PT100718A

PT100718A - Derivados de indol que apresentam actividade de inibicao da 50(-reductase do esteroide

Info

Publication number: PT100718A
Application number: PT100718A
Authority: PT
Inventors: Kelvin Cooper; Julian Blagg; Peter Lionel Spargo
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-07-24
Filing date: 1992-07-22
Publication date: 1993-08-31
Also published as: EP0598754A1; WO1993002051A1; IE922386A1; FI940311A0; AU2327192A; WO1993002050A1; EP0598750A1; CA2112689A1; CN1068816A; IL102544A0; ZA925546B; HU9400199D0; AU2327092A; AU655662B2; NO940237L; CN1068817A; CZ13694A3; FI940310A0; NO940237D0; MX9204342A

Description

t i

Este invento relaciona-se cora derivados do índole que têm actividade inibidora do esteroide 5a-reductase.

Mais particularmente este invento relaciona-se com indoles, a sua preparação e a sua utilização como inibidores da testosterona-5a-reductase. A classe androgénia das hormonas esteroidais, que incluem a testosterona, é responsável pela diferença nas caracte-rísticas físicas de machos e. fêmeas. De todos os orgãos que produzem androgénios, os testículos produzem essas hormonas nas maiores quantidades. Uma produção exagerada destas hormonas no organismo dá origem a muitas manifestações físicas indesejáveis e a estados patológicos, por exemplo acne vulgaris, alopecia, seborreia, hirsutismo no sexo feminino, hipertrofia prostática benigna e calvície de modelo masculino. 0 principal androgénio segregado pelos testículos é a testosterona que é o principal androgénio presente no plasma do indivíduo do sexo masculino. Os principais mediadores da actividade androgénica em certos orgãos tais como a próstata e a glândula sebácea são os androgénios reduzidos em 5α. A testosterona é assim a pro-hormona de 5a-dihidrotestosterona que é formada localmente nos orgãos atrás referidos pela acção da testosterona-5a-reductase. A presença de níveis elevados de dihidrotestosterona em muitos estados patológicos levou assim a focar a atenção sobre a síntese de inibidores da testosterona--5a-reductase.

Os inibidores da testosterona-5a-reductase podem também ser úteis no tratamento dos adenocarcinomas da próstata no ser humano. - 4 - Jf t

EP-A-0458207 apresenta certos derivados do indole que têm actividade inibidora da testosterona-5a-reductase. O presente invento proporciona compostos da formula

FV e seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que X é 0, NH, N(C1~C4 alquilo), C -C alquileno’, C2-C4 alquenileno ou C2-C4 alquinileno, sendo os referidos grupos alquileno, alquenileno e alquinileno substituídos facultativamente por c-j_”c4 alquilo ou arilo; Y é C -C, alquileno substituído facultativamente por

1 Q C^-Cg alquilo; R é H, OH, halo, C -C4 alquilo ou c1~c^ alcoxi; 12 3 4 R , R , R e R são cada um deles mdependentemente seleccionados de entre H, C -C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, OH, halo e CF3; 6 7 8 um de entre R , R e R é c1-c15 alquilo ou um grupo da fórmula -ZÍC^-C^ alquilo), -Z(arilo) ou ZfC^-C^ cicloalquilo),

I

sendo o referido grupo alquilo interrompido facultativamente por 0, S(0)q, NH ou N(C1-C6 alquilo), e sendo o referido grupo alquilo e o grupo alquilo do referido grupo -ZÍC^-C alquilo) substituído facultativamente por c1-c1o &1°οχί/ arilo, C^-C^ cicloalquilo ou um grupo da fórmula -Z(arilo), e os restantes de 6 7 8 5 9 entre R,R eR e R eR são cada um deles independentemente seleccionados de entre H, C1~C4 alquilo, C^-C alcoxi, halo e halo(C1-C4 alquilo); 10 „ 11 12 13 R é COOH, COOR OU CONR R ; 11 ^ R e um grupo formador de ester biolábil; 12 13 R e R são cada um deles mdependentemente seleccionados de entre H e C^-C^ alquilo; Z é 0, S(0)g, NH ou N(C1-C6 alquilo); q é 0, 1 ou 2; e "arilo", usado nas definições de X, R , R e R , significa fenilo substituído facultativamente por cj~cç alquilo, C^-C6 alcoxi, C2-Cg alquenilo, OH, halo, CF^, halo(C^-Cg alquilo) , nitro, amino, C2-Cg alcanamido, C2-C6 alcanoilo ou fenilo.

Grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo e alcoxi contendo três ou mais átomos de carbono e grupos alcanamido e alcanoilo contendo quatro ou mais átomos de carbono podem ter cadeia linear ou ramificada. A expressão "halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. 1 i

A expressão “grupo formador de éster biolábil” é bem compreendida em química medicinal significando um grupo que forma um éster que pode ser rãpidamente clivado in vivo a fim de libertar o ácido correspondente da fórmula (I) em que R^ é COOH. Um certo número desses grupos éster são bem conhecidos, por exemplo na área da penicilina ou no caso dos agentes antihiper-tensivos inibidores do enzima conversor da angiotensina (ACE). Ésteres da fórmula (I) em que R^° é -CO^{C^-C^ alquilo) são per se inibidores do estetoide 5a-reductase mas, em geral, 10 11 - quando R é COOR esses compostos sao úteis como pro-drogas para proporcionar compostos da fórmula (I) em que R10 é COOH in vivo a seguir a administração oral. Esses ésteres são também úteis como intermediários para a preparação de compostos da fórmula (I) em que R10 é COOH. A conveniência de qualquer grupo formador de éster particular para esta finalidade pode ser avaliada por estudos convencionais in vitro ou in vivo da hidrólise do enzima.

Exemplos de grupos formadores de éster biolábeis apropriados são alquilo (por exemplo c -cg alquilo), alcanoilo-xialquilo (incluindo seus derivados substituídos com alquilo, cicloalquilo ou arilo), arilcarboniloxialquilo (incluindo seus derivados substituídos com arilo), arilo, arilalquilo, indanilo e haloalquilo; em que grupos alcanoilo têm de 2 a 8 átomos de carbono e grupos alquilo têm de 1 a 8 átomos de carbono, podendo todos eles ter cadeia linear ou ramificada, e arilo significa fenilo ou naftilo, podendo ambos ser substituídos facultativamente por c1"c4 alquilo, C^-^ alcoxi ou halo.

Para além de C..-C,, alquilo, exemplos específicos de 1 6 outros grupos formadores de éster biolábeis são benzilo, 7

1-(2,2-dietilbutiriloxi)etilo, 2-etilpropioniloximetilo, l-(2--etilpropioniloxi)etilo, 1-(2,4-dimetilbenzoiloxi)etilo, a-ben-zoiloxibenzilo, 1-(benzoiloxi)etilo, 2-metil-l-propioniloxi-l--propilo, 2,4,6-trimetilbenzoiloximetilo, 1-(2,4,6-trimetilben-zoiloxi)etilo, pivaloiloximetilo, fenetilo, fenpropilo, 2,2,2--trifluoroetilo, 1- ou 2-naftilo, 2,4-dimetilfenilo, 4-t-butilfe-nilo e 5-indanilo.

Os sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) são os seus sais de adição de ácido e os seus sais básicos.

Sais de adição de ácido apropriados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos e exemplos são os sais hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, sulfato, bissulfa-to, fosfato, fosfato de hidrogénio, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, benzoato, metanessulfona-to, benzenossulfonato e p-toluenossulfonato.

Sais de base apropriados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos e exemplos são os sais de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e dietanolamina.

Para uma revisão sobre sais apropriados ver Berge et al. J. Pharm. Sei., 66, 1-19 (1977).

Nas definições atrás referidas relacionadas com o presente invento:

De preferência X é 0, NH, Ci-C4 alquileno ou alquenileno. Λ

Com maior preferência X é 0, NH, metileno, etileno ou etenileno.

Com a maior preferência X é metileno.

De preferência Y é C -Cg alquileno.

Com a maior preferência Y é propileno.

De preferência R é H ou C1~C4 alquilo.

Com a maior preferência R é H. 12 3 4

De preferência R , R , R e R são cada um deles H. 6 7 8

De preferência um de entre R , R e R é "°(ci“ci5 alquilo), sendo o alquilo do referido grupo -0(C1-C15 alquilo) substituído facultativamente por arilo, e os restantes de entre 6 7 8 5 9 R,R eR eR eR são cada um deles H. 6 7 8

Com maior preferência um de entre R , R e R é -OCH- (arilo) ou -OCH(C..-C. alquilo) (arilo) e os restantes de £ g 7 8 5 9 entre.R , R/ e R° e R3 e Rs são cada um deles H. . , 7 . 5

Com a maior preferência R é -OCH(CH_) (arilo) e R , 6 8 9 R , R e R são cada um deles H.

. 10 , 11 De preferencia R e COOH ou COOR 10

Com a maior preferência R é COOH.

De preferência R11 é C1-Cg alquilo. >

. . 11

Com a maior preferência R e etilo.

De preferência Z é 0.

De preferência "arilo" significa fenilo substituído facultativamente por de 1 a 3 substituintes, com maior preferência significa fenilo substituído facultativamente por 1 ou 2 substituintes e com a maior preferência significa fenilo substituído por um substituinte.

Num aspecto preferido do presente invento "arilo" significa fenilo substituído facultativamente por c1“c6 alquilo, C1-Cg alcoxi, halo, CF3, nitro ou fenilo e com maior preferência significa fenilo substituído por n-propilo, isobutilo, metoxi, cloro, CF3, nitro ou fenilo. Ainda com maior preferência "arilo" significa fenilo, 4-(n-propil)fenilo, 4-isobutilfenilo, 4-meto-xifenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 4-nitrofenilo ou 4-fenilfenilo e com a maior preferência significa 4-isobutilfenilo.

Um composto da fórmula (I) pode conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e/ou um ou mais grupos alquenilo e podem assim existir em duas ou mais formas estereoisoméricas. 0 presente invento inclui ambos os estereoisómeros individuais dos compostos da fórmula (I) juntamente com suas misturas. A separação de diastereoisómeros ou isómeros cis e trans pode ser conseguida por técnicas convencionais, por exemplo por cristalização fraccionada, cromatografia ou H.P.L.C. de uma mistura estereo-isomérica de um composto da fórmula (I) ou um seu sal ou derivado apropriado. Um enantiómero individual de um composto da fórmula (I) pode também ser preparado a partir de um intermediário õpticamente puro correspondente, tal como por H.P.L.C. de um racemato usando um suporte quiral ou por cristalização 10 - >

fraccionada dos sais diastereoisoméricos formados por reacção de um racemato com um ácido ou base ópticamente activo apropriado.

Execuções particularmente preferidas dos compostos da fórmula (I) são: ácido (R,S)-4-(3-[4-l-[4-(2-metilpropil)fenil]etoxi)fenileta- noil]indol-l-il)butanoico e ácido (S)—4—(3—[4—(1-[4-(2-metilpropil)fenil]etoxi)-fenileta- noil]indol-l-il)butanoico: e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Os compostos da fórmula (I) proporcionados pelo invento podem ser preparados pelos métodos que se seguem:- 10 1

1) Os compostos da fórmula (I) em que R é COOH e X, Y, R e R 9 a R sao tal como foram préviamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por clivagem de um éster da fórmula:-

> ι

14 -

em que R e um grupo formador de éster apropriado e X, Y, R 19 . . e R a R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) .

Uma plétora de grupos formadores de éster apropriados que podem ser clivados a fim de proporcionar o ácido carboxílico correspondente é conhecida pelos especialistas, ver, por exemplo, T.W. Greene and P.G. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience (2nd edition, 1991). 14

Quando R e um grupo formador de ester que pode ser removido por hidrólise, por exemplo c -C^ alquilo ou um grupo formador de éster biolábil alternativo tal como foi previamente . . 10 11 definido (isto é um composto da formula (I) em que R e COOR ), a hidrólise pode ser realizada em condições acídicas ou básicas, por exemplo usando uma solução aquosa ou então um ácido mineral apropriado ou uma base inorgânica apropriada. De preferência a hidrólise é realizada em condições básicas.

Num processo típico um éster da fórmula (II) é tratado com uma solução aquosa de uma base apropriada, por exemplo hidróxido de sódio ou potássio, e na presença de um co-solvente orgânico apropriado, por exemplo tetrahidrofurano ou um C^-C^ alcanol tal como metanol. A hidrólise é tipicamente realizada a desde a temperatura ambiente até ã temperatura de refluxo e de preferência é realizada à temperatura ambiente. O produto é obtido sob a forma de um sal de base que pode ser convertido no ácido carboxílico por acidificação no processo de produção. 14

Quando R é um grupo formador de ester que pode ser removido por redução, por exemplo benzilo, a redução pode ser realizada por hidrogenação catalítica usando, por exemplo, paládio sobre carvão, como o catalisador. i

10- 1

2) Os compostos da fórmula (I) em que R e COOH e X, Y, R e R 9 ... a R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por hidrólise 10 12 13 de um composto da fórmula (I) em que R e CONR R e X, Y,

1 Q *1 O *j O R, R a R , R e R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I). A hidrólise pode ser realizada em condições acídicas e básicas, por exemplo usando uma solução aquosa ou de um ácido mineral apropriado, por exemplo ácido clorídrico ou sulfúrico, ou de uma base inorgânica apropriada, por exemplo hidróxido de sódio ou potássio, a desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. Quando são usadas condições de hidrólise básicas o produto é obtido sob a forma de um sal de base o qual pode ser convertido em ácido carboxílico por acidificação no processo de produção. 10 1

3) Os compostos da fórmula (I) em que R e COOH e X, Y, R e R 9 ... a R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por hidrólise de um composto da fórmula:- > >

em que X, Y, R e R1 a R1 sao tal como foram previamente definidos 15 para um composto da fórmula (I) e R é H ou C^-C^ alquilo. A hidrólise pode ser realizada em condições acídicas ou básicas, por exemplo usando uma solução aquosa de ou um ácido apropriado, por exemplo ácido clorídrico ou acético, ou uma base inorgânica apropriada, por exemplo hidróxido de sódio ou potássio, a desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. Quando são usadas condições de hidrólise básicas o produto é obtido sob a forma de um sal de base que pode ser convertido no ácido carboxílico por acidificação no processo de produção.

- 10 1 4) Os compostos da formula (I) em que R é COOH e X, Y, R e R 1 ... a R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por hidrólise de um composto da fórmula:- 14 14

19_ em que X, Y, R e R a R sao tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I). A hidrólise pode ser realizada em condições acídicas ou básicas, por exemplo usando uma solução aquosa ou de um ácido apropriado, por exemplo ácido clorídrico ou sulfúrico, ou de uma base inorgânica apropriada, por exemplo hidróxido de sódio ou potássio, a desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. Quando são utilizadas condições básicas peróxido de hidrogénio pode estar presente facultativamente e também o produto é obtido sob a forma de um sal de base que pode’ ser convertido no ácido carboxílico por acidificação no processo de produção. 10 1

5) Os compostos da formula (I) em que R é COOH e X, Y, R e R 9 ... a R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por hidrólise acídica de um composto da fórmula:- 15 15

em que X, Y, R e R^ a R^ são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) e R e R tomados em conjunto representam etileno, sendo o referido grupo etileno substituído facultativamente por fenilo ou C^-C^ alquilo (de preferência metilo). De preferência R16 e R17 tomados em conjunto representam -ch2c(ch3)2-. A hidrólise pode ser realizada usando uma solução aquosa de um ácido apropriado tal como ácido clorídrico a desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. 10 6) Os compostos da fórmula (I) em que R e CONH e X, Y, R e 19 . . , R a R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por hidrólise parcial de um composto da fórmula (IV) em que X, Y, R e R1 a 9 R são tal como foram previamente definidas para um composto da fórmula (I). A hidrólise pode ser realizada usando ácido sulfúrico concentrado a de 0°c até à temperatura ambiente.

7) Os compostos da fórmula (I) em que R1*'* é-COQR11 e X, Y, R, 1 9 τι . . R a R e R sao tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por esteri- ficação de um composto da fórmula (I) em que R^ é COOH e X, 19 . . Y, R e R a R sao tal como foram previamente definidos para 11 um composto da fórmula (I) com um álcool da fórmula R OH em que R11 é tal como foi previamente definido para este método. A reacção pode ser realizada em condições de esterifi-cação clássicas tais como aquelas em que se utiliza um excesso do álcool e com catalisação ácida, por exemplo por ácido sulfúrico ou ácido p-toluenossulfónico, a desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. A água gerada durante a reacção pode ser removida por destilação azeotrópica ou por utilização de um agente de desidratação ou de um crivo molecular. A esterificação também pode ser realizada fazendo reagir o ácido com o álcool na presença de um agente de desidratação, por exemplo diciclohexil-carbodiimida ou dietilazodicarboxilato/trifenilfosfina (ver 0. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1) .

Alternativamente a esterificação pode ser realizada formamdo primeiro um éster activado ou derivado imidazolida do ácido carboxílico’ seguindo-se reacção do éster activado ou . . 11 imidazolida m situ com o álcool da fórmula R OH. Um éster activado pode ser formado'por reacção do ácido carboxílico com 1-hidroxibenzotriazole na presença de um agente de desidratação apropriado, por exemplo 1-(3-N,N-dimetilaminopropil)-3-etilcar- bodiimida, e num solvente apropriado, por exemplo diclorometano, à temperatura ambiente. Uma imidazolida pode ser formada por reacção do ácido carboxílico com 1,1-carbonildiimidazol num solvente apropriado, por exemplo diclorometano, à temperatura ambiente. 17 17

10 11 8) Os compostos da fórmula (I) em que R é COOR em que X, Y, 1 9 11 · R, R a R e R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por reacção de um composto da fórmula:-

1 Q em que X, Y, R e R a R são tal como foram previamente definidos 1 para um composto da fórmula (I) e Z é um grupo separavel apropriado, por exemplo cloro ou bromo, com um álcool da fórmula 11 11 . . , R OH em que R é tal como foi previamente definido para este método. A reacção pode ser realizada na presença de um aceitador de ácido, por exemplo piridina, e num solvente apropriado, Por exemplo diclorometano, a de 0°C até à temperatura ambiente. 18 t 11 2 11 R z em que R é tal como foi previamente definido para um composto da fórmula (I) e Z é um grupo separável apropriado, por exemplo halo, de preferência bromo ou iodo, ou p-toluenossulfoniloxi. Sais de base preferidos dos compostos da fórmula (I) para utilização neste método são os sais de sódio e de potássio. A reacção pode ser realizada num solvente apropriado, por exemplo dimetilformamida ou tetra-hidrofurano, a desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. 10 12 13 10) Os compostos da fórmula (I) em que R é CONR R e X, Y, 1 9 12 13 . . . R, R a R , R e R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por 10 reacção de um composto da fórmula (I) em que R é COOH e X, 19 . . . Y, R e R a R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I), com uma amina da fórmula 12 13 12 13 R R NH em que R e R são tal como foram previamente definidos para este método, na presença de um agente de desidratação, por exemplo diciclohexilcarbodiimida. A reacção pode ser realizada num solvente orgânico apropriado, por exemplo diclorometano, desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo.

Alternativamente a reacção pode ser realizada formamdo primeiro um éster activado ou derivado imidazolida do ácido carboxílico, seguindo-se reacção do éster activado ou imidazolida 12 13 in situ com a amina da fórmula R R NH. Processos apropriados para a formação de um éster activado ou imidazolida são descritos no método (7). 10 12 13 11) Os compostos da fórmula (I) em que R e CONR R e X, Y, 1 9 12 13 . . R, R a R , R e R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por 19

reacção de um composto da fórmula (VI) em que X, Y, R, R1 a R e Z são tal como foram previamente definidos para um 12 13

composto da fórmula (VI) , com uma amma da fórmula R R NH 12 13 . . . em que R e R são tal como foram previamente definidos para este método. A reacção pode ser realizada na presença de um aceitador de ácido, por exemplo piridina, e num solvente apropriado, por exemplo diclorometano, a de 0°C até à temperatura ambiente. 10 12 13 12) Os compostos da fórmula (I) em que R e CONR R e X, Y, 1 9 12 13 R, R a R , R e R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por 14 reacção de um composto da fórmula (II) em que R é um grupo formador de éster apropriado, por exemplo C-C, alquilo ou

X O um grupo formador de éster biolábil alternativo tal como foi previamente definido (isto é, um composto da fórmula (I) em 10 11 19 que R é COOR ), ou p-nitrofenilo, e X, Y, R e R aR são tal como foram previamente definidos para uma composto da 12 13 12 fórmula (I) , com uma amma da fórmula R R NH em que R e 13 . , , R sao tal como foram previamente definidos para este método. A reacção pode ser realizada num solvente apropriado, por exemplo um C1-C4 alcanol, a desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. A reacção é usualmente realizada usando um excesso da amina e num recipiente de reacção selado. 10 12 13 13) Os compostos da fórmula (I) em que R é COOH ou CONR R , X é C1~C4 alquileno, C2"C4 alquenileno ou C2-C4 alquinileno, sendo os referidos grupos alquileno, alquenileno e alquinileno substituídos facultativamente por C-C. alquilo ou . 1 9 12 13 J- 4 anlo, e Y, R, R a R , R eR são tal como foram previa- mente definidos para um composto da fórmula (I) , podem ser preparados por hidrólise acídica de um composto da fórmula:- 20 20

X'

19 . . . em que X, YeReR aR são tal como foram previamente defini- 18 19 dos para este método, R e R são ou cada um C1~C4 alquilo ou quando tomados em conjunto representam alquileno, sendo o referido grupo alquileno substituído facultativamente por C -C . 20 21 21 1 4 alquilo, e R é OH, OR em que R é um grupo formador de éster apropriado que pode ser removido por hidrólise, por exemplo C-Cc alquilo ou um grupo formador de éster biolábil alternativo tal . . . . 12 13 12 13 como foi previamente definido, ou NR R em que R e R são tal como foram previamente definidos para este método. A hidrólise pode ser realizada usando um ácido apropriado, por exemplo ácido clorídrico ou ácido p-toluenossulfónico, na presença de água.

Um composto da fórmula (VII) pode ser preparado primeiro formando o cetal correspondente de um composto da fórmula l 9 (VIII) em que X, R e R a R são tal como foram previamente definidos para este método por reacção com o álcool correspondente em condições acídicas, por exemplo ver T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience (1981), seguindo-se alquilação em N do cetal por um processo semelhante ao descrito no método (14) para alquilação de compostos da fórmula (VIII). 1 10 14) Todos os compostos da fórmula (I) em que X, Y, R e R a R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por alquilação de um sal de base (isto é a forma desprotonada em N) de um composto da fórmula:-

19 , , em que X, R e R a R são tal como foram previamente definidas para um composto da fórmula (I), com um composto da fórmula Z2-Y-COOR22, Z2-Y-CONR^2R·*·2 ou um sal de base de um composto da 3 - 12 13 formula Z -Y-COOH, como seja apropriado, em que Y, R e R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula 3 (I), Z é um grupo separável, por exemplo halo, de preferência cloro, bromo ou iodo, metanossulfoniloxi ou p-toluenossulfonilo- xi, e R é um grupo formador de éster biolábil tal como foi 11 previamente definido para R . Os sais de base preferidos dos 3 compostos da fórmula Z -Y-COOH são os sais de metal alcalino e de metal alcalino terroso, por exemplo sais de sódio e potássio. Os sais de base preferidos dos compostos da fórmula (VIII) são os sais de metal alcalino, por exemplo os sais de sódio e potássio. 22

A reacção pode ser realizada por desprotonação inicial do composto da fórmula (VIII) com uma base apropriada, por exemplo hidreto de sódio, seguindo-se reacção do anião resultante 3 22 3 12 13 com o composto da fórmula Z -Y-COOR , Z -Y-CONR R ou um sal 3 de base do composto da formula Z -Y-COOH, como seja requerido. A reacção pode ser efectuada num solvente apropriado, por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida ou tetrahidrofurano, a de 0°C até à temperatura de refluxo e de preferência a mais ou menos a temperatura ambiente. A reacção pode também ser realizada usando carbonato de potássio como a base e em 2-butanona como o solvente a mais ou menos a temperatura de refluxo do solvente.

Alternativamente a reacção pode ser realizada em condições de transferência de fase onde uma base apropriada é hidróxido de sódio ou de potássio.

Quando um composto da fórmula (I) em que R10 é COOH é requerido o produto é obtido como o sal de base que pode ser convertido no ácido carboxílico por acidificação no processo de produção. 15) Os compostos da fórmula (I) em que X é C1~C4 alquileno, C2~C4 alquenileno ou C2~C4 alquinileno, sendo os referidos grupos alquileno, alquenileno e alquinileno substituídos 1 facultativamente por Ct-C alquilo ou anlo, e Y, R e R a 10 . 4 . . R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (WI), podem ser preparados por acilação de um indole da fórmula:- 23 23

ou, quando R é OH, um seu sal de base, ou um sal de base de um índole da fórmula

em que Y, R e R1 a R4 são tal como foram previamente definidos . 23 24 24 para um composto da formula (I) e R e ou OR em que R é um grupo formador de éster biolábil tal como foi previamente defini- 11 12 13 12 13 do para R , ou é NR R em que R e R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I), com um composto da fórmula:- 4 ϊ

....(XI) 5 9 em que X e R a R são tal como foram previamente definidos para 4 este método e Z é um grupo separável, por exemplo halo, de preferência cloro, e na presença de um ácido de Lewis onde R não é OH e facultativamente na presença de um ácido de Lewis onde R é OH. Ácidos de Lewis apropriados incluem cloreto de alumínio e cloreto de dietilalumínio. A reacção pode ser realizada num solvente apropriado, por exemplo tolueno, a desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo.

Os sais de base preferidos dos indoles da fórmula (X) são sais de metal alcalino e de metal terroso alcalino, por exemplo sais de sódio e potássio.

Quando um composto da fórmula (I) em que R10 é COOH é requerido o produto é obtido como o sal de base que pode ser convertido no ácido carboxílico por acidificação no processo de produção.

Quando um composto da fórmula (I) em que R é OH é requerido os compostos das fórmulas (IX) e (X) devem ser 25

apresentados sob a forma de um sal enolato. Conééquentemente um indole da fórmula (IX) onde R é OH ou um sal de base de um índole da fórmula (X) onde R é OH deve ser em primeiro lugar tratado com um equivalente de uma base apropriada, por exemplo hidróxido de cálcio, a fim de formar um sal enolato o qual pode então ser acilado com um composto da fórmula (XI), facultativamente na presença de um ácido de Lewis. A incorporação de um passo de acidificação no processo de produção proporciona o composto da fórmula (I) em que R é OH. 16) Os compostos da fórmula (I) em que é COOH, X é O, NH, N(C1~C4 alquilo) ou c -C4 alquileno, sendo o referido grupo alquileno substituído facultativamente por C -C alquilo ou 1 9 - . , ’ , . arilo, e Y, R e R a R sao tal como foi previamente definido para um composto da fórmula (I), podem ser preparados por clivagem oxidativa de um composto da formular

em que Z5 é -CH=CH2, -CH=CH(C1~C4 alquilo), -CH=C(C1-C4 alquilo)2 ou -C^CH e X, Y, Re a são tal como foram previamente definidos para este método. 26 26

A reacção pode ser realizada por ozonolise ou por tratamento com solução aquosa de permanganato de potássio. 17) Os compostos da fórmula (I) em que X é O, R10 é ou COOR1^ ou CONR12R13 e Y, R, R1 a R9, R11, R12 e R13 são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I), podem ser preparados por esterificação de um composto da formular

em que Y, R, R1 a R4, R11, R12 e R13 são tal como foram previa mente definidos para este método, com um fenol da fórmula

5 9 . , em que R a R são tal como foram previamente definidos para este método. Pode ser utilizado um processo de esterificação semelhante a qualquer um dos descritos no método (7). 27

18) Os compostos da fórmula (I) em que X, Y, K e R1 a R10 são tal como foram definidos para um composto da fórmula (I) no método (17) podem ser preparados por reacção de um composto da fórmula R4 — cc r I | ^C02<i ....(XV) R2' 1 '1 I R R1 Y —- CO(OR11 or NR12R13) em que Y, R, R1 a R4, 11 12 13 R , R e R são tal como foram previa- mente definidos para este método e Z é um grupo separável, por 5 exemplo cloro ou bromo, com um fenol da fórmula (XIV) em que R a o R são tal como foram previamente definidos para este método. A reacção pode ser realizada na presença de um aceitador de ácido, por exemplo piridina, e num solvente apropriado, por exemplo diclorometano, a de 0°C até â temperatura ambiente. 19 Os compostos da fórmula (I) em que X é NH ou N(C -C. alquilo) , R10 é ou COOR11 ÒU CONR12R13 e Y, R, R1 a R , R11, R12 13 ... e R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I), podem ser preparados por reacção de um composto da fórmula (XIII) ou um éster activado ou sua 1 â 11 1 Ο Ο Ό1 *3 imidazolida, em que Y, R, R a R , R , R são tal como foram previamente definidos para este método, com uma amina da fórmula:- ΗΝ

”-K 8 ....(XVI) R5 R6 24 .59 em que R e H ou C^-C^ alquilo e R a R são tal como foram previamente definidos para este método. A reacção pode ser realizada na presença de um agente desidratante apropriado, por exemplo diciclohexilcarbodiimida, e num solvente orgânico apropriado, por exemplo diclorometano, a desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo.

Alternativamente a reacção pode ser realizada formando primeiro um éster activado ou derivado imidazolida do ácido carboxilico, seguindo-se reacção do éster activado ou imidazolida in situ com a amina. Processos apropriados para a formação de um éster activado ou imidazolida são descritos no método (7). 29

V apropriado, por exemplo diclorometano, a';de 0°C até à temperatura ambiente. 21) Os compostos da fórmula (I) em que X é NH ou N(C -C4 alquilo) , R10 é COOH ou CONR12R13 e Y, R, R1 a R9, R12 e R13 são tal como foram definidos para um composto da fórmula (I), podem ser preparados por reacção de um composto da fórmula:-

• · · .(XVI!) CO(OH orNR12R13) ou um seu sal de base, 1 4 12 13 em que Y, R, R a R , R eR são tal como foram previamente definidos para este método e R é um grupo formador de éster, por exemplo C -C alquilo ou p-nitrofenilo, com uma amina da 1 4 5 q fórmula (XVI) em que R a R sao tal como foram previamente . . 24 definidos para este método e R e tal como foi previamente definido para um composto da fórmula (XVI). A reacção pode ser realizada num solvente apropriado, por exemplo um C1~C4 alcanol, a desde a temperatura ambiente até â temperatura de refluxo. 22) Os compostos da fórmula (I) em que R10 é COOH e X, Y, R e R1 9 , . . a R sao tal como foram previamente definidos para um 30 composto da fórmula (I), podem ser preparados por oxidação de um composto da formular

em que X, Y, R e R1 a R9 são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I). Um agente de oxidação apropriado para esta finalidade é trióxido de crómio em piridina. 23) Os compostos da fórmula (I) em que X é C2_C4 alquileno substituído facultativamente por C-C alquilo ou arilo, e 1 ίο 1 4 , . Y, R e R a R sao tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I), podem ser preparados por redução de um composto da fórmula (I) em que X é C2“C4 alquenileno ou C2_C4 àlquinileno, sendo o grupo alquenileno ou alquinileno substituído facultativamente por C -C . . 1 10 14 alquilo ou arilo, e Y, Re R a R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I). A redução pode ser realizada usando hidrogénio na presença de um catalisador apropriado, por exemplo paládio sobre carvão, e num solvente apropriado, por exemplo etanol ou acetato de etilo, a desde a temperatura ambiente até à temperatura de 5

V refluxo e sob uma pressão de uma a cinco atmosferas (1,01 x 10 a 5,07 X 105 Pa). 6 7 8 24) Os compostos da fórmula (I) em que um de entre R , R e R é um grupo da fórmula -Z(C^-C^ alquilo) ou -Z(C^-C^ cicloal- quilo), sendo o alquilo do referido grupo -Z(C -C15 alquilo) substituído facultativamente por c1-c-Lq alcoxi, arilo, C3-C7

cicloalquilo ou um grupo da fórmula -Z(arilo), Z é O, S, NH 6 7 8 5 9 ou N(C —C alquilo) e os restantes R , R e R , R , R , X, ±1 6 4 io Y, R, R a R , R e "arilo" sao tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I), podem ser preparados por reacção de um composto da fórmula

ou um seu sal de base, 27 28 29 7 em que um de entre R , R e R é um grupo da fórmula -Z -H em 7 77 78 que Z é 0, S, NH ou N(C -C alquilo) e os restantes R , R e 29 . x b . . R são como foram previamente definidos para este método para os restantes R6, R7 e R8, R26 e R30 são como foram previamente . . 5 9 14 10

definidos para este método para R e R e X, Y, R, R a R e R são como foram previamente definidos para este método, com um 318 31

composto da fórmula R Z em que R é C -C alquilo ou C -C X t 32

cicloalquilo, como seja apropriado, sendo o referido grupo alquilo substituído facultativamente por C^-C Q alcoxi' arilo, C3~C7 cicloalquilo ou um grupo da fórmula -Z(arilo), em que "arilo" e Z são como foram previamente definidos para este

Q método, e Z é um grupo separável apropriado, por exemplo halo, de preferência cloro, bromo ou iodo, metanossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi.

Os sais de base preferidos dos compostos da fórmula (XIX) são os sais de sódio e potássio. 7

Quando Z é 0 ou S a reacção é realizada de preferência usando um sal de base (isto é um sal de base fenóxido ou tiofenó-xido) de um composto da fórmula (XIX) que pode ser gerado in situ a partir do correspondente fenol ou tiofenol da fórmula (XIX) usando uma base apropriada, por exemplo hidróxido de sódio ou potássio, e num solvente apropriado, por exemplo etanol ou Ν,Ν-dimetilformamida, a de o°C até ã temperatura de refluxo. .10 .11

Os compostos da fórmula (I) em que R*‘w é COOR ou 1213 67 8 CONR^R1 , um de entre R , R' e R° é um grupo da fórmula -0(C1~C15 alquilo), -O(arilo) ou -0(C3~C7 cicloalquilo), sendo o alquilo do referido grupo -0(C^-C^,_ alquilo) substituído facultativamente por C.-C alcoxi, arilo, VC7

cicloalquilo ou um grupo da fórmula -Z(arilo), e os restan- .6 d1 2 3 4 5 „ d8 R9 Γ7 „ nl - «4 „11 „12 „13 ReR tes Rv, R' e R~, R-'' iW, X, Y, Z, R, R1 a R4, R~*, RJ‘“, RJ e "arilo" são como foram previamente definidos para um R6, 25) 1 2

Quando Z é NH ou N(C1-CÕ alquilo) um composto da 3 fórmula (XIX) pode ser feito reagir com um composto da fórmula 4 R Z na presença de um aceitador de ácido adicional, por exemplo 5 piridina, e num solvente orgânico apropriado, por exemplo diclo- 6 rometano. composto da fórmula (I), podem ser preparados por reacção de 27 28 um composto da fórmula (XIX) em que um de entre R , R e R29 é OH e os restantes R27, R28 e R29 e R26 e R30 são como foram previamente definidos para um composto da fórmula (XIX) no método (24) e X, Y, R, R1 a R4 e R10 são tal como foram previamente definidos para este método, com um compos-32 32 to da fórmula R OH em que R é C -C.^ alquilo, anlo ou C3-C7 cicloalquilo, como seja apropriado, sendo o referido grupo alquilo substituído facultativamente por ci“cio alcoxi, arilo, C3_C7 cicloalquilo ou um grupo da fórmula -Z(arilo), em que "arilo" e Z são como foram previamente definidos para este método, na presença de um agente de desidratação apropriado, por exemplo dietilazodicarboxila-to/trifenilfosfina. A reacção pode ser realizada num solvente apropriado, por exemplo tetrahidrofurano, a desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. 26) Os compostos da fórmula (I) em que X é CH(C -C alquilo), „10 . ___„11 _,„T„12„13 „ „1 „9 „114 „12 „13

R e COOR ou CONR R e Y, R, RaR,R,R eR são como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I), podem ser preparados por alquilação de um sal

de base de um composto da fórmula (I) em que X é CH„ e Y, R 1 13 . · · ^ e R a R são como foram previamente definidos para este 9 método, com um composto da fórmula (C -C alquilo)Z em que 9 1 4 Z é um grupo separável apropriado, por exemplo halo, de preferência cloro, bromo ou iodo, metanossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi.

Os sais de base preferidos dos compostos da fórmula (I) para utilização neste método são os sais de sódio e potássio. A reacção pode ser realizada fazendo primeiro reagir um composto da fórmula (I) em que X é CH2 com uma base apropriada, por exemplo hidreto de sódio, e num solvente apropriado, por exemplo Ν,Ν-dimeilformamida, a de 0°C à temperatura ambiente, seguindo-se alquilação in situ do sal de base formado com um g composto da fórmula (C -C alquilo) Z .

Todas as reacções e preparações atrás referidas dos novos materiais de partida usados nos métodos anteriores são reagentes convencionais e apropriados e as condições de reacção para a sua realização ou preparação assim como processos para isolamento dos produtos desejados são bem conhecidos pelos especialistas nesta técnica tendo com referência bibliografia anterior e os Exemplos e Preparações aqui descritos.

Um sal farmacêuticamente aceitável de um composto da fórmula (I) pode ser rápidamente preparado misturando entre sí soluções de um composto da fórmula (I) e o ácido ou base desejado, como seja apropriado. 0 sal pode precipitar a partir da solução e ser recolhido por filtração ou é recuperado por evaporação do solvente.

Os compostos da fórmula (I) são inibidores do esteroide 5a-reductase sendo assim úteis no tratamento curativo ou profilático de doenças ou condições tais como acne vulgaris, alopecia, seborreia, hirsutismo no sexo feminino, hipertrofia prostática benigna e calvície de modelo masculino. Certos compostos da fórmula (I) são também úteis no tratamento dos adenocarcinomas da próstata humana.

Os compostos da fórmula (I) podem ser testados in vitro quanto à actividade inibidora esteroide 5a-reductase usando tecido prostático de ratos ou de seres humanos. 35

Os compostos da fórmula (I) podem ser testados quanto à potência na inibição da esteroide 5a-reductase do rato usando tecido da próstata ventral de ratos machos. Ao determinar a potência inibidora contra a 5a-reductase prostática do rato foi utilizado o processo que se segue:- As próstatas do rato foram picadas em pequenas porções. 0 tecido foi homegeneizado em Tampão A (fosfato de sódio 20mM, pH 6,5, tampão contendo sucrose 0,32M e ditiotreitol lmM) com um Polytron Brinkman (Kinematica, Luzern, GmBH), sendo então homogeneizado com um homogeneizador (teflon--para-vidro) Potter Elvehjem dirigido por um motor (1.000 rpm). As partículas de próstata foram obtidas por centrifugação a 105.00G durante 60 minutos. A pílula foi lavada em 4 volumes de Tampão A e recentrifugada a 105.000G. A pílula resultante foi dispersa em Tampão A (1 ml por g de tecido prostático originalmente usado) com um homogeneizador Potter Elvehjem dirigido por um motor tal como foi atrás descrito. A suspensão em partículas foi armazenada sob a forma de amostras de 1 ml a -70°C.

Os componentes que se seguem, dissolvidos em Tampão B (40 mM de tampão fosfato de sódio, pH 6,5), foram adicionados a um tubo de teste: 500 μΐ de [ H]-testosterona (ΙμΟΐ, 1 nmol; Du Pont, NEN Research Products, Stevenage, U.K.), 100μ1 de NADPH 0,5mM, um composto da fórmula (I) dissolvido em 5μ1 de dimetil sulfóxido, e Tampão B para dar origem a um volume de reacção final de 1 ml. A mistura foi aquecida até 37°C e a reacção foi iniciada pela adição de uma porção aliquota de suspensão de próstata em partículas. A mistura da reacção foi incubada a 37°C durante 30 minutos sendo então arrefecida bruscamente pela adição com mistura vigorosa de 2 ml de acetato de etilo contendo 20nq tanto de testosterona como de 5a-dihidrotestosterona como veículos. As camadas aquosas e orgânicas foram separadas por ceprifu-gação a 2.000G durante 10 minutos. A camada orgânica foi transferida para um segundo tubo de teste e evaporada até à secura sob azoto. 0 resíduo foi dissolvido em 50-80μ1 de etanol absoluto e localizado numa placa de gel de sílica 60 F254 para cromatografia de placa delgada (E. Merck, Darmstadt, Germany) e desenvolvido em clorofórmio:acetona (185:15). O conteúdo radioquímico nas bandas do substrato (tes-tosterona) e o produto (5a-dihidrotestosterona) foram determinados com um RITA Radio TLC Analyser (Raytest Instruments Ltd., Sheffield, U.K.). A percentagem de produto marcado com rádio recuperado convertido em 5a-dihidrotestosterona foi calculada e usada a fim de determinar a actividade enzimática. Todas as incubações foram conduzidas de modo a não mais de 15% do substrato (testosterona) serem convertidos no produto.

Os dados obtidos experimentalmente para uma gama de concentrações inibidoras foram adaptados por computador a uma curva sigmoidal dose-resposta e concentrações de composto dando origem a 50% de inibição da actividade da 5a-reductase (CI5Q) foram calculadas usando um programa SIGFIT (De Lean, A., Munson, P.J. and Rodbard, D., American Journal of Physiology, 235. E97 (1978)) .

Os compostos da fórmula (I) podem ser testados quanto à potência para inibirem a esteroide 5a-reductase humana usando tecido de próstatas humanas hiperplásticas. Para determinar a potência inibidora contra a 5a-reductase prostática humana foi utilizado o processo que se segue

Tecido de próstata humana congelada foi pulverizado em azoto líquido usando um almofariz e pilão de aço. O tecido em pó foi homogeneizado em 4 volumes de Tampão A (fosfato de sódio a 20 mM, pH 6,5, contendo sucrose 0,32M, ditiotreitol lmM e NADPH 50 37

μΜ) com um Ultra-Turrax (Janke and Kunkel GmBH & Co.; Staufen i.BR., Germany). O homogenato foi centrifugado a 500G durante 5 minutos, a fim de remover grandes partículas de tecido, e o produto flutuante foi então centrifugado a 100.000G durante 1 hora. A pílula resultante foi dispersa em tampão A (1 ml por g de tecido da próstata originalmente usado) com o homogeneizador Ultra-Turrax. Esta preparação em partículas foi então filtrada através de 2 camadas de gase e o filtrado foi armazenado sob a forma de amostras de 1 ml a -70°C.

Os componentes que se seguem, dissolvidos em Tampão B (tampão citrato fosfato 20 mM, pH 5,2), foram adicionados a um 3 tubo de teste: 500 μΐ de [ H]-testosterona (ΙμΟι, lnmol; Du Pont, NEN Research Products, Stevenage, U.K.), ΙΟΟμΙ de sistema de regeneração NADPH (5mM NADPH, glucose 6-fosfato 50mM, 5 unida-des/ml glucose 6-fosfato desidrogenase), um composto da fórmula (I) dissolvido em 5μ1 de dimetil sulfóxido, e Tampão B para dar origem a um volume de reacção final de 1 _ml. A mistura foi aquecida até 37°C e a reacção iniciou-se pela adição de uma porção alíquota de suspensão em partículas da próstata. A mistura da reacção foi incubada a 37°C durante 30 minutos sendo então arrefecida bruscamente pela adição com mistura vigorosa de 2 ml de acetato de etilo contendo 20μg tanto de testosterona como de 5a-dihidrotestosterona como veículos. As camadas aquosa e orgânica foram separadas por centrifugação a 2.000G durante 10 minutos. A camada orgânica foi transferida para um segundo tubo de teste e evaporada até ã secura sob azoto. O resíduo foi dissolvido em 50-80μ1 de etanol absoluto e revelado numa placa de cromatografia de placa delgada 60 F254 de gel de sílica (E. Merck, Darmstadt, Germany) sendo desenvolvido em clorofórmio:acetona (185:15). O conteúdo radioquímico nas bandas do substrato (testosterona) e o produto (5a-dihidrotestosterona) foi determinado 38

com um RITA Radio TLC Analyser (Raytest Instruments Ltd., Sheffield, U.K.)· A percentagem de produto marcado com radio recuperado convertido na 5a-dihidrotestosterona foi calculada e usada para determinar a actividade enzimãtica. Todas as incubações foram conduzidas de modo a que não mais do que 15% do substrato (testosterona) fosse convertido no produto.

Os dados obtidos experimentalmente para uma gama de concentrações inibidoras foi adaptado por computador a uma resposta sigmoidal dose-resposta e concentrações do composto dando 50% de inibição da actividade da 5a-reductase (CI5Q) foram calculadas usando um programa SIGFIT (De Lean, A., Munson, P.J. and Rodbard, D., American Journal of Physiology, 235 r E97 (1978)) .

Os compostos da fórmula (I) podem ser testados quanto à potência em relação à inibição da actividade da esteroide 5a-re-ductase nos adenocarcinomas da próstata humana usando linhagens celulares DU145 e HPC36M. Para determinar a potência inibidora contra a 5a-reductase foi utilizado o processo que se segue:-

As linhagens celulares de adenocarcinoma da próstata humana cresceram em meio Dulbecco's Modified Eagles (DMEM) contendo 5% de soro. As células foram recuperadas a partir do meio por centrifugação, lavadas em soro sem DMEM e suspensas a 6 5-10 x 10 células/ml em meio livre de soro.

Os componentes que se seguem foram adicionados a um 3 tubo de teste: 10 μΐ de [ H]-testosterona (ΙμΟι, 20 pmol) dissolvidos em etanol (Du Pont, NEN Research Products, Stevenage,U.K.) e 5/j1 de uma solução em etanol de um composto da fórmula (I) . 0 etanol foi evaporado sob azoto e a testosterona e o composto foram redissolvidos em 0,25 ml de soro livre de meio contendo

0,25μχηο1 de NADPH. A mistura foi aquecida até 37°C e a reacçao foi iniciada pela adição de 0,25 ml de suspensão celular (1,2-2,5 g x 10 células). A mistura da reacção foi incubada a 37°C durante 2 horas sendo então arrefecida bruscamente pela adição com mistura vigorosa de 1,5 ml de acetato de etilo contendo 20μ9 tanto de testosterona como de 5a-dihidrotestosterona como veículos. As camadas aquosa e orgânica foram separadas por centrifugação a 2.000G durante 10 minutos. A camada orgânica, contendo testosterona e os seus metabolitos, foi transferida para um segundo tubo de teste e evaporada até à secura sob azoto. 0 resíduo foi dissolvido em 50-80μ1 de etanol absoluto, localizado em placa para cromatografia de placa delgada F254 de gel de sílica (E. Merck, Darmstadt, Germany) e desenvolvido em dicloro-metano:acetona (185:15). O conteúdo radioquímico nas bandas do substrato (testosterona) e o produto (5a-dihidrotestosterona) foi determinado com um RITA Radio TLC Analyser (Raytest Instruments Ltd.,

Sheffield, U.K.). A percentagem de produto marcado com rádio convertido em 5a-dihidrotestosterona foi calculada e usada para determinar a actividade enzimãtica. Todas as incubações foram conduzidas de modo a que não mais do que 15% de substrato (tes tosterona) fosse convertido no produto.

Os dados obtidos experimentalmente para uma gama de concentrações foram adaptados a uma curva sigmoidal dose-resposta e concentrações de composto dando origem a 50% de inibição da actividade da 5a-reductase (CI^^)foram calculadas usando um programa SIGFIT (De Lean, A., Munson, P.J. and Rodbard D., American Journal of Physiology, 235, E97 (1978)).

Para utilização humana, os compostos da fórmula (I) podem ser adminsitrados isoladamente mas serão geralmente 40

administrados em mistura com um veículo farmacêutico seleccionado de acordo com a via de administração pretendida e com a prática farmacêutica. Por exemplo, podem ser administrados oralmente sob a forma de comprimidos contendo excipientes tais como amido ou lactose, ou em capsulas ou óvulos quer isoladamente quer em mistura com excipientes, ou sob a forma de elixires, soluções ou suspensões contendo agentes de aromatização ou de coloração. Podem ser injectados parentéricamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutâneamente. Para administração parentérica, são melhor utilizados sob a forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outrs substancias, por exemplo, sais ou glucose suficientes para tornar a solução isotónica com o sangue.

Para administração oral e parentérica a pacientes humanos o nível de dosagem diária dos compostos da fórmula (I) variará entre o,oi e 20 mg/kg (em doses únicas ou divididas) e de preferência variará entre 0,1 e 10 mg/kg excepto para o tratamento de adenocarcinomas da próstata humana onde podem ser usadas doses até 20 mg/kg. Assim compostos ou capsulas dos compostos irão conter de 1 mg a 0,5 g de composto activo para administração única ou duas ou mais vezes por dia, como seja apropriado. O médico em qualquer caso determinará a dose real que será mais apropriada para um determinado paciente e que variará com a idade, peso e resposta desse paciente. As dosagens atrás referidas são exemplificativas do caso médio; podem, evidentemente, existir casos individuais onde sejam necessárias doses mais elevadas ou mais baixas doses essas que se situam no âmbito deste invento.

Alternativamente, os compostos da fórmula (I) podem ser administrados sob a forma de um supositório ou pessário, ou podem ser aplicados tópicamente sob a forma de uma loção, creme, 41 -

unguento ou pó para espalhar. Por exemplo, podem ser incorporados num creme consistindo numa emulsão aquosa de polietileno glicois ou de parafina líquida; ou podem ser incorporados, a uma concentração variando entre 1 e 10%, num unguento consistindo numa base de cera branca ou de parafina mole branca juntamente com estabilizadores ou conservantes como seja requerido.

Os compostos da fórmula (I) podem também ser administrados juntamente com um α-antagonista (por exemplo prazosina ou doxazosina), um antiandrogénio (por exemplo flutamida) ou um inibidor aromatase (por exemplo atamestano), particularmente para o tratamento curativo ou profilático da hipertrofia prostática benigna.

Assim o invento proporciona ainda:- i) uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, juntamente com um diluente ou veículo farmacêuticamente aceitável; ii) um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou composição farmacêuticamente aceitável, para utilização como um medicamento; (iii) a utilização de um composto da fórmula (I), ou de uma sua composição ou sal sal farmacêuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para a ainibição de um esteroide 5a-reductase; (IV) a utilização de um composto da fórmula (I), ou de uma sua composição ou sal farmacêuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para o tratamento curativo ou profilático do acne vulgaris, alopecia, seborreia, hirsutismo no sexo feminino, hipertrofia prostática benigna, calvície de modelo masculino ou de adenocarcinoma da próstata humana: (v) um método de tratamento do ser humano para inibir uma esteroide 5a-reductase que compreende o tratamento do referido ser humano com uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou com uma sua composição ou sal farmacêuticamente aceitável; (vi) um método .de trtamento de um ser humano para curar ou prevenir o acne vulgaris, a alopecia, a seborreia, o hirsutismo no sexo feminino, a hipertrofia prostática benigna, a calvície de modelo masculino ou um adenocarcinoma da próstata humana que compreende o tratamento do referido ser humano com uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou com uma sua composição ou sal farmacêuticamente aceitável; e (vii) novos intermediários das fórmulas (II.) (com a 14 · 11 condição de que R não é tal como foi definido para R ), (IV), (VIII) ou um seu sal de base e (XIX) ou um seu sal de base.

Os Exemplos que se seguem ilustram a preparação dos compostos da fórmula (I):- MÉTODO ILUSTRATIVO 1 Ácido fR,S)-4-(3-Γ4-(1-Γ4-(2-metilpropil)fenilletoxi)benzoillin-dol-l-il) butanoico

Uma solução de éster etílico de ácido (R,S)-4-(3-[4-(1--[-(2-metilpropil)feniljetoxi]indol-l-il)butanoico (3,8 g) em tetrahidrofurano (THF) (35 ml) e metanol (35 ml) foi tratada com solução de hidróxido de sódio 2N (35 ml). Após agitação à 43

temperatura ambiente durante 2 horas a mistura foi cuidadosamente concentrada in vacuo até um volume de cerca de 50 ml sendo então arrefecida num banho de gelo e acidificada com solução de ácido clorídrico 2N. A fase ácida foi extraída com acetato de etilo (100 ml), o extracto orgânico foi seco (sulfato de sódio) e concentrado in vacuo a fim de proporcionar o composto do título sob a forma de uma espuma branca, (3.,27 g) . EXEMPLOS 1 a 18

Os compostos que se seguem da fórmula geral

O

R7

(CH2)3COOH ou seus sais de base, foram preparados por hidrólise dos correspondentes ésteres etílicos (ver Exemplos 19 a 36) por métodos semelhantes aos utilizados no Método Ilustrativo 1.

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Exemplo p.f. Análise/RMN

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Isolado como sal de sódio 52

MÉTODO ILUSTRATIVO 2 Éster etílico de ácido (R,S)-4-Π-Γ4-fl-Γ4-f2-metilpropil)fenill-etoxi^ benzoil1indol-1-ϋΠ butanoico

Uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 716 mg) em dimetilformamida (DMF) seca (15 ml) a 0°C e sob uma atmosfera de azoto foi tratada gota a gota com uma solução de éster etílico de ácido 4-(3-[4-hidroxibenzoil]indol-l-il)butanoico (5,24 g) em dimetilformamida (30 ml). Após agitação durante uma hora à temperatura ambiente uma solução de brometo de a-me-til-4-(2-metilpropil)benzilo (3,95 g) em dimetilformamida (5 ml) foi adicionada à mistura a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reacção foi dividida entre solução de ácido clorídrico IN (100 ml) e acetato de etilo (200 ml). A camada orgânica separada foi lavada sucessivamente com solução de hidróxido de sódio IN (100 ml), solução, salina aquosa saturada (100 ml) e em seguid água (100 ml). A camada orgânica foi seca (MgSO^) e concentrado in vacuo para proporcionar um óleo amarelo. A cromatografia de coluna (sílica, 4,1 hexano/acetato de etilo) proporcionou, após evaporação das fracções apropriadas, o composto do título, (3,8 g). EXEMPLOS 19 a_30

Os compostos que se seguem da fórmula geral:-

/ \ R7 (CH2)3C02CH2CH3 foram preparados por alquilação dos correspondentes derivados do fenol (ver Preparação 4 e Exemplo 37) com os correspondentes brometos de alquilo (ver, por exemplo, Preparações 11 a 13) por métodos semelhantes aos usados no Método ilustrativo 2.

(s, 1H), 8.40(m,1 H) ppm. 57

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60

EXEMPLO 31 Éster etílico de ácido 4-Í3-f2-Í4-Γ1-(4-Γ2-metilpropiilfenil)eto xifenil)propanoil1indol-l-il^ butanoico (racemato)

ch3

3

Uma solução de éster etílico de ácido (R,S9-4-[3-(4-[l--(4-[2-metilpropil]fenil)etoxi]feniletanoil)indol-l-il]butanoico (ver Exemplo 19) (522 mg) em DMF (5 ml) foi tratada com hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 43 mg) e agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Foi adicionado iodeto de metilo (62 μΐ) e a agitação foi continuada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura foi diluida com acetato de etilo (30 ml) e lavada com solução de ácido clorídrico (30 ml) e água (30 ml). A camada orgânica foi seca (MgSO^) e evaporada para dar origem a um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia "flash" (sílica, hexano/acetato de etilo 3:1) para dar origem, após evaporação 62 das fracções apropriadas, ao composto do titulo sob a forma de um óleo amarelo (247 mg). 1H-RMN (CDC13): δ = 0,90 (d,6H), 1,30 (t,3H), 1,50 (d,2H), 1,55 (d,3H), 1,80 (m,1H), 2,15 (m,2H), 2,24 (m,2H), 2,40 (m,2H), 4,10 (m,4H), 4,38 (q,lH), 5,20 (qflH), 6,78 (d,2H), 7,05 (d,2H), 7,10-7,40 (m,7H), 7,62 (d,lH), 8,40 (m,1H) ppm. EXEMPLO 32 Éster etílico de ácido (R,S)-4-(3-ΓΝ-(4-Γ1-(4-f2-metilproPÍllfe-nil)-etoxilfenil)carbamoillindol-l-il^ butanoico o

T ÇH3

COjCH2CH3

CH X \

Uma solução de éster etílico de ácido 4-(3-[N-(4-hidro-xifenil)carbamoil]indol-l-il)butanoico (ver Preparação 2) (220 mg) em DMF (5 ml) foi tratada com hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 26 mg), Após agitação durante 30 minutos foi adicionada uma solução de brometo de a-metil-4-(2-metilpropil)benzilo (ver Preparação 12) (174 mg) em DMF (2 ml) e a agitação foi continuada durante 45 minutos. A mistura foi diluida com acetato 63

de etilo (30 ml) e lavada sucessivamente com ácido clorídrico 2N (50 ml), água (5 x 30 ml) e solução salina saturada (2 x 30 ml). A camada orgânica foi seca (MgS04) e evaporada para dar origem a um óleo amarelo (265 mg). Cromatografia "flash" (sílica, hexano(acetato de etilo 3:1) deu origem, após evaporação das fracções apropriadas, ao composto do título sob a forma de uma goma que cristalizou a partir de éter dietílico, (193 mg), p.f. 101-103°C. Encontrados: C, 75,56; H, 6,97; N, 5,39; C-^ÍTN-O,, «3 J jo 2 4 requere: C, 75,30; H, 7,28; N, 5,32%. H-RMN (CDC13): δ = 0,90 (m,lH), 2,15 (m,2H), 2,30 (t,2H), 5,25 (q,lH), 6,85 7,55 (s,1H), 7,75 (s,lH), (d,6H), 1,25 (t,3H), (t,2H), 2,45 (d,2H), (d,2H), 7,10 (d,2H), 8,00 (m,lH) ppm. 1,60 (d,3H), 1,81 4,10 (q,2H), 4,20 7,25-7,50 (m,7H), EXEMPLO 33 Éster etílico de ácido 4-(3-ΓΝ-(4-benziloxifenil)carbamoillindol--1-il)butanoico

1) NaH.DMF 2) Br^^^COaCHjCHa

O

C02CH2CH3

Uma solução de 3-(N-[4-benziloxifenil)carbamoil)-1H--indole (ver Preparação 3) (4,0 g) em DMF (60 ml) foi adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 515 mg), em DMF (20 ml). Após agitação durante 30 minutos a 20°C foi adicionada uma solução de 4-bromobutirato de etilo (2,52 g) em DMF (20 ml). Após agitação durante 30 minutos a 20°C a DMF foi removida in vacuo. 0 sólido esbranquiçado resultante foi triturado com acetato de etilo e filtrado. O filtrado foi absorvido em gel de sílica e cromatografado (sílica, acetato de etilo/hexano 1:1) para dar origem, após evaporação das fracções apropriadas, ao produto desejado, (850 mg), p.f. 124-126°C. Encontrados: C, 73,91; H, 6,38; N, 6,14; C28H2gN204 requere: C, 73,66; H, 6,18; N, 6,13%. 65

(t,3H), 2,15 (s,2H), 6,95 7,75 (S,1H), 1H-RMN (CDC13) : 5 = 1,20 (q,2H), 4,20 (t,2H), 5,04 7,55 (d,2H), 7,65 (S,1H), (m,2H), 2,25 (t,2H), 4,10 (d,2H), 7,25-7,50 (m,8H), 8,05 (m,lH) ppm. EXEMPLOS 34 a 36

Os compostos que se seguem da fórmula geral

O

(CH2)3C02CH2CH3 foram preparados por métodos semelhantes aos usados no Exemplo 33 utilizando os ΙΗ-indoles correspondentes (ver Preparações 4a 6) e 4-bromobutirato de etilo como os materiais de partida. 66

Exemplo fio. X p .f. (°C) n/ z Análise/RMN 34 0 96- 97 - Enc: C,7 3.0 7; H,5.S7; K , 3.0 3 ; C-;H2;í:oc recuer: C,73.34; Η,'5.94;” N,3.0 5%. '•H-NMR (CDC1-J : ô= 1.3 0 (t,3H) , 2.2 5(m,2 H) , 2.40 (t,2H) , 4.2 0(q,2H) , 4.35 (t,2H) , 5.10 (s,2H) , 7.05 (d,2H), 7.20(d,2H), 7.30-7.50(n,SH), 8.00(s,1H), 8.30 (τη, 1H) ppim. 35 CH = CH (trans) 83- 84 4 68 (M+D* Enc. : C,7 7.0 0; H,6.11; N, 3.01 ; C28H25NO, requer : C, 77.06; Η, 6.2 5 ; N, 3.0 0 % . !H-NMR (CDC13) : ô= 1.28 (t,3H), 2.30 (m,2H), 2.40(m,2H), 4.20 (m,2H), 4.35(m,2H), 5.15 (s,2H), 7.02(d,2H), 7.28-7.55 (m,9H), 7.65(d,2H), 7.84 (d,1H), 7.94 (s,1H), 8.55 (τη, 1H) ppm. 67

Exemplo No. X •O m/ z Análise/RMN 3 61 CHn L - - Enc.: 0,76.22; H,6.29; N , 2.9 8 ; C25H2gN04 requer: 0,76.46; H,6.4 2 ; N , 3.07 % . ‘H-NMR (CDC13) : õ=1.30 (t,3H) , 2.20(m,2H) , 2.35 (t,2H), 4.10(s,2H), 4.15 (q,2H), 4.25(t,2H), 5.05 (s,2H), 6.95(d,2H) , 7.25-7.45(m,10H) , 7.80(s,lH) , 8.45(m,lH) ppm. A produção da mistura da reacção consistiu em adicionar solução de ácido clorídrico IN e extrair a mistura com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina e em seguida com água, seca e concentrada in vacuo a fim de proporcionar o produto requerido. A técnica cromatográfica usada no Exemplo 33 foi assim desneçessária. EXEMPLO 37 Éster etílico de ácido 4-(3-r3-M-benziloxifenil)oropanoil1indol--1-il^ butanoico 68

Ο

co2ch2ch3

Uma solução de éster etílico de ácido (E)-4-(3-[3-(4--benziloxifenil)propenoil]indol-l-il)butanoico (ver Exemplo 35) (lg) em acetato de etilo (25 ml) foi hidrogenada na presença de . 5 paládio sobre carvão a 10% (250 mg) a 4,15 x 10 Pa durante 4,5 horas. A reacção foi filtrada através de um filtro à base de celulose e o filtrado foi concentrado in vacuo. 0 óleo residual foi cromatografado (sílica, 40% acetato de etilo/hexano) para proporcionar primeiro, após combinação e evaporação das fracções apropriadas, o composto do título, 580 mg), p.f. 123-5°C, m/z = 442 (M+l)+. Encontrados: C, 75,89; H, 6,20; N, 3,17; CH--N0. Z o 2 7 4 requere: C, 76,17; H, 6,16; N, 3,17%. 1H-RMN (d6-DMS0): 6 =2,00 (quintet, 2H), 2,25 (t,2H), 2,90 (t,2H), 3,12 (t,2H), 4,25 (t,2H), 5,05 (s,2H), 6,90 (d,2H), 7,20-7,48 (m,9H), 7,60 (d,lH), 8,20 (d,lH), 8,40 (s,lH), 12,25 (s, br, 1H) ppm.

Uma posterior eluição proporcionou, após combinação e evaporação das fracções apropriadas, éster etílico de ácido 4-(3-[3-(4-hidroxifenil)propanoil]indol-l-il)butanoico, (240 mg). 1H-RMN (CDC1 ): S = 1,25 (t,3H), 2,14 (quintet, 2H), 2,28 (t,2H), 3,02 (m,2H), 3,12 (m,2H), 4,02-4,26 (m,4H), 5,62 (S,1H), 6,75 (d,2H), 7,10 (d,2H), 7,22-7,40 (m,3H), 7,54 (s,lH), 8,40 (m,lH) ppm.

As Preparações que se seguem ilustram a preparação de cèrtos materiais de partida usados nos Exemplos anteriores:- MÉTODO ILUSTRATIVO 3 Éster etílico de ácido 4-(3-r4-hidroxibenzoillindol-l-il)butanoi-co

Uma solução de éster etílico de ácido 4-(3-[4-benzilo- xibenzoil]indol-l-il)butanoico (13,4 g) em acetato de etilo (300 . 5

ml) foi hidrogenada a 4,15 x 10 Pa na presença de paládio sobre carvão a 10% (3 g) à temperatura ambiente durante 4 horas. O catalisador foi removido por filtração da reacção através de um filtro à base de celulose e o filtrado foi concentrado in vacuo até se obter um sólido rosa pálido. Trituração com éter dietílico frio deu origem a um pó branco, (8,24 g) . PREPARAÇÕES 1 e 2

Os compostos que se seguem da fórmula geral:-

O

(CH2)3C02CH2CH3 foram preparados por hidrogenação dos éteres benzílicos correspondentes (ver Exemplos 33 e 36) por métodos semelhantes aos utilizados no Método ilustrativo 3. 71

PREPARACAO 3 3-CN-r4-benziloxifenincarbamoil) -lH-indole O /Ss

Uma solução agitada de ácido lH-indole-3-carboxílico (6,0 g) em diclorometano (100 ml) foi tratada com hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (5,0 g) e hidrocloreto de 1-(3-N,N-dime-tilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (14,2 g) seguindo-se trietil-amina (21 ml) e hidrocloreto de 4-benziloxianilina (9,65 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, diluída com diclorometano e lavada sucessivamente com água (2 x 100 ml) , ácido clorídrico 2N (4 x 100 ml) e solução salina*»aquosa saturada (2 x 50 ml). A camada orgânica foi seca (Na2SO^), filtrada e evaporada. Durante a evaporação o produto desejado cristalizou sob a forma de um sólido branco e foi recolhido por filtração (5,89 g). Os líquidos mãe foram evaporados até se obter um óleo castanho claro e cromatografados (sílica, acetato de etilo/hexano 1:1) para dar origem a uma outra colheita do produto desejado, (995 mg), p.f. 211-214°C. ϊ

Encontrados: C, 77,55; H, 5,51; N, 8,26; c22Hi8N2°2 rec3uere: C, 77,18; H, 5,30; N, 8,18%. ^H-RMN (dg-DMSO) : 5,05 (s,2H), 6,95 (d,2H), 7,10 (m,2H), 7,25-7,45 (m,6H), 7,60 (d,2H), 8,10 (S,1H), 8,15 (d,lH), 9,60 (s,1H), 11,70 (s,br,lH) ppm. PREPARAÇÃO 4

Éster 4wbenziloxifenílico de ácido lH-indole-3-carboxilico ^X_^cOOH

Uma suspensão de ácido lH-indole-3-carboxilico (10 g) em diclorometano (250 ml) foi recolhida a 0°C e tratada com cloreto de oxalilo (8,9 ml) e dimetilformamida (DMF) (5 gotas). 1

Após agitação durante uma hora a solução transparente foi evaporada e azeotropada três vezes com diclorometano para dar origem ao cloreto ácido sob a forma de um sólido cristalino castanho. A uma solução de 4-benzilfenol (12,40 g) em diclormeta-no (200 ml) foi adicionada piridina (7,5 ml) seguindo-se uma solução do cloreto ácido preparada atrás em diclorometano (200 ml). Após agitação durante a noite a mistura foi evaporada e dividida entre acetato de etilo (100 ml) e ácido clorídrico 2N (50 ml). A camada orgânica separada foi lavada com ácido clorídrico 2N (2 x 50 ml) e em seguida com solução salina saturada (2 x 50 ml). A camada orgânica foi seca (MgS04), evaporada e o resíduo cristalizou a partir de diclorometano para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido branco (19,57 g), p.f. 188-189°C.

Encontrados: C, 77,07; H, 4,77; N, 4,05; C22H17N03 re(3uere: C, 76,95; H, 4,99; N, 4,08%. 1H-RMN (CDC13): 5 = 4,90 (s,2H), 6,85 (d,2H), 7,00 (d,2H), 7,05-7,40 (m,8H), 7,90 (s,lH), 8,00 (m, 1H) , 11,00 (s,br,lH) ppitl. MÉTODO ILUSTRATIVO 4 3-(4-Benziloxibenzoil^-lH-indole

Uma solução de indole (30,0 g) agitada mecânicamente em éter dietílico seco de sódio (450 ml) foi tratada gota a gota com iodeto de metilmagnésio (85 ml de solução 3,0M em éter dietílico) . Após agitação durante uma hora a 20°C foi adicionado cloreto de 4-benziloxibenzoilo (67,3 g) . A agitação foi continuada durante duas horas a 20°C e em seguida adicionou-se ácido 75 - i ·' <

clorídrico IN (250 ml) à mistura e deixou-se a reacção repousar durante a noite. O precipitado resultante foi separado por filtração e triturado com acetato de etilo quente (3 x 100 ml) para dar origem ao composto desejado sob a forma de um sólido rosa claro, (40,9 g). PREPARAÇÃO 5 e 6

Os indoles que se seguem da fórmula geral:-

O

X och2- í\

‘N

H foram preparados a partir de ΙΗ-indole e os cloretos ácidos correspondentes (ver Preparações 7 e 8) usando métodos semelhantes aos utilizados no Método ilustrativo 4. 76 - Λ_ * - *

Prep. No. X P-f · (°C) Kl/Z Análise/RMN 5 CHj 341 (M*) (ds-DMSO) : ô = 4.00(s,2H), 5·00(s,2H), 6.90(d,2H), 7.10-7.40(m, 10H) , 3.10(d,1H), 3.45(s,1H) , 12.00(s,br,1H) ppm. 6 CH=CH (trans) 354 (M+l)+ ^-NMR (d6-DMSO) : δ = 5.15(s,2H), 7.00-7 . 80 (m, 14H) , 8.30(d,1H), 8.65(d,1H) ppm. \ MÉTODO ILUSTRATIVO 5

Cloreto de 4-benziloxi-2,3-dinietibenzoilo Ácido 4-benziloxi-2,3-dimetilbenzoico (2,0 g) foi suspenso em diclorometano (10 ml) e tratado com cloreto de oxalilo (1,3 ml) e dimetilformamida (DMF) (2 gotas). Após agitação durante a noite a solução homogénea foi evaporada para dar origem a um sólido branco o qual foi azeotropado três vezes com tolueno para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um pó branco (2,24 g). PREPARAÇÃO 7

Cloreto de 4-benziloxifenacilo 0 composto do título foi preparado usando um método semelhante ao descrito no Método ilustrativo 5 exceptuando o facto de se utilizar ácido 4-benziloxifenilacético como o material de partida. 0 material obtido foi usado imediatamente. PREPARAÇÃO 8

Cloreto de (E^-3-(4-benziloxifenil)propenoilo 0 composto do título foi preparado usando um método semelhante ao descrito no Método ilustrativo 5 exceptuando o facto de se utilizar ácido (E)-3-(4-benziloxifenil)propenoico como o material de partida. O material obtido foi usado imediatamente. - 78 -

PREPARACAO 9 1-í 4-n-Propilfenil)butan-l-ol

Uma solução de 4-n-propilbenzaldeido (7,4 g) em éter dietílico (60 ml) foi arrefecida até 0°C e tratada com uma solução 2,0M de cloreto de n-propilmagnésio em éter dietílico (27,5 ml). A reacção foi agitada durante a noite, diluida com éter dietílico e arrefecida bruscamente com solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e seca (MgSO^). A camada orgânica foi filtrada e evaporada para dar origem a um óleo incolor o qual foi purificado por cromatografia (sílica, hexano/acetato de etilo 4:1) para proporcionar, após evaporação das fracções apropriadas, o produto desejado, (4,06 g) , m/z = 192(M+). 1H-RMN (CDC13): 5 = 1,00 (m,6H), 1,20-1,40 (m,2H), 1,70 (q,2H), 1.75-1,90 (m,3H), 2,60 (t,2H), 4,60 (m,lH), 7,10 (d,2H), 7,30 (d,2H) ppm. PREPARAÇÃO 10 (R,-1-(4-Γ2-Metilpropin fenil^etanol

Uma solução de 4-isobutirilacetofenona (10,0 g) em metanol (50 ml) foi arrefecida até 0°C e tratada fraccionadamente com borohidreto de sódio (3,23 g) . Após agitação durante a noite à temperatura ambiente a reacção foi arrefecida bruscamente com ácido clorídrico IN (50 ml) e foi adicionado acetato de etilo (100 ml). A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) e evaporada para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo ϊ. > < « ϊ. > < «

transparente, (10,02 g), m/z = 178(M+) . Encontrados: C,79,69; H, 9,90; C„H.o0.1/7 Ho0 requere: C, 79,68; H, 10,19%. ±Z lo z 1H-HMN (CDCl3): 5=0,90 (d,6H), 1,50 (d,3H), 1,85 (m,lH), 2,50 (d,2H), 4,85 (q,1H), 7,15 (d,2H), 7,30 (d,2H) ppm. PREPARAÇÕES 11 a 13

Os brometos de alquilo que se seguem foram preparados por dissolução do álcool correspondente (ver, por exemplo, Preparações 9 e 10) em diclorometano e arrefecendo a solução num banho de gelo saturando-se entretanto com brometo de hidrogénio seco. Após agitação da mistura durante um período curto a reacção foi evaporada in vacuo para proporcionar o desejado brometo de alquilo o qual foi usado directamente sem caracterização.

Preparação No. Brometo de alquilo 11 1-Bromo-l-(4-n-propilfenil)butano. 12 Brometo de a-metil-4-(2-metilpropil)-benzilo 131 Brometo de a-(4-n-Propilfenil)-4-n-propilbenzilo

Para material de partida ver EP-A-291245.

Actividade farmacológica

Uma selecção de compostos da fórmula (I) foi testada in vitro qunto à actividade inibidora da esteroide 5a-reductase usando tecido de próstata ventral a partir de ratos machos de *.>·« * *.>·« *

acordo com o processo indicado nas páginas 33 a 35 da especificação. Os resultados obtidos são apresentados no Quadro 1. QUADRO 1

Exemplo No. CI5Q (nM) 1 42,6 2 321 3 300 4 39,7 5 1000 6 1000 7 300 8 1780 9 316 10 1400 11 1260 12 64 13 147 14 186 15 276 16 140 17 39,2 18 191

Além disso, o composto do Exemplo 3 6 foi testado in vitro quanto à actividade inibidora da esteroide 5a-reductase usando tecido de próstatas humanas hipe elásticas pelo processo indicado nas páginas 35 a 37 da especificação. Um valor CI5Q de 89,7 nM foi obtido para este composto.

Lisboa, 22 de Julho de 1992

«I. PEREIRA DA CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, lÓ-A 3.» 1200 USBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES is - composto caracterizado por apresentar a fórmula R4 0 R\

• R5 R

ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que X é 0, NH, alquilo), c-j_-c4 alquileno, C2~C4 alquenileno ou C2~C4 alquinileno> sendo os - referidos grupos alquileno, alquenileno e alquinileno substituídos facultativamente por C -C4 alquilo ou arilo; Y é C -C_ alquileno substituído facultativamente por 1 o C1“C6 alquilo; R é H, OH, halo, C-C. alquilo ou C -C. alcoxi; 12 3 4 1 4 - 14. R , R , R e R são cada um deles mdependentemente seleccionados de entre H, C^-C^ alquilo, C^-C^ &1°οχ1/ OH, halo e cf ; 6 7 8 um de entre R , R e R é C^C^ alquilo ou um grupo da fórmula “z(c1“c15 alquilo), -Z(arilo) ou Z(C3-C7 cicloalquilo), sendo o referido grupo alquilo interrompido facultativamente por 0, S(0) . NH ou N(C-C alquilo), e sendo o grupo alquilo do 4 1 v referido grupo -Z(C -C15 alquilo) substituído facultativamente por C1~C10 alcoxi, arilo, C3~C7 cicloalquilo ou um grupo da fórmula -Z(arilo), e os restantes de entre R6, R7 e R8 e R^ e R9 são cada um deles independentemente seleccionados de entre H, C -C alquilo, C -C alcoxi, halo e halo(C -C alquilo); 14 10 12 13 1 4 R é COOH, COOR ou CONR R ; 11 R é um grupo formador de éster biolãbil; 12 13 R e R são cada um deles mdependentemente seleccionados de entre H e C^-C^ alquilo; Z é O, S(0) , NH ou N(C-C, alquilo); q lo q é 0, l ou 2; 6 7 8 e "arilo", usado nas definições de X, R , R e R , significa fenilo substituído facultativamente por alquilo, C-C^ alcoxi, C -C alquenilo, OH, halo, CF_, halo(C-C alqui-lo), nitro, amino, C -C,. alcanamido, C -C,, alcanoilo ou fenilo. Z O Z Ό 2 a - Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por X ser 0, NH, C -C alquileno ou C2~C4 &1φ4βηΐ-leno; Y ser C^-Cg alquileno; R ser H ou C.-C. alquilo; 1 2 3 '44 R , R , R e R serem cada um deles H; 6 7 8 um de entre R , R e R ser -0(C^-C alquilo), sendo o alquilo do referido grupo -0(C1-C 5 alquilo) substituído facultativamente por arilo, e os restantes de entre R^, R7 e R8 e R5 e g R serem cada um deles H; R10 é COOH ou COOR11; e "arilo" significar fenilo substituído facultativamente por 1 a 3 substituintes cada um deles seleccionado independentemente de entre C1-Cg alquilo, C1-Cg alcoxi, halo, CF3, nitro e fenilo. 3â - Composto de acordo com a reivindicação 2 caracerizado por X ser 0, NH, metileno, etileno ou etenileno; Y ser propileno; -3-

R ser H; um de entre R8, R7 e R8 ser -OCH_(arilo) ou -OCH(C -c 7 8 5 x alquilo) (arilo) e os restantes de entre R , R e R e R e R serem cada um deles H; e r10 ser COOH ou COO(C.-Cc alquilo). JL o 4â - composto de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por X ser metileno; R7 ser -OCH(CH3) (arilo) e R5, R6, R8 e R9 serem cada um deles H; R10 ser COOH ou COOC2H5; e "arilo" significar fenilo substituído facultativamente por 1 ou 2 substituintes seleccionados cada um deles independentemente de entre n-propilo, isobutilo, metoxi, cloro, CF3, nitro ou fenilo. 5â - Composto de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por R10 ser COOH e "arilo" significar fenilo, 4-(n-propil)fenilo, 4-isobutilfenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-diclo-rofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-nitrofeni-lo ou 4-fenilfenilo. 6 s - Composto de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por "arilo" significar 4-isobutilfenilo. 7s - Ácido (R,S)-4-(3-[4-(l-[4-(2-metilpropil)fenil]eto-xi)feniletanoil]indol-l-il)butanoico ou ácido (S)-4-(3-[4-(l-[4--(2-metilpropil)feniljetoxi)feniletanoil]indol-l-il)butanoico: ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 8a - Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto da fórmula (I) , ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, juntamente com um diluente ou veículo farmacêuticamente aceitável.
98 - Composto da fórmula (I), ou um seu sal ou composição farmacêuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e 8 respectivamente, caracterizado por ser utilizado como um medicamento. 108 - utilização caracterizada por empregar um composto da fórmula (I), ou de um seu sal ou composição farmacêuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e δ respectivamente, para a produção de um medicamento para inibir uma 5a-reductase do esteroide. 118 - utilização caracterizada por empregar um composto da fórmula (I), ou de um seu sal ou composição farmacêuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e 8 respectivamente, para a produção de um medicamento para o tratamento curativo ou profilático do acne vulgaris, alopecia, seborreia, hirsutismo femenino, hipertrofia prostática benigna ou calvície de tipo masculino. 12§ - utilização caracterizada por empregar um composto da fórmula (I), ou de um seu sal ou composição farmacêuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e 8 respectivamente, para a produção de um medicamento para o tratamento curativo ou profilático de um adenocarcinoma da próstata humano.
138 - Método de tratamento de um ser humano a fim de inibir uma 5a-reductase do esteroide caracterizado por compreender o tratamento do referido ser humano com uma quantidade eficaz -5- -5-

de um composto da fórmula (I) ou com um seii sal ou composição farmacêuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e 8 respectivamente. 14â - Método de tratamento de um ser humano para curar ou prevenir o acne vulgaris, alopecia, seborreia, hirsutismo feminino, hipertrofia prostática benigna, calvície do tipo masculino ou um adenocarcinoma da próstata humano caracterizado por se administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou com um seu sal ou composição farmacêuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e 8 respectivamente. 15a - Composto caracterizado por apresentar a fórmula:-

-6-

-7-

ou um seu sal básico; em que X, Y, Re R1 a R10 são tal como foram definidos na reivindicação 1, R14 é um grupo formador de éster que pode ser clivado a fim de proporcionar um composto da fórmula (I) em que R10 é COOH com a condição de que R1 não seja tal como foi 11 27 28 29 definido para R na reivindicação 1, um de entre R , R e R 7 7 seja um grupo da fórmula -Z -H em que Z é 0, S, NH ou N(C -C 2728 29 alquilo) e os restantes de entre R , R e R sejam tal como foram definidos na reivindicação 1 para os restantes de entre R6, 7 8 26 30 R e R , e R e R sejam tal como foram definidos na reivindi-5 9 caçao 1 para R e R . 16 - - Processo para a preparação de um composto da fórmula:- -8-

Mil (Ο ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que X é 0, NH, N(C1~C4 alquilo), C^-C^ alquileno, C2~C4 alquenileno ou C2-C4 alquinileno, sendo os referidos grupos alquileno, alquenileno e alquinileno substituídos facultativamente por C^-C4 alquilo ou arilo; Y é C -Cg alquileno substituído facultativamente por C -C- alquilo; 1 b R é H, OH, halo, C -C. alquilo ou C -C alcoxi; 123 4 1 4 14 R , R , R e R são cada um deles mdependentemente seleccionados de entre H, C -C4 alquilo, C1~C4 alcoxi, OH, halo e CF ; J 6 7 8 um de entre R , R e R é C -C ^ alquilo ou um grupo da fórmula -Z(C1-C15 alquilo), -Z(arilo) ou Z(C^-C7 cicloalquilo), sendo o referido grupo alquilo interrompido facultativamente por 0, S(0)^, NH ou NÍC—Cç alquilo), e sendo o grupo alquilo do referido grupo -z(ci-ci5 alquilo) substituído facultativamente por C -C alcoxi, arilo, C -C cicloalquilo ou um grupo da J / 6 7 8 5 9 fórmula -Z(arilo), e os restantes de entre R , R eR eR e R são cada um deles independentemente seleccionados de entre H, C -C alquilo, C -C alcoxi, halo e halo(C.-C. alquilo); 14 10 14 .. 12 13 x 4 R é COOH, COOR ou CONR R ; R1 é um grupo formador de éster biolábil; 12 13 R e R são cada um deles mdependentemente selecciona-dos de entre H e C1~C alquilo; Z é 0, S(0)g, NH ou N(C1-C6 alquilo); q é 0, 1 ou 2; e "arilo", usado nas definições de X, R6, R7 e R8, significa fenilo substituído facultativamente por C-C- alquilo, X o C-C^ alcoxi, C-C, alquenilo, OH, halo, CF_, halofC.-C^ alqui- x O Z D J ΧΌ lo), nitro, amino, alcanamido, C.-C- alcanoilo ou fenilo, Z D Z o caracterizado por compreender: (a) para a preparação de um composto da fórmula (I) em que R10 é 19 . . COOH e X, Y, R e R a R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I), clivagem de um éster da fórmula: -

• IM (II) 14 em que R é um grupo formador de éster que pode ser clivado para proporcionar um composto da fórmula (I) em que R10 é COOH e X, Y, 1 9 R e R a R sao tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I); (b) para a preparação de um composto da fórmula' (I) em que R10 é 1 9 COOH e X, Y, R e R aR são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I), hidrólise acídica ou básica de 10 12 13 1 um composto da formula (I) em que R e CONR R e X, Y, R, R a 9 12 13 R , R e R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I); (c) para a preparação de um composto da fórmula (I) em que R10 é 19 . . . COOH e X, Y, R e R a R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) , hidrólise acídica ou básica de um composto da formular

em que X, Y, R e R1 a R9 são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I); (d) para a preparação de um composto da fórmula (I) em que R^° é i 9*11 COOR e X, Y, R, R a R e R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I), esterificação de um composto da fórmula (I) em que R^ é COOH e X, Y, R e R aR9 são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula 11 11 (I) , com um álcool da fórmula R OH em que R e tal como foi previamente definido para um composto da fórmula (I); (e) para a preparação de um composto da fórmula (I) em que X, Y, R e R1 a R10 são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) , alquilação de um sal básico de um composto da fórmula

19 . . . em que X, R e R a R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) , com um composto da fórmula 3 11 3 12 13 Z -Y-COOR ou Z -Y.CONR R ou com um sal básico de um composto 3 11 12 13 da fórmula Z -Y-COOH, em que Y, R , R e R são tal como foram 3 previamente definidos para um composto da formula (I) e Z e um grupo separável; (f) para a preparação de um composto da fórmula (I) em que X é NH ou N(C -C alquilo), R10 é COOR11 ou CONR12R13 e Y, R, R1 a 9 11 ^124 13 R , R , R e R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I), reacção de um composto da fórmula:- -12- -12-

CO(OR11 orNR12R13) ou um seu éster ou imidazolida activados, em que Y, R, R1 a R4, R11, R12 e R13 são tal como foram previa- mente definidos para um composto da fórmula (I), com uma amina da fórmula:-

24 .59 em que R é H ou c1-c4 alquilo e R a R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I); (g) para a preparação de um composto da fórmula (I) em que X, Y, R e R1 a R10 são tal como foram definidos na reivindicação 16(f), reacção de um composto da fórmula:- -13-

CO(OR11 or NR12R13) em que Y, R, a R4, R'1''5", R3^ e R·*-3 são tal como foram previa- mente definidos para um composto da fórmula (I) e Z é um grupo 24 separável, com uma amina da formula (XVI) em que R é H ou C.-C. 5 9 14 alquilo e R a R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I); (h) para a preparação de um composto da fórmula (I) em que um de 6 7 8 entre R , R e R é um grupo da fórmula -ZfC^-C 5 alquilo) ou -Z (C^-C^ cicloalquilo) , sendo o alquilo do referido grupo '’Z(C]_"C]_5 alquilo) substituído facultativamente por c -C1Q alcoxi, arilo, C -c cicloalquilo ou um grupo da fórmula -Z(arilo), Z é 0, S, NH ^ 6 7 8 ou N(C,-C alquilo) e os restantes de entre R , R e R , junta- ® 15 9 10 mente com X, Y, R, R a R , R , R e "arilo”, são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I), reacção de um composto da fórmula:- .(XIX) 29

ou um seu sal básico, 27 28 29 7 em que um de entre R , R e R é um grupo da fórmula -Z -H em que Z é 0, S, NH ou N(C -C alquilo) e o restante de entre R , 28 2 9 o R e R são tal como foram previamente definidos para os 6 7 8 restantes de entre R , R e R para um composto da fórmula (I), R2^ e R20 são tal como foram previamente definidos para R^ e R^ para um composto da fórmula (I). e X, Y, R, R1 a R4 e R10 são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I), com um composto da fórmula R Z em que R é c1_c15 alquilo ou C3~C7 cicloalquilo, sendo o referido grupo alquilo substituído facultativamente por C^-C^ alcoxi, arilo, C2~cj cicloalquilo ou um grupo da fórmula -Z(arilo), "arilo" e z são tal como foram previamente definidos para esta parte (h) e Z é um grupo separável; ou 1 para a preparação de um composto da fórmula (I) em que R10 é 3.3. ^2 12 67 8 COOR ou CONR R , um de entre R , R e R é um grupo da fórmula -0(0^-0^ alquilo), -O(arilo) ou -0{C^-C^ cicloalquilo), sendo o alquilo do referido grupo -0(C1~C15 alquilo) substituído facultativamente por c1”c10 alcoxi, arilo, C3~C7 cicloalquilo ou um grupo da fórmula -Z(arilo), e os restantes de entre R^, R^ e -15-

R8, juntamente com X, Y, Z, R, R1 a R5, R9, R11, R12, R13 e "arilo", são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) , reacção de um composto da fórmula (XIX) em que um de entre R27, R28 e R29 é OH e os restantes de entre R27, R28 e R e R e R são tal como foram definidos na reivindicação 16 (h) e X, Y, R, R1 a R4 e R10 são tal como foram previamente . 32 definidos para esta parte (í) , com um composto da formula R OH 3 2 em que R é c -c alquilo, arilo ou c3“c7 cicloalquilo, sendo o grupo alquilo substituído facultativamente por C^-C^ alcoxi, arilo, C3-C7 cicloalquilo ou um grupo da fórmula -Z(arilo), em que "arilo" e Z são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I), na presença de um agente de desidratação: sendo qualquer um dos referidos processos (a) a (i) seguidos facultativamente por conversão do produto da fórmula (I) num seu sal farmacêuticamente aceitável. 17 a - Processo de acordo com a reivindicação 16 (a) caracterizado por a clivagem ser realizada por hidrólise acídica ou básica de um composto da fórmula (II) . 18 § - Processo de acordo com a reivindicação 17 carac- 14 terizado por R ser c1-c6 alquilo. 19 § - processo de acordo com a reivindicação 17 ou 18 caracterizado por a hidrólise básica ser realizada usando hidróxido de sódio.ou potássio em condições aquosas. 2Qâ - Processo de acordo com a reivindicação 16(e) caracterizado por o sal básico de um composto da fórmula (VIII) ser um sal de sódio ou potássio. 2iâ - Processo de acordo coma reivindicação 16(e) ou 20 caractenzado por Z ser halo, C-C. alcanossulfoniloxi ou C-C. r '14 14 alquilfenilsulfoniloxi. 22§ - Processo de acordo com a reivindicação 21 carac-. 3 tenzado por Z ser bromo. 23a - Processo de acordo com a reivindicação 16(h) caracterizado por ser usado um sal básico de um composto da fórmula (XIX). 24§ - Processo de acordo com a reivindicação 23 caracterizado por o sal básico ser um sal de sódio ou potássio. 25ã - Processo de acordo com a reivindicação 16(h), 23 O ou 24 caracterizado por Z ser halo, C^-C^ alcanossulfoniloxi ou C-C alquilfenilsulfoniloxi. 2 6 a - Processo de acordo, com a reivindicação 25 carac- Q terizado por Z ser bromo. 27a - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 26 caracterizado por X ser 0, NH, alquileno ou C2~C4 al<3ueni“ leno; Y ser.C^-C alquileno; R ser H ou C-C alquilo;· 1 2 3 1 R , R , R e R serem cada um deles H; 6 "7 8 um de entre R , R e R ser -0(C.-C,,_ , . , ' v 1 15 alquilo), sendo o alquilo do referido grupo -0(C -C _ alquilo) substituído faculta- 6 "7 8 5 tivamente por arilo, e os restantes de entre R , R e R e R e 9 R serem cada um deles H; R 10 ser COOH ou COOR 11 -17-

X Λ "arilo" significar fenilo substituído', -facultativamente por de l a 3 substituintes cada um deles seleccionado independentemente de entre C -C- alquilo, C -C^ alcoxi, halo, CF,, nitro e lo lo J fenilo. 28â - Processo de acordo com a reivindicação 27 caracterizado por X ser O, NH, metileno, etileno ou etenileno; Y ser propileno; R ser H; um de entre R6, R7 e R8 ser -OCH2(arilo) ou -OCH(C^-C^ alquilo) (arilo) e os restantes de entre R6, R7 e R8 e R5 e R9 serem cada um deles H; e R10 ser COOH ou COO(C^-Cg alquilo). 29a _ processo de acordo com a reivindicação 28 caracterizado por X ser metileno; R7 ser -OCH(CH3)(arilo) e R5, R6, R8 e R9 serem cada um deles H; R10 ser COOH ou COOC2H5; e "arilo" significar fenilo substituído facultativamente por 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente de entre n-propilo, isobutilo, metoxi, cloro, CF3, nitro ou fenilo. 30¾ - Processo de acordo com a reivindicação 29 caracterizado por R10 ser COOH e "arilo" significar fenilo, 4-(n-propil)fenilo, 4-isobutilfenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-diclo-rofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-nitrofeni-lo ou 4-fenilfenilo. 31§ _ -Processo de acordo com a reivindicação 30 caracterizado por "arilo" significar 4-isobutilfenilo. -18-

32ã - Processo de acordo cpom qua-lqúer uma das reivin dicações 16 a 26 caracterizado por ser utilizado para preparar ácido (R,S)-4-(3-[4-(l-[4-(2-metilpropil)fenil]etoxi)feniletanoil]-indol-l-il)butanoico ou ácido (S)-4-(3-[4-(1-[4-(2-metilpropil)fe-nil]etoxi)-feniletanoil]indol-l-il)butanoico: ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 33a _ Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender a combinação de um composto da fórmula (I), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, que foi preparado por um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 32, juntamente com um diluente ou veículo farmacêuticamente aceitável. Lisboa, 22 de Julho de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3." 1200 LISBOA