ES2322260T3 - Nuevos derivados de acetona sustituidos con heteroarilo en calidad de inhibidores de la fosfolipasa a2. - Google Patents

Nuevos derivados de acetona sustituidos con heteroarilo en calidad de inhibidores de la fosfolipasa a2. Download PDF

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Abstract

Compuestos de la fórmula: **(Ver fórmula)** en donde Q representa R 1 , OR 1 , SR 1 , SOR 1 , SO2R 1 , NR 9 R 1 o un radical alquilo-C1 - 31 o alquenilo o alquinilo C2 - 31 de cadena lineal, que puede estar interrumpido por 1 ó 2 radicales, seleccionados independientemente entre sí entre O, S, SO, SO2, NR 9 y arilo, que puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R 4 , y que puede estar sustituido por 1-4 radicales alquilo-C1 - 6 y/o con 1 ó 2 radicales arilo, pudiendo los radicales arilo estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes R 4 ; Ar representa un radical arilo, que puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R 4 ; X representa N o CR 5 ; Y representa N o CR 6 ; R 1 representa H o un radical arilo, que puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R 4 ; R 2 y R 3 : c) independientemente entre sí, representan H, alquilo-C1 - 6, alquenilo-C2 - 6, alquinilo-C2 - 6 o R 7 -W, o: d) conjuntamente con los átomos de carbono a los que están enlazados, representan un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R 4 ; R4 representa alquilo-C1 - 6, halógeno, CF3, CN, NO2, OR9 , S(O)oR9 , COR9 , COOR9 , CONR9 R10 , SO3R9 , SO2NR9 R10 , tetrazolilo o R1 -W; R5 representa H o R4 ; R6 representa H, alquilo-C1 - 6, halógeno, CF3, CN, NO2, OR9 , SR9 , COR9 , COOR9 , CONR9 R10 , SO3R9 , SO2NR9 R10 , tetrazolilo o R8 -W; R7 representa alquilo-C1 - 6, alquenilo-C2 - 6 o alquinilo-C2 - 6; R8 representa alquilo-C2 - 6, alquenilo-C2 - 6 o alquinilo-C2 - 6: R9 representa H, alquilo-C1 - 6 o arilo; R10 representa H o alquilo-C1 - 6; W representa COOH, SO3H o tetrazolilo; y o representa 0, 1 ó 2; en donde arilo abarca fenilo, naftilo, bifenilo así como anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros que contienen 1 a 3 átomos seleccionados entre O, N o S; así como sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

Description

Nuevos derivados de acetona sustituidos con heteroarilo en calidad de inhibidores de la fosfolipasa A_{2}.
La presente invención se refiere a novedosos derivados de acetona heteroaril sustituidos, que inhiben la enzima fosfolipasa A_{2}. Estos compuestos son adecuados como medicamentos para la prevención y para el tratamiento de enfermedades causadas por una elevada actividad de esta enzima, o por otras causas en las cuales interviene una elevada actividad de dicha enzima, como por ejemplo inflamaciones, dolor, fiebre, alergias, asma, soriasis y shock por endodoxinas. La invención se refiere además a métodos para la síntesis de estos compuestos, así como a agentes farmacéuticos que contienen estos compuestos.
Bajo la designación "fosfolipasa A_{2}" se abarcan los grupos grandes y diversos de enzimas que desdoblan o escinden fosfolípidos en la posición sn-2 con formación de ácidos grasos y lisofosfolípidos libres. En el caso de los ácidos grasos liberados, si se trata de ácidos araquidónicos, es posible metabolizar los mismos por medio de la vía de la ciclooxigenasa de manera de obtener las prostaglandinas y tromboxanos así como por medio de la vía de la lipoxigenasa de manera de obtener los leucotrienos y otros ácidos grasos hidroxilados. Las prostaglandinas intervienen esencialmente en el desencadenamiento del dolor y de la fiebre así como en reacciones inflamatorias. Los leucotrienos son importantes mediadores en los procesos inflamatorios y en los fenómenos anafilácticos y alérgicos (Forth. et al., Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg, Berlin, Oxforfd, 1998).
Los lisofosfolípidos formados por la fosfolipasa A_{2} poseen propiedades dañinas con respecto a las células. La lisofosfatidilserina conduce a la liberación de la histamina que interviene en procesos alérgicos (Moreno et al., Agents Actions, 1992, 36, 258). Además de ello, la lisofosfatidilcolina se metaboliza en forma de factor activador de las plaquetas (PAF, plättchenaktivierende Factor), que también es un mediador importante, por ejemplo en el caso de inflamaciones.
Se conocen diversas formas de fosfolipasa A_{2}. Entre las mismas se incluyen las fosfolipasas A_{2} secretorias de bajo peso molecular dependientes de Ca^{2+} (sPLA_{2}), las fosfolipasas A_{2} de elevado peso molecular independientes de Ca^{2+} (iPLA_{2}), las fosfolipasas A_{2} citosólicas de elevado peso molecular dependientes de Ca^{2+} (cPLA_{2}) y las fosfolipasas A_{2} asociadas con lipoproteínas e independientes de Ca^{2+} (LP-PLA_{2}), que anteriormente también recibieron la denominación PAF-acetilhidrolasas (Six et al., Biochim. Bíophys. Acta. 2000, 1488, 1-19). Conforme al estado actual del conocimiento la fosfolipasa A_{2} citosólica (cPLA_{2}) desempeña el rol clave en la biosíntesis de las prostaglandinas, de los leucotrienos, de los PAFs y de los lisofosfolípidos. Esto se ha comprobado entre otros, mediante investigaciones en ratones que desactivan (knock-out) el cPLA_{2}, es decir ratones que ya no poseen esta enzima (Uozumi et al., Nature 1997, 390, 618-622; Bonventre et al., Nature 1997, 390, 622-625; Dennis et al., Journal of Experimental Medicine 2002, 196, 349-357).
Por lo tanto, la estimulación excesiva de esta enzima puede conducir a una serie de enfermedades crónicas y agudas, como asma, isquemia cerebral (Clemens et. al, Stroke 1996, 27, 527-535), enfermedad de Alzheimer (Stephenson et al. Neurobiology of Stroke 1996, 3, 51-63), artritis reumatoide (Huang et al., Mediators of Inflammation 1994, 3, 307-308), enfermedades crónicas de la piel y lesiones de la piel por radiación UV (Gresham et aL, American Journal of Physiology 1996, 270 C1037-C1050).
Por lo tanto, las sustancias que inhiban el cPLA_{2} pueden ser útiles en una serie de enfermedades inflamatorias.
En la bibliografía especializada ya se han descrito sustancias que inhiben la fosfolipasa A_{2} citosólica (Lehr, Drugs of the Future 2000, 25, 823-832).
Así por ejemplo se conocen compuestos propán-2-ona 1,3-disustituidos de la Firma AstraZeneca (Connolly et al., Journal of Medicinal Chemistry 2002, 45, 1348-1362). En el documento WO 00/34254 se divulgan compuestos con una acción inhibidora sobre la fosfolipasa A_{2} citosólica. En los documentos patente US 6,414,179, US 2002/0037875 y US 2002/0065246 se divulgan cetonas alfa amino-, tio- y oxi-sustituidos así como trifluormetilcetonas alfa y beta-sustituidos, como sustancias inhibidoras de la fosfolipasa A_{2} citosólica. Por otra parte, en el documento EP 976 748 se divulgan determinados derivados de pirrolidina como sustancias que inhiben la fosfolipasa A_{2} citosólica.
Sin embargo, subsiste una necesidad de novedosos compuestos que inhiban las fosfolipasas A_{2}, y en especial la fosfolipasa A_{2} citosólica. Se ha descubierto ahora de manera sorprendente que determinados derivados de acetona heteroaril sustituidos cumplen esta función. Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I:
1
en la cual:
Q representa R^{1}, OR^{1}, SR^{1}, SOR^{1}, SO_{2}R^{1}, NR^{9}R^{1} o un radical alquilo-C_{1-31} o alquenilo o alquinilo C_{2-31} de cadena lineal, que puede estar interrumpido por 1 ó 2 radicales, seleccionados independientemente entre sí entre O, S, SO, SO_{2}, NR^{9} y arilo, que puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R^{4}, y que puede estar sustituido por 1-4 radicales alquilo-C_{1-6} y/o con 1 ó 2 radicales arilo, pudiendo los radicales arilo estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes R^{4};
Ar representa un radical arilo, que puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R^{4};
X representa N o CR^{5};
Y representa N o CR^{6};
R^{1} representa H o un radical arilo, que puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R^{4};
R^{2} y R^{3}:
a)
independientemente entre sí, representan H, alquilo-C_{1-6}, alquenilo-C_{2-6}, alquinilo-C_{2-6} o R^{7}-W, o:
b)
conjuntamente con los átomos de carbono a los que están enlazados, representan un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R^{4};
R^{4} representa alquilo-C_{1-6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, OR^{9}, S(O)_{o}R^{9}, COR^{9}, COOR^{9}, CONR^{9}R^{10}, SO_{3}R^{9}, SO_{2}NR^{9}
R^{10}, tetrazolilo o R^{7}-W;
R^{5} representa H o R^{4};
R^{6} representa H, alquilo-C_{1-6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, OR^{9}, SR^{9}, COR^{9}, COOR^{9}, CONR^{9}R^{10}, SO_{3}R^{9}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, tetrazolilo o R^{8}-W;
R^{7} representa alquilo-C_{1-6}, alquenilo-C_{2-6} o alquinilo-C_{2-6};
R^{8} representa alquilo-C_{2-6}, alquenilo-C_{2-6} o alquinilo-C_{2-6}:
R^{9} representa H, alquilo-C_{1-6} o arilo;
R^{19} representa H o alquilo-C_{1-6};
W representa COOH; SO_{3}H o tetrazolilo; y
o representa 0, 1 ó 2;
así como sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser sales de adición de bases. Entre las mismas se encuentran las sales de los compuestos con bases inorgánicas como hidróxidos de álcali, hidróxidos alcalino-térreos, o con bases orgánicos como mono, di o trietanolamina. También se abarcan sales de adición de ácidos.
Entre los ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos se encuentran en especial ésteres fáciles de hidrolizar fisiológicamente, por ejemplo alquil-, pivaloiloximetil-, acetoximetil-ftalidiil-, indanil-, y metoximetilen-éster.
A menos que se indique en contrario, la expresión "alquilo" abarca grupos alquilo de cadena lineal, ramificados o cíclicos, como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, neopentilo, undecilo, dodecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, ciclohexilo, etc.
La expresión "alquenilo" abarca grupos alquenilo de cadena lineal, ramificados o cíclicos, como etenilo, propenilo, butenilo, decenilo, heptadecenilo, ciclohexenilo, etc.
La expresión "alquinilo" abarca grupos alquinilo de cadena lineal o ramificados, como etinilo, propinilo, butinilo, decinilo, heptadecinilo, etc.
La expresión "arilo" abarca fenilo, naftilo, bifenilo, así como anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros, que contienen 1 a 3 átomos seleccionados entre O, N ó S, y eventualmente están anillados (anelliert) con un anillo benzol. Se prefieren fenilo e indolilo, en especial fenilo.
La expresión "halógeno" abarca un átomo de fluor, cloro, bromo o yodo, prefiriéndose en especial átomos de fluor o de cloro.
Si en un compuesto aparecen varias veces radicales como R^{4}, R^{7}, R^{9} y/o R^{10}, es en cada caso posible seleccionar los mismos independientemente entre sí.
El radical alquilo-C_{1}-C_{31} o alquenilo o alquinilo-C_{2-31}, representados por Q en la Fórmula I, puede estar interrumpido con 1 ó 2 radicales, seleccionados independientemente entre sí entre O, S, SO, SO_{2}, NR^{9} y arilo. En la presente, por "interrumpido" se entiende que el radical puede contener un radical de este tipo adicionalmente a los átomos de carbono de su cadena, tanto en un sitio arbitrario dentro de la cadena como también en el extremo de la cadena, es decir, entre la cadena de átomos de carbono y Ar. Los sustituyentes adicionales eventualmente presentes en forma de de 1-4 radicales alquilo C_{1-6} y/o 1 ó 2 radicales arilo, pueden estar enlazados con cualquier átomo de carbono arbitrario de la cadena.
Es preferible que en los compuestos de la Fórmula I descritos en lo que precede Q represente
R^{1}-(CHR^{11})_{p}-A-Z^{2}-B-Z^{1}-
en donde A representa un enlace o un radical alquilo-C_{1-m} o alquenilo- o alquinilo-C_{2-m}, lineal, B representa un enlace o un radical alquilo-C_{1-n} o alquenilo- o alquinilo-C_{2-n}, lineal, R^{1} y R^{2} independientemente entre sí representan H o un radical arilo, que puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R^{4}, y Z^{1} y Z^{2}, independientemente entre sí, representan un enlace, O, S, SO_{2}, NR^{9}, CR^{9}R^{10} o un radical arilo, pudiendo el radical arilo estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R^{4}, en este caso p representa 0 ó 1, m representa un número entero de 0 a 12, y n representa un número entero de 0 a 16. Es preferible que la suma de m + n no sea mayor que 17, y es especialmente preferible que no sea mayor que 10.
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Es preferible que Q sea:
R^{1}-(CHR^{11})_{p}-(CH_{2})_{m}-Z^{2}-(CH_{H2})_{n}-Z^{1}-
en donde R^{1}, R^{11}, Z^{2}, Z^{1}, p, m y n son como anteriormente definidos.
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Se prefiere especialmente que Q se haya seleccionado entre:
R^{1}-B-Z^{1}-
R^{1}-CHR^{11}-B-Z^{1}-
R^{1}-A-Z^{2}-B-Z^{1}- y
R^{1}-CHR^{11}-A-Z^{2}-B-Z^{1}-,
en especial:
R^{1}-(CH_{2})_{n}-Z^{1}-
R^{1}-CHR^{11}-(CH_{2})_{n}-Z^{1}-
R^{1}-(CH_{2})_{m}-Z^{2}-(CH_{2})_{n}-Z^{1}- y
R^{1}-CHR^{11}-(CH_{2})_{m}-Z^{2}-(CH_{2})_{n}-Z^{1}
R^{1} y R^{11} representan preferentemente e independientemente entre sí, H o un radical fenilo, en especial un radical fenilo no sustituido. Cuando representan un radical arilo, Z^{1} y Z^{2} representan preferentemente fenilo, en especial fenilo no sustituido.
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En una forma de realización preferida, en los compuestos conformes a la invención de la fórmula I, Q representa fenilo o alquilo- o alcoxi-C_{5-12}, de manera especialmente preferida alquilo- o alcoxi-C_{7-10}, y más preferentemente aún, alquilo-C_{8}.
En los compuestos conformes a la invención de la fórmula I, Ar representa un radical arilo y preferentemente un radical arilo como el antes definido. Se prefiere especialmente que Ar represente un radical fenilo, que preferentemente enlaza entre si los grupos Q y O vecinos en la posición-para.
Si R^{2} y R^{3} conjuntamente con los átomos de carbono a los que están enlazados forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros, en este caso se trata preferentemente de un anillo benzo o de un anillo heterocíclico de 6 miembros con 1-3 átomos de nitrógeno. Estos anillos pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes R^{4}, prefiriéndose un sustituyente R^{4} y en especial COOH, CH_{3}, Cl, OCH_{3}, CN, CHO, COOCH_{3} o CONH_{2}.
En el radical heteroarilo del derivado de acetona conforme a la invención, Y representa preferentemente CR^{6}, R^{5} y R^{6} se seleccionan preferentemente entre H, COOH, t-butilo, Cl, CHO, COCH_{3} o COOCH_{3}.
Radicales heteroarilo especialmente adecuados para los derivados de acetona conformes a la invención son: pirrolilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo, ácido pirrolil-2-carboxílico, ácido pirrolil-3-carboxílico, ácido indolil-2-carboxílico, ácido indolil-3-carboxílico, ácidos indolil-5-carboxílico, ácido indolil-6-carboxílico, 5-metilindolilo, 5-cloroindolilo, 4-metoxiindolilo, indolil-5-carbonitrilo, indolil-5-carbaldehido, metil éster de ácido indolil-5-carboxílico, ácido 3-ter-butilindolil-5-carboxílico, ácido 3-cloroindolil-5-carboxílico, ácido 3-formilindolilcarboxílico, ácido 3-acetilindolil-5-carboxílico, ácido 3-metoxicarbonilindolil-5-carboxílico, ácido 3-ter-butilindolil-6-carboxílico, e idolil-5-carbamida.
Los compuestos conformes a la invención han demostrado ser potentes inhibidores de fosfolipasa A_{2}. Por ello, los compuestos pueden utilizarse como medicamento para la prevención y tratamiento de enfermedades que son causadas, individualmente o junto con otras causas, por los productos o productos secundarios de esta enzima, como por ejemplo para el tratamiento del conjunto de síntomas reumáticos y para la prevención y tratamiento de enfermedades inducidas alérgicamente. Por ello los compuestos conformes a la invención representan analgésicos, antiflogísticos, antipiréticos, antialérgicos y broncolíticos, efectivos, y son utilizables para la profilaxis de trombosis y para la profilaxis del schock anafiláctico así como para el tratamiento de enfermedades dermatológicas como soriasis, urticaria, exantemas agudos y crónicos de origen alérgico y no alérgico.
Por ello la presente invención se refiere también a agentes farmacéuticos que abarcan un compuesto de la fórmula general I o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la fórmula I son especialmente adecuados para la producción de un agente farmacéutico para la prevención o tratamiento de enfermedades causadas a título individual o en conjunción con otras causas, por una elevada actividad de las fosfolipasas A_{2}, preferentemente de la fosfolipasa A_{2} citosólica. En este caso se trata por ejemplo de enfermedades seleccionadas entre inflamaciones, dolor, fiebre, alergias, asma, soriasis, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer, enfermedades crónicas de la piel, lesiones de la piel causadas por la radiación UV, enfermedades reumáticas, trombosis, schock anafiláctico, urticaria, exantema agudo y crónico y shock por endotoxinas.
Los compuestos conformes a la invención pueden administrarse sea como sustancias activas terapéuticas individuales sea como mezclas con otras sustancias activas terapéuticas. Es posible administrarlos solos, pero por lo general se los administra en forma de agentes farmacéuticos, es decir como mezclas de las sustancias activas con vehículos o agentes de dilución farmacéuticamente adecuados. Los compuestos, o los agentes, pueden administrarse por vía oral, parenteral, por inhalación, por vía rectal o topical (lo que incluye termal, transdermal, bucal o sublingual).
El tipo de agente farmacéutico y de vehículo farmacéutico, o del agente de dilución, depende del tipo de administración deseado. Los agentes orales pueden existir por ejemplo como tabletas o cápsulas, también en forma retardada, y pueden contener excipientes usuales como agentes ligantes (por ejemplo jarabe de acacia, gelatina, sorbita, tragacanto o polivinilpirrolidona), materiales de relleno (por ejemplo, lactosa, jarabe, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbita o glicina), agentes de deslizamiento (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o dióxido de silicio), agentes de desintegración (por ejemplo, almidón), o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los preparados orales líquidos pueden presentarse en forma de suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes, elixires o sprays, etc., o pueden estar en forma de polvo seco para la reconstitución con agua o con otro vehículo adecuado. Tales preparados líquidos pueden contener aditivos usuales, por ejemplo agentes de suspensión, saborizantes, agentes de dilución o emulsionantes. Para la administración parenteral pueden emplearse soluciones o suspensiones con vehículos farmacéuticos usuales. Para la administración por inhalación, los compuestos pueden presentarse en forma de una solución pulverulenta, acuosa o parcialmente acuosa, que pueden emplearse en forma de un aerosol. Los agentes para la aplicación topical pueden presentarse por ejemplo en forma de polvos, lociones, pomadas, cremas, farmacéuticamente aceptables, o como sistemas terapéuticos, que contienen cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos conformes a la invención.
La dosificación requerida depende de la forma del agente farmacéutico aplicado, del tipo de aplicación, de la gravedad de los síntomas y del sujeto en especial (ser humano o animal) sometido a tratamiento. El tratamiento empieza usualmente con una dosis que es inferior a la dosis óptima. A continuación se aumenta la dosis hasta haber logrado el efecto óptimo bajo las condiciones dadas. Por lo general lo mejor es administrar los compuestos conformes a la invención en concentraciones con las que pueden lograrse resultados efectivos, sin que se presenten efectos perjudiciales o desfavorables. Se los pueden administrar en una sola dosis o en varias dosis.
La efectividad de los compuestos conformes a la invención puede determinarse en base a la inhibición de la fosfolipasa A_{2} citosólica. A tal efecto, en trombocitos humanos intactos se estimula la fosfolipasa A_{2} citosólica con Calcium Ionophor A23187 y con ello se da inicio a la liberación de ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos de membrana. A efectos de impedir la metabilización del producto de enzima, ácido araquidónico, por medio de la vía de la ciclooxigenasa y de la vía de la 12-lipoxigenasa, en este caso se añade ácido 5,8,11,14-eicosatetraínico, que es un inhibidor dual de la ciclooxigenasa/12-lipoxigenasa. Después de purificación mediante extracción de fase sólida, se determina el ácido araquidónico liberado mediante HPLC de fase invertida con detección de UV. La inhibición de la enzima mediante una sustancia de ensayo resulta de la relación entre las cantidades de ácido araquidónico formados en presencia y ausencia de la sustancia de ensayo. En el Ejemplo 10 pueden encontrarse mayores indicaciones acerca del sistema de ensayo.
La presente invención se refiere además a un procedimiento para la producción de un compuesto de la fórmula I, en el que se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II:
2
o un compuesto de la fórmula III:
3
con un compuesto de la fórmula V:
4
y el alcohol así formado se oxida de manera de obtener la cetona deseada, en donde Q, Ar, X, Y, R^{2} y R^{3} son como se definió en lo que precede, y Abg (Abgangsgruppe) representa un grupo de partida como halógeno, en especial bromo.
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Los siguientes ejemplos explican la invención, sin restringir la misma a los compuestos concretos.
Todos los preparados se elaboraron bajo una atmósfera protectora de nitrógeno. Para la purificación mediante cromatografía de columna se utilizó silicagel 60 de la Fa. Merck, Darmstadt; el tamaño de las partículas era de 63-200 \mum o de 15-40 \mum (= cromatografía de flash).
Ejemplo 1 1-(4-octilfenoxi)-3-(pirrol-1-il)propán-2-ona
5
A. 1-(4-octilfenoxi)-3-(pirrol-1-il)propán-2-ol
Se suspende una cantidad 0,048 g (1,200 mmol) de hidruro de sodio en forma de una suspensión al 60% en aceite mineral en 10 ml de DMF absol., se agita durante 10 min. a la temperatura ambiente y se mezcla con 0,077 g (1,15 mmol) de pirrol. Después de agitación durante 1 hora se añade de a gotas una solución de 0,300 g (1.14 mmol) de 2-(4-octilfenoximetil)oxirano (Kuliev et al. Uch. Zap. Azerb. Gos. Unív. Ser. Khim Nauk. 1964, 4, 97; Chem. Abstr. 1966; 65, 640c) en 10 ml de DMF abs. Se agita durante diez y nueve horas, se hidroliza con una solución semisaturada de NaCl, y se extrae cuatro veces con éter dietílico. Las fases orgánicas reunidas se concentran en el evaporador de rotación hasta la mitad del volumen, y se lavan tres veces con una solución saturada de NaCl. El secado sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación dejan como producto bruto un aceite rojo, que después de purificación por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5) provee el producto en forma de un aceite amarillo pálido.
Rendimiento: 0,229 g (0,695 mmol); 61%.
C_{21}H_{31}NO_{2} (329,5)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,31 (m, 10H), 1,58 (m, 2H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,83-3,92 (m, 2H), 4,06-4,24 (m, 3H), 6,17 (t, J = 2 Hz, 2H), 6,70 (t, J = 2 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 2H)
B. 1-(4-octilfenoxi)-3-(pirrol-1-il)propán-2-ona
Se mezclan 1,24 g (12,1 mmol) de anhídrido acético con 10 ml de DMSO absol, se agita durante 10 min a la temperatura ambiente y se añade de a gotas a una solución de 0,100 g (0,304 mmol) de 1-(4-octilfenoxi)-3-(pirrol-1-il)propán-2-ol en 10 ml de DMSO absol. Después de agitación durante diez y nueve horas se vierte en una mezcla de hidrógeno carbonato de sodio al 5% y una solución saturada de NaCl (1:1, v/v), y se hidroliza durante 10 min. La cuádruple extracción con éter dietílico, reunión de las fases orgánicas, concentración en el evaporador de rotación hasta la mitad del volumen, triple lavado con solución de NaCl saturada, secado sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación, permiten obtener un aceite parduzco, que después de purificación por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 97:3), provee el producto en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 0,087 g (0,266 mmol); 88%
Punto de fusión: 58-59ºC
C_{21}H_{29}NO_{2} (327,5)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,26 (m, 10H), 1,58 (m, 2H), 2,56 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 6,24 (t, J = 2 Hz, 2H), 6,61 (t, J = 2 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 2H)
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Ejemplo 2 1-(4-octilfenoxi)-3-(pirrazol-1-il)propán-2-ona
6
A.- 1-( 4-octilfenoxi)-3-(pirazol-1-il)propan-2-ol
Se mezcla una cantidad (0,091 g, 3,96 mmol) de sodio con 5 ml de tetrahidrofurano absol. y con una solución de 0,268 g (3,94 mmol) de pirrazol en 15 ml de tetrahidrofurano absol. Después de agitación durante dos horas a la temperatura ambiente, se añade de a gotas una solución de 0,690 g (2,63 mmol) de 2-(4-octil-fenoximetil)oxirano en 10 ml de tetrahidrofurano y se calienta durante ocho horas bajo reflujo. La mezcla reactiva enfriada se vierte en una solución de Nacl semisaturada y se extrae cuatro veces con éter dietílico. Las fases orgánicas reunidas se concentran en el evaporador de rotación hasta la mitad del volumen. El lavado con una solución de NaCl semisaturada, secado sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación, dejan como producto bruto un sólido amarillo que purificado mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 85:15) y cristalizado a partir de éter de petróleo, provee el producto en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 0,716 9 (2,17 mmol); 82%
Punto de fusión: 88ºC
C_{20}H_{30}N_{2}O_{2} (330,5)
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t; J = 6 Hz, 3H), 1,28 (m, 10H), 1,56 (m, 2H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,71-3,78 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 4,23-4,48 (m, 3H), 6,27 (t, J = 2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2 Hz, 1H)
B. 1-(4-octilfenoxi)-3-(pirrazol-1-il)propán-2-ona
Se mezcla una cantidad (0,154 g, 1,51 mmol) de anhídrido acético con 5 ml de DMSO absol., se agita durante 10 min a la temperatura ambiente y se añade de a gotas a una solución de 0,050 g (0,152 mmol) de 1-(4-octilfenoxi)-3-(pirrazol-1-il)propán-2-ol en 10 ml de DMSO absoluto. Después de agitación durante diez y ocho horas a la temperatura ambiente, se vierte en una mezcla de hidrógeno carbonato de sodio y solución saturada de NaCl (1:1, v/v), y se hidroliza durante 10 min. La cuádruple extracción con éter dietílico, reunión de las fases orgánicas, concentración en el evaporador de rotación hasta la mitad del volumen, triple lavado con solución de NaCl saturada, secado sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación, dejan como producto bruto un sólido amarillo pálido que, después de purificación por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 90: 10) provee el producto en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 0,048 g (0,146 mmol); 96%
Punto de fusión: 85-87ºC
C_{20}H_{28}N_{2}O_{2} (328,5).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28 (m, 10H), 1,57 (m, 2H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,36 (t, J = 2 Hz, 1H), 6,81 (d. J = 9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2 Hz, 1H)
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Ejemplo 3 1-(indol-1-il)-3-(4-octilfenoxi)propán-2-ona
7
A.- 1-(indol-1-il)-3-(4-octilfenoxi)propán-2-ol
Se suspende una cantidad (0,048 g, 1,20 mmol) de hidruro de sodio en forma de una suspensión al 60% en aceite mineral en 10 ml de DMF absol., se agita durante 10 min. a la temperatura ambiente y se mezcla con una solución de 0,134 g (1,14 mmol) de indol en 10 ml de DMF absol. Después de agitación durante 1 hora y media se añade de a gotas una solución de 0,300 g (1,14 mmol) de 2-(4-octilfenoximetil)oxirano en 10 ml de DMF absol. Se agita durante diez y seis horas, se hidroliza con una solución semisaturada de NaCl, y se extrae cuatro veces con éter dietílico. Las fases orgánicas reunidas se concentran en el evaporador de rotación hasta la mitad del volumen, y se lavan tres veces con una solución saturada de NaCl. El secado sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación dejan como producto bruto un aceite naranja, que después de purificación de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5) provee el producto en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento: 0,356 g (0,938 mmol); 82%
C_{25}H_{33}NO_{2} (379,5)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,93 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,31 (m, 10H), 1,62 (m, 2H), 2,44 (s ancho, 1H), 2,58 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,84-3,94 (m, 2H), 4,29-4,45 (m, 3H), 6,52 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,13-7,15 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H)
B. 1-(indol-1-il)-3-(4-octilfenoxi)propán-2-ona
Se mezcla una cantidad (1,77 g, 17,3 mmol) de anhídrido acético con 10 ml de DMSO absol., se agita durante 10 min a la temperatura ambiente y se añade de a gotas a una solución de 0,164 g (0,432 mmol) de 1-(indol-1-il)-3-(4-octilfenoxi)propán-2-ol en 10 ml de DMSO absoluto. Después de agitación durante seis horas se vierte en una mezcla de hidrógeno carbonato de sodio al 5% y solución saturada de NaCl (1:1, v/v), y se hidroliza durante 10 min. La cuádruple extracción con éter dietílico, reunión de las fases orgánicas, concentración en el evaporador de rotación hasta la mitad del volumen, triple lavado con solución de NaCl saturada, secado sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación, dejan como producto bruto un sólido amarillo que, después de purificación por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5) provee el producto en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 0,106 g (0,281 mmol); 65%.
Punto de fusión: 65ºC
C_{25}H_{31}NO_{2} (377,5)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}); \delta (ppm) = 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,30 (m, 10H), 1,59 (m, 2H), 2,57 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,60 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,12-7,16 (m, 4H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,65 (d, J = 6 Hz, 1H)
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Ejemplo 4 1-(indazol-1-il)-3-(4-octilfenoxi)propán-2-ona 
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8 
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A. 1-(indazol-1-il)-3-(4-octilfenoxi}propán-2-ol
Se suspende una cantidad (0,048 g, 1,20 mmol) de hidruro de sodio en forma de una suspensión al 60% en aceite mineral en 10 ml de DMF absol., se agita durante 10 min. a la temperatura ambiente y se mezcla con una solución de 0,135 g (1,14 mmol) de indazol. Después de agitación durante 1 hora y media se añade de a gotas una solución de 0,300 g (1,14 mmol) de 2-(4-octilfenoximetil)oxirano en 10 ml de DMF absol. Se agita durante cuarenta horas, se hidroliza con una solución semisaturada de NaCl, y se extrae cuatro veces con éter dietílico. Las fases orgánicas reunidas se concentran en el evaporador de rotación hasta la mitad del volumen, y se lavan tres veces con una solución saturada de NaCl. El secado sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación, dejan como producto bruto un sólido blanco, que se cristaliza a partir de éter de petróleo/acetato de etilo (80:20).
B. 1-(indazolil-1-il)-3-(4-octilfenoxi)propán-2-ona
Se mezcla una cantidad (1,07 g, 10,5 mmol) de anhídrido acético con 10 ml de DMSO absol, se agita durante 10 min a la temperatura ambiente y se añade de a gotas a una solución de 0,100 g (0,263 mmol) de 1-(indazol-1-il)-3-(4-octilfenoxi)propán-2-ol en 10 ml de DMSO absoluto. Después de agitación durante veinte horas se vierte en una mezcla de hidrógeno carbonato de sodio al 5% y solución saturada de NaCl (1:1, v/v), y se hidroliza durante 10 min. La cuádruple extracción con éter dietílico, reunión de las fases orgánicas, concentración en el evaporador de rotación hasta la mitad del volumen, triple lavado con solución de NaCl saturada, secado sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación, dejan como producto bruto un aceite amarillo que, después de purificación por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 90:10) provee el producto en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 0,062 g (0,164 mmol)
Punto de fusión: 66-61ºC
C_{24}H_{30}N_{2}O_{2} (378,5)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,26 (m, 10H), 1,57 (m, 2H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,79 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,11(d, J = 9 Hz, 2H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,75-7,77 (m, 1H), 8,08 (d, J = 1 Hz, 1H)
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Ejemplo 5 Ácido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]pirrol-2-carboxílico 
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9 
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A. 1-bromo-3-(4-octilfenoxi)propán-2-ol
Se disuelve una cantidad (1,17 g, 4,46 mmol) de 2-(4-octil-fenoximetil)oxirano en 10 m de diclorometano absol. y se mezcla con 1,34 g (22,3) de gel de sílice así como con 1,16 g (13,4 mmol) de bromuro de litio. La suspensión se concentra en el evaporador de rotación hasta casi sequedad, y se deja durante tres horas en reposo a la temperatura ambiente. El preparado de la reacción se mezcla con diclorometano, se filtra sobre algodón, y se concentra en el evaporador de rotación. La incorporación de la suspensión en éter dietílico, lavado con agua, secado sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación, provee el producto en forma de un aceite amarillo pálido.
Rendimiento: 1,52 g (4,42 mmol); 99%
C_{17}H_{27}BrO_{2} (343,3)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,29 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,28 (m, 10H), 1,58 (m, 2H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,55-3,71 (m, 2H), 4,04-4,21 (m, 3H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 2H)
B. [1-bromo-3-(4-octilfenoxi)propán-2-il]acetato
Una cantidad (0,41 g, 5,18 mmol) de piridina absol. se disuelve en 10 ml de diclorometano absol, se enfría a 0ºC y se mezcla con 0,41 g (5,22 mmol) de cloruro de acetilo, con lo que se precipita cloruro de N-acetilpiridinio. Después de agitación durante treinta minutos se disuelve 0,50 g (1,46 mmol) de 1-bromo-3-(4-octilfenoxi)propán-2-ol en 10 ml de diclorometano absol., y se añade de a gotas. El preparado reactivo se agita durante tres horas a 0ºC, se diluye con diclorometano y se lava dos veces con una solución de hidrógeno carbonato de sodio al 5%. Las fases acuosas reunidas se extraen una vez más con diclorometano, las fases orgánicas reunidas se lavan con agua. Después de secado sobre sulfato de sodio, filtrado, concentración en el evaporador de rotación y triple mezclado con toluol, así como correspondiente concentración en el evaporador de rotación, a título de producto bruto se obtiene un aceite amarillo, que una vez purificado mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5) provee el producto de un aceite amarillo pálido.
Rendimiento: 0,56 g (1,45 mmol); 100%
C_{19}H_{29}BrO_{3} (385,3)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28 (m, 10H), 1,59 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,59-3,76 (m, 2H), 4,11-4,18 (m, 2H), 5,31 (m, 1H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 2H)
C.ter-butilpirrol-2-carboxilato
Una cantidad (0,50 g, 4,50 mmol) de ácido pirrol-2-carboxílico se suspende en 15 ml de benzol absol. y se calienta bajo reflujo. Se añada de a gotas una solución de 4,07 g (18,0 mmol) de N,N-bimetilformamidadi-ter-butilacetal al 90% en 15 ml de benzol absol. en un intervalo de 30 min. Después de nuevo calentamiento durante 30 minutos bajo reflujo y subsiguiente enfriamiento, se diluye la mezcla reactiva con éter dietílico, se lava con una solución de carbonato de sodio al 5% así como con una solución de NaCl saturada. El secado sobre sulfato de sodio, filtrado y concentración de rotación dejan como producto bruto un sólido rojizo, que una vez purificado por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5) provee el producto en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 0,566 g (3,38 mmol); 75%
Punto de fusión: 87-89ºC
C_{9}H_{13}NO_{2} (167,2)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 1,57 (s, 9H), 6,23 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 9,23 (s; ancho, 1H)
D.ter-butil-1-[2-acetoxi-3-(4-octilfenoxi)propil]pirrol-2-carboxilato
Una cantidad (0,145 g, 0,867 mmol) de ter-butilpirrol-2-carboxilato se disuelve en 10 ml de DMSO absol., se mezcla con 0,107 g (0,952 mmol) de ter-butilato de potasio, y se agita durante 15 min a 110ºC. Se añade de a gotas una solución de 0,333 g (0,864 mmol) de [1-bromo-3-(4-octilfenoxi)propán-2-il]acetato en 10 ml de DMSO absol. Después de calentamiento durante 30 minutos a 110ºC y subsiguiente enfriamiento tiene lugar la hidrólisis en una solución de NaCl saturada. La cuádruple extracción con éter dietílico, reunión de las fases orgánicas, concentración en el evaporador de rotación hasta la mitad del volumen, triple lavado con solución de NaCl saturada, secado sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación, dejan como producto bruto un aceite amarillo, que una vez purificado mediante cromatografía de columna de flash sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 80:20) provee el producto en forma de un aceite incoloro.
Rendimiento: 0,169 g (0,358 mmol); 41%
C_{28}H_{41}NO_{5} (471,6)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28 (m, 10H), 1,55 (s, 9H), 1,60 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,54 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,01 (dd, J = 11 Hz y J = 4 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 11 Hz y J = 4 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 14 Hz y J = 8 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 14 Hz y J = 4 Hz, 1H), 5,43-5,48 (m, 1H), 6,07 (dd, J = 4 Hz y J = 2 Hz, 1H), 6,79-6,83 (m, 3H), 6,88 (dd, J = 4 Hz y J = 2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9 Hz, 2H)
E.ter-butil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]pirrol-2-carboxilato
Se disuelve una cantidad (0,150 g, 0,318 g) de ter-butil-1-[2-acetoxi-3-(4-octilfenoxi)propil]pirrol-carboxilato en 10 ml de metanol absoluto, se mezcla con 1,26 ml (0,630 mmol) de una solución de etanolato de sodio 0,5 M, y se agita durante 15 min a la temperatura ambiente. Después de concentración en el evaporador de rotación hasta la mitad del volumen se diluye el preparado con éter dietílico. El lavado de las fases orgánicas con una solución semisaturada y también saturada de NaCl, secado sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación, permiten obtener el producto en forma de un aceite amarillo pálido.
Rendimiento: 0,133 g (0,310 mmol); 98%
C_{26}H_{39}NO_{4} (429,6)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28 (m, 10H), 1,56 (s, 9H), 1,60 (m, 3H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,57 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,46 (dd, J = 14 Hz y J = 6 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 14 Hz y J = 4 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 4 Hz y J = 2 Hz, 1H), 6,84 (m, 3H), 6,90 (dd, J = 4 Hz y J = 2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9 Hz, 2H)
F.ter-butil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]pirrol-2-carboxilato
Se mezcla una cantidad (1,14 g, 11,2 mmol) de anhídrido acético con 10 ml de DMSO absol, se agita durante 10 min a la temperatura ambiente y se añade de a gotas a una solución de 0,121 g (0,282 mmol) de ter-butil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]pirrol-2-carboxilato en 10 ml de DMSO absol. Después de agitación durante diez y seis horas se vierte en una mezcla de hidrógeno carbonato de sodio al 5% y solución saturada de NaCl (1:1, v/v), y se hidroliza durante 10 min. La cuádruple extracción con éter dietílico, unificación de las fases orgánicas, concentración en el evaporador de rotación hasta la mitad del volumen, triple lavado con solución saturada de NaCl, secado sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación, dejan como producto bruto un aceite amarillo que una vez purificado mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 98:2), provee el producto en forma de un aceite amarillo pálido.
Rendimiento: 0,096 g (0,225 mmol); 80%
C_{26}H_{37}NO_{4} (427,6)
^{1}H-NMR, (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,29 (m, 10H), 1,52 (s, 9H), 1,60 (m, 2H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H); 5,29 (s, 2H), 6,18 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 2H)
G. Ácido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]pirrol-2-carboxílico
Una cantidad (0,045 g, 0,105 mmol) de ter-butil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]pirrol-2-carboxilato se disuelve en 10 ml de diclorometano absoluto y se mezclan con 0,900 g (7,89 mmol) de ácido trifluoracético. Después de agitación durante una hora a la temperatura ambiente se concentra en el evaporador de rotación hasta sequedad. La doble disolución en toluol así como las correspondientes concentraciones en el evaporador de rotación, dejan como producto bruto un sólido parduzco, que una vez cristalizado a partir de metanol y de unas pocas gotas de agua, provee el producto en forma de un sólido color beige.
Rendimiento: 0,016 g (0,043 mmol); 41%
Punto de fusión: 157ºC (Descomposición).
C_{22}H_{29}NO_{4} (371,5)
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) = 0,84 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,24 (m, 10H), 1,50 (s, 2H), 2,49 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,86 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,11 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 2H).
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Ejemplo 6 Ácido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]pirrol-3-carboxílico
10
A.ter-butilpirrol-3-carboxilato
Una cantidad (0,50 g, 4,50 mmol) de ácido pirrol-3-carboxílico se suspende en 15 ml de benzol absol. y se calienta bajo reflujo. En un intervalo de 30 min se añade de a gotas una solución de 4,07 g (18,0 mmol) de N,N-dimetilformamidadi-ter-butilacetato al 90% en 15 ml de benzol absol. Después de renovado calentamiento durante treinta minutos bajo reflujo y subsiguiente enfriamiento se diluye la mezcla reactiva con éter dietílico, se lava con carbonato de sodio al 5% así como con una solución de NaCl saturada. El secado sobre sulfato de sodio, filtrado y recolección en el evaporador de rotación dejan como producto bruto un sólido amarillo, que una vez purificado mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 90:10) provee el producto en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 0,433 g (2,59 mmol); 58%
Punto de fusión: 82-84ºC
C_{9}H_{13}NO_{2} (167,2)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 1,55 (s, 9H), 6,59 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 8,75 (s, ancho, 1H)
B.ter-butil-1-[2-acetoxi-3-(4-octilfenoxi)propil]pirrol-3-carboxilato
Una cantidad (0,145 g, 0,867 mmol) de ter-butilpirrol-3-carboxilato se disuelve en 10 ml de DMSO absol., se mezcla con 0,107 g (0,952 mmol) de ter-butilato de potasio, y se agita durante 15 min a 110ºC. Se añade de a gotas una solución de 0,333 g (0,864 mmol) de [1-bromo-3-(4-octilfenoxi)propán-2-il]acetato en 10 ml de DMSO absol. Después de calentamiento durante 30 minutos a 110ºC y subsiguiente enfriamiento, tiene lugar la hidrólisis en una solución saturada de NaCl. La cuádruple extracción con éter dietílico, unificación de las fases orgánicas, concentración en el evaporador de rotación hasta la mitad del volumen, triple lavado con solución saturada de NaCl sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación, dejan como producto bruto un aceite amarillo, que después de purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 93:7) provee el producto en forma de un aceite incoloro.
Rendimiento: 0,104 g (0,221 mmol); 26%
C_{28}H_{41}NO_{5} (471,6)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,26 (m, 10H), 1,52 (s, 9H), 1,59 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,54 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,89 (dd, J = 10 Hz y J = 6 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 10 Hz y J = 4 Hz, 1H), 3,89-4,25 (m, 2H), 5,30 (m, 1H), 6,50 (dd, J = 3 Hz y J = 2 Hz, 1H), 6,57 (m, 1H), 6,81 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (m, 1H)
C.ter-butil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]pirrol-3-carboxilato
Se disuelve una cantidad (0,104 g, 0,221 mmol) de ter-butil-1-[2-acetoxi-3-(4-octilfenoxi) propil]pirrol-3-car-
boxilato en 10 ml de metanol absol., se mezcla con 0,88 ml (0,440 mol) de una solución de metanolato de sodio 0,5 M y se agita durante 15 min a la temperatura ambiente. Después de concentración en el evaporador de rotación hasta la mitad del volumen, se diluye el preparado con éter dietílico. El lavado de la fase orgánica con solución de NaCl semisaturada y también saturada, secado sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación, proveen el producto en forma de un aceite amarillo pálido.
Rendimiento: 0,091 g (0,212 mmol); 96%
C_{26}H_{39}NO_{4} (429,6)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm): 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,30 (m, 10H), 1,55 (s, 9H), 1,62 (m, 2H), 2,46 (s ancho, 1H), 2,54 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,86 (dd, J = 10 Hz y J = 6 Hz); 3,92 (dd, J = 9 Hz y J = 5 Hz), 4,07 (dd, J = 14 Hz y J = 7 Hz), 4,16 (dd, J = 14 Hz y J = 5 Hz), 4,27 (m, 1H), 6,55 (dd, J = 3 Hz y J = 2 Hz, 1H), 6,63 (m, 1H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,27 (m, 1H)
D.ter-butil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]pirrol-3-carboxilato
Una cantidad (0,817 g, 8,00 mmol) de anhídrido acético se mezcla con 10 ml de DMSO absol., se agita durante 10 min a la temperatura ambiente y se añade de a gotas a una solución de 0,086 g (0,200 mg) de ter-butil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]pirrol-3-carboxilato en 10 ml de DMSO absol. Después de agitación durante diez y nueve horas se vierte en una mezcla de hidrogeno carbonato de sodio al 5% y solución saturada de NaCl (1:1, v/v), y se hidroliza durante 10 min. La cuádruple extracción con éter dietílico, unificación de las fases orgánicas, concentración en el evaporador de rotación hasta la mitad del volumen, triple lavado con solución saturada de NaCl, secado sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación, dejan como producto bruto un producto marrón que después de purificación por cromatografía de columna de flash sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 90:10) provee el producto en forma de un aceite amarillo pálido.
Rendimiento: 0,065 g (0,152 mmol); 76%
C_{26}H_{37}NO_{4} (427,6)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm): 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,26 (m, 10H), 1,53 (s, 9H), 1,59 (m, 2H), 2,56 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,50 (m, 1H), 6,59 (dd, J = 3 Hz y J = 2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,13 (m, 3H)
E. Ácido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]pirrol-3-carboxílico
Una cantidad (0,049 g, 0, 115 mmol) de ter-butil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]pirrol-3-carboxilato se disuelve en 10 ml de diclorometano absoluto y se mezcla con 0,988 g (8,67 mmol) de ácido trifluoracético. Después de agitación durante hora y media a la temperatura ambiente se concentra en el evaporador de rotación hasta sequedad. La doble disolución en toluol así como correspondiente concentración en el evaporador de rotación, dejan como producto bruto un sólido verduzco, que se disuelve en éter dietílico y se precipita con éter de petróleo. La centrifugación durante veinte minutos a 3.000 rpm, decantación del material sobrenadante, expulsión de los restos del solvente en una corriente de nitrógeno y secado en el disecador al vacío, proveen el producto en forma de un sólido beige.
Rendimiento: 0,018 g (0,048 mmol); 42%
Punto de fusión: 125ºC (Descomposición)
C_{22}H_{29}NO_{4} (371,5)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28 (m, 10H), 1,57 (m, 2H), 2,56 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,55 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,30 (m, 1H)
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Ejemplo 7 Ácido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-2-carboxílico 
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11 
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A.ter-butilindol-2-carboxilato
Se disuelve una cantidad (1,00 g , 6,21 mmol) de ácido indol-2-carboxílico en 15 ml de THF absol., se mezcla con 1,01 g (6,23 g) de N,N'-carbonildiimidazol y se agita durante una hora a la temperatura ambiente. Seguidamente se añade 0,77 g (6,86 mmol) de ter-butilato de potasio así como 9,12 g (123 mmol) de ter-butanol. Después de seis horas de calentamiento bajo reflujo, apagado con 5 ml de agua, separación por filtrado, enjuague con THF, secado sobre sulfato de sodio y concentración en el evaporador de rotación, se obtiene como producto bruto un sólido parduzco. La purificación preliminar mediante cromatografía de columna en gel de sílice sobre una columna corta con éter de petróleo/acetato de etilo 95:5, deja un sólido blanco, que después de purificación mediante cromatografía de columna de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 98:2) provee el producto en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 0,325 g (1,496 mmol); 24%
Punto de fusión: 104-105ºC
C_{13}H_{16}NO_{2} (217,3)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}); \delta (ppm) = 1,65 (s, 9H), 7,14 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 8 Hz y J = 1 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8 Hz y J = 1 Hz, 1H), 9,12 (s, ancho, 1H)
B.ter-butil--1-[2-acetoxi-3-(4-octilfenoxi)propil)indol-2-carboxilato
Se disuelve una cantidad (0,325 g, 1,50 mmol) de ter-butilindol-2-carboxilato en 15 ml de DMSO absol., se mezcla con 0,184 g (1,64 mmol) de ter-butilato de potasio y se agita durante 15 min a 110ºC. A esto se añade de a gotas una solución de 0,576 g (1,50 mmol) de [1-bromo-3-(4-octilfenoxi)propán-2-il]acetato en 15 ml de DMSO absol. Después de un calentamiento durante treinta minutos a 110ºC y subsiguiente enfriamiento, tiene lugar la hidrólisis en una solución saturada de NaCl. La cuádruple extracción con éter dietílico, unificación de las fases orgánicas, concentración en el evaporador de rotación hasta la mitad del volumen, triple lavado con solución saturada de NaCl, secado sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación, dejan como producto bruto un aceite amarillo que después de cromatografía en columna de flash en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 99:1) provee el producto en forma de un aceite incoloro.
Rendimiento: 0,246 g (0,472 mmol); 32%.
C_{32}H_{43}NO_{5} (521,7)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,30 (m, 10H), 1,59 (m, 2H), 1,62 (s, 9H), 1,81 (s, 3H), 2,56 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,17 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,83 (dd, J = 15 Hz y = 8 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 15 Hz y J = 5 Hz, 1H), 5,57 (m, 1H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H)
C.ter-butil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-2-carboxilato
Un cantidad (0,213 g, 0,408 mmol) de ter-butil-1-[2-acetoxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-2-carboxilato se disuelve en 10 ml de metanol absoluto, se mezcla con una solución de metanolato de sodio 0,5 M y se agita durante 15 min. a la temperatura ambiente. Después de concentración en el evaporador de rotación hasta la mitad del volumen, se diluye el preparado con éter dietílico. El lavado de la fase orgánica con solución semisaturada y saturada de NaCl, secado sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación, dejan como producto bruto un aceite amarillo pálido, que una vez purificado mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5) provee el producto en forma de un aceite amarillo pálido.
Rendimiento: 0,152 g (0,317 mmol); 78%
C_{30}H_{41}NO_{4} (479,7)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,29 (m, 10H), 1,59 (m, 2H), 1,63 (s, 9H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,62 (s, ancho, 1H), 3,99 (dd, J = 10 Hz y J = 6 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 10 Hz y J = 5 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,76 (dd, J = 15 Hz y J = 7 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 15 Hz y J = 5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H)
D.ter-butil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-2-carboxilato
Se mezcla una cantidad (1,02 g, 10,0 mmol) de anhídrido acético con 10 ml de DMSO absol., se agita durante 10 min a la temperatura ambiente y se añade de a gotas a una solución de 0,120 g (0,250 mmol) de ter-butil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-2-carboxilato en 10 ml de DMSO absol. Después de ocho horas de agitación se vierte en una mezcla de hidrógeno carbonato de sodio al 5% y solución saturada de NaCl (1:1, v/v), y se hidroliza durante 10 min. La cuádruple extracción con éter dietílico, reunión de las fases orgánicas, concentración en el evaporador de rotación hasta la mitad del volumen, triple lavado con solución saturada de NaCl, secado sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación, dejan como producto bruto un aceite amarillo, que después de purificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 98:2) provee el producto en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento: 0,113 g (0,237 mmol); 95%
C_{30}H_{39}NO_{4} (477,6).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,29 (m, 10H), 1,58 (s, 9H), 1,61 (m, 2H), 2,57 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,87(d, J = 9 Hz, 2H), 7,11-7,14 (m, 4H), 7,30 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H).
E. Ácido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-2-carboxílico
Se disuelve una cantidad (0,046 g, 0,096. mmol) de ter-butil-1-(3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-2-carboxilato en 10 ml de diclorometano absol. y se mezcla con 1,49 g (13,6 mmol) de ácido trifluoracético. Después de agitación durante una hora y media a la temperatura ambiente se concentra en el evaporador de rotación hasta sequedad. La doble disolución en toluol así como la correspondiente concentración en el evaporador de rotación dejan como producto bruto un sólido amarillo pálido, que, cristalizado a partir de éter de petróleo/acetato de etilo (67:33) provee el producto en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 0,031 g (0,074 mmol); 77%
Punto de fusión: 173ºC
C_{26}H_{31}NO_{4} (421,5)
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) = 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,23 (m, 10H), 1,50 (m, 2H), 2,48 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H)
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Ejemplo 8 Ácido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-3-carboxílico
12
A.ter-butilindol-3-carboxilato
Una cantidad (1,00 g, 6,21 mmol) de ácido indol-3-carboxílico se disuelve en 150 ml de THF absol., se mezcla con 0,05 g (0,68 mmol) de DMF absol así como con 1,48 g (12,5 mmol) de cloruro de tionilo, y se agita durante una hora a la temperatura ambiente. Después del añadido de a gotas de 2,51 g (24,8 mmol) de trietilamina así como de 9,20 g (124 mmol) de ter-butanol y calentamiento durante dos horas bajo reflujo, tiene lugar la hidrólisis de la mezcla reactiva enfriada en agua. La triple extracción con éter dietílico, concentración en el evaporador de rotación hasta la mitad del volumen, lavado con solución de carbonato de sodio al 5% así como de solución saturada de NaCl, secado sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación, dejan como producto bruto un aceite marrón, que una vez purificado mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 90: 10) provee el producto en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento: 1,05 g (4,83 mmol); 78%
C_{13}H_{15}NO_{2} (217,3)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 1,65 (s, 9H), 7,25 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,85 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,84 (s, ancho, 1H)
B.ter-butil-1-[2-acetoxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-3-carboxilato
Se disuelve una cantidad (0,50 g, 2,30 mmol) de ter-butilindol-3-carboxilato en 15 ml de DMSO absol., se mezcla con 0,28 g (2,50 mmol) de ter-butilato de potasio y se agita durante 15 min. a 110ºC. Se añade de a gotas una solución de 0,89 g (2,31 mmol) de (1-bromo-3-(4-octilfenoxi)propán-2-il]acetato en 15 ml de DMSO absol. Después de calentamiento durante 30 minutos a 110ºC y subsiguiente enfriamiento tiene lugar la hidrólisis en solución saturada de NaCl. La cuádruple extracción con éter dietílico, unificación de las fases orgánicas, concentración en el evaporador de rotación hasta la mitad del volumen, triple lavado con solución saturada de NaCl, secado sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación, dejan como producto bruto un aceite amarillo, que después de purificación mediante cromatografía de columna de flash en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5) provee el producto en forma de un aceite amarillo pálido.
Rendimiento: 0,56 g (1,07 mmol); 47%
C_{32}H_{43}NO_{5} (521,7)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,29 (m, 10H), 1,57 (m, 2H), 1,61 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 5 Hz, 2H), 4,51 (dd, J = 9 Hz y J = 6 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 9 Hz y J = 6 Hz, 1H), 5,43 (m, 1H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,14 (m, 1H).
C.ter-butil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-3-carboxilato
Una cantidad (0,293 g, 0,562 mmol) de ter-butil-1-[2-acetoxi-3-(4-octilfenoxi}propil]indol-3-carboxilato se disuelve en 20 ml de metanol absol., se mezcla con 2,24 ml (1,12 mmol) de una solución de metanolato de sodio 0,5 M y se agita durante 15 min a la temperatura ambiente. Después de concentración en el evaporador de rotación a la mitad del volumen se diluye el preparado con éter dietílico. El lavado de la fase orgánica con solución semisaturada y saturada de NaCl, secado sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación, proveen el producto en forma de un aceite amarillo pálido.
Rendimiento: 0,269 g (0,561 mmol); 100%.
C_{30}H_{41}NO_{4} (479,7).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,30 (m, 10H), 1,59 (m, 2H), 1,63 (s, 9H), 2,56 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,66 (s, ancho, 1H), 3,89 (dd, J = 10 Hz y J = 5 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 10 Hz y J = 5 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 14 Hz y J = 6 Hz, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,45 (dd, J = 14 Hz y J = 4 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,16 (m, 1H)
D.ter-butil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-3-carboxilato
Se mezcla una cantidad (2,02 g, 19,8 mmol) de anhídrido acético con 10 ml de DMSO absol., se agita durante 10 min. a la temperatura ambiente y se añade de a gotas a una solución de 0,237 g (0,404 mmol) de ter-butil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-3-carboxilato en 10 ml de DMSO absol. Después de agitación durante dos horas se vierte en una mezcla de hidrógeno carbonato de sodio al 5% y solución saturada de NaCl (1:1, v/v), y se hidroliza durante 10 min. La cuádruple extracción con éter dietílico, unificación de las fases orgánicas, concentración en el evaporador de rotación hasta la mitad del volumen, triple lavado con solución saturada de NaCl, secado sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación, dejan como producto bruto un aceite amarillo que, después de purificación por cromatografía de columna de flash en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5) provee el producto en forma de un aceite amarillo pálido.
Rendimiento: 0,160 g (0,335 mmol); 68%
C_{30}H_{39}NO_{4} (477,6)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89, (1, J = 7 Hz, 3H), 1,30 (m, 10H), 1,59 (m, 2H), 1,62 (s, 9H), 2,58 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 7 Hz y J = 2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 6 Hz y J = 2 Hz, 1H)
E. Ácido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-3-carboxílico
Una cantidad (0,072 g, 0,151 mmol) de ter-butil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-3-carboxilato se disuelve en 10 ml de diclorometano absol. y se mezcla con 1,56 g (13,7 mmol) de ácido trifluoracético. Después de una hora de agitación a la temperatura ambiente se concentra en el evaporador de rotación hasta sequedad. La doble disolución en toluol así como la correspondiente concentración en el evaporador de rotación dejan como producto bruto un sólido rojizo que, cristalizado a partir de de éter de petróleo/acetato de etilo (67:33) provee el producto en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 0,055 g (0,130 mmol); 86%
Punto de fusión: 182-183ºC
C_{26}H_{31}NO_{4} (421,5)
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) = 0,84 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,24 (m, 10H), 1,51 (m, 2H), 2,49 (t, J = 8 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H); 5,46 (s, 2H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,00 (m, 1H)
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Ejemplo 9 Ácido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carboxílico 
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13 
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A.ter-butilindol-5-carboxilato
Se suspende una cantidad (0,50 g, 3,10 mmol) de ácido indol-5-carboxílico en 20 ml de benzol absol., y se calienta bajo reflujo. En un intervalo de 30 min se añade a ello, de a gotas, una solución de 2,80 g (12,39 mmol) de N,N-dimetilformamidadi-ter-butilacetal en 20 ml de benzol absol. Después de renovado calentamiento durante treinta minutos bajo reflujo y subsiguiente enfriamiento se diluye la mezcla reactiva con éter dietílico, se lava con carbonato de sodio al 5% así como con una solución saturada de NaCl. El secado sobre sulfato de sodio, filtrado y concentración en el evaporador de rotación dejan como producto bruto un aceite amarillo que una vez purificado mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5) provee el producto en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 0,214 g (0,98 mmol); 32%
Punto de fusión: 91-93ºC
C_{13}H_{15}NO_{2} (217,3)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 1,63 (s, 9H), 6,64 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,87 (dd, 1H, J = 9 Hz y J = 2 Hz), 8,36 (m, 1H), 840 (s, ancho, 1H)
B.ter-butil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-5-carboxilato
Una cantidad (0,077 g, 1,93 mmol) de hidruro de sodio en forma de una suspensión al 60% en aceite mineral se suspende en 15 ml de DMF absol., se agita a la temperatura ambiente durante 10 min., se mezcla con una solución de 0,400 g (1,84 mmol) de ter-butilindol-5-carboxilato en 15 ml de DMSO absol., y se agita durante una hora a la temperatura ambiente. Se añade de a gotas una solución de 0,483 g (1,84 mmol) de 2-(4-octilfenoximetil)oxirano en 15 ml de DMSO absol. Después de calentamiento durante 4 horas a 60ºC y subsiguiente enfriamiento, tiene lugar la hidrólisis en una solución semisaturada de NaCl. La cuádruple extracción con éter dietílico, unificación de las fases orgánicas, concentración en el evaporador de rotación hasta la mitad del volumen, triple lavado con solución saturada de NaCl, secado sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación, dejan como producto bruto un aceite amarillo que después de purificación por cromatografía de columna de flash en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 90; 10) provee el producto en forma de un aceite incoloro.
Rendimiento: 0,765 g (1,60 mmol); 87%
C_{30}H_{41}NO_{4} (479,7)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,29 (m, 10H), 1,58 (m, 2H), 1,62 (s, 9H), 2,55, (t, J = 8 Hz, 2H), 3,83 (dd, J = 10 Hz y J = 5 Hz, 1H). 3,93 (dd, J = 10 Hz y J = 4 Hz, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 6,60 (dd, J = 3 Hz y J = 1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2 Hz, 1H)
C.ter-butil-1--[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carboxilato
Una cantidad (5,33 g, 52,2 mmol) de anhídrido acético se mezcla con 30 ml de DMSO absol., se agita a la temperatura ambiente durante 10 min y se añade a una solución de 0,626 g (1,31 mmol) de ter-butil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi}propil]indol-5-carboxilato en 20 ml de DMSO absol. Después de agitación durante diez y seis horas se vierte en una mezcla de hidrógeno carbonato de sodio al 5% y solución saturada de NaCl (1:1, v/v), y se hidroliza durante 10 min. La cuádruple extracción con éter dietílico, unificación de las fases orgánicas, concentración en el evaporador de rotación hasta la mitad del volumen, triple lavado con solución saturada de NaCl, secado sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación dejan como producto bruto un aceite amarillo que una vez purificado por cromatografía de columna de flash en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5) provee el producto en forma de un aceite incoloro.
Rendimiento: 0,232 g (0,486 mmol); 37%
C_{30}H_{39}NO_{4} (477,6)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,30 (m, 10 H), 1,61 (m, 2H), 1,63 (s, 9H), 2,59 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,68 (dd, J = 3 Hz y J = 1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 1H y d, J = 3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87 (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 2 Hz y J = 1 Hz, 1H)
D. Ácido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carboxílico
Se disuelve una cantidad (0,222 g, 0,465 mmol) de ter-butil-1-[3-(4-octilfenoxi}-2-oxopropil]indol-5-carboxilato en 60 ml de diclorometano absol. y se mezcla con 3,98 g (34,9 g) de ácido trifluoracético. Después de agitación durante cuatro horas a la temperatura ambiente se concentra en el evaporador de rotación hasta sequedad. El doble mezcla con hexano así como correspondiente concentración en el evaporador de rotación hasta sequedad dejan como producto bruto un sólido parduzco, que una vez purificado mediante cromatografía en una columna de RP-HPLC (fase estacionaria: Kromasil, fase móvil acetonitrilo/agua 80:20) provee el producto en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 0,134 g (0,318 mmol); 68%
Punto de fusión: 122-124ºC
C_{26}H_{31}NO_{4} (421,5)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,29 (m, 10H), 1,59 (m, 2H), 2,58 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,71 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H)
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Ejemplo 10 Ácido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-4-carboxílico A.ter-butilindol-4-carboxilato
La obtención tiene lugar partiendo de ácido indol-4-carboxílico de manera análoga a la síntesis de la etapa A del Ejemplo 9.
Punto de fusión: 96ºC
C_{13}H_{15}NO_{2} (217,3)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 1,68 (s, 9H), 7,17-7,19 (m, 1H), 7,21-7,25 (m 1H), 7,33-7,34 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8 Hz,1H), 7,88 (dd, J = 8 Hz y J = 1 Hz, 1H), 8,39 (s, ancho, 1H)
B.ter-butil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-4-carboxilato
La obtención tiene lugar partiendo de ter-butilindol-4-carboxilato de manera análoga a la síntesis de la etapa B del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, el tiempo de reacción es de sólo 3 h. La purificación cromatográfica se efectúa en primer lugar en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 85:15) y seguidamente en material RP18 (eluyente: acetonitrilo/agua 80:20). El producto precipita en forma de aceite.
C_{30}H_{41}NO_{4} (479,7)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,27-1,31 (m, 10H), 1,56-1,64 (m, 2H), 1,67 (s, 9H), 2,38 (s, ancho, 1H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,83 (dd, J = 9 Hz y J = 5 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 9 Hz y J = 5 Hz, 1H), 4,34-4,38 (m, 2H), 4,47 (dd, J = 17 Hz y J = 8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 3 Hz, 1H); 7,20-7,24 (m, 1H), 7,27 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8 Hz y J = 1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7 Hz, 1H)
C.ter-butil-1-[3-{4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-4-carboxilato
La obtención tiene lugar partiendo de ter-butil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-4-carboxilato de manera análoga a la síntesis de la etapa C del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, el tiempo de reacción es de sólo 15 h. La purificación cromatográfica se efectúa en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 93:7). El producto precipita en forma de un sólido.
Punto de fusión: 100ºC
C_{30}H_{39}NO_{4} (477,6)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,27-1,31 (m, 10H), 1,56-1,60 (m, 2H), 1,67 (s, 9H), 2,57 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,20-7,22 (m, 2H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7 Hz y J = 1 Hz, 1H)
D. Ácido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-4-carboxílico
Una cantidad (63 mg, 0,13 mmol) de cetona se disuelve en 15 ml de diclorometano absol. y se mezclan con 1,12 g (9,82 mmol) de ácido trifluoracético. Después de agitación durante dos horas a la temperatura ambiente se concentra en el evaporador de rotación hasta sequedad. El triple mezclado con en cada caso 10 ml de una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo (1:2) así como correspondiente concentración en el evaporador de rotación hasta sequedad dejan como producto bruto un sólido, que se cristaliza a partir de éter de petróleo/acetato de etilo (2:1).
Rendimiento: 48 mg (0,11 mmol); 86%
Punto de fusión: 160-161ºC
C_{26}H_{31}NO_{4} (421,5)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28-1,32 (m, 10H), 1,56-1,63 (m, 2H), 2,58 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,31 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7 Hz, 1H)
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Ejemplo 11 Ácido 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-6-carboxílico A. ter-butilindol-6-carboxilato.
La obtención tiene lugar partiendo de ácido indol-4-carboxílico de manera análoga a la síntesis de la etapa A del Ejemplo 9. El producto se cristaliza adicionalmente a partir de de éter de petróleo.
Punto de fusión: 100-101ºC
C_{13}H_{15}NO_{2} (217,3)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 1,63 (s, 9H), 6,59 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8 Hz y J = 1 Hz, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,55 (s, ancho, 1H).
B.ter-butil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-6-carboxilato
La obtención tiene lugar partiendo de ter-butilindol-6-carboxilato de manera análoga a la síntesis de la etapa B del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, el tiempo de reacción es de 5 h. La purificación cromatográfica se efectúa en primer lugar en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 9:1) y seguidamente en material RP18 (eluyente: acetonitrilo/agua 4:1). El producto precipita en forma de aceite.
C_{30}H_{41}NO_{4} (479,7)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,26-1,30 (m, 10H), 1,56-1,60 (m, 2H), 1,62 (s, 9H), 2,45 (s, ancho, 1H), 2,54 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 10 Hz y J = 5 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 10 Hz y J = 4 Hz, 1H), 4,33-4,37 (m, 2H), 4,48 (dd, J = 17 Hz y J = 8 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 3 Hz y J = 1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8 Hz y J = 1 Hz, 1H), 8,11 (m, 1H)
C.ter-butil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-6-carboxilato
La obtención tiene lugar partiendo de ter-butil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-6-carboxilato de manera análoga a la síntesis de la etapa C del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, el tiempo de reacción es de sólo 16 h. El producto precipita en forma de aceite.
C_{30}H_{39}NO_{4} (477,6)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,27-1,31 (m, 10H), 1,57-1,62 (m, 2H), 1,62 (s, 9H), 2,57 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 3 Hz y J = 1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8 Hz y J = 1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8 Hz y J = 1 Hz, 1H), 7,89 (m, 1H)
D. Ácido 1-(3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-6-carboxílico
Una cantidad (59 mg, 0.12 mmol) de ter-butil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-6-carboxilato se disuelve en 15 ml de diclorometano absoluto y se mezcla con 1,05 g (9,20 mmol) de ácido trifluoracético. Después de agitación durante dos horas y media a la temperatura ambiente se concentra en el evaporador de rotación hasta sequedad. El triple mezclado con en cada caso 10 ml de una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo (1:2) así como correspondiente concentración en el evaporador de rotación hasta sequedad, dejan como producto bruto un sólido, que se purifica por cromatografía en una columna de RP-HPLC (fase estacionaria: Kromasil, fase móvil: acetonitrilo/agua, 9:1).
Rendimiento: 30 mg (0,07 mmol); 57%
Punto de fusión: 180ºC
C_{26}H_{31}NO_{4} (421,5)
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) = 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,21-1,27 (m, 10H), 1,48-1,62 (m, 2H), 2,48 (t, J = 8 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,55 (dd, J = 3 Hz y J = 1 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 8,06 d, J = 1 Hz, 1H)
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Ejemplo 12 1-(5-metilindol-1-il)-3-(4-octilfenoxi)propán-2-ona A. 1-(5-metilindol-1-il)-3-(4-octilfenoxi)propán-2-ol
La obtención tiene lugar partiendo de 5-metilindol de manera análoga a la síntesis de la etapa B del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, la reacción se lleva a cabo a la temperatura ambiente. El tiempo de reacción es de 23 h. La purificación cromatográfica tiene lugar en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5). El producto precipita en forma de aceite.
C_{26}H_{35}NO_{2} (393,6).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,27-1,31 (m, 10H), 1,54-1,58 (m, 2H), 2,36 (s, ancho, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,85 (dd, J = 10 Hz y J = 5 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 10 Hz y J = 4 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 12 Hz y J = 7 Hz, 1H), 4,33-4,38 (m, 1H), 4,40 (dd, J = 12 Hz y J = 5 Hz), 6,42 (dd, J = 3 Hz y J = 1 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,03 (dd, J = 8 Hz y J = 1 Hz, 1H), 7,08, (d, J = 9 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H)
B. 1-(5-metilindol-1-il)-3-(4-octilfenoxi)propán-2-ona
La obtención tiene lugar partiendo de 1-(5-metilindol-1-il)-3-(octilfenoxi)propán-2-ol, de manera análoga a la síntesis de la etapa C del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, el tiempo de reacción es de 19 h. La purificación cromatográfica en gel de sílice tiene lugar con el eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 97:3). El producto precipita en forma de un sólido.
Punto de fusión: 75ºC
C_{26}H_{33}NO_{2} (391,6)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,27-1,31 (m, 10H), 1,55-1,59 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,56 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,51 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9 Hz, 2H), 1,00-7,02 (m, 3H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,42-7,43 (m, 1H)
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Ejemplo 13 1-(cloroindol-1-il)-3-(4-octilfenoxi)propán-2-ona A. 1-(5-cloroindol-1-il)-4-(4-octilfenoxi)propán-2-ol
La obtención tiene lugar partiendo de 5-cloroindol de manera análoga a la síntesis de la etapa B del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, la reacción se lleva a cabo a la temperatura ambiente. La duración de la reacción es de 17 h. La purificación cromatográfica en gel de sílice tiene lugar con el eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 95:5). El producto precipita en forma de un aceite.
C_{25}H_{32}ClNO_{2} (414,0)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,26-1,31 (m, 10H), 1,55-1,59 (m, 2H), 2,36 (s, ancho, 1H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,83 (dd, J = 10 Hz y J = 5 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 10 Hz y J = 4 Hz, 1H); 4,27-4,42 (m, 3H), 6,45 (dd, J = 3 Hz y J = 1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 3 Hz, 1), 7,30 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2 Hz, 1H)
B. 1-(5-cloroindol-1-il)-3-(4-octilfenoxi)propán-2-ona
La obtención tiene lugar partiendo de 1-(5-cloroindol-1-il)-3-(4-octilfenoxi)propán-2-ol de manera análoga a la síntesis de la etapa C del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, el tiempo de reacción es de 16 h. El producto se precipita en forma de sólido y se cristaliza a partir de éter de petróleo.
Punto de fusión: 77ºC
C_{25}H_{30}ClNO_{2} (412,0)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28-1,32 (m, 10H), 1,56-1,60 (m, 2H), 2,57 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,52 (dd, J = 3 Hz y J = 1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,12-7,15 (m; 3H), 7,60 (d, J = 2 Hz, 1H)
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Ejemplo 14 1-(5-metoxiindol-1-il)-3-(4-octilfenoxi)propán-2-ona A. 1-(5-metoxiindol-1-il)-3-(4-octilfenoxi)propán-2-ol
La obtención tiene lugar partiendo de 5-metoxiindol de manera análoga a la síntesis de la etapa B del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, la reacción tiene lugar a la temperatura ambiente y bajo exclusión de luz. La duración de la reacción es de 17 h. La purificación cromatográfica tiene lugar en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 97:3). El producto precipita en forma de aceite.
C_{26}H_{35}NO_{3} (409,6)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,27-1,31 (m, 10H), 1,55-1,59 (m, 2H), 235 (d, J = 5 Hz, 1H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 10 Hz y J = 5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,91 (dd, J = 10 Hz y J = 4 Hz, 1H), 4,27-4,40 (m, 3H), 6,43 (dd, J = 3 Hz y J = 1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,86 (dd, J = 9 Hz y J = 3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 1H)
B. 1-(5-metoxiindol-1-il)-3-(4-octilfenoxi)propán-2-ona
La obtención tiene lugar partiendo de 1-(5-metoxiindol-1-il)-3-(4-octilfenoxi)propán-2-ol de manera análoga a la síntesis de la etapa C del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, el tiempo de reacción es de 18 h. La reacción se lleva a cabo bajo exclusión de la luz. El producto precipita en forma de un sólido.
Punto de fusión: 85ºC
C_{26}H_{33}NO_{3} (407,6)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,8 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,27-1,31 (m, 10H), 1,55-1,57 (m, 2H), 2,56 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,51 (dd, J = 3 Hz y J = 1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,86 (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 2H)
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Ejemplo 15 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carbonitrilo A. 1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-5-carbonitrilo
La obtención tiene lugar partiendo de indol-5-carbonitrilo de manera análoga a la síntesis de la etapa B del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, el tiempo de reacción es de 5 h. La purificación cromatográfica tiene lugar en primer término en gel de sílice (eluyente: diclorometano) y seguidamente en material RP18 (eluyente: acetonitrilo/agua 75:25). El producto precipita en forma de un aceite.
C_{26}H_{32}N_{2}O_{2} (404,5)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28-1,32 (m, 10H), 1,55-1,61 (m, 2H), 2,47 (s, ancho, 1H), 2,56 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,85 (dd, J = 9 Hz y J = 5 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 9 Hz y J = 4 Hz, 1H), 4,33-4,39 (m, 2H), 4,47 (dd, J = 17 Hz y J = 1 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 3 Hz y J = 1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9 Hz y J = 20 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H)
B. 1-(3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carbonitrilo
La obtención tiene lugar partiendo de 1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-5-carbonitrilo de manera análoga a la síntesis de la etapa C del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, el tiempo de reacción es de 15 h. La purificación cromatográfica en gel de sílice tiene lugar con el eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 90:10. El producto precipita en forma de un sólido y seguidamente se cristaliza a partir de éter de petróleo/acetato de etilo 95:5.
Punto de fusión: 96ºC
C_{26}H_{30}N_{2}O_{2} (402,5)
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28-1,32 (m, 10H), 1,58-1,62 (m, 2H), 2,59 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,67 (dd, J = 3 Hz y J = 1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,41, (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 2 Hz y J = 1 Hz, 1H)
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Ejemplo 16 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carbaldehido A. 1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-5-carbaldehido
La obtención tiene lugar partiendo de indol-5-carbaldehido de manera análoga a la síntesis de la etapa B del Ejemplo 9. La purificación cromatográfica tiene lugar en primer término en gel de sílice (eluyente: diclorometano) y seguidamente en material RP-18 (eluyente: acetonitrilo/agua 4:1). El producto precipita en forma de un sólido.
Punto de fusión: 79ºC
C_{26}H_{33}NO_{3} (407,6)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,26-1,30 (m, 10H), 1,55-1,59 (m, 2H), 2,44 (s, ancho, 1H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,86 (dd, J = 10 Hz y J = 5 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 10 Hz y J = 4 Hz, 1H), 4,34-4,40 (m, 2H), 4,48 (dd, J = 17 Hz y J = 7 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 3 Hz y J = 1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H)
B. 1-(3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carbaldehido
La obtención tiene lugar partiendo de 1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-5-carbaldehido de manera análoga a la síntesis de la etapa C del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, el tiempo de reacción es de 16 h. La purificación cromatográfica en gel de sílice tiene lugar con el eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 9:1. El producto precipita en forma de un sólido.
Punto de fusión: 96ºC
C_{26}H_{31}NO_{3} (405,5)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28-1,32 (m, 10H), 1,59-1,63 (m, 2H), 2,58 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,74 (dd, J = 3 Hz y J = 1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9 Hz y J = 1 Hz, 1H), 8,16-8,17 (m, 1H), 10,02 (s, 1H)
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Ejemplo 17 Metil-1-(3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carboxilato A. metil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-5-carboxilato
La obtención tiene lugar partiendo de metilindol-5-carboxilato de manera análoga a la síntesis de la etapa B del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, el tiempo de reacción es de 6 h. El producto precipita en forma de un sólido.
Punto de fusión: 58ºC
C_{27}H_{35}NO_{4} (437,6)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,27-1,30 (m, 10H), 1,55-1,59 (m, 2H), 2,41 (s, ancho, 1H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,85 (dd, J = 1 Hz y J = 5 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,95 (dd, J = 10 Hz y J = 5 Hz, 1H), 4,33-4,39 (m, 2H), 4,43-4,49 (m, 1H), 6,61 (d, J = 3 Hz y J = 1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9 Hz y J = 2 H, 1H), 8,39 (m, 1H)
B. metil-1-(3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carboxilato
La obtención tiene lugar partiendo de metil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-5-carboxilato de manera análoga a la síntesis de la etapa C del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, el tiempo de reacción es de 19 h. El producto precipita en forma de un sólido y se cristaliza (sin purificación cromatográfica) a partir de éter de petróleo/acetato de etilo 94:6.
Punto de fusión: 118ºC
C_{27}H_{33}NO_{4} (435,6)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,27-1,31 (m, 10H), 1,57-1,60 (m, 2H), 2,57 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,63 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,67 (dd, J = 3 Hz y J = 1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,08-7,10 (m, 2H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 8,39 (m, 1H)
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Ejemplo 18 Ácido 3-ter-butil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil)indol-5-carboxílico
El compuesto se precipita como producto secundario durante la síntesis de ácido 1-[3-(4-octilfenoxi}-2-oxopropil]indol-5-carboxílico (Ejemplo 10), y puede separarse del mismo mediante purificación por RP-HPLC.
Punto de fusión: 146-147ºC
C_{30}H_{39}NO_{4} (477,6)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 6 Hz; 3H), 1,26-1,30 (m, 10H), 1,46 (s, 9H), 1,56-1,60 (m, 2H), 2,57 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 8 Hz y J = 1 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H)
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Ejemplo 19 Ácido 3-cloro-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carboxílico A.ter-butil-3-cloroindol-5-carboxilato
Se mezcla una solución de 389 mg (1,79 mmol) de ter-butilindol-5-carboxilato en 12 ml de metanol con 335 mg (2,50 mmol) de N-clorosuccinimida, y se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Se elimina el metanol por rotación, y el remanente obtenido se incorpora en 15 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava dos veces con una solución 1M de hidrógeno carbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra por rotación. El tratamiento final del remanente por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 9:1), permite obtener un sólido.
Rendimiento: 190 mg (0,76 mmol); 42%
C_{13}H_{14}ClNO_{2} (251,1)
Punto de fusión: 120ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta = 1,64 (s, 9H), 7,22 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H)
B.ter-butil-3-cloro-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-5-carboxilato
La obtención tiene lugar partiendo de ter-butil-3-cloroindol-4-carboxilato de manera análoga a la síntesis de la etapa B del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, el tiempo de reacción es de 8 h. La purificación cromatográfica en gel de sílice tiene lugar con diclorometano como eluyente. El producto precipita en forma de aceite.
C_{30}H_{40}ClNO_{4} (514,1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,86 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28 (m, 10H), 1,59 (m, 2H), 1,63 (s, 9H), 2,53 (s, ancho, 1H), 2,56 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,83 (dd, J = 10 Hz y J = 5 Hz, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,28-4,40 (m, 2H), 4,28-4,40 (m, 3H), 6,79 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 1,36 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2 Hz, 1H)
C.ter-butil-3-cloro-1-[3-4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carboxilato
La obtención tiene lugar partiendo de ter-butil-3-cloro-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-5-carboxilato de manera análoga a la síntesis de la etapa C del Ejemplo 9. La purificación cromatográfica en gel de sílice tiene lugar con el eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 9:1. El producto precipita en forma de aceite.
C_{30}H_{38}ClNO_{4} (512,1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,26 (m, 10H), 1,59 (m, 2H), 1,64 (s, 9H), 2,58 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H)
D. Ácido 3-cloro-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carboxílico
La obtención tiene lugar partiendo de ter-butil-3-cloro-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil)indol-5-carboxilato de manera análoga a la síntesis de la etapa D del Ejemplo 9. El producto precipita en forma de un sólido, se cristaliza (sin purificación cromatográfica) a partir de hexano/tetrahidrofurano.
Punto de fusión: 157ºC
C_{26}H_{30}ClNO_{4} (456,0)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,28 (m, 10H), 1,62 (m, 2H), 2,58 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 Ácido 3-formil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carboxílico A. ter-butil-3-formilindol-5-carboxilato
Se disuelve una cantidad (0,4 ml, 4,77 mmol) de cloruro de oxalilo en un matriz de triple cuello bajo nitrógeno en 15 ml de diclorometano absol., y se enfría a 0ºC. A continuación se añade 0,4 ml de dimetilformamida absol. en 15 ml de diclorometano absol. Se agita la mezcla bajo enfriamiento al hielo durante 20 minutos, observándose un desprendimiento de gas y la formación de un precipitado incoloro. Seguidamente se mezcla con 1,00 g (4,64 mmol) de ter-butilindol-5-carboxilato y se deja calentar la mezcla reactiva a la temperatura ambiente. Se agita durante otros 20 minutos, se transfiere la suspensión con tetrahidrofurano en un matraz redondo y se concentra en el evaporador de rotación. El remanente se incorpora en 40 ml de tetrahidrofurano, se mezcla con 50 ml de una solución de acetato de sodio al 20%, y se calienta durante 30 minutos bajo reflujo. Después del enfriamiento se añaden 30 ml de una solución de hidrógeno carbonato de sodio al 5%, se extrae tres veces con acetato de etilo, se concentran las fases orgánicas reunidas a aproximadamente 150 ml, y se lava con solución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, y el solvente se retira en el evaporador de rotación. La cristalización del producto bruto a partir de n-hexano/acetato de etilo provee el producto en forma de sólido.
Rendimiento: 0,81 g (3,30 mmol); 71%
C_{14}H_{15}NO_{3} (245,3)
Punto de fusión: 190ºC
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (ppm): = 1,55 (s, 9H), 7,56 (dd, J = 9 Hz y J = 1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,94 (s, ancho, 1H), 12,40 (s, ancho, 1H)
B.ter-butil-3-formil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-5-carboxilato
La obtención tiene lugar partiendo de ter-butil-3-formilindol-5-carboxilato de manera análoga a la síntesis de la Etapa B del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, el preparado reactivo se calienta durante 12 h a 120ºC. La purificación cromatográfica con gel de sílice tiene lugar con éter de petróleo/acetato de etilo 3:2 como eluyente. El producto precipita en forma de aceite.
C_{31}H_{41}NO_{5} (507,7)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,27 (m, 10H), 1,59 (m, 2H), 1,63 (s, 9H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,07 (s, ancho, 1H), 3,98 (m, 2H), 4,37 (dd, J = 14 Hz y J = 7 Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,54 (dd, J = 14 Hz y J = 4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 17,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,86 (s, 1H)
C.ter-butil-3-formil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carboxilato
La obtención tiene lugar partiendo de ter-butil-3-formil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-5-carboxilato de manera análoga a la síntesis de la Etapa C del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, la duración de la reacción es de 20 h. La purificación cromatográfica con gel de sílice tiene lugar con el eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:2. El producto precipita en forma de aceite.
C_{31}H_{39}NO_{5} (505,3)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,29 (m, 10H), 1,63 (m, 11H), 2,58 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H), 10,05 (s, 1H)
D. Ácido 3-formil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carboxílico
La obtención tiene lugar partiendo de ter-butil-3-formil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carboxilato de manera análoga a la síntesis de la Etapa D del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, la duración de la reacción es de solamente 3 h. La purificación cromatográfica con RP-HPLC tiene lugar con el eluyente: acetonitrilo/agua 9:1. El producto precipita en forma de un sólido.
Punto de fusión: 193ºC
C_{27}H_{31}NO_{5} (449,5).
\newpage
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) = 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,24 (m, 10H), 1,51 (m, 2H), 2,51 (t, J = 8 Hz, 2H), 5,03 (s, 2H), 5,58 (s, 2H), 6,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,60 d, J = 9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H)
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Ejemplo 21 Ácido 3-acetil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carboxílico A.- Metil-3-acetilindol-5-carboxilato
En un matraz de triple cuello se coloca bajo nitrógeno una cantidad (4,20 ml, 9,25 mmol) de una solución de ZnCl_{2} en 20 ml de diclorometano absol. y se enfría la solución con un baño de hielo a 0ºC. A continuación se añade lentamente 5,62 ml (8,99 mmol) de una solución de n-butillitio 1,6 M. Se calienta la mezcla reactiva a la temperatura ambiente, se deja en reposo durante una hora, se añade seguidamente la solución de 1,50 g (8,56 mmol) de metilindol-5-carboxilato en 20 ml de diclorometano absol. y se agita nuevamente durante una hora a la temperatura ambiente. A continuación se enfría el preparado a 0ºC y se le añade cuidadosamente 1,28 ml (18,1 mmol) de cloruro de acetilo, con lo que se forma una suspensión de color naranja. La misma se agita durante una hora a la temperatura ambiente. A continuación se añade 0,93 g (7,02 mmol) de cloruro de aluminio. Después de agitación durante otra hora a la temperatura ambiente tiene lugar la hidrólisis con una solución semisaturada de NaCl y adición de 100 ml de acetato de etilo y 20 ml de tetrahidrofurano. Se extrae tres veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas reunidas con solución saturada de NaCl, y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se retira el solvente por destilación. La purificación cromatográfica del remanente en gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 3:2) provee el producto como sólido.
Rendimiento: 0,70 g (3,23 mmol); 38%
Punto de fusión: 235-236ºC.
C_{12}H_{11}NO_{3} (217,2)
^{1}H-NMR (DMSQ-d_{6}): \delta (ppm) = 2,49 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 7,53 (dd, J = 9 Hz y J = 1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9 Hz y J = Hz, 1H), 8,43 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1 Hz, 1H), 12,23 (s, ancho, 1H)
B. Ácido 3-acetilindol-5-carboxílico
Una cantidad (0,686 g, 3,16 mmol) de metil-3-acetilindol-5-carboxilato se disuelve bajo calor en 10 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de etilenglicol, y se mezcla con 7,08 g (0,13 mmol) de hidróxido de potasio. Después de treinta minutos de agitación bajo reflujo se enfría la mezcla reactiva a la temperatura ambiente. Se remueve el tetrahidrofurano en el evaporador de rotación y se acidifica la solución bajo enfriamiento al hielo con 20 ml de ácido clorhídrico 6 N. El precipitado violeta claro se extra por succión y se seca.
Rendimiento: 0,64 g (3,16 mmol)
Punto de fusión: 364ºC.
C_{11}H_{09}NO_{3} (203,2)
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) = 2,47 (s, 3H), 7,50 (dd, J = 9 Hz y J = 1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 12,17 (s, ancho, 1H), 12,57 (s, ancho, 1H)
C.ter-butil-3-acetilindol-5-carboxilato
La obtención tiene lugar partiendo de ácido 3-acetilindol-5-carboxílico de manera análoga a la síntesis de la Etapa A del Ejemplo 9. La purificación cromatográfica en gel de sílice tiene lugar con hexano/acetato de etilo 3:2 como eluyente.
Punto de fusión.: 214ºC
C_{15}H_{17}NO_{3} (259,1)
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) = 1,56 (s, 9H), 2,46 (s, 3H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 12,17 (s, ancho, 1H)
\newpage
D.ter-butil-3-acetil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-5-carboxilato
La obtención tiene lugar partiendo de ter-butil-3-acetilindol-5-carboxilato de manera análoga a la síntesis de la Etapa B del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, el preparado de reacción se calienta durante 26 horas a 120ºC. La purificación en gel de sílice tiene lugar con el eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 3:2. El producto precipita en forma de aceite.
C_{32}H_{43}NO_{5} (521,7)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28 (m, 10H), 1,57 (m, 2H), 1,64 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 2,34 (s, ancho, 1H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,99 (m, 2H), 4,32 (dd, J = 14 Hz y J = 7 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,53 (dd, J = 12 Hz y J = 4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 87 Hz y J = 3 Hz, 2H), 8,84 (d, J = 3 Hz, 1H)
E.ter-butil-3-acetil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carboxilato
La obtención tiene lugar partiendo de ter-butil-3-formil-3-acetil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-5-carboxilato de manera análoga a la síntesis de la Etapa C del Ejemplo 9. La purificación cromatográfica en gel de sílice tiene lugar con el eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 17: 3. El producto precipita en forma de aceite.
C_{21}H_{41}NO_{5} (519,3)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,30 (m, 10H), 1,58 (m, 2H), 1,62 (s, 9H), 2,53 (s, 3H), 2,59 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,86 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 2 Hz, 1H)
F. Ácido 3-acetil-1-[3-( 4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carboxílico
La obtención tiene lugar partiendo de ter-butil-3-acetil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carboxilato de manera análoga a la síntesis de la Etapa D del Ejemplo 9. El producto precipita como sólido y se cristaliza (sin purificación cromatográfica) a partir de hexano/tetrahidrofurano.
Punto de fusión: 197ºC
C_{28}H_{33}NO_{5} (463,6)
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) = 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,23 (m, 10H), 1,51 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9 Hz y J = 1 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,83 (d, J = 1 Hz, 1H)
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Ejemplo 22 Ácido 3-metoxicarbonil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carboxílico A.- 5-ter-butil-3-metilindol-3,5-dicarboxilato
A una solución de 0,70 g (2,83 mmol) de ter-butil-3-formilindol-5-carboxilato en 30 ml de metanol se le añade 0,70 g (14,3 mmol) de cianuro de sodio. Se forma una solución amarilla al que se añaden mediante porciones de espátula 4,92 g (57,2 mmol) de dióxido de magnesio activado. Se deja en reposo durante 48 horas a la temperatura ambiente. Después de adición de 80 ml de diclorometano y de 5 g de celite se extrae la suspensión negra mediante un embudo de Büchner, se lava el remanente con diclorometano y se extrae por agitación el filtrado para la formación de un complejo de los iones cianuro superfluos con una solución de sulfato de hierro (I) recién preparado. La fase orgánica se lava con una solución saturada de NaCl, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se obtiene el producto como sólido.
Rendimiento: 0,743 9 (2,69 mmol); 94%
Punto de fusión: 196ºC.
C_{15}H_{17}NO_{4} (275,3)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 1,58 (s, 9H), 3,94 (s, 3H), 7,42 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,84 (d, J = 1 Hz, 1H), 9,36 (s, ancho, 1H)
\newpage
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B. 5-ter-butil-3-metil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-3,5-dicarboxilato
La obtención tiene lugar partiendo de 5-ter-butil-3-metilindol-3,5-dicarboxilato, de manera análoga a la síntesis de la Etapa B del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, se calienta el preparado reactivo durante 14 h a 120ºC. La purificación cromatográfica en gel de sílice tiene lugar con éter de petróleo/acetato de etilo 7:3 como eluyente. El producto precipita como aceite.
C_{32}H_{43}NO_{6} (537,1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28 (m, 10H), 1,57 (m, 2H), 1,62 (s, 9H), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,78 (s, ancho, 1H), 3,90 (m, 4H), 3,96 (dd, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,47 (dd, J = 10 Hz y J = 4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2 Hz, 1H)
C. 5-ter-butil-3-metil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-3,5-dicarboxilato
La obtención tiene lugar partiendo de 5-ter-butil-3-metil-1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-3,5-dicarboxilato de manera análoga a la síntesis de la Etapa C del Ejemplo 9. La purificación cromatográfica en gel de sílice tiene lugar con el eluyente hexano/acetato de etilo 4:1. El producto precipita como aceite.
C_{32}H_{41} NO_{6} (535,7)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,29 (m, 10H), 1,59 (m, 2H), 1,62 (s, 9H), 2,58 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 5,27 (s, 2M), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,06 (dd, J = 9 Hz y J = 1 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 8,83 (dd, J = 2 Hz y J = 1 Hz, 1H).
D. Ácido 3-metoxicarbonil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carboxílico
La obtención tiene lugar partiendo de 5-ter-butil-3-metil-1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-3,5-dicarboxilato de manera análoga a la síntesis de la Etapa D del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, la duración de la reacción es de 2 h solamente. El producto precipita como sólido, y se cristaliza (sin purificación cromatográfica) a partir de hexano/tetrahidrofurano.
Punto de fusión: 208ºC
C_{28}H_{33}NO_{6} (479,6)
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) = 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,22 (m, 10H), 1,50 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,65 (d, J = 1 Hz, 1H).
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Ejemplo 23 Ácido 3-ter-butil-1-[3-(4-octilfenoxi-2-oxopropil]indol-6-carboxílico
El compuesto precipita durante la síntesis de 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-6-carboxílico (Ejemplo 11) como producto secundario, y puede separarse del mismo durante la purificación mediante RP-HPLC.
Punto de fusión: 145-146ºC
C_{30}H_{39}NO_{4} (477,6)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,27-1,30 (m, 10H), 1,46 (s, 9H), 1,58-1,62 (m, 2H), 2,59 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,96 (m, 1H)
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Ejemplo 24 Ácido 1-[3-(4-deciloxifenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carboxílico A.ter-butil-1-[3-(4-deciloxifenoxi)-2-hidroxipropil]indol-5-carboxilato
La obtención tiene lugar partiendo de ter-butilindol-5-carboxilato y 2-(4-deciloxifenoximetil)oxirano, de manera análoga a la síntesis de la Etapa B del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, la duración de la reacción es de 5 h. La purificación cromatográfica se efectúa en primer lugar en gel de sílice (eluyente; éter de petróleo/acetato de etilo 85:15 y seguidamente en material RP18 (eluyente: acetonitrilo/agua 4:1). El producto precipita como aceite.
\global\parskip1.000000\baselineskip
C_{32}H_{45}NO_{5} (523,7)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,27-1,34 (m, 12H), 1,42-1,46 (m, 2H), 1,62 (s, 9H), 1,75 (quin, J = 7 Hz, 2H), 2,45 (s, ancho, 1H), 3,79 (dd, J = 10 Hz y J = 5 Hz, 1H), 3,88-3,91 (m, 3H), 4,32-4,36 (m, 2H), 4,43 (dd, J = 16 Hz y J = 8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 3 Hz y J = 1 Hz, 1H), 6,76-6,85 (m, 4H), 7,19 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 8,32 (m, 1H).
B.ter-butil-1-[3-(4-deciloxifenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carboxilato
La obtención tiene lugar partiendo de ter-butil-1-[3-(4-deciloxifenoxi)-2-hidroxipropil]indol-5-carboxilato, de manera análoga a la síntesis de la Etapa C del Ejemplo 9. La purificación cromatográfica en gel de sílice tiene lugar con el eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 9:1. El producto precipita como sólido.
C_{32}H_{43}NO_{5} (521,7)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,27-1,34 (m, 12H), 1,41-1,45 (m, 2H),1,62 (s, 9H), 1,77 (quin, J = 7 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,67 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,82-6,87 (m, 4H), 7,08 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1 Hz, 1H)
C. Ácido 1-[3-(4-deciloxifenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carboxílico
Se disuelve una cantidad (50 mg, 0,096 mmol) de ter-butil-1-[3-(4-deciloxifenoxi)-2-oxo propil]indol-5-carboxilato en 15 ml de diclorometano alsolut., y se mezcla con 0,82 g (7,19 mmol) de ácido trifluoracético. Después de agitación durante cuatro horas a la temperatura ambiente se concentra hasta sequedad en el evaporador de rotación. El triple mezclado con en cada caso 10 ml de una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo (4:1) así como correspondiente concentración en el evaporador de rotación hasta sequedad, dejan como producto bruto un sólido, que se purifica cromatográficamente en una columna de RP-HPLC (fase estacionaria: Kromasil, eluyente: acetonitrilo/agua 90: 10).
Rendimiento: 25 mg (0,05 mmol); 56%
Punto de fusión: 137ºC
C_{28}H_{35}NO_{5} (465,6)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28-1,33 (m, 12H), 1,43-1,49 (m, 2H), 1,75-1,82 (m, 2H), 3,93 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,72 (dd, J = 3 Hz y J = 1 Hz, 1H), 6,84-6,89 (m, 4H), 7,12 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 1 Hz, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 1-[3-( 4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carbamida A. 1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-5-carbamida
Se disuelve una cantidad (0,18 g, 0,44 mmol) de 1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]-5-carbonitrilo (Ejemplo 15A) en 15 ml de ter-butanol, se mezcla con 0,23 g (3,6 mmol) de hidróxido de potasio pulverizado al 88%, y se calienta durante 11 hora bajo reflujo. Después de enfriamiento tiene lugar hidrólisis en agua y acidificación con ácido clorhídrico 1N. La triple extracción con éter dietílico, concentración en el evaporador de rotación hasta la mitad del volumen, lavado con agua así como con solución saturada de NaCl, secado sobre sulfato de sodio, filtrado y nueva concentración en el evaporador de rotación, dejan como producto bruto un sólido amarillo pálido, que una vez purificado cromatográficamente en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1) provee el producto en forma de un sólido.
Rendimiento: 0,13 g (0,31 mmol); 70%
Punto de fusión: 118-119ºC
C_{26}H_{34}N_{2}O_{3} (422,6)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,26-1,30 (m, 10 H), 1,55-1,58 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 3,85 (dd, J = 10 Hz y J = 5 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 10 Hz y J = 4 Hz, 1H), 4,32-4,39 (m, 2H), 4,46 (dd, J = 17 Hz y J = 8 Hz, 1H), 5,40-6,28 (s, ancho, 2H), 6,59 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H)
B. 1-[3-(4-octilfenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carbamida
La obtención tiene lugar partiendo de 1-[2-hidroxi-3-(4-octilfenoxi)propil]indol-5-carbamida, de manera análoga a la síntesis de la Etapa C del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, la duración de la reacción es de 19 h. La purificación cromatográfica en gel de sílice tiene lugar con el eluyente; éter de petróleo/acetato de etilo 1:1. El producto precipita como sólido.
Punto de fusión: 162-163ºC
C_{26}H_{32}N_{2}O_{3} (420,5)
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) = 0,84 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,23-1,26 (m, 10H), 1,49-1,53 (m, 2H), 2,47-2,51 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 6,54 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,07-7,10 (m, 3H), 7,33 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,83 (s, ancho, 1H), 8,13 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 1-(3-(4-heptiloxifenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carbamida
14
A. 1-oxiranilmetilindol-5-carbonitrilo
Una cantidad (2,07 g (42 mmol) de hidróxido de potasio pulverizado al 88%, (3,0 g, 0,9021 mmol) de indol-5-carbonitrilo y 0,68 g (2 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio, se pesan en la secuencia indicada, y bajo agitación se mezclan con 9,9 ml (126 mmol) de epiclorhidrina. Se dejan en reposo durante la noche. Después de hidrólisis y triple extracción con acetato de etilo se lavan tres veces las fases orgánicas reunidas con agua. Después del secado de la fase orgánica con sulfato de sodio y concentración del solvente en el evaporador de rotación, queda una solución que se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 7:3).
Rendimiento: 3,34 g (17 mmol): 80%
Punto de fusión: 92ºC
C_{12}H_{10}N_{2}O (198,2)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 2,29 (dd, J = 5 Hz y J = 3 Hz, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 15 Hz y J = 6 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 15 Hz y J = 3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,92 (s, 1H)
B. 1-[3-(4-heptiloxifenoxi)-2-hidroxipropil]indol-5-carbonitrilo
Se suspende una cantidad (0,13 g, 2,47 mmol) de hidruro de sodio en forma de una suspensión al 60% en aceite mineral en 10 ml de DMF absol., se agita durante 10 min a la temperatura ambiente y se mezcla con la solución de 0,5 g (2,39 mmol) de 4-heptiloxifenol en 5 ml de DSMF absol. Después de agitación durante una hora se añade una solución de 475 mg (2,39 mmol) de 1-oxiranilmetilindol-5-carbonitrilo en 5 ml de DMF absol. y se deja reposar durante la noche a la temperatura ambiente. A continuación se hidroliza la suspensión con solución semisaturada de NaCl, y se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos se lavan con solución saturada de NaCl, se secan sobre sulfato de sodio y se retira el solvente por destilación. El remanente se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 1:1), y el producto precipita como aceite.
Rendimiento: 0,48 g (1,18 mmol); 49%
C_{25}H_{30}N_{2}O_{3} (406,5)
MS (El): m/z (%) = 406 (100) M^{+}, 309 (20), 308 (92), 199 (62), 181 (25), 156 (36), 155 (60), 110 (69)
C. 1-[3-(4-heptiloxifenoxi)-2-hidroxipropil]indol-5-carbamida
Una cantidad (455 mg, 1,12 mmol) de 1-[3-(4-heptiloxifenoxi)-2-hidroxipropil]indol-5-carbonitrilo se disuelve en 10 ml de ter-butanol. Después de adición de 1,10 g (22,4 mmol) de hidróxido de potasio pulverizado al 88%, se calienta durante 3 horas a 100ºC. Después de enfriamiento de la solución de la reacción, se hidroliza con 50 ml de agua destilada y se neutraliza con ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas reunidas se lavan una vez con agua y seguidamente dos veces con una solución saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre sulfato de sodio se remueve el solvente en el evaporador de rotación. El remanente se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo), precipitándose el producto como sólido.
Rendimiento: 245 mg (0,58 mmol); 52%
Punto de fusión: 114ºC
C_{25}H_{32}N_{2}O_{4} (424,5)
MS (El): m/z (%) = 424 (67) M^{+}, 328 (21), 327 (100), 174 (18), 173 (69)
D. 1-[3-(4-heptiloxifenoxi)-2-oxopropil]indol-5-carbamida
La obtención tiene lugar partiendo de 1-[3-(4-heptiloxifenoxi)-2-hidroxipropil]indol-5-carbamida, de manera análoga a la síntesis de la Etapa C del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, la duración de la reacción es de 20 h. El producto se extrae del preparado de reacción mediante acetato de etilo. La purificación cromatográfica en gel de sílice tiene lugar con el eluyente acetato de etilo. El producto se precipita como sólido después de cristalización a partir de hexano/acetato de etilo.
Punto de fusión: 157ºC
C_{25}H_{30}N_{2}O_{4} (422,5)
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta ppm) = 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,20-1,36 (m, 6H), 1,37-1,42 (m, 2H), 1,62 (quin, J = 7 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 6,54 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,82-6,83 (m, 4H), 7,21 (s, 1H), 7,37 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8 Hz y J = 2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2 Hz, 1H).
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Ejemplo 27 1-[3-(bifenil-4-iloxi)-2-oxopropil]indol-5-carbamida A. 1-[3-(bifenil-4-iloxi)-2-hidroxipropil]indol-5-carbonitrilo
Bajo nitrógeno se disuelven 0,34 g (2,02 mmol) de 4-fenilfenol en 5 ml de THF absoluto y se mezcla bajo fuerte agitación de a gotas con 0,1 ml (1,0 mmol) de ter-butillitio. Se agita la mezcla durante 5 min a la temperatura ambiente. Seguidamente se añade la solución de 0,20 g (1,00 mmol) de 1-oxiranilmetilindol-5-carbonitrilo (Ejemplo 26A) en 5 ml de THF absol. El preparado se calienta durante 24 h a 100ºC. Después de enfriamiento se mezcla tres veces con 100 ml de éter dietílico y se extrae tres veces con agua. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y el solvente se remueve al vacío. El remanente se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 7:3). Se obtiene el producto en forma sólida.
Rendimiento: 0,37 g (1,0 mmol); 100%
Punto de fusión: 133ºC
C_{24}H_{20}N_{2}O_{2} (368,4)
\global\parskip0.950000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) = 3,90-3,92 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 15 Hz y J = 7 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 15 Hz y J = 4 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H)
B. 1-[3-(bifenil-4-iloxi)-2-hidroxipropil]indol-5-carbamida
La obtención tiene lugar partiendo de 1-[3-(bifenil-4-iloxi)-2-hidroxipropil]indol-5-carbonitrilo de manera análoga a la síntesis de la Etapa C del Ejemplo 26. El producto se obtiene como sólido.
Punto de fusión: 155ºC
C_{24}H_{22}N_{2}O_{3} (386,4)
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) = 3,88-3,92 (m, 2H), 4,19 (s, ancho, 1H), 4,27 (dd, J = 14 Hz y J = 7 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 14 Hz y J = 4 Hz, 1H), 5,48 (s, ancho, 1H), 6,51 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,10 (s, ancho, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,36-7,43 (m, 3H), 7,48-7,63 (m, 6H), 7,83 (s, ancho, 1H), 8,17 (s, 1H)
C. 1-[3-(bifenil-4-iloxi)-2-oxopropil]indol-5-carbamida
La obtención tiene lugar partiendo de 1-[3-bifenil-4-iloxi)-2-hidroxipropil]indol-5-carbamida, de manera análoga a la síntesis de la Etapa D del Ejemplo 26. El producto se obtiene en forma de sólido.
Punto de fusión: 120ºC.
C_{24}H_{20}N_{2}O_{3} (384,4)
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) = 5,09 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,11 (s, ancho, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,35 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,38-7,45 (m, 3H), 7,57-7,70 (m, 4H), 7,85 (s, ancho, 1H), 8,17 (s, 1H)
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Ejemplo 28 1-[3-(bifenil-3-iloxi)-2-oxopropil]indol-5-carbamida A. 1-[3-(bifenil-3-iloxi)-2-hidroxipropil]indol-5-carbonitrilo
La obtención tiene lugar partiendo de 3-fenilfenol y 1-oxiranilmetilindol-5-carbonitrilo, de manera análoga a la síntesis de la Etapa A del Ejemplo 27. El producto precipita en forma de sólido.
Punto de fusión: 120ºC
C_{24}H_{20}N_{2}O_{2} (368,4)
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) = 3,95 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,32 (dd, J = 14 Hz y J = 7 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 14 Hz y J = 4 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,18 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,42-7,51 (m, 3H), 7,58 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H)
B. 1-[3-(bifenil-3-iloxi)-2-hidroxipropil]indol-5-carbamida
La obtención tiene lugar partiendo de 1-[3-bifenil-3-iloxi)-2-hidroxipropil]indol-5-carbonitrilo, de manera análoga a la síntesis de la Etapa C del Ejemplo 26. El producto se obtiene como sólido.
Punto de fusión: 162ºC
C_{24}H_{22}N_{2}O_{3} (386,4)
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) = 3,95 (m, 2H), 4,20 (s, ancho, 1H), 4,29 (dd, J = 15 Hz y J = 7 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 15 Hz y J = 4 Hz, 1H), 5,43 (s, ancho, 1H), 6,45 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8 Hz y J = 2 Hz, 2H), 7,17 (s, ancho, 1H), 7,16 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,31-7,39 (m, 2H), 7,41-7,51 (m, 3H), 7,60-7,69 (m, 3H), 7,84 (s, ancho, 1H), 8,12 (s, 1H).
C. 1-[3-(bifenil-3-iloxi)-2-oxipropil]indol-5-carbamida
La obtención tiene lugar partiendo de 1-[3-bifenil-3-iloxi)-2-hidroxipropil]indol-5-carbamida, de manera análoga a la síntesis de la Etapa D del Ejemplo 26. La purificación cromatográfica se efectúa en primer lugar en gel de sílice con el eluyente: hexano/acetato de etilo 3:7 y seguidamente en una columna de RP-HPLC (Kromasil) con el eluyente acetonitrilo/agua/ácido fórmico (70:30:0,02). El producto precipita en forma de sólido.
\global\parskip1.000000\baselineskip
C_{24}H_{20}N_{2}O_{3} (384,4)
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) = 5,18 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 6,58 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J 8 Hz y J = 3 Hz, 1H), 7,18 (s, ancho, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,25-7,45 (m, 6H), 7,60-7,71 (m, 3H), 7,83 (s, ancho. 1H), 8,18 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 1-[3-(bifenil-2-iloxi)-2-oxopropil]indol-5-carbamida A. 1-[3-(bifenil-2-iloxi)-2-hidroxipropil]indol-5-carbonitrilo
La obtención tiene lugar partiendo de 2-fenilfenol y 1-oxiranilmetilindol-5-carbonitrilo, de manera análoga a la síntesis de la Etapa A del Ejemplo 27. El producto precipita en forma de un sólido.
Punto de fusión: 117ºC
C_{24}H_{20}N_{2}O_{2} (368,4)
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (ppm): 3,84 (dd, J = 10 Hz y J = 6 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 10 Hz y J = 4 Hz, 1H), 4,01-4,08 (m, 1H), 4,09-4,13 (m, 1H), 4,29-4,33 (m, 1H), 5,41 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,01-7,11 (m, 2H), 7,21-7,39 (m, 1H), 7,43-7,51 (m, 2H), 7,61 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H).
B. 1-[3-(bifenil-2-iloxi)-2-hidroxipropil]indol-5-carbamida
La obtención tiene lugar partiendo de 1-[3-bifenil-2-iloxi)-2-hidroxipropil]indol-carbamida, de manera análoga a la síntesis de la Etapa D del Ejemplo 26. El producto precipita en forma de un sólido.
Punto de fusión: 150ºC
C_{24}H_{22}N_{2}O_{3} (386,4)
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) = 3,85 (dd, J = 9 Hz y J = 6 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 9 Hz y J = 4 Hz, 1H), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,20-4,30 (m, 1H), 5,38 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,98-7,12 (m, 4H), 7,23 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,25-7,60 (m, 5H), 7,52-7,61 (m, 3H), 7,81 (s, ancho, 1H), 8,11 (s, 1H)
C. 1-[3-(bifenil-2-iloxi)-2-oxopropil]indol-5-carbamida
La obtención tiene lugar partiendo de 1-[3-bifenil-2-iloxi)-2-hidroxipropil]indol-5-carbamida, de manera análoga a la síntesis de la Etapa D del Ejemplo 26. El producto precipita en forma de un sólido.
C_{24}H_{20}N_{2}O_{3} (384,4)
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) = 5,04 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,52 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,01-7,83 (m, 13H), 7,91 (s, ancho, 1H), 8,18 (d, J = 1 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 1-[3-(1-heptilindol-5-iloxi)-2-oxopropil]indol-5-carbamida A. 5-benciloxi-1-heptilindol
Una cantidad (0,22 g, 4,45 mmol) de hidróxido de potasio pulverizado al 88%, 0,5 g (2,24 mmol) de 5-benciloxiindol y 0,07 g (0,22 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio, se pesan en la secuencia indicada, y bajo intensa agitación se mezclan con 1,41 ml (8,96 mmol) de 1-bromoheptano. La mezcla se agita durante la noche a la temperatura ambiente. Después de adición de 30 ml de agua se extrae tres veces con éter dietílico. La fase orgánica se lava tres veces con solución saturada de NaCl, se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se remueve al vacío. El remanente se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 95:5). El producto precipita en forma de aceite.
Rendimiento: 530 mg (0,16 mmol), 74%
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 0,80 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,13-1,27 (m, 8H), 1,75 (quin, J = 7 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 7 Hz, 2H), 5,05 (m, 2H), 6,31 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 9 Hz y J = 3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,24 (t J = 7 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7 Hz, 2H).
B. 1-heptilindol-5-ol
Una cantidad (0,5 g, 1,55 mmol) de 5-benciloxi-1-heptilindol se disuelve en un matraz con entrada lateral para nitrógeno en 10 ml de metanol y 4 ml de diclorometano. A esto se añade 0,06 g de Pd (10%)/C y se barre durante 15 ml con nitrógeno. Seguidamente se coloca un balón de aire lleno de hidrógeno sobre el matraz con entrada lateral, y se hidrogena durante 12 horas a la temperatura ambiente. Se filtra el preparado sobre una frita y se retira el solvente al vacío. Se purifica el remanente mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 9:1). El producto precipita como aceite.
Rendimiento: 0,33 g (1,43 mmol); 90%
C_{24}H_{20}N_{2}O_{3} (384,4)
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}: \delta (ppm) = 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,21 (m, 8H), 1,72 (quin, J = 7 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,18 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 8,63 (s, 1H).
C. 1-[3-(1-heptilindol-5-iloxi)-2-hidroxipropil]indol-5-carbonitrilo
La obtención tiene lugar partiendo de 1-heptilindol-5-ol y 1-oxiranilmetilindol-5-carbonitrilo, de manera análoga a la síntesis de la Etapa B del Ejemplo 26. La purificación cromatográfica en gel de sílice se efectúa con el eluyente: hexano/acetato de etilo 4:1. El producto precipita en forma de sólido.
C_{27}H_{31}N_{3}O_{2} (429,6)
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) = 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,13-1,28 (m, 8H), 1,71 (quin, J = 7 Hz, 2H), 3,81-3,91 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,08 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,15 (s, ancho, 1H), 4,31 (dd, J = 14 Hz y J = 7 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 14 Hz y J = 4 Hz, 1H), 5,41 (s, ancho, 1H), 6,28 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,28 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 1H), 1,42 (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2 Hz, 1H)
D. 1-[3-(1-heptilindol-5-iloxi)-2-hidroxipropil]indol-5-carbamida
La obtención tiene lugar partiendo de 1-[3-(1-heptilindol-5-iloxi)-2-hidroxipropil]indol-5-carbonitrilo, de manera análoga a la síntesis de la Etapa C del Ejemplo 26. El producto precipita en forma de sólido.
Punto de fusión: 114ºC
C_{27}H_{33}N_{3}O_{3} (447,6)
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) = 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,13-1,28 (m, 8H), 1,71 (quin, J = 7 Hz, 2H), 3,81-3,91 (m, 1H), 4,02 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,31 (dd, J = 14 Hz y J = 7 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 14 Hz y J = 4 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 5 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,08 (s, ancho, 1H), 7,28 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,81 (s, ancho, 1H), 8,12 (d, J = 2 Hz, 1H)
E. 1-[3-(1-heptilindol-5-iloxi)-2-oxopropil]indol-5-carbamida
La obtención tiene lugar partiendo de 1-[3-(1-heptilindol-5-iloxi)-2-hidroxipropil]indol-5-carbamida, de manera análoga a la síntesis de la Etapa D del Ejemplo 9. A diferencia de la misma, el tiempo de reacción es de 20 h. El producto se extrae del preparado de reacción mediante ácido clorhídrico. La purificación cromatográfica con gel de sílice se efectúa con el eluyente acetato de etilo. Después de la cristalización el producto precipita en forma de sólido a partir de hexano/acetato de etilo.
Punto de fusión: 171ºC
C_{27}H_{31}N_{3}O_{3} (445,6)
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) = 0,83 (t, J = 7 Hz, 1H), 1,13-1,28 (m, 8H), 1,71 (quin, J = 7 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,28 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,12 (s, ancho, 1H), 7,28 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9 Hz y J = 2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,82 (s, ancho, 1H), 8,12 (d, J = 2 Hz, 1H)
\newpage
Ejemplo 31 Ensayo Farmacológico
La eficacia de los compuestos conformes a la invención puede determinarse con ayuda de la inhibición de la fosfolipasa citosólica A_{2}. El método de ensayo utilizado ya se ha descrito (Lehr M. et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2000, 333, 312-314). En este caso se detecta en presencia y ausencia de sustancias de ensayo el ácido araquidónico formado por la fosfolipasa citosólica A_{2} en plaquetas sanguíneas humanas intactas después de estimulación con Calcio Ionophor A23187.
Con estas sustancias de ensayo se ensayaron los compuestos conformes a la invención de los Ejemplos 2, 5, 6, 7, 8 y 9. Con una concentración de 10 \mum, los mismos inhibieron la actividad de la fosfolipasa citosólica A_{2} en un 40% a 95%, lo que demuestra su eficacia.

Claims (13)

1. Compuestos de la fórmula:
15
en donde
Q representa R^{1}, OR^{1}, SR^{1}, SOR^{1}, SO_{2}R^{1}, NR^{9}R^{1} o un radical alquilo-C_{1-31} o alquenilo o alquinilo C_{2-31} de cadena lineal, que puede estar interrumpido por 1 ó 2 radicales, seleccionados independientemente entre sí entre O, S, SO, SO_{2}, NR^{9} y arilo, que puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R^{4}, y que puede estar sustituido por 1-4 radicales alquilo-C_{1-6} y/o con 1 ó 2 radicales arilo, pudiendo los radicales arilo estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes R^{4};
Ar representa un radical arilo, que puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R^{4};
X representa N o CR^{5};
Y representa N o CR^{6};
R^{1} representa H o un radical arilo, que puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R^{4};
R^{2} y R^{3}:
c)
independientemente entre sí, representan H, alquilo-C_{1-6}, alquenilo-C_{2-6}, alquinilo-C_{2-6} o R^{7}-W, o:
d)
conjuntamente con los átomos de carbono a los que están enlazados, representan un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R^{4};
R^{4} representa alquilo-C_{1-6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, OR^{9}, S(O)_{o}R^{9}, COR^{9}, COOR^{9}, CONR^{9}R^{10}, SO_{3}R^{9}, SO_{2}NR^{9}
R^{10}, tetrazolilo o R^{1}-W;
R^{5} representa H o R^{4};
R^{6} representa H, alquilo-C_{1-6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, OR^{9}, SR^{9}, COR^{9}, COOR^{9}, CONR^{9}R^{10}, SO_{3}R^{9}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, tetrazolilo o R^{8}-W;
R^{7} representa alquilo-C_{1-6}, alquenilo-C_{2-6} o alquinilo-C_{2-6};
R^{8} representa alquilo-C_{2-6}, alquenilo-C_{2-6} o alquinilo-C_{2-6}:
R^{9} representa H, alquilo-C_{1-6} o arilo;
R^{10} representa H o alquilo-C_{1-6};
W representa COOH, SO_{3}H o tetrazolilo; y
o representa 0, 1 ó 2;
en donde arilo abarca fenilo, naftilo, bifenilo así como anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros que contienen 1 a 3 átomos seleccionados entre O, N o S;
así como sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos conformes a la reivindicación 1, en donde Q representa
R^{1}-(CHR^{11})_{p}-A-Z^{2}-B-Z^{1}-
en donde
A representa un enlace o un radical alquilo-C_{1-m} o alquenilo- o alquinilo-C_{2-m}, lineal;
B representa un enlace o un radical alquilo-C_{1-n} o alquenilo- o alquinilo-C_{2-n}, lineal,
R^{11} representa H o un radical arilo, que puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R^{4};
Z^{1} y Z^{2}, independientemente entre sí, representan un enlace, O, S, SO, SO_{2}, NR^{9}, CR^{9}R^{10} o un radical arilo, pudiendo el radical arilo estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R^{4},
R^{1}, R^{4}, R^{9} y R^{10} son como se definen en la reivindicación 1;
p representa 0 ó 1;
m representa un número entero de 0 a 12;
y
n representa un número entero de 0 a 16.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos conformes a la reivindicación 2, en donde m + n \leq 17.
4. Compuestos conforme a las reivindicaciones 2 ó 3, en donde Q se ha seleccionado entre:
R^{1}-B-Z^{1}-
R^{1}-CHR^{11}-B-Z^{1}-
R^{1}-A-Z^{2}-B-Z^{1}- y
R^{1}-CHR^{11}-A-Z^{2}-B-Z^{1}-,
y A, B, R^{1}, R^{11}, Z^{1}, Z^{2}, n y m, son como se definieron en la reivindicación 2.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos conforme a la reivindicación 4, en donde Q representa fenilo o alquilo- o alcoxi-C_{5-12}, preferentemente alquilo- o alcoxi-C_{7-10}.
6. Compuestos conforme a una de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar representa un radical fenilo o indolilo.
7. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en donde R^{2} y R^{3}
a) independientemente entre sí, representan H, alquilo-C_{1-6}, alquenilo-C_{2-6}, alquinilo-C_{2-6}, o R^{7}-W; o
b) junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forman un anillo benzo o un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros con 1-3 átomos de nitrógeno, pudiendo el anillo benzo o el anillo heterocíclico estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R^{4}, y R^{4} es como se define en la reivindicación 1.
8. Compuestos conforme a la reivindicación 7, en donde R^{2} y R^{3} representan H o junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo benzo que puede estar sustituido con un sustituyente R^{4}, preferentemente COOH, CH_{3}, Cl, OCH_{3}, CN, CHO, COOCH_{3} o CONH_{2}.
9. Compuestos conformes a una de las reivindicaciones precedentes, en donde X = CR^{5} e Y = CR^{6} o X = N e Y = CR^{6}, siendo R^{5} y R^{6} como se definen en la reivindicación 1 y preferentemente representan H, COOH, t-butilo, Cl, CHO, COCH_{3} o COOCH_{3}.
10. Agente farmacéutico que abarca un compuesto de la fórmula general I conforme a una de las reivindicaciones 1-9 o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Uso de un compuesto de la fórmula I conforme a una de las reivindicaciones 1-9 o de una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de un agente farmacéutico para la prevención y tratamiento de en enfermedades causadas a título individual o conjunto por una actividad elevada de fosfolipasa A_{2}.
12. Uso conforme a la reivindicación 11, en donde la enfermedad se ha seleccionado entre inflamaciones, dolor, fiebre, alergias, asma, soriasis, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer, enfermedades crónicas de la piel, lesiones en la piel por radiación UV, enfermedades reumáticas, trombosis, schock anafiláctico, urticaria, exantema agudo y crónico, y shock por endotoxinas.
\newpage
13. Procedimiento para la producción de un compuesto de la fórmula I conforme a la reivindicación 1, en el que se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II:
16
o un compuesto de la fórmula III:
17
con un compuesto de la fórmula IV:
18
y se oxida el alcohol formado de manera de obtener la cetona deseada, siendo Q, Ar, X, Y, R^{2} y R^{3} como se define en la reivindicación 1, y Ag representa un grupo de partida como halógeno, en especial bromo.
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