JPH05140062A - ベンゾイルアミノフエノキシブタン酸誘導体およびそれらを含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記式(I) 【化１】 （式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基
を表わす。）で示されるベンゾイルアミノフェノキシブ
タン酸誘導体、それらの光学活性体、それらの非毒性
塩、およびそれらを有効成分として含有する５α−リダ
クターゼ阻害剤。 【効果】 式(I) の化合物はラットおよびヒト５α−リ
ダクターゼに対して強力な阻害作用を有し、脱毛症、ア
クネおよび前立腺肥大症の治療および／または予防に有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、５α−リダクターゼ阻
害作用を有するベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘
導体に関する。さらに詳しく言えば、 i) 特開昭61-126061 号公報に一般式で示された化合物
に含まれるが、該公報には特定して記載されていない下
記式(I)

【化３】 （式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基
を表わす。）で示されるベンゾイルアミノフェノキシブ
タン酸誘導体、それらの光学活性体、それらの非毒性
塩、および ii) それらを含有する５α−リダクターゼ阻害剤に関
する。

【０００２】

【発明の背景】従来より、男性型脱毛症の成因として
は、(1) ホルモンのアンバランス説、(2) 遺伝説、(3)
血液循環不全説、(4) 栄養説等数多くの説が提唱されて
いるが、毛の発生に男性ホルモンのテストステロン(tes
tosterone)が重要な役割を演じていることは古くから示
唆されていた。テストステロンと男性型脱毛症の因果関
係を実験的に生化学のレベルで証明した安達らの説[Bio
chem.Biophys.Res．Commun., 41,884(1970) 参照］によ
ると、睾丸で生合成されたテストステロンは頭部におい
て、毛包、皮脂腺等に存在する５α−リダクターゼ（５
α−reductase)によりジヒドロテストステロン(Dihydor
otestosterone)に変換され、このジヒドロテストステロ
ンがアデニルサイクラーゼ(adenyl cyclase)の活性を著
しく低下させることにより細胞内のサイクリック−ＡＭ
Ｐレベルの低下をもたらし、その結果毛および毛の周辺
のエネルギー産生の低下とタンパク質合成の抑制を誘起
する。従って、これら一連の現象により、成長期にある
毛は休止期に移行し、この状態をくり返している間に終
毛から軟毛へ、そして最終的には男性型ハゲにまで進行
すると考えられている。この説を裏付けるものとして、
シュバイケルト[H.V．Schweikert] らは、男性型ハゲの
毛包には、女性の毛包やハゲでない人の毛包に比して、
５α−リダクターゼによる代謝物、すなわちジヒドロテ
ストステロン等が多量に存在していることを報告してい
る[J.Clin.Endocr.,38,811(1974)参照］。

【０００３】男性型脱毛症以外にも、テストステロンか
ら５α−リダクターゼにより生成するジヒドロテストス
テロンは、アクネ（座瘡、ニキビ等）の発生、増悪にも
重要な生理的役割を演じていることが報告されている。
すなわち、J.B.Hay らはアクネ患者における患部の皮膚
と正常皮膚でのテストステロンの代謝速度を比較し、ア
クネ患部においてテストステロンの５α−リダクターゼ
による代謝が亢進していることを報告している[Br.J.De
rmatol.,91,123(1974)参照］。また、G.Sansone らはア
クネ患者の患部皮膚中のテストステロンからジヒドロテ
ストステロンへの合成能が、正常人のそれの２〜２０倍
異常亢進していることを見い出し、アクネの発生や増悪
に対して５α−リダクターゼにより生成するジヒドロテ
ストステロンが大きく関与していることを示唆している
[J.Invest.Dermatol.,56,366(1971)参照］。さらに、ジ
ヒドロテストステロンは前立腺の肥大にも関与してい
る。Cowan らは前立腺肥大症患者の前立腺中にはジヒド
ロテストステロンが多量に存在することを報告し(J.Ste
roid Biochemistry ，11 ,609(1979) 参照］、さらに最
近では前立腺肥大症患者の前立腺では５α−リダクター
ゼの活性が異常亢進していることが知られており[J.Cli
nical Endocrinol and Metabolism,56,139(1983)参
照］、前立腺肥大症の発生および進行にジヒドロテスト
ステロンが重要な役割を果たしていることが明らかにな
っている。

【０００４】

【従来の技術】以上のような背景のもとに、最近、５α
−リダクターゼ阻害剤の研究開発がさかんに行なわれて
いるが、主としてステロイドまたはその誘導体であるも
のがほとんどである。

【０００５】本出願人は、５α−リダクターゼ阻害活性
を有する非ステロイド構造の化合物を創製すべく研究を
重ねた結果、桂皮酸または安息香酸とアニリンがアミド
結合した化合物群が上記の目的に合致することを見出
し、特許出願を行なっている［(1) 特開昭60-97946号公
報、(2) 同 60-116657号公報、(3) 同 60-142936号公
報、(4) 同 60-142941号公報、(5) 同 60-146855号公
報、(6) 同61-50977号公報（ヨーロッパ特許公開173516
号）、(7) 同61-126061 号公報（ヨーロッパ特許公開17
3516号）、(8) 同61-143371 号公報（ヨーロッパ特許公
開173516号）、(9) 同62-198652 号公報、(10)同62-198
653 号公報、(11)同64-56654号公報（ヨーロッパ特許公
開291247号）、(12)同64-85954号公報（ヨーロッパ特許
公開294937号）、(13)特開平1-139558号公報（ヨーロッ
パ特許公開294035号）、(14)同1-156950号公報（ヨーロ
ッパ特許公開291245号）参照のこと。］。例えば、(7)
の特開昭61-126061 号公報では、一般式（式の一部を抜
粋）

【０００６】

【化４】

【０００７】（式中、Ｒ^3aは水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、ニトロ基、一般式−ＣＯＯＲ^7a（式中、Ｒ^7aは
水素原子または炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアル
キル基を表わす。）で示される基他を表わし、Ｒ^5aおよ
びＲ^6aはおのおの独立して、水素原子、ハロゲン原子、
または任意の１〜５個の炭素原子が酸素原子、硫黄原
子、ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン環、チオフェン
環、ナフタレン環、炭素数４〜７の炭素環、カルボニル
基、カルボニルオキシ基、水酸基、カルボキシル基、ア
ジド基またはニトロ基で置きかえられていてもよい炭素
数１〜２０の直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニル
またはアルキニル基を表わし、Ｒ^8aは水素原子または炭
素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表わし、
ｓは１〜１０の整数を表わす。）で示される化合物が、
５α−リダクターゼ阻害活性、ＳＲＳ拮抗活性、アルド
ースリダクターゼ阻害活性ならびにホスホリパーゼ阻害
活性を有することを開示している。また、(14)の特開平
1-156950号公報では、一般式（一部を抜粋）

【０００８】

【化５】

【０００９】［式中、Ｒ^b は水素原子または炭素数１〜
４のアルキル基を表わし、Ａ^b は酸素原子他を表わし、
２つのＲ^1bは、同時にメチル基または塩素原子を表わす
か、またはおのおのが結合しているベンゼン環の炭素原
子と一緒になってシクロペンタン、シクロヘキサンまた
はベンゼン環を表わし、Ｒ^2bは一般式

【００１０】

【化６】

【００１１】（式中、Ｂ^b は酸素原子他を表わし、Ｒ^3b
およびＲ^4bはおのおの独立して、水素原子、炭素数１〜
４のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基
またはシクロブチルメチル基を表わし、ｎは１〜５の整
数を表わす。）を表わす。］で示される化合物が、５α
−リダクターゼ阻害活性を有することを開示している。

【００１２】

【目的】前記の公開特許公報中に記述されている薬理活
性の実験は、ラットから得た５α−リダクターゼを用い
て行なわれている。しかし、ヒトの医薬品への適用を考
えると、ヒトから得た５α−リダクターゼを用いて実験
を行ない、ヒト５α−リダクターゼに対する阻害作用に
優れた化合物の方が一層好ましい。従って、本発明の目
的は、ヒトに対してより有効な５α−リダクターゼ阻害
活性を有する化合物およびその化合物を含有する薬剤を
提供することである。

【００１３】

【従来技術との比較】今回、本発明者らは、上位概念で
は前記一般式（Ａ）に含まれるが、特開平61-126061 号
公報の明細書には特定的に記載されていない下位概念の
化合物を新規に合成し、そのラットおよびヒト５α−リ
ダクターゼ阻害作用を見たところ、当初の予想をはるか
に越える活性を有する化合物を見出し本発明を完成し
た。特開平61-126061 号公報の明細書に記載の５α−リ
ダクターゼ阻害作用を見る実験は、ラットの５α−リダ
クターゼを用いて行なわれている。また、該明細書に記
載中、最もその作用が強力な化合物で、そのＩＣ₅₀値は
２μｍである。これに対し、今回合成した化合物は、前
記一般式（Ａ）で開示されている化合物群の５α−リダ
クターゼ阻害活性よりも約１００倍も強力な作用を有し
ている。本発明の化合物がこのように強い作用を有する
ことは前記先行技術からは全く予期されないことであ
る。

【００１４】一方、本発明化合物に近い化学構造を有す
る化合物が前記特開平1-156950号明細書に記載されてい
る。この明細書では、前記一般式（Ｂ）中、(a) Ｄ環は
２個の置換基Ｒ^1bで必ず置換されている（両者で環を形
成する場合もある。）。また、(b) Ｅ環は２置換であ
る。本発明化合物においては、上記(a) のＤ環に相当す
る置換基（２個のＲ^1b）は存在せず、また、(b) のＥ環
に相当する環は３置換であり、上記(b) の２置換以外に
必ず１個の置換基（ニトロ基）があることが特徴であ
る。この点で特開平1-156950号明細書に記載の化合物群
と本発明化合物とは構造的に異なるものである。次に、
薬理活性について、特開平1-156950号明細書に記載され
た化合物中、本発明化合物と最も構造が類似している化
合物、すなわち式

【００１５】

【化７】

【００１６】で示される化合物と比較すると、ラット５
α−リダクターゼ阻害作用については、本発明化合物
は、式（Ｃ）で示される化合物の約２／５であるが、ヒ
ト５α−リダクターゼ阻害作用については、本発明化合
物は式（Ｃ）で示される化合物よりも１０倍以上も強力
である。このように、前記(a) および(b) の構造の変換
によりヒト５α−リダクターゼ阻害作用が増強されるこ
とは、全く予期されないことである。

【００１７】

【発明の開示】本発明は、 (1) 式

【化８】 （式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基
を表わす。）で示されるベンゾイルアミノフェノキシブ
タン酸誘導体、それらの光学活性体およびそれらの非毒
性塩、および (2) それらを含有する５α−リダクターゼ阻害剤に関
する。

【００１８】式(I) 中、Ｒが表わす炭素数１〜４のアル
キル基としては、メチル、エチル、プロピル、およびブ
チル基およびこれらの異性体が挙げられる。本発明にお
いては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含
する。具体的に言うとＲが分枝鎖のアルキル基を表わす
場合、不斉炭素原子が存在する。また式(I) 中、イソブ
チルフェニル基が結合する炭素原子は不斉炭素原子であ
る。本発明にはこれらの不斉炭素原子によって生ずる光
学活性体、およびそれらの混合物（特にラセミ体）も含
まれる。また、式(I) 中、ニトロ基はベンゼン環の３、
４、５または６位の任意の位置に結合できるが、好まし
い結合位置は３位である。

【００１９】

【非毒性塩】式(I) で示される本発明化合物は公知の方
法で塩に変換される。塩は、非毒性でかつ水溶性である
ものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（ナ
トリウム、カリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カル
シウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学
的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウ
ム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミ
ン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチ
ルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン
等）の塩が挙げられる。

【００２０】

【本発明化合物の製造方法】式(I) で示される本発明化
合物の製造方法は、特開昭61-126061 号公報に記載され
ているが、後記、参考例および実施例で詳しく説明す
る。本発明における出発物質および各試薬は、それ自体
公知であるか、または公知の方法により製造することが
できる。

【００２１】

【本発明化合物の薬理活性】式(I) で示される本発明化
合物は、５α−リダクターゼ阻害作用を有するので哺乳
動物、特にヒトにおける５α−リダクターゼによるジヒ
ドロテストステロンの産生過剰に起因する疾患の治療お
よび／または予防に有用である。そのような疾患として
は、例えば男性型脱毛症をはじめとする脱毛症、アクネ
および前立腺肥大症が挙げられる。本発明化合物の５α
−リダクターゼ阻害作用は、以下に述べるスクリーニン
グ系により確認された。

【００２２】(1) 実験方法 (a) ラット５α−リダクターゼ阻害作用 雄性ラット前立腺にその重量の約４倍量の緩衝液（0.25
Ｍショ糖を含む 0.1ＭＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ；ｐＨ7.4
）を加え、氷冷下でホモジネートし、ろ過後、ろ液を
遠心分離した（４℃、3000rpm 、１０分間）。沈渣に精
製水（数ｍｌ）および0.5 Ｍ ショ糖を含む 0.2Ｍ Ｈ
ＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（数ｍｌ；ｐＨ7.4）を加え、懸濁
し、再び遠心分離した（４℃、3000rpm 、１０分間）。
沈渣に前立腺重量とほぼ等量の前記緩衝液を加え、懸濁
し、酵素溶液とした。

【００２３】酵素活性の測定は、２０μｍ¹⁴Ｃ−テスト
ステロン（１０μｌ）、５０ｍＭＮＡＤＰＨ（２０μ
ｌ）、上記酵素溶液（１００μｌ）、緩衝液（６５μ
ｌ）および数種類の濃度の本発明化合物（５μｌ）を含
む全容量２００μｌの反応溶液を３７℃で６０分間イン
キュベートした。酵素反応はジエチルエーテルと石油エ
ーテルおよび酢酸（８０：２０：１）の混合液１ｍｌを
加えて停止し、その後遠心分離（４℃、3000rpm 、５分
間）して、得られた上清をシリカゲル薄層プレートにス
ポットし、クロロホルム、メタノールおよび酢酸（９
９：0.8 ：0.2 ）の混合溶媒で展開した。ＢＩＤイメー
ジングアナライザーにて、プレート上の放射活性（テス
トステロン、ジヒドロテストステロン、３α−アンドロ
スタンジオール）を測定し、テストステロンからジヒド
ロテストステロンおよび３α−アンドロスタンジオール
への変換率を求め、本発明化合物の非添加時と比較し、
酵素阻害率を算出した。

【００２４】(b) ヒト５α−リダクターゼ阻害作用 ヒト前立腺にその重量の約５倍の緩衝液（１００ｍＭ
クエン酸ナトリウムを含む１００ｍＭ トリス塩酸（ｐ
Ｈ7.4 ）、１００ｍＭ 塩化カリウム、２０％グリセロ
ール、１ｍＭ ＥＤＴＡジナトリウムおよび１５ｍＭ
２−メルカプトエタノール）を加え、ホモジネートし、
遠心分離し（４℃、3000rpm 、５分間）、上清を酵素溶
液とした。

【００２５】酵素活性の測定は、ラット５α−リダクタ
ーゼ阻害作用の場合と同様に行ない（ただし、全容量を
２００μｌにするための緩衝液は上記緩衝液の他に0.62
5 Ｕ／ｍｌグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナ
ーゼ、1.25ｍＭ ＮＡＤＰ⁺ および1.25ｍＭ グルコー
ス−６−ホスフェートを含む。）、酵素阻害率を算出し
た。 実験方法中、ＨＥＰＳは４−（２−ヒドロキシエチル）
−１−ピペラジンエタンスルホン酸、ＮＡＤＰＨは還元
型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、ＮＡ
ＤＰ⁺ は酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
リン酸を表わす。

【００２６】(a) 、(b) の結果を表１に示す。なお、表
１には対照化合物として、本発明化合物と化学構造が類
似している化合物群を記載している特開平1-156950号の
明細書中、最も構造が類似している化合物（Ｃ）につい
ての結果をも示す。

【００２７】

【表１】

【００２８】(2) 結果 表１より、本発明化合物は、強力な５α−リダクターゼ
阻害作用を有していることがわかる。すなわち、本発明
化合物は、ラット５α−リダクターゼに対する阻害作用
は対照化合物に比べて約２／５であるが、ヒト５α−リ
ダクターゼに対する阻害作用は対照化合物より１０倍以
上も強力であることが確認された。ヒト５α−リダクタ
ーゼに対して強力な阻害作用を有する本発明化合物は哺
乳動物、特にヒトを対象とする５α−リダクターゼとし
てきわめて有用である。

【００２９】

【毒性】一方、本発明化合物の毒性は非常に低いもので
あり、医薬として使用するために十分安全であると判断
できる。

【００３０】

【医薬品への適用】ヒトを含めた動物、特にヒトにおい
て５α−リダクターゼを阻害することは、前述したよう
にジヒドロテストステロンの産生過剰を防ぐため、男性
型脱毛症をはじめとする脱毛症、アクネおよび前立腺肥
大症の予防および／または治療に有用である。本発明化
合物は、in vitroの系における実験結果でも明らかなよ
うに、５α−リダクターゼ、特にヒト５α−リダクター
ゼ阻害活性を有するため、脱毛症、アクネおよび前立腺
肥大症の予防および／または治療に有用であることが期
待される。

【００３１】本発明に含まれる化合物を上記の目的で用
いるには、通常全身的（主として前立腺肥大症の治療お
よび／または予防の場合）または局所的（主として脱毛
症及びアクネの治療および／または予防の場合）に、経
口または非経口で投与される。投与量は年令、体重、症
状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、
前立腺肥大症の治療および／または予防の場合は、通常
成人ひとり当り、１回に１ｍｇ〜１ｇの範囲で１日１回
から数回経口投与されるか、または成人ひとり当り、１
回に１００μｇ〜１００ｍｇの範囲で１日１回から数回
非経口投与（好ましくは静脈内投与）される。脱毛症お
よび／アクネの治療および／または予防の場合は、通常
成人ひとり当り、１回に１０μｇ〜５０ｍｇの範囲で１
日１回から数回経皮投与される。もちろん前記したよう
に投与量は種々の条件で変動するので、上記投与範囲よ
り少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投
与する必要のある場合もある。

【００３２】本発明化合物を投与する際、経口投与は固
体組成物、液体組成物およびその他の組成物の形で、ま
た非経口投与は、注射剤、外用液や坐剤の形で行なわれ
る。本発明による経口投与のための固体組成物として
は、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体
組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質
が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、
マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリド
ン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。
組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加
剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や
繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクト
ースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギ
ン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤ま
たは丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルム
で被膜してもよいし、また２以上の層で被膜してもよ
い。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセ
ルも包含される。

【００３３】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘
味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。

【００３４】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては例えば
注射用蒸溜水および生理食塩水が含まれる。非水性の溶
液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、
エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０
（登録商標）等がある。このような組成物は、さらに防
腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えばラク
トース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパ
ラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは、
例えばバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の
配合または照射によって無菌化される。これらはまた無
菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の
注射用溶液に溶解して使用することもできる。

【００３５】非経口投与のためのその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方される外用液剤、軟コウのような
塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が含まれる。特に脱
毛症またはアクネの治療および予防のための経皮投与用
の組成物としては、ローション、トニック、スプレー、
溶液剤、懸濁剤、乳液のような外用液剤および軟コウ、
ゲル、クリームのようば塗布剤が含まれる。このような
組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質
と、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば蒸溜
水、エタノールのような低級アルコール、セタノールの
ような高級アルコール、ポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコールのような多価アルコール、ヒドロキシ
プロピルセルロースのようなセルロース類、動物性およ
び植物性の脂肪、ワセリン、ロウ、シリコン、オリーブ
油のような植物油、界面活性剤、酸化亜鉛等を含む。こ
の組成物は上記の希釈剤以外にも、湿潤剤、懸濁剤、芳
香剤、防腐剤のような補助剤を含んでもよい。

【００３６】

【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
り本発明を詳述するが、本発明は、これらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に
示されているカッコ内の溶媒は使用した溶出溶媒または
展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。なお、参考例
および実施例中、ＩＲはＫＢｒ錠剤法で測定し、ＮＭＲ
はＣＤＣｌ₃ 中で測定した。

【００３７】参考例１ １−（４−イソブチルフェニル）エチルブロマイド

【化９】

【００３８】４−イソブチルアセトフェノン（1.4 ｋ
ｇ；市販品）、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略
す。）およびメタノール（各1.5 ｌ）の混合液に、氷冷
下でナトリウムボロハイドライド（１１２ｇ）を少量ず
つ加え、１時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸（1.2 ｌ）
を滴下し、さらに氷水を加えヘキサンで抽出した。抽出
液を水洗し、減圧濃縮し、１−（４−イソブチルフェニ
ル）エタノール（1.4 ｋｇ）を得た。さらにこのアルコ
ール体（９９８ｇ）のジクロロメタン（１ｌ）溶液を三
臭化リン（５７４ｍｌ）とジクロロメタン（２ｌ）の混
合液中に氷冷下で滴下し、室温で1.5 時間反応させた。
再び氷冷下で水を少量ずつ加え、次いでヘキサンで抽出
し、水洗し、減圧濃縮して、下記の物性値を有する標題
化合物（1.205 ｋｇ）を得た。 沸点（１ｍｍＨｇ）：１００〜１０５℃。

【００３９】参考例２ ４−［１−（４−イソブチルフェニル）エトキシ］安
息香酸・エチルエステル

【化１０】

【００４０】４−ヒドロキシ安息香酸・エチルエステル
（１１０ｇ；市販品）、１−（４−イソブチルフェニ
ル）エチルブロマイド（１９２ｇ；参考例１で製造）、
炭酸カリウム（２７５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（以下、ＤＭＦと略す。；1.5 ｌ）の混合液を
６０℃で１時間３０分撹拌した。その後さらに上記アル
キルブロマイド（３２ｇ）を加え、６０℃で１時間３０
分撹拌した。反応液に氷水を加え、ヘキサン−酢酸エチ
ル（３：２）で抽出した。抽出液を、２Ｎ水酸化ナトリ
ウム、水、および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、下記物性値を有する
標題化合物（268.8 ｇ）を淡黄色油状物として得た。 ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）：Ｒｆ＝0.7
2； ＭＳ（ＥＩ、Ｐｏｓ；ｍ／ｚ）：３２６（Ｍ⁺ ），２８
１。

【００４１】参考例３ ４−［１−（４−イソブチルフェニル）エトキシ］安
息香酸

【化１１】

【００４２】参考例２で合成した式(IV)で示される化合
物（２６４ｇ）、８５％水酸化カリウム（65.4ｇ）およ
び９５％エタノール（１ｌ）の混合液を１００℃で３０
分撹拌した。反応液を半分に濃縮後、氷水、２Ｎ塩酸
（５００ｍｌ）および１Ｎ塩酸（２５０ｍｌ）を加えた
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮し、得られた残留物をヘキサン−酢酸エチルで再結
晶し、下記物性値を有する標題化合物（152.2 ｇ）を白
色結晶として得た。 ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ＝0.5
3； ＭＳ（ＦＡＢ、Ｐｏｓ；ｍ／ｚ）：２９９（Ｍ⁺ ＋
１），１６１。

【００４３】参考例４ ２−［４−［１−（４−イソブチルフェニル）エトキ
シ］ベンゾイルアミノ］−３−ニトロフェノール

【化１２】

【００４４】参考例３で合成した式(III) で示される化
合物（１５２ｇ）、ＤＭＦ（５１ｍｌ）およびＴＨＦ
（１ｌ）の混合液中に０℃でチオニルクロライド（４５
ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌した。 ２−アミノ−３−ニトロフェノール（１０２ｇ；市販
品）と、トリエチルアミン（３０５ｍｌ）のＴＨＦ溶液
中に、０℃で上記調整溶液を加え、室温で１時間撹拌し
た。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製し、下
記物性値を有する標題化合物（２１６ｇ）を淡褐色油状
物として得た。 ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ＝0.7
1； ＭＳ（ＥＩ、Ｐｏｓ；ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ⁺ ），１６
１。

【００４５】実施例１ ４−［２−［４−［１−（４−イソブチルフェニル）
エトキシ］ベンゾイルアミノ］−３−ニトロフェノキ
シ］ブタン酸・エチルエステル

【化１３】

【００４６】参考例４で合成した式(II)で示される化合
物（２１６ｇ）、４−ブロモ酪酸エチル（８６ｍｌ；市
販品）、炭酸カリウム（２０７ｇ）およびＤＭＦ（1.5
ｌ）の混合液を６０℃で２時間撹拌した。反応液を氷水
に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮し、得られた残留物をジイソプロピルエーテルで再
結晶し、下記物性値を有する標題化合物（１８１ｇ）を
黄色結晶として得た。 ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ＝0.2
6； ＭＳ（ＦＡＢ、Ｐｏｓ；ｍ／ｚ）：５４９（Ｍ⁺ ＋
１）。 ＮＭＲ：δ 8.40(1H,br.s), 7.80(2H,d,J=8Hz), 7.55
(1H,br.d,J=7.5Hz),7.30〜7.10(6H,m), 6.95(2H,d,J=10
Hz), 5.35(1H,q,J=6.5Hz),4.15(2H,t,J=6.5Hz), 4.00(1
H,q,J=7Hz), 2.50〜2.40(4H,m),2.10(2H,m), 1.85(1H,
m), 1.65(3H,d,J=6.5Hz),1.20(3H,t,J=7Hz), 0.90(6H,
d,J=6.5Hz)； ＩＲ：ν 3338, 2955, 2868, 1727, 1650, 1607, 154
1, 1520, 1495, 1448,1348, 1281, 1244, 1178, 1070,
1056ｃｍ^-1。

【００４７】実施例２ ４−［２−［４−［１−（４−イソブチルフェニル）
エトキシ］ベンゾイルアミノ］−３−ニトロフェノキ
シ］ブタン酸

【化１４】

【００４８】実施例１で合成した式(Ib)で示される化合
物（１７９ｇ）、５Ｎ水酸化ナトリウム（３３０ｍｌ）
およびエタノール（1.5 ｌ）の混合液を室温で２時間撹
拌した。反応液を１／３まで濃縮し、２Ｎ塩酸（８５０
ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水およ
び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：２→１：９→
０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１
１７ｇ）を黄色固体として得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒｆ＝0.43； ＭＳ（ＦＡＢ、Ｐｏｓ；ｍ／ｚ）：５２１（Ｍ⁺ ＋
１）。 ＮＭＲ：δ 8.50(1H,br.s), 7.80(2H,d,J=9Hz), 7.60
(1H,br.d,J=8Hz),7.30〜7.10(6H,m), 6.95(2H,d,J=9H
z), 5.40(1H,q,J=6.5Hz),4.15(2H,t,J=6Hz), 2.55〜2.4
0(4H,m), 2.10(2H,m), 1.85(1H,m),1.65(3H,d,J=6.5H
z), 0.90(6H,d,J=7.5Hz)； ＩＲ：ν 3413, 2955, 2929, 2869, 1712, 1673, 160
5, 1537, 1498, 1447,1363, 1246, 1175, 1067, 1021,
1008ｃｍ^-1。

【００４９】

【製剤例】以下の各成分を常法により混合した後打錠し
て１錠中に５０ｍｇの活性成分を有する錠剤１００錠を
得た。 ・４−［２−［４−［１−（４−イソブチルフェニル）エトキシ］ベンゾイルア ミノ］−３−ニトロフェノキシ］ブタン酸 …５ ｇ ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤） …0.2 ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …0.1 ｇ ・微結晶セルロース …4.7 ｇ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式(I) 【化１】 （式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基
   を表わす。）で示されるベンゾイルアミノフェノキシブ
   タン酸誘導体、それらの光学活性体またはそれらの非毒
   性塩。
2. 【請求項２】 式(I) 【化２】 （式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基
   を表わす。）で示されるベンゾイルアミノフェノキシブ
   タン酸誘導体、それらの光学活性体またはそれらの非毒
   性塩を有効成分として含有する５α−リダクターゼ阻害
   剤。