PT714390E

PT714390E - Derivados de indol como inibidores da 5-alfa-reductase-1

Info

Publication number: PT714390E
Application number: PT94924836T
Authority: PT
Inventors: Julian Blagg; Graham Nigel Maw; David James Rawson
Original assignee: Pfizer Res & Dev
Priority date: 1993-08-17
Filing date: 1994-08-02
Publication date: 2000-06-30
Also published as: CO4290297A1; ES2140552T3; DE69422629D1; US5912357A; CA2167397A1; EP0714390A1; WO1995005375A1; JP2833865B2; AU7497794A; FI960730A0; EP0714390B1; FI960730A; ECSP941143A; DK0714390T3; DE69422629T2; IL110627A0; GB9317096D0; GR3032845T3; ATE188695T1; JPH09500142A

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE INDOL COMO INIBIDORES DA 5-ALFA-REDUTASE-l"

Esta invenção refere-se a derivados de indol que têm actividade inibitória da 5a-redutase esteróide.

Esta invenção refere-se mais particularmente a certos derivados 3-[(2,2-disubstituídos-l,3-benzodioxolan-5-il)carbonil]2-metilindol, à sua preparação e ao seu uso como inibidores da 5a-redutase testosterona. A classe androgénica das hormonas esteroidais é responsável pela diferença nas características físicas dos machos e fêmeas. De todos os órgãos que produzem androgénios, os testículos são os que produzem estas hormonas em maiores quantidades. A produção excessiva destas hormonas no corpo provoca muitas manifestações físicas e estados de doença indesejáveis, como por exemplo acne vulgaris, alopecia, seborreia, hirsutismo feminino, hipertrofia prostática benigna e calvície do padrão masculino. O principal androgénio segregado pelos testículos é a testosterona e é o androgénio principal presente no plasma masculino. Os principais mediadores da actividade androgénica em certos órgãos como as glândulas prostáticas e sebáceas são os androgénios 5a-reduzidos. A testosterona é portanto a pro-hormona da 5a-di-hidrotestosterona (DE1T) que se forma localmente nos órgãos referidos por acção da 5a-redutase testosterona. A presença de elevados níveis de di-hidrotestosterona em muitos estados de doença focou assim a atenção na síntese de inibidores da 5a-redutase testosterona. A enzima 5a-redutase medeia localmente, no órgão alvo, a conversão de testosterona no androgénio mais potente DHT. Tem-se postulado, e demonstrado, que inibidores da 5a-redutase devem bloquear a formação de DHT e devem provocar uma melhora das condições fisiológicas indesejáveis referidas. Inibidores da 5a-redutase testosterona podem também ser úteis no tratamento de adenocarcinomas da próstata humana. Recentemente foram descritas duas isoenzimas da 5a-redutase (designadas dos tipos 1 e 2) em humanos, Andersson et ai, Proc. Nati. Acad. Sei. U.S.A.. 87. 3640-3644 (1990; Andersson et al., Nature. 354. 159-161 (1991). Para além de certas diferenças estruturais, as duas isoenzimas exibem algumas diferenças relativamente às suas propriedades bioquímicas, modelos de expressão, genética e farmacologia, Andersson et ai, Nature. 354. 159-161 (1991); Jenkins et ai, Journal of Clinicai Investigation. 89. 293-300 (1992). Elucidação adicional acerca dos papeis desempenhados pelas duas isoenzimas da 5a-redutase na acção androgénia é actualmente matéria de investigação intensiva. Estas isoenzimas são geralmente descritas como 5a-redutase 1 ou 2, ou 5a-redutase do tipo 1 ou 2.

Compostos descritos como úteis para a inibição da 5a-redutase são geralmente derivados de esteróides tais como os azaesteróides em Rasmusson, et ai, J. Med. Chem.. 29. (11), 2298-2315 (1986); e derivados do ácido benzoilaminofenoxi-butanóico tais como aqueles divulgados em EPO 291 245. A European Patent Application 0532190 divulga certas benzo[f] quinolinonas como inibidoras da 5a-redutase. Certos derivados de indol com actividade inibitória da 5a-redutase esteróide são de uma maneira geral divulgados na International Patent Application No. PCT/EP93/00380 (WO/93/17014). -3-

Derivados de indol com actividade inibitória da 5a-redutase são divulgados na European Patent Application 0458207 e nas International Patent Applications WO 93/02501 e WO 93/02051.

Tem-se surpreendentemente verificado que estes compostos são inibidores mais potentes e mais selectivos de uma só isoenzima da 5a-redutase testosterona humana (i.e. 5a-redutase-l), o que conduz às vantagens terapêuticas dos compostos serem mais eficazes e poderem ser administrados em doses menores, em particular para o tratamento da calvície padrão masculina que é conhecida por ser essencialmente responsável pela perda de cabelo no couro cabeludo humano bem como para o hirsutismo feminino, acne vulgaris, seborreia e cancro da próstata. A presente invenção proporciona compostos com a fórmula:-

(I) e os sais de base farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, na qual | Λ R é -C02R onde R é H ou um grupo de formação de éster biolábil, ou R é tetrazol-5-ilo, e ou (a) R1 é

e R2 é F, Cl, Br, I, CH3 ou CF3 ou (b) R1 é alquilo C3-C6 e R2 é alquilo C2-C4. -4-

Grupos alquilo contendo três ou mais átomos de carbono podem ser de cadeia linear ou ramificada. O termo “grupo de formação de éster biolábil” é bem compreendido em química medicinal tendo como significado um grupo que forma um éster que pode ser facilmente clivado in vivo para libertar o composto correspondente de fórmula (I) onde R é -CO2H. São bem conhecidos vários grupos éster desse tipo, por exemplo na área da penicilina ou no caso dos agentes anti-hipertensivos inibidores da enzima conversora da agiotensina (ACE).

Os compostos com a fórmula (I) quando R é um grupo de formação de éster biolábil não são apenas úteis como pro-drogas para proporcionarem compostos com a fórmula (I) nos quais R é -CO2H in vivo seguindo-se administração oral, mas são também úteis como intermediários para a preparação de compostos com a fórmula (I) onde R é -CO2H. A conveniência de qualquer grupo particular de formação de éster para este fim pode ser avaliada por estudos convencionais de hidrólise de enzima in vitro ou in vivo.

Exemplos de grupos de formação de éster biolábil são alquilo, alcanoiloxialquilo (incluindo derivados do mesmo substituídos com alquilo, cicloalquilo ou arilo), arilcarboniloxialquilo (incluindo derivados arilo-substituídos do mesmo), arilo, arilalquilo, indanilo e haloalquilo: em que grupos alcanoílo têm desde 2 a 8 átomos de carbono, grupos alquilo e haloalquilo têm desde 1 a 8 átomos de carbono e arilo significa fenilo ou naftilo, podendo ambos ser opcionalmente substituídos por alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 ou halo. Grupos alquilo, haloalquilo, alcanoílo e alcoxi podem, onde apropriado, ser de cadeia linear ou ramificada.

Exemplos específicos de grupos de formação de éster biolábil são alquilo C]-C6 (por exemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo), benzilo, 1-(2,2-dietilbutiriloxi)etilo, 2-etilpropioniloximetilo, l-(2-etilpropioniloxi)etilo, 1-(2,4-dimetilbenzoiloxi)etilo, α-benzoiloxibenzilo, l-(benzoiloxi)etilo, 2-metil-l-propioniloxi-1 -propilo, 2,4,6-trimetilbenzoiloximetilo, 1 -(2,4,6-trimetil- benzoiloxi)etilo, pivaloiloximetilo, fenetilo, fenpropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1- ou 2-naftilo, 2,4-dimetilfenilo, 4-t-butilfenilo e 5-indanilo.

Os sais de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com a fórmula (I) formam-se a partir de bases apropriadas que formam sais não tóxicos e exemplos daqueles são os sais de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco, N-benzil-N-(2-feniletil)amina, 1-adamantilamina e dietanolamina.

Sais de base preferidos são os sais de sódio, potássio, N-benzil-N-(2-feniletil)amina e 1-adamantilamina. Sais de sódio são os mais preferidos.

Para uma revisão sobre sais farmacêuticos apropriados ver Berge et gl, J. Pharm. Sei., 66, 1-19 (1977).

Nas definições anteriores relativamente aos compostos com a fórmula (I):-

De preferência R é -CO2H.

De preferência R1, quando alquilo, é alquilo C3-C4, mais preferencialmente R1 é alquilo C4, e ainda mais preferencialmente R1 é n-butilo. I 2

De preferência, quando R é arilo, R é F, Cl, Br ou I, mais preferencialmente Cl. Λ

De preferência R , quando alquilo, é alquilo C2 ou C3, mais preferível etilo ou n-propilo..

Um composto com a fórmula (I) pode conter um ou mais átomo(s) de carbono assimétrico(s) e portanto existe em duas ou mais formas estereoisoméricas. A presente invenção inclui os estereoisómeros individuais dos compostos com a fórmula (I) e misturas daqueles, juntamente, onde apropriado, com todas as formas tautoméricas dos compostos com a fórmula (I). A separação dos diastereoisómeros pode ser conseguida por técnicas convencionais, como por exemplo por cristalização fraccionada, cromatografia ou H.P.L.C. de uma mistura estereoisomérica de um composto com a fórmula (I) ou de um sal ou derivado apropriado do mesmo. Um enantiómero individual de um composto pode também ser preparado a partir de um intermediário correspondente opticamente puro ou por resolução, tal como por H.P.L.C. de um racemato utilizando-se um suporte quiral conveniente ou por cristalização fraccionada dos sais diastereoisoméricos formados por reacção de um racemato com uma base apropriada opticamente activa.

Os compostos de fórmula (I) proporcionados pela invenção podem ser preparados através dos seguintes métodos:- 1) 1 2

Os compostos com a fórmula (I) onde R é -C02H e R e R são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I) podem ser preparados por clivagem de um éster com a fórmula:-

f -7- onde R4 é um grupo apropriado de formação de éster e R1 e R2 são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I).

Os especialistas conhecem bastantes grupos de formação de éster apropriados que podem ser clivados para proporcionarem o ácido carboxílico correspondente, ver, por exemplo, T.W. Greene, “Pro-tective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience (1981).

Onde R4 é um grupo de formação de éster que pode ser removido por hidrólise, como por exemplo um grupo de formação de éster biolábil conforme previamente definido para R12 (tal como alquilo Ci-Cô), a hidrólise pode ser realizada em condições ácidas ou básicas, por exemplo utilizando-se uma solução aquosa de um ácido mineral apropriado ou de uma base inorgânica apropriada. A hidrólise é preferencialmente realizada sob condições básicas.

Num procedimento de hidrólise típico, trata-se um éster com a fórmula (II) com uma solução aquosa de uma base apropriada, por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio, na presença de co-solvente orgânico adequado, como por exemplo tetra-hidrofurano ou um alcanol C1-C4 (por exemplo metanol ou etanol) ou uma combinação destes. A hidrólise é tipicamente realizada a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo e preferencialmente à temperatura ambiente. O produto é obtido como um sal de base que pode ser convertido no ácido carboxílico por acidificação no procedimento de síntese.

Onde R4 é um grupo de formação de éster que pode ser removido por redução, como por exemplo benzilo, a redução pode ser realizada por hidrogenação catalítica utilizando-se, por exemplo -8- paládio sobre carvão vegetal, como catalisador.

Os compostos com a fórmula (II) podem ser preparados por esterificação de um composto com a fórmula (I) onde R é -CO2H com um álcool com a fórmula R4OH onde R4 é como previamente definido para este método. A reacção pode ser realizada sob condições de esterificação clássicas tais como utilizando-se um excesso do álcool e com catálise ácida, usando-se por exemplo ácido sulfurico ou ácido p-toluenossulfónico, a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. A água gerada durante a reacção pode ser removida por destilação azeotrópica ou utilizando-se um agente de desidratação ou um peneiro molecular. A esterificação pode também ser levada a cabo fazendo-se reagir o ácido com o álcool na presença de um agente de desidratação apropriado, como por exemplo diciclo-hexilcarbodi-imida ou dietilazodicarboxilato/trifenilfosfina (ver O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1). A esterificação pode altemativamente ser realizada começando-se por formar um derivado activado éster ou imidazolida do ácido carboxílico, seguindo-se a reacção in situ do éster ou da imidazolida activado com o álcool de fórmula R4OH. Pode-se formar um éster activado por reacção do ácido carboxílico com 1-hidroxiben-zotriazol na presença de um agente de desidratação apropriado, por exemplo l-(3-N,N-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, e num solvente apropriado, como por exemplo diclorometano, à temperatura ambiente. Pode-se formar uma imidazolida por reacção do 2) -9- ácido carboxílico com Ι,Γ-carbonildi-imidazol num solvente apropriado, por exemplo diclorometano, à temperatura ambiente. 1 0

Os compostos com a fórmula (I) onde R é -C02H e R e R são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I) podem ser preparados por hidrólise de um composto com a fórmula:-

onde R5 e R6 são cada um independentemente seleccionados de H e alquilo CrC4 e R1 e R2 são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I). A hidrólise pode ser realizada em condições ácidas ou básicas, por exemplo utilizando-se uma solução aquosa de um ácido mineral apropriado (por exemplo ácido clorídrico ou sulfurico) ou de uma base inorgânica apropriada (por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio), a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. Quando se utilizam condições de hidrólise básicas o produto é obtido como um sal da base que pode ser convertido no ácido carboxílico por acidificação no procedimento de síntese. 3) Os compostos com a fórmula (I) onde R é -C02H e R e R são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I) podem ser preparados por hidrólise de um composto com a fórmula:- - 10-

onde R1 e R2 são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I) e R7 é H ou alquilo C1-C4. A hidrólise pode ser realizada em condições ácidas ou básicas, por exemplo utilizando-se uma solução aquosa de um ácido apropriado (por exemplo ácido clorídrico ou acético) ou de uma base inorgânica apropriada (por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio), a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. Quando se utilizam condições de hidrólise básicas o produto é obtido como um sal da base que pode ser convertido no ácido carboxílico por acidificação no procedimento de síntese. 4) 1 1

Os compostos com a fórmula (I) onde R é -CO2H e R e R são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I) podem ser preparados por hidrólise de um composto com a fórmula:- R* „> n (V)

onde R1 e R2 são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I). -11 - A hidrólise pode ser realizada em condições ácidas ou básicas, por exemplo utilizando-se uma solução aquosa de um ácido apropriado (por exemplo ácido clorídrico ou sulfurico) ou de uma base inorgânica apropriada (por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio), a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. Quando se utilizam condições de hidrólise básicas pode opcionalmente estar presente peróxido de hidrogénio e o produto é igualmente obtido como um sal da base que pode ser convertido no ácido carboxílico por acidificação no procedimento de síntese. -11 -5) 1 0 Os compostos com a fórmula (I) onde R é -CO2H e R e R são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I) podem ser preparados por hidrólise ácida de um composto com a fórmula:-

onde R1 e R2 são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I) e R8 e R9 juntos representam etileno, o dito etileno sendo opcionalmente substituído por fenilo ou alquilo CrC4 (de preferência metilo). Preferencialmente R8 e R9 juntos representam -CH2C(CH3)2-. A hidrólise pode ser realizada utilizando-se uma solução aquosa de - 12-

um ácido apropriado tal como ácido clorídrico, a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo.

Todos os compostos com a fórmula (I) podem ser preparados por alquilação de um sal de base (i.e. a forma N-desprotonada) de um composto com a fórmula:-

1 ? onde R e R são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I), com um composto com a fórmula:-

N-N (VIII)

N-N H ou um sal de base do mesmo, ou com um sal de base de um composto com a fórmula Z(CH2)3-C02H, onde Z é um grupo de saída apropriado, por exemplo halo (de preferência bromo ou iodo), metanossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi.

Os sais de base preferidos dos compostos com a fórmula Z(CH2)3-C02H incluem os sais de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, como por exemplo sais de sódio e de potássio.

Os sais de base preferidos dos compostos com as fórmulas (VII) e (VIII) incluem os sais de metais alcalinos, como por exemplo os - 13 - sais de sódio e de potássio. A reacção pode ser realizada por desprotonação inicial de um composto com a fórmula (VII) com uma base apropriada, por exemplo hidreto de sódio ou carbonato de potássio, seguindo-se a reacção do anião resultante com um composto com a fórmula (VIII) ou um sal de base do mesmo, ou com um sal de base de um composto com a fórmula Z(CH2)3-C02H, conforme seja apropriado. A reacção pode ser levada a cabo num solvente apropriado, por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida, tetra-hidrofurano ou 2-butanona, a uma temperatura desde 0°C até à temperatura de refluxo. A reacção pode altemativamente ser realizada sob condições de transferência de fase usando-se uma base apropriada como hidróxido de sódio ou de potássio. O composto com a fórmula (I) pode ser obtido como um sal de base que pode ser convertido no ácido carboxílico ou em NH-tetrazol, conforme apropriado, por acidificação no procedimento de síntese. 7)

Os compostos com a fórmula (I) onde R é -C02H e R1 e R2 são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I) podem ser preparados por clivagem oxidativa de um composto com a fórmula:-

I f 12 onde Z é -CH=CH2 ou -C^CH e R e R são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I). A reacção pode ser realizada por ozonólise ou por tratamento com solução aquosa de permanganato de potássio.

Os compostos com a fórmula (I) onde R é -C02H e R e R são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I) podem ser preparados por oxidação de um composto com a fórmula:-

(X) R2 onde R1 e R2 são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I). Um oxidante apropriado para este fim é trióxido de crómio em piridina.

Todos os compostos com a fórmula (I) podem ser preparados por reacção de um composto com a fórmula:-

(CH2)3R (XI) - 15- onde R é como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I), com a) um composto com a fórmula:-

onde R1 e R2 são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I). Num procedimento típico o cetal com a fórmula (XII) e o composto com a fórmula (XI) são aquecidos juntos sob refluxo num solvente orgânico apropriado, por exemplo tolueno, na presença de uma quantidade catalítica de um ácido apropriado, como por exemplo ácido p-toluenossulfónico. De preferência utiliza-se um dimetil cetal e a reacção é levada a cabo num aparelho Dean-Stark; b) um composto com a fórmula:- (C2-C4 tioalquilo )21

(XIII) onde R1 e R2 são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I). O grupo alquilo C1-C4 preferido nos compostos com a fórmula (XIII) é metilo. Num procedimento típico os compostos com as fórmulas (XI) e (XIII) são aquecidos juntos num solvente orgânico apropriado, por exemplo tolueno, com catálise por mercúrio (II), utilizando-se por exemplo cloreto de mercúrio (II); um composto com a fórmula:-

(XIV) onde R1 e R2 são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I). Num procedimento típico os compostos com as fórmulas (XI) e (XIV) são aquecidos juntos sob refluxo num solvente orgânico apropriado, por exemplo tolueno, na presença de um catalisador ácido apropriado, como por exemplo ácido clorídrico ou ácido sulfurico, e de preferência num aparelho Dean-Stark; ou , para compostos com a fórmula (I) onde a metade R1 é alquilo com átomo de hidrogénio no carbono-a relativamente à sua posição de ligação ao anel 1,3-benzodioxolano, um derivado enol éter de um composto com a fórmula:- - 17- - 17-

(XIV A) 1 Ο · onde R e R são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I) mas com a condição anterior aplicando-se relativamente à definição de R1. A reacção é tipicamente realizada num solvente orgânico apropriado, por exemplo tolueno, na presença de um catalisador ácido, como por exemplo ácido p-toluenossulfónico, clorídrico ou sulfurico, a uma temperatura desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente.

Derivados enol éter apropriados para serem utilizados neste procedimento (d) podem ser derivados de um composto com a fórmula (XIVA) por reacção com um tri(alquil CrC4) ortorformato apropriado, por exemplo trimetil ortorformato, na presença de um catalisador ácido, como por exemplo ácido p-toluenossulfónico.

Para se preparar um composto com a fórmula (I) pode-se também levar a cabo qualquer dos métodos (9)(a) a (d) utilizando-se um sal de base apropriado (por exemplo de sódio) de um composto com a fórmula (XI), por exemplo onde R é -C02H, um sal carboxilato, seguindo-se à reacção uma etapa de acidificação no procedimento de síntese, conforme apropriado. Os materiais de partida com a fórmula (XI) podem ser preparados por hidrólise ácida de um composto com a fórmula:- - 18- - 18-

(XV) onde R10 e R11 são cada um independentemente seleccionados de H e Cl, sendo ambos preferencialmente Cl e R é como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I).

Num procedimento típico a hidrólise é realizada utilizando-se ácido acético aquoso e a reacção é aquecida sob refluxo.

Os compostos com a fórmula (XV) podem ser preparados por métodos semelhantes aos aqui descritos para a preparação dos compostos com a fórmula (I).

10) Os compostos com a fórmula (I) onde R é tetrazol-5-ilo e R e R são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I), podem ser preparados por reacção de um composto com a fórmula (V) onde R1 e R2 são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I), com um azeto apropriado, por exemplo um azeto de metal alcalino (preferencialmente azeto de sódio) ou trimetilsililazeto na presença de ião fluoreto. A reacção é tipicamente realizada num solvente apropriado, como por exemplo N-metil-2-pirrolidinona, a uma temperatura desde 100 até 150°C (ver Synthesis, 1987, 1133). - 19- - 19- Π)

Os compostos com a fórmula (I) onde R é tetrazol-5-ilo e R1 e R2 são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I), podem ser preparados desprotegendo-se um composto com a fórmula:-

1 “5 onde R e R são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I).

Num procedimento típico a desprotecção é realizada utilizando-se uma base apropriada, por exemplo hidróxido de sódio, e num solvente apropriado, como por exemplo tetra-hidrofurano/metanol, a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.

Um composto com a fórmula (XVI) pode ser preparado por um procedimento de duas etapas partindo-se do composto correspondente com a fórmula (I) onde R é -CO2H e R e R são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I). Na primeira etapa faz-se reagir o ácido carboxílico com 3-aminopropanitrilo sob condições padrão de acoplamento peptídico, por exemplo usando-se l-(3-N,N-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo-di-imida e 1-hidroxibenzotriazol num solvente apropriado tal como diclorometano, para se obter um composto com a fórmula:- (XVII) -20- <5ffl5B2S8SS2

1 2 onde R e R são como anteriormente definido para um composto com a fórmula (I).

Um composto com a fórmula (XVII) pode ser convertido num composto com a fórmula (XVI) por tratamento com trimetilsililazeto, dietilazodicarboxilato e trifenilfosfina num solvente apropriado, por exemplo tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente.

Este método de conversão de um composto com a fórmula (I) onde R é -CO2H num composto com a fórmula (I) onde R é tetrazol-5-ilo baseia-se num procedimento da literatura que é descrito em J. Org. Chem., 56,2395 (1991).

Os compostos com as fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI), (IX), (X), (XVI) e (XVII) podem todos ser preparados por alquilação apropriada de um sal de base de um composto com a fórmula (VII) por um procedimento semelhante ao descrito no método (6) para a preparação dos compostos com a fórmula (I).

Todas as reacções anteriores bem como as preparações de novos materiais de partida utilizados nos métodos precedentes são convencionais e os reagentes e condições reaccionais apropriados para o seu desempenho ou preparação bem como os procedimentos para se isolarem os produtos desejados -21 - serão bem compreendidos pelos especialistas neste domínio com referência aos precedentes da literatura e aos Exemplos e Preparações incluídos.

Um sal de base farmaceuticamente aceitável de um composto com a fórmula (I) pode ser facilmente preparado misturando-se soluções de um composto com a fórmula (I) e da base desejada. O sal pode precipitar da solução e ser recolhido por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente.

Os compostos com a fórmula (I) são inibidores da 5a-redutase esteróide e são portanto úteis no tratamento curativo ou profiláctico de doenças ou condições tais como acne vulgaris, alopecia, seboireia, hirsutismo feminino, hipertrofia prostática benigna e calvície padrão masculina.

Os compostos com a fórmula (I) são também úteis para o tratamento de adenocarcinomas da próstata humana.

Os compostos com a fórmula (I) podem ser testados in vitro para a actividade inibitória da 5a-redutase testosterona utilizando-se tecido da próstata de ratos ou humanos do seguinte modo:- (a) Os compostos com a fórmula (I) podem ser testados relativamente à sua potência para inibirem a 5a-redutase testosterona de ratos usando-se tecido ventral da próstata de ratos macho. Ao se determinar a potência inibitória contra a 5a-redutase prostática de ratos empregou-se o seguinte procedimento:-

Picaram-se próstatas de ratos em pequenos bocados. Homogeneizou-se o tecido em Tampão A (fosfato de sódio 20 mM, pH 6,5, contendo sucrose 0,32 M e ditiotreitol 1 mM) com um Brinkman Polytron (Kinematica GmBH, Luzem), seguindo-se a -22- homogeneização (1000 rpm) com um homogeneizador Potter Elvehjem {teflon-Vxàró) movido por um motor. Obtiveram-se as partículas de próstata por centrifugação a 105.000 G durante 60 minutos. A pastilha foi lavada em 4 volumes de Tampão A e novamente centrifugada a 105.000 G. A pastilha resultante foi dispersa em Tampão A (1 ml por g de tecido da próstata inicialmente utilizado) com um homogeneizador Potter Elvehjem movido por um motor conforme acima descrito. A suspensão particulada foi armazenada em amostras de 1 ml a -70°C.

Adicionaram-se os seguintes componentes, dissolvidos em Tampão B (tampão de fosfato de sódio 40 mM, pH 6,5), a um tubo de ensaio: 500 μΐ de [3H]-testosterona (1 pCi, 1 nmol; Du Pont, NEN Research Products, Stevenage, U.K.), 100 μΐ de NADPH 0,5 mM, um composto com a fórmula (I) dissolvido em 5 μΐ de dimetil sulfóxido e Tampão B para dar um volume reaccional final de 1 ml. Aqueceu-se a mistura até 37°C e iniciou-se a reacção por adição de uma parte alíquota da suspensão particulada de próstata. Incubou-se a mistura reaccional a 37°C durante 30 minutos e em seguida temperou-se por adição, com agitação vigorosa, de 2 ml de acetato de etilo contendo 20 pg tanto de testosterona como de 5<x-di-hidrotestosterona como veículos. Separaram-se as fases aquosa e orgânica por centrifugação a 2000 G durante 10 minutos. Transferiu-se a camada orgânica para um segundo tubo de ensaio e evaporou-se até à secura sob azoto. O resíduo foi dissolvido em 50-80 μΐ de etanol absoluto, maculado num prato de gel de sílica 60 F254 TLC (E. Merck, Darmstadt, Germany) e desenvolvido em diclorometano:acetona (185:15). O teor radioquímico nas bandas do substrato (testosterona) e do produto (5a-di-hidrotestosterona) foi determinado com um RITA Radio TLC Analyser (Raytest Instruments Ltd., Sheffield, U.K.). Calculou-se a percentagem de componente marcado radioactivamente recuperado convertido em 5a-di-hidrotestosterona e aquela foi usada para se determinar a actividade da enzima. Todas as incubações foram conduzidas de forma a que não mais do que 15% de substrato (testosterona) fosse convertido no produto.

Os dados obtidos experimentalmente para uma gama de concentrações de inibidor foram ajustados por computador a uma curva dose-resposta sigmoidal e calcularam-se as concentrações de composto que dão 50% de inibição da actividade da 5a-redutase (IC50) utilizando-se um programa SIGFIT (De Lean, A., Munson, P.J. e Rodbard, D., American Journal of Physiology, 235, E97 (1978)). (i) Os compostos com a fórmula (I) podem ser testados relativamente à sua potência para inibirem a 5a-redutase-2 testosterona humana usando-se tecido de próstatas humanas hiperplásticas. Ao se determinar a potência inibitória contra a 5a-redutase-2 prostática humana empregou-se o seguinte procedimento :-

Tecido congelado de próstata humana foi pulverizado em azoto líquido utilizando-se um almofariz e um pilão de aço. O tecido pulverizado foi homogeneizado em 4 volumes de Tampão A (fosfato de sódio 20 mM, pH 6,5, contendo sucrose 0,32 M, ditiotreitol 1 mM e NADPH 50 μΜ) com um homogeneizador Ultra-Turrax (Janke and Kunkel GmBH & Co., Staufen i.Br., Germany). O homogenado foi centrifugado a 500 G durante 5 minutos para se removerem as partículas de tecido grandes e o sobrenadante foi em seguida centrifugado a 100.000 G durante 1 hora. A pastilha resultante foi dispersa em Tampão A (1 ml por g de tecido da próstata inicialmente utilizado) com o homogeneizador Ultra-Turrax. Esta preparação particulada foi então filtrada através de 2 camadas de pano de queijo e o filtrado foi armazenado em amostras de 2 ml a -70°C.

Adicionaram-se os seguintes componentes, dissolvidos em Tampão B (tampão de fosfato de citrato 25 mM, pH 5,2), a um tubo de ensaio: 100 μΐ de [3H]-testosterona (1 pCi, 1 nmol; Du Pont, NEN Research Products, Stevenage, U.K.), 100 μΐ de sistema de regeneração de NADPH (NADPH 5 mM, glicose-6-fosfato 50 mM, 5 unidades/ml de glicose-6-fosfato desidrogenase), um composto com a fórmula (I) dissolvido em 5 μΐ de dimetil sulfóxido e Tampão B para dar um volume reaccional final de 1 ml. Aqueceu-se a mistura até 37°C e iniciou-se a reacção por adição de uma parte alíquota da suspensão particulada de próstata. Incubou-se a mistura reaccional a 37°C durante 30 minutos e em seguida temperou-se por adição, com agitação vigorosa, de 2 ml de acetato de etilo contendo 20 μg tanto de testosterona como de 5a-di-hidrotestosterona como veículos. Separaram-se as fases aquosa e orgânica por centrifugação a 2000 G durante 10 minutos. Transferiu-se a camada orgânica para um segundo tubo de ensaio e evaporou-se até à secura sob azoto. O resíduo foi dissolvido em 50-80 μΐ de etanol absoluto, maculado num prato de gel de sílica 60 F254 TLC (E. Merck, Darmstadt, Germany) e desenvolvido em τ -25- diclorometano: acetona (185:15). O teor radioquímico nas bandas do substrato (testosterona) e do produto (5a-di-hidrotestosterona) foi determinado com um RITA Radio TLC Analyser (Raytest Instruments Ltd., Sheffield, U.K.). Calculou-se a percentagem de componente marcado radioactivamente recuperado convertido em 5oc-di-hidrotestosterona e aquela foi usada para se determinar a actividade da enzima. Todas as incubações foram conduzidas de forma a que não mais do que 15% de substrato (testosterona) fosse convertido no produto.

Os dados obtidos experimentalmente para uma gama de concentrações de inibidor foram ajustados por computador a uma curva dose-resposta sigmoidal e calcularam-se as concentrações de composto que dão 50% de inibição da actividade da 5a-redutase (IC50) utilizando-se um programa SIGFIT (De Lean, A., Munson, P.J. e Rodbard, D., American Journal of Physiology, 235, E97 (1978)). (ii) Os compostos com a fórmula (I) podem ser testados relativamente à sua potência para inibirem a actividade da 5a-redutase esteróide em adenocarcinomas da próstata humana utilizando-se linhagens de células DU145 e HPC36M. Ao se determinar a potência inibitória contra a 5a-redutase empregou-se o seguinte procedimento:-

Cresceram-se linhagens de células de adenocarcinoma da próstata humana em meio Dulbecco's Modified Eagles (DMEM) contendo 5% de soro. As células foram -26- recuperadas do meio por centrifugação, lavadas em DMEM isento de soro e suspensas a 5-10 χ 106 células/ml em meio isento de soro.

Adicionaram-se os seguintes componentes a um tubo de ensaio: 10 μΐ de [3H]-testosterona (1 pCi, 20 pmol) dissolvida em etanol (Du Pont, NEN Research Products, Stevenage, U.K.) e 5 μΐ de uma solução em etanol de um composto com a fórmula (I). O etanol foi evaporado sob azoto e a testosterona e o composto foram novamente dissolvidos em 0,25 ml de meio isento de soro contendo 0,25 pmol de NADPH. Aqueceu-se a mistura até 37°C e iniciou-se a reacção por adição de 0,25 ml de suspensão de células (1,2-2,5 χ 106 células). Incubou-se a mistura reaccional a 37°C durante 2 horas e em seguida temperou-se por adição, com agitação vigorosa, de 1,5 ml de acetato de etilo contendo 20 pg tanto de testosterona como de 5a-di-hidrotestosterona como veículos. Separaram-se as fases aquosa e orgânica por centrifugação a 2000 G durante 10 minutos. Transferiu-se a camada orgânica, contendo testosterona e os seus metabólitos, para um segundo tubo de ensaio e evaporou-se até à secura sob azoto. O resíduo foi dissolvido em 50-80 μΐ de etanol absoluto, maculado num prato de gel de sílica 60 F254 TLC (E. Merck, Darmstadt, Germany) e desenvolvido em diclorometano: acetona (185:15). O teor radioquímico nas bandas do substrato (testosterona) e do produto (5a-di-hidrotestosterona) foi determinado com um RITA Radio TLC Analyser (Raytest Instruments Ltd., -27-

Sheffield, U.K.)· Calculou-se a percentagem de componente marcado radioactivamente recuperado convertido em 5oc-di-hidrotestosterona e aquela foi usada para se determinar a actividade da enzima. Todas as incubações foram conduzidas de forma a que não mais do que 15% de substrato (testosterona) fosse convertido no produto.

Os dados obtidos experimentalmente para uma gama de concentrações de inibidor foram ajustados por computador a uma curva dose-resposta sigmoidal e calcularam-se as concentrações de composto que dão 50% de inibição da actividade da 5a-redutase (IC50) utilizando-se um programa SIGFIT (De Lean, A., Munson, PJ. e Rodbard, D., American Journal of Physiology, 235. E97 (1978)).

Os compostos com a fórmula (I) podem ser testados in vitro para a actividade inibitória da 5a-redutase-l testosterona humana utilizando-se 5a-redutase-1 testosterona humana clonada de acordo com o procedimento descrito em Proc. Nati. Acad. Sei. USA, 87, 3640 (1990).

Para uso humano, os compostos com a fórmula (I) podem ser administrados isolados, mas geralmente serão administrados misturados com um veículo farmacêutico seleccionado tendo em conta a via de administração pretendida e a prática farmacêutica padrão. Por exemplo, podem ser administrados oralmente na forma de comprimidos contendo excipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos quer isolados, quer misturados com excipientes, ou na forma de elixires, soluções ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes. Podem ser injectados parentericamente, por exemplo, de forma intravenosa, intramuscular ou subcutânea. Para administração parentérica, a sua melhor forma de utilização é na forma de uma solução aquosa -28- esterilizada que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glicose suficientes para tomarem a solução isotónica com sangue.

Para administração oral e parentérica em pacientes humanos, o nível de dosagem diário dos compostos com a fórmula (I) será desde 0,01 até 20 mg/kg (em doses únicas ou divididas) e preferencialmente desde 0,1 até 10 mg/kg, excepto para o tratamento de adenocarcinomas da próstata humana onde se podem usar doses de até 20 mg/kg. Deste modo, comprimidos ou cápsulas dos compostos conterão desde 5 mg até 0,5 g de composto activo para administração individual ou dois ou mais de cada vez, conforme apropriado. Em qualquer caso o médico determinará a dose efectiva que será mais adequada para um paciente individual e esta variará com a idade, peso e resposta do paciente particular. As dosagens anteriores são exemplares do caso médio; podem portanto, evidentemente, ocorrer circunstâncias individuais onde se merecem gamas de dosagem maiores ou menores, e estas encontram-se dentro do âmbito desta invenção.

Altemativamente, os compostos com a fórmula (I) podem ser administrados na forma de um supositório ou pessário, ou podem ser aplicados topicamente na forma de uma loção, solução, creme, pomada ou na forma de pó. Por exemplo, podem ser incorporados num creme constituído por uma emulsão aquosa de glicóis de polietileno ou parafina líquida; ou podem ser incorporados, numa concentração entre 1 e 10%, numa pomada constituída por uma base de cera branca ou de parafina suave branca juntamente com tais estabilizadores e conservantes conforme possa ser exigido.

Os compostos com a fórmula (I) podem também ser administrados juntamente com um α-antagonista (como por exemplo prazosina ou doxazosina), um antiandrogénio (por exemplo flutamida) ou um inibidor de aromatase (por exemplo atamestano), particularmente para o tratamento curativo ou profilático -29- de hipertrofia prostática benigna.

Os seguintes Exemplos ilustram a preparação dos compostos com a fórmula (I):- EXEMPLO 1 Ácido 4-r3-(T2,2-bis(p-clorofeni1V1.3-benzodioxolan-5-iHcarbonilV2-metilindol- 1-illbutanóico

aqNaOH v

Tratou-se uma solução de 4-[3-([2,2-bis(p-clorofenil)-1,3-benzo-dioxolan-5-il]carbonil)-2-metilindol-l-il]butanoato de etilo (685 mg) (ver Exemplo 4) em tetra-hidrofurano (10 ml) e metanol (10 ml) com hidróxido de sódio aquoso 2N (10 ml) e agitou-se durante a noite (25°C). A mistura foi concentrada in vacuo. arrefecida num banho de gelo e acidificada com ácido clorídrico aquoso 2N. A fase ácida foi extraída com acetato de etilo (50 ml), o extracto orgânico seco (MgS04), filtrado e evaporado in vacuo para dar o composto do título como uma espuma amarela (550 mg). Encontrado: C, 66,84; H, 4,59; N, 2,17; C33H25C12N05 requer: C, 67,58; H, 4,30; N, 2,39 %. m/z = 588 (m+) e 586 (m+). RMN-'H (CDC13): δ = 2,15 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,60 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,35-7,55 (m, 12H) ppm. EXEMPLO 2 Ácido 4-r3-(T2-butil-2-í4-n-propilfenil)-1.3-benzodioxolan-5-illcarbonil)-2- metilindol-1 -illbutanóico

Seguiu-se o procedimento do Exemplo 1 mas utilizando-se 4-[3-([2-butil-2-(4-n-propilfenil)-l,3-benzodioxolan-5-il]carbonil)-2-metilindol-l-iljbutanoato de etilo (do Exemplo 5) como material de partida para dar o composto do título como uma espuma branca. Encontrado: C, 74,94; H, 6,81; N, 2,33; C34H37N05 requer: C, 75,67; H, 6,91; N, 2,60 %. m/z = 540 (m+). RMN-'Η (CDC13): δ = 0,95 (t, 3H), 1,00 (t, 3H), 1,30-1,55 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,65 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,20-7,55 (m, 9H) ppm. EXEMPLO 3 Ácido 4-r3-(T2-butil-2-f4-etilfenil)-L3-benzodioxolan-5-incarboni1)-2- metilindol-1 -illbutanóico

Seguiu-se o procedimento do Exemplo 1 mas utilizando-se 4-[3-([2-butil-2-(4-etilfenil)-1,3-benzodioxolan-5-il]carbonil)-2-metilindol-1 -il]butanoato de etilo (do Exemplo 6) como material de partida para dar o composto do título como uma espuma branca. Encontrado: C, 74,41; H, 6,88; N, 2,36; C33H35NO5. ιΛΗ20 requer: C, 74,12; Η, 6,79; N, 2,62 %. m/z = 526 (m+1). RMN-’H (CDCI3): Ô = 0,90 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,28-1,50 (m, 4H), 2,15-2,20 (m, 2H), 2,20-2,28 (m, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,65 (q, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,20-7,55 (m, 9H) ppm. EXEMPLO 4 4-r3-(r2.2-Bis(p-clorofenil)-1.3-benzodioxolan-5-illcarbonil')-2-metilindol-l- illbutanoato de etilo

Br(CH2)3C02Et/K2C03/MEÍC ''

Tratou-se uma suspensão de 3-([2,2-bis(g-clorofenil)-l,3-benzodioxolan-5-il]carbonil)-2-metilindol (9,0 g) (ver Preparação 1) em 2-butanona com carbonato de potássio anidro (24,84 g) e etilbromobutirato (3,35 -32-

ml). A mistura foi agitada mecanicamente e aquecida sob refluxo durante 16 horas. Após arrefecimento, a mistura foi filtrada e o filtrado evaporado até um óleo. Cromatografia em coluna flash de Si02 (hexano/acetato de etilo 3:1) deu o composto do título como uma espuma branca (6,0 g). m/z = 614 (m+) e 616 (m+). ΙΙΜΝ-’Η (CDC13): δ = 1,30 (t, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,60 (s, 3H), 4,15 (q, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,35-7,55 (m, 12H) PPm. EXEMPLO 5 4- Γ 3 - (Γ 2 -Butil-2-( 4-n-propilfenil)l-1.3 -benzodioxolan-5 -ill carbonil 1-2-metilindol- l-illbutanoato de etilo

C02Et -33 - Tinli"r"J-M!miy

Tratou-se uma mistura de 4-[3-(3,4-di-hidroxibenzoil)-2-metilin-dol-l-il]butanoato de etilo (320 mg) (ver Preparação 2) e l,l-dimetoxi-l-(4-n-propilfenil)pentano (580 mg) (ver Preparação 5) em tolueno (40 ml) sob refluxo (durante 1 hora) num aparelho Dean and Stark. Recolheram-se e removeram-se os primeiros mililitros de tolueno, arrefeceu-se a reacção (60°C) e adicionou-se ácido p-toluenossulfónico (30 mg) à mistura reaccional. A mistura foi aquecida sob refluxo (16 horas), arrefecida e evaporada. Cromatografia em coluna flash de S1O2 (hexano/acetato de etilo 3:1) deu o composto do título como um óleo claro (380 mg), m/z = 554 (m+). RMN-'H (CDCI3): δ = 0,90 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,30-1,50 (m, 6H), 2,10 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,65-2,75 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,20 (t, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,17-7,40 (m, 7H), 7,50 (d, 2H) ppm. EXEMPLO 6 4-r3-(T2-Butil-2-f4-etilfenil)-1.3-benzodioxoIan-5-illcarboniiy2-metilindol-l- illbutanoato de etilo

Seguiu-se o procedimento do Exemplo 5 mas utilizando-se 1,1-dimetoxi-l-(4-etilfenil)pentano em vez de l,l-dimetoxi-l-(4-n-propilfenil)pen-tano, para dar o composto do título como um óleo claro, m/z = 554 (m+). RMN-'Η (CDCI3): δ = 0,90 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,30-1,50 (m, 4H), 2,15-2,20 (m, 2H), 2,20-2,28 (m, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,65 (q, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,20-7,55 (m, 7H), 7,60 (d, 2H) ppm. -34- PREPARAÇÃO 1 3-('r2.2-Bis(p-clorofenin-1.3-benzodioxolan-5-il1carboni1V2-rnetilindol

Suspendeu-se ácido 2,2-bis(p-clorofenil)-1,3-benzodioxolan-5- carboxílico (9,70 g) (da Preparação 3) em diclorometano (200 ml) e tratou-se com cloreto de oxalilo (2,6 ml) e dimetilformamida (7 gotas). A mistura foi agitada (1 hora) até se tomar homogénea e em seguida evaporada até um creme sólido que foi submetido a azeotropia (3x) com tolueno para se remover o cloreto de oxalilo. O cloreto ácido bruto foi usado directamente na etapa seguinte.

Tratou-se uma solução de 2-metilindol (6,56 g) em tolueno (50 ml) com iodeto de metilmagnésio (16,7 ml de solução 3,0 M em éter dietílico) e -35- arrefeceu-se até -78°C. Adicionou-se piridina (4,0 ml) seguindo-se a adição da porção do cloreto ácido preparado conforme acima descrito; deixou-se que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente durante a noite e depois repartiu-se entre acetato de etilo e solução aquosa de cloreto de amónio saturada. A camada orgânica foi separada e ligeiramente concentrada. Após repouso durante a noite o composto do título cristalizou como um sólido cor-de-rosa. Filtração e trituração com hexano/acetato de etilo 9:1 deu o composto do título como um pó cor-de-rosa pálido (9,0 g). m/z = 500 (m+). RMN-'H (d6-DMSO): δ = 2,40 (s, 3H), 7,00 (t, 1H), 7,10-7,40 (m, 6H), 7,55-7,60 (m, 8H), 11,90 (s, br, 1H) ppm. PREPARAÇÃO 2 4-r3-('3.4-di-hidroxibenzoil)-2-metilindol-l-illbutanoato de etilo

Aq CH3CO2H

COzEt -36-

Dissolveu-se 4-[3-([2,2-bis(p-clorofenil)-l,3-benzodioxolan-5-il]-carbonil)-2-metilindol-l-il]butanoato de etilo (4,5 g) em ácido acético glacial (80 ml) e água (70 ml) e aqueceu-se sob refluxo durante 8 horas. A mistura reac-cional foi arrefecida, evaporada in vacuo e o resíduo repartido entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi separada e lavada (3x) com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca (MgS04) e evaporada para dar o composto do título como um sólido castanho-amarelado (1,52 g). m/z = 382 (m+1). RMN-'H (CDC13): δ = 1,10 (t, 3H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 4,00 (q, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,95-7,40 (m, 4H), 7,50 (d, 1H), 9,40 (s, br, 2H) ppm. PREPARAÇÃO 3 Ácido 2.2-bis(p-clorofeniQ-1.3-benzodioxolan-5-carboxílico

-37-

Aqueceu-se sob refluxo (1 hora) uma mistura de 4,4’-diclorobenzofenona cetal dimetílico (8,71 g) (Preparação 4) e 3,4-di-hidroximetilbenzoato (5,19 g) em tolueno (200 ml) num aparelho Dean and Stark. Após arrefecimento (60°C), adicionou-se ácido p-toluenossulfónico (50 mg) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante a noite. Após arrefecimento, a mistura foi evaporada até uma goma vermelha que foi dissolvida em metanol (60 ml) e tetra-hidrofurano (60 ml) a 0°C; adicionou-se hidróxido de sódio aquoso 2 N (60 ml) e agitou-se a mistura durante a noite. Após evaporação cuidadosa do metanol e do tetra-hidrofurano adicionou-se ácido clorídrico aquoso 2 N até a mistura se tomar ácida. O precipitado resultante foi recolhido e seco para dar o composto do título como um pó quase branco (7,15 g). m/z = 386 (m+) e 388 (m+). RMN-1!! (d6-DMSO): δ = 7,00 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,45-7,55 (m, 9H) ppm. PREPARAÇÃO 4 4.4’-Diclorobenzofenona cetal dimetílico

Me<X ^.OMe

Aqueceu-se sob refluxo (16 horas) uma mistura de 4,4-diclorobenzofenona (20,0 g), trimetilortoformato (20,0 ml), metanol (200 ml) e ácido p-toluenossulfónico (100 mg). A mistura reaccional arrefecida foi evaporada e tomada básica com algumas gotas de solução a 30% p/p de metóxido de sódio em metanol; nesta altura o produto cristalizou como agulhas grandes. Filtração deu o composto do título como um sólido cristalino (22,0 g). m/z = 296 (m+). RMN-’Η (CDC13): δ = 3,10 (s, 6H), 7,30 (d, 4H), 7,40 (d, 4H) ppm. PREPARAÇÃO 5 1.1 -Dimetoxi-1 -(4-n-propil)fenilpentano

MeCL .OMe

Aqueceu-se sob refluxo durante 16 horas uma mistura de l-(4-n-propil)fenilpentan-l-ona (500 mg) (ver Preparação 6), trimetilortoformato (1,1 ml), metanol (20 ml) e ácido p-toluenossulfónico (10 mg). A mistura reaccional arrefecida foi tomada básica (usando-se algumas gotas de uma solução a 30% p/p de metóxido de sódio em metanol) e repartida entre água (20 ml) e éter dietílico (20 ml). A camada de éter foi separada, lavada com salmoura (20 ml) e seca (MgS04) para dar o composto do título como um óleo incolor (600 mg). RMN-'H (CDC13): δ = 1,80 (t, 3H), 0,90-1,02 (m, 5H), 1,10-1,25 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,85-1,92 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,17 (s, 6H), 7,17 (d, 2H), 7,36 (d, 2H) ppm. PREPARAÇÃO 6 1 -(4-n-Propil)fenilpentan-1 -ona

Arrefeceu-se uma solução de n-butil lítio (1,6 N em hexano, 3,65 ml) em tetra-hidrofurano (10 ml) até -78°C, tratou-se gota a gota com uma -39- solução de N-metoxi-N-metil-4-n-propilbenzamida (1,1 g) (ver Preparação 7) em tetra-hidrofurano (10 ml) e deixou-se que a solução aquecesse até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi repartida entre diclorometano (50 ml) e ácido clorídrico aquoso 2 N (50 ml). A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) e evaporada para dar um óleo amarelo que foi submetido a cromatografia flash (sílica, eluente = hexano/acetato de etilo 3:1) para dar o composto do título como um óleo claro (545 mg). RMN-*H (CDC13): δ = 0,95 (t, 6H), 1,38-1,49 (m, 2H), 1,62-1,80 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,90 (d, 2H) ppm. PREPARAÇÃO 7 N-Metoxi-N-metil-4-n-propilbenzamida

Tratou-se, gota a gota, uma mistura de ácido 4-n-propilbenzóico (10,0 g), hidrato de hidroxibenzotriazol (8,20 g), clorídrato de l-(3-N,N-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (21,5 g) e diclorometano (1000 ml) com trietilamina (42,6 ml) e clorídrato de Ν,Ο-dimetilhidroxilamina (6,6 g). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois tratada com água (700 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com ácido clorídrico aquoso 2 N (4x500 ml) e em seguida com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (4x500 ml). A fase orgânica foi seca (MgSO^ e concentrada para dar o composto do título como um óleo claro (10,8 g). RMN-1H (CDCI3): δ = 0,95 (t, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 7,20 (d, 2H), 7,60 (d, 2H) ppm. -40- PREPARAÇÂO 8 1.1 -Dimetoxi-1 -(4-etilfeniDpentano

Este composto foi preparado pelo método delineado na Preparação 5 a partir de l-(4-etilfenil)pentan-l-ona que, por sua vez, foi preparada por métodos semelhantes aos delineados nas Preparações 6 e 7.

Lisboa, 16 de Março de 2000

JORGE CRUZ

Agente Oficial da Propriedáde Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula (I):

R (I) • 12 e os sais de base farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R é CO2R 12 9 t onde R é H ou um grupo de formação de éster biolábil, ou R é tetrazol-5-ilo, e ou (a) R1 é ' V-R2 e R2 é F, Cl, Br, I, CH3 ou CF3, ou (b) R1 é alquilo C3-C6 e R2 é alquilo C2-C4.
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, no qual R é C02H.
3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual R1 é alquilo C3-C4.
4. Um composto de acordo com a reivindicação 3, no qual R1 é n-butilo.
-5- onde R1 e R2 são como anteriormente definido para a fórmula (I); (5) para preparação de compostos onde R é C02H e R1 e R2 são como anteriormente definido para a fórmula (I), hidrólise ácida de um composto de fórmula (VI):

onde R1 e R2 são como anteriormente definido para um composto de fórmula (I) e R e R juntos representam etileno, o dito etileno sendo opcionalmente substituído por fenilo ou alquilo C1-C4.
(6) para preparação de qualquer composto de fórmula (I), alquilação de um sal de base de um composto de fórmula (VII):

(vn) onde R1 e R2 são como anteriormente definido para um composto de fórmula (I), com um composto de fórmula (VIII): -6- csstss3®3 N (vm) ZfCH^—ζ N-H ou um sal de base do mesmo, ou com um sal de base de um composto de fórmula Z(CH2)3-C02H, onde Z é um grupo de saída; 1 2 para preparação de um composto onde R é C02H e R e R são como anteriormente definido para a fórmula (I), clivagem oxidativa de um composto de fórmula (IX):

onde Z1 é -CH=CH2 ou -C^CH e R1 e R2 são como anteriormente definido para a fórmula (I); ' 1 2 para preparação de um composto onde R é C02H e R e R são como definido para a fórmula (I), oxidação de um composto de fórmula (X):

onde R1 e R2 são como definido para a fórmula (I); -7- (9) para preparação de qualquer composto de fórmula (I), reacção de um composto de fórmula (XI):

(XI) onde R é como definido para a fórmula (I) com: (a) um composto de fórmula (XII), (XIII) ou (XIV): (Cj-C4 alcoxi

(XII)

5. Um composto de acordo com a reivindicação 3 ou 4, no qual 2 t R é etilo ou n-propilo. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual R' ' V-R2 e R2 é F, Cl, Br ou I.
7. Qualquer um dos seguintes compostos: ácido 4-[3-([2,2- bis(p-clorofenil)-l,3-benzodioxolan-5-il]carbonil)-2-metilindol-l-il]butanóico; ácido 4-[3-([2-butil-2-(4-n-propilfenil)-l,3-benzodioxolan-5-il]carbonil)-2-metil-indol-1 -il]butanóico; ácido 4-[3-([2-butil-2-(4-etilfenil)-l ,3-benzodioxolan-5-il]carbonil)-2-metilindol-l-il]butanóico; 4-[3-([2,2-bis(p-clorofenil)-1,3-benzo- dioxolan-5-il]carbonil)-2-metilindol-l-il]butanoato de etilo; 4-[3-([2-butil-2-(4-n-propilfenil)]-1,3-benzodioxolan-a5-il]carbonil)-2-metilindol-1 -il]butanoato de etilo; e 4-[3-([2-butil-2-(4-etilfenil)-1,3-benzodioxolan-5-il]carbonil)-2-metilindol-l-il]butanoato de etilo e sais de base farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
-8- 1 2 onde R e R são como definido para a fórmula (I) ou (b) com um composto de fórmula (XIVA):

(XIV A) onde R1 é um alquilo com um átomo de hidrogénio no carbono-α relativamente à sua posição de ligação ao anel 1,3-benzodioxolano e R2 é como anteriormente definido para a fórmula (I); (10) para preparação de um composto de fórmula (I) onde R é tetrazol-5-ilo, reacção de um composto de fórmula (V) como anteriormente definido com um azeto; (11) para preparação de um composto de fórmula (I) onde R é tetrazol-5-ilo, desprotecção de um composto de fórmula (XVI):

(CH^CN 1 2 2 onde R e R são como anteriormente definido para um composto de fórmula (I), e se necessário convertendo-se o produto obtido num sal farmaceuticamente aceitável. -9-

14. Um composto com qualquer uma das seguintes fórmulas, ou um sal do mesmo:

(m) (IV)

8. Um composto de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o dito sal é um sal de sódio, potássio, N-benzil-N-(2-feniletil)-amina ou 1-adamantilamina.
9. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer reivindicação precedente e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

10. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8 para utilização como um medicamento.

11. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das -3- reivindicações de 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para inibir a 5a-redutase-1.

12. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8 para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de calvície padrão masculina, hirsutismo feminino, acne vulgaris, seborreia, cancro da próstata, hipertrofia prostática benigna ou alopecia.

13. Um método de síntese de um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1, ou um sal de base farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo: (1) para preparação de um composto no qual R é C02H e R1 e R são anteriormente definidos para a fórmula (I), clivagem de um éster de fórmula (II):

onde R4 é um grupo de formação de éster passível de sofrer clivagem e R1 e R2 são como anteriormente definido para a fórmula (I), para preparação de um composto no qual R é CO2H e R1 e R2 são como anteriormente definido para a fórmula (I), hidrólise de um composto de fórmula (III): (2) (III) -4-

onde R5 e R6 são independentemente seleccionados de H e 1 0 alquilo Ci-C4 e R e R são como anteriormente definido para a fórmula (I); (3) para preparação de um composto no qual R é C02H e R1 e R2 são como anteriormente definido para a fórmula (I), hidrólise de um composto de fórmula (IV):

onde R1 e R2 são como anteriormente definido para a fórmula (I) e R7 é H ou alquilo CrC4; r \ 2 (4) para preparação de compostos onde R é -CO2H e R e R são como anteriormente definido para a fórmula (I), hidrólise de um composto de fórmula (V):
-10-

(X) (XVI)

onde R1, R2, R5-R9 e Z1 são como aqui anteriormente definido.

JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA Lisboa, 16 de Março de 2000