ί> cr> § h S 5 o ro 漥 L^^bsbobooO^vo H NiLfiO〇t〇N>Cys〇〇 rS S y—S r~S -^V 1 1 1— 1— KJ KJ IsJ ^ ϋ 3½ X w ——OOOOO'J 私 >P«UiNJ — — 〇 ^Ρ^.ί〇ι-*^ανΗ-4^〇〇^^— ^ ΜΝΪ^Νύ^ΛΌ^ΟΟΟ·-^·^^ KJ y—v s ^-s 1 t <·"» <*—«s i i vJ 一 Ui — q 一 Si 一 U*N>IJJ 〇 ί 3sa-p-ss-ir 'x Ss ^ MM X 2： 〇7 1 u> s 憂 N taH o' 3 i \ 3. EB-So W赛 α m =¾.^ ^ ， W漆― > 03 k 00 si n
St54 衣 訂 /V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210 X 297公釐） 134 3 8369 410216 A7 B7 五、發明説明（l35: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 mm mm . W 汚=予 h» ▲ ο Ο , <Γ5 ο Νί^σ I τ Υλ <~5 -α § =" . 麥 舌=〒 s M Nw^ ▲ 0 o , o 水 § r )V s孑 1 rr 〇〇〇〇-j'na^rfi.coGotorois?»— Ξ = = 运笑笑运笺全cL * 4 ·· 1 1 ^ 4 4 db ve, s 主 C£> 4 · 〇 e e cooo*si^->g-g^4^cocoroto*— *_***_«_·***« t 1 I|| 2S?oa3S^MS»ScS^23oo /-N/^N \ 1 ，> 1 1 ^\^~N i o-a-Sooocrt foScrco ^Souct-* ,,07 == =c N C·^ M =C i 〇7 ω s cs> 9 一 3 ^D CJl HE- i&S S 〇〇 3* m Q ^ ^^1 1^1 ^^^1 —^n I —— - . - — —^々 nn 1--- - - - al^i \-*J /\- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 詉55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0Χ2ί>7公釐） 135 3 8 3 69 410218 明 説明發、 五 \ί/ 6 108
MeN—pvo Η •Hcl
COOMe DMSO-d· (4iz)1.22s’s) 1.78-1.9SH,m) 2.53(3H, m) 2.90—3.03(i) 3'30H,ddJ=13.82.5.53HZ) 3. 62(3H, s) 4oo-4.08(2H, 3) 4.S-4,60(1H. 3) 7.20-7.32(5H.m) 7.3SH，S) o§ brs) 8.970H. d. J=7_ 80HZ) ¾ 2957 1749 -I 1456 s丨p丨0 107 H •Hcl
Cl DMSO-d" -·-§ X. OS rl7(3H,d,J=6.0HZ) l_40-1.90(4H.m) 2.50-2.58(3==3) 2.65-2,73(lH.m) 2.9?3.17(3H. m) 3.63(3H, s) 4oo-4o5(2H, m) 4.55-4.62(1==e 7.20-7.33(5==m) 7.44(1H,S) 8.70-8,85(2H, m) oo· 95(m d. J=7oHZ) I ΓΌ Γ'Ό CiO 05 —J -*J CO co ^ λ. ^ ts〇 cn 〇〇 ro oo tn oo go ο ςΛ -i
Is icr3s>漥 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -干 NMROJcpl)，30_z 谢56 -5 (r 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5539&悉， 5 悉
FAB-MS ^ =c Γ> )f?= = Ρ « cn2! υι co c^ ®ϊ〇> 〇〇 pp£3 ^|洲^58 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS )A4規格（210X297公釐） 136 38369 «0216 五、發明说明（137:
CL YCH20AC os\M^
Ph ie s?d· 1.84(4H,bs) 2'1(3H,S) 2k9(2H, bs) 2‘ 88-3.22QH, m) 3.63(3H,S) 4o5(2H.bs) 4.5214,68(=m) 4.82(2H,bs) 7.1217.34(5H, m) 7.54(1H.S) 8.85(2H.br) 8.99(lH,d,v7.6HZ) A7 B7 s -2HC1
MeN-(CHi)4-0-{η;}-— Y(P)2NH2Ck、0 CQOMe i- r90—l_95H.m) 2· 53(3H. U=6HZ) 2.99-3_12(7H. e 3,16(lH.dd.J=12.6HZ) 3.66(3H,S) 4.8-4.o(2H.a) 4.56-4. 65(1H, m) 7‘20-7‘34(s.m) 7.51H.S) 8·2(3Η. brs) 8.88(2H.brs) 9.08( 1H. d. V6HZ) KBr 00422 29S 1741 i i mm 紫1 iL·->笼 -H—NHROJ(i)，30_z 1R (cr-) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -s 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 571 csrli,, M.H) 540 (Ή 丑1:, MH+)
FAB—MS τΐΜ^·3 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X 297公釐） 137 3 8369 410216 A7 五、發明説明（138) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 . W =c =cz Ο 1 ·— > rn Μ » Ο Ο 1 <Γ5 mm 1 水。 謹X h〇 Ο "□ o =r g a 3Γ • <T> =C 3CZ <r> i — 一 s M «k 0 <r> , <r> 水 i Y \ s hk n o 〇 =r o 妄 w o c? □i> -LJk oa- 〇ο〇ο^4-<ΐα^4^〇〇Κ)ί〇Ι>0*— »·«*»«»***· ^ C〇-^JJ^f〇CJ10〇5C〇CJ1*CK*—s cn csD js»» co cn i co co cc i cr> y-"N1 r 1 1 —〇 ，，’ c〇 i—· 〇 · K-· * cn γ 巴 SE-k 主 s; g eee e N 's^ 00 00*^-<ICn^^C〇C〇tS3IN3f>0^— • *«*»*•4«· p—J 1 N J l 1 l ί Ό a-cr^ 〇u〇 SiSw ,«ϊ /^n Y巴 5 S堅 L·爸会巴甶 CO =C ^ H ·- - 汙 k ee see e C-4 's^ 1 /^\ i CO i (·>Λ QQ U1 ^ Si CO So to rfi. cn cnto n hM h—ft fv^J fv^ 〇> co ίο ¢^-¾ -g co oo oo 办 w §,S '•'W* ^ CJl s田^ 5¾ 至丑卺 5f rtj 士 oo cn CJ1 5C M 〇 g» • »—· fl* 8$ Ϊ— !—I ------ ) m In - - I /r«\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 138 38369 410218
7 B 五、發明説明（139) 1-^ 113 •Hcl
Me DMSO-d, L8-lkf ) 2.S3H.S) Ph I 2.80-3」5(4H, m) 3.S35 SOMe I3.5SH.S) 4.05-4.10(2H, m) 4.51-4.60(lH,m) 7.19l7,61(9H,m) η— to to co *1^ CD cn公私—办ςο 〇〇 -j tn ς〇 〇〇〇5 ^ •Hcl
Phsi ----------装-- .( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) iold, 1.7s-l'coSH,m> 2.75QH, brs) 2.95(lH,dd,J=15,9HZ) 3.05-3,16(3==m) 3.48(3H. s) 4· loi t, J=6HZ) 4,48i4, bc-.UH.e 7.1717.29(5==e 7.^-7.¾¾. m) 7.73-7.81 (Him) 8oo-8o5(2H, m) 9.04(1==d,V6HZ) 10.05(lH,brs) -干 PKi)，30iz 訂 菊 2S3 1747 1663 i 1R (c3_ 】) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 m ΕΆ 2- w s 587 (叼丑多 5
FS丨 MS * * * · · ♦厕 w 3S22S含£S5T 2 Sft s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0Χ297公釐） 139 3 8 369 410216
7 7 A B 明説 明 發五 \J/ o
Ph COOMe i- 1.26(3H, t, J=7.6HZ) 1.85(4H. bs) 2.56(mt V5.6HZ) 2.84-3.22s. m) 3.S3H. s) 4o§' bs) 4,22(2H, q, V7. s) 4.g-4.6SH,m) 7.20-7.38(5H, m) 7.54(1H.S) 8.76(2H. brs) 9oKlH,dJ=8.2HZ) KBr 34232¾ 1774 17405 1669 1247 1215 i 115 0 •HC1 Cl
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Ph COOMe ml· ^—^1 ^^^1 — -I I — I ^|_ ^^^1 -1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) sold-1.76-lks,e2.23(3H,S)， 2.30(ss) 2.50-2.58(3H. m) 2.86-3.03(3H.m) 3.11(lH,dd」=13.5,6oHZ) 3k(3H.S)40214.12(2H,e 4.52-4.§lHk) 6.9§, s) 7*3-7.3K5H,a) 7.41(1H,S) 8.69(1H, brs) 9.08(1MV6.0HZ) »μ· r** Q Μ 私 οι cn σσ -*-j tn 〇〇 -η -〒 _07(ppm)，300MHz 、va 【R (cm, 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 541 (m}a-s.so ϊ σ> 3-αι 漆
PAB-MS ςη νι 斗 rc rf^tno〇-^i*^tnoo_ * * * « · · JT^f β» isd<o<o co-^co^r^ »—1 OO CJl ς=5· O tsD CJ1 i—· ^ 涵& o ^1^^¾ 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 140 3 8 3 6 9 410216
A B 明説明發、五 118
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Ph io丨 d, 0.95Λο2(3Η. d,V60HZ) 1.03-1.12(3H,d,v6oHZ) 1.78-1.92(4H,m) 2.18(3==s) 2.5T2.59(3H,brs) 2.39-3.17(3H,m) 3.11 (lH.a.d,J=l 3· 5,6.0Hz) 400—4.12(2H, m) 4.48,4.s(lH,m) 4.88UH. U, J=12.0,6_0HZ) 7.19-7.36(5H,m) 7,52(1H,S) 8,74aH.brs) 8· 77(m d.va OHZ) ΚΒΓ 1734 1655 i 1373 1201
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Ph COOEt DMSO丨d, 1'5(3H, t-J=6oHZ) 1.76-1.9K4H,m) 2.17(3H,S) 2,50-2.s(3H,m) 2.90-3· OSH, m) 3·4(1Η, ddJ=6.0, tsoHZ) 4.00-4」5(4H,m) 4.S-4.62C1H, m) 7.20-7,33(5H,m) 7‘51(1H,S) 8,69(2==brs) 8.89(1H. d J=9oHZ) > I « « co cn σ> --4 ΟΊ N) CO ο μ 〇> oo σ> -j 1 -3>兹
-〒_<5(ppm)，300MHZ —^n· 4ϋϋ m^i *nn i^i *一eJ^——nfc Hi /n' (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 锵61 IR (cm--) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΠΤ|， 〇y 3-¾ o zipcplSzpsp^^ cji cn办為办cn 2 .子 o^o^oo-gto^o 〇〇^55〇>〇〇t〇 ^- 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐} 525 CEa®, Mr)
i-MS C2=3 〇Cl 2N2P Ifwif C, 53- 44 H- 5.56 N. 4.99 赡韹脔 C.52.79 H, 5.46 N, 4.94 -Hcl 14 1 38369 410216 at B7五、發明説明（142) •HC1
COO人
Ph i- 1.00(3=d.V6HZ) 1.04(3=d, J=6HZ) 1.80-1.9SH, m) 2.54(3H,t'v6HZ) 2,90-3,00(3==3) 3o5aH.dd, J=15,6HZ) 405—4.13(2H-m) 4.4?4.50(lH,m) 4.74-4.81aH.m) 7.17-7.29(5H, 3) 7.55-7, 63(3H, m) 7.73-180(1=3) so-8.S(2H, m) 8. 74(2==brs) 9. §mdv9nz) .¾ 2980 1746 1668 1453 i 119 H¥(p)i
so丨八 DMSO-d* 1.00(3H,d,J=6HZ) lo4(3H, d,V6HZ) 1.75-1, 90(4=3) 2»2.-3o9(4H, m) 405-4.12C2H, e 4.4s.50UH,m) 4.70--4_85(lH,m) 7. ?SS4H. m) 9.02( 1H, d, J=7. OHZ) KBr CO420 2980 59 1669 1522 1452 15载 ίί」π>^ 一干 NMRoi( ppm)，300MHz 1R (cm—-) I n - I - - If - I - 1 /\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁：1 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
62 (Θ丑澎， B 53CD (nll·®·^, MH+)
FABIMS C3CH32C12N2P.HC1 ^ m. s c- 57. 75 H. 5.33 N, 419 臧漥s ck. 70 H, 5.21 N. 4.W6
Ttft.'i^a) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X29?公釐） 142 38 3 69 410216
B 五、發明説明（143) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製
---------襄-- /1 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 143 38 369 410216 B7 五 明説明發 124 123
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Ph ie DMSO-d, 1.29(3==P-V6.2HZ) 2.95(l==ddJ=13.8.9_8HZ) 3.09(lH,ddLA3.8,5.4HZ) 3.12-3.93(9H, m) 3k8(3H.S) 4.42-4.57(3H,m) 7.18-7.29(5H, m) 7.56-7.64(3==3) 7.75-7.80(lH,m) 8ol-8.04(2H, e 9.05(lH,d. V7.8HZ) 9· 55-9,87(2H, m) Η— Η-* J— H-* r〇CJlCJ1〇0^4^tOOD >—-sioocjit〇H-b5^ *2HC1 HNJ ,,ΓΝ Me' XB,
Ph ci DMSO-da 1.29(3H,d, V6.3HZ) 2_ 95(1==dd,v9. 9.13· 8HZ) 3,09(1 H,dd. J=9. 9,13.8HZ) 3.20—3·§ϊ> 3.4oo(3H.S) 4,44(lH,srs) 4.49-4.s2H,e 7*8-7_28(cnH,e 7.56(1H,S) 7,62(2H, t, J=7.8HZ) 7.78(15, V7.5HZ) S3(2H,<1, J=8. § 9· OSH, d.V7.8HZ)
H- — CO σ> 〇 CO CO ^ -J O ibai>^ =—NMROJ(ppm)，300MHz IR (cm 上) nn nn ^^^1 nn m ^^^1 ^^^1 n^i f /i (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) ---訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 s σ> 6H (m>m-p MH+)
FABIMS
zrcoJUzac； 05 fJ1 » ^ CJl ! co cn 私—CO · —OO 迦 O 0¾ I o 辯：¾商： no H —26 80 (cJL.or-.MeoH) it 麯8 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > Α4規格（210 X 297公釐） 144 3 8 369 410216 A7 B7 五、發明説明（1 4 5) 125 蟹 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印褽 W ό 1 § Μ ό £2 I 2 謹r cr> 3 = m cr po；-qe-sj CDCJ1K> tnc*s〇一 — 〇〇〇一一妄 ^ CO 03 <〇 oo CD d bo O OO CJ1 CO 1 \ 〇 三箜堅爸箜荃cL - * 〇〇 «· ·* ， 05 * ' - " ' dfc 〇. CO CO AiCT.OOOO^CLOlC^t-^ ' 0.00 ^ C/1 Oi —， ， Cm ^ Cjp ^ijSVV Λ 〇> ^·ς〇 CJ1 CO 3 * · CO S= K >miA \^/ CO Ca3 k bk X Μ 〇7 e 謹 Ν 一 —一一 fsS (Ό CO §ϊ〇ίί3υϊ^σ?οοσ>^»«6σ ^CJIOOOCOO^CJICOOO^OO^ OS J. CJl w悉 CO m Λ $3 /il- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 145 3 8 3 6 9 410216 五、發明説明（146) 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 to 〇> 3= • Μ 舌 子 1— ό <n i <r> I 3— 1 h Ο X . 茫 舌=子 P^· /^\ 知 ό 2 1 2 <r> I h 〇 rr -**|v U> 苕 1 1 1 \ O = 2 = = 3二kk罟器* 〇 CJlS^W 5= 〇〇 ▽ '二 * Ο 空ςπ CO 〇〇 〇〇 CO t'O to Γ|Λ *·«·**·** 二茭岂臼gssssss岂 ， CO*^， W* · ^ · • 0.0^00 CObOCTOO^^-CT* e.L.e.'^Gioe.giSL.e， ^1!ι ' - * cji L〇 S-S β/ 03 hIXm DC 1 〇7 1 w o g N··* N·* (Ό n— -^1 N-* ζπ 〇〇 ^- *n is J. /^\ 皿^ gg 办 芎·》— w β ml· 芎丑§ w;s CO Z3；r>af ===n.^^ ^ cn% cn十 zc M o <9< - Q姝 ,萃 ------------装-- /1-(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
11T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210Χ29?公釐） 146 3 8369 410216 五、發明説明（m) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裳 N5 0〇 細 1 w • ra SC z o \ 1 g M 匕 Μ ό ά o , <r> ο , ο νν cr j^CD 1 zc n> oh 广昨 -CONH-^COOH r^h C0NH--^-C00H 苷 —3 CH 私 〇〇 〇〇 — cooo^j 办—cofOi^v :D3C02D 51C3H, s) 10-3.40( 70-4.30( 51-4. 60( 09-5.06( 29-7.21( 94(1H, s) 私―—φΟ — ^OOCOO^-OO^O \ 1 l 1 O ——y办办如⑦—· sere· 4 · 4 n:* cx 手 I • ， CO O 也,c〇 · OCnOOOco 〇 -1 〇9 MM *G 3C *C ΐΛ cn >-* to 私 ^ a^rrscS ac e e <l-p ' o 甬 N » _ — to CO 〇> -4 ς〇 ^ ?e; 4-^ 〇〇 cTi σ> ^ ^ rT ^ 3 ?σ cn 办 CO 私—GO —J 私 i·- oo ’ tn OO CO CO fO CO 〇〇*(^ S cn to ^ 1 ς 5 CD 赛 2：3Gro^ Z3cr-3 ^ ' *，呢· ' - an卜《 C^.- σ> cji -¾¾ —4 cji oo m • * * 垄· * * 4_> -J *^1001 CO 1—CJ1Λ Λ 0 商z u • w y> o 91 • % <T5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -I *衣- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 ο X 297公釐） 147 3 8 369 410216 Αν B7 五、發明说明（148) 131 130 §?s •Hcl
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經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 ----------装-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
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-Η_ΝΜΚ-ΡΡ3Χ 300MKZ m (cm· 0 s s (皿ffi-露 ,MH+) ±9s & 0 MH+)
FAW.MS 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 148 38369 410218 A7 B7 五、發明説明（！ 49) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
UI u> . N> ' mm. C1\ ΜβίΝ-(0Ηϊ)β ~^ C〆 •HC1 tly MeN-CCHi),-^ h - y~ cr •HCl φ m ^0H rPh 〇)—CONH-^—COOH /OH p-Ph j)—C0NH-^-C00H DMSO-dg ! 1,35(2Η, m) 1.45-1.6(4Η, m) 2.59(6Η, s) 2.75(2Η, m) 2·83(2Η, m) 2.96( 1Η, dd, J=9, 14Hz) 3·]3(1Η, dd, J=5, 14Hz) 4.62(1H，dd，J=5, 8Hz) 7.15-7_2(2H，m) 7·2·7·3(4Η, m) 7·60(1Η，s) DMSO^dg U2-1.64(6HT m) 2·85(4Η, m) 3J2-3.34(2Hf m) 3,57(3H，s) 4.68-4,72(lH，m) 7.16-7.30(5H, m) 8.13(1H，s) 8,65(2H, brs) 9.38(1H, da J=7.4Hz) 13.14(1H, brs) 1H-NMR 5 (ppm), 300MHz IR (cm'1) 467 (自由鹼， MH+) 1 1 1 453 (自甶鹼， MH+) FAB-MS - Q vs. Nw/ CV 声69 J——- m ^^^1 I n^i ^^^1 ^1 I i^i ^^^1 ^^^1 ^m I^iJ /V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 149 3 8 3 6 9 410216 A7 B7 五、發明説明（150) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MM 誤至 Cl^/OH pPh ! (CH2) 2-0 CONH -^COOH CV •HC1 Cl^/OH ^Ph Me-N^N-(CHi) 2-0 —CONH -^~~C00H ci尸 •2HCI ' cr 逯 DMSO-d6 1.36(2H, m) 1.69(2H, dd, J=6.3, 12.6Hz) I. 75-2.0(3H, m) 2.67{3H, s) 2.87(2H, m) 2.95(1H, dd. J=8.4, 14.5Hz) 3.11(1H, dd, J=5.4, 14.1Hz) 3.93(2H, t, J=6.3Hz) 4.64(1 H, dd, J=5.7, 7.5Hz) 7.17-7.29(5H, m) 7.59(1H, s) II. 72(1H, brs) DMSCM6 2,79(3Ht s) 3·044·10(12Η，m) |4.33(2H, brs) ,4J0(1H( m) 7.17-730(5H, m) 8,2】（1H，s) 9.36(1H, dt J=8Hz) 13.47(lH，brs) ^-NMR δ (ppm), 300MHz 1 495 (自由險7 MH+) 496 :(:自由齡Λ MH+) FAB-MS 鎺70 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 150 38 36 9 41021& 五、發明説明（15 1) A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 >-— 〇〇 <—* oo a> 實例1 /0H 「Ph MeN-(CH2) ,-N -〇KC0NH -^^COOMe i Η H w •2HC1 Cls-OH ^Ph HeN-(CH2) 4 -N -〇—CONH -^—COOMe H H Cl’ •2HC1 n!> -^^4 0>4^00t*OK) — **««·*·· CO — CDOO-40〇〇5t〇3E COOOCOtsDCOOOCOCOCO 1 1 y-N J ^ j O ·—\ x* rc· pc- as- a. * CO ' CO* CO * oo 供 ^ CL· CA 〇3&> ^ ^ ^ m oo it =c u s s az ^tL. ' do * ^ DMS〇-d« 1.44-1.69(4H，m) 2.50-2.57(3H,ai) 2.63-2.92(2H, oi) 3. ll〇H,(Jdf J=13.5,9.0Hz) 3.21(lH.dd, J=13.5,6.6Hz) 3.48-3.59(2H,m) 3.05C3H, s) 4.67-4.79(lH,ra) 5.63C1H, brs) 7.17-7.34(5H.in) 8.02(1H, s) 8.57(2H,brs) 9.18(lH,d, J=9.0Hz) 13.43(1H, s) Ή-NMR δ (ppm), 300MHz KBr 3422 2939 1741 1638 1542 j 428 (自由鹼， M+H) 1 z FAB-MS * Φ 0 »71 ^^1 t^^tr I -------........ -I u HH I —^^1 ϋ —^^1 ^^^1、^xeJ /V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 38 369 ^10216 A7 B7 五、發明説明（〗5j 139 138
DMSO—d- 1.74-1.87(4H.m) 2.83-2,92(2H,m) 2.9cn~3o3(lH.m) 3.14,3.22(lH.m) 3.99—4ο6(2Η,θ) 4.65-4.74aH,m) 7.14-7.34(6==9) 7.68-7‘81(4H,m) S_23(1H,S) 9.19~9·21(1Η,ιϋ) 13.56aH,s) I0A- 1.83UH,bs) 2.82~2,94(2H,m) 3」6-3.32(2H,m) 4.02-4.0§-a) 4.88-s.02(lH,e 7.06—7, S8H, m) 7.62(2H,d,v8.1HZ) 7.861 8.32(i==s) s. 38aH, s) s 00 iba>鸢
-〒nmr07(s). 300EZ n -- - n - n - I - In I - - - ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) μ^Λ fmmt ^ιώ tmm* Η«* —tots^co 岛私⑦ϊδπ coooscn — cji 叫 cjjccj 〇〇〇〇►—coo^<»-Jcji^ ►— t-^ K-* l—k t〇 CO O^tncnOiCO^pi； ⑺公―coSbcn — co Oicjibocooorf^rso^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
i (诹逊蟊， MHO
516 (皿进p MHO
FAB—MS N产今漥P°J^P扭 Co Cf> OO 十 0〇 Q CO <Γ5 — q 蹄―—o 〇〇说— ^ z <J o 棘 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 152 3 8 3 6 9 410216 明説明發 、五 141 140 |£藹 .Hcl
i DMSO—d* 1.78-lk(4H. m) 2.7〒2.94(2H,B0 3·8-3.78(2η,β) 4.02—4」0(2H.m) iT4.96cl==m) 7.12-7.42(8==m) 7.60-7.66(2H, IB) 7,32(2H, bs) 8.32(1H.S) 9.42C1H, d, J=8.1) 10.44(1H. s) KBr 1670 163« 1542 1508 1217 1065 -Hcl H2N-(CH2)i
001 h
Ph cglMe D - - - - n I - I --1 /|\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ms. ΚΒΓ 1.80-1.84(4==e 3422 2.62(3H,d,J=4,5HZ) 2940 2.85-2.s(2H,m) 1641 3oSHkd. i J=13.7.10.8HZ) 1458 3.16(lH,dd. 1412 J=13.7,4.2HZ) 1348 4.00-4.16(2==9) 4.66-4.73(1==e 7·13ϋ 7‘s-7.97(3H,曰) 8·^(iiiq'e-lll.sz) 8.270H. s) 9.31(1Η.βV8.2HZ) 13.56(1H,S) -干囊07(1)， 300MHz 訂 IR (cnr*> 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 S4 (rE·丑鏨， 5 cn S_
FAB-MS C7* CJ1 SC popple» CJ1 « co o ert oo go o cjiSw^cd^cd^h- z <ύ o * re 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 153 3 8 3 69 410^16 五、發明説明（1 54 ) 7 Β 142
cis DMSO—d- L70-1.90s,m) 2.SC3H, s) 2_ 75-3oo(4H, B) 3,88-3.98(2H,e 4. S6-4.59(1==e 7.16_7k5H,m) 7. S1H. s) 8.78(lH,m) ΚΒΓ i i 1570 1542 1431
\hh1〇 v/oiv/z ----------^-- ί—ν (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Di—d* I. 73-1.88(4H.m) 2.79-2, S2H, m) 3. OS-3· 30(2h.b) 4oT4o7(2H,e 5.02,5.32(1 H.m) 7.17-7.21(2H.m) 7.2617,31 (2H.m) 7.45-7-47(¾ m) 7.S-8.01 8· 30(1H, s) 8.37(lH,d, J=6.0HZ) 9. 40(1H, dL=9oHZ) II, 24(1H,S) 13.42C1H.S) fSJ C〇 rO〇5Soo^--vjJ^crirooa ooo--qc〇^—tOCO-^JOD-l 〒iOJ(PE. 300MHz 谢74 ,-fl (c3·-) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 § § g 赛 Z3CrtjI|3C=i:o CD <71 CO 適 CD 办 O * · · · * w 〇· to·—oo ^-goo*c"5 ml <〇 〇〇— JE» 十 w m z
Is j 功掬忒¾-sis 8 本紙银尺度適用中國國家標準（CNS ) ΛΑ規格（2!0Χ 297公釐） 154 38 36 9 410216 A7 B7 五、發明説明（155) 145 s
h
Ph CHOH DMSO—d, 1· 70-L 92(4H.曰) 2.73-3.01 3. 42-3.s(2H, m) 3.95-4,11 (2H.a> 4.1314.320H,m) 4,97(lH,brs) 7.09-7.33(5H, m) 7.9K3H,brs) 8.25ciH,s) 8. 92(lHk· V9.0HZ) 13.98(1H.S)
Hcl
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-I DMSO丨ds 1.80-l.co6aH,e 2‘ 35(3H, s) 2.84-2.90(2H.m) 3-34丨3’ 47§,m) 4oo-4o6(2H, e 5.56-5·64(1Η,π1) 7.19—7. 34(5H, m) 7.96(3H, brs) 8· 22(1==s) 9.8G(l=d V9HZ) 13.19(lH.brs) -Η—_οϊ(ρρηο, 30_z 訂 >—* ►—11—^ tO CO k£k. CJ1 CJ1 Od CO CJl 4¾. 〇〇 Co CO CO -^J CO CO 〇〇 cn — (c3i-) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 —一》M CO ^ cn α> co ^ 7; cm 〇〇 co cn ho σσ CO 00o —气
^=c〇mgza=r>^i C?1 cn O)办 <〇 O 办 00 01〇0>3“000逾 5c M 秦 <ry ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 155
PAB—MS 38369 410218 A7 B7 經濟部中央棵準局員工消費合作杜印裝 五、發明説明（156) 5 i 實例 編號 I 厂Ph MeN-(CH2) 4-0 -^-〇™C0NH -^~C00Et •m I XPh CONH COOHe m-(ch2vo •HC1 α> OO CO —J —^ »«J 办公办 CO tO tO 1 〇〇-«〇C〇^4*JC〇tO — 03 — 一一 COCjlOOfO 老 C〇ts3rf^-^lC>5tsDrf^〇C〇a5^-CJl<^〇〇rs30CO \ 1 A 1 \ /—\ 1 J 1 J 1 Ξ 90铝=堅y y空产堅堅y p f°广笺‘ ' OO * - ^ CO to, ' to O 0¾ oo * CLCOCLCXQ.OOOOGLCJ1^ ^GD4Xf〇CJ1i-*· ' ^ z^s， * C^, to <L·^ ^ ¢.^ to to 〇〇 II = It H n =C3： II =C II II S S 3： £ 11 cn" α> σί 05 ^ ^ 〇5' ςπ 4 ' ' · ς/ι * 3 * · · S3* 3· · S a 5 3 * CO ^ CO ΟΟ σϊ ^ ^ 05 CjO =c zcss =c ss 工 N N N CS) CS Μ N 1SJ DMSO-di 1.58-1.82(4H, m) 2. 68-2. 84C2H, m) 3. 02-3. 26(2H, m) 3. 67(3H, s) 4.12-4.20(2H,ro) 4.82-4.88(lH,m) 6.920H, d, J=9.0Hz) 7.16-7.40(8H, m) 7.54C1H, s) 7.81 (2H.br) 8.21(lH,s) 8.62C1H, d, J=7.2Hz) 10.2K1H, s) 1H-NMR δ (ppm), 300MHz KBr 3332 2938 2723 1750 1630 1605 1535 1495 1204 1183 KBr 3386 2952 1741 1647 1618 1527 1227 1188 i — t 50 47B (自由蟓？ MH+) 437 (自由鹸，丨 MH+) FAB-MS A m φ 茗 8 ¾76 i-· ^^^1 n n^l HI i In ^n —^it、一，5J /#v (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 156 3 8 3 6 9 410216 A7 B7 五、發明説明（157) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 . W . w S 3Z Μ \^。 ^ 1 z | E? c? ύκ α> s 苕 Xph CONH^^-'COOEt ^Ph CONH-^-COOBt — 一 冒暑 * - 〇〇>〇ς〇Μ-^ooo^cf^^SC >£w〇DOOOOO&^<0*^-r〇a3^CO /—•N/—1 1 \ J ϊ 1 /*">0 H-copoHr^rJ^ww^i^r-r 0 * o <y> cji C-Π1—* ο-* Ό ¢0 tn 3C oooooc〇4^.corv〇b〇--jcococjicr>c2 rd 1 1 --，* co σ> * to cn oo - λ cx σ* A. ^ 〇〇p〇 oofsD <-i- —C ·· _ - ， CO** C'O" * ， CO， <λ * 〇. cr Ο* CO «-* CJl «^4· <—► CO ΓΌ e- * »-i ' 0-/-N* ^ c3 t«4 N * '―^e-ί t<s '«―^03 S«/ Sw/ CO \w/ Nw/'v-/ =c 〇7 c—»t-. ςτί «-μ 05 σ> «—» " ” ii src m =cscs * * ' 3 3 4 3 3 3* M os λ w>v-/g〇^ww〇〇 s =c z s sc M N N N N S^Vs^ N^/ T3 写 ω ο 茔 Ν KBr 3423 2938 1735 1617 1560 1211 »—11-^· **-* tO CO tn 〇ί co co ?*: cn Co Ού 4^. CO o oo ·— 〇> OO -1 (ir>) ς 2 cp =: GO &5 -- -I - - - 1: - in m^i - I I I—I ^^1 1^1 1 — .n.vs /1. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 157 3 8 3 6 9 41021b 7 A7 B7 五、發明説明（158) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 g 範塒 舞鸢 . W 霁35干 — /-N S ts» . 爱 — 2： | 严 之1 rr f^yi 3> T， i H Μ <TD 0 3-s 〇〇SScjiSoS$m^Soo 1 1 1 o _ ， · · 》 〇0 4 〇〇 ^ 1 〇〇 Λ lo 试色只芑已芡 巴V vs空 会 .°5 空 Sk '3 k 〇 N N ^ ac M ^ CD 〇〇 〇〇 —*1 tsD TC C〇 * * .......ϋ /—\ t〇 /—N/^~n/^v I 1 r-> 1 r^\ l 〇 -〇芏空Θ笺：一丄 * 工-，，cjl t*0 * * 〇0 Λ 巴-ν v堅s空甶 P> P>'= 3 '= u 〇 〇 ^^ S5汙 ί 〇? 1 爸 ο m Ν N-^ *—* —*0 tO ^ 1-^ t—^ 1—k cji co cjrn §：S 's^· 册 0, 皿 m i-4* Tg> CO 士 CO 冰 m φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 158 3 8369 410218 a7 B7 五、發明説明（159) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 S cn CO mm 緦漥 . 羑 舌=c〒 — r—> s Μ 0» CO 人 0 3： .钐 i h s ^ ra . 莘 誇 π:〒 一 ζ·"Ν S Μ Vw/ Μ ώ 人 ◦ ζ \ ο Ξ3 ΜΜ h q ；sr ra —p» ni> 〇〇〇〇-^]办办 t〇t〇 — *«»*«**« tart Sfo^SioSto^-co i N 1 ^-N \ 〇 '3«S'3i5'3S" S VS Π - —· ac 3 OO S ' οοοοοο-νΐ—4-^ 办办 tsDtsJto — » * « «**4··**« 5£§gg§^^SE3gS3S^^ S^SSS^S斐爸绽爸丄 *，··《， ς^0 * * CJl 》 f 芊：fp*^€/p °ee 广 占占？： Λ?= Λ s= s=s=e se s '^一 巴 巴 ί 〇7 k o 至 N N>^ 衾S23芸 ¢0 -4 0〇 0〇 ·η 3 Ξσ J. TTTp· =a| ml· 〇# DO k φ §5 H ^^^^1 ^^1^1 ^^^^1 —^ϋ ^1^1 mV ^^^1— --eJ >11 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） 159 38 36 9 4102i6 A7 B7 五、發明説明6 60 ) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 — 1 寊例 牖號 ,0Me ^Ph MeN-CCHs) 4-S —(QV-CONH -^ΟΟΟΕΐ H w •HC1 cr CDC13 1.24(3H, t, J=7.3Hz) 1.70-1.83(2H, m) 1.97-2.08(2H, m) 2.65(3H, s) 2.92-3.02(4H, m) 3.21 (2H, df J=5.8Hz) 3.80(3H, s) 4.18(2H, q, J=7.3Hz) 5.03(1H, q, J=5.8Hz) 6.83(1H, d,J=1.3Hz) 6.93(1H, dd, J=8.2, l.3Hz) 7.15-7.28(5H, m) 8.08(1H, d, J=8.2Hz) 8.27( 1H, d, J=7.3Hz) 9.56(2H, brsl !H-NMR S (ppm), 300MHz IR (cm·1) 445 1 (自由鹸, MH+) I . FAB-MS 溆80 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 160 38 369 410216 at B7 五、發明説明（161) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 S a 翁塒 —y S S % λ = 8 h § -m _〔5 1 to M ο o <r> w X § § h § 5 cn cr α> 笤 -jooo〇o^p>^^t〇r<>r：-p 1 1 /-> 1 i 1 ^ e eg^eeog N N SI Νϊ vwr CD <D OO —«1 私 CO — *····** SS£2cJit3§^cx> 1 i /->〇 •1 * e，v svrv N 篇 N Nw^N^'s.^ 3C i 〇? w o 箜 M· 1—* fsj> CO » ^ Si w ^ σσ to r〇 — δδ iso tsD 气 trn^ μ*· μ-Α ς〇 〇〇 〇> «—« 彐π J. ΠΠ- 5.露 茈 cn .七零 〒 .冰 m -^ 8¾ 詉81 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2〖〇乂297公楚） 161 38 369 410如 A7B7 五、發明説明（162) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 — 00 vj '制 . 穿 Ο 1 p—' Μ w 幽 (Γ> § 1 工 h ο Ο =3· g α> . 穿 rn M M - 1 g o , 0 h s ? 1 晒 rr 广·ρ»·σ\ — ooO^JO'-JNi 〇 _i y—s 1 y—\ 1 1 1 1 ^ 一 N> — K x w S - X to bo ^ X- - 〇，·0* WLrtO X |Γ XXX » v^J -^- ^-s〇^j-^i^〇NC\〇\^uiU»u>bJNito o k. \ a · r 4 « · · ♦ * » · . . ——t>J 一 '-J f· 〇 ΚΛ y—>«% t <^S. y-*>. v—N i i^； >；NJw^M — ►— >— — ^：Ί：Χ XXXX^XXXXXli Jij » ^ -«ya^&CLacucLAacrj^i^G 二 乙乙产 >〇 g "iT «5 (O "if <j- <-N ^ 3 s S i* S ffi 51 " 1 ? ! X X?° * ii ^ ^ ·°° s ϋ ϋ g X 1 Ζ 1 〇9 T3 3, Ui 8 2 X N 3 J- j. a-S w悉 、 方 iHl· & ^ W- ^Γ1 > ω 1 2： ζΛ ai 0002 --5(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 162 3 8 3 69 4102ib A7 __B7_五、發明説明（1 6 3) 含有本發明之化合物之藥劑S方例顯示如下。 Κ方例1 ί銖割） ⑴實 例 1 8化合物 1 0 克 (2)乳 糖 50 克 (3)玉 米 m 粉 15 克 (4)羧 甲 基 讖維'素納 44 克 (5)硬 脂 酸 m 1 克 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (1), (2)和（3)全量與30克（4)以水混練，真空乾燥及 造粒。顆粒添加以〗4克（4)和1克（5),混合构經壓製捎得 錠劑，如此製備1,〇〇〇錠.每錠含1〇毫克化合物。 配方例2 (注射劑） 實例18化合物（100毫克）溶解於溶有甘露糖醇（5克） 之注射用水（100毫升）水溶液，經0.22徹米濾膜過濾滅_， 填充人無菌安瓿1毫升獲得注射劑.每一安瓿含1毫克化 合物。 就本發明之化合物壓制發炎性細胞素的産生，壓制 LPS誘生腹膜炎和壓制LPS/D -半乳糖胺誘生肝炎等方面之 實驗結果顯示如下。 壓制發炎性細胞素的産生 30毫升添加肝素之人類周邊ώ液置於穽可-巴克（ Fico卜Paque)(15毫升）上.於室溫於400 G離心40分鐘。 收集所得單核細胞部分層並以E-ME Μ培養基洗三次。細胞 以含5%胎牛血淸（2-氫硓基乙醇）之RPMIM640培養基諏整 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 163 3 8 3 69 4iom a7 B7 五、發明説明（164) 至终濃度0.5X 10s細胞/ 800擻升，並播種於24孔平板達 8 00微升。添加試驗樣品Π00微升），一小時後加人100擻 升脂多醣（LPS, 100微克/毫升）。以LPS剌瀲20小時後取 上清液，並使用ELISA套件組_量多種細胞素量。經由將 多種不同濃度之細胞素量作圔，可決定抑制所需試 驗樣品澴度（ICsa)。結果示於表83-88。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 164 3 8 369 410216 五、發明説明（165) 表83 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 I C 5 〇 (mH) IL- 1 /9 THF IL -8 實 例 編 1 0.002 0 . 008 0 .009 買 例 编 號 2 - - 0 01 實 例 编 號 3 > 30 1 4 > 30 實 例 编 號 4 3 2 2 實 例 编 號 5 75 6 6 實 例 m 號 6 14 6 1 4 實 例 編 號 7 - - 8 實 例 m 號 9 - - < 0.3 實 例 编 號 10 - - 0.6 實 例 编 號 11 - 0 .4 資 例 编 號 1 4 - 1 實 例 m 號 15 - - 1 實 例 溢 號 16 - - 0 .03 實 例 编 號 1 8 - - < 0.01 實 例 编 m 19 - - < 0.01 實 例 编 號 20 - - 29 實 例 编 號 21 - - < 0.01 實 例 m 號 22 - - < 0.01 實 例 编 號 24 - - 0.02 實 例 编 號 25 - - 0 • 01 實 例 编 號 26 - 0.009 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 165 3836¾ (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 410216 A7 B7 五、發明説明（166) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表84 ICso (mM) 11-1 0 TKF IL-8 實 例 编 號 27 - < 0.01 實 例 编 號 28 - - < 0.01 實 例 编 號 29 - - < 0.01 實 例 编 m 30 - - 0,6 實 例 編 號 3 1 - 一 < 0,01 實 例 编 號 32 一 一 0.5 實 例 编 號 34 ** - 2 實 例 编 號 36 — - 0.06 實 例 編 號 37 — - 0,3 實 例 编 號 39 - 0.02 實 例 编 號 40 - - 0.01 實 例 编 號 41 - < 0.01 實 例 编 號 42 - - 0.1 實 例 编 號 43 - - 0.03 實 例 编 號 44 - < 0.01 實 例 编 號 45 0.0008 0.004 0.004 實 钶 编 號 46 - - < 0.01 實 例 编 號 47 - - 3 實 例 编 號 48 - - 0.2 實 例 編 號 49 - - 0.02 實 例 编 號 50 - - 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） Γ6Τ 方8方》9 I I ! n H. 丁 \'s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 410216
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 IC50 (mH) U-1卢 TNF IL-8 實 例 m 號 5 1 - * 7 實 例 編 號 52 - - < 0.01 實 例 编 號 53 - - <0,01 實 例 m 號 54 - - < 0.01 實 例 编 號 55 - - < 0.01 實 例 编 號 56 - 4 實 例 编 號 57 一 — 0.05 實 例 编 號 58 - 0.02 實 例 编 號 60 « 0.03 實 例 编 號 63 - - 0.1 實 例 编 號 64 - - 0.05 實 例 编 號 67 - - 0.05 實 例 编 號 68 - — 0.001 實 例 编 號 69 - - < 0.001 實 钶 编 號 70 - 0.006 實 例 编 號 7 1 - - 0.04 實 例 编 號 72 - - 0.1 賞 例 编 號 73 - - < 0.01 賁 例 m 號 74 - — 0 . 07 實 例 编 號 75 - — 0. 04 實 例 蝙 號 76 - * 0.3 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2)0X297公釐） 167 3^369 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
410216 五、發明説明（1ββ) 1 υ 〇 表86 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ICso(η M) IL-1 谷 TNF 1L-8 實 例 编 號 77 一 - 3 實 例 编 號 80 - - 3 實 例 編 號 81 — - 4 實 例 编 號 82 - - 0 . 02 實 例 编 號 83 - - 0 .09 實 例 编 號 84 - - 0 • 03 實 例 编 號 85 * - 0 .07 實 例 编 號 85 - — < 0.001 實 例 编 號 87 - - 0.2 實 例 编 號 88 - - 3 實 例 编 虢 89 - 一 0 . 6 實 例 编 號 90 - 0 .6 實 例 編 號 91 - - 0 .001 實 例 編 號 92 — - 0 .03 實 例 编 號 94 - - 1 實 例 编 號 95 - - 0 .09 實 例 编 fiJb m 96 - - 0 .003 實 例 编 號 98 - - 0 .001 實 例 编 號 99 - 一 0.001 實 例 编 嫌 100 - 一 0 .00 1 實 例 编 號 101 - 0.003 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210Χ297公釐） 168 38 369 _ /於-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *1Τ 410S1〇 a7 _ B7 五、發明説明（169) 表87 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 I C 5 〇 (t* Μ ) I L - 1 /ϊ TNF IL-8 實 例 编 號 102 - 0.002 實 例 编 號 103 - - 0.7 實 例 编 號 104 - 一 0,7 實 例 编 號 105 0.001 0.004 0.005 實 例 m 號 106 - - < 0.01 實 例 编 號 1 10 - - < 0.01 實 例 m 號 111 - — < 0.01 實 例 编 號 1 1 7 — - < 0,01 實 例 编 號 122 - - < 0.01 實 例 编 號 125 - - 0.01 實 例 编 號 126 — - 0 . 8 實 例 编 號 127 - 0.2 實 例 编 號 128 - - 0.2 實 例 编 號 129 - - 2 實 例 编 號 132 - — 0.07 實 例 编 133 - - 0 . 2 實 例 编 號 134 - - 0.2 實 例 编 號 136 - - 0 . 2 實 例 编 號 137 - - 2 實 例 编 號 138 - - 1 實 例 编 號 139 - 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐} 3 8 3 6 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 41〇2ίδ Α7 Β7 五、發明説明（17〇) 表88 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 IC50 (μΜ) IL- 1 ^ TNF IL -8 實例编號140 - - 13 實例编號 1 41 - - 3 實例编號142 - - 0 . 4 實例编號143 - - 3 實例编號1 44 — - 29 實例编號 1 46 - - 5 實例编號147 - - 2 實例编號148 一 ~ 4 實例SS號149 - 3 實例编號152 一 - 7 實例編號153 - - 1 實例鏞號155 - - 0 . 2 實例编號156 - - 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 170 38 36 9 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 410216 at B7五、發明説明（17 1) 窨驗 壓制LPS誘生腹膜炎 以含0.5%CHC(羧甲基纖維素）之生理塩水製備的LPS( 30微克/毫升· 1毫升）腹内注射人雄hlb/c小鼠誘生膀 膜炎。一小時後，小鼠以二氣化碩殺死.使用E L I S A套件 組澜定腹水之TNFor置。 LPS注射前60分鐘由尾靜脈投予試驗樣品（50毫克/千 克 研究壓制程度。試驗樣品之醑制作用俗以相對於對 照組之S制比例表不。 S制（％)=100 -(試驗樣品處理組之THF量/對照組 之 TNF量）X 100 結果示於表89，其中**表示與對照組存在有顯著差異 ϋ p < o.oic (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 171 38 36 9 410216 五、發明説明（172) 表89 經濟部中央橾率局負工消費合作社印製 抑制（％ ) 實例编號1 64* = 實例编號 4 38s* 實钶编號 9 21 實例编號19 32 — 實例編號51 38** 實例编號52 31ss 實例编號148 19 實例编號 155 28 — 窗驗例3 : 壓制LPS/D-半乳糖桉誘生肝炎 LPS(5微克/千克）/ D -半乳糖胺（500毫克/千克） 於生理塩水該内注射雄C57BL/6小鼠誘生肝炎。注射LPS/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 172 3836 9 ----------士衣--- Jf ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 41〇21δ五 '發明説明（173) D -半乳糖胺於生理塩水後6小時，由小鼠眼眶靜脲叢採 集血液。由血液分離血漿，藉生化分析儀測定血中ALT。 LPS/D -半乳糖胺於生理塩水注射前10分鐘，由尾靜脈投 予試驗樣品，研究壓制程度。試驗樣品之壓制作用係以相 對於對照組之壓制比例表示。 壓制（％)= 100 -(試驗樣品處理組之ALT量/對照組 之對照組之ALT董X 100 結果示於表90-91。 I I -I I I i 1--1 I I I I— I II - ---- Γ 、·*0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ίΟΧ 297公釐） 173 38 369 8 1 2ο 1 4 B7 五、發明説明（174) 表90 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 劑量（毫克/千克） 抑制（％ ) 實 例 編 sy» Wt I 5 88 I 0 78 實 例 编 號 2 10 65 實 例 m 號 4 I 0 42 實 例 m 號 10 I 0 77 實 例 编 號 I 8 I 0 86 實 例 编 號 22 10 51 實 例 编 OJa m 24 10 63 實 例 编 號 27 I 0 67 實 例 编 號 31 5 87 實 例 m 號 32 I 0 78 實 例 编 號 36 10 47 實 例 m 號 37 I 0 80 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 38 369 ^11 ----- ---- //% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 m 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 41021b A7 __B7 五、發明説明（175) 表91 劑量（毫克/千克） 抑制（％ ) 實 例 m 號 40 10 49 實 例 m 號 45 10 30 實 例 m 號 46 10 57 實 例 m Μ 50 1 Λ 1 V 1 Λ. V 實 例 m 號 54 5 74 實 例 m 號 60 10 42 實 例 编 號 6 1 10 6 實 例 编 號 105 10 40 實 例 编 號 1 1 7 10 54 實 例 编 號 123 10 4 1 實 例 溢 號 126 10 27 實 例 m 號 127 5 82 實 例 编 號 138 5 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 175 38369 41021δ α7 Β7 五、發明説明（1 7 6) 由前述結果，顯然易知本發明之化合物可壓制發炎性 細胞素的産生而可用於預防與治療伴隨有嚙中性細胞遷移 之非傳染病或傳染病，代表性之疾病有：風濕病（例如， 類風濕性闋炎 >;病風引起的關節炎；全身性紅斑性狼瘡； 皮*疾病（例如，乾癖，膜疱性和異位性皮炎）；呼吸道疾 病（例如，支氣管氣喘，支氣管炎，ARDS，和瀰漫性間質 性肺炎）；發炎性腸疾病（例如，潰瘍性結賎炎，和柯隆氏 病）；急性或慢性肝炎，包含猛爆性肝炎：急性或慢性腎 性阡炎，包含猛爆性肝炎；急性或镘性腎冲、球腎炎；腎盂 腎炎；Behcet氏病和vogt-Koyanagi Harada病引起的插萄 膜炎；地中海熱（多漿膜炎）；缺血性疾病（例如，心肌硬 塞）；和敗血病引起的體循環衰竭和多器宫衰竭。 就發炎性細胞素，例如，IL-6·和GH-CSF之試驗結果 驗證此等發炎性細胞素可由本發明之化合物壓制。 -n I - .^1 - i I - - - - - I— —1— _____ /-1» (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 176 3 8 3 6 9
其中： R為由Ct-4烷基或胺基選擇性取代之六氫吡畊基或六 氫吡啶基，羥基，Re或由Re取代之Ci-4烷氧基， 其中JU為胺基，脹基，脒基或胺甲醢基，此等 基可由Ci-4烷基選擇性取代； A為直鍵Cu伸烷基，或單鍵； X為氧原子，磙原子，二價哼二唑基，-C00-, -NH -或 含 或 基 芳 伸 之 中 基 苯 聯 伸 及 基 萘 伸 、 基 笨 伸 自 選 為 Η 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 雜 個 多 或 ； 個瑁 一 合 之縮 中成 子形 原 性 氣擇 和選 子且 原 ， 硫基 、 環 子雜 原價 氮 二 自 之 擇子 有原
羥 子 原 氫 為 0 各 且 異 互 或 同 相 為 4 R 和 3 R 2 R f 1 R 基 氧 烷 4 C 子 原 鹵 基 基 羥 自 擇 由 基 醣 之 代 取 性 擇 選 基 代 取 之 中 子 原 鹵 和 基 氧 烷 或中 , 其 基 烷 環 基 苯 之 o^cs C 為 j - t 己 由 基 氧 烷 代 取 性 擇 遘 基 烷 取 性 擇 壤 基 代 取 之 列 τ 自 擇 由 或 1 本紙張尺度適用中國a家標準（CNS )A4規格（210X 297公董) 經濟部中央標準局員工福利委貝會印製 410216 _H3_ 代之Cl-4烷基：Cl-4醣氧基，苯基- Cl-4烷氧羰基和 由！：：-々烷基遘擇性取代之胺基； R5為氫原子或C 1 -4烷基； η為1 ; R6為由羥基理擇性取代之苯基，或環己基；及 R7為由羥基選擇性取代之Cl-4烷基，由Cl-4烷基選擇 性取代之丨I二唑基，-COS-Ci-4烷基，-C0R12或 -C0NHR 1 3， 其中R13為氫原子，由羧基或C2-5烷氧羰基選擇 性取代之Cl-4烷基，羥基，由鹵原子選擇性取代之 苯基，或吡啶基； 而R12為氫原子，由C—4烷基選擇性取代之環己 基，由C2-5垸氧羰基選擇性取代之苯基，苯基 -Ci-4烷基，金剛烷基，亞瓖己基胺基，由Cl-4 烷基選擇性取代之六氫吡啶基，或由擇自下列 之取代基選擇性取代之Cl-6烷基：羥基，Cl-4 烷氧基，Cl-4烷氧Cl-4垸氧基，C2-5烷氧羰基， Cl-5醣氧基，羧基，六氫吡畊基，及由擇自Ci-4 烷基和肢基保謅基中之任一取代基選擇性取代 之胺基； 或其fi藥可接受性酸加成塩。 2.如申請專利範園第1項之醯胺化合物，其中於式U)中 ,至少一儸遵自 R, A, X, M, R1, R2， R3· R4. 1ί3， m ,Rs,和R7之符號滿足如下定義，或其B藥可接受性 酸加成塩： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公瘦) 2 410218 H3 經濟部中央標準局員工福利委貝會印製 Ιί為由Ci-4烷基選擇性取代之六氫吡畊基，由Ct-4烷 基壤擇性取代之六氫吡啶基，胺基.或由胺基取代 之C I -4烷氧基， 其中胺基係由Ci-4烷基選擇性取代： A為直鏈C1-8伸烷基； X為氧原子，硫原子，-HH-,或-CH2-; Μ為選自伸苯基、伸萘基及伸聪苯基中之伸芳基； Ri, R2, ϋ3,和R4為相同或互異且各自為氫原子，羥 基，鹵原子.或-0-C0-R 1 1 · ’ ’， 其中R11'…為由選自胺基、C—4醣氧基和苄氧 羰基中之取代基選擇性取代的Cl-4烷基，或由Ci-4 烷基選擇性取代之苯基； R 5為氫原子； B為1 ; R6為笨棊；及 R7為-C00-R 1 2 ’ ’ ’， 其中R12’’’為氫原子，苄基，金剛烷基，亞環 己胺基，由Ci-4烷基選擇性取代之環己基，由Ci-4 烷基理擇性取代之六氫吡啶基，或由擇自下列之 取代基遵擇性取代之Ci-6烷基：羥基，Cl-4烷氧基， Ci-4烷氧 Ci-4烷氧基，C2-5烷氧羰基，Cl-5醣 氧基，六氫吡畊基，和由Ct-4烷基選擇性取代之肢 基。 3.如申讅專利範圃第2項之醣胺化合物，其中Η為伸苯 基，或其》藥可接受性酸加成塩。 本紙張尺度逍用中a國家梯準（CNS )Α4规格（210 X 297公爱) ό 410216 H3 4. 如申請専利範園第2項之鼸肢化合物，其中R7為-C00-R12''’’，其中R12’…’為Ct-4烷基，或由Ci-4烷基選 擇性取代之環己基，或其B蕖可接受性酸加成塩。 5. 如申讅專利範醑第2項之醢胺化合物，其中X為氧原 子或-CH2-,或其B藥可接受性酸加成塩。 6. 如申請專利範圍第2項之醣胺化合物，其中R6為苯基， 而a為1 ,或其翳蕖可接受性酸加成塩。 7. 如申請専利範圍第2項之醢胺化合物，其中R為由 Ci-4烷基選擇性取代之胺基，由Ci-4烷基選擇性取代 之六氫吡_基，或由Ci-4烷基選擇性取代之六氫吡啶 基，或其B藥可接受性酸加成塩。 8:如申請專利範圍第2項之醸胺化合物，其中R1, R2， R3,和R4為相同或互異且各自為氫原子，羥基，鹵原 子，或-0-CO-R11’’’’，其中R11’·…為Ci-4烷基或苯 基，或其轚蕖可接受性酸加成塩。 9. 一種式（I-a)之羧酸化合物 經濟部中夬標準局員工福利委員會印製 中 其
由 為 R 啶為 BttJ 氫中 r-a 六 或 基 畊 批 氫 六 之 代 取 性 揮 遵 基 胺 或 基 烷 基 羥 基 之 代 取 a R 由 或 其 基 氧 烷 由 基 等 此 基 醢 甲 胺 或 基 脒 基 胆 基 胺 代 取 性 揮 理 基 烷 本紙張尺度適用中8 B家福準（CNS )A4規格（210X 297公 4 410218 H3 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 A為直鰱Ci-8伸烷基，或單鐽； X為氧原子，睫原子，二價垮二唑基，-COO -， -NH -或 -C Η 2 - i Μ為選自伸苯基、伸萘基及伸聯苯基中之伸芳基，含 有擇自氮原子、硫原子和氧原子中之一個或多個雜 原子之二價雜環基，且選擇性形成縮合瓌；及 R1，R2, R3,和R4為相同或互異且各自為氫原子，羥 基，鹵原子，Cl-4烷氧基，Cl-4醢基，由擇自羥基 、（：1-4烷氧基和豳原子中之取代基選擇性取代之 C t-4烷基，或-0-C0-R 1 1 , 其中R11為Cl-4烷氧基，由Cl-4烷基選擇性取代 之苯基，環己基，或由擇自下列之取代基選擇性取 代之Cl-4烷基：Cl-4醢氧基，笨基- Cl-4烷氧羰基， 和由Ci-4烷基選擇性取代之胺基。 10.如申請專利範圍第9項之羧酸化合物，其中於式（I-a) 中，R, A, X, M, R1, R2, R3,和R4之至少一者滿足 如下定義： R為由Ci-4垸基選擇性取代之六氫吡畊基，由C i-4烷 基選擇性取代之六氫吡啶基，胺基，或由胺基取代 之C 1 -4烷氧基， 其中胺基係由Cl-4烷碁壤擇性取代： A為直鐽C—8伸烷基； X為氧原子，磙原子，-NH-,或-CH2-: Μ為遘自伸苯基、伸禁基及伸賺苯基中之伸芳基；及 R1, R2, R3,和R4為相同或互異且各自為氫原子•羥 衣紙張疋度適用中Η Η家樣準（CNS )Α4規^ ( 210 X 297公董) " Η3 基，由原子，戎-O-CO-R 1 1 μ ·，
其中R μ為由選自胺基 醢氧基和苄氧 羰基中之取代基選擇性取.代的C! -4烷基，或由C 烷基薄擇性取代之苯基。 11. 一種式（I-b)之醢胺化合物
CX-b) 其中：
為氧原子，硫原子，二價BI二唑基，-coo-, -NH 或 含 基. 芳 伸 之 中 基 笨 聪 伸 及 基 禁 伸 ' 基 笨 伸 白 邇 為 Μ 雜 個 多 或 .， 個環 一 合 之縮 中成 子形 原性 氧擇 和遘 子且 原 ， 硫基 ' 環 子雜 原 價 氮 二 自.之 擇子 有原
3 R 2 R • 1 R 基 羥 子 原 氫 為 自 各 且 異 互 或 同氧 相 為 4 1 R C 和 ， , 子 原 鹵 基 羥之 自代 擇取 由性 - 擇 基選 醢基 Τ代 i C 取 , 之 基中 子 原 0 和 基 氣 烷 烷 4 經濟部中央標準局員工福利委貝會印製 張 紙 本 基 烷 中 其 由 基 氧 烷 代 取 性 擇 選 基 烷 取 性 揮 選 基 代 取 之 列 下 自 擇 由 或 基 己 琪 基 苯 之 之 代 由 和 基 苯基 , 胺 基之 氧代 醣取 4 - 性 C1擇 選 基基 烷烷
或 子 原Μ 為 5 R 基 烷 基 羰 氧 烷 i 為 國 國 中 用 適 IN 1C -TV 一準
A 公 97 2 X I10 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 41021c_H3_ R6為由羥基遘擇性取代之苯基，或環己基；及 R7為由羥基或選擇性取代之Ci-4烷基，由Ci-4烷基壤 擇性取代之》1二唑基，或-COS-Ci-4烷基，-C00R12, 或-C0NHR 1 3 , 其中R13為氳原子，由羧基或C2-5烷氣羰基選擇 性取代之。-*烷基，羥基，由鹵原子選擇性取代之 苯基，或吡啶基； 而R12為氫原子，由Ci-4烷基選擇性取代之環己 基，由Cs-s烷氧羰基選擇性取代之苯基，苯基 -Ci-4烷基，金剛烷基，亞環己基胺基，由擇自 下列之取代基選擇性取代之Ci-6烷基：羥基， Cl-4燒氧基，Cl-4综氧Cl-4院氧基，C2-5院氧 羰基，C2-5醯氧基，羧基，六氫吡讲基，及由 擇自Cl-4烷基和胺基保護基中之取代基壤擇性 取代之胺基，或由Cl-4烷基選擇性取代之六氫 8(t啶基。 12.如申請專利範園第11項之醢胺化合物，其中於式（I-b )中，至少一個選自 X , M , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , «1 . R6,和R7之符號滿足如下定義： X為氧原子，硫原子，或- ΝΗ-; Μ為選自伸苯基、伸禁基及伸聯苯基中之伸芳基； R 1 , R 2 , R 3 ,和R 4為相同或互異且各自為氫原子，羥 基，鹵原子，或-O-CO-R 1 1 ’ ’ ’， 其中R11·’’為由選自胺基、Ct-4醸氧基和苄氧 薄[基中之取代基選擇性取代的Ci-4烷基，或由Cl-4 本紙張尺度適用中圉Η家揉準（CNS )A4規格（210 X 297公爱) " 410216 H3 烷基選擇性取代之苯基 經濟部中央標準局貝工福利委員會印製 環由取，基 之利接 性 性 亞，之基氧。病專可 炎 炎 ，基列氧醯基疾請藥 發 發 基 啶下烷-5胺之申 轚 為 為 烷吡自-4C1之 移如其 作 作 剛氫擇C1, 代遷及或 係 係 金六由 ，基取胞-物 ， ， , 之或基羰性细劑合 物 物 基代，羥氧擇性載化 成 成 苄取基：烷選中性胺 組 組 , 性己基-S基嗜受醯。蕖 蕖 子擇環烷C2烷有接之分 B K。 原選之-6,-4隨可項成之。之用 氫基代C1基C!伴藥 一 性項用項之 為烷取之 氧由療轚任活13之13劑 -,U-4性 代烷和治括中為第劑第防 2C1擇取-4，與包 項作園制圍預 ; 及12R1由選性C1基防 ，8 塩範壓範或 子 ；-R中 * 基擇氧 _ 預物至成利產利療 原 基00其基烷選烷吡於成 1 加專生專治 氫1;苯-C胺 T 基 T 氫用組第酸請素請之 為為為為 己C1代C1六種藥圍性申胞申病 RsmR6R71«範受如细如疾 本紙張尺度適用中國a家楳準（CNS )A4規格（210 X 297公釐)
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