KR20000023626A - 세포자멸사 유도 아다만틸 유도체 및 항암제로서의 그의 용도 - Google Patents

세포자멸사 유도 아다만틸 유도체 및 항암제로서의 그의 용도 Download PDF

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빌로 쟝 빠스깔
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Abstract

본 발명은 암세포의 세포자멸사를 유도하고 레티노이드 화합물 함유하는 특정 아다만틸 또는 아다만틸기 유도체에 관한 것이다. 이들 아다만틸 레티노이드 유도체는 많은 종류의 암 및 딱딱한 종양, 특히 안드로겐과 무관한 전립선암, 피부암, 췌장암, 결장암, 흑색종, 난소암, 간암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 자궁암, 유방암, 방광암, 뇌암, 신경세포종/신경교아세포종 및 백혈병의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 각질화성 질환 및 다른 피부병, 및 다른 질환의 치료 또는 예방을 위해 활성제로서 유용한 아다만틸 또는 아다만틸기 유도체에 관한 것이다.

Description

세포자멸사 유도 아다만틸 유도체 및 항암제로서의 그의 용도{APOTOSIS INDUCING ADAMANTYL DERIVATIVES AND THEIR USAGE AS ANTI-CANCER AGENTS}
고형 종양은 세계적으로 암으로 인한 사망의 주요 원인이다. 암을 치료하는 통상적인 방법으로는, 외과적 치료법, 화학요법제의 투여법, 및 최근에는 방사핵종과 같은 치료 성분과 접합될 수 있는 항체 또는 항체 단편의 투여와 주로 관련된 면역에 기초한 치료법을 들 수 있다. 그러나, 오늘날까지 그러한 치료법들은 제한적인 성공만을 거두었다.
외과적 치료법은 암이 초기에, 즉, 암이 주요 기관에 침투하여 외과수술이 실행 불가능하게 되기 전에, 검출된 경우에만 일반적으로 성공적이다. 오늘날 유용한 화학요법제 투여법도 역시 대부분의 세포 형태에 대한 비-선택적인 고사 및/또는 독성때문에 제한적으로만 유용하다. 또한, 많은 종양 세포는 결국에는 화학요법제에 대해 내성을 갖게되므로, 고형 종양 및 다른 종양들의 치료를 수행할 수 없게 된다. 예를 들어, 시스플라틴으로 치료받은 사람들은 흔히 시스플라틴 내성을 가진 종양을 나타내게된다. 면역에 기초한 치료법은 또한 항체를 목적하는 부위, 예를 들어, 고형 종양에 표적시키는데 어려움, 및 오늘날까지 대부분의 화학요법적 항체들은 쥐로 부터 기원한다는 점으로 인해, 투여된 항체와의 숙주의 면역 반응을 포함한 많은 문제들을 나타낸다.
암을 예방하기 위한 레티노이드의 사용이 또한 보고된 바 있다. 대부분의 통상적인 화학요법제와는 달리, 레티노이드는 특이적인 시그날 전달 경로를 통해 작용하여 세포핵내의 한정된 수용체를 활성화시킨다. 상기 수용체, RARs, 및 RXRs 는 특정 DNA 서열, 레틴산 반응 요소, 또는 RAREs 에 결합한다. 또한, 레티노이드는 다른 전사 인자, 특히 활성화제 단백질-1 (activator protein-1; AP-1) 과 상호반응한다.
임의 합성 레티노이드의 선택 작용은 특정 DNA 서열 및/또는 단백질과 관련하여 RARs 및/또는 RXRs 의 서브클래스를 선별적으로 활성화시키는 상기 분자들의 능력에 근거하는 것으로 보인다. 이러한 특이성때문에, 모든 레티노이드가 동일한 활성을 갖는 것은 아니다. 실제로, 수천개의 상이한 레티노이드가 적정 치료 활성을 갖는 레티노이드를 확인할 목적으로 합성되었다.
오늘날까지, 대부분의 레티노이드는 종양의 진행 또는 암의 세포 증식을 억제하는 것으로 밝혀졌지만, 암세포를 직접적으로 제거하지는 못한다. 결론적으로, 레티노이드는 직접적인 치료를 위한 것이 아니라 주로 암의 예방을 위해 고려되어왔다.
특별한 종류의 레티노이드 또는 레티노이드 관련 화합물은 아다만틸 레티노이드 유도체를 포함한다. 상기 화합물들은 아다만틸기 또는 아다만틸기 유도체를 함유하는 방향족 헤테로고리고리 레티노이드이다. 레틴산 (모두 트랜스, 9-시스 또는 13-시스) 및 그의 합성 유사체 및 유도체와 같은 보통의 레티노이드와는 달리, 아다만틸 레티노이드 유도체는 생체내 또는 시험관내 모두에서 특정 종양 세포에 대한 향상된 활성을 나타낸다.
레티노이드는 또한 각질화성 질환 및 다른 피부질환의 치료에 사용되는 것이 공지되어있다. 예를 들어, 각종 피부 질환의 국소적인 치료를 위해서 및 미용 분야에 있어서 레틴산, 비타민 D 또는 그의 유사체의 사용이 이미 공지되어있다.
그러나, 보고되어진 수많은 레티노이드에도 불구하고, 향상된 성질, 특히 향상된 치료 활성을 갖는 레티노이드 또는 레티노이드 관련 화합물을 밝혀내는 것이 당 분야에 있어서 상당히 필요로 되고있다.
발명의 간단한 설명 및 목적
본 발명의 목적은 향상된 성질, 특히 항암 활성을 가진 특정 레티노이드 또는 레티노이드 관련 화합물을 밝혀내는 것이다.
본 발명의 보다 구체적인 목적은, 바람직하게는 암세포의 세포자멸사를 유도하는 능력을 갖는 것을 특징으로 하는, 항암 활성을 갖는 레티노이드 관련 화합물을 함유하는 특정 종류의 아다만틸 또는 아다만틸 유도체를 밝혀내는 것이다.
본 발명의 보다 더욱 구체적인 목적은 암 치료를 위해 하기 화학식의 아다만틸 레티노이드 관련 화합물을 사용하는 것이다:
(단, 하기 화합물 I 은 RAR-γ 수용체에 특이적인 효능제 (agonist) 리간드가 아니다)
[식 중, W 는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2- 이고,
X 는 하기 화학식 (i) 내지 (iii) 의 화합물로 부터 선택된 라디칼이고 :
식 중, Y 는 라디칼 -CO-V-, -CH=CH-, -CH3C=CH-, -CH=CCH3-, 또는, -CHOH-CH2-O-, 또는이고;
V 는 산소원자 (-O-), 아자 라디칼 (-NH-), 라디칼 -CH=CH- 또는 -C≡C- 이고;
Z 는 라디칼 -CH- 이고, Z′는 산소원자이고, 또는
Z 는 질소원자 (N) 이고, Z′는 아자 라디칼 (-NH-) 이고;
R1은 수소원자, 할로겐 또는 저급 알킬 라디칼이고;
R'1은 수소원자, 할로겐 또는 저급 알킬 라디칼이고;
R2는 히드록실 라디칼, 하나 이상의 히드록실기 또는 아실기로 임의 치환된 알킬 라디칼, 하나 이상의 히드록실기, 알콕실기 또는 아미노카르보닐기로 임의 치환되고/되거나 하나 이상의 산소원자로 임의 차단된 알콕실 라디칼, 아실 라디칼, 아미노카르보닐 라디칼 또는 할로겐이고;
R3은 수소원자, 할로겐, 히드록실 라디칼, 알킬 라디칼 또는 알콕시 라디칼이고;
R2및 R3은 함께 라디칼 -O-CH2-O- 을 형성할 수 있고;
R4는 수소원자, 알킬 라디칼, 알콕실 라디칼 또는 할로겐이고;
R5는 라디칼 -CO-R10, 하나 이상의 히드록실기로 임의 치환된 알킬 라디칼, 또는 할로겐이고;
R6은 수소원자, 할로겐 원자, 알콕실 라디칼, 또는 히드록실기이고;
R7은 수소원자 또는 할로겐이고;
R8은 수소원자, 할로겐원자 또는 알킬 라디칼이고;
R9는 수소원자, 히드록실 라디칼 또는 할로겐원자이고;
R10은 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼, 식 -Nr'r" 의 라디칼 (식 중, r' 및 r" 은 수소원자, 임의 치환된 아미노알킬 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의 치환된 아릴 라디칼 또는 아미노산 또는 당 잔기를 나타내거나, 대안적으로 함께 헤테로고리를 형성한다)];
[식 중, R'1, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 W 은 화학식 I 의 화합물에 대해 정의한 바와 같다]; 또는
[식 중, R'1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 W 은 화학식 I 의 화합물에 대해 정의한 바와 같다]. 화학식 IV 의 화합물에 대해서, R6은 바람직하게는 수소가 아니다.
본 발명의 또 다른 목적은 바람직한 약리활성 및/또는 미용성을 갖는 레티노이드를 함유하는 신규한 종류의 아다만틸 및 아다만틸 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 보다 구체적인 목적은 하기 화학식 I 의 바람직한 약리활성 및/또는 미용성을 갖는 레티노이드를 함유하는 신규한 종류의 아다만틸 및 아다만틸 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 광학 및/또는 기하 이성질체를 제공하는 것이다 :
[화학식 I]
[식 중, W 는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2- 이고,
X 는 하기 화학식 (i) 내지 (iii) 의 화합물로 부터 선택된 라디칼이고 :
식 중, Y 는 라디칼 -CO-V-, -CH=CH-, -CH3C=CH-, -CH=CCH3-, 또는, -CHOH-CH2-O-, 또는이고;
V 는 산소원자 (-O-), 아자 라디칼 (-NH-), 라디칼 -CH=CH- 또는 -C≡C- 이고;
Z 는 라디칼 -CH- 이고, Z′는 산소원자이고, 또는
Z 는 질소원자 (N) 이고, Z′는 아자 라디칼 (-NH-) 이고;
R1은 수소원자, 할로겐 또는 저급 알킬 라디칼이고;
R'1은 수소원자, 할로겐 또는 저급 알킬 라디칼이고;
R2는 하나 이상의 히드록실기 또는 아실기로 임의 치환된, 히드록실 라디칼, 할로겐원자, 알킬 라디칼, 하나 이상의 히드록실기, 알콕실기 또는 아미노카르보닐기로 임의 치환 및/또는 하나 이상의 산소원자로 임의 차단된 알콕실 라디칼, 아실 라디칼, 아미노카르보닐 라디칼 또는 할로겐이고;
R3은 수소원자, 할로겐, 히드록실 라디칼, 알킬 라디칼 또는 알콕시 라디칼이고;
R2및 R3은 함께 라디칼 -O-CH2-O- 을 형성할 수 있고;
R4는 수소원자, 알킬 라디칼, 알콕실 라디칼 또는 할로겐이고;
R5는 라디칼 -CO-R10, 하나 이상의 히드록실기로 임의 치환된 알킬 라디칼, 또는 할로겐이고;
R6은 수소원자, 할로겐 원자, 알콕실 라디칼, 또는 히드록실기이고;
R7은 수소원자 또는 할로겐이고;
R8은 수소원자, 할로겐원자 또는 알킬 라디칼이고;
R9는 수소원자, 히드록실 라디칼 또는 할로겐원자이고;
R10은 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼, 식 -Nr'r" 의 라디칼 (식 중, r' 및 r" 은 수소원자, 임의 치환된 아미노알킬 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의 치환된 아릴 라디칼 또는 아미노산 또는 당 잔기를 나타내고, 또는 대안적으로 함께 헤테로고리를 형성한다) 이고, 단, R2, R3및 R4중 2 개 이상은 수소일 수 없고, R2및 R3은 함께 -O-CH2-O- 를 형성할 수 없다];
[화학식 I]
[식 중, V, W, R1', R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X, Y, Z', Z 는 상기 정의한 바와 같다], 단, 하나 이상의 W 는 -O-, -S-, -SO-, 또는 -SO2- 이고, 및/또는 R1및 R1'중 하나 이상은 할로겐 또는 저급 알킬 라디칼이고, 보다 바람직하게는 하나 이상의 W 가 -O- 이고, 및/또는 R1은 저급 알킬 라디칼이고, 및/또는 R1' 은 저급 알킬 라디칼이다;
[화학식 I]
[식 중, V, W, R1', R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Y, Z 및 Z' 는 상기 정의한 바와 같다], 단, R5는 -CO-R10이고 R10은 식: Nr'r" 의 라디칼 (식 중, r' 및 r" 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 임의 치환된 아미노알킬 라디칼이고, 또는 선택적으로 r' 및 r" 는 함께 헤테로고리, 바람직하게는 피레라지노 또는 그의 동족체를 형성한다) 이고; 바람직하게는 X 는 화학식 (ii) 이고 및/또는 R8은 바람직하게는 수소이고 및/또는 R 은 바람직하게는 수소이다]; 또는
[화학식 III]
[식 중, R'1, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 W 은 화학식 I 의 화합물에 대해 정의한 바와 같다].
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 레티노이드 화합물을 함유하는 치료 및/또는 미용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 신규한 아다만틸 또는 아다만틸 유도체 화합물를 투여하는 치료/예방/미용 방법을 제공하는 것이다. 상기 방법들은 레티노이드 화합물의 공지된 용도, 특히, 분화 및/또는 증식과 관련된 각질용해성 관련 질환의 치료/예방을 위한 사용이 포함된다.
본 발명은 레티노이드 관련 화합물을 함유하는 특정 아다만틸 또는 아다만틸기 유도체가 암세포의 세포자멸사 (apoptosis) 를 유도하고, 그러므로, 진전된 암을 포함하여 암의 치료에 사용될 수 있다는 발견에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 레티노이드 관련 화합물을 함유하는 신규한 아다만틸 또는 아다만틸기 유도체 및 암, 각질화성 질환, 피부병의 치료 및/또는 예방 및 기타 치료 요법에 대한 그들의 용도에 관한 것이다.
도 1 은 본 발명에 따른 선택된 아다만틸 레티노이드 및 사람 암 세포계에 대한 모두 트랜스인 레틴산의 활성을 비교한 것이다.
도 2 는 본 발명에 따른 선택된 아다만틸 레티노이드 및 사람 폐 암 세포계에 대한 모두 트랜스인 레틴산의 활성을 비교한 것이다.
도 3 은 본 발명에 따른 선택된 아다만틸 레티노이드 및 사람 전립선 선암, 사람 전이성 전립선 선암, 및 사람 전립선 암 세포계에 대한 모두 트랜스인 레틴산의 활성을 비교한 것이다.
도 4 는 본 발명에 따른 선택된 아다만틸 레티노이드 및 사람 간 암 세포계에 대한 모두 트랜스인 레틴산의 활성을 비교한 것이다.
도 5 는 사람 췌장암 BxP-3 동물 모델에 있어서의 6-[3-(1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프토산의 효과를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
마침내, 본 발명자들은 매우 놀랍게도 특정 아다만틸 레티노이드 유도체가 암세포의 세포자멸사를 유도한다는 것을 발견하였다. 이는 대부분의 통상적인 화학요법제와 비교하여, 레티노이드 및 또한 대부분의 공지된 아다만틸 레티노이드가 특이적 시그날 전달 경로를 통해 작용하여, 세포핵내의 한정된 수용체를 활성화시킨다는 것은 상당히 예측하기 어렵다. 대조적으로, 이후 개시되는 특정 아다만틸 레티노이드 유도체가 암세포의 세포자멸사를 유도하므로 암세포를 근절시키는데 사용될 수 있다는 것을 예기치않게 발견한 것이다. 결과적으로, 상기 레티노이드는 진척된 암을 비롯하여 암의 직접적인 치료에 사용될 수 있다.
보다 구체적으로는, 본 발명은 세포자멸사를 유도하기 위한 하기 화학식 I 의 아다만틸 레티노이드 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 광학 및/또는 기하 이성질체의 용도에 관한 것이다 :
[화학식 I]
[식 중, W 는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2- 이고,
X 는 하기 화학식 (i) 내지 (iii) 의 화합물로 부터 선택된 라디칼이고 :
식 중, Y 는 라디칼 -CO-V-, -CH=CH-, -CH3C=CH-, -CH=CCH3-, 또는, -CHOH-CH2-O-, 또는이고;
V 는 산소원자 (-O-), 아자 라디칼 (-NH-), 라디칼 -CH=CH- 또는 -C≡C- 이고;
Z 는 라디칼 -CH- 이고, Z′는 산소원자이고, 또는
Z 는 질소원자 (N) 이고, Z′는 아자 라디칼 (-NH-) 이고;
R1은 수소원자, 할로겐원자 또는 저급 알킬 라디칼이고;
R'1은 수소원자, 할로겐 또는 저급 알킬 라디칼이고;
R2는 하나 이상의 히드록실기 또는 아실기로 임의 치환된, 히드록실 라디칼, 할로겐원자, 알킬 라디칼, 하나 이상의 히드록실기, 알콕실기 또는 아미노카르보닐기로 임의 치환 및/또는 하나 이상의 산소원자로 임의 차단된 알콕실 라디칼, 아실 라디칼, 아미노카르보닐 라디칼 또는 할로겐이고;
R3은 수소원자, 할로겐원자, 히드록실 라디칼, 알킬 라디칼 또는 알콕시 라디칼이고;
R2및 R3은 함께 라디칼 -O-CH2-O- 을 형성할 수 있고;
R4는 수소원자, 할로겐원자, 알킬 라디칼 또는 알콕실 라디칼이고;
R5는 라디칼 -CO-R10, 하나 이상의 히드록실기로 임의 치환된 알킬 라디칼이고;
R6은 수소원자, 할로겐 원자, 바람직하게는 불소, 알콕실 라디칼, 또는 히드록실기이고;
R7은 수소원자 또는 할로겐원자, 바람직하게는, 불소원자이고;
R8은 수소원자, 할로겐원자 또는 알킬 라디칼이고;
R9는 수소원자, 할로겐원자 또는 히드록실 라디칼이고;
R10은 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼, 식 -Nr'r" 의 라디칼 (식 중, r' 및 r" 은 수소원자, 임의 치환된 아미노알킬 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의 치환된 아릴 라디칼 또는 아미노산 또는 당 잔기이고, 또는 대안적으로 함께 헤테로고리를 형성한다]. 단, 상기 화합물들은 RAR-γ 수용체에 특이적인 효능제 리간드를 포함하지 않는다.
본 명세서에서는 RAR-γ 수용체에 특이적인 효능제 리간드에 의해서, RAR-γ 타입의 수용체에 대한 상기 리단드의 해리상수보다 10 배 이상 큰 RAR-α 타입의 리간드에 대한 해리상수를 갖는 리단드를 의도하는 것으로, 상기 리간드는 또한 F9 세포의 분화를 유도한다.
모두 트랜스인 레틴산 및 그의 유사체는 RARs 수용체에 대한 효능제의 존재하에서 배양된 배(배(胚) 테트라칼시노마 F9 세포의 분화를 유도할 수 있는 것으로 알려져있다. 또한, 플라스미노겐 활성화제의 분비는 상기 분화에 동반되는 것으로 공지되고 레티노이드에 대한 상기 세포의 생물학적 반응의 표식이다 [참고, Skin Pharmacol., 3:256-267 (1994)].
상기 해리상수를 측정하는 방법은 당 분야에 공지되어있다. 예를 들어, 적합한 방법은 본 명세서에 참고되고있는 하기 참고문헌에 개시되어있다: 문헌 ["Selective Synthetic Ligands for Nuclear Retinoic Acid Receptors Subtypes", in Retinoids, Progress in Research and Clinical Applications, Chapter 19 (pp 261-267), Marcel Dekker Inc., edited by Maria A. Livrea and Lester Packer; "Synthetic Retinoids: Receptor Selectivity and Biological Activity", in Pharmacol. Skin, Basal, Karger, 1993, Vol 5:117-127; "Seletive Synthetic Ligands for Human Nuclear Retinoic Acid Receptors", in Skin Pharmacol., Vol. 5:57-65 (1992); "Identification of Synthetic Retinoids with Selectivity for Human Nuclear Retinoic Acid Receptor-γ", in Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 186, No. 2, July 1992, pp 977-983; 및 "Selective High Affinity RAR-α or RAR-β Retinoic Acid Receptor Ligands", in Molecular Pharmacology, Vol. 40:556-562]. 또한, RAR-γ 효능제 리간드를 확인하는 방법이 개시되어있는 WO 97/13505 를 참고로 한다.
보다 바람직하게는, 화학식 I 의 세포자멸사를 유도하는 화합물은 화학식 II 일 수 있다 :
[화학식 II]
[식 중, W, X, R1, R'1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다]. 상기 화합물들은 RAR-γ 수용체에 특이적인 효능제 리간드를 포함하지 않는다.
바람직한 구현예로는, 2 개 이상의 라디칼 W 가 -CH2- 이다. 보다 더 바람직하게는, 모든 W 라디칼은 -CH2- 이다.
또 다른 바람직한 구현예로는, R1및 R1' 중 하나 이상이 수소원자이다. 보다 바람직하게는 R1및 R1' 은 모두 수소원자이다.
본 발명에 따르면, 저급 알킬 라디칼은 탄소수 1 내지 6 의 라디칼, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 및 헥실 라디칼을 의미한다.
알킬 라디칼은 탄소수 1 내지 20 의 직쇄 또는 측쇄인 라디칼, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 헥실, 2-에틸헥실, 옥틸, 도데실, 헥사데실 및 옥타데실 라디칼을 의미한다.
아실 라디칼은 아세틸 또는 벤조일과 같은 CO 기를 함유하는, 탄소수 1 내지 20 의 직쇄 또는 측쇄인 라디칼을 의미한다.
알콕시 라디칼은 알콕시기를 함유하는, 탄소수 1 내지 20 의 직쇄 또는 측쇄인 라디칼을 의미한다.
당 잔기는 특히, 글루코스, 갈락토스 또는 만노스로 부터, 또는 선택적으로 글루쿠론산으로 부터 유래된 잔기를 의미한다.
모노히드록시알킬 라디칼은 탄소수 1 내지 6 의 라디칼, 특히 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸 또는 6-히드록시헥실 라디칼을 의미한다.
폴리히드록시알킬 라디칼은 탄소수 3 내지 6 및 2 내지 5 개의 히드록실기를 갖는 라디칼, 특히 2,3-디히드록시프로필, 2,3,4-트리히드록시부틸 또는 2,3,4,5-테트라히드록시펜틸 라디칼 또는 펜타에리트리톨 잔기를 의미한다.
아릴 라디칼은 하나 이상의 할로겐, 히드록실 또는 니트로 관능기로 임의 치환된 페닐 라디칼을 의미한다.
임의 치환된 아미노알킬 라디칼은 아미노 잔기로 치환된 알킬 라디칼을 의미하는데, 아미노 잔기는 또한 아미노에틸, 메틸아미노에틸 또는 디메틸아미노에틸 라디칼과 같은 하나 이상의 알킬 라디칼로 치환될 수 있다.
아미노산 잔기는 리신, 글리신 또는 아스파라긴산과 같은, 임의 아미노산으로 유래된 잔기를 의미한다.
헤테로고리는 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 C1-C6알킬 라디칼 또는 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼로 4-위치가 임의 치환된, 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페라진 또는 그의 동족체를 의미한다.
상기 화학식을 갖는 화합물들 및 그의 제법은 하기 특허 및 특허출원에 개시되어 있으며 이들 전부 본 발명에 참고되어진다 :
U.S. 4,740,519; U.S. 4,920,140; U.S. 5,059,621; U.S. 5,260,295; U.S. 5,428,052; U.S. 4,717,720; U.S. 4,940,696; U.S. 5,183,889; U.S. 5,212,303; U.S. Re 34440; U.S. 4,927,928; U.S. 5,200,550; U.S. 5,332,856; U.S. 5,468,897; U.S.특허 5,547,983; 1992; U.S. 5,476,860; U.S. 5,015,758; U.S. 5,183,889; FR 91 05394; 프랑스 특허출원 제 95 14260 호 (1995. 12. 1 출원); 및 프랑스 특허출원 제 95 14261 호 (1995. 12. 1 출원).
또한, 본 발명은 세포자멸사를 유도하고 및/또는 다른 바람직한 약리 활성을 갖는, 하기의 화학식으로 나타낸 신규한 종류의 특정 아다만틸 레티노이드 유도체, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 광학 및/또는 기하 이성질체를 제공한다 :
[화학식 I]
[식 중, R1', R1, R2, R3, R4, X 및 W 는 상기 정의한 바와 같다], 단, R2, R3및 R4중 2 이상이 수소외의 것이며, R2및 R3은 함께 -O-CH2-O- 을 형성할 수 없다];
[화학식 I]
[식 중, W, X, R1', R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Y, V 는 상기 정의한 바이며, 단, 하나 이상의 W 는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2이고/이거나 하나 이상의 R1및 R1' 는 할로겐 또는 저급 알킬 라디칼이며, 바람직하게는 하나 이상의 W 는 -O- 이고/이거나 R1은 저급 알킬 라디칼이고/이거나 R1' 는 저급 알킬 라디칼이고/이거나, 또한 바람직하게는 X 는 화학식 (ⅱ) 를 포함하며/하거나 R8은 바람직하게는 수소이고/이거나 R9는 수소이고/이거나 R5은 -CO-R10이다] ;
[화학식Ⅰ]
[식 중, W, X, R1', R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Y, V 는 상기 정의한 바이며, 단 R5는 -CO-R10(R10은 화학식 Nr'r" 의 라디칼이며, r' 및 r" 중 하나 이상은 수소이며, 그 외는 임의 치환된 아미노알킬 라디칼이며, 또는 r' 및 r" 는 함께 헤테로사이클을 형성하며, 바람직하게는 피페라지노 또는 그의 동족체이다), 바람직하게는 X 는 화학식 (ⅱ) 를 포함하고/하거나 더욱 바람직하게는 R8은 수소이고/이거나 R9는 수소이다. 또한, R2가 알콕시 라디칼 또는 히드록실기이고/이거나 R3이 수소이고/이거나 R4가 수소이고/이거나 R2및 R3가 함께 -O-CH2-O- 를 형성한다]; 또는
[화학식 III]
[식 중, R1', R1, R2, R3, R4, R5및 R6및 W 는 상기 정의한 바이다].
화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 더욱 구체적인 부류는 하기 화학식 (II) 의 화합물을 포함한다:
[화학식 II]
[식 중, R1', R1, R2, R3, R4, X 및 W 는 상기 정의한 바이며, R2, R3및 R4중 둘 이상은 수소가 아니며, R2및 R3은 함께 -O-CH2-O- 를 형성할 수 없는 화합물; 또는 화학식 (Ⅱ) 에서, R5는 -C-O-R10(R10은 화학식 -Nr'r" 의 라디칼이며, r' 및 r" 중 하나는 수소이며, 다른 하나는 임의 치환된 아미노알킬라디칼이며, 또는 r' 및 r" 는 함께 헤테로사이클, 바람직하게는 피페라지노 또는 그의 동족체를 형성한다) 이며, 바람직하게는 R8은 수소이며/이거나 R9는 수소인 화합물; 또는 화학식 (Ⅱ) 에서, 하나 이상의 W 가 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2이며/이거나 R1및 R1' 중 하나 이상이 수소 또는 저급 알킬 라디칼이고, X 가 바람직하게는 화학식 (ⅱ) 를 가지며, 더욱 바람직하게는 R8이 수소이고/이거나 R9가 바람직하게는 수소이고/이거나 R5가 -CO-R10이다].
또한, 화학식 (Ⅱ) 의 바람직한 화합물은 R2가 알콕시 라디칼 또는 히드록시기이고/이거나 R3가 수소이고/이거나 R4가 수소이고/이거나 R2및 R3가 함께 -O-CH2-O- 를 형성하는 것이다.
화학식 (Ⅱ) 의 신규 레티노이드 관련 화합물의 더욱 구체적인 부류는 하기 화학식을 갖는 아다만틸 레티노이드 관련 화합물을 포함한다:
[식 중, R1', R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 W 는 상기 정의한 바이며, 단, R2, R3및 R4중 둘 이상은 수소가 아니며, 또한 R2및 R3는 함께 -O-CH2-O- 를 형성할 수 없다].
화학식 (Ⅴ) 의 바람직한 화합물은 R5가 히드록시카르보닐 라디칼이며, 바람직하게는 -CO-R10인 레티노이드 관련 화합물 및/또는 R2가 히드록실 라디칼, 알콕실 라디칼이고/이거나 R8이 수소이고/이거나 R9가 수소이고/이거나 R3가 히드록실 라디칼 또는 알콕실 라디칼이고/이거나 R4가 수소 또는 알킬 라디칼인 화합물을 포함한다.
화학식 (Ⅴ) 의 기타 바람직한 화합물은 하나 이상의 W 가 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2- 이고/이거나 하나 이상의 R1및 R1' 가 할로겐 또는 저급 알킬 라디칼인 화합물을 포함한다.
본 발명의 신규 레티노이드 유도체는 여기에서 참고로 인용한 특허 및 출원에 개시된 바와 같은 레티노이드 합성 방법을 위한 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 또한, 화학식 (Ⅴ) 의 레티노이드의 구체적인 합성 방법은 하기 기술된다.
반응식 I
합성 반응식 I 에 따라, 할로벤젠 유도체 (1) (하기 반응식 I 의 반응을 참조) 를 나프틸 할라이드 또는 2-나프틸 트리플루오로메탄술포네이트 (2) 에 커플링하여, 예컨대, -78 ℃ 에서 건조 THF 중 (1) 을 니켈 비스(디페닐포스피노)에탄 디클로라이드의 존재 하에, 부틸 리튬, 염화아연 및 (2) 로 차례로 처리하여, (3) 을 형성시킨다. 이어서, 옥사아다만틸, 아다만틸, 티아아다만틸 또는 화학식 4 의 관련 분자로부터 유도된 삼차 에스테르 또는 할라이드를 혼합 용매, 바람직하게는 시클록헥산 및 헵탄, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 중 하나를 함유하는 혼합 용매 중에서 25 내지 90 ℃ 의 온도에서 0.1 내지 1.3 몰 당량의 적정 산 (예 : 황산 또는, X3 이 아세톡시 또는 메실록시인 트리플루오로메틸술폰산) 의 존재 하에, (3) 과 반응시킨다.
상기 방법에 따라 수득된 에스테르 (식 중, R5가 에스테르기임) 가 공지된 방법으로 라디칼 R5를 의미하는 물질인 여러가지 유사체들로 전환될 수 있다. 예를 들어, 그러한 에스테르에는 아미드로 쉽게 전환되는 산 클로라이드로 변형될 수 있는 비누화 산이 포함된다. 그와 다르게는, 그러한 아미드가 상기와 같이 수득된 에스테르상의 아민의 직접전인 작용으로써 수득될 수 있다. 게다가, 적정 환원제 (예 : 리튬 알루미노히드라이드) 에 의한 에스테르, 알데히드 또는 아미드의 환원은 상응하는 알콜 및 아민의 제조를 더 허용한다.
목적하는 합성법은 특히 R2가 알콕시 또는 히드록시기이고, R5, R8및 R9이 알콕시, 히드록시 또는 알카미노와 같은 강 전자-공여성 기가 아니고, R'1, R1, 및 W 이외의 관능기 모두가 부틸 리튬과 상용성을 가지거나, 부틸 리튬과 상용성을 갖는 보호된 형태로 사용될 수 있다.
반응식 II
화학식 V 의 신규 아다만틸 레티노이드의 합성을 위한 두번째 방법 (반응식 II) 이 반응식 II 에 나와 있다. 이 방법은 옥사아다만틸, 아다만틸, 티아아다만틸 또는 화학식 3 의 관련 분자로부터 유도된 삼차 에스테르 또는 할라이드를 시클록헥산 및 헵탄, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 중 하나를 함유하는 혼합 용매 중에서 25 내지 90 ℃ 의 온도에서 0.1 내지 1.3 몰 당량의 적정 산 (예 : 황산 또는, X3이 아세톡시, 히드록시 또는 메실록시인 트리플루오로메틸술폰산) 의 존재 하에, 할로벤젠 유도체 (1) 과 반응시킨다. 이어서, 수득된 부가물 (6) 을 2-나프틸 할라이드 또는 2-나프틸 트리플루오로메탄술포네이트 (2) 에 커플링하여, 예컨대, -78 ℃ 에서 건조 THF 중 (6) 을 니켈 비스(디페닐포스피노)에탄 디클로라이드의 존재 하에, 부틸 리튬, 염화아연 및 (2) 로 차례로 처리하여, (5) 를 형성시킨다.
상기 방법에 따라 수득된 에스테르 (식 중, R5가 에스테르기임) 가 공지된 방법으로 화학식 V 중 R5라디칼의 정의에 기초하여 제공되는 여러가지 유사체들로 전환될 수 있다. 예를 들어, 그러한 에스테르에는 이어서 아미드로 쉽게 전환되는 산 클로라이드로 변형될 수 있는 비누화 산이 포함된다. 그와 다르게는, 그러한 아미드는 먼저 수득된 에스테르에 대한 아민의 직접적인 작용으로써 수득될 수 있다. 적정 환원제 (예 : 리튬 알루미노히드리드) 에 의한 에스테르, 알데히드 또는 아미드의 환원은 상응하는 알콜 및 아민의 제조를 더 허용한다.
이 합성법은 R5, R8및/또는 R9이 알콕시, 히드록시 또는 알카미노와 같은 강 전자공여성 기이고, 관능기 모두가 부틸 리튬과 상용성을 가지거나, 부틸 리튬과 상용성을 갖는 보호된 형태로 사용될 수 있다.
아포토시스를 유도하는, 상기 목적하는 아다만틸 레티노이드 유도체를 다른 많은 암 치료를 위해 사용할 수 있다. 목적하는 레티노이드 유도체로 치료가능한 암의 특정예에는, 예를 들어 방광암, 뇌암, 머리와 목 암, 신장암, 소세포 폐암과 비소세포 폐암과 같은 폐암, 골수종, 신경세포종/신경교아세포종, 난소 암, 췌장암, 전립선 암, 피부암, 간암, 흑색종, 결장암, 자궁경부 암종, 유방암 및 백혈병이 포함된다. 게다가, 활성을 유도하는 그것들의 아포프토시스로 인해, 목적하는 아다만틸 레티노이드 유도체는 특히 대부분의 종래 암 치료법으로 치료할 수 없는 고형 종양 및 진보된 암 치료의 치료에 특히 매우 적합하다.
암 치료에 있어, 본 발명의 아다만틸 또는 아다만틸 유도체는 임의의 약제학적으로 허용되는 수단으로, 예컨대 계통적으로, 장내, 비경구적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 효과적인 치료 투여량은 암 세포의 아포프토시스를 유도하는데 충분한 양으로 이루어진다. 이 투여량은 다른 인자들 중에서도 치료 환자의 상태, 단독사용 또는 다른 치료제와 배합되는 특정 화합물과 같은 인자들에 따라 변화된다. 일반적으로, 효과적인 투여량은 diem 당, 1 내지 3 투여량의 속도로 국소 투여될 때, 0.01 내지 100 mg/ 체중 kg, 바람직하게는 1 내지 50 mg/ 체중 kg 으로 변화된다.
논의된 바와 같이, 아포프토시스를 유도하는 본 발명에 따른 아다만틸 레티노이드 유도체는 다른 여러가지 형태의 암 치료에 유용하다. 그러한 활성을 나타내기 위해 증명되었던 본 발명에 따른 특정 아다만틸 레티노이드 화합물이 하기 설명된다. 이러한 화합물이 대항 활성을 갖는 것으로 보여진 암의 특정 형태도 규명된다.
활성 화합물의 목록
화합물명 대항 활성 대상인 암 형태
1 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산 뇌, 자궁경부, 머리 및 목, 백혈병, 림포종, 전립선, 피부
2 2-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-5-벤즈이미다졸 카르복실산 뇌, 결장, 백혈병, 폐, 림포종, 골수종, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 간
3 6-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시메틸페닐]-2-나프토산 방광, 뇌, 유방, 자궁경부, 결장, 머리 및 목, 백혈구, 신장, 폐, 골수종, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 간
4 6-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시-5-메톡시페닐]-2-나프토산 뇌, 유방, 신장, 폐, 백혈병, 림포종, 골수종, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 간
5 6-[3-(1-아다만틸)-4-아세톡시메틸페닐]-2-나프토산 머리 및 목, 백혈병, 폐, 림포종, 골수종, 췌장, 피부
6 6-[3-(1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프토산 뇌, 유방, 머리 및 목, 신장, 백혈병, 폐, 림포종, 골수종, 난소, 전립선, 피부, 간
7 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프탈렌카르복소일]피페리지드 뇌, 유방, 머리 및 목, 골수종, 전립선, 피부
8 4-[3-옥소-3-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐)-1-프로필]벤조산 뇌, 유방, 백혈구, 폐, 림포종, 피부, 간
9 4-[N-(3-(1-아다만틸)-4-메톡시벤조일)아미도]2-메톡시벤조산 머리 및 목, 신장, 난소, 피부
10 2-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-5-메틸벤즈이미다졸 백혈구, 림포종, 골수종
11 6-[3-(1-아다만틸)-4-(1,2-디히드록시에틸)페닐]-2-나프토산 뇌, 유방, 백혈구, 췌장, 피부
상기에서 볼 수 있 듯, 본 아다만틸 레티노이드는 많은 상이한 유형의 암에 대해 광범위한 활성을 나타낸다.
더욱이, 본 발명은 또한 기타 치료를 위한 신규한 특정 종류의 상기 아다만틸 레티노이드 화합물 용도 및 미용 용도에 관한 것이다.
사용되는 라디칼의 성질에 따라, 레티노이드 화합물을 함유하는 본 아다만틸 또는 아다만틸 유도체는 생쥐에서의 엠브리오닉 테트라카르시노마 세포 (F9) 분화 시험 <Cancer Research, 43, p. 5268 (1983)> 및/또는 생쥐에 TPA 에 의한 유발후 오르니틴 탈카르복실화효소 억제 시험 <Cancer Research, 38, pp. 793-801 (1978)>에서 작용 활성을 나타내거나, 대조적으로, 생쥐에서의 엠브리오닉 테트라카르시노마 세포 (F9) 분화 <Skin Pharmacol., 3, pp. 256-267 (1990)> 및/또는 시험관내 인간 케라티노사이트 분화 <Anal. Biochem., 192, pp. 232-236 (1991)> 시험에서 하나 이상의 생물학적 지표의 발현에 대해 길항 활성을 나타낸다.
이들 특성에 근거하여, 본 발명에 따른 레티노이드 화합물을 함유하는 신규 아다만틸 또는 아다만틸 유도체는 하기의 치료 분야에 매우 적당하다:
(1) 분화 및 증식에 관한 각질화증과 관련된 피부병 상태의 치료, 특히 심상성 좌창, 면포성 또는 다형성 좌창, 적창, 결절낭포성 좌창, 응괴성 좌창, 노인성 좌창 및 일광, 약물 또는 직업성 좌창과 같은 2차 좌창의 치료;
(2) 기타 유형의 각질화증, 특히 어린선, 어린선성 상태, 다이에병, 손발바닥 각피증, 백반 또는 백반성 상태 또는 피부 또는 점막 (구강) 태선의 치료;
(3) 염증성 및/또는 면역알레르기성 구성요소를 나타내는 각질화증, 및 특히, 모든 형태의 건선 (피부, 점액 또는 손발톱), 및 심지어 건선성 류머티즘, 아니면 피부 아토피, 예컨대 습진, 또는 호흡성 아토피 아니면 치은비대증과 관련된 기타 피부병 상태의 치료; 화합물은 각질화증을 나타내지 않는 특정 염증 상태에 또한 사용될 수 있다;
(4) 모든 진피 또는 표피 증식 (양성 또는 악성, 바이러스성 또는 비바이러스성 기원), 예컨대 심상성 우췌, 편평우 및 우췌상 표피이형성증, 개화성 구강 유두종증 및, 특히 기저세포 및 자세포 상피종증의 경우에, 자외선 조사에 의해 유발될 수 있는 증식의 치료;
(5) 기타 피부병증, 예컨대 수포성 피부병 및 교원병의 치료;
(6) 특정 안과질환, 특히 각막증 치료;
(7) 피부 노화 (광유발성(光誘發性) 또는 연력성(年歷性))의 치료 또는 억제, 또는 화학선성 각화증 및 색소침착, 또는 연력성 또는 화학선성 노화와 관련된 임의의 병변 감소;
(8) 국부 또는 전신 코르티코스테로이드에 의해 유발된 표피 및/또는 진피 위축, 또는 임의의 기타 형태의 피부 위축의 예방 또는 치료;
(9) 치유 장애의 예방 또는 치료, 또는 임신선의 예방 또는 치료;
(10) 피지 기능 장애, 예컨대 좌창의 과지루증 또는 단순 지루의 억제;
(11) 암 또는 전암(前癌) 상태의 예방;
(12) 관절염과 같은 염증 상태의 치료;
(13) 피부 또는 일반 수준에서 바이러스 기원의 임의의 질환의 치료;
(14) 탈모증의 예방 또는 치료;
(15) 면역학적 구성요소를 포함하는 피부 또는 일반 질환의 치료;
(16) 심장혈관계 질환, 예컨대 동맥경화증, 및 심근경색증의 치료; 및
(17) 골다공증의 치료 또는 예방.
상기 치료 또는 제약상의 응용에 대해, 본 발명에 따른 신규 화합물은 유리하게는 레티노이드형 활성을 나타내는 기타 화합물, 비타민 D 또는 그 유도체, 코르티코스테로이드, 자유라디칼을 억제하는 화합물, α-히드록시 또는 α-케토산 또는 그 유도체, 아니면 이온통로 봉쇄제(blocker)와 함께 사용할 수 있다.
"비타민 D 또는 그 유도체"는, 예를 들어, 비타민 D2또는 D3및 특히 1,25-디히드록시비타민 D3의 유도체를 의미한다. "항자유라디칼제"은, 예를 들어, α-토코페롤, 초과산화물 디스무타제, 유비퀴놀 또는 특정 금속 킬레이트화제를 의미한다.
"α-히드록시 또는 α-케토산 또는 그 유도체"는, 예를 들어, 락트산, 말산, 시트르산, 글리콜산, 만델산, 타르타르산, 글리세르산 또는 아스코르브산 또는 이들의 염, 아미드 또는 에스테르를 의미한다.
"이온통로 봉쇄제"는, 예를 들어, 미녹시딜(Minoxidil) (2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥사이드) 및 그 유도체를 의미한다.
따라서 본 발명은 또한, 하나 이상의 상기 신규 아다만틸 레티노이드 화합물, 그 키랄 또는 기하 이성체중 하나, 또는 이들의 제약학상 허용되는 염중 하나 또는 이의 기타 유도체를 함유하는 의약 조성물을 특징으로 한다.
특히 상기 질병 상태를 치료하기 위한, 본 발명의 약제/치료 조성물은, 주어진 조성물에 대해 선택된 투여의 방식 또는 섭생과 상용적인, 제약학상 허용되는 부형제, 부형제 또는 희석제 및 본 발명에 따른 하나 이상의 신규 아다만틸 화합물 또는 그 키랄 또는 기하 이성체중 하나, 또는 이들의 제약학상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 투여는 적당한 투여 수단, 예컨대, 전신, 내복, 비경구, 국부 또는 점안에 의해 수행할 수 있다.
내복 투여에 대해서, 의약/약제 조성물은 정제, 경질 젤라틴 캡슐, 당의정, 시럽, 현탁액, 용액, 엘릭시르(elixir), 분말, 과립, 유제 또는 방출이 제어되는 고분자 또는 지질 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 소포 형태일 수 있다. 비경구 투여에 대해서, 조성물은 관류 또는 주사용 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다.
상기 치료에서 본 발명에 따른 신규 레티노이드 화합물의 유효 투여량은 공지된 방법에 의해 결정된다. 통상, 본 발명에 따른 화합물은 신체 중량당 매일 약 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg, 및 1 일당 1 내지 3 회 투약의 속도 또는 섭생으로 투여한다.
국부 투여에 대해서, 본 발명에 따른 신규 화합물 기재의 약제 조성물은 더욱 특히는 피부 및 점막 치료용이며, 연고, 크림, 유액, 고약, 파우더, 함침 패드, 용액, 겔, 스프레이, 로션 또는 현탁액 형태로 제공될 수 있다. 이들은 또한 제어된 방출을 허용하는, 고분자 또는 지질 소포 또는 나노스피어 또는 마이크로스피어 형태 또는 고분자 패치 형태 및 히드로겔 형태로 제공될 수 있다. 국부 투여용의 이들 조성물은, 더욱이, 특정한 임상 징후에 따라, 무수물 형태 또는 수성 형태로 제공된다.
점안 투여에 대해, 이들은 주로 안약이다.
국부 또는 점안용의 이들 조성물은 본 발명에 따른 하나 이상의 신규 아다만틸 레티노이드, 또는 그 광학 또는 기하 이성체중 하나, 아니면 그 염중 하나를, 바람직하게는 조성물 총 중량에 대해 0.001 내지 5 중량% 농도로 함유한다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 신규 아다만틸 화합물은 또한 미용 분야, 특히 신체 및 모발 손질/위생, 및 특히 좌창이 나타나기 쉬운 피부의 치료, 모발 재생 및 탈모 방지, 피부 또는 모발의 번질거림 방지, 유해 일광 효과 차단 또는 생리적으로 건조한 피부의 치료, 및 광유발성 또는 연력성 노화의 예방 및/또는 억제의 용도를 갖는다.
더욱이, 미용에 응용함에 있어 본 발명에 따른 신규 화합물은, 유리하게는 레티노이드형 활성을 나타내는 기타 화합물, 비타민 D 또는 그 유도체, 코르티코스테로이드, 항자유라디칼제, α-히드록시 또는 α-케토산 또는 그 유도체, 아니면 이온통로 봉쇄제와 함께 사용될 수 있으며, 이들 다양한 활성제 모두는 상기한 바와 같다.
따라서 본 발명은 또한, 국부 적용에 적합하고 미용으로 허용되는 부형제, 부형제 또는 희석제, 하나 이상의 상기한 신규 아다만틸 레티노이드 화합물 또는 그 키랄 또는 기하 이성체중 하나, 또는 그 염중 하나 등을 포함하는 미용 조성물을 특징으로 한다. 이러한 미용 조성물은 유리하게는 크림, 유액, 로션, 연고, 겔, 고분자 또는 지질 소포 또는 나노스피어 또는 마이크로스피어, 비누 또는 샴푸 형태이다.
본 발명에 따른 미용 조성물에서 레티노이드 화합물 농도는 유리하게는 조성물 총 중량에 대해 0.001 내지 3 중량% 범위이다.
본 발명에 따른 의약 및 미용 조성물은, 추가로, 불활성 또는 심지어 약물동력학적 또는 미용학적 활성 첨가제, 또는 이들 첨가제와 특히 하기의 것들의 조합을 함유할 수 있다: 습윤제; 탈색제, 예컨대 히드로퀴논, 아젤라산, 카페산 또는 코지산; 점활제; 수화제 또는 보습제, 예컨대 글리세롤, PEG 400, 티오아모르폴리논 및 그 유도체, 아니면 요소; 항지루제 또는 항좌창제, 예컨대 S-카르복시메틸시스테인, S-벤질시스테아민, 이들의 염 또는 유도체, 또는 벤조일 과산화물; 항생제, 예컨대 에리트로마이신 및 이의 에스테르, 네오마이신, 클린다마이신 및 이의 에스테르, 또는 테트라시클린; 항균제, 예컨대 케토코나졸 또는 4,5-폴리메틸렌-3-이소티아졸리돈; 모발재생 촉진제, 예컨대 미녹시딜 (2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥사이드) 및 이의 유도체, 디아족사이드 (7-클로로-3-메틸-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥사이드) 및 페니토인 (5,5-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온); 비스테로이드성 항염증제; 카로티노이드 및 특히 β-카로틴; 항건선제, 예컨대 안트랄린 및 그 유도체; 및, 마지막으로, 에이코사-5,8,11,14-테트라인산 및 에이코사-5,8,11-트리인산, 및 이들의 에스테르 및 아미드.
본 발명에 따른 조성물은 또한 향미증가제, 파라-히드록시벤조산의 에스테르와 같은 방부제, 안정제, 수분조절제, pH-조절제, 삼투압-조절제, 유화제, UV-A 및 UV-B 차단제 및 α-토코페롤, 부틸화 히드록시아니솔 또는 부틸화 히드록시톨루엔과 같은 산화방지제를 함유할 수 있다.
본 발명 및 이의 장점을 더 예시하기 위해, 하기의 구체적 실시예가 주어지며, 이는 단지 예시를 위한 것이며 절대 한정적인 것은 아니다.
하기 실시예는 특정 아다만틸 레티노이드 관련 화합물의 합성에 관한 것이다. 6-(4-메톡시페닐)-나프토산의 메틸 에스테르 (미국특허 제 5,015,758 호에 따라 합성하였음) 및 3-메틸-2-옥사-1-아다만탄올 [문헌 (Stetter, Chemische Berichte, 99, p. 1435 (1966)) 에 따라 합성하였음] 을 제외한 모든 출발물질은 알드리히 케미칼사 (Aldrich Chemical Company) 로부터 구입하였다.
실시예 1
2-옥사-1-아다만탄올의 합성
386.6 mg (2.54 밀리몰) 의 비시클로[3.3.1]노난-3,7-디온을 5 mL 의 메탄올에 용해시키고, 0℃ 에서 2 시간동안 소듐 보로히드리드 (100 mg, 2.64 밀리몰) 로 처리하였다. 상기 용액을 25℃ 에서 1 시간동안 5 mL 의 탄산수소나트륨 포화수용액으로 처리하고, 10 mL 분량의 클로로포름으로 3회 추출하였다. 상기 클로로포름 추출액을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 용출액 = 50% 헥산, 50% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 343 mg (88 %) 의 목적 생성물을 수득하였다.
1HNMR (CDCl3, 500 Mhz): 1.563 (d, 2H), 1.70-1.76 (m, 1H), 1.788 (d, 2H, J=11.1 Hz), 1.839 (d, 2H, J=13.1 Hz), 1.925 (d, 2H, J=13.0 Hz), 2.310 (s, 2H), 2.690 (s, 1H), 4.283 (s, 1H).
실시예 2
3-메틸-1-아다만틸 아세테이트의 합성
121 mg (0.728 밀리몰) 의 3-메틸-1-아다만탄올을 0.2 mL n-헵탄 및 0.2 mL 시클로헥산에 용해시켰다. 0.2 mL (2.25 밀리몰) 의 아세트산 무수물 및 2 마이크로리터 (0.036 밀리몰) 의 농축황산의 혼합물을 첨가하고, 상기 혼합물을 주변온도에서 20.5 시간동안 교반시켰다. 상기 용액을 10 L 의 에테르에 용해시키고, 10 mL 의 물로 추출하였다. 수성층을 10 mL 의 에테르로 추출하였다. 에테르층을 모아 2 x 10 mL 의 물 및 이후에 40 mL 의 탄산수소나트륨 (10 g/리터) 수용액으로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공에서 용매를 제거하였다. 생성물은 Rf = 0.55 의 무색 오일이다 (실리카: 용출액 헥산 75%, 에틸 아세테이트 25%).
실시예 3
3,5-디메틸-1-아다만틸 아세테이트의 합성
2.486 (10.2 밀리몰) 의 3,5-디메틸-1-브로모아다만탄을 10 mL 의 아세트산내에서 2.034 g (20.7 밀리몰) 의 포타슘 아세테이트와 함께 환류시켰다. 상기 용액을 100 그램의 얼음에 부어넣고, 용해시키고, 10 mL 의 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 상기의 모은 에테르 추출액을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 이후에 염화나트륨 포화 수용액으로 세정한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거하여 1.521 (67%) 의 목적생성물을 무색 오일형태로 수득하였다. TLC: Rf=0.68 (실리카 플레이트: 용출액 헥산 90%, 에틸 아세테이트 10%).1HNMR (CDCl3, 500 Mhz): 0.858 (s, 6H), 1.115 (d, 2H, J=12.4 Hz), 1.177 (d, 2H, J=12.4 Hz), 1.260 (d, 2H, J=12.3 Hz), 1.367 (d, 2H, J=12.3 Hz), 1.714 (d, 2H, J=11.6 Hz), 1.766 (d, 2H, J=11.6 Hz), 1.939 (s, 2H), 1.976 (s, 3H), 2.191 (m, 1H).
실시예 4
2-옥사-1-아다만틸 메실레이트의 합성
340 mg (2.21 밀리몰) 의 2-옥사-1-아다만탄올 (실시예 1 참조) 및 20 mg (0.163 밀리몰) 의 4-디메틸아미노피리딘을 -40℃ 에서 아르곤대기하에 5 mL 의 무수 피리딘에 용해시켰다. 8 mL 의 무수 피리딘중 565 mg (3.25 밀리몰) 의 메탄술폰산 무수물의 현탁액을 -40℃에서 첨가하였다. 고형 메탄술폰산 무수물의 나머지를 반응 플라스크에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 교반시키고, 18 시간에 걸쳐 25℃ 로 승온시켰다. 진공에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 20 mL 디클로로메탄에 용해시키고, 10 mL 의 물로 세정하고, 건조시켜 512 mg (100%) 의 목적 생성물을 수득하였다. Rf=0.50 (헥산중 50% 에틸 아세테이트).
1HNMR (CDCl3, 500 Mhz) : d 1.594 (d, 2H, J=13.0 Hz), 1.76-1.86 (m, 2H), 2.010 (d, 4H, J=12.5 Hz), 2.330 (d, 2H, J=11.9 Hz), 2.380 (s, 2H), 3148 (s, 3H), 4.439 (s, 1H).
실시예 5
3-메틸-2-옥사-1-아다만틸 메실레이트의 합성
230 mg (1.37 밀리몰) 의 3-메틸-2-옥사-1-아다만탄올, 20 mg (0.163 밀리몰) 의 4-디메틸-아미노피리딘, 및 350 mg (2.0 밀리몰) 의 메탄술폰산 무수물의 혼합물을 -40℃ 에서 아르곤 대기하에 10 mL 의 무수 피리딘으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 O℃ 로 승온시키고, 13 시간에 걸쳐 25℃ 로 서서히 승온시켰다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 20 mL 디클로로메탄에 용해시키고, 10 mL 의 물로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 용매를 제거하여 341 mg 의 조 (순도 약 95%) 생성물을 수득하였다. TLC: Rf = 0.75 (실리카: 50% 헥산, 50% 에틸 아세테이트).
실시예 6
6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-나프토산의 메틸 에스테르의 합성
마그네슘 부스러기 (1.48 g, 61 밀리몰) 을 환류 콘덴서가 장치된 250 mL 3가지 플라스크에 넣었다. 상기 플라스크를 힛-건을 사용하여 진공하에 비웠다. 아르곤 및 무수 THF (100 mL) 를 도입하였다. 5-브로모-1,3-벤조디옥솔 (6.0 mL, 10.0 g, 49.8 밀리몰) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 오일욕조에서 가열하였다. 몇 분 후, 반응을 개시하고 혼합물을 3 시간동안 환류시켰다. 상기 그리그나드 용액 (Grignard solution) 의 일부 (50 mL, 24.9 밀리몰) 를 무수 THF (40 mL) 중 염화아연 무수물 (3.46 g, 24.9 밀리몰) 의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 상기 유기아연 용액을 무수 THF (40 mL) 중 1,-비스(디페닐포스포노)에탄 디클로로니켈 (II) (400 mg) 및 메틸 6-브로모-2-나프토에이트 (5.23 g, 19.9 밀리몰) 를 함유하는 플라스크에 옮겼다. 상기 반응액을 실온에서 18 시간동안 교반시켰다. 물 (150 mL) 을 첨가하고, 전체를 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 추출하였다. 무구 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 농축 및 재결정화 (헵탄 및 디클로로메탄) 시켜 목적생성물을 수득하였다 (3.25 g, 53%). M.p. 147-149℃.
실시예 7
6-[3-(3,5-디메틸-1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 메틸 에스테르의 합성
실시예 3 에서 수득된 121 mg (O.54 밀리몰) 의 에스테르 및 147.5 mg (0.505 밀리몰) 의 6-(4-메톡시페닐)나프토산의 메틸 에스테르를 0.4 mL 시클로헥산 및 1 mL 의 1,2-디클로로에탄의 혼합물에 용해시켰다. 격렬하게 교반시키면서, 농축 황산 (15 마이크로리터, 0.27 밀리몰) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반시키면서 5 시간동안 75℃ 로 가열하고, 25℃ 에서 28 일간 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 용출액으로 톨루엔을 사용하여 실리카상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 157 mg (68%) 의 목적생성물을 수득하였다. M.p.=143-147℃.
실시예 8
6-[3-(3-메틸-1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 메틸 에스테르의 합성
실시예 2 에서 수득된 36.4 mg (0.175 밀리몰) 의 에스테르 및 51 mg (0.175 밀리몰) 의 6-(4-메톡시페닐)나프토산의 메틸 에스테르를 0.14 mL 시클로헥산 및 0.35 mL 의 1,2-디클로로에탄의 혼합물에 용해시켰다. 격렬하게 교반시키면서, 농축 황산 (5 마이크로리터, 0.09 밀리몰) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃ 에서 14 시간 및 25℃ 에서 24 시간동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 용출액으로 톨루엔을 사용하여 실리카상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 15.8 mg (20.5%) 의 목적생성물을 수득하였다. M.p.=146-147℃.
실시예 9
6-[3-(2-옥사-1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 메틸 에스테르의 합성
142 mg (0.61 몰) 의 2-옥사-1-아다만틸 메실레이트 (실시예 4) 및 137.5 mg (0.47 밀리몰) 의 6-(4-메톡시페닐)나프토산의 메틸 에스테르를 2 mL 의 디클로로메탄 및 0.2 mL 의 시클로헥산에 용해시켰다. 80 마이크로리터 (0.9 밀리몰) 의 농축 트리플루오로술폰산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90 시간동안 교반시키고, 25 mL 디클로로메탄에 용해시키고, 여과시키고, 2 그램의 실리카상에 흡착시켰다. 상기 화합물을 용출액으로 톨루엔을 사용하여 실리카상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 32.3 mg (16%) 의 목적생성물을 수득하였다. TLC: Rf=0.12 (실리카 플레이트: 용출액 = 톨루엔).
1HNMR (CDCl3, 500 MHz): 1.709 (d, 2H J=12.3 Hz), 1.817 (d, 2H J=12.3 Hz), 1.92652 (d, 1H J=12.7 Hz), 1.996 (d, 1H J=12.5 Hz), 2.099 (d, 2H J=12.2 Hz), 2.217 (s, 2H), 2.706 (d, 2H J=12.7 Hz), 3.886 (s, 3H), 3.986 (s, 3H), 4.379 (s, 1H), 6.988 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.577 (dd, 1H, J1=8.4 Hz, J2=2.2 Hz), 7.849 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.919 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.971 (d, 1H, J=8.7 Hz), B.OS4 (dd, 1H, J1=11.1 Hz, J2=1.6 Hz), 8.076 (s, 1H), 8.079 (s, 1H), 8.600 (s, 1H).
실시예 10
6-[3-(2-옥사-3-메틸-1-아다만틸)4-메톡시페닐]-2-나프토산의 메틸 에스테르의 합성
76.2 mg (0.26 밀리몰) 의 6-(4-메톡시페닐)나프토산의 메틸 에스테르 및 실시예 5 에서 수득된 61.3 mg (0.25 밀리몰) 의 메실레이트를 0.85 mL 1,2-디클로로에탄 및 80 마이크로리터의 시클로헥산의 혼합물에 현탁시켰다. 30 마이크로리터의 농축 트리플루오로술폰산 (0.339 밀리몰) 을 첨가하고, 상기 현탁액을 25℃ 에서 5 일간 교반시켰다. 생성물을 용출액으로 톨루엔을 사용하여 실리카 플레이트상에서 대량제조용 TLC 로 정제하여 4.5 mg (4%) 의 목적생성물을 수득하였다. TLC: Rf=0.38 (실리카 플레이트: 용출액=톨루엔).
1HNMR (DMSO-d6, 500 Mhz): 1.763 (s, 4H), 2.074 (s, 3H), 2.140 (s, SH), 2.539 (s, 3H), 3.872 (s, 3H), 3.924 (s, 3H), 7,128 (d, 1H, J=3.5 Hz), 7.584 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.664 (dd, 1H, Jl=1.7 Hz), J2=8.7 Hz), 7.914 (dd, 1H, Jl=1.5 Hz, J2=7.3 Hz), 7.988 (d, 1H, J=9.lHz), 8.108 (d, 1H, J=9.1 Hz), 8.185 (d, 1H, J=3.6 Hz), 3.238 (s, 1H), 8.637 (s, 1H). MS: 454 (M+).
실시예 11
6-[3-(3,5-디메틸-1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프토산의 메틸 에스테르의 합성
디클로로에탄 (1.2 mL) 중 6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-나프토산 (실시예 6 참조, 70 mg, 0.23 밀리몰), 3,5-디메틸-1-아다만틸 아세테이트 (실시예 3 참조, 63.4 mg, 0.285 밀리몰) 의 혼합물에 2 방울의 시클로헥산 및 이후에 트리플루오로메탄술폰산 (0.030 mL, 0.34 밀리몰) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4일간 교반시켰다. 대량제조용 TLC 정제 (헥산중 10% 에틸 아세테이트) 로 목적생성물 (44 mg, 40%) 을 수득하였다. Rf: 0.24 (10% 에틸 아세테이트/헥산).
1HNMR (CDC13, 500 Mhz): 0.899 (s, 6H), 1.233 (s, 2H), 1.395 (d, 2H, J=13.3 Hz), 1.463 (d, 2H, J=12.2 Hz), 1.681 (d, 2H, J=12.2 Hz), 1.741 (d, 2H, J=12.1 Hz), 1.929 (d, 2H, J=1.4 Hz), 2.18-2.20 (m, 1H), 3.990 (s, 3H), 6.012 (s, 2H), 7.078 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.099 (s, 1H), 7.743 (dd, 1H, J1=1.7 Hz, J2=3.5 Hz), 7.919 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.974 (s, 1H), 7.983 (d, 1H, J=9.2 Hz), 8.072 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.610 (s, 1H). MS: 468 (M+).
실시예 12
6-[3-(3-메틸-1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프토산의 메틸 에스테르의 합성
디클로로에탄 (1.2 mL) 중 6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-나프토산의 메틸 에스테르 (실시예 6 참조, 48.9 mg, 0.16 밀리몰), 3-메틸-1-아다만틸 아세테이트 (실시예 2 참조, 40.2 mg, 0.193 밀리몰) 의 혼합물에 2 방울의 시클로헥산 및 이후에 트리플루오로메탄술폰산 (0.020 mL, 0.227 밀리몰) 을 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 실온에서 4 일간 교반시켰다. 대량제조용 TLC 정제 (헥산중 10% 에틸 아세테이트) 로 목적생성물 (35 mg, 48%) 을 수득하였다. Rf=0.27 (헥산중 10% 에틸 아세테이트).
1HNMR (CDCl3, 500 Mhz): 0.87 (s. 3H), 1.520 (s, 4H), 1.66l (d, 1H, J=12.5 Hz), 1.737 (d, 1H, J=12.4 Hz), 1.787 (s, 2H), 1.984 (d, 2H, J=11.7 Hz), 2.049 (d, 2H, J=12.1 Hz), 2.154 (s, 2H), 3.990 (s, 3H), 6.012 (s, 2H), 7.084 (s, 1H), 7.105 (s, 1H), 7.745 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.914 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.974 (s, 1H), 7.982 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.071 (d, 1H, J=3.6 Hz), 8.610 (s, 1H). MS: 454 (M+).
실시예 13
6-[3-[(2-옥사-1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프토산의 메틸 에스테르의 합성
디클로로에탄 (1.2 mL) 중 6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-나프토산의 메틸 에스테르 (실시예 6 참조, 22.6 mg, 0.074 밀리몰), 2-옥사-1-아다만틸 메실레이트 (실시예 4 참조, 50 mg, 0.22 밀리몰) 의 혼합물에 2 방울의 시클로헥산 및 이후에 트리플루오로메탄술폰산 (0.020 mL, 0.227 밀리몰) 을 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 실온에서 2 일간 교반시켰다. 대량 제조용 TLC 정제 (헥산중 10% 에틸 아세테이트) 로 목적생성물 (5 mg, 15%) 을 수득하였다. Rf=0.15 (실리카 10% 에틸 아세테이트, 90% 헥산). MS: 443 (M+H+).
실시예 14
6-[3-(3-메틸-1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 합성
10 mg (0.0226 밀리몰) 의 에스테르 (실시예 8) 를 0.5 mL 의 n-부탄올에 용해시키고, n-BuOH 중 1 몰농도 수산화칼륨 0.1 mL (0.1 밀리몰의 수산화칼륨) 로 처리하였다. 상기 용액을 105℃ 에서 110 분간 가열하고, 25℃ 로 냉각시켰다. 상기 반응혼합물을 2.5 mL 의 물 및 0.5 mL 의 아세트산으로 처리하고, 휘발성물질을 진공하에 제거하였다. 물로 세정하여 포타슘 아세테이트를 제거하고 진공하에 건조시켜 6.6 mg (68.5%) 의 목적생성물을 수득하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 500 Mhz): 0.873 (s, 3H), 1.203 (s, 2H), 1.363 (d, 2H, J=11.9 Hz), 1.434 (d, 2H, J=11.3 Hz), 1.723 (d, 2H, J=12.0 Hz), 1.783 (d, 2H, J=11.9 Hz), 1.968 (s, 2H), 2.154 (s, 2H), 3.862 (s, 3H), 7.124 (d, 1H, J=3.7 Hz), 7.566 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.653 (dd, 1H, J1=1.8 Hz, J2=8.0 Hz), 7.88 (d, 1H, J1=1.4 Hz, J2=8.7 Hz), 7.987 (dd, 1H, J1=l.5 Hz, J2=8.8 Hz), 8.078 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.162 (d, 1H, 1=8.6 Hz), 8.199 (s, 1H), 8.599 (s, 1H).
실시예 15
6-[3-(3,5-디메틸-1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 합성
실시예 7 의 에스테르를 실시예 14 에 기재된 바와 같이 가수분해하여 35% 의 목적생성물을 수득하였다. M.p.: 258-263℃.
실시예 16
6-[3-(2-옥사-1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 합성
실시예 9 의 에스테르를 실시예 14 에 기재된 바와 같이 가수분해하여 70% 의 목적생성물을 수득하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1.632 (s, 2H), 1.696 (s, 2H, J=11.8 Hz), 1.910 (s, 2H), 1.969 (d, 2H, J=11.6 Hz), 2.167 (s, 2H), 2.686 (s, 2H), 3.856 (s, 3H), 4.330 (s, 1H), 7.130 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.678 (dd, 1H, J1=7.3 Hz, J2=2.0 Hz), 7.827 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.975 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.984 (s, 1H), 8.0686 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.138 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.147 (s, 1H), 8.562 (s, 1H).
실시예 17
6-[3-(2-옥사-3-메틸-1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 합성
실시예 10 의 에스테르를 실시예 14 에 기재된 바와 같이 가수분해하여 목적생성물을 수득하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1.763 (s, 4H), 2.073 (s, 3H), 2.141 (s, SH), 2.539 (s, 3H), 3.871 (s, 3H), 7.126 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.580 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.659 (dd, 1H, J1=8.1 Hz, J2=1.7 Hz), 7.895 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.974 (dd, 1H, J1=8.8, J2=1.4), 8.077 (d, 1H, J=8.7 Hz), 3.156 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.223 (s, 1H), 8.587 (s, 1H).
실시예 18
6-[3-(3,5-디메틸-1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프토산의 합성
실시예 11 의 에스테르를 실시예 14 에 기재된 바와 같이 가수분해하여 78% 의 목적생성물을 수득하였다. Rf: 0.23 (헥산중 50% 에틸 아세테이트).1HNMR (DMSO-d6, 500 Mhz): 0.875 (s, 6H), 1.208 (s, 2H), 1.368 (d, 2H, J=11.5 Hz), 1.432 (d, 2H, J=12.0 Hz), 1.674 (d, 2H, J=12.0 Hz), 1.717 (d, 2H, J=12.0 Hz), 1.905 (s, 2H), 2.16-2.18 (m, 1H), 6.063 (s, 2H), 7.143 (s, 1H), 7.284 (s, 1H), 7.843 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.990 (d, 1H, J=9.0 Hz), 8.024 (d, 1H, J=9.0 Hz), 8.120 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.186 (s, 1H), 8.561 (s, 1H). MS: 454 (M+).
실시예 19
6-[3-(3-메틸-1-아다만틸)-4,5-메틸렌-디옥시페닐]-2-나프토산의 합성
실시예 12 의 에스테르를 실시예 14 에 기재된 바와 같이 가수분해하여 59% 의 목적생성물을 수득하였다. Rf: 0.22 (헥산중 50% 에틸 아세테이트).1HNMR (DMSO-d6, 500 Mhz): 0.861 (s, 3H), 1.485 (s, 4H), 1.622 (d, 1H, J=12.4 Hz), 1.692 (d, 1H, J=12.3 Hz), 1.766 (s, 2H), 1.962 (d, 2H, J=11.5 Hz), 2.009 (d, 2H, J=12.3 Hz), 2.117 (s, 2H), 6.065 (s, 2H), 7.156 (s, 1H), 7.297 (s, 1H), 7.877 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.981 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.060 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.147 (d, 1H, J=3.6 Hz), 8.221 (s, 1H), 8.601 (s, 1H). MS: 440 (M+) .
실시예 20
6-[3-[(2-옥사-1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프토산의 합성
실시예 13 의 에스테르를 실시예 14 에 기재된 바와 같이 가수분해하여 65% 의 목적생성물을 수득하였다. Rf: 0.16 (헥산중 50% 에틸 아세테이트).
실시예 21
6-[3-(3-메틸-1-아다만틸)-4-히드록시페닐]-2-나프탈렌카르복실산의 메틸 에스테르의 제조
실시예 8 에서 수득된 에스테르 (129 mg, 0.29 mmol) 의 무수 염화메틸렌 (5 mL) 중 용액에 2M 삼브롬화붕소 용액 (2.1 mL, 2.1 밀리몰) 을 0℃ 에서 아르곤 대기하에 서서히 첨가하였다. 상기 용액을, 메탄올 (20 mL) 을 첨가하기 전에, O℃ 에서 90 분간 교반시켰다. 16 시간후, 상기 반응액을 황산수소나트륨 (0.48 g) 및 탄산칼륨 (0.8 g) 의 수용액에 부어넣었다. 상기 혼합물을 에테르로 추출하였다 (2 x 100 mL). 에테르층을 황산나트륨 상에서 증발건조시켰다. 실리카 겔로 칼럼 크로마토그래피하여 목적생성물 (83 mg, 65.6 %) 을 수득하였다.1HNMR (CDCl3, 500 MHz): 0.891 (s, 3H), 1.528 (s, 4H), 1.665 (d, 1H, J=12.4), 1.754 (d, 1H, J=12.0), 1.892 (s, 2H), 2.087 (d, 2H, J=11.2 Hz), 2.155 (d, 2H, J=11.1 Hz), 2.167 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 6.780 (d, 1H, J=8.2), 7.430( dd, 1H, J=2.0, 8.2), 7.585 (d, 1H, J=2.0), 7.774 (dd, 1H, J=1.4, 8.4), 7.918 (d, 1H, J=8.6), 7.988 (d, 1H, J=8.2), 7.996(s, 1H), 8,069 (dd, 1H, J=1.6, 8.4), 8.612 (s, 1H).
실시예 22
6-[3-(3-메틸-1-아다만틸)-4-히드록시-페닐]-2-나프탈렌카르복실산의 제조
n-부탄올 (10 mL) 중 O.25 M 수산화칼륨내 실시예 24 의 에스테르 (75 mg, 0.172 밀리몰) 의 용액을 이르곤 대기하에서 4 시간동안 환류시켰다. 약간 과량의 아세트산을 첨가하고, 전체를 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 황산나트륨상에서 증발건조시켰다. 실리카 겔로 칼럼 크로마토그래피 (1:15 메탄올/염화메틸렌) 하여 거의 정량의 목적생성물을 수득하였다.
1HNMR (DMSO-d6, 500 MHz): 0.843 (s, 3H), 1.464 (s, 4H), 1.6109 (d, III), 1.668 (d, 1H), 1.844 (s, 2H), 2.06 (m, 6H), 6.91 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.49 (dd, 1H, J=2.5, 10.4), 7.85 (dd, 1H, J=1.5, 8.8), 7.96 (dd, 1H, J=0.6-7.6), 8.05 (d, 1H, J=8.7), 8.124 (d, 1H, J=8.7), 8.147 (s, 1H), 8.571 (s, 1H).
실시예 23
N-(2-아미노에틸)-{6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프탈렌카르복스아미드}의 제조
무수 톨루엔 (20 mL) 중 6-[3-(l-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프탈렌카르복실산 (3 g, 7.27 밀리몰) 의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (0.6 mL, 8.22 밀리몰) 및 DMF (0.04 mL) 를 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 100℃ 로 10분간 가열하고, 0.04 mL 의 DMF 를 더 첨가하였다. 30 분후, 티오닐 클로라이드 (0.1 mL, 1.37 밀리몰) 을 더 첨가하고, 반응혼합물을 110℃ 로 60 분간 가열하였다. 용매 및 과량의 티오닐 클로라이드를 진공에서 제거하였다. 생성된 고형물을 100 mL 무수 염화메틸렌으로 아르곤 대기하에서 교반시켰다. 이를 0℃ 에서 아르곤 대기하에 빠르게 교반시키면서 무수 염화메틸렌중 에틸렌 디아민 (5.25 mL, 70 밀리몰) 의 혼합물에 첨가하였다. 상기 용액을 1 시간동안 빠르게 교반시키면서 주변온도로 승온시켰다. 상기 반응혼합물을 350 mL 의 1N 의 HCl 수용액에 교반시키면서 조심스럽게 부어넣고, 염화메틸렌을 진공에서 제거하였다. 생성된 침전물 (생성물의 염화수소염) 을 1N HC1, 물, THF, 및 염화메틸렌으로 세정하였다. 염화수소염의 수율: 2.76 g, 77%. 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켜 유리염을 생성시키고, 생성물을 테트라히드로푸란으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. MS: 455 (M+H+).
실시예 24
N-{6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프탈렌카르복소일}호모피페라지드의 제조
실시예 24 의 방법과 유사한 방법을 사용하여 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프탈렌카르복실산 및 호모피페라진으로부터 상기 아미드화물을 제조하였다. MS: 495 (M+H+).
실시예 25
N-{6-[3-(1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥실-2-나프탈렌카르복소일}피페라지드의 제조
실시예 24 의 방법과 유사한 방법을 사용하여 6-[3-(1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시]-2-나프탈렌카르복실산 및 피페라진으로부터 상기 아미드화물을 제조하였다. MS: 495 (M+H+).
실시예 26
N-{6-[3-(1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시]-2-나프탈렌-카르복소일}호모피페라지드
실시예 24 의 방법과 유사한 방법을 사용하여 6-[3-(1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시-2-나프탈렌카르복실산 및 피페라진으로부터 상기 아미드화물을 제조하였다. MS: 509 (M+H+).
실시예 27
N-(2-아미노에틸)-{6-[3-(1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프탈렌카르복스아미드}
실시예 24 의 방법과 유사한 방법을 사용하여 6-[3-(1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시-2-나프탈렌카르복실산 및 에틸렌디아민으로부터 상기 아미드화물을 제조하였다. MS: 469 (M+H+).
실시예 28
N-(2-디메틸아미노에틸)-{6-[3-(1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프탈렌카르복스아미드}.
실시예 24 의 방법과 유사한 방법을 사용하여 6-[3-(1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시]-2-나프탈렌카르복실산 및 2-디메틸아미노에틸아민으로부터 상기 아미드화물을 제조하였다. MS: 495 (M-H-).
실시예 29
본 발명에 따른 아다만틸 레티노이드 화합물의 항암 활성을 세포-기초 고속처리 스크리닝 검정법을 이용하여 모두 트랜스인 레티노산과 비교하였다. 구체적으로, 하기의 화합물을 상기 검정법에서 시험하였다: 모두 트랜스인 레티노산, 6-[3(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산, 2-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-5-벤즈이미다졸 카르복실산, 6-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시-5-메톡시페닐]-2-나프토산, 6-[3-(1-아다만틸)-4-아세톡시메틸페닐]-2-나프토산 및 6-[3-(1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프토산.
상기 화합물을 다양한 조직기원을 갖고, 구별되는 종양특성을 갖는 인간 종양세포주 연구군에 대해 시험하였다. 상기 종양세포 배양액을 특정 기간동안 상기 레티노이드 화합물에 노출시켰다. 노출후, 표준 검정법을 이용하여 생존세포의 백분율을 측정하였다. 이후, 이 결과를 다른 화합물과 비교하여, 80 미만의 생존 백분율을 초래하는 것을 활성 화합물로 정의하였다.
상기 결과를 도 1 에 나타내었다. 이 결과를 기초로 하여, 본 발명의 화합물이 여러 구별되는 인간종양에 대해 활성이 있음을 확인할 수 있다. 대조적으로, 모두 트랜스인 레티노산은 유의할만한 결과를 나타내지 않았다.
실시예 30
앞의 결과를 기초로 하여, 본 발명의 각종 활성 화합물, 특히 2-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-5-벤즈이미다졸 카르복실산, 6-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시메틸페닐]-2-나프토산; 6-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시-5-메톡시페닐]-2-나프토산; 6-[3-(1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프토산, 및 모두 트랜스인 레티노산을 10-9M 내지 10-5M 범위의 레티노이드 농도에서 각종 인간 종양세포주에 대해 시험하였다. 상기 결과를 도 2-4 에 나타내었으며, 이는 본 발명의 아다만틸 화합물이 현저한 항암활성을 나타냄을 보여준다. 대조적으로, 모두 트랜스인 레티노산은 유사한 활성을 나타내지 않았다.
실시예 31
또한, 본 발명의 화합물인 6-[3-(1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프토산의 항암활성을 인간췌장암 BxPC-3 종양세포를 갖는 인간 이종이식편 마우스 동물모델에서 측정하였다. 종양세포접종 28 일후에 시작하여, 상기 이종이식편 함유 마우스에 레티노이드 화합물을 복강으로 80 mg/kg 체중의 투여량으로 투여하였다. 또한, 상기 마우스의 대조군에는 유사한 조건하에 제형화용 약학적 운반체 (단, 레티노이드 화합물은 없음) 를 접종하였다.
상기 결과를 도 5 에 나타내었으며, 본 발명의 레티노이드 화합물인 6-[3-(1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프토산은 레티노이드 화합물을 투여하지 않은 대조군과 비교하여 실질적인 종양크기의 감소를 야기하였다. 따라서, 상기 결과를 기초로 하여, 아포토시스 (apoptosis) 유도활성에 기인하는 것이 분명한, 본 발명에 따른 아다만틸 화합물의 항암활성이 시험관내 및 생체내에서 관찰됨이 확인되었다.
활성 화합물의 구조

Claims (94)

  1. 치료하기 위해 하기식의 아다만틸 레티노이드 관련 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염, 그의 광학 및/또는 기하 이성질체를 유효량으로 투여해서 암세포의 세포자멸사를 유도하는 암치료 방법:
    [화학식 I]
    (단, 상기 화합물은 RAR-γ 수용체에 특이적인 효능제 리간드가 아니다)
    [식 중, W 는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2- 이고,
    X 는 하기 화학식 (i) 내지 (iii) 의 화합물로 부터 선택된 라디칼이고 :
    식 중, Y 는 라디칼 -CO-V-, -CH=CH-, -CH3C=CH-, -CH=CCH3-, 또는, -CHOH-CH2-O-, 또는이고;
    V 는 산소원자 (-O-), 아자 라디칼 (-NH-), 라디칼 -CH=CH- 또는 -C≡C- 이고;
    Z 는 라디칼 -CH- 이고, Z′는 산소원자이고, 또는
    Z 는 질소원자 (N) 이고, Z′는 아자 라디칼 (-NH-) 이고;
    R1은 수소원자, 할로겐 또는 저급 알킬 라디칼이고;
    R'1은 수소원자, 할로겐 또는 저급 알킬 라디칼이고;
    R2는 히드록실 라디칼, 하나 이상의 히드록실기 또는 아실기로 임의 치환된 알킬 라디칼, 하나 이상의 히드록실기, 알콕실기 또는 아미노카르보닐기로 임의 치환되고/되거나 하나 이상의 산소원자로 임의 차단된 알콕실 라디칼, 아실 라디칼, 아미노카르보닐 라디칼 또는 할로겐이고;
    R3은 수소원자, 히드록실 라디칼, 알킬 라디칼 또는 알콕시 라디칼이고;
    R2및 R3은 함께 라디칼 -O-CH2-O- 을 형성할 수 있고;
    R4는 수소원자, 알킬 라디칼, 알콕실 라디칼 또는 할로겐이고;
    R5는 라디칼 -CO-R10, 하나 이상의 히드록실기로 임의 치환된 알킬 라디칼, 또는 할로겐이고;
    R6은 수소원자, 할로겐 원자, 알콕실 라디칼, 또는 히드록실기이고;
    R7은 수소원자 또는 할로겐이고;
    R8은 수소원자, 할로겐원자 또는 알킬 라디칼이고;
    R9는 수소원자, 히드록실 라디칼 또는 할로겐원자이고;
    R10은 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼, 식 -Nr'r" 의 라디칼 (식 중, r' 및 r" 은 수소원자, 임의 치환된 아미노알킬 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의 치환된 아릴 라디칼 또는 아미노 또는 당 잔기를 나타낸다)];
    [화학식 III]
    [식 중, R'1, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 W 은 화학식 I 의 화합물에 대해 정의한 바와 같다]; 또는
    [화학식 IV]
    [식 중, R'1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 W 은 화학식 I 의 화합물에 대해 정의한 바와 같다].
  2. 제 1 항에 있어서, 아다만틸 레티노이드 화합물이 하기식으로 표현되고 제약학적으로 허용되는염, 또는 그의 광학 및/또는 기하 이성질체 이성질체를 포함하는 방법:
    [화학식 II]
    (상기 화합물은 RAR-γ 수용체에 특이적인 효능제 리간드가 아니다)
    [식 중, W, X, R1, R'1, R2, R3및 R4는 청구항 1 에서 정의한 바와 같다].
  3. 제 1 항에 있어서, 아다만틸 레티노이드 화합물이 식 (I) 의 화합물이고, R2, R3및 R4중의 적어도 둘이 수소가 아닌 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, R2, R3및 R4중의 적어도 둘이 수소가 아닌 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, W 라디칼 중의 적어도 둘이 -CH2- 인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, W 라디칼 3개 모두가 -CH2- 인 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, R'1및 R1모두가 수소인 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 아다만틸 화합물이 식 (III) 로 표현되는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 아다만틸 화합물이 식 (IV) 로 표현되는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 치료되는 암이 전립선암, 피부암, 췌장암, 결장암, 흑색종, 난소암, 간암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 자궁암, 유방암, 방광암, 뇌암, 신경세포종/신경교아세포종, 백혈병, 머리암 및 목암, 신장암, 림프종, 골수종 및 난소암을 구성하는 군에서 선택되는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기를 구성하는 군에서 선택되는 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산,
    2-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-5-벤즈이미다졸 카르복실산,
    6-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시메틸페닐]-2-나프토산,
    6-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시-5-메톡시페닐]-2-나프토산,
    6-[3-(1-아다만틸)-4-아세톡시메틸페닐]-2-나프토산,
    6-[3-(1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프토산,
    6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프탈렌카르복소일]피페리지드,
    4-[3-옥소-3-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐)-1-프로필]벤조산,
    4-[N-(3-(1-아다만틸)-4-메톡시벤조일)아미도]2-메톡시벤조산,
    2-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-5-메틸벤즈이미다졸,
    6-[3-(1-아다만틸)-4-(1,2-디히드록시에틸)페닐]-2-나프토산,
    6-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시-6-메틸페닐]-2-나프토산,
    6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시-6-메틸페닐]-2-나프토산,
    6-(3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐]-2-히드록시메틸나프탈렌,
    4-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시벤질-옥시]벤조산,
    2-(3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-5-벤조푸란카르복실산,
    6-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐]-2-나프토산 메틸 에스테르,
    1-메틸-4-히드록시-6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산 메틸 에스테르,
    N-4-(N-(3-(1-아다만틸)-4-메톡시-벤조일)아미도]벤조일모르폴리드,
    4-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시벤조일옥시]-2-플루오로벤조산,
    3-(1-아다만틸)-4-메톡시-벤조산의 4-히드록시카르보닐-2-플루오로페닐 에스테르,
    6-[3-(1-아다만틸)-4-에틸페닐]-2-나프토산,
    6-[3-(1-아다만틸)-4-(3-히드록시-프로폭시)페닐]-2-나프토산,
    6-[3-(1-아다만틸)-4-아미노카르보닐-페닐]-2-나프토산,
    N-(4-카르복시페닐)-3-(1-아다만틸)-3-옥소프로피온아미드,
    2-히드록시-4-2-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-히드록시에톡시벤조산,
    (S)-6-[3-(1-아다만틸)-4-(2S,3-디히드록시프로폭시)페닐]-2-나프토산,
    (E) 4-3-옥소-3-[3-메톡시-4-(1-아다만틸)페닐]프로프-1-에닐벤조산,
    (E) 4-3-옥소-3-[4-(2-메톡시에톡시-메톡시)-3-(1-아다만틸)페닐]프로프-1-에닐벤조산,
    (E) 4-2-(4-(6-아미노카르보닐펜틸-옥시)-3-(1-아다만틸)페닐]에테닐-벤조산,
    3-(1-아다만틸)-4-메톡시-N-(4-카르복시페닐)벤자미딘,
    6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]2-나프토산의 4"-에리트로마이신 A 에스테르,
    3-(1-아다만틸)-4-(2,3-디히드록시프로폭시)벤조산의 4-카르복시페닐 에스테르,
    6-[3-(1-아다만틸)-4-(2,3-디히드록시-프로폭시)페닐]-2-나프토산,
    N-4-카르복시페닐 3-(1-아다만틸)-4-(메톡시카르보닐)벤자미드,
    6-(3-(1-아다만틸)-4,5-디히드록시페닐]-2-나프토산,
    6-[3-(3-메틸-1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프토산,
    6-[3-(2-옥사-1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프토산,
    6-[3-(2-옥사-1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산,
    6-[3-(2-옥사-3-메틸-1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산,
    6-[3-(3-메틸-1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산,
    6-[3-(3,5-디메틸-1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산,
    6-[3-(3,5-디메틸-1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프토산,
    N-6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프탈렌카르복소일호모피페라지드,
    N-(2-아미노에틸)-6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프탈렌-카르복사미드],
    N-6-[3-(1-아다만틸)-4,5-메틸렌-디옥시]-2-나프탈렌카르복소일피페라지드,
    N-6-(3-(1-아다만틸)-4,5-메틸렌-디옥시]-2-나프탈렌카르복소일호모피페라지드,
    N-(2-아미노에틸)-6-[3-(1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프탈렌카르복사미드, 및
    6-[3-(3-메틸-1-아다만틸)-4-히드록시페닐]-2-나프탈렌카르복실산.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기를 구성하는 군에서 선택되는 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산,
    2-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-5-벤즈이미다졸 카르복실산,
    6-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시메틸페닐]-2-나프토산,
    6-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시-5-메톡시페닐]-2-나프토산,
    6-[3-(1-아다만틸)-4-아세톡시메틸페닐]-2-나프토산, 및
    6-[3-(1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프토산,
  13. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기식으로 표현되거나 제약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 광학 및/또는 기하 이성질체를 포함하는 방법:
    [화학식 V]
    (단, 상기 화합물은 RAR-γ 수용체에 특이적인 효능제 리간드가 아니다).
  14. 제 13 항에 있어서, 식 (V) 의 화합물에서, R5는 히드록시카르보닐 라디칼이고/이거나 R2는 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼이거나 R2및 R3는 함께 -O-CH2-O 라디칼을 형성하는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 레티노이드 화합물이 전신으로, 장으로, 비경구로, 국부적으로 또는 눈으로 투여되는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 치료량의 범위가 0.01 내지 100 mg/kg(체중) 인 방법.
  17. 하기 일반식 중의 하나로 표현되는 아다만틸 레티노이드 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염, 기하 및/또는 광학 이성질체:
    [화학식 I]
    [식 중, W 는 독립적으로 -CH2-, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2- 이고,
    X 는 하기 화학식 (i) 내지 (iii) 의 화합물로 부터 선택된 라디칼이고 :
    식 중, Y 는 라디칼 -CO-V-, -CH=CH-, -CH3C=CH-, -CH=CCH3-, 또는, -CHOH-CH2-O-, 또는이고;
    V 는 산소원자 (-O-), 아자 라디칼 (-NH-), 라디칼 -CH=CH- 또는 -C≡C- 이고;
    Z 는 라디칼 -CH- 이고, Z′는 산소원자이고, 또는
    Z 는 질소원자 (N) 이고, Z′는 아자 라디칼 (-NH-) 이고;
    R1은 수소원자, 할로겐 또는 저급 알킬 라디칼이고;
    R'1은 수소원자, 할로겐 또는 저급 알킬 라디칼이고;
    R2는 히드록실 라디칼, 하나 이상의 히드록실기 또는 아실기로 임의 치환된 알킬 라디칼, 하나 이상의 히드록실기, 알콕실기 또는 아미노카르보닐기로 임의 치환되고/되거나 하나 이상의 산소원자로 임의 차단된 알콕실 라디칼, 아실 라디칼, 아미노카르보닐 라디칼 또는 할로겐이고;
    R3은 수소원자, 할로겐, 히드록실 라디칼, 알킬 라디칼 또는 알콕시 라디칼이고;
    R2및 R3은 함께 라디칼 -O-CH2-O- 을 형성할 수 있고;
    R4는 수소원자, 알킬 라디칼, 알콕실 라디칼 또는 할로겐이고;
    R5는 라디칼 -CO-R10, 하나 이상의 히드록실기로 임의 치환된 알킬 라디칼, 또는 할로겐이고;
    R6은 수소원자, 할로겐 원자, 알콕실 라디칼, 또는 히드록실기이고;
    R7은 수소원자 또는 할로겐이고;
    R8은 수소원자, 할로겐원자 또는 알킬 라디칼이고;
    R9는 수소원자, 히드록실 라디칼 또는 할로겐원자이고;
    R10은 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼, 식 -Nr'r" 의 라디칼 (식 중, r' 및 r" 은 수소원자, 임의 치환된 아미노알킬 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의 치환된 아릴 라디칼 또는 아미노산 또는 당 잔기이고, 또는 대안적으로 r 및 r' 는 함께 헤테로고리를 형성한다) 이고, 단, R2, R3및 R4중 2 개 이상은 수소일 수 없고, R2및 R3은 함께 -O-CH2-O- 를 형성할 수 없다];
    [화학식 III]
    [식 중, V, W, X, Z, Z', R'1, R1, R2, R3, R4, R5, R6은 화학식 I 의 화합물에 대해 정의한 바와 같다];
    [화학식 I]
    [식 중, V, W, X, Y, Z, R1', R1- R10는 상기 정의한 바와 같다. 단, 하나 이상의 W 는 -O-, -S-, -SO-, 또는 -SO2- 이고/이거나 R1및 R1' 중 하나 이상은 할로겐 또는 저급 알킬 라디칼이다];
    또는
    [화학식 I]
    [식 중, V, W, X, Y, Z, Z', R1', R1- R10는 상기 정의한 바와 같다. 단, R5는 -CO-R10이고 R10은 식: Nr'r" 의 라디칼 (식 중, r' 및 r" 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 임의 치환된 아미노알킬 라디칼이고, 또는 대안적으로 r' 및 r" 는 함께 헤테로고리를 형성한다].
  18. 제 17 항에 있어서, R2, R3및 R4중의 적어도 둘은 수소가 될 수 없고, R2및 R3은 함께 -O-CH-O- 를 형성할 수 없는 식(I) 의 아다만틸 레티노이드 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 기하 및/또는 광학 이성질체.
  19. 제 17 항에 있어서, 식(III) 의 아다만틸 레티노이드 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 기하 및/또는 광학 이성질체.
  20. 제 17 항에 있어서, R5는 -CO-R10이고, R10은 식 -Nr'r" (r' 및 r" 중의 하나는 수소이고 다른 하나는 임의로 치환된 아미노알킬 라디칼이거나, 대안적으로 r' 및 r" 는 함께 헤테로고리를 형성한다) 의 라디칼인 식 (I) 의 아다만틸 레티노이드 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서, r' 및 r" 는 함께 피페라지노기 또는 이의 동족체를 함께 형성하는 화합물.
  22. 제 20 항에 있어서, 하기를 구성하는 군에서 선택되는 화합물: N-(2-디메틸아미노에틸)-6-[3-(l-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프탈렌카르복사미드; N-6-[3-(l-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프탈렌카르복소일호모피페라지드; N-(2-아미노에틸)-6-[3-(l-아다만틸)-4-메톡시페닐]-l-2-나프탈렌카르복사미드; N-6-[3-(l-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시]-2-나프탈렌카르복소일피페라지드; N-6-[3-(l-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥실]-2-나프탈렌카르복소일호모피페라지드; N-(2-아미노에틸)-(6-[3-(l-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프탈렌카르복사미드
  23. 제 17 항에 있어서, W 의 중의 적어도 하나가, -O-, -S-, -SO- 또는 -S02- 이고/이거나 R1및 R1' 중의 적어도 하나가 할로겐 또는 저급 알킬 라디칼인 아다만틸 레티노이드 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서, 하기를 구성하는 군에서 선택되는 아다만틸 레티노이드 화합물:
    6-[3-(3-메틸-1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 에틸 에스테르; 6-[3-(2-옥사-l-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 메틸 에스테르; 6-[3-(2-옥사-3-메틸-l-아다만틸)4-메톡시페닐]-2-나프토산의 메틸 에스테르; 6-[3-(3,5-디메틸-l-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프토산의 메틸 에스테르; 6-[3-(3-메틸-l-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프토산의 메틸 에스테르; 6-[3-[(2-옥사-l-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프토산의 메틸 에스테르; 6-[3-(3-메틸-1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산; 6-[3-(3,5-디메틸-1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산; 6-[3-(2-옥사-l-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산; 6-[3-(2-옥사-3-메틸-1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산; 6-[3-(3,5-디메틸-l-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프토산; 6-[3-(3-메틸-1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프토산; 6-[3-[(2-옥사-l-아다만틸)-4,5-메틸렌-디옥시페닐]-2-나프토산; 6-[3-(3-메틸-1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프토산; 6-[3-(2-옥사-l-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시페닐]-2-나프토산; 6-[3-(2-옥사-l-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산; 6-[3-(2-옥사-3-메틸-1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산; 6-[3-(3-메틸-l-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산; 6-[3-(3,5-디메틸-1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산; 6-[3-(3,5-디메틸-1-아다만틸)-4,5-메틸렌디옥시-페닐]-2-나프토산; 6-[3-(3- 메틸-1-아다만틸)-4-히드록시페닐]-2-나프탈렌카르복실산.
  25. 제 23 항에 있어서, 적어도 하나의 W 는 -O- 이고/이거나 R1는 저급 알킬 라디칼이고/이거나 R1' 은 저급 아릴 라디칼인 아다만틸 레티노이드 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서, X 가 식 (ii) 를 포함하는 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서, R8가 수소이고/이거나 R9는 수소이고/이거나 R5는 -COR10인 화합물.
  28. 제 17 항에 있어서, R2는 알콕시 라디칼 또는 히드록실기이고/이거나 R3는 수소이고/이거나 R4는 수소이고/이거나 R2및 R3는 함께 -O-CH2-O- 를 형성하는 식 (I) 의 아다만틸 레티노이드 화합물.
  29. 제 19 항에 있어서, 화합물이 2-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐}-5-벤조푸란카르보실산인 아다만틸 화합물.
  30. 제 17 항에 있어서, 하기식의 아다만틸 레티노이드 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 기하 및/또는 광학 이성질체 :
    [화학식 II]
    [식 중, V, W, X, Y, Z, R1', R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10는 상기와 동일하고, 단, R2, R3및 R4중의 적어도 둘은 수소가 아니고, R2및 R3은 함께 -O-CH-O- 를 형성할 수 없다);
    식 II 의 화합물 (식 중, V, W, X, Y, Z, R1', R1- R10은 상기와 동일하고, 단, W 중의 적어도 하나는 -O-, -S-, -SO- 또는 -S02- 이고/이거나 R1및 R1' 중의 적어도 하나는 할로겐 또는 저급 알킬 라디칼이다); 또는
    식 II 의 화합물 (식 중, R5은 -CO-R10이고, R10은 식 -Nr'r" (식 중, r' 및 r" 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 임의로 치환된 아미노알킬 라디칼이고, 또는 대안적으로 r' 및 r" 는 함께 헤테로고리를 형성한다).
  31. 제 30 항에 있어서, 적어도 하나의 W 는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO 이고/이거나 R1및 R1' 중의 적어도 하나는 할로겐 또는 저급 알킬 라디칼인 아다만틸 레티노이드 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서, 적어도 하나의 W 는 -O- 이고/이거나 R1는 저급 알킬 라디칼이고/이거나 R1' 은 저급 알킬 라디칼인 화합물.
  33. 제 30 항에 있어서, X 가 식 (ii) 를 포함하는 아다만틸 레티노이드 화합물.
  34. 제 33 항에 있어서, R8가 수소이고/이거나 R9는 수소이고/이거나 R5는 -CO-R10인 화합물.
  35. 제 30 항에 있어서, R5는 -CO-R10이고 R10는 식 -Nr'r" (식 중, r' 및 r" 중의 적어도 하나는 수소이고, 다른 하나는 임의로 치환된 아미노알킬 라디칼이거나, 대안적으로, r' 및 r" 는 함께 헤테로고리를 형성한다) 의 라디칼인 아다만틸 화합물.
  36. 제 35 항에 있어서, r' 및 r" 는 함께 피페라지노 기 또는 이의 동족체를 형성하는 화합물.
  37. 제 35 항에 있어서, R2는 알콕시 라디칼 또는 히드록실기이고/이거나 R3는 수소이고/이거나 R4는 수소이고/이거나 R2및 R3는 함께 -O-CH2-O- 를 형성하는 식 (II) 의 아다만틸 레티노이드 화합물.
  38. 제 30 항에 있어서, 6-3-(1-아다만틸)-4-히드록시-5-메톡시페닐]-2-나프토산; 6-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시-6-메틸페닐]-2-나프토산; 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시-6-메틸페닐]-2-나프토산; 6-[3-(1-아다만틸)-4,5-디히드록시페닐]-2-나프토산을 구성하는 군에서 선택되는 화합물.
  39. 제 30 항에 있어서, 화합물이 하기 일반식으로 표현되는 아다만틸 레티노이드 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 기하 및/또는 광학 이성질체:
    [화학식 Ⅴ]
    (식 중, W, R'1, 및 R1- R9는 상기와 동일하고, 단, R2, R3및 R4중의 적어도 둘은 수소가 아니고, R2및 R3는 함께 -O-CH2-O- 를 형성할 수 없다).
  40. 제 39 항에 있어서, W 중의 적어도 둘이 -CH2- 인 화합물.
  41. 제 40 항에 있어서, R1' 및 R1모두가 수소인 화합물.
  42. 제 39 항에 있어서, 적어도 하나의 W 는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2- 이고/이거나 R1및 R1' 중의 적어도 하나는 할로겐 또는 저급 알킬 라디칼인 아다만틸 레티노이드 화합물.
  43. 제 17 항의 아다만틸 레티노이드 화합물을 치료적 또는 미용적 유효량으로 함유하는 물질의 제약학적 또는 미용 조성물.
  44. 제 18 항의 아다만틸 레티노이드 화합물을 치료적 또는 미용적 유효량으로 함유하는 물질의 제약학적 또는 미용 조성물.
  45. 제 19 항의 아다만틸 레티노이드 화합물을 치료적 또는 미용적 유효량으로 함유하는 물질의 제약학적 또는 미용 조성물.
  46. 제 20 항의 아다만틸 레티노이드 화합물을 치료적 또는 미용적 유효량으로 함유하는 물질의 제약학적 또는 미용 조성물.
  47. 제 21 항의 아다만틸 레티노이드 화합물을 치료적 또는 미용적 유효량으로 함유하는 물질의 제약학적 또는 미용 조성물.
  48. 제 22 항의 아다만틸 레티노이드 화합물을 치료적 또는 미용적 유효량으로 함유하는 물질의 제약학적 또는 미용 조성물.
  49. 제 23 항의 아다만틸 레티노이드 화합물을 치료적 또는 미용적 유효량으로 함유하는 물질의 제약학적 또는 미용 조성물.
  50. 제 24 항의 아다만틸 레티노이드 화합물을 치료적 또는 미용적 유효량으로 함유하는 물질의 제약학적 또는 미용 조성물.
  51. 제 25 항의 아다만틸 레티노이드 화합물을 치료적 또는 미용적 유효량으로 함유하는 물질의 제약학적 또는 미용 조성물.
  52. 제 26 항에 있어서, 적어도 하나의 W 는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO 이고/이거나 R1및 R1' 중의 적어도 하나는 할로겐 또는 저급 알킬 라디칼인 아다만틸 레티노이드 화합물.
  53. 제 27 항의 아다만틸 레티노이드 화합물을 치료적 또는 미용적 유효량으로 함유하는 물질의 제약학적 또는 미용 조성물.
  54. 제 28 항의 아다만틸 레티노이드 화합물을 치료적 또는 미용적 유효량으로 함유하는 물질의 제약학적 또는 미용 조성물.
  55. 제 29 항의 아다만틸 레티노이드 화합물을 치료적 또는 미용적 유효량으로 함유하는 물질의 제약학적 또는 미용 조성물.
  56. 제 30 항의 아다만틸 레티노이드 화합물을 치료적 또는 미용적 유효량으로 함유하는 물질의 제약학적 또는 미용 조성물.
  57. 제 31 항의 아다만틸 레티노이드 화합물을 치료적 또는 미용적 유효량으로 함유하는 물질의 제약학적 또는 미용 조성물.
  58. 제 32 항의 아다만틸 레티노이드 화합물을 치료적 또는 미용적 유효량으로 함유하는 물질의 제약학적 또는 미용 조성물.
  59. 제 33 항의 아다만틸 레티노이드 화합물을 치료적 또는 미용적 유효량으로 함유하는 물질의 제약학적 또는 미용 조성물.
  60. 제 34 항의 아다만틸 레티노이드 화합물을 치료적 또는 미용적 유효량으로 함유하는 물질의 제약학적 또는 미용 조성물.
  61. 제 35 항의 아다만틸 레티노이드 화합물을 치료적 또는 미용적 유효량으로 함유하는 물질의 제약학적 또는 미용 조성물.
  62. 제 36 항에 있어서, 적어도 하나의 W 는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO 이고/이거나 R1및 R1' 중의 적어도 하나는 할로겐 또는 저급 알킬 라디칼인 아다만틸 레티노이드 화합물.
  63. 제 37 항의 아다만틸 레티노이드 화합물을 치료적 또는 미용적 유효량으로 함유하는 물질의 제약학적 또는 미용 조성물.
  64. 제 38 항의 아다만틸 레티노이드 화합물을 치료적 또는 미용적 유효량으로 함유하는 물질의 제약학적 또는 미용 조성물.
  65. 제 39 항의 아다만틸 레티노이드 화합물을 치료적 또는 미용적 유효량으로 함유하는 물질의 제약학적 또는 미용 조성물.
  66. 제 40 항의 아다만틸 레티노이드 화합물을 치료적 또는 미용적 유효량으로 함유하는 물질의 제약학적 또는 미용 조성물.
  67. 제 41 항의 아다만틸 레티노이드 화합물을 치료적 또는 미용적 유효량으로 함유하는 물질의 제약학적 또는 미용 조성물.
  68. 제 42 항의 아다만틸 레티노이드 화합물을 치료적 또는 미용적 유효량으로 함유하는 물질의 제약학적 또는 미용 조성물.
  69. 제 43 항에 있어서, 국부적으로, 전신으로, 장으로, 비경구적으로 또는 눈으로 투여하는 제약학적 또는 미용 조성물.
  70. 제 43 항에 있어서, 정제, 캡슐, 시럽, 당의정, 현탁액, 엘릭시르, 용액, 분말, 과립, 유제, 마이크로스피어, 나노스피어 또는 지질 부형제, 중합성 부형제, 또는 주사제를 함유하는 제약학적 또는 미용 조성물
  71. 제 43 항에 있어서, 연고, 크림, 유액, 고약, 파우더, 함침 패드, 용액, 겔, 분무액 또는 로션을 함유하는 제약학적 또는 미용 조성물.
  72. 제 43 항에 있어서, 다른 레티노이드 화합물, 비타민 D 또는 그의 유도체, 코르티코스테로이드, 항자유라디칼제, α-히드록시 또는 α-케토산 또는 그의 유도체, 또는 이들의 결합물을 더 함유하는 제약학적 또는 미용 조성물.
  73. 유효량의, 제 17 항의 레티노이드 화합물을 치료적으로 또는 예방적으로 투여하는 것을 포함하는, 분화 및/또는 증식에 관한 각질화증과 관련된 피부병 상태의 치료 또는 예방 방법.
  74. 제 73 항에 있어서, 질환이 심상성 좌창, 면포성 또는 다형성 좌창, 적창, 결절낭포성 좌창, 응괴성 좌창, 노인성 좌창 및 2차 좌창으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  75. 제 73 항에 있어서, 각질화증이 어린선, 어린선성 상태, 다이에병, 손발바닥 각피증, 백반 또는 백반성 상태 또는 피부 또는 점막 (구강) 태선을 포함하는 방법.
  76. 제 73 항에 있어서, 각질화증이 염증성 및/또는 면역알레르기성 구성요소를 나타내는 방법.
  77. 제 76 항에 있어서, 각질화증이 모든 형태의 건선, 피부 아토피, 및 치은비대증을 포함하는 방법.
  78. 제 17 항에 따른 유효량의 레티노이드 화합물을 치료적으로 또는 예방적으로 투여하는 것을 포함하는, 양성 또는 악성 및 임의의 바이러스성 기원이 될 수 있는 진피 또는 표피 증식의 치료 또는 예방 방법.
  79. 제 78 항에 있어서, 진피 또는 표피 증식이 심상성 우췌, 편평우, 우췌상 표피이형성증, 개화성 구강 유두종증, 및 자외선 조사에 의해 유발될 수 있는 증식을 포함하는 방법.
  80. 제 17 항에 따른 유효량의 레티노이드 화합물을 치료적으로 또는 예방적으로 투여하는 것을 포함하는, 수포성 피부병 및/또는 교원병의 치료 방법.
  81. 제 17 항에 따른 유효량의 레티노이드 화합물을 치료적으로 또는 예방적으로 투여하는 것을 포함하는, (광유발성 또는 연력성) 피부 노화, 화학선성 각화증 및 색소침착, 및 연력성 또는 화학선성 노화와 관련된 다른 병변을 치료 또는 억제하는 방법.
  82. 제 17 항에 따른 유효량의 레티노이드 화합물을 치료적으로 또는 예방적으로 투여하는 것을 포함하는, 국부 또는 전신 코르티코스테로이드에 의해 유발된 표피 및/또는 진피 위축, 또는 임의의 기타 형태의 피부 위축의 예방 또는 치료 방법.
  83. 제 17 항에 따른 유효량의 레티노이드 화합물을 치료적으로 또는 예방적으로 투여하는 것을 포함하는, 치유 장애의 예방 및/또는 치료, 또는 임신선의 예방 또는 치료 방법.
  84. 제 17 항에 따른 유효량의 레티노이드 화합물을 치료적으로 또는 예방적으로 투여하는 것을 포함하는, 피지 기능 장애의 억제 방법.
  85. 제 17 항에 따른 유효량의 레티노이드 화합물을 치료적으로 또는 예방적으로 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 전암(前癌) 상태의 예방 방법.
  86. 제 17 항에 따른 유효량의 레티노이드 화합물을 치료적으로 또는 예방적으로 투여하는 것을 포함하는, 상태 관련 염증의 치료 방법.
  87. 제 86 항에 있어서, 염증 상태가 관절염인 방법.
  88. 제 17 항에 따른 유효량의 레티노이드 화합물을 치료적으로 또는 예방적으로 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 관련 상태의 치료 방법.
  89. 제 17 항에 따른 유효량의 레티노이드 화합물을 치료적으로 또는 예방적으로 투여하는 것을 포함하는, 탈모증의 예방 또는 치료 방법.
  90. 제 17 항에 따른 유효량의 레티노이드 화합물을 치료적으로 또는 예방적으로 투여하는 것을 포함하는, 면역학적 구성요소를 포함하는 피부 또는 일반 질환의 치료 방법.
  91. 제 17 항에 따른 유효량의 레티노이드 화합물을 치료적으로 또는 예방적으로 투여하는 것을 포함하는, 심장혈관계 질환의 치료 방법.
  92. 제 91 항에 있어서, 질환이 동맥경화증 또는 심근경색증인 방법.
  93. 제 17 항에 따른 유효량의 레티노이드 화합물을 치료적으로 또는 예방적으로 투여하는 것을 포함하는, 골다공증의 치료 또는 예방 방법.
  94. 제 1 항에 있어서, 피부와 관련없는 암의 치료에 사용되는 방법.
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