JPS62198652A - アミド化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なアミド化合物に関するものである。 さらに詳しく言えば、（１）５α−リダクターゼ阻害活
性を有する一般式 〔式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。〕で
示される新規なアミド化合物、（２）　　それらの製造
方法および　（３）それらを有効成分として含有する５
α−リダクターゼ阻害剤に関する。 〔背景〕 従来よシ、男性型脱毛症の成因としては、（１）ホルモ
ンのアンバランス説、（２）遺伝説、（３）血液循環不
全説、（４）栄養親等数多くの説が提唱されているが、
毛の発生に男性ホルモンのテストステロン（ｔｅｇｔｏ
ｓｔｅｒｏｎｅ）　　が重要な役割を演じていることは
古くから示唆されていた。テストステロンと男性型脱毛
症の因果関係を実験的に生化学のレベルで証明した安達
らの説（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。 Ｒｓｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、　４ｉｔ　８８４（１９７
０）参照〕によると、奉丸で生合成されたテストステロ
ンは頭部において、毛包、肥脂腺等に存在する５α−リ
ダクターゼ（５α−ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）によシジヒド
ロテストステロン（Ｄｉｈｙｄｏｒｏｔｅｓｔｏｓｔｅ
ｒｏｎｅ　）に変換され、とのジヒドロテストステロン
がアデニルサイクラーゼ（ａｄｅｎｙｌ　ｃｙｃｌａｓ
ｅ）の活性を著しく低下させることによシ細胞内のサイ
クリック−ＡＭＰレベルの低下をもたらし、その結果上
および毛の周辺のエネルギー産生の低下とタンパク質合
成の抑制を誘起する。従って、これら一連の現象により
、成長期にある毛は休止期に移行し、この状態ヲ＜シ返
している間に紡毛から軟毛へ、そして最終的には男性型
ハゲにまで進行すると考えられている。この説を裏付け
るものとして、シュバイケルト（Ｈ，Ｖ、Ｓｃｈｗｅｉ
ｋｅｒｔ　）らは、男性型ハゲの毛包には、女性の毛包
やハゲでない人の毛包に比して、５α−リダクターゼに
よる代謝物、すなわちジヒドロテストステロン等が多量
に存在していることを報告している（　ａＴ、ｃｌｌｎ
、Ｂｎｄｏｃｒ、。 ３８．８１１（１９７４）参照〕。 男性型脱毛症以外にも、テストステロンから５α−リダ
クターゼによシ生成するジヒドロテストステロンは、ア
クネ（座債、ニキビ等）の発生、増悪にも重要な生理的
役割を演じていることが報告されている。すなわち、Ｊ
、Ｂ、Ｈａｙ　らはアクネ患者における患部の皮膚と正
常皮膚でのテストステロンの代謝速度を比較し、アクネ
患部においてテストステロンの５α−リダクターゼによ
る代謝が亢進していることを報告している（　Ｂｒ、　
Ｊ。 Ｄｅｒｍａｔｏｌ、、　９山１２３（１９７４）参照〕
。またＧ、　５ａｎｓｏｎｅ　　らはアクネ患者の患部
皮膚中のテストステロンからジヒドロテストステロンへ
の合成能が、正常人のそれの２〜２０倍異常充進してい
ることを見い出し、アクネの発生や増悪に対して５α−
リダクターゼによシ生成するジヒドロテストステロンが
大きく関与していることを示唆している（　Ｊ、　Ｉｎ
ｖｅｓｔ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、　５６．３６６（１９
７１）参照〕。 さらに、ジヒドロテストステロンは前立腺の肥大にも関
与している。Ｃｏｗａｎ　　らは前立腺肥大症患者の前
立腺中にはジヒドロテストステロンが多量に存在するこ
とを報告しく　Ｊ、　ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ、　ＩＬ　　６０９（１９７９）参照〕、さら
に最近では前立腺肥大症患者の前立腺では５α−リダク
ターゼの活性が異常先進していることが知られておＦ）
　（Ｊ、Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌａｎ
ｄ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、　５Ｌ　１３９（１９８３
）参照〕、前立腺肥大症の発生および進行にジヒビロテ
ストステロンが重要な役割を果死していることが明らか
になっている。 〔従来の技術〕 以上のような背景のもとに、最近、５α−リダクターゼ
阻害剤の研究開発がさかんに行なわれているが、主とし
てステロイドまたはその誘導体であるものが１１とんと
である。 本出願人は、５α−リダクターゼ阻害活性を有する非ス
テロイド構造の化合物を創製すべく研究を重ねた結果、
桂皮酸または安息香酸とアニリンがアミド結合した化合
物群が上記の目的に合致することを見出し、特許出願を
行なっている〔特開昭６０−９７９４６号、同６０−１
１６６５７号、四６０−１４２９３６号、同６０−１４
２９４１号、同６０−１４６８５５号、および特願昭５
９−１７２５７０号、同５９−２４３４１２号および同
５９−２４６３６３号参照〕。 例えば、特開昭６０−１４６８５５号明細書中には、一
般式 〔式中、Ｒは（１）　　炭素数１〜１５の直鎖または分
枝鎖のアルキルまたはアル コキシ基、または炭素数２〜 １５の直鎖または分枝鎖のア ルケニルまたはアルケニルオ キシ基、 （ｍｌ　　フェニルまたはベンジル基または水素原子、
または （＋１１１　　炭素数４〜７のシクロアルキル基を表わ
し、 Ｒ２およびＲ２′はおのおの独立して、水素原子または
炭素数１〜２０の直鎖ま たは分枝鎖のアルキル基を表わし、 Ｒ３は（１１カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキ
シメトキシ、炭 素数２〜６の直鎖または分枝 鎖のアルコキシカルボニル、 炭素数３〜７の直鎖または分 枝鎖のアルコキシカルボニル メチルまたはアルコキシカル ボニルメトキシ基または水酸 基、または （１１）メルカプト基、スルホ基、ジ ェトキシホスホノイル基また はアセチル基ｔ−表わし、 Ｒ４およびＲはおのおの独立して、水素原子、ハロゲン
原子、炭素数１〜４ の直鎖または分枝鎖のアルキルまた はアルコキシ基、カルボキシ基、炭 素数２〜６の直鎖または分枝鎖のア ルコキシカルボニル基、水酸基また はニトロ基を表わし、 ｎは０，１または２″Ｉｋ表わし、 記号＝は二重結合（Ｅ％ＺまたはＥＺ 混合物）または単結合を表わす。 但し、Ｒが（１）で示される基である場合には、Ｒおよ
びＲは同時に水素原子を 表わさない。〕 で示される化合物が５α−リダクターゼ阻害活性を有す
る旨開示されている。 また一方、近い構造を持つ化合物群としては、一般式 〔式中、ＲとＲはそれぞれ水素原子または低級アルキル
基　Ｒ３とＲ４はそれぞれ水素原子または低級アルキル
基であるか、あるいは両者で化学結合を形成するもので
あシ、Ｘは）・ロゲン原子、水酸基、低級アシルオキシ
基、直鎖状または分校状の低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルコキシまたは低級アルケニルオキシ基ある
いは環状アルキル基、ｎはゼロまたは１〜３の整数であ
シ、Ｘが２個の低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルコキシまたは低級アルケニルオキシ基を示す場合は両
者が結合して環を形成してもよい。Ｒ５は水素原子また
は炭化水素基、置換炭化水素基および環状エーテル基の
中から選ばれるーカルボキシ基の保護基であシ、Ｙは直
鎖状または分校状のアルキレン基あるいは酸素原子を介
してベンゼン環に結合している直鎖状または分校状のオ
キシアルキレン基である。〕 で示される化合物が抗アレルギー剤として有用である旨
の開示があるし特開昭５１−１４３８号、同５１−１４
３９号および同５１−１４３９号参曲〕。 一般式＋１１で示される本発明化合物は、ベンゼン環’
ｔ−３個有するまったく新規な化合物であシ、先に引用
した一役式（相および山とは異なった構造を有する化合
物群である。またさらに、一般式（Ｂ）で示される化合
物は抗アレルギー作用を有する化合物群であシ、作用に
、おいても本発明化合物は５α−リダクターゼ阻害作用
というまったく別の活性を有する化合物群である。 〔発明の目的〕 本発明は５α−リダクターゼを阻害し、ジヒドロテスト
ステロンの産生過剰に起因する疾患（脱毛症、アクネ、
前立腺肥大症等）の治療および／または予防に有用であ
って、従来は知られていなかった新規な化合物を提供す
ることにある。 〔発明の開示〕 本発明は、（１）一般式 〔式中、Ａは単結合、またはメチレン、エチレン、また
はビニレン基（これらの基は炭 素数１〜４のアルキル基で置換され ていてもよい。）を表わし、 Ｄは単結合または炭素数１〜４のアルキレン基を表わし
、 Ｅは単結合、炭素数１〜４のオキシアルキレン基、炭素
数１〜４のチオアル キレン基または炭素数１〜４のアル キレンまたはアルケニレン基金表わ し、 υは酸素原子または硫黄原子を表わし、２はカルボキシ
基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基または５−
テト ラゾリル基を表わし、 Ｒは水素原子または炭素数１〜１０の アルキルまたはアルコキシ基金表わ し、 Ｒは水素原子または炭素数１〜４のア ルキル基を表わし、 Ｒは水素原子、ハロゲン原子または炭 素数１〜４のアルキル基を表わす。 ただし、Ｄが単結合である場合、Ｒ３ はハロゲン原子でないものとする。〕 で示される新規なアミ−化合物、またはそれらの非毒性
塩、（２）それらの製造方法および　（３）それらを有
効成分として含有する５α−リダクターゼ阻害剤に関す
る。 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、新規であシ、
かつ５α−リダクターゼを強力に阻害するという有用な
活性を有する化合物である。 一般式（１）において、Ｒが表わす炭素数１〜ｌＯのア
ルキル基、ま次はアルコキシ基中のアルキル基としては
、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル基およびそ
れらの異性体が挙げられる。 Ｒ２およびＲが表わす炭素数１〜４のアルキル基として
はメチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの
異性体が挙げられる。 Ｒが表わすハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。 一般式（ＩＩ中、各置換基として好ましい基は以下の基
である。 Ａの好ましい基としては、単結合およびメチル基が置換
されていてもよいビニレン基が挙げられる。 Ｄの好ましい基としては、単結合およびメチレン基が挙
げられる。 Ｅ％Ｕおよび２はすべての基が好ましい。 Ｒ１として好ましい基は、炭素数３〜７のアルキル基、
すなわちプロピル、ブチル、　−＜　ンｆ　ＡＦ、ヘキ
シルおよびヘプチル基である。 Ｒ２として好ましい基は、水素原子またはメチル基であ
る。 Ｒはすべての基が好ましく、特に好ましい基は水素原子
である。 〔非毒性塩〕 （１）で示される本発明化合物は公知の方法で塩に変換
される。塩は非毒性でかつ水溶性であることが好ましい
。適当な塩としては、例えばナトリウム、カリウムのよ
うなアルカリ金属の塩、カルシウム、マグネシウムのよ
うなアルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、および薬
学的に許容される（非毒性の）アミン塩、例えば、テト
ラメチルアンモニウムのようなテトラアルキルアンモニ
ウムの塩、及びメチルアミン、ジメチルアミン、シクロ
インチルアミン、インジルアミン、フェネチルアミン、
ピ堅リジン、モノエタノールアミン、ジェタノールアミ
ン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン
、アルギニン、Ｎ−１ｆｋ−Ｄ−グルカミンのような有
機アミンの塩が挙げられる。 〔命名法および異性体〕 特許請求の範囲を含む本明細書において、本発明化合物
は桂皮酸、安息香＠またはフェノキシ酢酸の誘導体とし
て命名されている。例えば、実施例７に記載されている
式 で示される化合物は、　４−（２−（４−−！フチルー
α−メチルシンナモイルアミノ）フェノキシ〕フェノキ
シ酢酸として命名されている。 本発明においては、特に指示しない限シ異性体はこれを
すべて金色する。例えば、アルキル基、アルコキシ基、
アルキレン基およびアルケニレン基には直鎖のもの、分
枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基中の二重結合は、
Ｅ、ＺおよびＩＺ混金物であるものを含む、また、分枝
鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在
により生ずる異性体も含まれる。 〔本発明化合物の製造方法（１）〕 本発明に従えば、一般式（ＩＩで示される本発明化合物
は、一般式 〔式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。〕 で示されるカルボン酸と一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす、〕で
示されるアミンを反応させ、アミド結合を形成させ、必
要によフケン化反応および／またはエステル化反応に付
すことによシ製造することができる。 酸とアミンを反応させアミド結合を形成させる反応は公
知でアシ、例えば、 （Ｎ　混合酸無水物を用いる方法、 （均　酸ハライドを用い石方法、 （ＣＩＤＣＣｔ−用いる方法 等が挙げられる。 これらの方法を具体的に説明すると、（Ａｔ　　混合酸
無水物を用いる方法は、例えば一般式（Ｉｌｌで示され
る酸を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、
ジエチルエーテル、Ｔ）ｉＦ等）中または無溶媒で、三
級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ピコリン等）
の存在下、酸ハライド真ピノζロイルクロライド９、チ
オニルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライ
ド９、オキサリルクロライド等）、または酸誘導体（ク
ロロギ酸エチル、クロロギ酸インブチル等）と、θ℃〜
４０’Ｃで反応させ、得られた混合酸無水物と一般式（
Ｉｎ）で示されるアミンを不活性有機溶媒（上記と同じ
）中、０℃〜４０℃で反応させることによシ行々われる
。 （Ｂｌ　　酸ハライドを用いる方法は、例えば一般式（
ＩＩＪで示される酸を不活性有機溶媒（上記と同じ）中
、または無溶媒で、酸ハライド（上記と同じ。）と−２
０℃〜還流温度で反応式せ、得られた酸ハライドを三級
アミン（上記と同じンの存在下、もしくは非存在下、一
般式（ＩＩＩ）で示されるアミンと不活性有機溶媒（上
記と同じ）中、ｏ℃〜４０℃で反応させることによシ行
なわれる。 （ＣＩＤＣＣ（ジシクロへキシルカルボジイミド）を用
いる方法は、例えば一般式（ｎ）で示される酸と一般式
（１）で示されるアミンを、不活性有機溶媒（上記と同
じ）中、または無溶媒で三級アミン（上記と同じ）の存
在下もしくは非存在下、ＤＣＣを用いて、θ℃〜４０’
Ｃで反応させることにょシ行なわれる。 これら（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ１の反応は、いずれも
不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で
行なうことが好ましい。 〔本発明化合物の製造方法（２）〕 一般式（１）で示される本発明化合物のうち、Ｄがフル
キレン基であシ、Ｕが酸素原子である化合物、すなわち
、一般式 〔式中、Ｄ′は炭素数１〜４のフルキレン基を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示される
化合物は、■　一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす、〕で
示されるフェノールと一般式 〔式中、Ｍ　　ハハロゲン原子、アルキルスルホニルオ
Φシ基またはアリールスルホニルオキシ基ｔ−表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす、〕で示される
化合物を反応させ、必要によシケン化反応および／また
はエステル化反応に付すか、または　■　一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味全表わｔ〕で示
される化合物１［化反応に付し、必要によジエステル化
反応に付すことによシ製造することができる。 一般式（■）で示されるフェノールと一般式（Ｖ）で示
される化合物を反応させる方法は公知であシ、例えば極
性溶媒（ジエチルエーテル、ＴＨＩ’、７セトニトリル
、アセトン、メチルエチルケトン、水等）中または溶媒
を用いないで、アミド（ＤＭＥ’、ＨＭＰＡ等）の存在
下またはアミドを用いないで、塩基（水素化ナトリウム
、炭酸カリウム、水酸化カリウム等）の存在下、θ℃〜
還流温度で行なわれる。 酸化反応は公知の反応でアシ、例えばＪｏｎｅａ酸化、
Ｃｏ１ｘ１ｎｓ　酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化等の方法によシ
行なわれる。 〔本発明化合物の製造方法（３）〕 一般式（１３で示される本発明化合物のうち、Ｄが単結
合であシ、Ｅが炭素数１〜４のオキシアルキルまたはチ
オアルキル基である化合物、すなわち一般式 〔式中、ｒは酸素原子ま九は硫黄原子を表わし、Ｒ５は
炭素数１〜４のアルキレン基金表わし、Ｒ３１は水素原
子、または炭素数１〜４のアルキル基を表わし、その他
の記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす、〕で
示される化合物と一般式 ％式％（ 〔式中、Ｍ　はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキ
シ基またはアリールスルホニルオキシ基を表わし、その
他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示される化合
物を反応させ、必要によシケン化反応および／ｌたはエ
ステル化反応に付すことにより製造することができる。 この反応は公知であり、例えば一般式（ＩＶ）で示され
る化合物と一般式（Ｖ）で示される化合物を反応させ、
一般式（ｌα）で示される化合物を得る方法と同様にし
て行なわれる。 エステルを酸に変換する反応（ケン化）は公知であり、
例えば（１）水と混和しうる有機溶媒（ＴＨＦ、ジオキ
サン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エタノ
ール、メタノール等）中、アルカリ（水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム等）の水溶液を用いるか、（２）アルカノ
ール（メタノール、エタノール等）中、上記のアルカリ
ｔ−用いて、無水条件で行なわれる。 カルボン酸を相当するエステルに変換する反応（エステ
ル化）は公知であシ、例えば、（１）ジアゾアルカンを
用いる方法、 （２）アルキルハライドを用いる方法、（３）　　ＤＭ
Ｉ’−ジアルキルアセタールを用いる方法、（４）相当
するアルカノールと反応させる方法等が挙げられる。 これらの反応を具体的に説明すると、（１）ジアゾアル
カンを用いる方法は、例えば相当するジアゾアルカンを
用いて、不活性有機溶媒（ジエチルエーテル、酢酸エチ
ル、塩化メチレン等）中で行なわれる。 （２）アルキルハライド全周いる方法は、例えば有機溶
媒（アセトン、ＤＭＥ’％Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ＤＭＳＯ等）中、塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、酸化カルシウム等）の存在
下、相当するアルキルノ）ライト１を用いて行なわれる
。 （３１ＤＭ１ｉ’−ジアルキルアセタールを用いる方法
は、例えば不活性有機溶媒（ベンゼン、トルエン等）中
、相当するＤＭｌ’−ジアルキルアセタールを用いて行
なわれる。 （４）相当するアルカノールと反応させる方法は、例え
ば相当するアルカノール中、酸（塩酸、硫酸ｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸等）または縮合剤（Ｄ
ＣＣ，ピバロイルハ２イド等）を用いて行なわれる。 〔中間体の製造方法〕 先に述べた一般式（ＩＩＩ）、＜Ｗ）、（■）および（
■）で示される中間体は、おのおの次の反応工程式（Ａ
ｔ。 （Ｂ）または（Ｃ）で示される操作によシ得ることがで
きる。 各工程式中の各記号は次の意味を表わし、それ以外の記
号は前記と同じ意味を表わす。 Ｒ−炭素数１〜４のアルキル基、 Ｒ２０−トリフルオロアセチル基、 Ｒ−水素原子または炭素数１〜４のアルキル基、 Ｒ３ｏ−炭素数１〜４のアルキル基、 Ｍ３−ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基また
はアリールスルホニルオキシ基、Ｘ　−ハロゲン原子。 反応工程式（勾、（Ｂｌおよび（Ｃ１中の反応はすべて
公知の反応であるが、簡単に説明する。 工程〔α〕ははンジル位にハロゲンを導入する反応であ
り、例えば不活性有機溶媒（塩化メチレン、ＴＨＦ’等
）中、塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）の存在
下または非存在下、ノーロゲン化剤（ヨウ素、臭素、Ｎ
−ブロモスクシンイミド等）を用いて行なわれる。 工程（Ａ）ｄフルキルにハロゲン、アルキルスルホニル
オキシまたはアリルスルホニルオキシ基金導入する反応
であり、例えば不活性有機溶媒（塩化メチレン、ＴＨＦ
、四塩化炭素等）中、三級アミン（トリエチルアミン、
ピリジン等）の存在下または非存在下、ハロゲン化剤（
＝臭化リン等）まタハアルキルスルホニルハライ）＃（
メシルクロ↓ ライド等）またはアリルスルホニルハライド９（トシル
クロライド等）ｔ−用いて行なわれる。 工程〔Ｃ〕および（ｄ）はアルキル化反応であり、例え
ば前述した一般式（ｆｌ／）と（ｖ）で示される化合物
より一般式（ｌα）會得る方法と同様の操作によシ行な
われる。 工程（＝）はニトロ基の選択的還元反応であり、例えば
■水素雰囲気下、有機溶媒（メタノール、エタノール、
クロロホルム、ＴＨＦ等）中、触媒（パラジウム−炭素
、パラジウム、白金黒、ニッケル等）を用いるか、■　
不活性有機溶媒（ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ等）中、
鉄、亜鉛、スズまたは塩化第一スズと塩酸を用いるか、
■　不活性有機溶媒（上記と同じ）中、三塩化チタン水
溶液管用いるか、■　アンモニア水中、ハイド９０サル
７アイ）１−用いて行なわれる。 ただし、Ｒがハロゲン原子である場合とＥが二重結合を
有する場合には、■以外の方法を用いることが好ましい
。 工程げ〕はアミノ基へのトリフルオロアセチル基の導入
であシ、例えば不活性有機溶媒（塩化メチレン、クロロ
ホルム等）中、三級アミン（トリエチルアミン、ピリジ
ン等）の存在下、無水トリフルオロ酢［ｔ−用いて行な
われる。 工程〔ダ〕はＮ−アルキル化反応であシ、例えば工程（
ｄ）、（＃）と同様の操作によシ行なわれる。 工程［Ａ）はトリフルオロアセチル基の除去反応であり
、例えば、後述するケン化反応の手法を用いて行なわれ
る。 工程（ｉ）は工程〔Ｃ〕、（ｄ）　　と同様にして行な
われる。 工程〔）〕は、還元反応であシ、工程（＝）と同様の操
作によシ行なわれる。 工程ｕ）、（ｆ）および（ｍ）は、おのおの工程〔ｆ〕
、〔ダ〕および〔ん〕と同様の操作によシ行なわれる。 工程〔ル〕は還元反応であり、工程（−）と同様の操作
によシ行なわれる。 工程

〔０〕、〔ｐ〕および（ｑ）は、おのおの工程げ〕
、（ｙ）および（Ａ）と同様の操作によシ行なわれる。 工程〔ｒ〕および［７］は、おのおのアミド化反応であ
り、一般式（ｎ）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）
で示される化合物から一般式（Ｉ）で示される化合物を
得る方法と同様の操作によシ行なわれる。 工程（１）は工程〔ｃ〕と同様の操作によシ行なわれる
。 工程〔りは脱ベンゾイル反応であシ、例えば前述のケン
化反応により行なわれる。 工程〔υ〕は工程〔ｉ〕と同様の操作によシ行なわれる
。 工程（−）は工程（ｄ）と同様の操作によシ行なわれる
。 工程（ｇ）、　（ｙ）および（ｊ＝）は、おのおの工程
（ｆ）、（ｙ）および〔ん〕　と同様の操作により行な
われる。 工程〔αａ〕および〔ｂｂ〕　は、おのおのアミド化反
応であシ、一般式（ｎ）で示される化合物と一般式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物から一般式（１）で示される化合
物を得る方法と同様の操作によシ行なわれる。 工程〔ＣＣＤはエーテル結合の開裂反応であり、例えば
不活性有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、メタノ
ール等）中、三ヨウ素化はう素を用いて行なわれる。 反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下または減
圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウ
ムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマト
グラフィー、あるいは、カラムクロマトグラフィまたは
洗浄、再結晶等の方法によシ精製することができる。精
製は各反応ごとに行なって、もよいし、いくつかの反応
終了後行なってもよい。 〔出発物質〕 本発明における各出発物質および各試薬はすべてそれ自
身公知であるか、または公知の方法によシ合成すること
ができる。 例えば、一般式（Ｉｔ）で示されるカルボン酸は、特開
昭６０−９７９４６号、同６０−１１６６５７号、同６
０−１４２９３６号、同６０−１４２９４１号または同
６０−１４６８５５号明細誓記載の方法によシ製造する
ことができる。 例えば、一般式（刈）、（ＸＩＶ）、（Ｘ■）および（
ＸＸ［）で示される化合物はそれ自身公知であシ、一般
式（■）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（Ｘ■）、＜ＸＸ■）、
＜ＸＸＸ＞で示される化合物は公知化合物から公知の方
法によシ製造することができる。 〔本発明化合物の薬理活性〕 一般式（１）で示される本発明化合物は、５α−リダク
ターゼ阻害作用を有するので哨乳動物、特にヒトにおけ
る５α−リダクターゼによるジヒト９０テストステロン
の産生過剰に起因する疾患の治療および／ｌたは予防に
有用である。そのような疾患としては、例えば男性型脱
毛症をはじめとする脱毛症、アクネおよび前立腺肥大症
が挙げられる。 本発明化合物の５α−リダクターゼ阻害作用は、以下に
述べるスクリーニング系によシ確認された。 （１）冥験方法 Ｊ、　Ｓｈｉｍａｚａｋｉらの方法（ｈ：ｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌ　、　Ｊａｐｏｎ　、　。 １８．１７９（１９７１）参照のこと〕を参考にして行
なった。すなわち雄性ラットの前立腺４９ｔ−３倍容の
０．２５　Ｍシヨ糖を含むＯ，ｌ　Ｍ　ＨＥＰＥＳ　（
ｐａ７４）でホモジネートした後遠心分離した（３００
０ｒｐｍで１０分間）。沈殿を上記緩衝液１０ゴに懸濁
し、再び遠心分離（３０００ｒｐｍで５分間）して得ら
れた沈渣に上記緩衝液３−を加えて懸濁し、酵素溶液と
した。 酵素活性の測定は（４−Ｃ）−テストステロン（１，５
ｎ　ｍｏｌ、　　１．　ｓ　ｘ　１ｏ　　ｃｐｍ）、Ｎ
ＡＤＰＨ（０，５μｍｏ’ｌ　）、上記酵素溶液（０，
０３ＩＩＬｔ）および２種類の濃度（２００μＭおよび
２０μＭ）の本発明化合物を含む全容量０．１　ｔｔｌ
の反応溶液ｖｉ−３７℃で６０分間インキュベートした
。酵素反応はクロロホルムとメタノール（１：２）の混
合液０．４ｄｔ−加えて停止し、その後、遠心分離（２
０００ｒｐｍで３分間）して、得られた上清５０μＵｔ
−シリカゲル薄層プレートにスポットし、クロロホルム
、メタノールおよび酢酸（９９，２：０．６：０．２）
の混合液を用いて分離した。プレートｔオートラジオグ
ラフィにかけ、生成したジヒドロテストステロンの放射
活性＝ｉＴＬＣスキャナーを用いて測定し、酵素活性阻
害率を算出した。結果を表１に示す。 表１：５α−リダクターゼ阻害作用 ターゼ阻害作用を有することが確認された。従って、咽
乳動物、特にヒトにおける５α−リダクターゼによるジ
ヒドロテストステロンの産生過剰に起因する疾患の治療
および／または予防に有用である。さらに、本発明化合
物の毒性は非常に低いものであり、医薬品として十分安
全に使用できることが確認された。 〔医薬への適応〕 本発明に含まれる化合物を上記の目的で用いるには、通
常全身的（主として前立腺肥大症の治療および／″！！
辻予防の場合）または局所的（主として脱毛症及びアク
ネ、の治療および／または予防の場合）に、経口または
非経口で投与される。投与量は年令、体重、症状、治療
効果、投与方法、処理時間等によシ異なるが、前立腺肥
大症の治療および／または予防の場合は、通常成人ひと
シ当り、１回に１η〜１ｇの範囲で１日１回から数回経
口投与されるか、または成人ひとシ当り、１回に１００
μｇ〜１００■の範囲で１日１回から数回非経口投与（
好ましくは静脈内投与）される。脱毛症および／アクネ
の治療および／または予防の場合は、通常成人ひとｇ当
り、１回に１０μ９〜５０９の範囲で１日１回から数回
経皮投与される。 もちろん前記したように投与量は種々の条件で変動する
ので、上記投与範囲より少ない量で十分な場合もあるし
、また範囲上越えて投与する必要のある場合もある。 本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は
、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えば
ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グル
コン酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような
安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような
溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必
要によシ白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートな
どの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜しても
よいし、また２以上の層で被膜してもよい。さらにゼラ
チンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される
。 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
宮み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿ｉ潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤
、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。 経口投与の念めのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。 本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、〜懸濁剤、乳濁剤を包含
する。水性の溶液剤、懸濁剤としては例えば注射用蒸留
水および生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレンクリコール、ポリエチレ
ンクリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標
）等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えばラクトース）、
溶解補助剤（例えは、グルタミン酸、アスパラギン酸）
のような補助剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、
殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これら
はまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水また
は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
よシ処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸
内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー
等が含まれる。 特に脱毛症またはアクネの治療および予防のための経皮
投与用の組成物としては、ローション、トニック、スプ
レー、溶液剤、懸濁剤、乳液のような外用液剤及び軟コ
ウ、ゲル、クリームのような塗布剤が含まれる。このよ
うな組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物
質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば蒸留
水、エタノールのような低級アルコール、セタノールの
ような高級アルコール、ポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコールのような多価アルコール、ヒト１０キ
シプロ♂ルセルロースのヨウナセ／Ｉ／　ロース類、動
物性および植物性の脂肪、ワセリン、ロウ、シリコン、
オリーブ油のような植物油、界面活性剤、酸化亜鉛等を
含む。この組成物は上記の希釈剤以外にも、湿潤剤、懸
濁剤、芳香剤、防腐剤のような補助剤を含んでもよい。 〔参考例および実施例〕 以下、参考例および実施例によシ本発明を詳述するが、
本発明は、これらに限定されるものではない。 なお参考例および実施例中の［”ＴＬＣＪ、「ＮＭＪ、
「ＩＲＪおよび「ＭｓＪ　　は、おのおの「薄層クロマ
トグラフィ」、「核磁気共鳴ス堅りトル」、「赤外吸光
ス堅りトル」および「質量分析」を表わす。 クロマトグラフィによる分離の箇所に記載されているカ
ッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒上＊
し、割合は体積比を表わす。特別の記載がない場合には
、工Ｒは、ＫＢｒ法で測定し、ＮＭＲは、重クロロホル
ムと重メタノールの混合溶液（ＣＤＣ息、＋ＣＤ３０Ｄ
）で測定している。 参考例１ ４−（２−７ミノフエニルチオメチル）桂皮酸　エチル
エステルの合成 アルゴンガス雰囲気下、０−アミノチオフェノール（Ｌ
２５９）のアセトニトリル（２０ｄ）溶液を氷沖し、こ
れに水素化ナトリウム（３９）Ｘ！！−加え、３０分間
かくはんした。この混合物に、ｐ−ブロモメチル桂皮酸
エチルエステル（２，６８９）を加え、室温で１時間反
応させた。反応混合＊１−酢酸エチルで希釈し、水で洗
浄した。希釈液を乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル
＝５：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物
（４５０〜）會得た。。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、５９（ヘキサン：酢酸エチル＝２　：
　１　）。 参考例２ ４−（２−ニトロフェノキシ）安息香酸メチルエステル
の合成 ４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（６，５７ｇ）
のＤＭＦ　（５ａｕ）溶液に水素化ナトリウム（８４７
ｒＩＩＰ）を加え、室温で１５分間かくはんし、さらに
２−クロロニトロベンゼン（ｓ９）ｉｎえたのち、１５
０℃で４時間かくはんし友。反応混合物に酢酸エテル會
加え分液し九。有機層を乾燥し、減圧濃縮した。侵留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸
エチル＝１０：１）で梢製し、標題化合物（２，７９）
ｔ−得た。 参考例３ ４−（２−アミノフェノキシ）安息香酸メチルエステル
の合成 参考例２で合成した化合物（２−７９）ｆｆｉクロロホ
ルム−メタノール（５０ｍ−５０ｄ）の混合液に溶かし
、Ｐ（１−Ｃ（１０チ含有；５００■）を加え、水素雰
囲気下、室温で２日間反応させた。ろ過により触媒を除
去したのち、ろ液管減圧濃縮し、標題化合物を得た。 参考例４ ２−（４−ペンテルーα−メチルシンナモイルアミノ）
フェノールの合成 ４−ペンチル−α−メチル桂皮酸（１９）と、過剰のオ
キサリルクロライＩ−′ヲ、室温で反応させることによ
り得た酸クロライドの塩化メチレン（２ｍｌ）溶液をＯ
−７ミノフエノール（４７０叩）の塩化υ２レンーピリ
ジン（２０ｍｇ−２ｄ）混合溶液に氷々下、滴下した。 １５分間反応させたのち、反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、希塩酸で洗浄した。希釈液を乾燥し、濃縮乾固し
、下記の物性値を有する標題化合物（１，３９）？得た
。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、３３　　（ヘキサン：酢酸エチル＝５
：１）。 参考例４（α１ ２−（４−−＜フチルーβ−メチルシンナモイルアミノ
）フェノールの合成 Ｈ 参考例４と同様の操作によシ、０−アミノフェノール（
ＳＯＯ■）と４−ベンチルーβ−メチル桂皮酸（２５０
■）を用いて下記の物性値含有する標題化合物（６４０
１１′ｌりを得た。 ＮＭＲ（ＣＤ０党、）： ６９．１６（ＩＨ，ａ）、７．４０（２Ｈ，ｄ）、７．
２９（２Ｈ。 ｄ入７．１４〜６．９０（３Ｈ，ｍ）、６．２０（ＩＨ
，ｄ）。 ２．６４（３Ｈ，（Ｌ）、２．６４（２Ｈ，ｔ）、０．
９０（３Ｈ。 ｔ）； ＭＳ：ｍ／ｚ　　３２３（Ｍ　　）、２１５゜参考例５ Ｍ　−（４−−！フチルーα−メチルシンナモイル）−
２−（２−ベンゾイルオキシメチルフェニル）メトキシ
アニ参考例４で合成した化合物（３００１Ｎり、炭酸カ
リウム（６４１１１１ｇ）、　２−　／／クロモチルフ
ェニルメチルベンゾエート（５６５ＦＷ）およびメチル
エチルケトン（１，５ｄ）の混合物に１時間還流した。 反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸で洗浄し、乾
燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し
、下記物性値を有する標題化合物（５００■）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ　０．７１　　（トルエン：酢酸エチル＝
１０＝１）。 参考例６ ２−（２−（４−−？フチルーα−メチルシンナモイル
アミノ）フェノキシメチル〕はンジルアルコールの合成
参考例５で合成した化合物（５００■）のメタノール（
５ゴ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍ／）Ｑ
加え、４０℃で１時間反応させ念。反応液を室温にもど
し、希塩酸で酸性に調整し、飽和食塩水を加えて酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を乾燥し、減圧濃縮し、下記の
物性値ｔ−有する化合物（４００■）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ　Ｏ，１２（１’ルエン：酢酸エチル＝１
０：１）。 参考例７ ２−ニトロ−４′−メトキシジフェニルエーテルノ合成
２−クロロニトロインイン（５９）、ｐ−メトキシフェ
ノール（４，８４９）、水酸化カリウム（１９８９）お
よび水（２１１Ｌｌ）の混合物！−２時間還流した。放
冷後、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキ
サン：酢酸エチル；２０：１）で精製し、標題化合物（
５！Ｊ）ｔ−得た。 参考例８ ２−アミノ−４′−メトキシジフェニルエーテルの合成
参考例７で合成した化合物（５ｇ）を用いて、参考例３
と同様の操作によ）、下記の物性値を有する標題化合物
（４，３ｇ　）を得た。 ＴＬＣ：ＲｆＯ，２３（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）。 参考例９ ２−（４−ベンチルーα−メチルシンナモイルアミノ）
−４′−メトキシジフェニルエーテルの合成４−ペンチ
ル−α−メチル桂皮酸（２００■）と過温のオキサリル
クロライドとを室温で１時間反応させたのち、濃縮乾固
した。残留物を塩化メチン／（１ｍｅ）に溶かし九溶液
を、参考例８で合成した化合物（２４１■）の塩化メチ
レン−ピリジン（６ｒｘｌ−０，５ｙｄ）の混合液に室
温で滴下したのち、１５分間かくはんした。反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、希釈液を希塩酸で洗浄し、乾燥
し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝２５：２）で精製し
、下記の物性値を有する標題化合物（３０１■）を得た
。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、１９　　（ヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１）。 参考例１０ ２−　ｃ　４−−＜フチルーα−メチルシンナモイルア
ミノ）−４−ヒドロキシジフェニルエーテルノ合成アル
ゴンガス雰囲気下、参考例９で合成し良化（０，０７ｍ
／）ｉ滴下した。室温にもどして３０分間反応させ、反
応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液
全乾燥し、減圧濃縮し、下記の物性値を有する標題化合
物（２９０■）を得几。 ＴＬＣ：ＲｆＯ，１８（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１
）。 実施例１ ４−（２−（４−ペンチルシンナモイルアミノ）フェニ
ルチオメチル〕桂皮酸エチルエステルの合成参考例１で
合成した化合物（４２９智）を塩化メチレン−ピリジン
（５ｔｔｔｌ−０，２５ｍ１）混合溶媒に溶かし、室温
でかくはんした。ｐ−ペンチル桂皮酸（３００■）の酸
クロライドの塩化メチレン（１ｄ）溶液を上記のかくは
ん溶液に滴下し、１５分間かくはんした。反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、希塩酸で洗浄し、乾燥し、濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキ
サン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、下記の物性値を
有する標題化合物（ｓａｏｑ）　　ｔ−得た。 ＴＬＣ：ＲｆＯ，３８（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１
）。 実施例１（α） ４−（２−（４−ベンチルーα−メチルシンナモイルア
ミノ）フェノキシ〕安息香酸メチルエステルの合成実施
例１と同様の操作により、参考例３で合成した化合物（
２６５ｍ９）とｐ−ペンチル−α−メチル桂皮酸（２０
０■）の酸クロライドを用いて、下記物性値を有する標
題化合物（４９８■）會得た。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、５７　　（）ルエン：酢酸エチル＝１
０：１）：工Ｒニジ　　３３６０．１７２０，１６７０
，１６１５．１５９５゜１５２０．１４４０，１２６０
　　信　　　。 ＮＭＲ（ＣＤＣｆｉ３）： δ　８．５６（ＩＨ，ａｄ）、８．０４（２Ｈ，ｔｌ）
、ａ、ｏｌ（ＩＨ，ｓ）、７．３０−６．９５（ＩＯＨ
，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ａ）、２．６０（２Ｈ，ｔ）
、２．１１（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ：ｍ／ｚ　　４５７（Ｍ
　　）ｔ　４２６．３０６，２４３，２１５゜実施例２ ４−（２−（４−−’ンチルシンナモイルアミノ）７エ
二ルチオメチル〕桂皮酸の合成 実施例１で合成したエステル（５３０■）をメタノール
−ＴＨＦ　（１０−−１０ｄ）の混合溶媒に溶かし、こ
れに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５−）を加えて４０
℃で１時間かくはんした。反応液を室温にもどし、希塩
酸で酸性に調整し、飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽
出した。抽出液を乾燥し、減圧濃縮し、下記の物性値を
有する標題化合物（５２０■）を得次。 ’１”ＬＣ：Ｒｆ　Ｏ，５４（酢酸エチル）；工Ｒニジ
　３３００．３２００−２３００．１６９０．１６３０
゜１６１０、１５８０．１５１０譚　　。 ＮＭＲ（ＣＤ（４３）　　： δ　８．４７（ＩＨ，（Ｌ）、　８．３２（ＩＨ，ａ）
、　７．６４−６．９５（１３Ｈ，ｍ）、　６．２４（
ＩＨ，ｄ）、　６．１８（ＩＨ，ｄ）、　３．８８（２
Ｈ，ａ）　　；ＭＳ：ｍ／ｚ　　４８５（Ｍ　）ｔ　３
２４．２０１゜実施例２（α） ４−（２−（４−＜フチルーα−メチルシンナモイルア
ミノ）フェノキシ安息香酸の合成 実施例２と同様の操作により、実施例１（勾で合成した
化合物（２００■）を用いて、下記の物性値を有する標
題化合物（１９４７７Ｉ！７）　を得た。 ＴＬＣ：１（ｆＯ，６４（酢酸エチル）：工Ｒニジ　３
３５０．３３００−２３００．１６８０．１６１０゜１
６００、１５３０．１２６０．１１６０　ｃｍ　　　。 ＮＭＲ（Ｃ！Ｄ（Ｊ３）： δ８．５５（ＩＨ，ａａ）、　８．ｏｓ（２Ｈ，ａ）、
　ｓ、ｏ。 （ＩＨ，ｓ）、　７．３２−６．９８（ＩＯＨ，ｍ）。 ２．６０（２）ｉ、ｔ）、　２．１１（３Ｈ，ｄ）　　
；ＭＳ：ｍ／ｚ　　４４３（Ｍ　）ｔ　３０６−２２９
−２１５゜実施例３ ４−（２−（４−ベンチルーα−メチルシンナモイルア
ミノ）フェノキシメチル〕安息香酸メチルエステルの合
成 参考例４で合成した化合物（２００■）、メチルエチル
ケトン（５ｍ＃）、炭酸カリウム（４２７１ｆｌｉ）、
ｐ−ブロモメチル安息香ｒＩＲ（２８０１９）の混合物
を１時間還流した。反応後、反応混合物を酢酸エチルで
希釈し、希塩酸で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢
酸エチル＝４：１）で精製し、下記の物性値を有する標
題化合物（２９１■）を得た。 ’ｒＬｃ：Ｒｆ　　Ｏ，５７（）Ａ４／：酢ｆｉ！チル
＝１０：１）。 実施例３（α） ３−（２−（４−ペンチル−α−メチルシンナモイルア
ミノ）フェノキシメチル〕安息香酸メチルエステルの合
参考例４で合成し几化合物（２００■）とｍ−ブロモメ
チル安息香酸メチルエステル（２８０■）を用いて、実
施例３と同様の操作によシ、標題化合物（４２５ｒＩ９
）　ｋ得友。 実施例４ ４−（２−（４−ペンチル−α−メチルシンナモイルア
ミノ）フェノキシメチル〕安息香酸の合成実施例３で合
成したエステル（２９１■）′ｆ：用いて、実施例２と
同様の操作上行ない、下記の物性値を有する標題化合物
（２２０■）會得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ　０．５７　　（酢酸エチル）　；工Ｒニ
ジ　３４７５．３２００−２３００．１７００．１６６
０゜−１。 １６００、１５３０信　　。 ＮＭＲ：δ　８．３８（ＩＨ，（１（１）、　＆０９（
２Ｈ，＋１）、　７．５４（２Ｈ，ｄ）、　７．４３（
ＩＨ，ｑ）、Ｌ７．２９（２Ｈ。 ｄ）、　７．２１（２Ｈ，ｄ）、　７．１５−６．９６
（３Ｈ。 ｍ）＊　５−２５　（２Ｈ−ｓ　）ｔ　２．６４　（２
”　＋　ｔ）＋２．１９（３Ｈ，ａ）　　； ＭＳ：ｍ／ｚ　　４５７（Ｍ　）、　３２２．２１５゜
実施例４（α） ３−　（２−（４−メ；チルーα−メチルシンナモイル
アミノ）フェノキシメチル〕安息香酸の合成実施例３（
α）で合成した化合物（４２５■）を用いて、実施例２
と同様の操作により、下記物性値を有する標題化合物（
４１２〜）を得ｔ。 ＴＬＣ：Ｒｆ　Ｏ，５９（酢酸エチル）　：工Ｒニジ　
３３５０．３２００−２３００．１６９５．１６６０゜
１６１０、１６００．１５３０．１２６０．７４５譚　
。 ＮＭＲ：δ　８．４７（１）１．　ａ）、　＆４０（１
Ｂ、ｄａ）、　８．１６（１Ｂ、ｑ）、　８．０５（Ｉ
Ｈ，ａｔ）、　７．６６（ＩＨ。 ｄｔ）、　７．５０（１Ｂ、ｔ）、　７．４４（１）１
．５）ｔ７．２７（２Ｈ，ｄ）、　７．２０（２Ｈ，ａ
）、　７．１５−６．９６（３Ｂ、！ｆｌ）、　５．２
３（２Ｈ，ｓ）、　２．６２（２Ｈ，ｔ）、　２．１７
（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ：ｍ／ｚ　４５７（’　）ｔ　３４
９−３２２＝　２１５゜実施例５ ２−（２−（４−＜フチルーα−メチルシンナモイルア
ミノ）フェノキシメチル〕安息香酸の合成参考例６で合
成した化合物（４００■）のアセトン（１０ｍｊ）溶液
を室温でかくはんし、これにＪｏｎθ日試薬（２，Ｇ　
Ｍ　）を色が変わらなくなるまで滴下し、ＴＬＣにて反
応の進行をチェックし次のち、ジエチルエーテルで抽出
し、減圧濃縮した。 豊留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチ
レン：メタノール＝５０：１）でｆｉｌｌ製し、下記の
物性値を有する標題化合物（２ｏｏｑ）を得た。 ’Ｌ’ＬＣ：Ｒｆ　Ｏ，４４（酢酸エチル）：工Ｒニジ
　　３３７５，３３００−２３００，１７００．１６７
０゜１６００、１５２０．１２５０．７５０　ｔｙｎ　
　　。 ＫＭＲ（ＣＤＣｆｔ３）： δ　　８．４９（ＩＨ，ｄｄ）、８．４４（ＩＨ，ｍ）
、８．１４（Ｉｆ（、ｄａ）、７．６６（ＩＨ，ｄａ）
、７．５７（ＩＨ。 ａｔ）、７．４６（ＩＨ，ａ）、７．４３（ＩＨ，ｄｔ
）。 ７．２８（２Ｈ，ｔ）、７．１８（２Ｈ，（Ｌ）、７．
１０−６．９０（３Ｈ，ｍ）、５．６２（２Ｈ，ａ）、
２．６１（２Ｈ。 ｔ）、２．２１（Ｈｌｄ）ｓ ＭＳ：ｍ／ｚ　　４５７（Ｍ　　）ｔ　３２３，３０７
，３０４，２１５゜実施例６ ４−ｒ−２−＜４−ベンチルーα−メチルシンナモイル
アミノ　）フェノキシラフエノキシ酢酸メチルエステル
の合成 参考例１０で合成した化合物（１５０■）、メチルエチ
ルケトン（５ｍ／）、炭酸カリウム（２５０■）および
ブロモ酢酸メチル（０，５ｄ）の混合物を３０分間還流
した。反応液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸で洗浄し、
乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精
製し、下記の物性値を有する標題化合物（１７ｓｑ）を
得た。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、５２（トルエン：酢酸エチル−１０：
１）。 実施例７ ４−（２−（４−堅／チルーα−メチルシンナモイルア
ミノ）フェノキシ〕フェノキシ酢酸の合成実施例６で合
成した化合物（１７６７／ＩＰ）を用いて、実施例２と
同様の操作によシ、下記の物性値を有する標題化合物（
１６０■）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ　Ｏ，１４（酢酸エチル）　；工Ｒニジ　
３４５０．３４００−２３００．１７６０．１７４０゜
１６６０、１６１０．１５２５．１５０５．１４５０゜
１２００　ｃＩｎ　　　。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　： δ　８゜５２　（ＩＨ＝　ｄｄ）−８，２５（ＩＨ、ａ
　）ｅ　７．３６（ＩＨ，８）、　７２７（２Ｈｅ（１
）ｓ　７．１８（２Ｈ。 ｄ）、　７．１２（ＩＨ，ｄａ）、　７．０６−６．７
６（６Ｈ。 ｍ）、　４．６６（２Ｈ＊　８）ｔ　２．６０（２Ｌ　
ｔ）。 ２．１７（３Ｈ，ｄ）； ＭＳ：ｍ／ｚ　　４７３（Ｍ　）ｔ　４２９．４１５．
３０６．２１５゜実施例８ ４−　（２−（４−−ｅ７チルーβ−メチルシンナモイ
ルアミノ）フェノキシメチル〕桂皮酸エチルエステルの
合成実施例３と同様の操作によシ、参考例４（α）で合
成した化合物（３２３■）およびｐ−ブロモメチル桂皮
酸エチルエステル（６７２■）を用いて標題化合物（４
９０■）を得た。 実施例９ ４−（２−（４−−’？ンデルーβ−メチルシンナモイ
ルアミノ）フェノキシメチル〕桂皮酸の合成実施例８で
合成した化合物（４９ｏｍｙ）をジエチレングリコール
ジメチルエーテル（ｔ２ｄ）ＫＷ解し、ＩＮＮ水化化リ
チウム水溶液５ｒｘｔ）を加え５０℃で１時間半反応し
た。氷冷し九のち、ＩＮ塩酸で酸性に調整し、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥し、減圧濃縮した
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エ
チル）および再結晶（ベンゼン）にて精製し、下記の物
性値を有する標題化付物（３２３ＷＩＩｉＩ）を得た。 ＴＬＣ：ＲｆＯ，７０（酢酸エチル）：ＩＲ：ｌ／　　
３２８０，３１００−２３００．１６８５，１６２５゜
１５２０、１４４０．１３１０．１２８０．１２６０゜
１２１０＊　９４５−８１５−７５０　ｃｙｎ　　　。 ＮＭＲ（ＣＤＣ皇、）： δ　８．５６〜８．４４（ＩＨ，ｍ）、　７．８３（Ｉ
Ｈ，ａ）。 ７．７６（ｌｆ（、ｄ）、　７．５７（２Ｈ，ｄ）、　
７．４２（２Ｈ，（１）、　７．３７（２Ｈ，（１）、
　７．１７（２Ｈ。 ｃｌ）、　７．０４〜６．９５（２Ｈ，ｍ）、　６．９
５〜６．８６（］　Ｈ９ｍ）＊　６．４４　（ＩＨ，ｄ
）−６，０９（ＩＨｌｄ）＄　２．６０（３Ｈ，ｄ）、
　２．６０（３）１．ｔ）　：ＭＳ　：　ｍ／　ｚ　　
４８３　（Ｍ　）−３２３ｔ　３２２゜製剤例１ ４−（２−（４−堅ンチルシンナモイルアミノ）フェニ
ルチオメチル〕桂皮酸を含む錠剤の製造 ４−（２−（４−Ａ！ンチルシンナモイルアミノ）フェ
ニルチオメチル〕桂皮ｆｉ（５９）、繊維素グルコン酸
カルシウム（崩１１剤：　２００１１！ｇ）、　ｘｆア
リン酸マグネシウム（潤滑剤；１００■）オヨび微結晶
セルロース（４，７９）を常法によシ混合し、打錠して
、−錠中にｓｏｌｎｇの活性成分を含有する錠剤１００
錠を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａは単結合、またはメチレン、エチレンまたは
   ビニレン基（これらの基は炭素数１〜４のアルキル基で
   置換されていてもよい。）を表わし、 Ｄは単結合または炭素数１〜４のアルキレン基を表わし
   、 Ｅは単結合、炭素数１〜４のオキシアルキレン基、炭素
   数１〜４のチオアルキレン基または炭素数１〜４のアル
   キレンまたはアルケニレン基を表わし、 Ｕは酸素原子または硫黄原子を表わし、 Ｚはカルボキシ基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニ
   ル基または５−テトラゾリル基を表わし、 Ｒ＾１は水素原子または炭素数１〜１０のアルキルまた
   はアルコキシ基を表わし、 Ｒ＾２は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表
   わし、 Ｒ＾３は水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜４の
   アルキル基を表わす。 ただし、Ｄが単結合である場合、Ｒ＾３はハロゲン原子
   でないものとする。〕 で示される新規なアミド化合物、またはそれらの非毒性
   塩。 ２）Ａがメチル基で置換されていてもよいビニレン基で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ｒ＾２が水素原子である特許請求の範囲第１項また
   は第２項記載の化合物。 ４）Ｒ＾３が水素原子である特許請求の範囲第１項、第
   ２項または第３項記載の化合物。 ５）４−〔２−（４−ペンチルシンナモイル）アミノフ
   エニルチオメチル〕桂皮酸またはそのエチルエステルで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６）４−〔２−（４−ペンチル−α−メチルシンナモイ
   ル）アミノフエノキシ〕安息香酸またはそのメチルエス
   テルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７）４−〔２−（４−ペンチル−α−メチルシンナモイ
   ル）アミノフエノキシメチル〕安息香酸またはそのメチ
   ルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８）３−〔２−（４−ペンチル−α−メチルシンナモイ
   ル）アミノフエノキシメチル〕安息香酸またはそのメチ
   ルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９）２−〔２−（４−ペンチル−α−メチルシンナモイ
   ル）アミノフエノキシメチル〕安息香酸である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １０）４−〔２−（４−ペンチル−α−メチルシンナモ
   イル）アミノフエノキシ〕フエノキシ酢酸またはそのメ
   チルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 １１）４−〔２−（４−ペンチル−β−メチルシンナモ
   イル）アミノフエノキシメチル〕桂皮酸またはそのエチ
   ルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ａは単結合、またはメチレン、エチレンまたは
   ビニレン基（これらの基は炭素数１〜４のアルキル基で
   置換されていてもよい。）を表わし、 Ｒ＾１は水素原子または炭素数１〜１０のアルキルまた
   はアルコキシ基を表わす。〕 で示されるカルボン酸と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｄは単結合または炭素数１〜４のアルキレン基
   を表わし、 Ｅは単結合、炭素数１〜４のオキシアルキレン基、炭素
   数１〜４のチオアルキレン基または炭素数１〜４のアル
   キレンまたはアルケニレン基を表わし、 Ｕは酸素原子または硫黄原子を表わし、 Ｚはカルボキシ基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニ
   ル基または５−テトラゾリル基を表わし、 Ｒ＾２は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表
   わし、 Ｒ＾３は水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜４の
   アルキル基を表わす。 ただし、Ｄが単結合である場合、Ｒ＾３はハロゲン原子
   でないものとする。〕 で示されるアミンを反応させ、アミド結合を形成させ、
   必要によりケン化反応および／またはエステル化反応に
   付すことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
   示されるアミド化合物の製造方法。 １３）（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、すべての記号は特許請求の範囲第１２項記載と
   同じ意味を表わす。〕 で示されるフエノールと一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｍ＾１はハロゲン原子、アルキルスルホニルオ
   キシ基またはアリールスルホニルオキシ基を表わし、 Ｄ′は炭素数１〜４のアルキル基を表わし、その他のす
   べての記号は特許請求の範囲第１２項記載と同じ意味を
   表わす。〕 で示される化合物を反応させ、必要によりケン化反応お
   よび／またはエステル化反応に付すか、または （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
   示される化合物を酸化反応に付し、必要によりエステル
   化反応に付すことを特徴とする一般式▲数式、化学式、
   表等があります▼（ I ａ） 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
   示されるアミド化合物の製造方法。 １４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、Ｔは酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｒ＾３
   ＾１は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表わ
   し、 その他のすべての記号は特許請求の範囲第１２項記載と
   同じ意味を表わす。〕 で示される化合物と一般式 Ｍ＾２−Ｒ＾５−Ｚ（VIII） 〔式中、Ｍ＾２はハロゲン原子、アルキルスルホニルオ
   キシ基またはアリールスルホニ ルオキシ基を表わし、 Ｒ＾５は炭素数１〜４のアルキレン基を表わし、 その他のすべての記号は特許請求の範囲第１２項記載と
   同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を反応させ、必要によりケン化反応お
   よび／またはエステル化反応に付すことを特徴とする一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
   示されるアミド化合物の製造方法。 １５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａは単結合、またはメチレン、エチレンまたは
   ビニレン基（これらの基は炭素数１〜４のアルキル基で
   置換されていてもよい。）を表わし、 Ｄは単結合または炭素数１〜４のアルキレン基を表わし
   、 Ｅは単結合、炭素数１〜４のオキシアルキレン基、炭素
   数１〜４のチオアルキレン基または炭素数１〜４のアル
   キレンまたはアルケニレン基を表わし、 Ｕは酸素原子または硫黄原子を表わし、 Ｚはカルボキシ基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニ
   ル基または５−テトラゾリル基を表わし、 Ｒ＾１は水素原子または炭素数１〜１０ののアルキルま
   たはアルコキシ基を表わし、 Ｒ＾２は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表
   わし、 Ｒ＾３は水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜４の
   アルキル基を表わす。 ただし、記号Ｄが単結合である場合Ｒ＾３はハロゲン原
   子でないものとする。〕 で示される新規なアミド化合物、またはそれらの非毒性
   塩を有効成分として含有する５α−リダクターゼ阻害剤
   。