JPH0741458A - 新規な桂皮酸アミド誘導体およびそれらを含有する医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式(I) 【化１】 ［式中、(i) Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は同一又は異なり、各
々ハロゲン、炭素数１〜７の直鎖又は分枝鎖のアルコキ
シ、炭素数１〜７の直鎖又は分枝鎖のアルキル及びニト
ロから選ばれる基を表わし、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は一方がメチ
ルを表わし、他方が水素を表わすか、又は(ii)Ｒ¹ 、Ｒ
² 及びＲ³ のうちいずれか１つの基が４−ブチル、４−
プロピル、４−ブトキシ及び４−sec −ブチルから選ば
れる基を表わし、残りの２つの基は水素を表わし、Ｒ⁴
がメチルを表わし、Ｒ⁵ が水素を表わす。］で示される
桂皮酸アミド誘導体又はその非毒性塩。 【効果】 式(I) の化合物は５α−リダクターゼ阻害作
用を有し、ジヒドロテストステロンの産生過剰に起因す
る疾患の治療及び／又は予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般式(I)

【０００２】

【化７】

【０００３】［式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。］で示される新規な桂皮酸アミド誘導体、およ
びそれらを有効成分として含有する５α−リダクターゼ
阻害剤に関する。

【０００４】

【背景】従来より、男性型脱毛症の成因としては、
（１）ホルモンのアンバランス説、（２）遺伝説、
（３）血液循環不全説、（４）栄養説等数多くの説が提
唱されているが、毛の発生に男性ホルモンのテストステ
ロン（testosterone）が重要な役割を演じていることは
古くから示唆されていた。テストステロンと男性型脱毛
症の因果関係を実験的に生化学のレベルで証明した安達
らの説［Biochem.Biophys.Res.Commun.,41,884(1970)参
照］によると、睾丸で生合成されたテストステロンは頭
部において、毛包、皮膜腺等に存在する５α−リダクタ
ーゼ（５α−reductase ）によりジヒドロテストステロ
ン（Dihydorotestosterone）に変換され、このジヒドロ
テストステロンがアデニルサイクラーゼ（adenyl cycla
se）の活性を著しく低下させることにより細胞内のサイ
クリック−ＡＭＰレベルの低下をもたらし、その結果毛
および毛の周辺のエネルギー産生の低下とタンパク質合
成の抑制を誘起する。従って、これら一連の現象によ
り、成長期にある毛は休止期に移行し、この状態をくり
返している間に終毛から軟毛へ、そして最終的には男性
型ハゲにまで進行すると考えられている。この説を裏付
けるものとして、シュバイケルト[H.V．Schweikert] ら
は、男性型ハゲの毛包には、女性の毛包やハゲでない人
の毛包に比して、５α−リダクターゼによる代謝物、す
なわちジヒドロテストステロン等が多量に存在している
ことを報告している［J.Clin．Endocr.,38,811(1974)参
照］。

【０００５】男性型脱毛症以外にも、テストステロンか
ら５α−リダクターゼにより生成するジヒドロテストス
テロンは、アクネ（座瘡、ニキビ等）の発生、増悪にも
重要な生理的役割を演じていることが報告されている。
すなわち、J.B.Hay らはアクネ患者における患部の皮膚
と正常皮膚でのテストステロンの代謝速度を比較し、ア
クネ患部においてテストステロンの５α−リダクターゼ
による代謝が亢進していることを報告している[Br.J.De
rmatol.,91,123(1974)参照］。またG.Sansoneらはアク
ネ患者の患部皮膚中のテストステロンからジヒドロテス
トステロンへの合成能が、正常人のそれの２〜２０倍異
常亢進していることを見い出し、アクネの発生や増悪に
対して５α−リダクターゼにより生成するジヒドロテス
トステロンが大きく関与していることを示唆している
[J.Invest.Dermatol.,56,366(1971)参照］。

【０００６】さらに、ジヒドロテストステロンは前立腺
の肥大にも関与している。Cowan らは前立腺肥大症患者
の前立腺中にはジヒドロテストステロンが多量に存在す
ることを報告し[J. Steroid Biochemistry, 11 ,609(19
79) 参照］、さらに最近では前立腺肥大症患者の前立腺
では５α−リダクターゼの活性が異常亢進していること
が知られており[J.Clinical Endocrinol and Metabolis
m,56,139(1983)参照］、前立腺肥大症の発生および進行
にジヒドロテストステロンが重要な役割を果たしている
ことが明らかになっている。

【０００７】

【従来の技術】以上のような背景のもとに、最近、５α
−リダクターゼ阻害剤の研究開発がさかんに行なわれて
いるが、主としてステロイドまたはその誘導体であるも
のがほとんどである。本出願人は、５α−リダクターゼ
阻害活性を有する非ステロイド構造の化合物を創製すべ
く研究を重ねた結果、桂皮酸または安息香酸とアニリン
がアミド結合した化合物群が上記の目的に合致すること
を見出し、特許出願を行なっている［特開昭60-97946
号、同 60-116657号、同 60-142936号、同 60-142941
号、同 60-146855号、同 61-126061号、同 62-198652号
および同 62-198653号参照のこと］。例えば、特開昭 6
1-126061号明細書中では、非常に広範囲なアミド化合物
に５α−リダクターゼ阻害作用がある旨記載されている
が、一般式(I) で示される本発明化合物と化学構造から
みて関連の深い部分を抜粋すれば、一般式（Ａ１）

【０００８】

【化８】

【０００９】において、Ａ^a が炭素数１〜１０のアルキ
ル基で置換されていてもよいビニレン基を表わし、Ｂ^a
が−Ｏ−ＣＨ₂ で示される二価の基を表わし、Ｒ^a1が一
般式

【００１０】

【化９】

【００１１】（式中、Ｒ^a5およびＲ^a6はおのおの独立し
て、水素原子またはハロゲン原子、または任意の１〜５
個の炭素原子が酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原子、窒
素原子、ベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、炭
素数４〜７の炭素環、カルボニル基、カルボニルオキシ
基、水酸基、カルボキシ基、アジド基またはニトロ基で
置きかえられていてもよい炭素数１〜２０のアルキル、
アルケニルまたはアルキニル基を表わす。）で示される
基を表わし、Ｔ^a が酸素原子を表わし、Ｒ^a2が水素原子
を表わし、Ｒ^a3が水素原子を表わし、Ｒ^a4が−（Ｃ
Ｈ₂ ）_ap−ＣＯＯＲ^a8（式中、apは１〜１０の整数を表
わし、Ｒ^a8は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基
を表わす。）で示される基を表わす化合物、すなわち一
般式（Ａ２）

【００１２】

【化１０】

【００１３】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物が提案されている。また、
一方、本発明化合物と近い化学構造を有する化合物群が
特開昭 51-1438号明細書及びフランス国公開 2164481号
明細書に開示されている。例えば、特開昭 51-1438号明
細書では、一般式（Ｂ）

【００１４】

【化１１】

【００１５】［式中、Ｒ^b1とＲ^b2はそれぞれ水素原子ま
たは低級アルキル基を表わし、Ｒ^b3とＲ^b4は両者で化学
結合を形成するものであり、Ｘ^b はハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基あるいは環状アルキル基
を表わし、bnは１〜３の整数を表わし、Ｒ^b5は水素原子
を表わし、Ｙ^b は酸素原子を介してベンゼン環に結合し
ているオキシアルキレン基を表わす。］（記号の定義は
一部を抜粋したものである。）で示される化合物が抗ア
レルギー剤として有用である旨開示されている。さら
に、フランス国公開 2164481号明細書では、一般式
（Ｃ）

【００１６】

【化１２】

【００１７】［式中、Ａ^c は炭素数１〜３のアルキレン
基を表わし、Ｂ^c は炭素数１〜５のエチレン系二価炭化
水素、Ｒ^c は水素原子、Ｒ^c1はアルキル、シクロアルキ
ル、アリール、アラルキル、ハロゲン、アルコキシ、ア
リールオキシおよびアルキルチオ基から選ばれる１また
は２個の置換基を表わし、Ｚ^c は酸素原子を表わす。］
（記号の定義は一部を抜粋したものである。）で示され
る化合物が抗炎症、解熱作用を有する旨開示されてい
る。

【００１８】

【発明の構成】今回、本発明者らは、上位概念では大部
分が一般式（Ｂ）に含まれるが、特定的に下位概念とし
ては記載されていない一般式(I) で示される化合物を合
成し、これらの化合物がすぐれた５α−リダクターゼ阻
害作用を有することを見出した。一般式（Ｂ）で示され
る化合物が抗アレルギー作用を有することから一般式
(I) の化合物が５α−リダクターゼ阻害作用を有するこ
とは全く示唆されないことである。

【００１９】また、一般式(I) で示される化合物は、上
位概念で一般式（Ａ２）に含まれるものと含まれないも
のとの２つに大別される。前者については特定的に記載
されていない化合物を新規に合成してその５α−リダク
ターゼ阻害作用をみたところ、当初の予想をはるかに越
える活性を有することが判明した。このように活性が著
しく優れている化合物が含まれていることは全く予想さ
れなかったことである。また、後者については、構造が
著しく異なっているにもかかわらず５α−リダクターゼ
阻害作用を有することを見出した。

【００２０】一般式（Ｃ）の化合物を開示しているフラ
ンス国公開 2164481号明細書を詳細に検討すると、実際
に確認されている化合物は一種類しか存在しない。ま
た、一般式（Ｃ）で示される化合物群は抗炎症作用を有
するとされているが、このことから一般式(I) の化合物
が５α−リダクターゼ阻害作用を有することは全く示唆
されないことである。従って、本発明は一般式(I)

【００２１】

【化１３】

【００２２】［式中、(i) Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は同じ
かまたは異なっていてもよく、ハロゲン原子、炭素数１
〜７の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、炭素数１〜７
の直鎖または分枝鎖のアルキル基およびニトロ基から選
ばれる基を表わし、Ｒ⁴ およびＲ⁵ はいずれか一方がメ
チル基を表わし、他方が水素原子を表わすか、(ii)
Ｒ¹、Ｒ² およびＲ³ のうちいずれか１つの基が４−ブ
チル基、４−プロピル基、４−ブトキシ基および４−se
c −ブチル基から選ばれる基を表わし、残りの２つの基
は水素原子を表わし、Ｒ⁴ がメチル基を表わし、Ｒ⁵ が
水素原子を表わす。］で示される桂皮酸アミド誘導体お
よびその非毒性塩およびそれらを有効成分として含有す
る５α−リダクターゼ阻害剤に関する。

【００２３】一般式(I) において、Ｒ⁴ およびＲ⁵ が結
合しているビニレン基の配置はＥである。Ｒ¹ 、Ｒ² お
よびＲ³ のうちどれが１つが４−sec −ブチル基を表わ
し、他の２つが水素原子を表わす場合には該ブチル基中
に不斉炭素が生じ、２種類の光学異性体が生じる。本発
明はこれら２種の異性体及びそれらの混合物を含むもの
である。一般式(I) で示される化合物はいずれも好まし
いが、なかでも好ましい化合物としては(i) Ｒ¹ 、Ｒ²
およびＲ³ は同じかまたは異なっていてもよく、

【００２４】

【化１４】

【００２５】で示される基が３，５−ジクロロ−４−ペ
ンチルオキシフェニル基、３，５−ジメトキシ−４−ペ
ンチルオキシフェニル基、３，４，５−トリペンチルオ
キシフェニル基、３，５−ジメチル−４−ペンチルオキ
シフェニル基、３，５−ジ−tert−ブチル−４−メトキ
シフェニル基、２，３−ジクロロ−４−ペンチルオキシ
フェニル基、３，５−ジクロロ−４−ブトキシフェニル
基、３，４，５−トリプロポキシフェニル基、３，４，
５−トリブトキシフェニル基、２−ニトロ−４，５−ジ
ペンチルオキシフェニル基および３，４，５−トリエト
キシフェニル基から選ばれる基を表わし、かつＲ⁴ がメ
チル基を表わし、Ｒ⁵ が水素原子を表わすか、(ii)

【００２６】

【化１５】

【００２７】で示される基が３，４，５−トリペンチル
オキシフェニル基または３，５−ジクロロ−４−ペンチ
ルオキシフェニル基を表わし、かつＲ⁴ が水素原子を表
わし、かつＲ⁵ がメチル基を表わす化合物であるか、ま
たは(iii) Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ のうち、いずれか１つ
の基が４−ブチル基、４−プロピル基、４−ブトキシ基
および４−sec −ブチル基から選ばれる基を表わし、残
りの２つは水素原子を表わし、かつＲ⁴ がメチル基を表
わし、かつＲ⁵ が水素原子を表わす化合物である。さら
に好ましい化合物としては、(i) Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³
は同じかまたは異なっていてもよく、

【００２８】

【化１６】

【００２９】で示される基が３，５−ジクロロ−４−ペ
ンチルオキシフェニル基または３，５−ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル−４−メトキシフェニル基、を表わし、かつＲ⁴
がメチル基を表わし、かつＲ⁵ が水素原子を表わすか、
(ii)Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は同じかまたは異なっていて
もよく、

【００３０】

【化１７】

【００３１】で示される基が３，４，５−トリペンチル
オキシフェニル基または３，５−ジクロロ−４−ペンチ
ルオキシフェニル基を表わし、かつＲ⁴ が水素原子を表
わし、かつＲ⁵ がメチル基を表わす化合物であるか、(i
ii) Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ のうちいずれか１つの基が４
−ブチル基、４−プロピル基、４−ブトキシ基および４
−sec −ブチル基から選ばれる基を表わし、残りの２つ
の基は水素原子を表わし、Ｒ⁴ かメチル基であり、Ｒ⁵
か水素原子を表わす化合物であり、特に好ましい化合物
としては、Ｒ⁴ がメチル基を表わし、Ｒ⁵ が水素原子を
表わし、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ が３，５−ジクロロ−４
−ペンチルオキシ基を表わすか、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³
のうちいずれか１つの基が４−ブチル基を表わす化合物
である。

【００３２】

【非毒性塩】一般式(I) で示される本発明化合物は公知
の方法で塩に変換される。塩は非毒性でかつ水溶性であ
ることが好ましい。適当な塩としては、例えばナトリウ
ム、カリウムのようなアルカリ金属の塩、カルシウム、
マグネシウムのようなアルカリ土類金属の塩、アンモニ
ウム塩、および薬学的に許容される（非毒性の）アミン
塩、例えば、テトラメチルアンモニウムのようなテトラ
アルキルアンモニウムの塩、及びメチルアミン、ジメチ
ルアミン、トリメチルアミン、シクロペンチルアミン、
ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノ
エタノールアミン、ジエタノ−ルアミン、トリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ
−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機アミンの塩が挙
げられる。

【００３３】

【本発明化合物の製造方法】本発明に従えば、一般式
(I) で示される本発明化合物は、一般式(II)

【００３４】

【化１８】

【００３５】（式中、Ｒ′は炭素数１〜４のアルキル基
を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をケン化反応に付すことにより製造す
ることができる。ケン化反応は公知であり、例えば、水
と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジオキサン、エタノール、メタノール等）中アル
カリ（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチ
ウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）の水溶液を用
いることにより行なわれる。この反応は通常−１０℃か
ら１００℃で行なわれる。

【００３６】

【中間体の製造方法】一般式(II)で示される化合物は、
次に示す反応工程式によって、一般式(VI)、(VII) 、(V
III)、(IX)、(XI)および(XII) で示される原料化合物を
用いて公知の方法により製造される。なお、下記の反応
工程式中、Ｒ′およびＲ″はそれぞれ独立して炭素数１
〜４のアルキル基を表わす。

【００３７】

【化１９】

【００３８】反応生成物は、通常の精製手段、例えば常
圧下または減圧下における蒸溜、シリカゲルまたはケイ
酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィ、薄
層クロマトグラフィ、あるいはカラムクロマトグラフィ
または洗浄、再結晶等の方法により精製することができ
る。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの
反応終了後行なってもよい。

【００３９】

【出発物質】本発明における各出発物質および各試薬は
すべてそれ自身公知であるか、または公知の方法により
合成することができる。例えば、一般式(IV)で示される
カルボン酸は、特開昭60-97946号、同 60-116657号、同
60-142936号、同 60-142941号または同 60-146855号明
細書記載の方法により製造することができる。また、一
般式(III) で示されるアミンは特開昭61-126061 号明細
書記載の方法により製造することができる。

【００４０】

【本発明化合物の薬理活性】一般式(I) で示される本発
明化合物は、５α−リダクターゼ阻害作用を有するので
哺乳動物、特にヒトにおける５α−リダクターゼによる
ジヒドロテストステロンの産生過剰に起因する疾患の治
療および／または予防に有用である。そのような疾患と
しては、例えば男性型脱毛症をはじめとする脱毛症、ア
クネおよび前立腺肥大症が挙げられる。本発明化合物の
５α−リダクターゼ阻害作用は、以下に述べるスクリー
ニング系により確認された。

【００４１】５α−リダクタ−ゼに対する阻害作用 (1) 実験方法 J.Shimazaki らの方法[Endocrinol,Japon.,18,179(197
1) 参照のこと］を参考にして行なった。すなわち雄性
ラットの前立腺４ｇを３倍容の 0.25 Ｍショ糖を含む
0.1Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ 7.4）でホモジネートした後
遠心分離した（3000rpm で１０分間）。沈澱を上記緩衡
液１０mlに懸濁し、再び遠心分離（3000 rpmで５分間）
して得られた沈渣に上記緩衡液３mlを加えて懸濁し、酵
素溶液とした。

【００４２】酵素活性の測定は［４−¹⁴Ｃ］−テストス
テロン（ 1.5n mol, 1.5×10⁵ cpm)、ＮＡＤＰＨ（ 0.5
μmol ）、上記酵素溶液（ 0.03 ml）および数種類の濃
度の本発明化合物を含む全容量 0.1mlの反応溶液を３７
℃で６０分間インキュベートした。酵素反応はクロロホ
ルムとメタノール（１：２）の混合液 0.4mlを加えて停
止し、その後、遠心分離（2000 rpmで３分間）して、得
られた上清５０μl をシリカゲル薄層プレートにスポッ
トし、クロロホルム、メタノールおよび酢酸（99.2：
0.6： 0.2）の混合液を用いて分離した。プレートをオ
ートラジオグラフィにかけ、生成したジヒドロテストス
テロンの放射活性をＴＬＣスキャナーを用いて測定し、
酵素活性阻害率を算出した。結果を表１に示す。

【００４３】

【表１】

【００４４】

【表２】

【００４５】(2) 結 果 実験結果より、すべての本発明化合物は５α−リダクタ
ーゼ阻害作用を有していることがわかる。一般式（Ａ
２）の上位概念に含まれる本発明化合物の対照化合物と
しては、本発明化合物を上位概念として含む発明（特開
昭 61-126061号に記載の発明、以下先発明という。）
に、化学構造が特定的に記載された化合物であって、か
つ５α−リダクターゼ阻害作用の程度が具体的に記載さ
れている化合物の中から、該作用の最も強力な化合物を
選んだ。本発明化合物は対照化合物の5.3倍から１０倍
もの強力な５α−リダクターゼ阻害作用を有しているこ
とが確認された。このような強力な化合物が存在すると
いうことは、先発明からは全く予期されないことであ
る。

【００４６】また一般式（Ａ２）の上位概念に含まれな
い全く異なった構造を有している本発明化合物は十分な
活性が認められた。このように本発明化合物は、５α−
リダクターゼ阻害作用を有しているので、哺乳動物、特
にヒトにおける５α−リダクターゼによるジヒドロテス
トステロンの産生過剰に起因する疾患の治療および／ま
たは予防に有用である。さらに、本発明化合物の毒性は
非常に低いものであり、医薬品として十分安全に使用で
きることが確認された。

【００４７】

【医薬品への適応】本発明に含まれる化合物を上記の目
的で用いるには、通常全身的（主として前立腺肥大症の
治療および／または予防の場合）または局所的（主とし
て脱毛症及びアクネの治療および／または予防の場合）
に、経口または非経口で投与される。投与量は年令、体
重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異な
るが、前立腺肥大症の治療および／または予防の場合
は、通常成人ひとり当り、１回に１mg〜１ｇの範囲で１
日１回から数回経口投与されるか、または成人ひとり当
り、１回に１００μｇ〜１００mgの範囲で１日１回から
数回非経口投与される。脱毛症および／アクネの治療お
よび／または予防の場合は、通常成人ひとり当り、１回
に１０μｇ〜５０mgの範囲で１日１回から数回経皮投与
される。もちろん前記したように投与量は種々の条件で
変動するので、上記投与範囲より少ない量で十分な場合
もあるし、また範囲を越えて投与する必要のある場合も
ある。

【００４８】本発明による経口投与のための固体組成物
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよう
な固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性
物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添
加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラク
トースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラ
ギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤
または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィル
ムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜してもよ
い。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセ
ルも包含される。

【００４９】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘
味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。

【００５０】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸溜水および生理食塩水が含まれる。非水性の
溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例え
ば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン
酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。
これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、
殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これら
はまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水また
は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸
内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー
等が含まれる。

【００５１】特に脱毛症またはアクネの治療および予防
のための経皮投与用の組成物としては、ローション、ト
ニック、スプレー、溶液剤、懸濁剤、乳液のような外用
液剤及び軟コウ、ゲル、クリームのような塗布剤が含ま
れる。このような組成物においては、ひとつまたはそれ
以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈
剤、例えば蒸溜水、エタノールのような低級アルコー
ル、セタノールのような高級アルコール、ポリエチレン
グリコール、プロピレングリコールのような多価アルコ
ール、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロー
ス類、動物性および植物性の脂肪、ワセリン、ロウ、シ
リコン、オリーブ油のような植物油、界面活性剤、酸化
亜鉛等を含む。この組成物は上記の希釈剤以外にも、湿
潤剤、懸濁剤、芳香剤、防腐剤のような補助剤を含んで
もよい。

【００５２】

【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
り本発明を詳述するが、本発明は、これらに限定される
ものではない。なお参考例および実施例中の「ＴＬＣ」
および「ＩＲ」は、おのおの「薄層クロマトグラフィ」
および「赤外吸収スペクトル」を表わす。クロマトグラ
フィによる分離の箇所に記載されているカッコ内の溶媒
は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体
積比を表わす。特別の記載がない場合には、ＩＲはＫＢ
ｒ法で測定している。

【００５３】参考例１ ３−（３，５−ジクロロ−４−ペンチルオキシフェニ
ル）−２Ｅ−ブテン酸エチルエステル

【００５４】

【化２０】

【００５５】水素化ナトリウム（含量：６３％） 1.53
ｇをテトラヒドロフラン６０mlに懸濁し、そこへテトラ
ヒドロフラン２０mlに溶かしたトリエチルホスホノアセ
テート 9.0ｇを氷冷下３０分間かけて滴下した。得られ
た溶液にテトラヒドロフラン２０mlに溶かした３，５−
ジクロロ−４−ペンチルオキシアセトフェノン 7.4ｇを
加えて６０℃で１５時間かきまぜた後１時間加熱還流し
た。反応混合物よりテトラヒドロフランを留去し、希塩
酸で酸性とした後酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸
マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝９９：１→９８：２→９５：５）で精製し、次の
物性値を有する標題化合物 9.01 ｇ（Ｅ体）を得た。 ＴＬＣ（ベンゼン）：Ｒｆ 0.68 。

【００５６】参考例２ ３−（３，５−ジクロロ−４−ペンチルオキシフェニ
ル）−２Ｅ−ブテン酸

【００５７】

【化２１】

【００５８】メタノール２５mlとテトラヒドロフラン２
５mlの混合液に溶かしたエステル体（参考例１で製造し
た。）９ｇに４規定水酸化ナトリウム水溶液２６mlを加
え、室温で３０分、続いて５０℃で３０分間かきまぜ
た。反応混合物をエーテルで抽出して中性物質を除去し
た後、水層を６規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮して粗結晶 8.25 ｇを得た。該結晶をｎ−ヘキサン
より再結晶化して、次の物性値を有する標題化合物 3.9
6 ｇを得た。 ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ
0.38 。

【００５９】参考例３ ４−（２−ニトロフェノキシ）ブタン酸エチルエステル

【００６０】

【化２２】

【００６１】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５００mlに
懸濁させた水酸化ナトリウム（含量：62.4％）16.5ｇ
に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００mlに溶かした
ｏ−ニトロフェノール６０ｇを氷水で冷却、撹拌しなが
ら約２０分間かけて滴下した。混合物を室温で１時間か
きまぜた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００mlに
溶かした４−ブロモブタン酸エチルエステル84.2ｇを加
え、約７０℃で１５時間かきまぜた。反応混合物より減
圧下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去した後、酢
酸エチル８００mlを加えて、水及び飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝５：１→３：１）で精製して次の物性値を有
する標題化合物77.3ｇを得た。 ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ
0.35 。

【００６２】参考例４ ４−（２−アミノフェノキシ）ブタン酸エチルエステル

【００６３】

【化２３】

【００６４】クロロホルム１００mlとエタノ−ル５００
mlの混合液に懸濁させたパラジウム−炭素（含量：１０
％）13.1ｇに、エタノール５００mlに溶かしたニトロ体
（参考例３で製造した。）77.0ｇを加えて、水素ガス雰
囲気下、室温で１０時間かきまぜた。反応混合物を濾過
して触媒を除去し、濾液を減圧濃縮して白色固体７９ｇ
を得た。得られた固体を酢酸エチル１０００mlに溶か
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００mlを加えて室
温下でかきまぜた。有機層を分取し飽和食塩水で洗浄し
て硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル：塩化メチレン＝９０：５：５→７０：１５：１
５）で精製して、次の物性値を有する標題化合物60.0ｇ
を得た。 ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレン＝
２：１：１）：Ｒｆ 0.43 。

【００６５】参考例５ ４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ペンチルオキシ−
β−メチルシンナモイルアミノ）フェノキシ］ブタン酸
エチルエステル

【００６６】

【化２４】

【００６７】ブテン酸（参考例２で製造した。） 3.16
ｇとシュウ酸クロライド 8.7mlの混合物を室温で１時間
かきまぜた後、得られた溶液を減圧濃縮して相当する酸
クロライドを得た。塩化メチレン１０mlとピリジン３ml
の混合液に溶かしたアミン体（参考例４で製造した。）
2.45 ｇに、上記で得られた酸クロライドを塩化メチレ
ン１０mlに溶かした溶液を氷冷下に滴下した後、室温で
１時間かきまぜた。反応混合物を希塩酸中に注ぎ、有機
層を希塩酸、希水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮
して、次の物性値を有する標題化合物 4.5ｇを粗生成物
として得た。生成物は精製することなく次の反応に供し
た。 ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ
0.70 。

【００６８】実施例１ ４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ペンチルオキシ−
β−メチルシンナモイルアミノ）フェノキシ］ブタン酸

【００６９】

【化２５】

【００７０】メタノール３０mlとテトラヒドロフラン１
５mlの混合液に溶かした粗エチルエステル体（参考例５
で製造した。） 4.5ｇに２規定水酸化ナトリウム水溶液
17.2mlを少量ずつ加え、室温で３０分間かきまぜた。反
応混合物を減圧濃縮し、残留物に４規定塩酸１０mlを加
えて酸性とした後酢酸エチルで抽出した。抽出液を水お
よび飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧濃縮して粗結晶3.92 ｇを得た。これをｎ−ヘキ
サンとベンゼン（２：１）の混合物より再結晶化して、
次の物性値を有する標題化合物 2.9ｇを得た。

【００７１】融点：１２２℃； ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ
0.29 ； ＩＲ：ν 3370,3100〜 2300, 1710, 1650, 1620, 160
0, 1535, 1450, 1290, 1255, 1220, 1175, 1035, 860,
800, 745cm^-1。 以下、参考例１で用いた４−ペンチルアセトフェノンの
代わりに相当する適当なアセトフェノン体を用いて、参
考例１〜５及び実施例１と同様にして、次表２および３
に示す本発明化合物を得た。

【００７２】

【表３】

【００７３】

【表４】

【００７４】

【表５】

【００７５】

【表６】

【００７６】さらに、参考例１で用いたトリエチルホス
ホノアセテートの代わりにトリエチルホスホノプロピオ
ネートを用いて、参考例１〜５および実施例１と同様に
して次表３に示す本発明化合物を得た。

【００７７】

【表７】

【００７８】製剤例１ ４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ペンチルオキシ−
β−メチルシンナモイルアミノ）フェノキシ］ブタン酸
を含む錠剤の製造 ４−［２−（３，５−ジクロロ−４−ペンチルオキシ−
β−メチルシンナモイルアミノ）フェノキシ］ブタン酸
（５ｇ）、繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤；２
００mg）、ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤；１００
mg）および微結晶セルロース（ 4.7ｇ）を常法により混
合し打錠して、一錠中に５０mgの活性成分を含有する錠
剤１００錠を得た。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/19 ＡＥＪ Ｃ０７Ｃ 235/38 7106−4Ｈ

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式(I) 【化１】 ［式中、(i) Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は同じかまたは異な
   っていてもよく、ハロゲン原子、炭素数１〜７の直鎖ま
   たは分枝鎖のアルコキシ基、炭素数１〜７の直鎖または
   分枝鎖のアルキル基およびニトロ基から選ばれる基を表
   わし、Ｒ⁴ およびＲ⁵ はいずれか一方がメチル基を表わ
   し、他方が水素原子を表わすか、または(ii)Ｒ¹ 、Ｒ²
   およびＲ³ のうちいずれか１つの基が４−ブチル基、４
   −プロピル基、４−ブトキシ基および４−sec −ブチル
   基から選ばれる基を表わし、残りの２つの基は水素原子
   を表わし、Ｒ⁴ がメチル基を表わし、Ｒ⁵ が水素原子を
   表わす。］で示される桂皮酸アミド誘導体またはその非
   毒性塩。
2. 【請求項２】 一般式(I) 【化２】 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は同じか、または異なっ
   ていてもよく、ハロゲン原子、炭素数１〜７の直鎖また
   は分枝鎖のアルコキシ基、炭素数１〜７の直鎖または分
   枝鎖のアルキル基およびニトロ基から選ばれる基を表わ
   し、Ｒ⁴ およびＲ ⁵ はいずれか一方がメチル基を表わ
   し、他方が水素原子を表わす。］で示される請求項１に
   記載の桂皮酸アミド誘導体またはその非毒性塩。
3. 【請求項３】 一般式(I) 【化３】 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ のうちいずれか１つの基
   が４−ブチル基、４−プロピル基、４−ブトキシ基およ
   び４−sec −ブチル基から選ばれる基を表わし、残りの
   ２つの基は水素原子を表わし、Ｒ⁴ がメチル基を表わ
   し、Ｒ⁵ が水素原子を表わす。］で示される請求項１に
   記載の桂皮酸アミド誘導体またはその非毒性塩。
4. 【請求項４】(i) 【化４】 で示される基が３，５−ジクロロ−４−ペンチルオキシ
   フェニル基、３，５−ジメトキシ−４−ペンチルオキシ
   フェニル基、３，４，５−トリペンチルオキシフェニル
   基、３，５−ジメチル−４−ペンチルオキシフェニル
   基、３，５−ジ−tert−ブチル−４−メトキシフェニル
   基、２，３−ジクロロ−４−ペンチルオキシフェニル
   基、３，５−ジクロロ−４−ブトキシフェニル基、３，
   ４，５−トリプロポキシフェニル基、３，４，５−トリ
   ブトキシフェニル基、２−ニトロ−４，５−ジペンチル
   オキシフェニル基および３，４，５−トリエトキシフェ
   ニル基から選ばれる基を表わし、かつＲ⁴ がメチル基を
   表わし、かつＲ⁵ が水素原子を表わすか、(ii) 【化５】 で示される基が３，４，５−トリペンチルオキシフェニ
   ル基または３，５−ジクロロ−４−ペンチルオキシフェ
   ニル基を表わし、かつＲ⁴ が水素原子を表わし、かつＲ
   ⁵ がメチル基を表わす請求項１または２に記載の誘導
   体。
5. 【請求項５】 一般式(I) 【化６】 ［式中、(i) Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は同じかまたは異な
   っていてもよく、ハロゲン原子、炭素数１〜７の直鎖ま
   たは分枝鎖のアルコキシ基、炭素数１〜７の直鎖または
   分枝鎖のアルキル基およびニトロ基から選ばれる基を表
   わし、Ｒ⁴ およびＲ⁵ はいずれか一方がメチル基を表わ
   し、他方が水素原子を表わすか、または(ii)Ｒ¹ 、Ｒ²
   およびＲ³ のうちいずれか１つの基が４−ブチル基、４
   −プロピル基、４−ブトキシ基および４−ｓｅｃ−ブチ
   ル基から選ばれる基を表わし、残りの２つの基は水素原
   子を表わし、Ｒ⁴ がメチル基を表わし、Ｒ⁵ が水素原子
   を表わす。］で示される桂皮酸アミド誘導体またはその
   非毒性塩を有効成分として含有する５α−リダクターゼ
   阻害剤。