JPH01163162A - アミノ酸誘導体および酵素阻害剤 - Google Patents
アミノ酸誘導体および酵素阻害剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規なアミノ酸誘導体く関し、更に詳しくは蛋
白分解酵素阻害活性を有するアミノ酸誘導体又はその薬
学的に許容し得る塩及びそれらを有効成分とする蛋白分
解酵素阻害剤に関する。
白分解酵素阻害活性を有するアミノ酸誘導体又はその薬
学的に許容し得る塩及びそれらを有効成分とする蛋白分
解酵素阻害剤に関する。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕生体
内には種々の蛋白分解酵素が存在していることは周知の
通りであり、例えばグラスミン、トリプシン、カリクレ
イン、ウロキナーゼなどが知られている。これらの蛋白
分解酵素は、何らかの理由により異常に活性化されると
種々の疾患をひきおこす事が知られている。例えば異常
に活性化されて生じた多量のグラスミンが血液中に存在
すると、出血性疾患を生ずる。またグラスミンは炎症に
も関与し、炎症性疾患を引き起すと考えられる。よって
これらの蛋白分解酵素に阻害活性を示す物質は何らかの
臨床治療薬として有用であり、従来からその開発が種々
検討されて来た。例えば抗プラスミン剤は止血剤、抗炎
症剤、抗アレルギー剤として有用であり、抗トリプシン
剤は膵炎の・治療に有用であり、抗カリクレイン剤は炎
症治療剤等として有用であり、抗ウロキナーゼ剤はウロ
キナーゼによる血栓溶解療法の際の出血症状を抑制する
のに有用である。従来からかかる作用を有する蛋白分解
酵素阻害剤の開発が進められており、医薬品として知ら
れている蛋白分解酵素阻害剤であるアプロチニンは、生
柿からの抽出物であり、高分子量蛋白のため、安定性、
副作用などの点で問題がある。本発明はかかる従来技術
の問題点を解決して実用上十分な阻害活性を有し、しか
もいくつかの蛋白分解酵素に対しても十分な阻害活性を
有する化合物及びそれを有効成分とする蛋白分解酵素阻
害剤の開発を目的とする。
内には種々の蛋白分解酵素が存在していることは周知の
通りであり、例えばグラスミン、トリプシン、カリクレ
イン、ウロキナーゼなどが知られている。これらの蛋白
分解酵素は、何らかの理由により異常に活性化されると
種々の疾患をひきおこす事が知られている。例えば異常
に活性化されて生じた多量のグラスミンが血液中に存在
すると、出血性疾患を生ずる。またグラスミンは炎症に
も関与し、炎症性疾患を引き起すと考えられる。よって
これらの蛋白分解酵素に阻害活性を示す物質は何らかの
臨床治療薬として有用であり、従来からその開発が種々
検討されて来た。例えば抗プラスミン剤は止血剤、抗炎
症剤、抗アレルギー剤として有用であり、抗トリプシン
剤は膵炎の・治療に有用であり、抗カリクレイン剤は炎
症治療剤等として有用であり、抗ウロキナーゼ剤はウロ
キナーゼによる血栓溶解療法の際の出血症状を抑制する
のに有用である。従来からかかる作用を有する蛋白分解
酵素阻害剤の開発が進められており、医薬品として知ら
れている蛋白分解酵素阻害剤であるアプロチニンは、生
柿からの抽出物であり、高分子量蛋白のため、安定性、
副作用などの点で問題がある。本発明はかかる従来技術
の問題点を解決して実用上十分な阻害活性を有し、しか
もいくつかの蛋白分解酵素に対しても十分な阻害活性を
有する化合物及びそれを有効成分とする蛋白分解酵素阻
害剤の開発を目的とする。
本発明に従えば一般式(I)
(式中、A FiR,5O2−、R2Co−又は〔但し
、Rはフェニル基(01〜C4のアルキル基又はフェノ
キシ基で置換されていても良い)及びナフチル基; R2はシクロヘキシル基(アミンメチル基又はペンジル
オキシカルボニルアミノメチル基で置換されていても良
い)、フェニル基(C1〜C4のアルキル基又はフェノ
キシ基で置換されていても良い)、ナフチル基及び基 〔但し、札はフェニル基(C,〜c4のアルキル基、C
4〜C4のフルキルカル−ニル基又はフェニルカルボニ
ル基で置換されていても良い)。
、Rはフェニル基(01〜C4のアルキル基又はフェノ
キシ基で置換されていても良い)及びナフチル基; R2はシクロヘキシル基(アミンメチル基又はペンジル
オキシカルボニルアミノメチル基で置換されていても良
い)、フェニル基(C1〜C4のアルキル基又はフェノ
キシ基で置換されていても良い)、ナフチル基及び基 〔但し、札はフェニル基(C,〜c4のアルキル基、C
4〜C4のフルキルカル−ニル基又はフェニルカルボニ
ル基で置換されていても良い)。
ナフチル基及びピリジル基;
R4Id、フェニルIi (C,〜C4のフルキルカル
♂ニル基、フェニルカル♂ニル基又Hc、〜c4のアル
コキシカルボニル基で置換されていても良い)、ベンジ
ル基(C4〜C4のアルコキシカルボニル基で置換され
ていても良い)及びピリジルメチル基; a、h、c、〜C4のアルコキシカルボニル基。
♂ニル基、フェニルカル♂ニル基又Hc、〜c4のアル
コキシカルボニル基で置換されていても良い)、ベンジ
ル基(C4〜C4のアルコキシカルボニル基で置換され
ていても良い)及びピリジルメチル基; a、h、c、〜C4のアルコキシカルボニル基。
ベンジル基及びフェニルカルノニルM t 示ス。〕〕
YFi3−7ミノグロピルi、3(ペンジルオキシカル
ボニルアミノ)fロピル基又はフェニル基cペア’)ル
オキシ基又はハロゲン置換すれていても良いベンジルオ
キシカル?ニルオキシ基)t−示す。) で表わされるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容し得
る塩が提供される。
YFi3−7ミノグロピルi、3(ペンジルオキシカル
ボニルアミノ)fロピル基又はフェニル基cペア’)ル
オキシ基又はハロゲン置換すれていても良いベンジルオ
キシカル?ニルオキシ基)t−示す。) で表わされるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容し得
る塩が提供される。
そのような塩としては例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の無機酸塩
、蓚酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、
クエン酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の
有機酸塩等金あげることができる。
ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の無機酸塩
、蓚酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、
クエン酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の
有機酸塩等金あげることができる。
本発明に従えば、更に前記一般式(1)のアミノ酸誘導
体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする蛋白
分解酵素阻害剤が提供される。
体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする蛋白
分解酵素阻害剤が提供される。
本発明の前記一般式(I)にて表わされる化合物につい
て代表的なものを具体的に例示すれば表−1の通りであ
る。
て代表的なものを具体的に例示すれば表−1の通りであ
る。
なお表中の化合物には番号が付しであるが以下の説明に
於ては便宜上当該化合物番号にて個々の化合物の表示に
代える。
於ては便宜上当該化合物番号にて個々の化合物の表示に
代える。
また、化合物の構造式中フェニルアラニン骨格、チロシ
ン骨格及びリジン骨格の不斉炭素はすべて5体である。
ン骨格及びリジン骨格の不斉炭素はすべて5体である。
物性欄に於けるmpは融点を意味する。
又、If’Lは赤外吸収スペクトルを意味し、特にこと
わらない限り臭化カリウム錠剤として測定した。
わらない限り臭化カリウム錠剤として測定した。
なお数字は波数を示し、単位は備 である。又、吸収ピ
ークは主なもののみを示した。
ークは主なもののみを示した。
本発明の化合物はいわゆるペグチド合成と呼ばれる種々
の方法の組合せによって合成され得る。
の方法の組合せによって合成され得る。
1)混合酸無水物法(Ann、 Chem1572.1
902)酸塩化物法1: Bloahemlatrys
4 、22193)ホスファゾ法[Chem、 B@
r、、 93 、23874) カルボジイミド法(J
、 Am、 Chem、 Soe、。
902)酸塩化物法1: Bloahemlatrys
4 、22193)ホスファゾ法[Chem、 B@
r、、 93 、23874) カルボジイミド法(J
、 Am、 Chem、 Soe、。
77.1067(1955)]
5)活性化エステル法〔例えばN−ヒドロキシコハク酸
イミドを用いる方法〕 (J、 Am、 Chem、 SOe、、 85.30
39(1963)]但し本発明の化合物のすべてをここ
に記述した方法のいずれでも合成できるわけではない。
イミドを用いる方法〕 (J、 Am、 Chem、 SOe、、 85.30
39(1963)]但し本発明の化合物のすべてをここ
に記述した方法のいずれでも合成できるわけではない。
各化合物に適した合成法の組み合わせが必要である。
これらの方法のうち、代表的な例について一般的な反応
ルートを以下に示す。
ルートを以下に示す。
なお、合成例の記載の中でTHFはテトラヒドロフラン
、 DMFはN、N−ジメチルホルムアはド、DMSO
はジメチルスルホキシドを意味する。
、 DMFはN、N−ジメチルホルムアはド、DMSO
はジメチルスルホキシドを意味する。
ルート
(BOC:(CH,)、C0C0−A、Bは一般式の定
義通り)なおYの中にベンジルオキシカル?ニル基など
でアミノ基を保護したものに関して、この保護基を除去
する必要のある場合は、一般的に知られている方法を用
いればよい。例えば■を適当な溶媒例えばエチルアルコ
ール、酢酸、ジオキサンなどに溶解させ、適当な触媒P
d−炭素、ラネーニッケルなどを■に対して5〜10重
量%加え、20〜90℃好ましくは常温で、1〜2気圧
の水素圧下又はヒドラジンなどで反応させる。通常の後
処理を行ない適当な溶媒例えば酢酸エチル、クロロホル
ムなどで再結晶する。
義通り)なおYの中にベンジルオキシカル?ニル基など
でアミノ基を保護したものに関して、この保護基を除去
する必要のある場合は、一般的に知られている方法を用
いればよい。例えば■を適当な溶媒例えばエチルアルコ
ール、酢酸、ジオキサンなどに溶解させ、適当な触媒P
d−炭素、ラネーニッケルなどを■に対して5〜10重
量%加え、20〜90℃好ましくは常温で、1〜2気圧
の水素圧下又はヒドラジンなどで反応させる。通常の後
処理を行ない適当な溶媒例えば酢酸エチル、クロロホル
ムなどで再結晶する。
■から■の合成は■を適当な溶媒、例えばTl(F’
。
。
DMF、ジエチルエーテル、ジオキサンなどに溶解させ
、適当な塩基例えばトリエチルアミン、ピリジンなどを
のに対して1当量から5当量、好ましくは2〜3当量加
える。この反応液にクロル炭酸エチルをそのまま、ある
いは反応溶媒に使用した溶媒に溶かし一度にあるいは数
回に分けて添加する。この時反応液の温度は一10℃〜
30℃、好ましくは5〜10℃に保つ。反応時間は、1
時間から50時間、好ましくは5時間〜20時間である
。
、適当な塩基例えばトリエチルアミン、ピリジンなどを
のに対して1当量から5当量、好ましくは2〜3当量加
える。この反応液にクロル炭酸エチルをそのまま、ある
いは反応溶媒に使用した溶媒に溶かし一度にあるいは数
回に分けて添加する。この時反応液の温度は一10℃〜
30℃、好ましくは5〜10℃に保つ。反応時間は、1
時間から50時間、好ましくは5時間〜20時間である
。
■から■の合成は■を適当な溶媒、例えばTHF 。
DMF 、ジエチルエーテル、ジオキサンなどに溶解さ
せ、N−ニトロンメチルウレア、P−)ルエンスルホニ
ルーN−メ?ルーN−ニド四ソアミトナどから調製した
ジアゾメタン溶液(エチルエーテル、ジオキサンなど)
を2〜10当量加え、0℃〜10℃、1〜10時間攪拌
する。ついで、反応液を一30〜10℃、好ましくは一
20〜0℃に保ち、4N−HCt/ジオキサン溶液を■
に対して1〜10当量、好ましくは3〜7当量加え、0
.2〜2時間、好ましくは0.5〜1時間攪拌する。反
応後、適当な塩基例えばトリエチルアミン、ピリジンな
どを■に対して、1〜5当量好ましくは2〜3当量加え
攪拌する。反応後、通常の後処理を行ないエチルエーテ
ル、酢酸エチル、クロロホルムなどで再結晶する。
せ、N−ニトロンメチルウレア、P−)ルエンスルホニ
ルーN−メ?ルーN−ニド四ソアミトナどから調製した
ジアゾメタン溶液(エチルエーテル、ジオキサンなど)
を2〜10当量加え、0℃〜10℃、1〜10時間攪拌
する。ついで、反応液を一30〜10℃、好ましくは一
20〜0℃に保ち、4N−HCt/ジオキサン溶液を■
に対して1〜10当量、好ましくは3〜7当量加え、0
.2〜2時間、好ましくは0.5〜1時間攪拌する。反
応後、適当な塩基例えばトリエチルアミン、ピリジンな
どを■に対して、1〜5当量好ましくは2〜3当量加え
攪拌する。反応後、通常の後処理を行ないエチルエーテ
ル、酢酸エチル、クロロホルムなどで再結晶する。
■から■の合成は■全適当な溶媒例えばDMF 。
DMSO,などに溶かして、T(−B(■に対して1〜
1.5当量)加え、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリラム
など(■に対して1〜3当量)加え、適当な塩基例えば
炭酸水素ナトリ9ム、炭酸カリウムなどを■に対して1
〜5当量好ましくは2〜3当量加え、O℃〜30℃、1
〜24時間攪拌する。反応後、通常の後処理を行なう。
1.5当量)加え、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリラム
など(■に対して1〜3当量)加え、適当な塩基例えば
炭酸水素ナトリ9ム、炭酸カリウムなどを■に対して1
〜5当量好ましくは2〜3当量加え、O℃〜30℃、1
〜24時間攪拌する。反応後、通常の後処理を行なう。
■から■の反応は、4N−HC1/ジオキサン溶液を■
に対して1〜10当量、好ましくは3〜7当量加え室温
下反応させる。通常の後処理後■が得られる。
に対して1〜10当量、好ましくは3〜7当量加え室温
下反応させる。通常の後処理後■が得られる。
■から■の合成は、■を適当な溶媒例えばTHF。
DMFなどに溶かして、A−Ct(■に対して1〜1.
5当量)加え適当な塩基例えばトリエチルアミン、ピリ
ジンなどを■に対して3.〜5当量好ましくは2〜3当
量加え攪拌する。反応時間は1〜48時間好ましくは3
〜12時間で、反応温度は0℃〜60℃である。反応後
、通常の後処理を行ない適当な溶媒例えばエチルアルコ
ール、クロロホルムなどで再結晶する。
5当量)加え適当な塩基例えばトリエチルアミン、ピリ
ジンなどを■に対して3.〜5当量好ましくは2〜3当
量加え攪拌する。反応時間は1〜48時間好ましくは3
〜12時間で、反応温度は0℃〜60℃である。反応後
、通常の後処理を行ない適当な溶媒例えばエチルアルコ
ール、クロロホルムなどで再結晶する。
以下、本発明に係る代表的な化合物の製法について具体
的に例を示して説明する。
的に例を示して説明する。
実施例1
N2−(p−)ルエンスルホニル)−L−リジン3−エ
トキシカルゲニルピペリジノメチルケトン(化合物6)
の合成 50ts水酸化カリウム(40i/)、ジエチルエーテ
ル(80!J)を−20℃に冷却し、ニトロソメチルウ
レア(5,4g)を加え、約20分間攪拌した後、エー
テル層を分取した。N2−t−プチルオキシカルゲニル
ーN6−ペンジルオキジカルメ二、A/−L−リジン(
10,0,F)をテトラヒドロフラン(1ood)に溶
かし、0℃下、トリエチルアミン(3,6m/)を加え
、−20℃下、クロル炭酸エチル(2,5m)を加え攪
拌し、先のエーテル層を徐々に加え、4℃で2時間攪拌
した。反応液を再び一20℃に冷却し、5.4N塩化水
素/ジオキサン溶液(15,211)を加え、30分間
攪拌した後トリエチルアミン(11,6ffl/)i加
えて中和した。
トキシカルゲニルピペリジノメチルケトン(化合物6)
の合成 50ts水酸化カリウム(40i/)、ジエチルエーテ
ル(80!J)を−20℃に冷却し、ニトロソメチルウ
レア(5,4g)を加え、約20分間攪拌した後、エー
テル層を分取した。N2−t−プチルオキシカルゲニル
ーN6−ペンジルオキジカルメ二、A/−L−リジン(
10,0,F)をテトラヒドロフラン(1ood)に溶
かし、0℃下、トリエチルアミン(3,6m/)を加え
、−20℃下、クロル炭酸エチル(2,5m)を加え攪
拌し、先のエーテル層を徐々に加え、4℃で2時間攪拌
した。反応液を再び一20℃に冷却し、5.4N塩化水
素/ジオキサン溶液(15,211)を加え、30分間
攪拌した後トリエチルアミン(11,6ffl/)i加
えて中和した。
溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、10%クエン酸、水
、5%炭酸ナトリウム、水の順序で洗浄し、酢酸エチル
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、油状物
を得た。粗油状物をシリカゲルカラムクロマトに供した
後、石油エーテルで結晶化1、N2−t−2チルオキシ
カルメニルーN6−ベンジルオキシカル?ニルーL−リ
ジン クロルメチルケトン、(1)、6.211を得た
。
、5%炭酸ナトリウム、水の順序で洗浄し、酢酸エチル
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、油状物
を得た。粗油状物をシリカゲルカラムクロマトに供した
後、石油エーテルで結晶化1、N2−t−2チルオキシ
カルメニルーN6−ベンジルオキシカル?ニルーL−リ
ジン クロルメチルケトン、(1)、6.211を得た
。
ニペコチン酸エチル(0,219)をN、N’−ジメチ
ルホルムアミド(11!J)K溶かし、ヨウ化ナトリウ
A(0,19Ii)、炭酸水素ナトリウム(0,11g
)を加え、前記化合物(1)(0,53,lを加えた後
、−夜、室温で攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを
加え、10チクエン酸、水、5チ炭酸す) IJウム、
水の順序で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、濃縮し油状物を得た。粗油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトに供した後、油状物のN2−t−ブ
チルオキシカル?二/l/ −N’−ヘンシルオキシカ
ルMニル−L −IJ ’/ン 3−エト中シカルゲニ
ルビペリジノメチルケトン(II)、0.17.9を得
た。
ルホルムアミド(11!J)K溶かし、ヨウ化ナトリウ
A(0,19Ii)、炭酸水素ナトリウム(0,11g
)を加え、前記化合物(1)(0,53,lを加えた後
、−夜、室温で攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを
加え、10チクエン酸、水、5チ炭酸す) IJウム、
水の順序で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、濃縮し油状物を得た。粗油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトに供した後、油状物のN2−t−ブ
チルオキシカル?二/l/ −N’−ヘンシルオキシカ
ルMニル−L −IJ ’/ン 3−エト中シカルゲニ
ルビペリジノメチルケトン(II)、0.17.9を得
た。
前記化合物(II)(0,15g)に水冷下5.6N塩
化水累/ジオキサン溶液(0,5ゴ)を加え、10分後
後室温下オキサン(Q、5m1)を加え、50分間攪拌
した。反応液中へ、ジエチルエーテルを加え、沈澱させ
、油状残渣を数回ジエチルエーテルで洗浄した。油状物
をN、N’−ジメチルホルムアミ)’(10!J)K溶
かし、水冷下トリエチルアミン(0,1!/)?加えて
中和した。トシルクロライド(0,11)を加え、−夜
重温で攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、I
N塩酸、水、5チ炭酸ナトリウム、水の順序で洗浄し、
酢酸エチル層を無水硫酸す) IJウムで乾燥した後、
酢酸エチルを留去した。石油エーテルにより結晶化し、
戸数した後、酢酸エチルと石油エーテルにより再結晶し
、N2−(p−)リエンスルホニル)−N6−ペンジル
オキジカルボ二ルーL−リジン 3−エトキシカルダニ
ルビベリジノ メチルケトン(■)、0.084.9を
得た。
化水累/ジオキサン溶液(0,5ゴ)を加え、10分後
後室温下オキサン(Q、5m1)を加え、50分間攪拌
した。反応液中へ、ジエチルエーテルを加え、沈澱させ
、油状残渣を数回ジエチルエーテルで洗浄した。油状物
をN、N’−ジメチルホルムアミ)’(10!J)K溶
かし、水冷下トリエチルアミン(0,1!/)?加えて
中和した。トシルクロライド(0,11)を加え、−夜
重温で攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、I
N塩酸、水、5チ炭酸ナトリウム、水の順序で洗浄し、
酢酸エチル層を無水硫酸す) IJウムで乾燥した後、
酢酸エチルを留去した。石油エーテルにより結晶化し、
戸数した後、酢酸エチルと石油エーテルにより再結晶し
、N2−(p−)リエンスルホニル)−N6−ペンジル
オキジカルボ二ルーL−リジン 3−エトキシカルダニ
ルビベリジノ メチルケトン(■)、0.084.9を
得た。
前記化合物(III)(0,0641i)をメチルアル
コール(IoII!/)に溶かし、ノ4ラジウム触媒下
、接触還元を3時間行なった。不溶物を除去し、溶媒全
留去し、油状物N2−(p−)ルエンスルホニル)−L
−!jレジン3−エトキシカルゲニルビペリジノメチル
ケトン(IV)、0.0159を得な。
コール(IoII!/)に溶かし、ノ4ラジウム触媒下
、接触還元を3時間行なった。不溶物を除去し、溶媒全
留去し、油状物N2−(p−)ルエンスルホニル)−L
−!jレジン3−エトキシカルゲニルビペリジノメチル
ケトン(IV)、0.0159を得な。
実施例2
N−(トランス−4−アミノメチルシクロヘキシルカル
ゲニル)−L−フェニルアラニン4−7セチルフエノキ
シメチルケトン・塩酸塩(化合物15)の合成 50チ水酸化カリウム水(99m/)、ジエチルエーテ
ル(isoml)を−20℃に冷却し、ニトロソメチル
ワレア(15,7,F)t−加え約20分間攪拌した後
エーテル層を分取した。N−t−ブチルオキシカル♂ニ
ルーL−7エニルアラニン(10,0g)をテトラヒド
ロフラン(18QmJ)に溶かし、0℃下、トリエチル
アミン(5,:31))を加え、−20℃、クロル炭酸
エチル(3,6m1)を加え攪拌し、先のエーテル層を
徐々に加え、4℃で2時間攪拌した。反応液を再び一2
0℃に冷却し、7.ON塩化水累/ジオキサン溶液(2
0,Om/)を加え、30分間攪拌した後、トリエチル
アミン(21,3m/)を加えて中和し念。溶媒を留去
し、酢酸エチルを加え、10%クエン酸、水、5チ炭酸
ナトリウム、水の順序で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、油状物を得た。粗
油状物をシリカダルカラムクロマトに供した後、石油エ
ーテルで結晶化しN−t−ブチルオキシカルボニル−L
−フェニルアラニンクロルメチルケトン、(1)9.0
#を得た。
ゲニル)−L−フェニルアラニン4−7セチルフエノキ
シメチルケトン・塩酸塩(化合物15)の合成 50チ水酸化カリウム水(99m/)、ジエチルエーテ
ル(isoml)を−20℃に冷却し、ニトロソメチル
ワレア(15,7,F)t−加え約20分間攪拌した後
エーテル層を分取した。N−t−ブチルオキシカル♂ニ
ルーL−7エニルアラニン(10,0g)をテトラヒド
ロフラン(18QmJ)に溶かし、0℃下、トリエチル
アミン(5,:31))を加え、−20℃、クロル炭酸
エチル(3,6m1)を加え攪拌し、先のエーテル層を
徐々に加え、4℃で2時間攪拌した。反応液を再び一2
0℃に冷却し、7.ON塩化水累/ジオキサン溶液(2
0,Om/)を加え、30分間攪拌した後、トリエチル
アミン(21,3m/)を加えて中和し念。溶媒を留去
し、酢酸エチルを加え、10%クエン酸、水、5チ炭酸
ナトリウム、水の順序で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、油状物を得た。粗
油状物をシリカダルカラムクロマトに供した後、石油エ
ーテルで結晶化しN−t−ブチルオキシカルボニル−L
−フェニルアラニンクロルメチルケトン、(1)9.0
#を得た。
4−ヒドロキシアセトフェノン(0,46Ii)’kN
、マージメチルホルムアミド(3QmJ)に溶かしヨウ
化ナトリウム(0,51N)、炭酸水素ナトリウム(0
,29g)t−加え、前記化合物(1) (1,01)
を加えた後、−夜、室温で攪拌した。溶媒を留去し、酢
酸エチルを加え、10%クエン酸、水、5%炭酸ナトリ
ウム、水の順序で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナト
IJウムで乾燥した後、濃縮し少量のエタノールより結
晶化を行ない戸数した後、エタノールで再結晶を行ない
N−t−ブチルオキシカルMニルーL−フェニルアラニ
ン 4−7セチルフエノキシメチルケトン(If)、0
.40 g’!に得九。
、マージメチルホルムアミド(3QmJ)に溶かしヨウ
化ナトリウム(0,51N)、炭酸水素ナトリウム(0
,29g)t−加え、前記化合物(1) (1,01)
を加えた後、−夜、室温で攪拌した。溶媒を留去し、酢
酸エチルを加え、10%クエン酸、水、5%炭酸ナトリ
ウム、水の順序で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナト
IJウムで乾燥した後、濃縮し少量のエタノールより結
晶化を行ない戸数した後、エタノールで再結晶を行ない
N−t−ブチルオキシカルMニルーL−フェニルアラニ
ン 4−7セチルフエノキシメチルケトン(If)、0
.40 g’!に得九。
前記化合物(II) (0,3g’)に水冷下7.ON
塩化水素/ジオキサン溶液(1,1mj)を加え、10
分後後室温下オキサン(1,1mJ)を加え、50分間
攪拌した。反応液中へ、ジエチルエーテルを加え、沈澱
させ数回ジエチルエーテルで洗浄した。得られた結晶を
、N、N’−ジメチルホルムアミド(20ml )に溶
かし、水冷下、トリエチルアミン(0,11ml )を
加えて中和した。トランス−4−(t−ブチルオキシカ
ルボニル)アξツメチルシクロヘキシルカル♂ン酸(0
,28f)t−テトラヒドロフラン(20ml )に溶
かし、水冷下、トリエチルアミン(0,16m1)を加
え、−20℃に冷却し、クロルギ酸インブチル(0,1
1ゴ)を加えた後、先の溶液に加える。−夜、室温で攪
拌した後、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、10%ク
エン酸、水、5%炭酸ナトリウム、水の順序で洗浄し、
酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
・ 留去し、ジエチルエーテルを加え結晶化し、P取し
た後、エタノール−ジエチルエーテルにより再結晶し、
N−〔トランス−4−(t−ブチルオキシカルボニル)
アミノメチルシクロヘキシルカルゲニル〕−L−フェニ
ルアラニン 4−7セチルフエノキシメチルケトン(I
II)、0.087N?得た。
塩化水素/ジオキサン溶液(1,1mj)を加え、10
分後後室温下オキサン(1,1mJ)を加え、50分間
攪拌した。反応液中へ、ジエチルエーテルを加え、沈澱
させ数回ジエチルエーテルで洗浄した。得られた結晶を
、N、N’−ジメチルホルムアミド(20ml )に溶
かし、水冷下、トリエチルアミン(0,11ml )を
加えて中和した。トランス−4−(t−ブチルオキシカ
ルボニル)アξツメチルシクロヘキシルカル♂ン酸(0
,28f)t−テトラヒドロフラン(20ml )に溶
かし、水冷下、トリエチルアミン(0,16m1)を加
え、−20℃に冷却し、クロルギ酸インブチル(0,1
1ゴ)を加えた後、先の溶液に加える。−夜、室温で攪
拌した後、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、10%ク
エン酸、水、5%炭酸ナトリウム、水の順序で洗浄し、
酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
・ 留去し、ジエチルエーテルを加え結晶化し、P取し
た後、エタノール−ジエチルエーテルにより再結晶し、
N−〔トランス−4−(t−ブチルオキシカルボニル)
アミノメチルシクロヘキシルカルゲニル〕−L−フェニ
ルアラニン 4−7セチルフエノキシメチルケトン(I
II)、0.087N?得た。
前記化合物(I[[)(0,070g)に水冷下7.O
N塩化水素/ジオキサン溶液(0,19d)t−加え、
10分攪拌した後、室温下ジオキサン(0,19,ml
)を加え1時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え沈
澱とし、ジエチルエーテルでデカンテーションを3回行
ない遠心分離した後、デシケータ−で乾燥しN−(トラ
ンス−4−7ミノメチルシクロヘキシルカルメニル)−
L−フェニルアラニン 4−アセチルフェノキシメチル
ケトン・塩酸[CW)、0.05319を得た。
N塩化水素/ジオキサン溶液(0,19d)t−加え、
10分攪拌した後、室温下ジオキサン(0,19,ml
)を加え1時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え沈
澱とし、ジエチルエーテルでデカンテーションを3回行
ない遠心分離した後、デシケータ−で乾燥しN−(トラ
ンス−4−7ミノメチルシクロヘキシルカルメニル)−
L−フェニルアラニン 4−アセチルフェノキシメチル
ケトン・塩酸[CW)、0.05319を得た。
実施例3
N−(トランス−4−アミンメチルシクロへ中シルカル
ゲニル)−〇−ベンジルーL−チロシン 4−7セチル
フエノキシメチルケトン・塩酸塩(化合物16)の合成 50チ水酸化カリウム水(4Q ml ) 、ゾエチル
エーテル(80m/)を−20℃に冷却し、ニトロソメ
チルウレア(5,4g)を加え、約20分間攪拌した後
、エーテル層を分取した。N−t−ブチルオキシカル−
ニルー〇−ベンジルーL−?ロシア(4,91)ffト
ラヒt’o7うy(150m1)に溶かし、0℃下、ト
リエチルアミン(1,81I)を加え、−20℃下、ク
ロル炭酸エチル(1,2g)を加え攪拌し、先のエーテ
ル層を徐々に加え、4℃で2時間撹拌した。反応液を再
び一20℃に冷却し、7.3N塩化水累/ジオキサン溶
液(7,l ml )を加え、30分間攪拌した後、ト
リエチルアミン(7,3’nt )’fr:加えて中和
し念。溶媒t−留去し、酢酸エチルを加え、10%クエ
ン酸、水、5%炭酸す) 17ウム、水の順序で洗浄し
、酢酸エチル層を無水硫酸す) +7ウムで乾燥した後
、濃縮し、油状物を得た。粗油状物をシリカグルカラム
クロマトに供し念後、ジエチルエーテルで結晶化し戸数
した後、酢酸エチル−ジエチルエーテルにより再結晶を
行ない、N−(t−ブチルオキシカル−ニル)−〇−ベ
ンゾルーL−チロシン クロルメチルケトン、(1)、
1.81を得た。
ゲニル)−〇−ベンジルーL−チロシン 4−7セチル
フエノキシメチルケトン・塩酸塩(化合物16)の合成 50チ水酸化カリウム水(4Q ml ) 、ゾエチル
エーテル(80m/)を−20℃に冷却し、ニトロソメ
チルウレア(5,4g)を加え、約20分間攪拌した後
、エーテル層を分取した。N−t−ブチルオキシカル−
ニルー〇−ベンジルーL−?ロシア(4,91)ffト
ラヒt’o7うy(150m1)に溶かし、0℃下、ト
リエチルアミン(1,81I)を加え、−20℃下、ク
ロル炭酸エチル(1,2g)を加え攪拌し、先のエーテ
ル層を徐々に加え、4℃で2時間撹拌した。反応液を再
び一20℃に冷却し、7.3N塩化水累/ジオキサン溶
液(7,l ml )を加え、30分間攪拌した後、ト
リエチルアミン(7,3’nt )’fr:加えて中和
し念。溶媒t−留去し、酢酸エチルを加え、10%クエ
ン酸、水、5%炭酸す) 17ウム、水の順序で洗浄し
、酢酸エチル層を無水硫酸す) +7ウムで乾燥した後
、濃縮し、油状物を得た。粗油状物をシリカグルカラム
クロマトに供し念後、ジエチルエーテルで結晶化し戸数
した後、酢酸エチル−ジエチルエーテルにより再結晶を
行ない、N−(t−ブチルオキシカル−ニル)−〇−ベ
ンゾルーL−チロシン クロルメチルケトン、(1)、
1.81を得た。
4−ヒドロキシアセトフェノン(0,41g)をN、N
’−ジメチルホルムアミド(30++4’)に溶かしヨ
ク化ナトリウム(o、+52)、炭酸水素ナトリウム(
0,2!M)を加え、前記化合物(I)(1,201)
を加え71?、後、−夜、45℃で攪拌した。溶媒全留
去し、酢酸エチルを加え10%クエン酸、水、5%炭酸
ナトリウム、水の11四序で洗浄し、酢酸エチル層を無
水硫酸す) IJウムで乾燥した後、濃縮し少量のエタ
ノールにより結晶化を行ない戸数した後、エタノールで
再結晶を行ないN−(t−ブチルオキシカルMニル)−
〇−ベンジルーL−チロシン 4−7セチルフエノキシ
メチルケトン(II)、0、38 Nを得た。
’−ジメチルホルムアミド(30++4’)に溶かしヨ
ク化ナトリウム(o、+52)、炭酸水素ナトリウム(
0,2!M)を加え、前記化合物(I)(1,201)
を加え71?、後、−夜、45℃で攪拌した。溶媒全留
去し、酢酸エチルを加え10%クエン酸、水、5%炭酸
ナトリウム、水の11四序で洗浄し、酢酸エチル層を無
水硫酸す) IJウムで乾燥した後、濃縮し少量のエタ
ノールにより結晶化を行ない戸数した後、エタノールで
再結晶を行ないN−(t−ブチルオキシカルMニル)−
〇−ベンジルーL−チロシン 4−7セチルフエノキシ
メチルケトン(II)、0、38 Nを得た。
前記化合物(II)(0,239)に水冷下7.3N塩
化水素/ノオキサン溶液(0,63m/)を加え、10
分後後室温下ノオギサン(0,63ゴ)を加、(,50
分間攪拌した。反応液中へ、ジエチルエーテルを加え、
沈澱させ、数回ジエチルエーテルで洗浄した。得られた
結晶を、N、N’−ツメチルホルムアミ)P(4m/)
に溶かし、水冷下、トリエチルアミン(0,10rnl
)′Ik加えて中和した。トラyx−4−(1−プチル
オキシカルゴニル)アミンメチルシクロへ中シルカルゲ
ン酸(0,19N)t−テトラヒドロ7ラン(8d)K
溶かし、水冷下、トリエチルアミン(0,11111/
)t−加え、−20℃に冷却し、クロル4IP酸イソブ
チル(0,101d)を加えた後、先の溶液に加える。
化水素/ノオキサン溶液(0,63m/)を加え、10
分後後室温下ノオギサン(0,63ゴ)を加、(,50
分間攪拌した。反応液中へ、ジエチルエーテルを加え、
沈澱させ、数回ジエチルエーテルで洗浄した。得られた
結晶を、N、N’−ツメチルホルムアミ)P(4m/)
に溶かし、水冷下、トリエチルアミン(0,10rnl
)′Ik加えて中和した。トラyx−4−(1−プチル
オキシカルゴニル)アミンメチルシクロへ中シルカルゲ
ン酸(0,19N)t−テトラヒドロ7ラン(8d)K
溶かし、水冷下、トリエチルアミン(0,11111/
)t−加え、−20℃に冷却し、クロル4IP酸イソブ
チル(0,101d)を加えた後、先の溶液に加える。
−夜、室温で攪拌した後、溶媒を留去し、酢酸エチルを
加え、10%クエン酸、水、5%炭酸ナトリウム、水の
順序で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し九。溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え結晶化
し、戸数した後、エタノール−ジエチルエーテルにより
再結晶し、N−〔トランス−4−(t−プチルオキシ力
ル〆ニル)アミンメチルシクロヘキシルカル〆ニル〕−
〇−ベンジルーL−チロシン 4−7セチルフエノキシ
メチルケトン(I[I)、0.1311を得た。
加え、10%クエン酸、水、5%炭酸ナトリウム、水の
順序で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し九。溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え結晶化
し、戸数した後、エタノール−ジエチルエーテルにより
再結晶し、N−〔トランス−4−(t−プチルオキシ力
ル〆ニル)アミンメチルシクロヘキシルカル〆ニル〕−
〇−ベンジルーL−チロシン 4−7セチルフエノキシ
メチルケトン(I[I)、0.1311を得た。
前記化合物(III)(0,088N )に水冷下7.
3N塩化水X/ジオキサン溶液(0,20mJ)y加え
、10分攪拌した後、室温下ジオキサン(0,20ml
)を加え1時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え沈
澱とし、ジエチルエーテルでデカンテーションを3回行
ない遠心分離した後、デシケータ−で乾燥しN−(トラ
ンス−4−アミノメチルシクロヘキシルカル?ニル)−
〇−ベンジルーL−チロシン4−7セチルフエノキシメ
チルケトン・塩i u (IV)。
3N塩化水X/ジオキサン溶液(0,20mJ)y加え
、10分攪拌した後、室温下ジオキサン(0,20ml
)を加え1時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え沈
澱とし、ジエチルエーテルでデカンテーションを3回行
ない遠心分離した後、デシケータ−で乾燥しN−(トラ
ンス−4−アミノメチルシクロヘキシルカル?ニル)−
〇−ベンジルーL−チロシン4−7セチルフエノキシメ
チルケトン・塩i u (IV)。
0.072Iiを得た。
実施例4
N−(トランス−4−7ミノメチルシクロヘキシルカル
ゴニル)−0−(2−7”ロモペンジルオキシカルゴニ
ル)−L−チロシン 4−7セチルフエノ中ジメチルケ
トン・トリフルオロ酢酸塩(化合物17)の合成 L−チロシン(25N )と水酸化ナトリウム(11,
2F)を水冷下水(160aj)に溶かし、硫酸鋼・5
水和物(17,4,9)の水溶液(100rrtl )
、!: 2−プロモペンジルオキシカルゲニルクロリ
ド(3!M)を加えて3時間攪拌した。濃塩酸(50d
)t−加えてさらに2時間攪拌した後析出固体を戸数し
飽和EDTA/70 %酢酸で再結晶して0− (2−
fロモペンジルオキシカル〆ニル)−L−チロシン(1
) (45g )を得た。(1) (20g>とt−プ
チルオキシカル〆ニルオキシイミノ−2−フェニルアセ
トニトリル(14g)を水−ジオキサン混合塔Kjt
(200ml )に溶かしたのちトリエチルアミン(I
IF)を加えて室温で12時間攪拌した。反応後溶媒を
留去したのち水(xoomg)を加え酢酸エチルで数回
洗浄した。
ゴニル)−0−(2−7”ロモペンジルオキシカルゴニ
ル)−L−チロシン 4−7セチルフエノ中ジメチルケ
トン・トリフルオロ酢酸塩(化合物17)の合成 L−チロシン(25N )と水酸化ナトリウム(11,
2F)を水冷下水(160aj)に溶かし、硫酸鋼・5
水和物(17,4,9)の水溶液(100rrtl )
、!: 2−プロモペンジルオキシカルゲニルクロリ
ド(3!M)を加えて3時間攪拌した。濃塩酸(50d
)t−加えてさらに2時間攪拌した後析出固体を戸数し
飽和EDTA/70 %酢酸で再結晶して0− (2−
fロモペンジルオキシカル〆ニル)−L−チロシン(1
) (45g )を得た。(1) (20g>とt−プ
チルオキシカル〆ニルオキシイミノ−2−フェニルアセ
トニトリル(14g)を水−ジオキサン混合塔Kjt
(200ml )に溶かしたのちトリエチルアミン(I
IF)を加えて室温で12時間攪拌した。反応後溶媒を
留去したのち水(xoomg)を加え酢酸エチルで数回
洗浄した。
10%クエン酸水で酸性にして酢酸エチルで抽出し硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去したのち残渣をクロ
ロホルムで再結晶して淡黄色固体のN−(t−プチルオ
キシカルゲニル)−0−(2−プロモペンジルオキシカ
ル〆ニル)−L−チロシン(II)(221i)を得た
。IRと元素分析で確認し次。
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去したのち残渣をクロ
ロホルムで再結晶して淡黄色固体のN−(t−プチルオ
キシカルゲニル)−0−(2−プロモペンジルオキシカ
ル〆ニル)−L−チロシン(II)(221i)を得た
。IRと元素分析で確認し次。
50%水酸化カリウム水(20+l)、ジエチルエーテ
ル(40ml)’?(−20℃に冷却し、ニトロソメチ
ルウレア(3,21t−加え約20分間攪拌した後エー
テル層を分取し念。(n) (3,01)をテトラヒド
ロフラン(80rILl )に溶かし、0℃下トリエチ
ルアミン(1,1m)1に加え一20℃下クロル炭酸エ
チル(0,78ml ) ’IH加え攪拌し、先のエー
テル層を徐々に加え4℃で2時間攪拌した。
ル(40ml)’?(−20℃に冷却し、ニトロソメチ
ルウレア(3,21t−加え約20分間攪拌した後エー
テル層を分取し念。(n) (3,01)をテトラヒド
ロフラン(80rILl )に溶かし、0℃下トリエチ
ルアミン(1,1m)1に加え一20℃下クロル炭酸エ
チル(0,78ml ) ’IH加え攪拌し、先のエー
テル層を徐々に加え4℃で2時間攪拌した。
反応液を再び一20℃に冷却し、7.3N塩化水素/ジ
オキサン溶液(4,2m/)を加え、30分間攪拌し念
後トリエチルアミン(4゜3 ml ) t−加えて中
和した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え10%クエン
酸、水、5%炭酸ナトリウム、水の順序で洗浄し、酢酸
エチル層を無水硫酸す) IJウムで乾燥した後、濃縮
し油状物を得た。粗油状物をシリカうル力ラムクロマト
に供した後ジエチルエーテルで結晶化し戸数し、N−t
−fチルオキシカル♂ニル−〇−(2−プ京モベンジル
オキシカルぎニル)−L−チロシン クロルメチルケト
ン(I[I)、o、sIIを得た。
オキサン溶液(4,2m/)を加え、30分間攪拌し念
後トリエチルアミン(4゜3 ml ) t−加えて中
和した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え10%クエン
酸、水、5%炭酸ナトリウム、水の順序で洗浄し、酢酸
エチル層を無水硫酸す) IJウムで乾燥した後、濃縮
し油状物を得た。粗油状物をシリカうル力ラムクロマト
に供した後ジエチルエーテルで結晶化し戸数し、N−t
−fチルオキシカル♂ニル−〇−(2−プ京モベンジル
オキシカルぎニル)−L−チロシン クロルメチルケト
ン(I[I)、o、sIIを得た。
4′−ヒドロキシアセトフェノン(0,12fl)t−
N、N’−ジメチルホルムアミド(10m/)に溶かし
ヨウ化ナトリウム(0,13II)、炭酸水素ナトリウ
ム(0,0719)を加え、前記化合物(III)(0
,45gJ)を加え念後−夜45℃で攪拌し次。溶媒を
留去し、酢酸エチルを加え、10%クエン酸、水、5チ
炭酸ナトリウム、水の順序で洗浄し、酢酸エチル層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮しジエチルエーテ
ルを加え結晶化した。粗結晶をエタノール(2rnl
)に溶かし、5ephadsx LH−20(3X 1
58 副)に付しエタノールにより流出させ精製し、エ
タノールを留去し、ジエチルエーテルにより結晶化を行
ないN−(t−プチルオキシ力ルゴニル)−0−(2−
プpモベンジルオキシカルゲニル)−L−チロシン 4
−7セチルフエノキシメチルケトン(Fly)、0.0
7gff1得た。
N、N’−ジメチルホルムアミド(10m/)に溶かし
ヨウ化ナトリウム(0,13II)、炭酸水素ナトリウ
ム(0,0719)を加え、前記化合物(III)(0
,45gJ)を加え念後−夜45℃で攪拌し次。溶媒を
留去し、酢酸エチルを加え、10%クエン酸、水、5チ
炭酸ナトリウム、水の順序で洗浄し、酢酸エチル層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮しジエチルエーテ
ルを加え結晶化した。粗結晶をエタノール(2rnl
)に溶かし、5ephadsx LH−20(3X 1
58 副)に付しエタノールにより流出させ精製し、エ
タノールを留去し、ジエチルエーテルにより結晶化を行
ないN−(t−プチルオキシ力ルゴニル)−0−(2−
プpモベンジルオキシカルゲニル)−L−チロシン 4
−7セチルフエノキシメチルケトン(Fly)、0.0
7gff1得た。
前記化合物(IV) (0,2IN )に水冷下7.3
N塩化水素/ジオキサン溶液<0.47m1)を加え1
0分後呈湛下ゾオキサン(0,47ゴンを加え50分間
攪拌した。反応液中へ、ジエチルエーテルを加え沈澱さ
せ数回ジエチルエーテルで洗浄した。得られた結晶を、
N、N’−ジメチルホルムアミド(7ml )に溶かし
、水冷下、トリエチルアミン(0,054)を加えて中
和した。トランス−4−((−プチルオキシカルゲニル
)アミンメチルシクロヘキシルカルメン酸(0,13I
I)をテトラヒドロフラン(20m/)に溶かし水冷下
トリエチルアミン(0,01d)を加え、−20℃に冷
却し、クロルギ酸イソブチル(9,5m?)を加えた後
、先の溶液に加える。−夜室温で攪拌した後溶媒f:留
去し、酢酸エチルを加え、10チクエン酸、水、5チ炭
酸ナトリクム、水の順序で洗浄し、酢酸エチル層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、酢酸エチル
と水を加え結晶化し、戸数した後酢酸エチルにより再結
晶し、N−〔トランス−4−(1−プチルオ中シカル?
ニル)アミンメチルシクロヘキシルカルボニル]−0−
(2−ブロモベンジルオキシカル♂ニル)−L−40シ
ン 4−7セチルフエノキシメチルケトン(V) 、0
.08 Fを得た。
N塩化水素/ジオキサン溶液<0.47m1)を加え1
0分後呈湛下ゾオキサン(0,47ゴンを加え50分間
攪拌した。反応液中へ、ジエチルエーテルを加え沈澱さ
せ数回ジエチルエーテルで洗浄した。得られた結晶を、
N、N’−ジメチルホルムアミド(7ml )に溶かし
、水冷下、トリエチルアミン(0,054)を加えて中
和した。トランス−4−((−プチルオキシカルゲニル
)アミンメチルシクロヘキシルカルメン酸(0,13I
I)をテトラヒドロフラン(20m/)に溶かし水冷下
トリエチルアミン(0,01d)を加え、−20℃に冷
却し、クロルギ酸イソブチル(9,5m?)を加えた後
、先の溶液に加える。−夜室温で攪拌した後溶媒f:留
去し、酢酸エチルを加え、10チクエン酸、水、5チ炭
酸ナトリクム、水の順序で洗浄し、酢酸エチル層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、酢酸エチル
と水を加え結晶化し、戸数した後酢酸エチルにより再結
晶し、N−〔トランス−4−(1−プチルオ中シカル?
ニル)アミンメチルシクロヘキシルカルボニル]−0−
(2−ブロモベンジルオキシカル♂ニル)−L−40シ
ン 4−7セチルフエノキシメチルケトン(V) 、0
.08 Fを得た。
前記化合物(V)(0,055g)にアニソール(Q、
Q4ml)存在下、トリフル、ta酢酸(0,11m1
)を加え水冷下10分、室m50分間攪拌した。
Q4ml)存在下、トリフル、ta酢酸(0,11m1
)を加え水冷下10分、室m50分間攪拌した。
ジエチルエーテルを加え沈澱とした後ジェチルエ−チル
でデカンテーションを3回行ない遠止分離し、デシケー
タ−で゛乾燥し、N−(トランス−4−アミンメチルシ
クロヘキシルカルボニル)−〇−(2−プロモベンジル
オキシ力ル〆ニル)−L−チロシン 4−アセチルフェ
ノキシメチルケトン・トリフルオロ酢酸塩(M)、0.
05ONを得た。
でデカンテーションを3回行ない遠止分離し、デシケー
タ−で゛乾燥し、N−(トランス−4−アミンメチルシ
クロヘキシルカルボニル)−〇−(2−プロモベンジル
オキシ力ル〆ニル)−L−チロシン 4−アセチルフェ
ノキシメチルケトン・トリフルオロ酢酸塩(M)、0.
05ONを得た。
実施例5
N−(トランス−4−7zツメチルシクロヘキシルカル
♂ニル)−0−(2−ブロモベンジルオキシカルIニル
)−L−チロシン 4−ビリゾルオキシメチルケトン・
二塩酸塩(化合物18)の合成 実施例4で得九化合物(m) (o、t 6g)と4−
ヒドロキシピリジン(0,11m)をN、N’−ジメチ
ルホルムアミド(lit/)に溶かし、ヨウ化ナトリク
ム(0,18,F)、炭酸水素ナトリウム(0,II)
を加え、−夜45℃で攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エ
チルを加え、水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、濃縮し油状物N−(t−プチル
オキシカルゴニル)−〇−(2−プロモペンジルオキシ
カル〆ニル)−L−チロシン 4−ピリジルオキシメチ
ルケトン(1)、0.25を得た。
♂ニル)−0−(2−ブロモベンジルオキシカルIニル
)−L−チロシン 4−ビリゾルオキシメチルケトン・
二塩酸塩(化合物18)の合成 実施例4で得九化合物(m) (o、t 6g)と4−
ヒドロキシピリジン(0,11m)をN、N’−ジメチ
ルホルムアミド(lit/)に溶かし、ヨウ化ナトリク
ム(0,18,F)、炭酸水素ナトリウム(0,II)
を加え、−夜45℃で攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エ
チルを加え、水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、濃縮し油状物N−(t−プチル
オキシカルゴニル)−〇−(2−プロモペンジルオキシ
カル〆ニル)−L−チロシン 4−ピリジルオキシメチ
ルケトン(1)、0.25を得た。
前記化合物([)(0,10g)に水冷下7.6N塩化
水索/ジオキサンS液(0,44ILl)を加え、10
分後後室温下オキサン(0,441Lt)を加え50分
間攪拌した。反応液中ヘジエチルエーテルを加え沈澱さ
せ、数回ジエチルエーテルで洗浄した。得られた結晶を
、 N、N’−ジメチルホルムアミド(10ml )に
溶かし、水冷下トリエチルアミン(0,04tnl )
を加えて中和した。トランス−4−(t−プチルオキシ
カルダニル)アミンメチルシクロヘキシルカルはン酸(
0,11F)t−テトラヒドロフラン(15a()K溶
かし水冷下、トリエチルアきン(0,06d)’!!i
−加え、−20℃に冷却しクロルギ酸イソブチル(0,
04mAりを加えた後、先の溶液に加える。−夜室混で
攪拌した後溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、10%ク
エン酸、水、5%炭酸ナトリウム、水の順序で洗浄し、
酢酸エチル層全無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去し、油状物として、N−〔トランス−4−(t−プ
チルオキシカル〆ニル)アミンメチルシクロヘキシルカ
ルボニル]−0−(2−プロモペンジルオキシカルダニ
ル)−L−チロシン 4−ビリゾルオキシメチルケトン
(1[I)、 0.0501を得念。
水索/ジオキサンS液(0,44ILl)を加え、10
分後後室温下オキサン(0,441Lt)を加え50分
間攪拌した。反応液中ヘジエチルエーテルを加え沈澱さ
せ、数回ジエチルエーテルで洗浄した。得られた結晶を
、 N、N’−ジメチルホルムアミド(10ml )に
溶かし、水冷下トリエチルアミン(0,04tnl )
を加えて中和した。トランス−4−(t−プチルオキシ
カルダニル)アミンメチルシクロヘキシルカルはン酸(
0,11F)t−テトラヒドロフラン(15a()K溶
かし水冷下、トリエチルアきン(0,06d)’!!i
−加え、−20℃に冷却しクロルギ酸イソブチル(0,
04mAりを加えた後、先の溶液に加える。−夜室混で
攪拌した後溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、10%ク
エン酸、水、5%炭酸ナトリウム、水の順序で洗浄し、
酢酸エチル層全無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去し、油状物として、N−〔トランス−4−(t−プ
チルオキシカル〆ニル)アミンメチルシクロヘキシルカ
ルボニル]−0−(2−プロモペンジルオキシカルダニ
ル)−L−チロシン 4−ビリゾルオキシメチルケトン
(1[I)、 0.0501を得念。
前記化合物(Ill)(0,020g)に水冷下7.6
N塩化水素/ゾオキサン溶液(Q、1m)を加え10分
攪拌した後室瀉下ジオキサン(0,1ml ) y<加
え1時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え沈澱としジ
エチルエーテルでrカンテーシ、ンを3回行ない遠心分
離し次後デシケータ−で乾燥しN−(トランス−4−ア
ミンメチルシクロヘキシルカル〆ニル)−0−(2−プ
ロモペンジルオキシ力ル〆ニル)−L−チロシン 4−
ピリゾルオキシメチルケトン・二塩酸塩(IV)、0.
012IIt−得た。
N塩化水素/ゾオキサン溶液(Q、1m)を加え10分
攪拌した後室瀉下ジオキサン(0,1ml ) y<加
え1時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え沈澱としジ
エチルエーテルでrカンテーシ、ンを3回行ない遠心分
離し次後デシケータ−で乾燥しN−(トランス−4−ア
ミンメチルシクロヘキシルカル〆ニル)−0−(2−プ
ロモペンジルオキシ力ル〆ニル)−L−チロシン 4−
ピリゾルオキシメチルケトン・二塩酸塩(IV)、0.
012IIt−得た。
実施例6
N2−(4−ヘンシルオキシ)ベンジル−L−リジン
4−ベンゾイルフェノキシメチルケトン(化合物26)
の合成 50%水酸化カリウム(40rlll)、ジエチルエー
テル(8(1/)を−20℃に冷却し、ニトロソメチル
ウレア(4,4,F)を加え約20分間攪拌した後、エ
ーテル層を分取した。N2−ペンジルオキシカルボニル
−N’−4−プチルオΦシカルゴニルーL−リジン(8
,OI)をテトラヒドロフラン(801d)K@かし0
℃下、トリエチルアミン(2,91を加え一20℃下り
ロル炭醇エチル(2,0I+tl)を加え攪拌し、先の
エーテル層を徐々に加え4℃で2時間攪拌した。反応液
を再び一20℃に冷却し、5.4N塩化水累/ジオキサ
ン溶液(12,(1/)を加え30分間攪拌した後、ト
リエチルアミン(9,4+nl)を加えて中和した。溶
媒を留去し、酢酸エチルを加え10%クエン酸、水、5
チ炭酸ナトリウム、水の順で洗浄し酢酸エチル層を無水
硫酸す) IJウムで乾燥し次後濃縮し油状物を得念。
4−ベンゾイルフェノキシメチルケトン(化合物26)
の合成 50%水酸化カリウム(40rlll)、ジエチルエー
テル(8(1/)を−20℃に冷却し、ニトロソメチル
ウレア(4,4,F)を加え約20分間攪拌した後、エ
ーテル層を分取した。N2−ペンジルオキシカルボニル
−N’−4−プチルオΦシカルゴニルーL−リジン(8
,OI)をテトラヒドロフラン(801d)K@かし0
℃下、トリエチルアミン(2,91を加え一20℃下り
ロル炭醇エチル(2,0I+tl)を加え攪拌し、先の
エーテル層を徐々に加え4℃で2時間攪拌した。反応液
を再び一20℃に冷却し、5.4N塩化水累/ジオキサ
ン溶液(12,(1/)を加え30分間攪拌した後、ト
リエチルアミン(9,4+nl)を加えて中和した。溶
媒を留去し、酢酸エチルを加え10%クエン酸、水、5
チ炭酸ナトリウム、水の順で洗浄し酢酸エチル層を無水
硫酸す) IJウムで乾燥し次後濃縮し油状物を得念。
粗油状物をシリカうル力ラムクロマトに供した後石油エ
ーテルで結晶化し、N2−ペンジルオキシカルゲニルー
N”t−プチルオキシカルメ二ルーL−リジンクロルメ
チルケトン(I)、3.011を得た。
ーテルで結晶化し、N2−ペンジルオキシカルゲニルー
N”t−プチルオキシカルメ二ルーL−リジンクロルメ
チルケトン(I)、3.011を得た。
前記化合物(1)(1,50g)と4−ヒドロキシベン
ゾフェノン(0,7a I )2N、N′−ジメチルホ
ルムアミド(15m/)に溶かし、ヨウ化ナトリウム(
9,55Ii)、炭酸水素ナトリウム(0,311I)
を加え、−夜45℃で攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エ
チルを加え、水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸す
) IJウムで乾燥した後、濃縮し油状物N −ヘンジ
ルオ中シカルゴニルーN’−t−7”f−ルオ中シカル
ダニルーL −1)シン 4−ペンソイルフェノキシメ
チルケトン(II)、 0.98 II得た。
ゾフェノン(0,7a I )2N、N′−ジメチルホ
ルムアミド(15m/)に溶かし、ヨウ化ナトリウム(
9,55Ii)、炭酸水素ナトリウム(0,311I)
を加え、−夜45℃で攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エ
チルを加え、水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸す
) IJウムで乾燥した後、濃縮し油状物N −ヘンジ
ルオ中シカルゴニルーN’−t−7”f−ルオ中シカル
ダニルーL −1)シン 4−ペンソイルフェノキシメ
チルケトン(II)、 0.98 II得た。
前記化合物(II)(0,66Ii)をメタノール(1
stnl )に溶かし・臂ラジウム触媒下、接触還元を
行なう九。6時間後、不溶物を除去しメタノールを留去
した。残渣にN、N’−ツメチルホルムアミド(15r
nt )を加え溶かしヨウ化ナトリウム(0,25F)
、炭酸水素ナトリウム(0,14II)、4−ベンジル
オキシベンジル クロリド(0,4y)t−加え、48
時間、45℃で攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを
加え10チクエン酸、水、5%炭酸ナトリウム、水の順
序で洗浄し酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、粗油状物を得て、5ephad@x
LH−20カラ! (3,4X150tM)に供し精
製した。油状物としてN2−4−ベンジルオキシベンジ
ル−N’−t−プチルオキシカルゲニルーL−リジン
4−ベンゾイルフェノキシメチルケトン(III)、0
.111jを得た。
stnl )に溶かし・臂ラジウム触媒下、接触還元を
行なう九。6時間後、不溶物を除去しメタノールを留去
した。残渣にN、N’−ツメチルホルムアミド(15r
nt )を加え溶かしヨウ化ナトリウム(0,25F)
、炭酸水素ナトリウム(0,14II)、4−ベンジル
オキシベンジル クロリド(0,4y)t−加え、48
時間、45℃で攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを
加え10チクエン酸、水、5%炭酸ナトリウム、水の順
序で洗浄し酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、粗油状物を得て、5ephad@x
LH−20カラ! (3,4X150tM)に供し精
製した。油状物としてN2−4−ベンジルオキシベンジ
ル−N’−t−プチルオキシカルゲニルーL−リジン
4−ベンゾイルフェノキシメチルケトン(III)、0
.111jを得た。
前記化合物(I[I)(0,11N)に水冷下7.3N
塩化水素/ジオキサン溶液(0,30ml )を加え、
10分攪拌した後室瀉下ジオキサン(o、3om/)t
−加え1時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え、沈澱
とし、ジエチルエーテルでデカンテーションを3回行な
い遠心分離した後デシケータ−で乾燥した。結晶をエタ
ノール(l ml )に溶かし、水冷下トリエチルアミ
ン(0,02ml )を加えて中和し、5ephade
x LH−20カラムで精製し、ジエチルエーテルで結
晶化させ、N2−4−ペンジルオ中ジベンジルーL−リ
ジン 4−ベンゾイルフェノキシメチルケトン(■)、
0.058Fを得た。
塩化水素/ジオキサン溶液(0,30ml )を加え、
10分攪拌した後室瀉下ジオキサン(o、3om/)t
−加え1時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え、沈澱
とし、ジエチルエーテルでデカンテーションを3回行な
い遠心分離した後デシケータ−で乾燥した。結晶をエタ
ノール(l ml )に溶かし、水冷下トリエチルアミ
ン(0,02ml )を加えて中和し、5ephade
x LH−20カラムで精製し、ジエチルエーテルで結
晶化させ、N2−4−ペンジルオ中ジベンジルーL−リ
ジン 4−ベンゾイルフェノキシメチルケトン(■)、
0.058Fを得た。
実施例7
N−(トランス−4−アミノメチルシクロヘキシルカル
Rニル)−L−フェニルアラニン 4−エトキシカルは
ニルアニリノメチルケトン・二塩酸1[(化合物27)
の合成 実施例2で得た化合物(1) (4,0N )K氷冷下
7、ON塩化水素/ゾオ中サン溶液(19ゴ)を加え、
室温にもどレジオキサン(19ゴ)t−加え50分間攪
拌した。ジエチルエーテルを加え、沈澱とし、デカンテ
ーションを3回行ない遠心分離した後、沈渣をデシケー
タ−で乾燥し念。結晶をN、N’−ジメチルホルムアミ
ド(2Qm/)に溶かし、水冷下トリエチルアミン(1
,(J!j)’&加え、中和した。トランス−4−(t
−プチルオキシカルゴニル)アミンメチルシクロヘキシ
ルカルゲン酸(5,1g)をテトラヒドロフラン(15
0ml)に溶かし、水冷下トリエチルアミン(2,8m
j)を加え、−20℃に冷却し、クロル炭酸エチル(1
,9ml ) f加え攪拌した後、先の溶液に加えた。
Rニル)−L−フェニルアラニン 4−エトキシカルは
ニルアニリノメチルケトン・二塩酸1[(化合物27)
の合成 実施例2で得た化合物(1) (4,0N )K氷冷下
7、ON塩化水素/ゾオ中サン溶液(19ゴ)を加え、
室温にもどレジオキサン(19ゴ)t−加え50分間攪
拌した。ジエチルエーテルを加え、沈澱とし、デカンテ
ーションを3回行ない遠心分離した後、沈渣をデシケー
タ−で乾燥し念。結晶をN、N’−ジメチルホルムアミ
ド(2Qm/)に溶かし、水冷下トリエチルアミン(1
,(J!j)’&加え、中和した。トランス−4−(t
−プチルオキシカルゴニル)アミンメチルシクロヘキシ
ルカルゲン酸(5,1g)をテトラヒドロフラン(15
0ml)に溶かし、水冷下トリエチルアミン(2,8m
j)を加え、−20℃に冷却し、クロル炭酸エチル(1
,9ml ) f加え攪拌した後、先の溶液に加えた。
−夜室温で攪拌した後、溶媒を留去し、酢酸エチルを加
え、5チ炭酸ナトリウム、水、1(lクエン酸、水の順
序で洗浄し、酢酸エチル層を無水vL酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去し念。ジエチルエーテルで結晶化しP
取した後、エタノールで再結晶を行ないN−(トランス
−4−(t−ブチルオキシカルdニル)アミノメチルシ
クロヘキシルカル〆ニル)−L−フェニルアラニン ク
ロルメチルケトン([) 、 3.2 gを得た。p−
7ミノ安息香酸エチル(0,561)fN、N’−ジメ
チルホルムアミド(15rnl )に溶かし、ヨウ化ナ
トリウム(0,521)、炭酸水素ナトリウム(0,2
9II)、前記化合物(1) (1,59)を加え、7
2時間45℃で攪拌した。溶媒t−留去し、酢酸エチル
を加え、水で洗浄した後酢酸エチル層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮し、シリカrルカ2ムクロマトに供
し、ジエチルエーテルで結晶化させ、N−()ランス−
4−(tプチルオキシカル〆ニル)アミノメチルシクロ
ヘキシル力ルダニル]−L−フェニルアラニン 4−エ
トキシカルゲニルアニリノメチルケトン(II)、0.
121を得九。
え、5チ炭酸ナトリウム、水、1(lクエン酸、水の順
序で洗浄し、酢酸エチル層を無水vL酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去し念。ジエチルエーテルで結晶化しP
取した後、エタノールで再結晶を行ないN−(トランス
−4−(t−ブチルオキシカルdニル)アミノメチルシ
クロヘキシルカル〆ニル)−L−フェニルアラニン ク
ロルメチルケトン([) 、 3.2 gを得た。p−
7ミノ安息香酸エチル(0,561)fN、N’−ジメ
チルホルムアミド(15rnl )に溶かし、ヨウ化ナ
トリウム(0,521)、炭酸水素ナトリウム(0,2
9II)、前記化合物(1) (1,59)を加え、7
2時間45℃で攪拌した。溶媒t−留去し、酢酸エチル
を加え、水で洗浄した後酢酸エチル層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮し、シリカrルカ2ムクロマトに供
し、ジエチルエーテルで結晶化させ、N−()ランス−
4−(tプチルオキシカル〆ニル)アミノメチルシクロ
ヘキシル力ルダニル]−L−フェニルアラニン 4−エ
トキシカルゲニルアニリノメチルケトン(II)、0.
121を得九。
前記化合物(■)(0,042F)に水冷下7.ON塩
化水素/ノオキサン溶液(0゜l ml )を加え、1
0分攪拌し穴径、室温下ジオ中サン(Q、 l at
)を加え1時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え沈澱
とし、ジエチルエーテルでデカンテーシ曹ンを3回行な
い遠心分離した後デシケータ−で乾燥し、N−()ラン
ス−4−7ミノメチルシクロヘキシル力ルMエル)−L
−7エニルアラニン 4−エト中シカルdニルアニリノ
メチルケトン・二塩酸塩(IV)、0.026#t−得
意。
化水素/ノオキサン溶液(0゜l ml )を加え、1
0分攪拌し穴径、室温下ジオ中サン(Q、 l at
)を加え1時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え沈澱
とし、ジエチルエーテルでデカンテーシ曹ンを3回行な
い遠心分離した後デシケータ−で乾燥し、N−()ラン
ス−4−7ミノメチルシクロヘキシル力ルMエル)−L
−7エニルアラニン 4−エト中シカルdニルアニリノ
メチルケトン・二塩酸塩(IV)、0.026#t−得
意。
本発明の蛋白分解酵素阻害剤の1効成分である前記一般
式(1)のフェニルアラニン誘導体又はその壇は以下の
実験結東から明らかなようにプラスミン、カリクレイン
、トリグシン及びウロキナーゼに対し、非富に強い阻害
活性を有する。本発明化合物の作用は従来公知の薬剤、
例えばトラネ中すム酸や1−7iツカグロン酸のような
蛋白分解酵素のうちプラスミンのみt−選択的く阻害す
るものとは異なる。例えば本発明く係る蛋白分解酵素阻
害剤の有効成分のあるものはウロキナーゼに対する阻害
活性を示すが、ウロキナーゼは周知の如くプラスミノ−
rン活性化酵素であろから、これを阻害することは止血
剤として好ましい薬剤となる。まt本発明に係る賛自分
解#素阻害剤のあるものは、抗カリクレイン作用及び抗
トリグシン作用を示すが、これらの作用を呈することは
前記抗プラスミン作用と併せてより強力な抗炎症剤とし
て有効であることを意味するものである。また、抗トリ
グシン作用は、膵炎の治療に有効である。
式(1)のフェニルアラニン誘導体又はその壇は以下の
実験結東から明らかなようにプラスミン、カリクレイン
、トリグシン及びウロキナーゼに対し、非富に強い阻害
活性を有する。本発明化合物の作用は従来公知の薬剤、
例えばトラネ中すム酸や1−7iツカグロン酸のような
蛋白分解酵素のうちプラスミンのみt−選択的く阻害す
るものとは異なる。例えば本発明く係る蛋白分解酵素阻
害剤の有効成分のあるものはウロキナーゼに対する阻害
活性を示すが、ウロキナーゼは周知の如くプラスミノ−
rン活性化酵素であろから、これを阻害することは止血
剤として好ましい薬剤となる。まt本発明に係る賛自分
解#素阻害剤のあるものは、抗カリクレイン作用及び抗
トリグシン作用を示すが、これらの作用を呈することは
前記抗プラスミン作用と併せてより強力な抗炎症剤とし
て有効であることを意味するものである。また、抗トリ
グシン作用は、膵炎の治療に有効である。
また、本発明の化合物は、医薬品として知られている蛋
白分w#rn索阻害剤でめるアプロチニンに比べ、低分
子はで品質一定のものを供給しやすい。
白分w#rn索阻害剤でめるアプロチニンに比べ、低分
子はで品質一定のものを供給しやすい。
以下に本発明化合物の抗プラスミン活性、抗カリクレイ
ン活性、抗トリプシン活性、抗タロキナーゼ活性及び抗
トロンビン活性について代表的な試験例を示し、具体的
に説明する。
ン活性、抗トリプシン活性、抗タロキナーゼ活性及び抗
トロンビン活性について代表的な試験例を示し、具体的
に説明する。
なお、以下の試1験例に於いて使用した測定法は久のと
おりである。また試験績来は、本発明の化合物について
は前記表−1の化合ai@番号にて表−2に示した。
おりである。また試験績来は、本発明の化合物について
は前記表−1の化合ai@番号にて表−2に示した。
l)抗プラスミン活性の測定
(1) フィブリン分解抑制の測定法阻害剤を0.1
8Mホク酸生理食塩緩衝液(Pli7.4)に浴かし、
全体を600μノとし、37℃恒温槽中、これに同緩衝
液に溶解し九牛のフイツリノーダンの0.2%浴液を2
00μ!1人のグラスギン0.3カゼインユニット1m
l済液flOOμl 、 牛(2) ) ロンビン5O
−L=ツ)/il溶液をlOOμノ加えた後生成したフ
ィブリン塊の溶解時間を測定し、阻害剤を入れない場合
の溶解時間(本実験条件では約5分)を21fに延長す
る阻害剤の一度15oC50%己害剤−度、単位μmo
t)t−求める・c++) 8−2251分解抑制の測
定法阻害剤を0.05M)リス塩酸緩衝液(p’17.
4)K溶かし、全体t−400ttlとし、ここへ8−
2251の3mM浴液を50μlを加え37℃の恒温槽
中で5分間イン中為ベー71ンし、人のプラスぽン0.
2カゼインユニツト/1を50μl添力口、37℃で4
分間インl?エベーシ1ノした後50%酢@50−jを
加え反応を止める。
8Mホク酸生理食塩緩衝液(Pli7.4)に浴かし、
全体を600μノとし、37℃恒温槽中、これに同緩衝
液に溶解し九牛のフイツリノーダンの0.2%浴液を2
00μ!1人のグラスギン0.3カゼインユニット1m
l済液flOOμl 、 牛(2) ) ロンビン5O
−L=ツ)/il溶液をlOOμノ加えた後生成したフ
ィブリン塊の溶解時間を測定し、阻害剤を入れない場合
の溶解時間(本実験条件では約5分)を21fに延長す
る阻害剤の一度15oC50%己害剤−度、単位μmo
t)t−求める・c++) 8−2251分解抑制の測
定法阻害剤を0.05M)リス塩酸緩衝液(p’17.
4)K溶かし、全体t−400ttlとし、ここへ8−
2251の3mM浴液を50μlを加え37℃の恒温槽
中で5分間イン中為ベー71ンし、人のプラスぽン0.
2カゼインユニツト/1を50μl添力口、37℃で4
分間インl?エベーシ1ノした後50%酢@50−jを
加え反応を止める。
系内で生成したバラニドpアニリンOa元度を405
nmで測定し、阻害剤なしの場合のV2の吸光度を示す
阻害剤浸度(ハmol)を!、。として求めた。
nmで測定し、阻害剤なしの場合のV2の吸光度を示す
阻害剤浸度(ハmol)を!、。として求めた。
2)抗トロンビン活性の測定
中 フィブリン生成抑制の測定法
阻害剤7に0.18 Mホウ酸生理食塩緩衝液(PH7
,4)に溶かし、全体を500μ!とし、37℃恒温槽
中、これに同緩衝液に溶解した牛のフィブリノ−ダン0
.2%溶/[−400μ!、牛のトロンビン45−ニッ
ト/Ml浴液を100μ1mえ凝固時間を測定し、阻害
剤を入れない場合の凝固時間t−2倍に延長する阻害剤
の濃度(μmot)をX5゜とじて求めた。
,4)に溶かし、全体を500μ!とし、37℃恒温槽
中、これに同緩衝液に溶解した牛のフィブリノ−ダン0
.2%溶/[−400μ!、牛のトロンビン45−ニッ
ト/Ml浴液を100μ1mえ凝固時間を測定し、阻害
剤を入れない場合の凝固時間t−2倍に延長する阻害剤
の濃度(μmot)をX5゜とじて求めた。
(II) 8−2238
分解抑制の測定法
阻害剤を0.05M)リス塩酸緩衝液(p)18.3)
に洛かし、全体を400μノとし、ここへ8−2238
の0.2M俗′Wi、を50μ!加え37℃恒畠僧中で
5分間インキ為ページ璽ンし、牛のトロンビン0.2
:s−1ツ)/d溶液を50μ!添加、37℃で初速変
法により1分間あ九りに生成した2母うニトロアニリン
の@光度を405 nmで測定し、阻害剤を入れない場
合のV2の吸光Mを示す阻害剤磯度(μmot)t、I
5゜として求めた。
に洛かし、全体を400μノとし、ここへ8−2238
の0.2M俗′Wi、を50μ!加え37℃恒畠僧中で
5分間インキ為ページ璽ンし、牛のトロンビン0.2
:s−1ツ)/d溶液を50μ!添加、37℃で初速変
法により1分間あ九りに生成した2母うニトロアニリン
の@光度を405 nmで測定し、阻害剤を入れない場
合のV2の吸光Mを示す阻害剤磯度(μmot)t、I
5゜として求めた。
3)抗トリックン活性の測定
8−2238分M抑制の副定法
阻沓剤を0.05M)リスイずダゾールス衝欣(PI8
.1)に浴かし、B−2238の1 m M 浴’M
tl”125μ!加え、全体を1.20117とし、3
7℃恒温槓中で5分間イン中具ページ1ンする。ここへ
クシのトリフシン0.0511jt−添加、37℃で初
速変法により1分間めたシに生成したパラニトロアニリ
ンの吸光度を405 nmで測定し、阻害剤を入れない
場合の1/2のlA元ft−示す阻譬剤濃度(μmot
)を!、。とじて求めた。
.1)に浴かし、B−2238の1 m M 浴’M
tl”125μ!加え、全体を1.20117とし、3
7℃恒温槓中で5分間イン中具ページ1ンする。ここへ
クシのトリフシン0.0511jt−添加、37℃で初
速変法により1分間めたシに生成したパラニトロアニリ
ンの吸光度を405 nmで測定し、阻害剤を入れない
場合の1/2のlA元ft−示す阻譬剤濃度(μmot
)を!、。とじて求めた。
4)抗皿漿カリクレイン活性の測定
S −2302分#31tlilJc1mtlffl法
凪吾剤t−0,05M)リス塩#tii衝液(PI”1
7.8ンに沼かし、全体t−400μjとし、ここへ8
−2302の2rnb4浴漱を50μ!加え37℃恒温
格中で5分間インdP&ページ璽ンし、人の血漿カリク
レインQ、 l 2s−x yト/wL1%液を50/
JJ添加、37℃で5分間イン中島ページ■ンした後5
0%酢酸50μlt−加え反応を止める。
凪吾剤t−0,05M)リス塩#tii衝液(PI”1
7.8ンに沼かし、全体t−400μjとし、ここへ8
−2302の2rnb4浴漱を50μ!加え37℃恒温
格中で5分間インdP&ページ璽ンし、人の血漿カリク
レインQ、 l 2s−x yト/wL1%液を50/
JJ添加、37℃で5分間イン中島ページ■ンした後5
0%酢酸50μlt−加え反応を止める。
系内で生成したバラニトロアニリンのa:X度を405
!II!lで測定し、阻害剤を入れない一合のv2の
@光度を示す阻晋剤−度(μmot)をI5゜とじて求
めた。
!II!lで測定し、阻害剤を入れない一合のv2の
@光度を示す阻晋剤−度(μmot)をI5゜とじて求
めた。
5)抗クロキナーゼ活用の測定
8−2444分屏抑制の副定法
阻杏剤t−0,05M)リス基数緩衝液(〆18.8)
に浴かし、全体を400μlとし、ここへS−2444
の1mM浴液を50μ!加え37℃恒温伯中で5分間イ
ン中シペーシ璽ンし、人のクロキナーゼ500ユニツト
/jIJ浴液1に50μj株加、37℃で5分間インd
P、ベージ曹ンした後50%α1i1150μ!を加見
反応を止める。
に浴かし、全体を400μlとし、ここへS−2444
の1mM浴液を50μ!加え37℃恒温伯中で5分間イ
ン中シペーシ璽ンし、人のクロキナーゼ500ユニツト
/jIJ浴液1に50μj株加、37℃で5分間インd
P、ベージ曹ンした後50%α1i1150μ!を加見
反応を止める。
系内で生成し九ノ中うニトロ7品リンのaft、度を4
05 cmで測定し、阻害剤を入れない場合の172の
吸光度を示す阻害剤改変(μmot)t−”s。として
求めた。
05 cmで測定し、阻害剤を入れない場合の172の
吸光度を示す阻害剤改変(μmot)t−”s。として
求めた。
尚、本発明化合物を医薬として用いる場合、投与方法に
ついては必ずしも開隔はなく、系宇土慣用の実刑方法に
て適用な製剤とし、静脈注射、筋悶注射、0脈内点滴、
経口投与、気道吸入、点眼、点鼻、皮膚外用尋の方法に
て開用される。又、七の用には1日、1人当りlN10
00ダが過当である。但し、必懺に応じて迩亘NI減し
得ることは笛うまでもない。
ついては必ずしも開隔はなく、系宇土慣用の実刑方法に
て適用な製剤とし、静脈注射、筋悶注射、0脈内点滴、
経口投与、気道吸入、点眼、点鼻、皮膚外用尋の方法に
て開用される。又、七の用には1日、1人当りlN10
00ダが過当である。但し、必懺に応じて迩亘NI減し
得ることは笛うまでもない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、AはR_1SO_2−、R_2CO−又は▲数
式、化学式、表等があります▼を示す。 〔但し、R_1はフェニル基(C_1〜C_4のアルキ
ル基又はフェノキシ基で置換されていても良い)及びナ
フチル基; R_2はシクロヘキシル基(アミノメチル基又はベンジ
ルオキシカルボニルアミノメチル基で置換されていても
良い)、フェニル基(C_1〜C_4のアルキル基又は
フェノキシ基で置換されていても良い)、ナフチル基及
び基 ▲数式、化学式、表等があります▼を示す。〕 Bは−OR_3、−NHR_4又は▲数式、化学式、表
等があります▼を示す。 〔但し、R_3はフェニル基(C_1〜C_4のアルキ
ル基、C_1〜C_4のアルキルカルボニル基又はフェ
ニルカルボニル基で置換されていても良い)、ナフチル
基及びピリジル基; R_4は、フェニル基(C_1〜C_4のアルキルカル
ボニル基、フェニルカルボニル基又はC_1〜C_4の
アルコキシカルボニル基で置換されていても良い)、ベ
ンジル基(C_1〜C_4のアルコキシカルボニル基で
置換されていても良い)及びピリジルメチル基; R_5は、C_1〜C_4のアルコキシカルボニル基、
ベンジル基及びフェニルカルボニル基を示す。〕Yは3
−アミノプロピル基、3−(ベンジルオキシカルボニル
アミノ)プロピル基又はフェニル基(ベンジルオキシ基
又はハロゲン置換されていても良いベンジルオキシカル
ボニルオキシ基)を示す。} で表わされるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容し得
る塩。 2)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、AはR_1SO_2−、R_2CO−又は▲数
式、化学式、表等があります▼を示す。 〔但し、R_1はフェニル基(C_1〜C_4のアルキ
ル基又はフェノキシ基で置換されていても良い)及びナ
フチル基; R_2はシクロヘキシル基(アミノメチル基又はベンジ
ルオキシカルボニルアミノメチル基で置換されていても
良い)、フェニル基(C_1〜C_4アルキル基又はフ
ェノキシ基で置換されていても良い)、ナフチル基及び
基 ▲数式、化学式、表等があります▼を示す。〕 Bは−OR_3、−NHR_4又は▲数式、化学式、表
等があります▼を示す。 〔但し、R_3はフェニル基(C_1〜C_4のアルキ
ル基、C_1〜C_4のアルキルカルボニル基又はフェ
ニルカルボニル基で置換されていても良い)、ナフチル
基及びピリジル基; R_4は、フェニル基(C_1〜C_4のアルキルカル
ボニル基、フェニルカルボニル基又はC_1〜C_4の
アルコキシカルボニル基で置換されていても良い)、ベ
ンジル基(C_1〜C_4のアルコキシカルボニル基で
置換されていても良い)及びピリジルメチル基; R_5は、C_1〜C_4のアルコキシカルボニル基、
ベンジル基及びフェニルカルボニル基を示す。〕Yは3
−アミノプロピル基、3−(ベンジルオキシカルボニル
アミノ)プロピル基又はフェニル基(ベンジルオキシ基
又はハロゲン置換されていても良いベンジルオキシカル
ボニルオキシ基)を示す。) で表わされるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容し得
る塩を有効成分として含有する蛋白分解酵素阻害剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP32104887A JPH01163162A (ja) | 1987-12-18 | 1987-12-18 | アミノ酸誘導体および酵素阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP32104887A JPH01163162A (ja) | 1987-12-18 | 1987-12-18 | アミノ酸誘導体および酵素阻害剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01163162A true JPH01163162A (ja) | 1989-06-27 |
Family
ID=18128217
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP32104887A Pending JPH01163162A (ja) | 1987-12-18 | 1987-12-18 | アミノ酸誘導体および酵素阻害剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH01163162A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995015749A1 (en) * | 1993-12-08 | 1995-06-15 | Prototek, Inc. | Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups |
US9758473B2 (en) | 2014-10-06 | 2017-09-12 | Cortexyme, Inc. | Inhibitors of lysine gingipain |
US10730826B2 (en) | 2016-09-16 | 2020-08-04 | Cortexyme, Inc. | Ketone inhibitors of lysine gingipain |
US10906881B2 (en) | 2015-11-09 | 2021-02-02 | Cortexyme, Inc. | Inhibitors of arginine gingipain |
-
1987
- 1987-12-18 JP JP32104887A patent/JPH01163162A/ja active Pending
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995015749A1 (en) * | 1993-12-08 | 1995-06-15 | Prototek, Inc. | Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups |
US6297277B1 (en) | 1993-12-08 | 2001-10-02 | Prototek, Inc. | Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups |
US9758473B2 (en) | 2014-10-06 | 2017-09-12 | Cortexyme, Inc. | Inhibitors of lysine gingipain |
JP2017531692A (ja) * | 2014-10-06 | 2017-10-26 | コーテクシーミー, インコーポレイテッド | リシンジンジパインの阻害剤 |
US9988375B2 (en) | 2014-10-06 | 2018-06-05 | Cortexyme, Inc. | Inhibitors of lysine gingipain |
US10301301B2 (en) | 2014-10-06 | 2019-05-28 | Cortexyme, Inc. | Inhibitors of lysine gingipain |
US10676470B2 (en) | 2014-10-06 | 2020-06-09 | Cortexyme, Inc. | Inhibitors of lysine gingipain |
US11332464B2 (en) | 2014-10-06 | 2022-05-17 | Cortexyme, Inc. | Inhibitors of lysine gingipain |
US10906881B2 (en) | 2015-11-09 | 2021-02-02 | Cortexyme, Inc. | Inhibitors of arginine gingipain |
US10730826B2 (en) | 2016-09-16 | 2020-08-04 | Cortexyme, Inc. | Ketone inhibitors of lysine gingipain |
US11325884B2 (en) | 2016-09-16 | 2022-05-10 | Cortexyme, Inc. | Ketone inhibitors of lysine gingipain |
US12110263B2 (en) | 2016-09-16 | 2024-10-08 | Lighthouse Pharmaceuticals, Inc. | Ketone inhibitors of lysine gingipain |
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