RU2329258C2 - Амиды пиперазинил- или пиперидиниламинсульфаминовой кислоты и их применение в качестве ингибиторов стероидной сульфатазы - Google Patents
Амиды пиперазинил- или пиперидиниламинсульфаминовой кислоты и их применение в качестве ингибиторов стероидной сульфатазы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2329258C2 RU2329258C2 RU2004131822/04A RU2004131822A RU2329258C2 RU 2329258 C2 RU2329258 C2 RU 2329258C2 RU 2004131822/04 A RU2004131822/04 A RU 2004131822/04A RU 2004131822 A RU2004131822 A RU 2004131822A RU 2329258 C2 RU2329258 C2 RU 2329258C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- compound
- alkyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 108010087999 Steryl-Sulfatase Proteins 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims abstract 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 6
- 102000009134 Steryl-Sulfatase Human genes 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 13
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 102100038021 Steryl-sulfatase Human genes 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 229940123142 Steroid sulfatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 2
- URQVYEVQFLFCJC-UHFFFAOYSA-N S(N)(O)(=O)=O.N1(CCCCC1)N Chemical compound S(N)(O)(=O)=O.N1(CCCCC1)N URQVYEVQFLFCJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- -1 chloro, bromo, iodo Chemical group 0.000 description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 16
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 14
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 12
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 10
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 10
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 10
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 8
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 7
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 7
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 7
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 101000661600 Homo sapiens Steryl-sulfatase Proteins 0.000 description 6
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 5
- FUYLLJCBCKRIAL-UHFFFAOYSA-N 4-methylumbelliferone sulfate Chemical compound C1=C(OS(O)(=O)=O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C FUYLLJCBCKRIAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N [(8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 5
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 4
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFIQXMRNPDFNPC-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]sulfamic acid;tert-butyl n-(piperazine-1-carbonyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=O)N1CCNCC1.OS(=O)(=O)NC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 JFIQXMRNPDFNPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Natural products O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N adapalene Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C3=CC=C(C(=C3)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)OC)=CC=C21 LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 230000036621 balding Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000003797 telogen phase Effects 0.000 description 2
- IUJZIXJMTQNFOG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(benzylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NCC1=CC=CC=C1 IUJZIXJMTQNFOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- VUCWMAJEUOWLEY-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-azanylpiperidine Chemical group [N]N1CCCCC1 VUCWMAJEUOWLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BQNZIRSNAKWERJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F BQNZIRSNAKWERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVFQJWGYVXKLTE-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HVFQJWGYVXKLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVORPSNMQUXDKH-UHFFFAOYSA-N 4-[benzyl(sulfamoyl)amino]piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(O)=O)CCC1N(S(=O)(=O)N)CC1=CC=CC=C1 AVORPSNMQUXDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UVXFGRCRVSSXAF-UHFFFAOYSA-N CCCP(=O)OP(=O)CCC Chemical compound CCCP(=O)OP(=O)CCC UVXFGRCRVSSXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CN(C)S(NC(*)=O)(=O)=O Chemical compound CN(C)S(NC(*)=O)(=O)=O 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 description 1
- 206010051602 Laziness Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SNCSLPKQQNWVDX-UHFFFAOYSA-N N-sulfonyl-3,5-bis(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound S(=O)(=O)=NC(C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=O SNCSLPKQQNWVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960002916 adapalene Drugs 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- RWYFURDDADFSHT-RBBHPAOJSA-N diane Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3CC3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RWYFURDDADFSHT-RBBHPAOJSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-VEIUFWFVSA-N methyl alpha-D-mannoside Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HOVAGTYPODGVJG-VEIUFWFVSA-N 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003808 nadifloxacin Drugs 0.000 description 1
- JYJTVFIEFKZWCJ-UHFFFAOYSA-N nadifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)CCC3=C1N1CCC(O)CC1 JYJTVFIEFKZWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 1
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 150000005845 steroid sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- NHESEMFQMSFQFR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[benzyl(sulfamoyl)amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N(S(N)(=O)=O)CC1=CC=CC=C1 NHESEMFQMSFQFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Описываются амиды пиперазинил- или пиперидиниламинсульфаминовой кислоты формулы (I),
в которой R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают 6-членный алифатический гетероциклил, содержащий два атома азота в качестве гетероатомов, причем указанный дополнительный атом азота замещен радикалом R, где R обозначает COOR′, a R′ представляет собой (С1-С6)алкил или бензил, либо фенил, замещенный трифторметилом и аминокарбонилом, или R1 обозначает водород, a R2 обозначает группу формулы 
, в которой R9 обозначает (С1-С8)алкоксикарбонил или фенил, замещенный галоид(С1-С6)алкилом или аминокарбонилом; R3 обозначает фенил или фенил(С1-С4)алкил, содержащий два заместителя, выбранные из галогена и галоид(С1-С6)алкила. Соединения обладают активностью ингибитора стероидной сульфатазы. Описывается применение соединения формулы (I) в качестве ингибитора стероидной сульфатазы. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к амидам сульфаминовой кислоты, полезным, например, при лечении расстройств, опосредованных действием стероидной сульфатазы.
Объектом настоящего изобретения является соединение формулы
в которой
R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают пиперазинил, в котором второй атом азота замещен (С1-С6)алкокси-карбонилом или (С6-С18)арилом, где (С6-С18)арил замещен одним или более атомами галогена, галоид(С1-С6)алкилом, например CF3, аминокарбонилом;
или
R1 обозначает водород, a R2 обозначает пиперидинил, присоединенный через атом углерода пиперидинильного цикла, в котором атом азота замещен (C1-С6)алкоксикарбонилом или (С6-С18)арилом,
и
R3 обозначает (С6-С18)арил или (С6-С18)арил(С1-С4)алкил, в котором арил в свою очередь замещен одним или более атомами галогена, аминокарбонилом или галоид(С1-С6)алкилом.
Если не указано иное, (С6-С18)арил, например фенил, может быть замещен одним или более атомами галогена, галоид (С1-С6)алкилом, например CF3, или аминокарбонилом.
(С1-С6)алкоксикарбонил включает незамещенные или замещенные (C1-С6)алкоксикарбонилы, например алкоксикарбонил, в котором алкильная группа замещена (С6-С18)арилом, таким как фенил, например бензилоксикарбонил. Галоген включает фтор, хлор, бром, иод, например фтор, хлор. (С6-С18)арил(С1-С4)алкил предпочтительно является фенил(С1-С4)алкилом, например фенилэтилом, в котором фенил замещен аналогично тому, как это описано для замещенного (С6-С18)арила.
Предпочтительно в соединении формулы I:
R1 и R2 совместно с атомом азота являются пиперазинилом, в котором второй атом азота замещен
(С1-С6)алкоксикарбонилом, например трет-бутоксикарбонилом,
бензилоксикарбонилом,
фенилом, замещенным аминокарбонилом, галоид(С1-С6)алкилом
или
R1 является водородом, a R2 является пиперидинилом, присоединенным через атом углерода пиперидинильного цикла, в котором атом азота замещен (С1-С6)алкоксикарбонилом, например трет-бутоксикарбонилом,
бензилоксикарбонилом,
фенилом, замещенным аминокарбонилом, галоид(С1-С6)алкилом,
и
R3 является фенилом, замещенным одним или более
атомами галогена,
галоид(С1-С6)алкилом, например CF3,
аминокарбонилом, или является
(С1-С4)алкилом, замещенным фенилом, который в свою очередь замещен одним или более атомами галогена,
галоид(С1-С6)алкилом, например CF3,
аминокарбонилом.
Еще одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы I, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы
в котором
а) R3ss является 3,5-бис(трифторметил)фенилом, a R4ss является 2-аминокарбонил-5-трифторметилфенилом,
б) R3ss является 2,3-дихлорфенилом, а R4ss является 2-аминокарбонил-5-трифторметилфенилом,
в) R3ss является 3,5-дихлорфенилом, а R4ss является 2-аминокарбонил-5-трифторметилфенилом,
г) R3ss является 3,5-бис(трифторметил)фенилом, а R4ss является трет-бутоксикарбонилом;
предпочтительно R3ss является 3,5-бис(трифторметил)фенилом.
Еще одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы I, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы
в которых
а) R3s является 3,5-бис(трифторметил)фенилом, a R4s является трет-бутоксикарбонилом,
б) R3s является 2,3-дихлорфенилом, а R4s является трет-бутоксикарбонилом,
в) R3s является 3,5-дихлорфенилом, а R4s является трет-бутоксикарбонилом,
г) R3s является 3,5-бис(трифторметил)фенилом, а R4s является бензилоксикарбонилом,
д) R3s является 2,3-дихлорфенилом, а R4s является бензилоксикарбонилом,
е) R3s является 3,5-дихлорфенилом, а R4s является бензилоксикарбонилом,
ж) R3s является 3,5-дихлорфенилом, а R4s является бензилоксикарбонилом,
з) R3s является 3,5-бис(трифторметил)фенилом, а R4s является 2-аминокарбонил-5-трифторметифенилом,
и) R3s является 3,5-дихлорфенилом, а R4s является 2-аминокарбонил-5-трифторметифенилом,
к) R3s является 2,3-дихлорфенилом, а R4s является 2-аминокарбонил-5-трифторметифенилом,
л) R3s является 2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этилом, а R4s является трет-бутоксикарбонилом.
Соединения, являющиеся объектом настоящего изобретения, здесь и далее именуются соединением(ями) по (или согласно) настоящему изобретению. Соединение формулы I включает соединение формулы Is и соединение формулы Iss. Каждый отдельный вышеописанный заместитель в соединении по настоящему изобретению может сам по себе являться предпочтительным заместителем независимо от остальных указанных заместителей. Соединение по настоящему изобретению включает соединение в любой форме, например в свободной форме, в форме соли, в форме сольвата и в форме соли и сольвата.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются соединения по настоящему изобретению в форме соли.
Подобные соли включают предпочтительно фармацевтически приемлемые соли, хотя также включаются и фармацевтически неприемлемые соли, например, для препаративных целей и целей выделения и очистки.
Соль соединения по настоящему изобретению включает соль металла, кислотно-аддитивную соль или соль с аминами. Соли металлов включают, например, соли щелочных или щелочноземельных металлов; кислотно-аддитивные соли включают соли соединения по настоящему изобретению с кислотой, например с HCl; соли с аминами включают соли соединения по настоящему изобретению с амином. Соединение по настоящему изобретению в форме соли предпочтительно является солью металла.
Соединение по настоящему изобретению в свободной форме может быть преобразовано в соответствующее соединение в форме соли и наоборот. Соединение по настоящему изобретению в свободной форме или в форме соли и в форме сольвата может быть преобразовано в соответствующее соединение в свободной форме или в форме соли в несольватированой форме и наоборот.
Соединение по настоящему изобретению может существовать в форме изомеров и их смесей, например, оптических изомеров, диастереомеров, цис-транс-конформеров. Соединение по настоящему изобретению может, например, содержать асимметрические атомы углерода и может, таким образом, существовать в форме энантиомеров или диастереомеров и их смесей, например рацематов. Любой асимметрический атом углерода может присутствовать в (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации, предпочтительно в (R)- или (R,S)-конфигурации.
Изомерные смеси могут быть разделены соответствующим образом, например, согласно или аналогично общепринятому способу, для получения чистых изомеров. Настоящее изобретение включает соединение по настоящему изобретению в любой изомерной форме и в любой изомерной смеси.
Настоящее изобретение также включает таутомеры соединения формулы I, в тех случаях когда таутомеры могут существовать.
Любое из описанных здесь соединений, например соединение по настоящему изобретению, может быть получено соответствующим образом, например, согласно или аналогично общепринятому способу, или, например, как это описано здесь.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения предлагаемого в настоящем изобретении соединения, заключающийся в том, что
А) соединение формулы
в котором R1 и R2 принимают указанные выше значения, вводят в реакцию с соединением формулы
в котором R3 принимает указанные выше значения и присутствует, например, в активированной форме, такой как хлорангидрид карбоновой кислоты, или, например, реакцию проводят в присутствии сочетающего агента;
или
Б1) соединение формулы II, в которой R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, являются незамещенным пиперазинилом, вводят в реакцию с соединением формулы III, в котором R3 принимает указанные выше значения и присутствует, например, в активированной форме, такой как хлорангидрид карбоновой кислоты, или, например, реакцию проводят в присутствии сочетающего агента, для получения соединения формулы
в котором R3 принимает указанные выше значения;
и
Б2) соединение формулы IV вводят в реакцию с необязательно замещенным фтор(С6-С18)арилом, например фторфенилом, в котором необязательные арильные заместители соответствуют указанным для соединения формулы I, в присутствии основания, например К2СО3, для получения соединения формулы I, в котором R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, являются пиперазинилом, замещенным по второму атому азота, необязательно замещенным (С6-С18)арилом;
или
В1) соединение формулы
в котором RSUB является (С1-С6)алкоксикарбонилом, вводят в реакцию с бензальдегидом в присутствии NaBH4 для получения соединения формулы
в котором RSUB принимает указанные выше значения, a Bnz является бензилом;
В2) соединение формулы VI вводят в реакцию с NH2-SO2-NH2 для получения соединения формулы
в котором RSUB и Bnz принимают указанные выше значения;
В3) соединение формулы VII вводят в реакцию с R3-СООН, в котором R3 принимает указанные выше значения, а карбоксильная группа присутствует, например, в активированной форме, для получения соединения формулы
в котором RSUB, Bnz и R3 принимают указанные выше значения;
В4) соединение формулы VIII вводят в реакцию с HCl в эфире для получения соединения формулы
в которой Bnz и R3 принимают указанные выше значения;
B5) соединение формулы IX вводят в реакцию с необязательно замещенным фтор(С6-С18)арилом, например фторфенилом, в котором необязательные арильные заместители соответствуют указанным для соединения формулы I, в присутствии основания, например К2СО3, для получения соединения формулы X, являющегося соединением формулы IX, в котором Bnz и R3 принимают указанные выше значения, а пиперидинильный азот замещен необязательно замещенным (С6-С18)арилом;
B6) гидрируют соединение, полученное на стадии В5, в присутствии палладиевого катализатора для получения соединения формулы I, в котором R1 является водородом, R2 является пиперидином, замещенным необязательно замещенным (С6-С18)арилом, а R3 принимает указанные выше значения
и выделяют соединение формулы I, полученное в реакции А, на стадии Б2 или на стадии В6, из реакционной смеси.
Соединения формулы II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX и Х являются промежуточными соединениями (исходными веществами) при получении соединения формулы I. В подобных промежуточных соединениях (исходных веществах) функциональные группы, если таковые присутствуют, могут быть необязательно в защищенной форме или в форме соли, если присутствует солеобразующая группа. Защитные группы, присутствующие необязательно, могут быть удалены на соответствующей стадии, например, согласно или аналогично общепринятому способу. Полученное таким образом соединение формулы I может быть преобразовано в другое соединение формулы I, или соединение формулы I, полученное в свободной форме, может быть преобразовано в соль соединения формулы I и наоборот.
Вышеприведенные реакции могут быть осуществлены соответствующим образом, например, в соответствующем растворителе и при соответствующих температурах, например, согласно или аналогично общепринятому способу или согласно способу, описанному здесь. Промежуточные соединения (исходные вещества) известны или могут быть получены соответствующим образом, например, согласно общепринятому способу, или, например, как это описано выше. Любое из описанных здесь соединений, например, соединение по настоящему изобретению, может быть получено соответствующим образом, например, согласно или аналогично общепринятому способу, или, например, как это описано здесь.
Стероидные гормоны в определенных тканях связаны с некоторыми болезнями, такими как опухоли молочной железы, слизистой оболочки матки и предстательной железы и расстройства волосяных фолликул и сальных желез, например угри, андрогенетическое облысение и волосатость. Важными предшественниками местного образования этих стероидных гормонов являются стероидные 3-O-сульфаты, которые десульфатируются ферментом стероидной сульфатазой в целевых тканях. Ингибирование данного фермента приводит к понижению локальных уровней соответствующих активных стероидных гормонов и, как ожидается, имеет терапевтическое значение. Более того, ингибиторы стероидной сульфатазы могут быть полезны в качестве иммунодепрессантов и, как было показано, улучшают память при введении в мозг.
Угри являются полиэтиологическим заболеванием, вызванным взаимодействием многочисленных факторов, таких как наследственность, секреты сальных желез, гормоны и бактерии. Наиболее важным причинным фактором при возникновении угрей является выработка секрета сальных желез; практически у всех пациентов с угревыми заболеваниями сальные железы крупнее и вырабатывают больше секрета, чем у людей со здоровой кожей. Развитие сальных желез и степень выработки секрета контролируется гормонально с помощью мужских половых гормонов; поэтому мужские половые гормоны играют решающую роль в патогенезе угрей. В человеческом организме имеются два основных источника, поставляющих мужские половы гормоны в целевые ткани: (I) половые железы, выделяющие тестостерон, (II) надпочечники, производящие дегидроэпиандростерон (DHEA), выделяющийся в виде сульфатного конъюгата (DHEAS). И тестостерон, и DHEAS, преобразуются в целевой ткани, например в коже, в наиболее активный из мужскими половых гормонов, дигидротестостерон (ДГТС). Имеются свидетельства того, что данные механизмы местного синтеза ДГТС в коже являются более важными, чем прямое снабжение активными мужскими половыми гормонами посредством кровообращения. Поэтому снижение эндогенных уровней мужских половых гормонов в целевой ткани с помощью специфических ингибиторов должно приносить благоприятный эффект при терапии угрей и себореи. Более того, это открывает перспективу лечения данных расстройств с помощью модуляции местных уровней мужских половых гормонов путем местного лечения, вместо того чтобы воздействовать на уровень гормонов в крови с помощью системной терапии.
Андрогенетическое мужское облысение весьма распространено среди белых рас, к нему относятся около 95% случаев из всех видов облысения. Облысение по мужскому типу вызывается повышенным количеством волосяных фолликул в коже головы, входящих в фазу телогена, и увеличением длительности фазы телогена. Это генетически детерминированная потеря волос, вызванная действием мужских половых гормонов. Повышенный уровень сывороточного DHEA при нормальных уровнях тестостерона наблюдался у лысеющих мужчин, сравнивавшихся с нелысеющей контрольной группой, что подразумевает важность выработки мужских половых гормонов в целевой ткани при андрогенетическом облысении.
Волосатость является патологическим утолщением и упрочнением волос, характеризуемых мужским типом роста, у женщин и детей. Волосатость вызывается мужскими половыми гормонами: либо в результате их повышенной выработки, либо при повышенной чувствительности к ним волосяных фолликул. Поэтому терапия, приводящая к снижению эндогенетических уровней мужских половых гормонов и/или эстрогенных гормонов в целевой ткани (коже), должна быть эффективна при угрях, андрогенетическом облысении и волосатости.
Как было описано выше, ДГТС, наиболее активный мужской половой гормон, синтезируется в коже из распространенного системного предшественника, DHEAS, и первый шаг метаболического процесса, ведущего от DHEAS к ДГТС, является десульфатирование DHEAS ферментом стероидной сульфатазой, приводящее к DHEA. Описано присутствие данного фермента в кератиноцитах и производных от кожи фибробластах. Потенциальная применимость ингибиторов стероидной сульфатазы для снижения эндогенных уровней стероидных гормонов была подтверждена использованием известных ингибиторов стероидной сульфатазы, таких как 3-O-сульфамат и 4-метилумбеллиферил-7-О-сульфамат эстрона. Было обнаружено, что ингибиторы плацентарной стероидной сульфатазы также ингибируют стероидную сульфатазу, приготовленную как из человеческих кератиноцитов (НаСаТ), так и из производной от человеческой кожи клеточной линии фибробластов (1BR3GN). Подобные ингибиторы, как было показано, также блокируют стероидную сульфатазу в неповрежденных слоях кератиноцитов (НаСаТ).
В связи с этим ингибиторы стероидной сульфатазы могут быть использованы для понижения уровней мужских половых и эстрогенных гормонов в коже. Они могут быть использованы в качестве ингибиторов фермента стероидной сульфатазы для местного лечения зависящих от мужских половых гормонов расстройств волосяных фолликул и сальных желез (таких как угри, себорея, андрогенетическое облысение, волосатость) и для местного лечения плоскоклеточного рака.
Более того, нестероидные ингибиторы стероидной сульфатазы, как ожидается, могут быть полезны при лечении расстройств, опосредованных действием стероидных гормонов, при которых играют роль стероидные продукты сульфатазного расщепления. Показания для этого нового типа ингибиторов включают зависящие от мужских половых гормонов расстройства волосяных фолликул и сальных желез (такие как угри, себорея, андрогенетическое облысение, волосатость); зависящие от мужских половых или эстрогенных гормонов опухоли, такие как плоскоклеточный рак и неоплазмы, например молочной железы, слизистой оболочки матки и предстательной железы; воспалительные и аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, диабет типов I и II, системная красная волчанка, рассеянный склероз, злокачественная миастения, воспаление щитовидной железы, васкулит, язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, контактный дерматит, реакция "трансплантат против хозяина", экзема, астма и отторжение органов после трансплантации. Ингибиторы стероидной сульфатазы также полезны при лечении рака, особенно при лечении форм рака, зависящих от эстрогенных и мужских половых гормонов, таких как рак молочной железы и слизистой оболочки матки, плоскоклеточный рак и рак предстательной железы. Ингибиторы стероидной сульфатазы также полезны для укрепления познавательных функций, особенно при лечении старческого слабоумия, включая болезнь Альцгеймера, путем повышения уровней DHEAS в центральной нервной системе.
Активность соединений в ингибировании активности стероидной сульфатазы может быть показана с помощью следующих систем испытания:
Очистка человеческой стероидной сульфатазы
Человеческую плаценту, получаемую непосредственно после доставки, очищают от мембран и соединительных тканей. Для хранения материал замораживают при минус 70°С. После оттаивания все последующие стадии проводят при 4°С, тогда как значения рН устанавливают при 20°С. Гомогенизируют 400 г ткани в 1,2 литра буферного раствора А (50 мМ трис-HCl, рН 7,4, 0.25М сахарозы). Полученный гомогенизат центрифугируют при 10000×g в течение 45 минут. Надосадочную жидкость сливают, а полученный осадок повторно гомогенизируют в 500 мл буферного раствора А. После центрифугирования две полученных фракции надосадочной жидкости смешивают и подвергают ультрацентрифугированию (100000×g, 1 час). Полученный осадок снова суспендируют в буферном растворе А и повторно центрифугируют. Полученный осадок суспендируют в 50 мл 50 мМ трис-HCl, рН 7,4, и хранят при -20°С до дальнейших действий. После оттаивания микросомы собирают посредством ультрацентрифугирования (как описано выше) и суспендируют в 50 мл буферного раствора Б (10 мМ трис-HCl, рН 7,0, 1 мМ этилендиамин-тетрауксусная кислота (ЭДТК), 2 мМ 2-меркаптоэтанол, 1% тритон Х-100, 0,1 % апротинин). После одного часа выдерживания на ледяной бане при осторожном помешивании суспензию центрифугируют (100000×g, 1 час). Собранную надосадочную жидкость, содержащую активное начало фермента, доводят до рН 8,0 с помощью 1М трис. Полученный раствор наносят на гидроксиапатитовую колонку (2,6×20 см) и уравновешивают буферным раствором Б, рН 8,0. Колонку промывают буферным раствором Б со скоростью 2 мл/мин. Активность определяют в потоке. Объединенные фракции доводят до рН 7,4 и подвергают хроматографической очистке на сефарозной колонке с конканавалином А (1,6×10 см), уравновешенной буферным раствором В (20 мМ трис-HCl, рН 7,4, 0,1% тритон Х-100, 0,5М NaCl). Колонку промывают буферным раствором В, а связанный белок вымывают с помощью 10% раствора метилманнозида в буферном растворе В. Активные фракции объединяют и подвергают диализу против буферного раствора Г (20 мМ трис-HCl, рН 8,0, 1 мМ ЭДТК, 0,1% тритон Х-100, 10% глицерин (об./об.)).
Полученную фракцию наносят на колонку с сефарозой голубой (0,8×10 см), уравновешенную буферным раствором Г; колонку промывают, причем элюирование проводят с помощью раствора с линейным градиентом буферного раствора Г к 2М NaCl в буферном растворе Г. Активные фракции объединяют, концентрируют согласно требованиям (Centricon 10), подвергают диализу против буферного раствора Г и хранят в виде аликвот при -20°С.
Анализ человеческой стероидной сульфатазы
Известно, что очищенная человеческая стероидная сульфатаза не только способна расщеплять стероидные сульфаты, но также легко расщепляет арисульфаты, такие как 4-метилумбеллиферилсульфат, используемый в настоящей системе испытания в качестве индикатора активности. Смеси для анализа приготовляют путем последовательного дозирования следующих растворов в ячейки белых планшетов для титрования:
50 мкл раствора субстрата (1,5 мМ 4-метилумбеллиферилсульфата в 0,1М трис-HCl, рН 7,5)
50 мкл исследуемого соединения, разведенного в 0,1М трис-HCl, рН 7,5, 0,1% тритон Х-100 (маточные растворы исследуемых соединений приготавливают в ДМСО; конечные концентрации растворителя в смеси для анализа не превосходят 1%)
50 мл разбавленного раствора фермента (приблизительно 12 единиц фермента на миллилитр).
Единицу фермента определяют как количество стероидной сульфатазы, гидролизующей 1 нмоль 4-метилумбеллиферилсульфата в час при начальной концентрации субстрата 500 мкМ в 0,1М трис-HCl, рН 7,5, 0,1% тритон Х-100, при 37°С.
Пластины инкубируют при 37°С в течение 1 часа. После этого реакцию останавливают посредством добавления 100 мкл 0,2М NaOH. Интенсивность флуоресценции определяют с помощью прибора Titertek Fluoroskan II при длинах волн λ(возбуждения)=355 нм и λ(эмиссии)=460 нм.
Расчет относительных величин IC50
Из данных по интенсивности флуоресценции (I), полученных при различных концентрациях (с) исследуемого соединения в анализе человеческой стероидной сульфатазы, как это описано выше, концентрацию, отвечающую 50% ингибированию ферментативной активности (IC50), рассчитывают с использованием уравнения
I=I100/(1+(с/IC50)s),
в котором I100 обозначает интенсивность, наблюдаемую в отсутствие ингибитора, a s - параметр наклона. В качестве стандарта используется сульфамат эстрона, для которого значения IC50 определяются параллельно со всеми исследуемыми соединениями. Относительные величины IC50 определяют следующим образом:
отн. IC50=IC50 исследуемого соединения/IC50 сульфамата эстрона.
Согласно исследованиям и расчетам, значение IC50 для сульфамата эстрона составляет приблизительно 60 нМ.
Соединения по настоящему изобретению в описанном анализе проявляют активность (отн. IC50 в диапазоне от 0,0046 до 350).
Анализ CHO/STS
Клетки яичников китайского хомячка (СНО), стабильно зараженные человеческой стероидной сульфатазой (CHO/STS), помещают в планшеты для титрования. По достижении приблизительно 90% слияния их инкубируют в течение ночи с возрастающими концентрациями исследуемых соединений (например, соединений по настоящему изобретению). После этого их фиксируют с помощью 4% параформальдегида в течение 10 минут при комнатной температуре и промывают четыре раза с помощью забуференного фосфатом физиологического раствора (ЗФР), после чего термостатируют с добавлением 100 мкл/ячейка 0,5М 4-метилумбеллиферилсульфата (MUS), растворенного в 0,1М трис-HCl, рН 7,5. Ферментативную реакцию проводят при 37°С в течение 30 минут. После этого добавляют 50 мкл/ячейка останавливающего раствора (1М трис-HCl, рН 10,4). Реакционные растворы фермента переносят на белые планшеты (Microfluor, Dynex, Chantilly, VA) и исследуют с помощью измерителя флуоресценции для планшетов для титрования Fluoroscan II. Из всех значений вычитают сигналы чистых реагентов. При исследовании лекарственных средств единицы флуоресценции делят на значения оптической плотности после окрашивания клеточного белка сульфородамином Б (ОП550) для введения поправки на различия в числе клеток. Величины IC50 определяют с помощью линейной интерполяции между двумя ближайшими точками. В каждом анализе с участием ингибиторов в качестве соединения сравнения используют 3-O-сульфамат эстрона, причем значения IC50 нормируют по отношению к 3-O-сульфамату эстрона (отн. IC50=IC50 соединения/IC50 3-O-сульфамата эстрона).
Соединения по настоящему изобретению в описанном анализе проявляют активность (отн. IC50 в диапазоне от 0,05 до 226).
Анализ с использованием гомогената человеческой кожи
Замороженные образцы кожи трупа человека (около 100 мг на образец) измельчают на мелкие кусочки (примерно 1×1 мм) с помощью острых ножниц. Полученные кусочки суспендируют в десяти объемах (мас./мас.) буферного раствора (20 мМ трис-HCl, рН 7,5), содержащего 0,1% тритона Х-100. Исследуемые соединения (например, соединения по настоящему изобретению) добавляют в возрастающих концентрациях из исходных растворов в этаноле или ДМСО. После этого добавляют DHEAS в качестве субстрата (1 мКи/мл [3H] DHEAS, специфическая активность около 60 Ки/ммоль, и 20 мкМ немеченого DHEAS). Образцы инкубируют в течение 18 часов при 37°С. В конце периода инкубирования добавляют 50 мкл 1М трис, рН 10,4 и 3 мл толуола. Отбирают аликвоту в 1 мл органической фазы и подвергают ее анализу с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Измеренные значения числа распадов в минуту в аликвотах преобразуют в число наномолей DHEA, полученного в результате расщепления, на грамм кожи в час.
Соединения по настоящему изобретению в описанном анализе проявляют активность (IC50 в диапазоне от 0,03 до 10 мкМ).
Предпочтительное соединение по настоящему изобретению включает соединение по примеру 1. Это соединение характеризуется в анализе человеческой стероидной сульфатазы величиной отн. IC50 в диапазоне от 0,0046 до 0,071, в анализе CHO/STS величиной отн. IC50 в диапазоне от 0,02 до 0,39, а в анализе с использованием гомогената человеческой кожи величиной IC50 в диапазоне от 0,03 до 0,27 мкМ и является, таким образом, высокоактивным ингибитором стероидной сульфатазы.
Соединения по настоящему изобретению проявляют активность в указанных выше системах испытания. Соединение по настоящему изобретению в форме соли и/или сольвата демонстрирует тот же порядок активности, что и соединение в свободной и/или несольватированной форме.
Соединения по настоящему изобретению, таким образом, показаны для применения в качестве ингибиторов стероидной сульфатазы при лечении расстройств, опосредованных действием стероидной сульфатазы, например, включающих зависящие от мужских половых гормонов расстройства волосяных фолликул и сальных желез, такие как
угри,
себорея,
андрогенетическое облысение,
волосатость,
раковые заболевания, такие как раковые заболевания, зависящие от мужских половых и эстрогенных гормонов,
расстройства познавательных функций, такие как старческое слабоумие, включая болезнь Альцгеймера.
Соединения по настоящему изобретению предпочтительно используются при лечении угрей, себореи, андрогенетического облысения, волосатости, раковых заболеваний, зависящих от мужских половых и эстрогенных гормонов; наиболее предпочтительно - при лечении угрей. Лечение включает терапию и профилактику.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение предлагаемого в настоящем изобретении соединения для изготовления лекарственного средства, например фармацевтической композиции, для лечения расстройств, опосредованных действием стероидной сульфатазы, например, расстройств, реагирующих на ингибирование действия стероидной сульфатазы, наиболее предпочтительно - угрей.
Для подобного применения соединение по настоящему изобретению включает одно или более соединений по настоящему изобретению, например комбинацию двух или более соединений по настоящему изобретению, предпочтительно - одно соединение.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в качестве лекарственного препарата.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения расстройств, опосредованных действием стероидной сульфатазы, таких как угри, себорея, андрогенетическое облысение, волосатость, раковые заболевания, такие как раковые заболевания, зависящие от мужских половых и эстрогенных гормонов, расстройства познавательных функций, такие как старческое слабоумие, включая болезнь Альцгеймера, предпочтительно - угрей, причем данное лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению, например, в форме фармацевтической композиции.
Лечение включает лечение и профилактику.
При подобном лечении дозировка, конечно, будет варьироваться в зависимости, например, от химической природы и фармакокинетических данных применяемого соединения по настоящему изобретению, от индивидуального реципиента, от способа введения и от природы и тяжести состояния, подвергаемого лечению. Однако в общем случае удовлетворительные результаты могут быть получены при введении соединений в суточной дозе от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 100 мг на килограмм массы тела животного, например, введение удобно производить в разделенных дозах от двух до четырех раз в день. Для большинства млекопитающих общую суточную дозу, составляющую от приблизительно 5 мг до приблизительно 5000 мг, удобно вводить, например, в разделенных дозах до четырех раз в день или в форме с замедленным высвобождением. Формы со стандартной дозой включают, например, от приблизительно 1,25 мг до приблизительно 2000 мг соединения по настоящему изобретению в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым наполнителем, например, носителем, разбавителем.
Соединение по настоящему изобретению может быть введено любым общепринятым способом, например через тонкий кишечник, например, введение через нос, трансбуккальное введение, введение через прямую кишку, пероральное введение; или местное введение; например, включая чрескожное, интраназальное, интратрахеальное введение; например, в форме таблеток с покрытием и без, капсул, растворов для инъекций или суспензий, например, в виде ампул, пузырьков, в форме мазей, кремов, гелей, паст, порошков для ингаляции, пен, тинктур, губной помады, капель, спреев или, например, в форме суппозиториев.
Соединение по настоящему изобретению может быть введено в форме фармацевтически приемлемой соли или в свободной форме и, необязательно, в форме сольвата. Соединения по настоящему изобретению в форме соли демонстрируют тот же порядок активности, что и соединения по настоящему изобретению в свободной форме и, необязательно, в форме сольвата.
Соединение по настоящему изобретению может быть использовано для фармацевтического лечения согласно настоящему изобретению само по себе или в комбинации с одним или более другими фармацевтическими активными средствами. Подобные иные фармацевтически активные средства включают, например, ретиноиды, например ретиноевую кислоту, такие как изотретиноин; третиноин (Roche); адапален (6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойную кислоту); пероральные контрацептивы, например 19-нор-17а-прегна-1,3,5(10)-триен-20-ин-3,17-диол, 6-хлор-17-гидрокси-1а,2а-метилен-4,6-прегнадиен-3,20-дион, такие как Diane® (Sobering), антибактериальные препараты, такие как эритромицины, включая эритромицин А, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин; тетрациклины, линкозамидные антибиотики, такие как клиндамицин (метил-7-хлор-6,7,8-тридезокси-6-(транс-1-метил-4-пропил-L-2-пирролидинкарбоксиламидо)-1-тио-L-трео-а-D-галактооктопиранозид), азелаиновая кислота (нонандионовая кислота), надифлоксацин; дапсон, перекись бензоила; кератолитики, такие как салициловая кислота; противовоспалительные средства, такие как кортикостероиды, пимекролимус; ингибиторы стероидной 5α-редуктазы.
При лечении рака молочной железы и рака слизистой оболочки матки другие фармацевтически активные средства включают ингибиторы ароматазы, такие как анастрозол, летрозол, экземестан.
Комбинации включают:
фиксированные комбинации, в которых два или более фармацевтически активных средства присутствуют в одной и той же фармацевтической композиции,
наборы, в которых два или более фармацевтически активных средства в различных композициях продаются в общей упаковке, например, с указанием по совместному применению, и
свободные комбинации, в которых фармацевтически активные средства упакованы отдельно, но даны указания по их одновременному или последовательному применению.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение по настоящему изобретению в сочетании с по крайней мере одним фармацевтическим наполнителем, например соответствующим носителем и/или разбавителем, например, включая наполнители, связующие вещества, дезинтегрирующие средства, регуляторы текучести, смазывающие вещества, сахара и подсластители, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы, смачивающие средства и/или эмульгаторы, солюбилизаторы, соли для регулирования осмотического давления, буферные растворы.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, также включающая другое фармацевтически активное средство.
Подобные фармацевтические композиции могут быть произведены согласно, например, аналогично, общепринятому способу, например, с помощью смешения, гранулирования, покрытия, растворения или лиофилизации.
В следующем примере указания на температуру даны в градусах Цельсия и нескорректированы. ЯМР-исследования на ядрах 1Н проводились в CDCl3, если не указано иначе.
Используются следующие сокращения:
tпл - температура плавления,
EtAc - этилацетат,
ВОС - трет-бутоксикарбонил,
ДМФ - N,N-диметилформамид,
КТ - комнатная температура,
ДМСО - диметилсульфоксид.
Пример 1
N-[[4-[1-(2-Аминокарбонил-5-трифторметилфенил)]пиперидинил]амино]-сульфонил-3,5-бис-трифторметилбензамид
А) трет-Бутиловый эфир 4-[N-(аминосульфонил)бензиламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 2,05 г трет-бутилового эфира 4-бензиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 3,39 г сульфамида в 100 мл 1,2-диметоксиэтана кипятят с обратным холодильником в течение около 10 часов. Растворитель выпаривают из полученной смеси, полученный остаток после выпаривания обрабатывают EtAc, нерастворимый осадок отфильтровывают. Полученный фильтрат подвергают хроматографической очистке на силикагеле. Получают дузеот-бутиловый эфир 4-[N-(аминосульфонил)бензиламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты, tпл 140-142°С. 1H-ЯМР (ДМСО) δ: 7,30-7,41 (s/m, 9+2H), 1,64 (m, 2H), 2,53-2,72 (уш., 2Н), 3,71 (tt, 1H), 8,83-8,96 (уш., 2H), 4,26 (s, 2H, СЭД, 6,86 (уш. s, 2H, NH), 7,19 (t, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,36 (d, 1H). 13С-ЯМР (ДМСО) δ: 28,51, 30,13, 43,35, 47,11, 56,52, 79,12, 127,06, 127,48, 128,49, 140,59, 154, 156.
Б) N-(1-ВОС-4-пиперидинилбензиламино)сульфонил-3,5-бис(трифторметил)бензамид
280 мг диизопропилэтиламина и 1,28 мл ангидрида н-пропилфосфиновой кислоты (50% раствор в ДМФ) добавляют к раствору 400 мг трет-бутилового эфира 4-бензиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 560 мг 3,5-бис-(трифторметил)бензойной кислоты в 15 мл ДМФ. Полученную смесь перемешивают в течение около 4 дней при КТ, раствор выпаривают, а остаток после выпаривания обрабатывают EtAc и промывают 1н. HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и соляным раствором, после чего высушивают. Растворитель выпаривают из высушенного остатка, после чего полученный остаток после выпаривания подвергают хроматографической очистке на силикагеле. Получают N-(1-ВОС-4-пиперидинилбензиламино)сульфонил-3,5-бис(трифторметил)-бензамид. 1Н-ЯМР (ДМСО) δ: 1,28-1,40 (m, 9+2H), 1,60 (m, 2H), 2,54-2,70 (m, 2H), 3,80-3,94 (m, 2+1H), 4,55 (s, 2H, СН2), 7,27 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 12,6 (уш., 1H, NH).
В) N-(4-Пиперидинилбензиламино)сульфонил-3,5-бис(трифторметил)-бензамид в форме гидрохлорида
Раствор 650 мг N-(1-ВОС-4-пиперидинилбензиламино)сульфонил-3,5-бис(трифторметил)бензамида в 5 мл CH2Cl2 обрабатывают 60 мл 3н. HCl(газ) в диэтиловом эфире. Полученную смесь перемешивают в течение около 12 часов, после чего растворитель выпаривают. Получают N-(4-пиперидинил-бензиламино)сульфонил-3,5-бис(трифторметил)бензамид в форме гидрохлорида. 1H-ЯМР (ДМСО) δ: 1,72-1,76 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 3,20-3,3 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,60 (s, 2H, CH2), 7,31 (t, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,48 и 8,75 (уш., 2H, NH).
Г) N-[[4-[1-(2-Аминокарбонил-5-трифторметилфенил)]пиперидинил]-бензиламино]сульфонил-3,5-бис(трифторметил)бензамид
430 мг 2-фтор-4-трифторметилбензамида и 430 мг К2СО3 добавляют к раствору 570 мг гидрохлорида N-(4-пиперидинилбензиламино)-сульфонил-3,5-бис-трифторметилбензамида в 15 мл ДМСО. Полученную смесь перемешивают в течение около 4 часов при 150°С, после чего К2СО3 удаляют фильтрованием. Из полученного фильтрата выпаривают растворитель, остаток после выпаривания подвергают хроматографической очистке на силикагеле. Получают N-[[4-[1-(2-аминокарбонил-5-трифторметилфенил)]пиперидинил]бензиламино]сульфонил-3,5-бис(трифторметил)бензамид. 1H-ЯМР (ДМСО) δ: 1,60-1,76 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 4,55 (s, 2H, CH2), 7,14 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,59 (уш., 1H, NH), 7,68 (d, 1H), 8,08 (уш., 1H, NH), 8,12 (s, 1H), 8,45 (s, 2H).
Д) N-[[4-[1-(2-Аминокарбонил-5-трифторметилфенил)]пиперидинил]-амино]сульфонил-3,5-бис(трифторметил)бензамид
830 мг N-[[4-[1-(2-аминокарбонил-5-трифторметилфенил)]пиперидинил]-бензиламино]сульфонил-3,5-бис(трифторметил)бензамида растворяют в 20 мл метанола, полученную смесь гидрируют в течение около 12 часов при 40°С в присутствии 10% палладия на активированном угле. Катализатор отфильтровывают, а полученный фильтрат подвергают хроматографической очистке на силикагеле. Получают N-[[4-[1-(2-аминокарбонил-5-трифторметилфенил)]пиперидинил]амино]сульфонил-3,5-бис-(трифторметил)бензамид. tпл 192-195°С. 1H-ЯМР (ДМСО) δ: 1,58 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,11-3,21 (m, 3Н), 5,8 (уш., 1H, NH), 7,32 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,69 (уш., 1H), 7,74 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,22 (уш., 1H), 8,48 (s, 2H).
Аналогично способу, описанному в примере 1, но с использованием соответствующих исходных веществ получают соединения формулы
в которых R3ss и R4ss принимают указанные в таблице 1 значения, и характеризуются указанными в таблице 1 температурами плавления.
| Таблица 1 | |||
| Пример | R3ss | R4ss | tпл |
| 1 |
 |
 |
192-195°C |
| 2 |
 |
|
215-220°C |
| 3 |
 |
|
149-152°C |
| 4 |
|
 |
190°C разложение |
Пример 5: N-BOC-Пиперазинамид 3,5-бис(трифторметил)бензоилсульфаминовой кислоты
А) N-ВОС-пиперазин-N′-сульфамат
612 мг амидосульфонилхлорида в 20 мл CH2Cl2 добавляют к раствору 1 г ВОС-пиперазина и 1,085 г триэтиламина. Полученную смесь перемешивают в течение около 6 часов при 0°С и оставляют нагреваться до КТ в течение ночи. Из полученной смеси выпаривают растворитель, остаток после выпаривания растворяют в этилацетате, промывают водой, высушивают и концентрируют. Полученный остаток после концентрирования подвергают хроматографической очистке на силикагеле. Получают N-ВОС-пиперазин-N′-сульфамат в кристаллической форме. Тпл: 167-171°С.
Б) N-BOC-пиперазинамид 3,5-бис(трифторметил)бензоилсульфаминовой кислоты
К раствору 195 мг N-ВОС-пиперазин-N′-сульфамата и 148 мг триэтиламина добавляют 408 мг 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида в 50 мл CH2Cl2. Полученную смесь перемешивают в течение около 20 часов при КТ, после чего растворитель выпаривают, а полученный остаток от выпаривания растворяют в EtAc, промывают водой, высушивают и концентрируют. Остаток после концентрирования подвергают хроматографической очистке на силикагеле.
Получают N-BOC-пиперазинамид 3,5-бис(трифторметил)бензоилсульфаминовой кислоты в кристаллической форме. Тпл: 185-190°С. 1Н-ЯМР δ: 1,4 (s, 9Н, ВОС), 3,0-3,2 (m, 4Н), 3,3-3,5 (m, 4H), 7,78 (s, 1H), 8,28 (s, 2H).
Аналогично способу, описанному в примере 5, но с использованием соответствующих исходных веществ получают соединения формулы
в которых R3s и R4s принимают значения, указанные в таблице 2 и характеризуются температурами плавления, указанными в таблице 2.
| Таблица 2 | |||
| Пример | R3s | R4s | tпл |
| 5 |
|
|
185-190° |
| 6 |
|
|
172-175° |
| 7 |
|
|
200-203° |
| 8 |
|
 |
208-211° |
| 9 |
|
|
63-67° |
| 10 |
|
|
205-208° |
| 11 |
|
|
195-197° |
| 12 |
|
|
193-197° |
| 13 |
|
|
154-157° |
| 14 |
 |
|
186-189° |
Claims (7)
1. Амид пиперазинил- или пиперидиниламинсульфаминовой кислоты формулы
в которой R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают 6-членный алифатический гетероциклил, содержащий два атома азота в качестве гетероатомов, причем указанный дополнительный атом азота замещен радикалом R, где R обозначает COOR′, a R' представляет собой (С1-С6)алкил или бензил, либо фенил, замещенный трифторметилом и аминокарбонилом,
или
R1 обозначает водород, a R2 обозначает группу формулы
в которой R9 обозначает (С1-С8)алкоксикарбонил или фенил, замещенный галоид(С1-С6)алкилом или аминокарбонилом; и
R3 обозначает фенил или фенил(С1-С4)алкил, содержащий два заместителя, выбранные из галогена и галоид(С1-С6)алкила.
2. Соединение по п.1, представленное формулой
в которой R обозначает COOR′, где R′ обозначает (С1-С6)алкил или бензил, либо фенил, замещенный трифторметилом и аминокарбонилом, а
R3 обозначает фенил или фенилметил, содержащий два заместителя, выбранные из галогена и трифторметила.
3. Соединение по п.1, представленное формулой
в которой R обозначает COOR′, n равно 0 и
R′ обозначает трет-бутил, R4, R6 и R8 обозначают водород и R5 и R7 обозначают CF3;
R′ обозначает трет-бутил, R6, R7 и R8 обозначают водород и R4 и R5 обозначают хлор;
R′ обозначает трет-бутил, R4, R6 и R8 обозначают водород и R5 и R7 обозначают хлор;
R′ обозначает фенилметил, R4, R6 и R8 обозначают водород и R5 и R7 обозначают CF3;
R′ обозначает фенилметил, R6, R7 и R8 обозначают водород и R4 и R5 обозначают хлор; или
R′ обозначает фенилметил, R4, R6 и R8 обозначают водород и R5 и R7 обозначают хлор;
или
R обозначает COOR′, n равно 2 и
R′ обозначает трет-бутил, R4, R6 и R8 обозначают водород и R5 и R7 обозначают трифторметил;
или
R обозначает пара-трифтор-, орто-аминокарбонилфенил, R4, R6 и R8 обозначают водород и R5 и R7 обозначают трифторметил, n равно 0;
R обозначает пара-трифтор-, орто-аминокарбонилфенил, R4, R6 и R8 обозначают водород R5 и R7 обозначают хлор, n равно 0;
R обозначает пара-трифтор-, орто-аминокарбонилфенил, R4, R5 и R6 обозначают водород R7 и R8 обозначают хлор, n равно 0.
4. Соединение по п.1, представленное формулой
в которой R10, R12 и R14 обозначают водород и R11 и R13 обозначают трифторметан;
R10, R11 и R12 обозначают водород и R13 и R14 обозначают хлор или
R10, R12 и R14 обозначают водород и R11 и R13 обозначают хлор.
5. Соединение по любому из пп.1-4, предназначенное для использования в качестве фармацевтического агента, обладающего активностью ингибитора стероидной сульфатазы.
6. Соединение по любому из пп.1-4, предназначенное для использования при приготовлении лекарственного средства для профилактики или лечения расстройств, опосредованных действием стероидной сульфатазы.
7. Применение соединения формулы I по п.1 в качестве ингибитора стероидной сульфатазы.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0207500.0 | 2002-03-28 | ||
| GB0207500A GB0207500D0 (en) | 2002-03-28 | 2002-03-28 | Organic compounds |
| GB0225679A GB0225679D0 (en) | 2002-11-04 | 2002-11-04 | Organic compounds |
| GB0225679.0 | 2002-11-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004131822A RU2004131822A (ru) | 2005-07-10 |
| RU2329258C2 true RU2329258C2 (ru) | 2008-07-20 |
Family
ID=28676499
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004131822/04A RU2329258C2 (ru) | 2002-03-28 | 2003-03-27 | Амиды пиперазинил- или пиперидиниламинсульфаминовой кислоты и их применение в качестве ингибиторов стероидной сульфатазы |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7439362B2 (ru) |
| EP (1) | EP1492782A1 (ru) |
| JP (1) | JP4580652B2 (ru) |
| KR (1) | KR20040094877A (ru) |
| CN (1) | CN1293065C (ru) |
| AR (1) | AR039156A1 (ru) |
| AU (1) | AU2003226732B2 (ru) |
| BR (1) | BR0308795A (ru) |
| CA (1) | CA2480686A1 (ru) |
| CO (1) | CO5640113A2 (ru) |
| IL (1) | IL164267A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA04009453A (ru) |
| MY (1) | MY136880A (ru) |
| NO (1) | NO20044321L (ru) |
| NZ (1) | NZ535617A (ru) |
| PE (1) | PE20040167A1 (ru) |
| PL (1) | PL372602A1 (ru) |
| RU (1) | RU2329258C2 (ru) |
| TW (1) | TW200306806A (ru) |
| WO (1) | WO2003082842A1 (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0505541D0 (en) * | 2005-03-17 | 2005-04-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0505539D0 (en) * | 2005-03-17 | 2005-04-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0511190D0 (en) * | 2005-06-01 | 2005-07-06 | Sterix Ltd | Use |
| CA2698814A1 (en) | 2007-09-17 | 2009-03-26 | Preglem S.A. | Treatment of oestrogen dependant conditions in pre-menopausal women |
| JP2019507741A (ja) * | 2016-02-08 | 2019-03-22 | シンアフィックス ビー．ブイ． | 治療において使用するためのスルファミドリンカーを含むバイオコンジュゲート |
| EP3413922A1 (en) | 2016-02-08 | 2018-12-19 | SynAffix B.V. | Improved sulfamide linkers for use in bioconjugates |
| CN109069658B (zh) | 2016-02-08 | 2022-10-14 | 西纳福克斯股份有限公司 | 用于靶向her2肿瘤的具有改善的治疗指数的抗体-缀合物以及用于改善抗体-缀合物的治疗指数的方法 |
| WO2018102419A1 (en) * | 2016-11-29 | 2018-06-07 | Epizyme, Inc. | Compounds containing a sulfonic group as kat inhibitors |
| US20220267300A1 (en) * | 2019-06-12 | 2022-08-25 | NodThera Limited | Sulfonamide derivatives and uses thereof |
| CN110590896B (zh) * | 2019-11-04 | 2022-08-30 | 上海高准医药有限公司 | 雌酚酮硫酸酯哌嗪的制备方法 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US51547A (en) * | 1865-12-19 | Improvement in guide and tuck-marker for sewing-machines | ||
| US183459A (en) * | 1876-10-17 | Improvement in hinges | ||
| US478328A (en) * | 1892-07-05 | Glass-heating oven | ||
| US89089A (en) * | 1869-04-20 | Improved car-coupling | ||
| US71516A (en) * | 1867-11-26 | William b | ||
| US876846A (en) * | 1907-05-28 | 1908-01-14 | Stephen W Smith | Road-machine. |
| US1122242A (en) * | 1912-05-13 | 1914-12-29 | Sanitary Can Company | Can-body-feeding device. |
| US2103610A (en) * | 1935-04-30 | 1937-12-28 | Sofal Ltd | Alloy steels |
| DE876846C (de) * | 1943-06-01 | 1953-05-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Abkoemmlingen des Sulfondiamids |
| US3004487A (en) * | 1959-12-07 | 1961-10-17 | Bank Of America Nat Trust & Savings Ass | Imprinters |
| GB1593609A (en) | 1978-01-31 | 1981-07-22 | Christiaens Sa A | Pyridine sulfonamides |
| FR2510106A1 (fr) | 1981-07-27 | 1983-01-28 | Rhone Poulenc Agrochimie | Composes herbicides derives d'acides phenoxybenzoiques, et leurs procedes de preparation et d'utilisation |
| DK101683A (da) * | 1982-03-12 | 1983-09-13 | Duphar Int Res | Phenylpiperazinderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf |
| US5238923A (en) * | 1989-05-26 | 1993-08-24 | Warner-Lambert Company | Amino-substituted heterocycles as renin inhibitors |
| US5256632A (en) | 1990-05-30 | 1993-10-26 | Bayer Aktiengesellschaft | Herbicidal sulphonylated carboxamides |
| IL99537A (en) | 1990-09-27 | 1995-11-27 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them |
| FR2716882B1 (fr) | 1994-03-04 | 1996-04-05 | Roussel Uclaf | Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques. |
| FR2716883B1 (fr) | 1994-03-04 | 1996-04-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| US5464788A (en) | 1994-03-24 | 1995-11-07 | Merck & Co., Inc. | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
| US5783582A (en) | 1994-07-20 | 1998-07-21 | Merck & Co., Inc. | Piperidines and hexahydro-1H-azepines spiro substituted at the 4-position promote release of growth hormone |
| WO1996010559A1 (en) | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Urea derivatives and their use as acat-inhibitors |
| WO1997020820A1 (en) | 1995-12-01 | 1997-06-12 | Novartis Ag | Heteroaryl compounds |
| DE19621483A1 (de) | 1996-05-29 | 1997-12-04 | Hoechst Ag | Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19621482A1 (de) | 1996-05-29 | 1997-12-04 | Hoechst Ag | Substituierte 1-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| NZ500353A (en) | 1997-04-14 | 2002-02-01 | Cor Therapeutics Inc | Cyclic diaza compounds that are selective inhibitors of factor Xa |
| ATE384048T1 (de) | 1998-09-22 | 2008-02-15 | Astellas Pharma Inc | Cyanophenyl-derivate |
| CA2362778A1 (en) | 1999-03-03 | 2000-09-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| JP2003500390A (ja) | 1999-05-24 | 2003-01-07 | シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド | Ｘａ因子阻害剤 |
| JP4320089B2 (ja) * | 1999-07-06 | 2009-08-26 | あすか製薬株式会社 | フェニルスルファメート誘導体 |
| US6632815B2 (en) | 1999-09-17 | 2003-10-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| EA005677B1 (ru) | 2000-05-04 | 2005-04-28 | Басф Акциенгезельшафт | Гетероциклилзамещенные фенилсульфамоилкарбоксамиды |
| BR0210391A (pt) * | 2001-06-12 | 2004-06-15 | Elan Pharm Inc | Composto, métodos de tratar um paciente que tenha ou de prevenir um paciente de contrair uma doença ou condição e de preparar um composto, e, uso de um composto |
| ATE319703T1 (de) | 2001-07-02 | 2006-03-15 | Piperidinverbindungen, die sich als modulatoren der chemokinrezeptoraktivität eignen |
-
2003
- 2003-03-26 PE PE2003000308A patent/PE20040167A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-26 AR ARP030101062A patent/AR039156A1/es unknown
- 2003-03-27 RU RU2004131822/04A patent/RU2329258C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-27 TW TW092106942A patent/TW200306806A/zh unknown
- 2003-03-27 IL IL16426703A patent/IL164267A0/xx unknown
- 2003-03-27 AU AU2003226732A patent/AU2003226732B2/en not_active Ceased
- 2003-03-27 JP JP2003580309A patent/JP4580652B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-27 WO PCT/EP2003/003214 patent/WO2003082842A1/en active Application Filing
- 2003-03-27 CN CNB038083361A patent/CN1293065C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-27 PL PL03372602A patent/PL372602A1/xx unknown
- 2003-03-27 MX MXPA04009453A patent/MXPA04009453A/es active IP Right Grant
- 2003-03-27 EP EP03745281A patent/EP1492782A1/en not_active Withdrawn
- 2003-03-27 KR KR10-2004-7015312A patent/KR20040094877A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-03-27 US US10/509,259 patent/US7439362B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-27 CA CA002480686A patent/CA2480686A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-27 NZ NZ535617A patent/NZ535617A/en unknown
- 2003-03-27 BR BR0308795-6A patent/BR0308795A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-28 MY MYPI20031151A patent/MY136880A/en unknown
-
2004
- 2004-09-28 CO CO04096497A patent/CO5640113A2/es unknown
- 2004-10-12 NO NO20044321A patent/NO20044321L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-09-16 US US12/211,525 patent/US20090042899A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2003226732B2 (en) | 2006-12-21 |
| CO5640113A2 (es) | 2006-05-31 |
| MY136880A (en) | 2008-11-28 |
| CN1293065C (zh) | 2007-01-03 |
| PL372602A1 (en) | 2005-07-25 |
| US20060052393A1 (en) | 2006-03-09 |
| NO20044321L (no) | 2004-10-12 |
| US7439362B2 (en) | 2008-10-21 |
| EP1492782A1 (en) | 2005-01-05 |
| MXPA04009453A (es) | 2005-01-25 |
| NZ535617A (en) | 2006-04-28 |
| BR0308795A (pt) | 2005-01-18 |
| JP4580652B2 (ja) | 2010-11-17 |
| KR20040094877A (ko) | 2004-11-10 |
| PE20040167A1 (es) | 2004-05-26 |
| IL164267A0 (en) | 2005-12-18 |
| AU2003226732A1 (en) | 2003-10-13 |
| CA2480686A1 (en) | 2003-10-09 |
| AR039156A1 (es) | 2005-02-09 |
| US20090042899A1 (en) | 2009-02-12 |
| JP2005526812A (ja) | 2005-09-08 |
| WO2003082842A1 (en) | 2003-10-09 |
| RU2004131822A (ru) | 2005-07-10 |
| TW200306806A (en) | 2003-12-01 |
| CN1646509A (zh) | 2005-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090042899A1 (en) | Piperazinyl-or piperidinylamine-sulfamic acid amides as inhibitors of steroid sulfatase | |
| RU2142956C1 (ru) | 16-замещенные 4-аза-андростаны, соединения, способы ингибирования, фармацевтическая композиция | |
| EP0468231A2 (de) | Guanidine | |
| CA2870666A1 (en) | Compositions and methods of modulating 15-pgdh activity | |
| EP0291245A2 (en) | Benzoylaminophenoxybutanoic acid derivatives | |
| JPH07505873A (ja) | Ｈｌｅ阻害活性を有するラクタムジペプチド | |
| JPH11514671A (ja) | ムスカリン様アンタゴニストとしての１，４―ジ―置換ピペリジン | |
| KR100952770B1 (ko) | 스테로이드 술파타제 억제제로서의 아실술폰아미드 | |
| US20090227620A1 (en) | Anti-inflammatory compounds | |
| US20030158186A1 (en) | Compositions and methods for treating heart failure | |
| ES2907746T3 (es) | Compuestos de amida y uso de los mismos | |
| EP2953932B1 (en) | Substituted carboxylic acid derivatives as aggrecanase inhibitors for the treatment of osteoarthritis | |
| JPH0853422A (ja) | アシル化アミノアルカンイミダゾール類および−トリアゾール類 | |
| EA015918B1 (ru) | УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa | |
| US7291734B2 (en) | N-sulfonylaminothiazole | |
| US5360909A (en) | Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them | |
| JPH0971564A (ja) | ベンズアミドオキシム誘導体及びその医薬用途 | |
| PT714390E (pt) | Derivados de indol como inibidores da 5-alfa-reductase-1 | |
| JP2006513154A (ja) | カリウムチャネルおよび／または皮質ニューロン活性モジュレーターとしての、ｎ−フェニルアントラニル酸および２−ベンズイミダゾロンの誘導体 | |
| JPS63243095A (ja) | フエニルアラニン誘導体および蛋白分解酵素阻害剤 | |
| JPH0741458A (ja) | 新規な桂皮酸アミド誘導体およびそれらを含有する医薬品 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110328 |