JP2833865B2 - ５−アルファ−リダクターゼ−１−阻害剤としてのインドール誘導体 - Google Patents
５−アルファ−リダクターゼ−１−阻害剤としてのインドール誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はステロイド５α−リダクターゼ阻害活性を有
するインドール誘導体に関する。
するインドール誘導体に関する。
より詳細には、本発明はある種の３−［（2,2−二置
換−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル）カルボニ
ル］２−メチルインドール誘導体、その調製及びテスト
ステロン５α−リダクターゼ阻害剤としてのこれらの利
用に関する。
換−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル）カルボニ
ル］２−メチルインドール誘導体、その調製及びテスト
ステロン５α−リダクターゼ阻害剤としてのこれらの利
用に関する。
ステロイドホルモンのアンドロゲン類は男性及び女性
の身体の特徴の違いに関連している。アンドロゲンを産
生する全ての臓器の中で、精巣はこれらのホルモンを最
も多く産生する。体内でのこれらのホルモンの過剰生産
は、例えば尋常性ざ瘡、脱毛症、脂漏、女性の粗毛症
（female hirsutism）、良性前立腺肥大及び男性型禿頭
等の多くの望ましくない身体的な現われ方及び疾病状態
を引き起こす。
の身体の特徴の違いに関連している。アンドロゲンを産
生する全ての臓器の中で、精巣はこれらのホルモンを最
も多く産生する。体内でのこれらのホルモンの過剰生産
は、例えば尋常性ざ瘡、脱毛症、脂漏、女性の粗毛症
（female hirsutism）、良性前立腺肥大及び男性型禿頭
等の多くの望ましくない身体的な現われ方及び疾病状態
を引き起こす。
精巣から分泌される主なアンドロゲンはテストステロ
ンであり、これは男性の血漿中に存在する主要なアンド
ロゲンである。前立腺や皮脂腺のようないくつかの臓器
におけるアンドロゲン活性の主要なメディエーターは５
α−還元型アンドロゲンである。従ってテストステロン
はテストステロン５α−リダクターゼの作用によって上
記の臓器で局所的に形成される５α−ジヒドロテストス
テロン（DHT）のプロホルモンである。従って、多くの
疾病状態でジヒドロテストステロンの数値が上昇してい
ることから、テストステロン５α−リダクターゼ阻害剤
の合成に関心が集まった。
ンであり、これは男性の血漿中に存在する主要なアンド
ロゲンである。前立腺や皮脂腺のようないくつかの臓器
におけるアンドロゲン活性の主要なメディエーターは５
α−還元型アンドロゲンである。従ってテストステロン
はテストステロン５α−リダクターゼの作用によって上
記の臓器で局所的に形成される５α−ジヒドロテストス
テロン（DHT）のプロホルモンである。従って、多くの
疾病状態でジヒドロテストステロンの数値が上昇してい
ることから、テストステロン５α−リダクターゼ阻害剤
の合成に関心が集まった。
酵素である５α−リダクターゼは、標的臓器におい
て、テストステロンからより強力なアンドロゲンである
DHTへの変換を局所的に触媒する。５α−リダクターゼ
の阻害剤はDHTの形成を遮断し、上記の望ましくない生
理的条件の改善を成し遂げると考えられ、論議されてき
た。テストステロン５α−リダクターゼ阻害剤はまたヒ
ト前立腺癌の治療に有用であるかも知れない。近年、ヒ
トにおいて２種の５−α−リダクターゼアイソザイム
（タイプ１及び２と表記される）がAndersson et al.,P
roc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，87,3640−3644（1990）;An
dersson et al.,Nature，354,159−161（1991）に記載
された。いくつかの構造的な差異に加え、この２種のア
イソザイムはその生化学的な性質、発現パターン、遺伝
的特質、及び薬学的な点でいくつかの違いを示している
（Andersson et al.,Nature，354,159−161（1991）;Je
nkins,et al.,Journal of Clinical Investigation，8
9,293−300（1992））。この２種の５α−リダクターゼ
アイソザイムがアンドロゲン作用において果たしている
役割を更に解明することは、現在大きな研究主題となっ
ている。これらのアイソザイムは一般に５α−リダクタ
ーゼ１または２、あるいはタイプ１またはタイプ２の５
α−リダクターゼと記載される。
て、テストステロンからより強力なアンドロゲンである
DHTへの変換を局所的に触媒する。５α−リダクターゼ
の阻害剤はDHTの形成を遮断し、上記の望ましくない生
理的条件の改善を成し遂げると考えられ、論議されてき
た。テストステロン５α−リダクターゼ阻害剤はまたヒ
ト前立腺癌の治療に有用であるかも知れない。近年、ヒ
トにおいて２種の５−α−リダクターゼアイソザイム
（タイプ１及び２と表記される）がAndersson et al.,P
roc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，87,3640−3644（1990）;An
dersson et al.,Nature，354,159−161（1991）に記載
された。いくつかの構造的な差異に加え、この２種のア
イソザイムはその生化学的な性質、発現パターン、遺伝
的特質、及び薬学的な点でいくつかの違いを示している
（Andersson et al.,Nature，354,159−161（1991）;Je
nkins,et al.,Journal of Clinical Investigation，8
9,293−300（1992））。この２種の５α−リダクターゼ
アイソザイムがアンドロゲン作用において果たしている
役割を更に解明することは、現在大きな研究主題となっ
ている。これらのアイソザイムは一般に５α−リダクタ
ーゼ１または２、あるいはタイプ１またはタイプ２の５
α−リダクターゼと記載される。
５α−リダクターゼを阻害するために有用であるとし
て報告された化合物は、一般に、Rasmusson et al.,J.M
ed.Chem.，29，（11）,2298−2315（1986）のアザステ
ロイドのようなステロイド誘導体；及びEPO291245号に
開示されたもののようなベンゾイルアミノフェノキシ酪
酸誘導体である。
て報告された化合物は、一般に、Rasmusson et al.,J.M
ed.Chem.，29，（11）,2298−2315（1986）のアザステ
ロイドのようなステロイド誘導体；及びEPO291245号に
開示されたもののようなベンゾイルアミノフェノキシ酪
酸誘導体である。
ヨーロッパ特許出願0532190号には、５−α−リダク
ターゼ阻害剤としてある種のベンゾ［ｆ］キノリノンが
開示されている。ステロイド５−α−リダクターゼ阻害
活性を有するある種のインドール誘導体は国際特許出願
PCT/EP93/00380（WO/93/17014）号に一般的に開示され
ている。
ターゼ阻害剤としてある種のベンゾ［ｆ］キノリノンが
開示されている。ステロイド５−α−リダクターゼ阻害
活性を有するある種のインドール誘導体は国際特許出願
PCT/EP93/00380（WO/93/17014）号に一般的に開示され
ている。
今や、驚くべきことに、女性の粗毛症、尋常性ざ瘡、
脂漏及び前立腺癌と同様に、特にヒト頭皮における毛髪
の損失に主に影響することが知られている男性型禿頭の
治療のために、本発明の化合物が、より効果的であり、
かつより低い投与量で適用し得るという治療上の利点に
つながる、ヒトテストステロン５α−リダクターゼの単
一のアイソザイム（すなわち５α−リダクターゼ−１）
に対するより強力で選択的な阻害剤であることが見いだ
された。
脂漏及び前立腺癌と同様に、特にヒト頭皮における毛髪
の損失に主に影響することが知られている男性型禿頭の
治療のために、本発明の化合物が、より効果的であり、
かつより低い投与量で適用し得るという治療上の利点に
つながる、ヒトテストステロン５α−リダクターゼの単
一のアイソザイム（すなわち５α−リダクターゼ−１）
に対するより強力で選択的な阻害剤であることが見いだ
された。
本発明は式： ［式中ＲはR12がＨまたは生物的に不安定なエステルを
形成する基である−CO2R12であるか、またはＲはテトラ
ゾル−５−イルであり、そして （ａ）R1が でR2がＦ、Cl、Br、Ｉ、CH3またはCF3であるか、または （ｂ）R1がC3−C6アルキルでR2がC2−C4アルキルであ
る。］ の化合物及びその製薬上許容し得る塩基性塩を提供す
る。
形成する基である−CO2R12であるか、またはＲはテトラ
ゾル−５−イルであり、そして （ａ）R1が でR2がＦ、Cl、Br、Ｉ、CH3またはCF3であるか、または （ｂ）R1がC3−C6アルキルでR2がC2−C4アルキルであ
る。］ の化合物及びその製薬上許容し得る塩基性塩を提供す
る。
３個またはそれより多い炭素原子を含有するアルキル
基は直鎖でも、または分岐を有する鎖状であってもよ
い。
基は直鎖でも、または分岐を有する鎖状であってもよ
い。
“生物的に不安定なエステルを形成する基”の語は、
インビボで容易に分解してＲが−CO2Hである式（Ｉ）の
相当する化合物を放出することができるエステルを形成
する基を意味するものとして医化学で良く理解されてい
る。こうしたエステル基の多くは、例えばペニシリンの
領域またはアンギオテンシン−変換酵素（ACE）阻害剤
である抗高血圧症剤の分野で良く知られている。
インビボで容易に分解してＲが−CO2Hである式（Ｉ）の
相当する化合物を放出することができるエステルを形成
する基を意味するものとして医化学で良く理解されてい
る。こうしたエステル基の多くは、例えばペニシリンの
領域またはアンギオテンシン−変換酵素（ACE）阻害剤
である抗高血圧症剤の分野で良く知られている。
R12が生物的に不安定なエステルを形成する基である
式（Ｉ）の化合物は、経口投与の後にインビボでＲが−
CO2Hである式（Ｉ）の化合物を提供するプロドラッグと
して有用であるばかりでなく、Ｒが−CO2Hである式
（Ｉ）の化合物の調製のための中間体としても有用であ
る。
式（Ｉ）の化合物は、経口投与の後にインビボでＲが−
CO2Hである式（Ｉ）の化合物を提供するプロドラッグと
して有用であるばかりでなく、Ｒが−CO2Hである式
（Ｉ）の化合物の調製のための中間体としても有用であ
る。
特定のエステルを形成する基のこの目的に対する適合
性は、伝統的なインビトロまたはインビボの酵素による
加水分解研究によって評価することができる。
性は、伝統的なインビトロまたはインビボの酵素による
加水分解研究によって評価することができる。
生物的に不安定なエステルを形成する基の例として
は、アルキル、アルカノイルオキシアルキル（そのアル
キル、シクロアルキルまたはアリール置換誘導体を含
む）、アリールカルボニルオキシアルキル（そのアリー
ル置換誘導体を含む）、アリール、アリールアルキル、
インダニル及びハロアルキルが挙げられる：ここでアル
カノイル基は２から８個の炭素原子を有し、アルキル及
びハロアルキル基は１から８個の炭素原子を有し、アリ
ールはフェニルまたはナフチル基を意味し、そのいずれ
もがC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまたはハロで任
意に置換されていても良い。アルキル、ハロアルキル、
アルカノイル及びアルコキシ基は、適宜直鎖でも、分岐
を有する鎖状でも良い。
は、アルキル、アルカノイルオキシアルキル（そのアル
キル、シクロアルキルまたはアリール置換誘導体を含
む）、アリールカルボニルオキシアルキル（そのアリー
ル置換誘導体を含む）、アリール、アリールアルキル、
インダニル及びハロアルキルが挙げられる：ここでアル
カノイル基は２から８個の炭素原子を有し、アルキル及
びハロアルキル基は１から８個の炭素原子を有し、アリ
ールはフェニルまたはナフチル基を意味し、そのいずれ
もがC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまたはハロで任
意に置換されていても良い。アルキル、ハロアルキル、
アルカノイル及びアルコキシ基は、適宜直鎖でも、分岐
を有する鎖状でも良い。
生物的に不安定なエステルを形成する基の具体的な例
は、C1−C6アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル）、ベンジル、１−（2,2−ジエチ
ルブチリルオキシ）エチル、２−エチルプロピオニルオ
キシメチル、１−（２−エチルプロピオニルオキシ）エ
チル、１−（2,4−ジメチルベンゾイルオキシ）エチ
ル、α−ベンゾイルオキシベンジル、１−（ベンゾイル
オキシ）エチル、２−メチル−１−プロピオニルオキシ
−１−プロピル、2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシ
メチル、１−（2,4,6−トリメチル−ベンゾイルオキ
シ）エチル、ピバロイルオキシメチル、フェネチル、フ
ェンプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、１−また
は２−ナフチル、2,4−ジメチルフェニル、４−t−ブチ
ルフェニル及び５−インダニルである。
は、C1−C6アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル）、ベンジル、１−（2,2−ジエチ
ルブチリルオキシ）エチル、２−エチルプロピオニルオ
キシメチル、１−（２−エチルプロピオニルオキシ）エ
チル、１−（2,4−ジメチルベンゾイルオキシ）エチ
ル、α−ベンゾイルオキシベンジル、１−（ベンゾイル
オキシ）エチル、２−メチル−１−プロピオニルオキシ
−１−プロピル、2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシ
メチル、１−（2,4,6−トリメチル−ベンゾイルオキ
シ）エチル、ピバロイルオキシメチル、フェネチル、フ
ェンプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、１−また
は２−ナフチル、2,4−ジメチルフェニル、４−t−ブチ
ルフェニル及び５−インダニルである。
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容し得る塩基性塩は非−
毒性の塩を形成する適当な塩基から形成され、その例と
してはアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシ
ウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、Ｎ−ベンジル−Ｎ
−（２−フェニルエチル）アミン、１−アダマンチルア
ミン及びジエタノールアミン塩がある。
毒性の塩を形成する適当な塩基から形成され、その例と
してはアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシ
ウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、Ｎ−ベンジル−Ｎ
−（２−フェニルエチル）アミン、１−アダマンチルア
ミン及びジエタノールアミン塩がある。
好ましい塩基性塩はナトリウム、カリウム、Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン及び１−アダ
マンチルアミンの塩である。ナトリウム塩は最も好まし
い。
ジル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン及び１−アダ
マンチルアミンの塩である。ナトリウム塩は最も好まし
い。
製薬上適当な塩に関する総説については、Berge et a
l,J.Pharm.Sci.,66,1−19（1977）を参照すること。
l,J.Pharm.Sci.,66,1−19（1977）を参照すること。
式（Ｉ）の化合物に関する上記の定義において： 好ましくはＲは−CO2Hである。
R1は、アルキルの場合にはC3−C4アルキルが好まし
く、より好ましくはR1はC4アルキル、更に好ましくはR1
はｎ−ブチルである。
く、より好ましくはR1はC4アルキル、更に好ましくはR1
はｎ−ブチルである。
R1がアリールの場合、R2はＦ、Cl、BrまたはＩが好ま
しく、より好ましくはClである。
しく、より好ましくはClである。
R2は、アルキルの場合には、C2またはC3アルキルが好
ましく、最も好ましくはエチルまたはｎ−プロピルであ
る。
ましく、最も好ましくはエチルまたはｎ−プロピルであ
る。
式（Ｉ）の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原
子を含有し、従って２個またはそれ以上の立体異性体が
存在していても良い。本発明は式（Ｉ）の化合物の個々
の立体異性体及びこれらの混合物を、式（Ｉ）の化合物
の全ての互変異性体と共に、適宜含んでいる。ジアステ
レオマーの分離は、伝統的な方法、例えば式（Ｉ）の化
合物またはその適当な塩あるいは誘導体の立体異性体混
合物の分画結晶化、クロマトグラフィーまたはHPLCによ
って行うことができる。化合物の個々のエナンチオマー
は、相当する光学的に純粋な中間体から、または適当な
キラル支持体を用いたラセミ体のHPLCのような分割によ
って、あるいはラセミ体と適当な光学活性塩基との反応
によって形成されるジアステレオマー塩の分画結晶化に
よって調製することもできる。
子を含有し、従って２個またはそれ以上の立体異性体が
存在していても良い。本発明は式（Ｉ）の化合物の個々
の立体異性体及びこれらの混合物を、式（Ｉ）の化合物
の全ての互変異性体と共に、適宜含んでいる。ジアステ
レオマーの分離は、伝統的な方法、例えば式（Ｉ）の化
合物またはその適当な塩あるいは誘導体の立体異性体混
合物の分画結晶化、クロマトグラフィーまたはHPLCによ
って行うことができる。化合物の個々のエナンチオマー
は、相当する光学的に純粋な中間体から、または適当な
キラル支持体を用いたラセミ体のHPLCのような分割によ
って、あるいはラセミ体と適当な光学活性塩基との反応
によって形成されるジアステレオマー塩の分画結晶化に
よって調製することもできる。
本発明によって提供される式（Ｉ）の化合物は以下の
方法によって調製しても良い。
方法によって調製しても良い。
１）Ｒが−CO2HでR1及びR2が式（Ｉ）の化合物で先に定
義したものである式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中R4は適当なエステルを形成する基であり、R1及び
R2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。］ のエステルの分解によって調製することができる。
義したものである式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中R4は適当なエステルを形成する基であり、R1及び
R2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。］ のエステルの分解によって調製することができる。
分解して相当するカルボン酸を提供することのできる
適当なエステルを形成する基は、多数のものが当業者に
知られている。例えばT.W.Greene,“有機合成における
保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）",
Wiley−Interscience（1981）参照のこと。
適当なエステルを形成する基は、多数のものが当業者に
知られている。例えばT.W.Greene,“有機合成における
保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）",
Wiley−Interscience（1981）参照のこと。
R4が加水分解によって除去し得るエステルを形成する
基、例えば、（C1−C6アルキルのような）R12で先に定
義した生物的に不安定なエステルを形成する基である場
合、加水分解は、例えば適当な鉱酸あるいは適当な無機
塩基の水溶液を用いて、酸性または塩基性条件下で行な
うことができる。加水分解は好ましくは塩基性条件下で
行うのが良い。
基、例えば、（C1−C6アルキルのような）R12で先に定
義した生物的に不安定なエステルを形成する基である場
合、加水分解は、例えば適当な鉱酸あるいは適当な無機
塩基の水溶液を用いて、酸性または塩基性条件下で行な
うことができる。加水分解は好ましくは塩基性条件下で
行うのが良い。
典型的な加水分解方法では、式（II）のエステルを、
適当な有機共溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはC1
−C4アルカノール（例えばメタノールまたはエタノー
ル）またはこれらの組み合せの存在下で、適当な塩基、
例えば水酸化ナトリウムまたはカリウムの水溶液で処理
する。加水分解は典型的には室温から還流温度まで、好
ましくは室温で行う。生成物は仕上げ処理工程で酸性化
させることによってカルボン酸に変換させることのでき
る塩基性塩として得られる。
適当な有機共溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはC1
−C4アルカノール（例えばメタノールまたはエタノー
ル）またはこれらの組み合せの存在下で、適当な塩基、
例えば水酸化ナトリウムまたはカリウムの水溶液で処理
する。加水分解は典型的には室温から還流温度まで、好
ましくは室温で行う。生成物は仕上げ処理工程で酸性化
させることによってカルボン酸に変換させることのでき
る塩基性塩として得られる。
R4が還元によって除去し得るエステルを形成する基、
例えばベンジル基である場合、還元は例えば木炭上パラ
ジウムを触媒として用いた触媒的水素化によって行うこ
とができる。
例えばベンジル基である場合、還元は例えば木炭上パラ
ジウムを触媒として用いた触媒的水素化によって行うこ
とができる。
式（II）の化合物は、Ｒが−CO2Hである式（Ｉ）の化
合物を、R4がこの方法のために先に定義されたものであ
る式R4OHのアルコールでエステル化することによって調
製することができる。
合物を、R4がこの方法のために先に定義されたものであ
る式R4OHのアルコールでエステル化することによって調
製することができる。
反応は過剰量のアルコールを用いるような古典的なエ
ステル化反応条件下で、硫酸またはｐ−トルエンスルホ
ン酸を用いた酸触媒を用い、室温から還流温度までで行
うことができる。反応中に生じた水は共沸的な蒸留によ
って、または脱水剤またはモレキュラーシーブを用いる
ことによって除去することができる。
ステル化反応条件下で、硫酸またはｐ−トルエンスルホ
ン酸を用いた酸触媒を用い、室温から還流温度までで行
うことができる。反応中に生じた水は共沸的な蒸留によ
って、または脱水剤またはモレキュラーシーブを用いる
ことによって除去することができる。
エステル化は、適当な脱水剤、例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミドまたはジエチルアゾジカルボキシレー
ト／トリフェニルフォスファインの存在下で酸をアルコ
ールと反応させることによって行うこともできる（O.Mi
tsunobu,Synthesis,1981,1参照）。
ルカルボジイミドまたはジエチルアゾジカルボキシレー
ト／トリフェニルフォスファインの存在下で酸をアルコ
ールと反応させることによって行うこともできる（O.Mi
tsunobu,Synthesis,1981,1参照）。
あるいはまた、エステル化は最初にカルボン酸の活性
化エステルまたはイミダゾライド誘導体を形成させ、次
に活性化エステルまたはイミダゾライドと式R4OHのアル
コールとのインジツ（in situ）での反応によって行う
ことができる。活性化エステルは、適当な脱水剤、例え
ば１−（３−N,N−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミドの存在下、適当な溶媒、例えばジク
ロロメタン中で室温下、カルボン酸を１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールと反応させることによって形成するこ
とができる。イミダゾライドは、適当な溶媒、例えばジ
クロロメタン中で、室温下、カルボン酸を1,1′−カル
ボニルジイミダゾールと反応させることによって形成す
ることができる。
化エステルまたはイミダゾライド誘導体を形成させ、次
に活性化エステルまたはイミダゾライドと式R4OHのアル
コールとのインジツ（in situ）での反応によって行う
ことができる。活性化エステルは、適当な脱水剤、例え
ば１−（３−N,N−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミドの存在下、適当な溶媒、例えばジク
ロロメタン中で室温下、カルボン酸を１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールと反応させることによって形成するこ
とができる。イミダゾライドは、適当な溶媒、例えばジ
クロロメタン中で、室温下、カルボン酸を1,1′−カル
ボニルジイミダゾールと反応させることによって形成す
ることができる。
２）Ｒが−CO2HでR1及びR2が式（Ｉ）の化合物で先に定
義したものである式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中R5及びR6はそれぞれ独立してＨ及びC1−C4アルキ
ルから選ばれ、R1及びR2は式（Ｉ）の化合物で先に定義
したものである。］ の化合物の加水分解によって調製することができる。
義したものである式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中R5及びR6はそれぞれ独立してＨ及びC1−C4アルキ
ルから選ばれ、R1及びR2は式（Ｉ）の化合物で先に定義
したものである。］ の化合物の加水分解によって調製することができる。
加水分解は、例えば適当な鉱酸（例えば塩酸または硫
酸）または適当な無機塩基（例えば水酸化ナトリウムま
たはカリウム）の水溶液を用いた酸性または塩基性条件
下、室温から還流温度までで行うことができる。塩基性
加水分解条件で行う場合、生成物は仕上げ処理工程にお
ける酸性化によってカルボン酸に変換することのできる
塩基性塩として得られる。
酸）または適当な無機塩基（例えば水酸化ナトリウムま
たはカリウム）の水溶液を用いた酸性または塩基性条件
下、室温から還流温度までで行うことができる。塩基性
加水分解条件で行う場合、生成物は仕上げ処理工程にお
ける酸性化によってカルボン酸に変換することのできる
塩基性塩として得られる。
３）Ｒが−CO2HでR1及びR2が式（Ｉ）の化合物で先に定
義したものである式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したもの
であり、R7はＨまたはC1−C4アルキルである。］ の化合物の加水分解によって調製することができる。
義したものである式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したもの
であり、R7はＨまたはC1−C4アルキルである。］ の化合物の加水分解によって調製することができる。
加水分解は、例えば適当な酸（例えば塩酸または酢
酸）または適当な無機塩基（例えば水酸化ナトリウムま
たはカリウム）の水溶液を用いた酸性または塩基性条件
下、室温から還流温度までで行うことができる。塩基性
加水分解条件で行う場合、生成物は仕上げ処理工程にお
ける酸性化によってカルボン酸に変換することのできる
塩基性塩として得られる。
酸）または適当な無機塩基（例えば水酸化ナトリウムま
たはカリウム）の水溶液を用いた酸性または塩基性条件
下、室温から還流温度までで行うことができる。塩基性
加水分解条件で行う場合、生成物は仕上げ処理工程にお
ける酸性化によってカルボン酸に変換することのできる
塩基性塩として得られる。
４）Ｒが−CO2HでR1及びR2が式（Ｉ）の化合物で先に定
義したものである式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したもの
である。］ の化合物の加水分解によって調製することができる。
義したものである式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したもの
である。］ の化合物の加水分解によって調製することができる。
加水分解は、例えば適当な酸（例えば塩酸または硫
酸）または適当な無機塩基（例えば水酸化ナトリウムま
たはカリウム）の水溶液を用いた酸性または塩基性条件
下、室温から還流温度までで行うことができる。塩基性
条件で行う場合、過酸化水素が任意に存在していても良
く、また生成物は仕上げ処理工程における酸性化によっ
てカルボン酸に変換することのできる塩基性塩として得
られる。
酸）または適当な無機塩基（例えば水酸化ナトリウムま
たはカリウム）の水溶液を用いた酸性または塩基性条件
下、室温から還流温度までで行うことができる。塩基性
条件で行う場合、過酸化水素が任意に存在していても良
く、また生成物は仕上げ処理工程における酸性化によっ
てカルボン酸に変換することのできる塩基性塩として得
られる。
５）Ｒが−CO2HでR1及びR2が式（Ｉ）の化合物で先に定
義したものである式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したもの
であり、R8及びR9は一緒になってエチレンを示し、該エ
チレンは任意にフェニルまたはC1−C4アルキル（好まし
くはメチル）で置換されている。R8及びR9は一緒になっ
て−CH2C(CH3)2−を示すものが好ましい。］ の化合物の酸性加水分解によって調製することができ
る。
義したものである式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したもの
であり、R8及びR9は一緒になってエチレンを示し、該エ
チレンは任意にフェニルまたはC1−C4アルキル（好まし
くはメチル）で置換されている。R8及びR9は一緒になっ
て−CH2C(CH3)2−を示すものが好ましい。］ の化合物の酸性加水分解によって調製することができ
る。
加水分解は塩酸のような適当な酸の水溶液を用いて室
温から還流温度までで行うことができる。
温から還流温度までで行うことができる。
６）式（Ｉ）の全ての化合物は、式： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したもの
である。］ の化合物の塩基性塩（すなわちＮ−脱プロトン型）を、
式： の化合物またはその塩基性塩で、あるいは、Ｚが適当な
脱離基、例えばハロ（好ましくはブロモまたはヨー
ド）、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスル
ホニルオキシである式Ｚ(CH2)3−CO2Hの化合物の塩基性
塩でアルキル化することによって調製することができ
る。
である。］ の化合物の塩基性塩（すなわちＮ−脱プロトン型）を、
式： の化合物またはその塩基性塩で、あるいは、Ｚが適当な
脱離基、例えばハロ（好ましくはブロモまたはヨー
ド）、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスル
ホニルオキシである式Ｚ(CH2)3−CO2Hの化合物の塩基性
塩でアルキル化することによって調製することができ
る。
式Ｚ(CH2)3−CO2Hの化合物の塩基性塩の好ましいもの
としては、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例え
ばナトリウム及びカリウム塩が挙げられる。
としては、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例え
ばナトリウム及びカリウム塩が挙げられる。
式（VII）及び（VIII）の化合物の塩基性塩の好まし
いものとして、アルカリ金属塩、例えばナトリウム及び
カリウム塩が挙げられる。
いものとして、アルカリ金属塩、例えばナトリウム及び
カリウム塩が挙げられる。
反応は、最初に式（VII）の化合物を適当な塩基、例
えばナトリウム水素化物または炭酸カリウムで脱プロト
ン化し、次に生じたアニオンを式（VIII）の化合物また
はその塩基性塩、あるいは式Ｚ(CH2)3−CO2Hの化合物の
塩基性塩と反応させることによって適宜行うことができ
る。反応は適当な溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフランまたは２−ブタノン中で、０
℃から還流温度までで行うことができる。
えばナトリウム水素化物または炭酸カリウムで脱プロト
ン化し、次に生じたアニオンを式（VIII）の化合物また
はその塩基性塩、あるいは式Ｚ(CH2)3−CO2Hの化合物の
塩基性塩と反応させることによって適宜行うことができ
る。反応は適当な溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフランまたは２−ブタノン中で、０
℃から還流温度までで行うことができる。
あるいはまた、反応は水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムのような適当な塩基を用いて相転移条件下で行
うことができる。
カリウムのような適当な塩基を用いて相転移条件下で行
うことができる。
式（Ｉ）の化合物は、仕上げ処理工程における酸性化
によって、カルボン酸またはNH−テトラゾールに変換す
ることのできる塩基性塩として適宜得ることができる。
によって、カルボン酸またはNH−テトラゾールに変換す
ることのできる塩基性塩として適宜得ることができる。
７）Ｒが−CO2HでR1及びR2が式（Ｉ）の化合物で先に定
義したものである式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中Z1は−CH＝CH2または−Ｃ≡CHであり、R1及びR2
は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。］ の化合物の酸化的分解によって調製することができる。
義したものである式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中Z1は−CH＝CH2または−Ｃ≡CHであり、R1及びR2
は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。］ の化合物の酸化的分解によって調製することができる。
反応はオゾン分解または過マンガン酸カリウム水溶液
処理によって行うことができる。
処理によって行うことができる。
８）Ｒが−CO2HでR1及びR2が式（Ｉ）の化合物で先に定
義したものである式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したもの
である。］ の化合物の酸化によって調製することができる。この目
的に適した酸化剤はピリジン中三酸化クロムである。
義したものである式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したもの
である。］ の化合物の酸化によって調製することができる。この目
的に適した酸化剤はピリジン中三酸化クロムである。
９）式（Ｉ）の全ての化合物は、式： ［式中Ｒは式（Ｉ）の化合物で先に定義したものであ
る。］ の化合物の、下記ａ）〜ｄ）の化合物との反応で調製す
ることができる。
る。］ の化合物の、下記ａ）〜ｄ）の化合物との反応で調製す
ることができる。
ａ）式： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したもの
である。典型的な方法では、式（XII）のケタール及び
式（XI）の化合物を、適当な酸、例えばｐ−トルエンス
ルホン酸の触媒量の存在下、適当な有機溶媒、例えばト
ルエン中で還流下で共に加熱する。好ましくはジメチル
ケタールが用いられ、反応はDean−Stark装置で行う］ の化合物； ｂ）式： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したもの
である。式（XIII）の化合物において好ましいC1−C4ア
ルキル基はメチルである。典型的な方法では、式（XI）
及び（XIII）の化合物は適当な有機溶媒、例えばトルエ
ン中で第二水銀触媒、例えば塩化第二水銀を用いて共に
加熱する。］ の化合物； ｃ）式： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したもの
である。典型的な方法では、式（XI）及び（XIV）の化
合物を、適当な酸触媒、例えば塩酸または硫酸の存在
下、適当な有機溶媒、例えばトルエン中で還流下、好ま
しくはDean−Stark装置中で共に加熱する。］ の化合物；または ｄ）R1部分が1,3−ベンゾジオキソラン環に結合する位
置に対してα−位の炭素原子上に水素原子を有するアル
キルである式（Ｉ）の化合物において、式： の化合物のエノール型エーテル誘導体［式中R1及びR2は
式（Ｉ）の化合物で先に定義したものであるが、R1の定
義において上記の条件を適用するものである。反応は、
典型的には酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸または硫酸の存在下、適当な有機溶媒、例えばトルエ
ン中で、室温から溶媒の還流温度までで行う。
である。典型的な方法では、式（XII）のケタール及び
式（XI）の化合物を、適当な酸、例えばｐ−トルエンス
ルホン酸の触媒量の存在下、適当な有機溶媒、例えばト
ルエン中で還流下で共に加熱する。好ましくはジメチル
ケタールが用いられ、反応はDean−Stark装置で行う］ の化合物； ｂ）式： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したもの
である。式（XIII）の化合物において好ましいC1−C4ア
ルキル基はメチルである。典型的な方法では、式（XI）
及び（XIII）の化合物は適当な有機溶媒、例えばトルエ
ン中で第二水銀触媒、例えば塩化第二水銀を用いて共に
加熱する。］ の化合物； ｃ）式： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したもの
である。典型的な方法では、式（XI）及び（XIV）の化
合物を、適当な酸触媒、例えば塩酸または硫酸の存在
下、適当な有機溶媒、例えばトルエン中で還流下、好ま
しくはDean−Stark装置中で共に加熱する。］ の化合物；または ｄ）R1部分が1,3−ベンゾジオキソラン環に結合する位
置に対してα−位の炭素原子上に水素原子を有するアル
キルである式（Ｉ）の化合物において、式： の化合物のエノール型エーテル誘導体［式中R1及びR2は
式（Ｉ）の化合物で先に定義したものであるが、R1の定
義において上記の条件を適用するものである。反応は、
典型的には酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸または硫酸の存在下、適当な有機溶媒、例えばトルエ
ン中で、室温から溶媒の還流温度までで行う。
この方法（ｄ）で用いられる適当なエノール型エーテ
ル誘導体は、式（XIVA）の化合物から、酸触媒、例えば
ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、適当なトリ（C1−C4
アルキル）オルトギ酸、例えばトリメチルオルトギ酸と
の反応によって導くことができる。］ 式（Ｉ）の化合物を調製するために、式（XI）の化合
物の適当な塩基（例えばナトリウム）性塩、例えばＲが
−CO2Hの場合は、カルボン酸塩を用いて、（９）（ａ）
から（ｄ）の方法のいずれでも行うことができ、この反
応に次いで仕上げ処理工程における酸性化の段階を適宜
踏むことができる。式（XI）の出発物質は、式： ［式中R10及びR11はそれぞれ独立してＨ及びClから選ば
れ、好ましくは共にClであり、Ｒは式（Ｉ）の化合物で
先に定義したものである。］ の化合物の酸性加水分解で調製することができる。
ル誘導体は、式（XIVA）の化合物から、酸触媒、例えば
ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、適当なトリ（C1−C4
アルキル）オルトギ酸、例えばトリメチルオルトギ酸と
の反応によって導くことができる。］ 式（Ｉ）の化合物を調製するために、式（XI）の化合
物の適当な塩基（例えばナトリウム）性塩、例えばＲが
−CO2Hの場合は、カルボン酸塩を用いて、（９）（ａ）
から（ｄ）の方法のいずれでも行うことができ、この反
応に次いで仕上げ処理工程における酸性化の段階を適宜
踏むことができる。式（XI）の出発物質は、式： ［式中R10及びR11はそれぞれ独立してＨ及びClから選ば
れ、好ましくは共にClであり、Ｒは式（Ｉ）の化合物で
先に定義したものである。］ の化合物の酸性加水分解で調製することができる。
典型的な方法では、加水分解は酢酸水溶液を用いて行
い、反応は還流下で加熱して行う。
い、反応は還流下で加熱して行う。
式（XV）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製のため
にここに記載したものと同様の方法で調製することがで
きる。
にここに記載したものと同様の方法で調製することがで
きる。
10）Ｒがテトラゾール−５−イルであり、R1及びR2が式
（Ｉ）の化合物で先に定義したものである式（Ｉ）の化
合物は、R1及びR2が式（Ｉ）の化合物で先に定義したも
のである式（Ｖ）の化合物を、適当なアジド、例えばア
ルカリ金属アジド（好ましくはナトリウムアジド）また
はトリメチルシリルアジドとフッ素イオンの存在下で反
応させて調製することができる。反応は典型的には適当
な溶媒、例えばＮ−メチル−２−ピロリジノン中で、10
0から150℃で行う（Synthesis,1987,1133参照）。
（Ｉ）の化合物で先に定義したものである式（Ｉ）の化
合物は、R1及びR2が式（Ｉ）の化合物で先に定義したも
のである式（Ｖ）の化合物を、適当なアジド、例えばア
ルカリ金属アジド（好ましくはナトリウムアジド）また
はトリメチルシリルアジドとフッ素イオンの存在下で反
応させて調製することができる。反応は典型的には適当
な溶媒、例えばＮ−メチル−２−ピロリジノン中で、10
0から150℃で行う（Synthesis,1987,1133参照）。
11）Ｒがテトラゾール−５−イルであり、R1及びR2が式
（Ｉ）の化合物で先に定義したものである式（Ｉ）の化
合物は、式： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したもの
である。］ の化合物からの保護基の脱離によって調製することがで
きる。
（Ｉ）の化合物で先に定義したものである式（Ｉ）の化
合物は、式： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したもの
である。］ の化合物からの保護基の脱離によって調製することがで
きる。
典型的な方法では、保護基の脱離は、適当な溶媒、例
えばテトラヒドロフラン／メタノール中で、ほぼ室温
下、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて行
う。
えばテトラヒドロフラン／メタノール中で、ほぼ室温
下、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて行
う。
式（XVI）の化合物は、Ｒが−CO2Hであり、R1及びR2
が式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである式（Ｉ）
の相当する化合物から出発する２段階の方法によって調
製することができる。最初の段階では、ジクロロメタン
のような適当な溶媒中で、標準的なペプチドのカップリ
ング条件下、例えば１−（３−N,N−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド及び１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールを用いて、カルボン酸を３−アミ
ノプロパニトリルと反応させて式： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したもの
である。］ の化合物を提供する。
が式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである式（Ｉ）
の相当する化合物から出発する２段階の方法によって調
製することができる。最初の段階では、ジクロロメタン
のような適当な溶媒中で、標準的なペプチドのカップリ
ング条件下、例えば１−（３−N,N−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド及び１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールを用いて、カルボン酸を３−アミ
ノプロパニトリルと反応させて式： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したもの
である。］ の化合物を提供する。
式（XVII）の化合物は、室温下、適当な溶媒、例えば
テトラヒドロフラン中でトリメチルシリルアジド、ジエ
チルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィ
ンで処理することによって式（XVI）の化合物に変換さ
せることができる。
テトラヒドロフラン中でトリメチルシリルアジド、ジエ
チルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィ
ンで処理することによって式（XVI）の化合物に変換さ
せることができる。
Ｒが−CO2Hである式（Ｉ）の化合物をＲがテトラゾー
ル−５−イルである式（Ｉ）の化合物に変換するこの方
法は、J.Org.Chem.,56,2395（1991）に記載された文献
的な方法に基づいている。
ル−５−イルである式（Ｉ）の化合物に変換するこの方
法は、J.Org.Chem.,56,2395（1991）に記載された文献
的な方法に基づいている。
式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（I
X）、（Ｘ）、（XVI）及び（XVII）の化合物は全て、式
（Ｉ）の化合物の調製のために方法（６）に記載したも
のと同様の方法によって、式（VII）の化合物の塩基性
塩の適当なアルキル化によって調製することができる。
X）、（Ｘ）、（XVI）及び（XVII）の化合物は全て、式
（Ｉ）の化合物の調製のために方法（６）に記載したも
のと同様の方法によって、式（VII）の化合物の塩基性
塩の適当なアルキル化によって調製することができる。
上記の反応及び先の方法で用いた新規な出発物質の調
製は全て伝統的なものであり、目的とする生成物の単離
のための方法と同様、これを実施し、または調製するた
めの適当な試薬及び反応条件は、先行技術文献及び以下
の実施例及び製造例を参考にすれば、当業者には良くわ
かるであろう。
製は全て伝統的なものであり、目的とする生成物の単離
のための方法と同様、これを実施し、または調製するた
めの適当な試薬及び反応条件は、先行技術文献及び以下
の実施例及び製造例を参考にすれば、当業者には良くわ
かるであろう。
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容し得る塩基性塩は、式
（Ｉ）の化合物の溶液と必要な塩基を共に混合すること
によって容易に調製することができる。塩は溶液から沈
澱させ、濾過して回収するか、溶媒を蒸発させて回収す
ることができる。
（Ｉ）の化合物の溶液と必要な塩基を共に混合すること
によって容易に調製することができる。塩は溶液から沈
澱させ、濾過して回収するか、溶媒を蒸発させて回収す
ることができる。
式（Ｉ）の化合物はステロイド５α−リダクターゼ阻
害剤であり、従ってこれらは尋常性ざ瘡、脱毛症、脂
漏、女性の粗毛症、良性前立腺肥大及び男性型禿頭のよ
うな疾患または状態の治療的または予防的な処置におい
て有用である。
害剤であり、従ってこれらは尋常性ざ瘡、脱毛症、脂
漏、女性の粗毛症、良性前立腺肥大及び男性型禿頭のよ
うな疾患または状態の治療的または予防的な処置におい
て有用である。
式（Ｉ）の化合物はまた、ヒトの前立腺癌の治療にも
有用である。
有用である。
式（Ｉ）の化合物は、ラットまたはヒトの前立腺の組
織を用い、そのテストステロン５α−リダクターゼ阻害
活性をインビトロで以下のようにして調べることができ
る： （ａ）式（Ｉ）の化合物は、雄のラットから得た腹側の
前立腺組織を用いてラットのテストステロン５α−リダ
クターゼを阻害する能力を調べることができる。ラット
前立腺５α−リダクターゼに対する阻害能を決定するた
めに、以下の方法を用いた： ラットの前立腺を細片に切った。組織をBrinkman Pol
ytron（Kinematica GmBH,Luzern）で緩衝液Ａ（スクロ
ース0.32M及びジチオスレイトール1mMを含有する20mMリ
ン酸ナトリウム緩衝液、pH6.5）中にホモジナイズし、
次いでモーター駆動式（1000rpm）Potter Elvehjem（te
flon−to−glass）ホモジナイザーでホモジナイズし
た。前立腺粒子を105,000Gで60分間の遠心分離によって
得た。ペレットを４倍量の緩衝液Ａで洗浄し、105,000G
で再度遠心分離した。生じたペレットを上記のモーター
駆動式Potter Elvehjemホモジナイザーで緩衝液Ａ（最
初に用いた前立腺組織の1gあたり1ml）中に分散させ
た。粒子化された懸濁液を1mlの試料として−70℃で保
存した。
織を用い、そのテストステロン５α−リダクターゼ阻害
活性をインビトロで以下のようにして調べることができ
る： （ａ）式（Ｉ）の化合物は、雄のラットから得た腹側の
前立腺組織を用いてラットのテストステロン５α−リダ
クターゼを阻害する能力を調べることができる。ラット
前立腺５α−リダクターゼに対する阻害能を決定するた
めに、以下の方法を用いた： ラットの前立腺を細片に切った。組織をBrinkman Pol
ytron（Kinematica GmBH,Luzern）で緩衝液Ａ（スクロ
ース0.32M及びジチオスレイトール1mMを含有する20mMリ
ン酸ナトリウム緩衝液、pH6.5）中にホモジナイズし、
次いでモーター駆動式（1000rpm）Potter Elvehjem（te
flon−to−glass）ホモジナイザーでホモジナイズし
た。前立腺粒子を105,000Gで60分間の遠心分離によって
得た。ペレットを４倍量の緩衝液Ａで洗浄し、105,000G
で再度遠心分離した。生じたペレットを上記のモーター
駆動式Potter Elvehjemホモジナイザーで緩衝液Ａ（最
初に用いた前立腺組織の1gあたり1ml）中に分散させ
た。粒子化された懸濁液を1mlの試料として−70℃で保
存した。
緩衝液Ｂ（40mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH6.5）に
溶解した以下の成分を試験用チューブに添加した：
［3H］−テストステロン（１μCi、1nmol;Du Pont,NEN
Research Products,Stevenage,U.K.）500μｌ、0.5mMの
NADPH100μｌ、ジメチルスルホキシド５μｌに溶解した
式（Ｉ）の化合物、及び最終反応容積1mlにするための
緩衝液Ｂ。混合液を37℃まで加温し、前立腺粒子懸濁液
のアリコートの添加によって反応を開始させた。反応混
合液を37℃で30分間インキュベートし、次いで担体とし
てテストステロン及び５α−ジヒドロテストステロンを
それぞれ20μｇ含有するエチルアセテート2mlを激しく
撹拌しながら添加することによって反応を止めた。2000
Gで10分間の遠心分離によって水層と有機溶媒層を分離
した。有機溶媒層を第二の試験用チューブに移し、窒素
下で蒸発乾燥させた。残渣を無水エタノール50−80μｌ
に溶解し、シリカゲル60 F254のTLCプレート（E.Merck,
Darmstadt,Germany）上にスポットし、ジクロロメタ
ン：アセトン（185:15）で展開した。
溶解した以下の成分を試験用チューブに添加した：
［3H］−テストステロン（１μCi、1nmol;Du Pont,NEN
Research Products,Stevenage,U.K.）500μｌ、0.5mMの
NADPH100μｌ、ジメチルスルホキシド５μｌに溶解した
式（Ｉ）の化合物、及び最終反応容積1mlにするための
緩衝液Ｂ。混合液を37℃まで加温し、前立腺粒子懸濁液
のアリコートの添加によって反応を開始させた。反応混
合液を37℃で30分間インキュベートし、次いで担体とし
てテストステロン及び５α−ジヒドロテストステロンを
それぞれ20μｇ含有するエチルアセテート2mlを激しく
撹拌しながら添加することによって反応を止めた。2000
Gで10分間の遠心分離によって水層と有機溶媒層を分離
した。有機溶媒層を第二の試験用チューブに移し、窒素
下で蒸発乾燥させた。残渣を無水エタノール50−80μｌ
に溶解し、シリカゲル60 F254のTLCプレート（E.Merck,
Darmstadt,Germany）上にスポットし、ジクロロメタ
ン：アセトン（185:15）で展開した。
基質（テストステロン）及び生成物（５α−ジヒドロ
テストステロン）のバンドにおける放射線含量をRITA R
adio TLC Analyser（Raytest Instruments Ltd.,Sheffi
eld,U.K.）で定量した。５α−ジヒドロテストステロン
に変換した放射標識の回収率を計算し、酵素活性を定量
するために用いた。全てのインキュベーション条件は基
質（テストステロン）の15％より多くが生成物に変換さ
れないように調整した。
テストステロン）のバンドにおける放射線含量をRITA R
adio TLC Analyser（Raytest Instruments Ltd.,Sheffi
eld,U.K.）で定量した。５α−ジヒドロテストステロン
に変換した放射標識の回収率を計算し、酵素活性を定量
するために用いた。全てのインキュベーション条件は基
質（テストステロン）の15％より多くが生成物に変換さ
れないように調整した。
阻害剤濃度の範囲で実験的に得られたデータをコンピ
ューターにかけてシグモイダルな用量−応答曲線を出
し、SIGFITプログラム（De Lean,A.,Munson,P.J.and Ro
dbard,D.,American Journal of Physiology,235,E97（1
978））を用いて、５α−リダクターゼ活性の50％阻害
を与える化合物の濃度（IC50's）を計算した。
ューターにかけてシグモイダルな用量−応答曲線を出
し、SIGFITプログラム（De Lean,A.,Munson,P.J.and Ro
dbard,D.,American Journal of Physiology,235,E97（1
978））を用いて、５α−リダクターゼ活性の50％阻害
を与える化合物の濃度（IC50's）を計算した。
（ｂ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物は、肥大したヒトの前立
腺の組織を用い、ヒトのテストステロン５α−リダクタ
ーゼ−２に対する阻害能を調べることができる。ヒト前
立腺５α−リダクターゼ−２に対する阻害能を定量する
ために、以下の方法を用いた： 凍結したヒト前立腺組織を液体窒素下、スチール製の
乳鉢と乳棒を用いて微粉砕した。粉末化した組織を４倍
量の緩衝液Ａ（スクロース0.32M、ジチオスレイトール1
mM及びNADPH50μＭを含有する20mMリン酸ナトリウム、p
H6.5）中にUltra−Turraxホモジナイザー（Janke and K
unkel GmBH ＆ Co.,Staufen i.BR.,Germany）でホモジ
ナイズした。組織の大きな粒子を除去するためにホモジ
ェネートを500Gで５分間遠心分離し、次いで上清を100,
000Gで１時間遠心分離した。生じたペレットを緩衝液Ａ
（最初に用いた前立腺組織1gあたり1ml）にUltra−Turr
axホモジナイザーで分散した。次いでこの粒子化した調
製物を２層の寒冷紗を通して濾過し、濾過物を2mlの試
料として−70℃で保存した。
腺の組織を用い、ヒトのテストステロン５α−リダクタ
ーゼ−２に対する阻害能を調べることができる。ヒト前
立腺５α−リダクターゼ−２に対する阻害能を定量する
ために、以下の方法を用いた： 凍結したヒト前立腺組織を液体窒素下、スチール製の
乳鉢と乳棒を用いて微粉砕した。粉末化した組織を４倍
量の緩衝液Ａ（スクロース0.32M、ジチオスレイトール1
mM及びNADPH50μＭを含有する20mMリン酸ナトリウム、p
H6.5）中にUltra−Turraxホモジナイザー（Janke and K
unkel GmBH ＆ Co.,Staufen i.BR.,Germany）でホモジ
ナイズした。組織の大きな粒子を除去するためにホモジ
ェネートを500Gで５分間遠心分離し、次いで上清を100,
000Gで１時間遠心分離した。生じたペレットを緩衝液Ａ
（最初に用いた前立腺組織1gあたり1ml）にUltra−Turr
axホモジナイザーで分散した。次いでこの粒子化した調
製物を２層の寒冷紗を通して濾過し、濾過物を2mlの試
料として−70℃で保存した。
緩衝液Ｂ（25mMリン酸クエン酸緩衝液、pH5.2）に溶
解した以下の成分を試験用チューブに添加した：［3H］
−テストステロン（１μCi、1nmol;Du Pont,NEN Resear
ch Products,Stevenage,U.K.）100μｌ、NADPH再生系
（NADPH5mM、グルコース−６−リン酸50mM、グリコース
−６−リン酸デヒドロゲナーゼ５ユニット/ml）100μ
ｌ、ジメチルスルホキシド５μｌに溶解した式（Ｉ）の
化合物、及び最終反応容積1mlにするための緩衝液Ｂ。
混合液を37℃まで加温し、前立腺粒子懸濁液のアリコー
トの添加によって反応を開始させた。反応混合液を37℃
で30分間インキュベートし、次いで担体としてテストス
テロン及び５α−ジヒドロテストステロンをそれぞれ20
μｇ含有するエチルアセテート2mlを激しく撹拌しなが
ら添加することによって反応を止めた。2000Gで10分間
の遠心分離によって水層と有機溶媒層を分離した。有機
溶媒層を第二の試験用チューブに移し、窒素下で蒸発乾
燥させた。残渣を無水エタノール50−80μｌに溶解し、
シリカゲル60 F254のTLCプレート（E.Merck,Darmstadt,
Germany）上にスポットし、ジクロロメタン：アセトン
（185:15）で展開した。
解した以下の成分を試験用チューブに添加した：［3H］
−テストステロン（１μCi、1nmol;Du Pont,NEN Resear
ch Products,Stevenage,U.K.）100μｌ、NADPH再生系
（NADPH5mM、グルコース−６−リン酸50mM、グリコース
−６−リン酸デヒドロゲナーゼ５ユニット/ml）100μ
ｌ、ジメチルスルホキシド５μｌに溶解した式（Ｉ）の
化合物、及び最終反応容積1mlにするための緩衝液Ｂ。
混合液を37℃まで加温し、前立腺粒子懸濁液のアリコー
トの添加によって反応を開始させた。反応混合液を37℃
で30分間インキュベートし、次いで担体としてテストス
テロン及び５α−ジヒドロテストステロンをそれぞれ20
μｇ含有するエチルアセテート2mlを激しく撹拌しなが
ら添加することによって反応を止めた。2000Gで10分間
の遠心分離によって水層と有機溶媒層を分離した。有機
溶媒層を第二の試験用チューブに移し、窒素下で蒸発乾
燥させた。残渣を無水エタノール50−80μｌに溶解し、
シリカゲル60 F254のTLCプレート（E.Merck,Darmstadt,
Germany）上にスポットし、ジクロロメタン：アセトン
（185:15）で展開した。
基質（テストステロン）及び生成物（５α−ジヒドロ
テストステロン）のバンドにおける放射線含量をRITA R
adio TLC Analyser（Raytest Instruments Ltd.,Sheffi
eld,U.K.）で定量した。５α−ジヒドロテストステロン
に変換した放射標識の回収率を計算し、酵素活性を定量
するために用いた。全てのインキュベーション条件は基
質（テストステロン）の15％より多くが生成物に変換さ
れないように調整した。
テストステロン）のバンドにおける放射線含量をRITA R
adio TLC Analyser（Raytest Instruments Ltd.,Sheffi
eld,U.K.）で定量した。５α−ジヒドロテストステロン
に変換した放射標識の回収率を計算し、酵素活性を定量
するために用いた。全てのインキュベーション条件は基
質（テストステロン）の15％より多くが生成物に変換さ
れないように調整した。
阻害剤濃度の範囲で実験的に得られたデータをコンピ
ューターにかけてシグモイダルな用量−応答曲線を出
し、SIGFITプログラム（De Lean,A.,Munson,P.J.and Ro
dbard,D.,American Journal of Physiology,235,E97（1
978））を用いて、５α−リダクターゼ活性の50％阻害
を与える化合物の濃度（IC50's）を計算した。
ューターにかけてシグモイダルな用量−応答曲線を出
し、SIGFITプログラム（De Lean,A.,Munson,P.J.and Ro
dbard,D.,American Journal of Physiology,235,E97（1
978））を用いて、５α−リダクターゼ活性の50％阻害
を与える化合物の濃度（IC50's）を計算した。
（ii）式（Ｉ）の化合物は、DU145及びHPC36M細胞系を
用い、ヒト前立腺癌におけるステロイド５α−リダクタ
ーゼ活性に対する阻害能を調べることができる。５α−
リダクターゼに対する阻害能を定量するために、以下の
方法を用いた： ヒト前立腺癌の細胞系を５％血清を含有するダルベッ
コ修飾イーグル培地（DMEM）中で増殖させた。遠心分離
によって培地から細胞を回収し、血清なしのDMEMで洗浄
し、５−10×106cells/mlで血清なしの培地中に懸濁し
た。
用い、ヒト前立腺癌におけるステロイド５α−リダクタ
ーゼ活性に対する阻害能を調べることができる。５α−
リダクターゼに対する阻害能を定量するために、以下の
方法を用いた： ヒト前立腺癌の細胞系を５％血清を含有するダルベッ
コ修飾イーグル培地（DMEM）中で増殖させた。遠心分離
によって培地から細胞を回収し、血清なしのDMEMで洗浄
し、５−10×106cells/mlで血清なしの培地中に懸濁し
た。
以下の成分を試験用チューブに添加した：エタノール
に溶解した［3H］−テストステロン（１μCi、20pmol）
10μｌ（Du Pont,NEN Research Products,Stevenage,U.
K.）及び式（Ｉ）の化合物のエタノール溶液５μｌ。窒
素下でエタノールを蒸発させ、テストステロン及び化合
物をNADPH0.25μmolを含有する血清なしの培地0.25mlに
再溶解した。混合液を37℃まで加温し、細胞懸濁液0.25
ml（1.2−2.5×106cells）の添加によって反応を開始さ
せた。反応混合液を37℃で２時間インキュベートし、次
いで担体としてテストステロン及び５α−ジヒドロテス
トステロンをそれぞれ20μｇ含有するエチルアセテート
1.5mlを激しく撹拌しながら添加することによって反応
を止めた。
に溶解した［3H］−テストステロン（１μCi、20pmol）
10μｌ（Du Pont,NEN Research Products,Stevenage,U.
K.）及び式（Ｉ）の化合物のエタノール溶液５μｌ。窒
素下でエタノールを蒸発させ、テストステロン及び化合
物をNADPH0.25μmolを含有する血清なしの培地0.25mlに
再溶解した。混合液を37℃まで加温し、細胞懸濁液0.25
ml（1.2−2.5×106cells）の添加によって反応を開始さ
せた。反応混合液を37℃で２時間インキュベートし、次
いで担体としてテストステロン及び５α−ジヒドロテス
トステロンをそれぞれ20μｇ含有するエチルアセテート
1.5mlを激しく撹拌しながら添加することによって反応
を止めた。
2000Gで10分間の遠心分離によって水層と有機溶媒層
を分離した。テストステロン及びその代謝物を含有する
有機溶媒層を第二の試験用チューブに移し、窒素下で蒸
発乾燥させた。残渣を無水エタノール50−80μｌに溶解
し、シリカゲル60 F254のプレート（E.Merck,Darmstad
t,Germany）上にスポットし、ジクロロメタン：アセト
ン（185:15）で展開した。
を分離した。テストステロン及びその代謝物を含有する
有機溶媒層を第二の試験用チューブに移し、窒素下で蒸
発乾燥させた。残渣を無水エタノール50−80μｌに溶解
し、シリカゲル60 F254のプレート（E.Merck,Darmstad
t,Germany）上にスポットし、ジクロロメタン：アセト
ン（185:15）で展開した。
基質（テストステロン）及び生成物（５α−ジヒドロ
テストステロン）のバンドにおける放射線含量をRITA R
adio TLC Analyser（Raytest Instruments Ltd.,Sheffi
eld,U.K.）で定量した。５α−ジヒドロテストステロン
に変換した放射標識の回収率を計算し、酵素活性を定量
するために用いた。全てのインキュベーション条件は基
質（テストステロン）の15％より多くが生成物に変換さ
れないように調整した。
テストステロン）のバンドにおける放射線含量をRITA R
adio TLC Analyser（Raytest Instruments Ltd.,Sheffi
eld,U.K.）で定量した。５α−ジヒドロテストステロン
に変換した放射標識の回収率を計算し、酵素活性を定量
するために用いた。全てのインキュベーション条件は基
質（テストステロン）の15％より多くが生成物に変換さ
れないように調整した。
阻害剤濃度の範囲で実験的に得られたデータをコンピ
ューターにかけてシグモイダルな用量−応答曲線を出
し、SIGFITプログラム（De Lean,A.,Munson,P.J.and Ro
dbard,D.,American Journal of Physiology,235,E97（1
978））を用いて、５α−リダクターゼ活性の50％阻害
を与える化合物の濃度（IC50's）を計算した。
ューターにかけてシグモイダルな用量−応答曲線を出
し、SIGFITプログラム（De Lean,A.,Munson,P.J.and Ro
dbard,D.,American Journal of Physiology,235,E97（1
978））を用いて、５α−リダクターゼ活性の50％阻害
を与える化合物の濃度（IC50's）を計算した。
式（Ｉ）の化合物は、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87,36
40（1990）に記載された方法に従って、クローン化した
ヒトテストステロン５α−リダクターゼ−１を用いてイ
ンビトロでヒトテストステロン５α−リダクターゼ−１
阻害活性を調べることができる。
40（1990）に記載された方法に従って、クローン化した
ヒトテストステロン５α−リダクターゼ−１を用いてイ
ンビトロでヒトテストステロン５α−リダクターゼ−１
阻害活性を調べることができる。
ヒトでの利用のために、式（Ｉ）の化合物は単独で投
与することができるが、一般には想定された投与経路及
び標準的な製薬学的な原理の点で選択される製薬学的担
体との混合物の形で投与されるだろう。例えば、澱粉ま
たは乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、または
単独または賦形剤と混合したカプセルまたは小卵（ovul
es）で、あるいは香料または着色剤を含有するエリキシ
ル剤、溶液または懸濁液の形で経口的に投与することが
できる。これらは例えば静脈内、筋肉内または皮下に非
経口的に注射することができる。非経口的投与のために
は、例えば溶液を血液と等張にするために十分な塩また
はグルコースのような他の物質を含有することのできる
無菌の水溶液の形が最も良く用いられる。
与することができるが、一般には想定された投与経路及
び標準的な製薬学的な原理の点で選択される製薬学的担
体との混合物の形で投与されるだろう。例えば、澱粉ま
たは乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、または
単独または賦形剤と混合したカプセルまたは小卵（ovul
es）で、あるいは香料または着色剤を含有するエリキシ
ル剤、溶液または懸濁液の形で経口的に投与することが
できる。これらは例えば静脈内、筋肉内または皮下に非
経口的に注射することができる。非経口的投与のために
は、例えば溶液を血液と等張にするために十分な塩また
はグルコースのような他の物質を含有することのできる
無菌の水溶液の形が最も良く用いられる。
ヒトの患者への経口的及び非経口的投与において、式
（Ｉ）の化合物の日用量レベルは、0.01から20mg/kg
（１回の、または分割した投与量）であり、20mg/kgま
での投与量を用いても良いヒト前立腺癌の治療を除き、
好ましくは0.1から10mg/kgであろう。従って化合物の錠
剤またはカプセルでは、一時に１個または２個以上で適
宜投与するためには5mgから0.5gの活性化合物を含有す
ることになるだろう。いずれにしても医者は個々の患者
に最も適した実際の投与量を決定し、それは特定の患者
の年齢、体重及び応答性によって変化するであろう。上
記の投与量は平均的なケースの例である；もちろん、よ
り高いまたはより低い投与量の範囲が適した個々の場合
もあり得るし、それらは本発明の範囲内にある。
（Ｉ）の化合物の日用量レベルは、0.01から20mg/kg
（１回の、または分割した投与量）であり、20mg/kgま
での投与量を用いても良いヒト前立腺癌の治療を除き、
好ましくは0.1から10mg/kgであろう。従って化合物の錠
剤またはカプセルでは、一時に１個または２個以上で適
宜投与するためには5mgから0.5gの活性化合物を含有す
ることになるだろう。いずれにしても医者は個々の患者
に最も適した実際の投与量を決定し、それは特定の患者
の年齢、体重及び応答性によって変化するであろう。上
記の投与量は平均的なケースの例である；もちろん、よ
り高いまたはより低い投与量の範囲が適した個々の場合
もあり得るし、それらは本発明の範囲内にある。
あるいはまた、式（Ｉ）の化合物は坐薬またはペッサ
リーの形で投与することができ、あるいはローション、
溶液、クリーム、軟膏または散布剤の形で局所的に適用
することができる。例えば、ポリエチレングリコールま
たは流動パラフィンの水性エマルジョンからなるクリー
ムに入れることができる；または必要かも知れない安定
化剤及び保存剤と共に白ロウまたは白色液性パラフィン
のベースからなる軟膏に１から10％の濃度で入れること
ができる。
リーの形で投与することができ、あるいはローション、
溶液、クリーム、軟膏または散布剤の形で局所的に適用
することができる。例えば、ポリエチレングリコールま
たは流動パラフィンの水性エマルジョンからなるクリー
ムに入れることができる；または必要かも知れない安定
化剤及び保存剤と共に白ロウまたは白色液性パラフィン
のベースからなる軟膏に１から10％の濃度で入れること
ができる。
式（Ｉ）の化合物はまた、特に良性前立腺肥大の治療
または予防のためには、α−アンタゴニスト（例えばプ
ラゾシンまたはドキサゾシン）、抗アンドロゲン剤（例
えばフルタミド）またはアロマターゼ阻害剤（例えばア
タメスタン）と共に投与することもできる。
または予防のためには、α−アンタゴニスト（例えばプ
ラゾシンまたはドキサゾシン）、抗アンドロゲン剤（例
えばフルタミド）またはアロマターゼ阻害剤（例えばア
タメスタン）と共に投与することもできる。
以下の実施例では式（Ｉ）の化合物の調製について説
明する。
明する。
実施例１ ４−［３−（［2,2−ビス（ｐ−クロロフェニル）−1,3
−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）−２−
メチルインドール−１−イル］酪酸 エチル ４−［３−（［2,2−ビス（p−クロロフェニ
ル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニ
ル）−２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート
（685mg）（実施例４参照）のテトラヒドロフラン（10m
l）及びメタノール（10ml）溶液を2N水酸化ナトリウム
水溶液（10ml）で処理し、一晩撹拌した（25℃）。混合
液を真空下で濃縮し、氷浴で冷却し、2N塩酸水溶液で酸
性化した。酸性層からエチルアセテート（50ml）で抽出
操作をし、有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濾過して
真空下で溶媒を蒸発させて黄色泡状の標記化合物を得た
（550mg）。
−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）−２−
メチルインドール−１−イル］酪酸 エチル ４−［３−（［2,2−ビス（p−クロロフェニ
ル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニ
ル）−２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート
（685mg）（実施例４参照）のテトラヒドロフラン（10m
l）及びメタノール（10ml）溶液を2N水酸化ナトリウム
水溶液（10ml）で処理し、一晩撹拌した（25℃）。混合
液を真空下で濃縮し、氷浴で冷却し、2N塩酸水溶液で酸
性化した。酸性層からエチルアセテート（50ml）で抽出
操作をし、有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濾過して
真空下で溶媒を蒸発させて黄色泡状の標記化合物を得た
（550mg）。
Found:C,66.84;H,4.59;N,2.17;C33H25Cl2NO5 requires:
C,67.58;H,4.30;N,2.39％．m/z＝588（ｍ＋）and 586
（ｍ＋）．1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.15（m,2H）,2.50（t,2H）,2.
60（s,3H）,4.25（t,2H）,6.85（d,1H）,7.10（t,1H）,
7.25（t,1H）,7.35−7.55（m,12H）ppm. 実施例２ ４−［３−（［２−ブチル−（４−ｎ−プロピルフェニ
ル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニ
ル）−２−メチルインドール−１−イル］酪酸 出発物質としてエチル ４−［３−（［２−ブチル−
２−（４−n−プロピルフェニル）−1,3−ベンゾジオキ
ソラン−５−イル］カルボニル）−２−メチルインドー
ル−１−イル］ブタノエート（実施例５から）を用いる
以外は実施例１の方法で行ない、白色泡状の標記化合物
を得た：実測値:C,74.94;H,6.81;N,2.33;C34H37NO5計算
値:C,75.67;H,6.91;N,2.60％.m/z＝540（ｍ＋）．1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.95（t,3H）,1.00（t,3H）,1.
30−1.55（m,4H）,1.65（m,2H）,2.20（m,2H）,2.30
（m,2H）,2.55（t,2H）,2.60（t,2H）,2.65（s,3H）,4.
25（t,2H）,6.80（d,1H）,7.10（t,1H）,7.20−7.55
（m,9H）ppm. 実施例３ ４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチルフェニ
ル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニ
ル）−２−メチルインドール−１−イル］酪酸 出発物質としてエチル ４−［３−（［２−ブチル−
２−（４−エチルフェニル）−1,3−ベンゾジオキソラ
ン−５−イル］カルボニル）−２−メチルインドール−
１−イル］ブタノエート（実施例６から）を用いる以外
は実施例１の方法で行ない、白色泡状の標記化合物を得
た：実測値:C,74.41;H,6.88;N,2.36;C33H35NO5.1/2H2O
計算値:C,74.12;H,6.79;N,2.62％.m/z＝526（ｍ＋
１）．1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.90（t,3H）,1.25（t,3H）,1.
28−1.50（m,4H）,2.15−2.20（m,2H）,2.20−2.28（m,
2H）,2.49（t,2H）,2.60（s,3H）,2.65（q,2H）,4.25
（t,2H）,6.80（d,1H）,7.10（t,1H）,7.20−7.55（m,9
H）ppm. 実施例４ エチル ４−［３−（［2,2−ビス（ｐ−クロロフェニ
ル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニ
ル）−２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート ３−（［2,2−ビス（ｐ−クロロフェニル）−1,3−ベ
ンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）−２−メチ
ルインドール（9.0g）（製造１参照）の２−ブタノン懸
濁液を無水炭酸カリウム（24.84g）及びエチルブロモブ
チレート（3.35ml）で処理した。混合液を機械的に撹拌
し、還流下で16時間加熱した。冷却後、混合液を濾過
し、濾液を油状になるまで蒸発させた。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィーSiO2（3:1ヘキサン／エチルアセ
テート）により、白色泡状の標記化合物（6.0g）を得
た。m/z＝614（ｍ＋）及び616（ｍ＋）．1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.30（t,3H）,2.15（m,2H）,2.
40（t,2H）,2.60（s,3H）,4.15（q,2H）,4.25（t,2H）,
6.90（d,1H）,7.10（t,1H）,7.20（t,1H）,7.35−7.55
（m,12H）ppm. 実施例５ エチル ４−［３−（［２−ブチル−２−（４−ｎ−プ
ロピルフェニル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イ
ル］カルボニル）−２−メチルインドール−１−イル］
ブタノエート トルエン（40ml）中にエチル ４［３−（3,4−ジヒ
ドロキシベンゾイル）−２−メチルインドール−１−イ
ル］ブタノエート（320mg）（製造２参照）及び1,1−ジ
メトキシ−１−（４−n−プロピルフェニル）ペンタン
（580mg）（製造５参照）を入れた混合液を還流下（１
時間）Dean and Stark装置で処理した。トルエンの最初
の数ミリリットルを集めて除去し、反応液を冷却（60
℃）し、反応混合液にp−トルエンスルホン酸（30mg）
を添加した。混合液を還流下（16時間）加熱し、冷却し
て溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィーSiO2（3:1ヘキサン／エチルアセテート）により、
透明油状の標記化合物（380mg）を得た。m/z ＝554（ｍ＋）．1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.90（t,3H）,1.25（t,3H）,1.
28（t,3H）,1.30−1.50（m,6H）,2.10（m,2H）,2.20−
2.30（m,2H）,2.40（t,2H）,2.60（s,3H）,2.65−2.75
（m,2H）,4.15（q,2H）,4.20（t,2H）,6.80（d,1H）,7.
07（t,1H）,7.17−7.40（m,7H）,7.50（d,2H）ppm. 実施例６ エチル ４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチル
フェニル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル］カ
ルボニル）−２−メチルインドール−１−イル］ブタノ
エート 1,1−ジメトキシ−１−（４−n−プロピルフェニル）
ペンタンの代わりに1,1−ジメトキシ−１−（４−エチ
ルフェニル）ペンタンを用いる以外は実施例５の方法で
行ない、透明油状の標記化合物を得た。m/z ＝554（ｍ＋）．1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.90（t,3H）,1.25（t,3H）,1.
28（t,3H）,1.30−1.50（m,4H）,2.15−2.20（m,2H）,
2.20−2.28（m,2H）,2.49（t,2H）,2.60（s,3H）,2.65
（q,2H）,4.15（q,2H）,4.25（t,2H）,6.80（d,1H）,7.
10（t,1H）,7.20−7.55（m,7H）,7.60（d,2H）ppm. 製造１ ３−（［2,2−ビス（ｐ−クロロフェニル）−1,3−ベン
ゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）−２−メチル
インドール 2,2−ビス（p−クロロフェニル）−1,3−ベンゾジオ
キソラン−５−カルボン酸（9.70g）（製造３より）を
ジクロロメタン（200ml）に懸濁し、塩化オキサリル
（2.6ml）及びジメチルホルムアミド（７滴）で処理し
た。混合液を均一になるまで撹拌し（１時間）、次いで
溶媒を蒸発させてクリーム状の固体とし、これをトルエ
ンと共沸（×３）させて塩化オキサリルを除去した。粗
酸塩化物は次の段階にそのまま用いた。
C,67.58;H,4.30;N,2.39％．m/z＝588（ｍ＋）and 586
（ｍ＋）．1 H−NMR（CDCl3）：δ＝2.15（m,2H）,2.50（t,2H）,2.
60（s,3H）,4.25（t,2H）,6.85（d,1H）,7.10（t,1H）,
7.25（t,1H）,7.35−7.55（m,12H）ppm. 実施例２ ４−［３−（［２−ブチル−（４−ｎ−プロピルフェニ
ル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニ
ル）−２−メチルインドール−１−イル］酪酸 出発物質としてエチル ４−［３−（［２−ブチル−
２−（４−n−プロピルフェニル）−1,3−ベンゾジオキ
ソラン−５−イル］カルボニル）−２−メチルインドー
ル−１−イル］ブタノエート（実施例５から）を用いる
以外は実施例１の方法で行ない、白色泡状の標記化合物
を得た：実測値:C,74.94;H,6.81;N,2.33;C34H37NO5計算
値:C,75.67;H,6.91;N,2.60％.m/z＝540（ｍ＋）．1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.95（t,3H）,1.00（t,3H）,1.
30−1.55（m,4H）,1.65（m,2H）,2.20（m,2H）,2.30
（m,2H）,2.55（t,2H）,2.60（t,2H）,2.65（s,3H）,4.
25（t,2H）,6.80（d,1H）,7.10（t,1H）,7.20−7.55
（m,9H）ppm. 実施例３ ４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチルフェニ
ル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニ
ル）−２−メチルインドール−１−イル］酪酸 出発物質としてエチル ４−［３−（［２−ブチル−
２−（４−エチルフェニル）−1,3−ベンゾジオキソラ
ン−５−イル］カルボニル）−２−メチルインドール−
１−イル］ブタノエート（実施例６から）を用いる以外
は実施例１の方法で行ない、白色泡状の標記化合物を得
た：実測値:C,74.41;H,6.88;N,2.36;C33H35NO5.1/2H2O
計算値:C,74.12;H,6.79;N,2.62％.m/z＝526（ｍ＋
１）．1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.90（t,3H）,1.25（t,3H）,1.
28−1.50（m,4H）,2.15−2.20（m,2H）,2.20−2.28（m,
2H）,2.49（t,2H）,2.60（s,3H）,2.65（q,2H）,4.25
（t,2H）,6.80（d,1H）,7.10（t,1H）,7.20−7.55（m,9
H）ppm. 実施例４ エチル ４−［３−（［2,2−ビス（ｐ−クロロフェニ
ル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニ
ル）−２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート ３−（［2,2−ビス（ｐ−クロロフェニル）−1,3−ベ
ンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）−２−メチ
ルインドール（9.0g）（製造１参照）の２−ブタノン懸
濁液を無水炭酸カリウム（24.84g）及びエチルブロモブ
チレート（3.35ml）で処理した。混合液を機械的に撹拌
し、還流下で16時間加熱した。冷却後、混合液を濾過
し、濾液を油状になるまで蒸発させた。フラッシュカラ
ムクロマトグラフィーSiO2（3:1ヘキサン／エチルアセ
テート）により、白色泡状の標記化合物（6.0g）を得
た。m/z＝614（ｍ＋）及び616（ｍ＋）．1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.30（t,3H）,2.15（m,2H）,2.
40（t,2H）,2.60（s,3H）,4.15（q,2H）,4.25（t,2H）,
6.90（d,1H）,7.10（t,1H）,7.20（t,1H）,7.35−7.55
（m,12H）ppm. 実施例５ エチル ４−［３−（［２−ブチル−２−（４−ｎ−プ
ロピルフェニル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イ
ル］カルボニル）−２−メチルインドール−１−イル］
ブタノエート トルエン（40ml）中にエチル ４［３−（3,4−ジヒ
ドロキシベンゾイル）−２−メチルインドール−１−イ
ル］ブタノエート（320mg）（製造２参照）及び1,1−ジ
メトキシ−１−（４−n−プロピルフェニル）ペンタン
（580mg）（製造５参照）を入れた混合液を還流下（１
時間）Dean and Stark装置で処理した。トルエンの最初
の数ミリリットルを集めて除去し、反応液を冷却（60
℃）し、反応混合液にp−トルエンスルホン酸（30mg）
を添加した。混合液を還流下（16時間）加熱し、冷却し
て溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィーSiO2（3:1ヘキサン／エチルアセテート）により、
透明油状の標記化合物（380mg）を得た。m/z ＝554（ｍ＋）．1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.90（t,3H）,1.25（t,3H）,1.
28（t,3H）,1.30−1.50（m,6H）,2.10（m,2H）,2.20−
2.30（m,2H）,2.40（t,2H）,2.60（s,3H）,2.65−2.75
（m,2H）,4.15（q,2H）,4.20（t,2H）,6.80（d,1H）,7.
07（t,1H）,7.17−7.40（m,7H）,7.50（d,2H）ppm. 実施例６ エチル ４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチル
フェニル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル］カ
ルボニル）−２−メチルインドール−１−イル］ブタノ
エート 1,1−ジメトキシ−１−（４−n−プロピルフェニル）
ペンタンの代わりに1,1−ジメトキシ−１−（４−エチ
ルフェニル）ペンタンを用いる以外は実施例５の方法で
行ない、透明油状の標記化合物を得た。m/z ＝554（ｍ＋）．1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.90（t,3H）,1.25（t,3H）,1.
28（t,3H）,1.30−1.50（m,4H）,2.15−2.20（m,2H）,
2.20−2.28（m,2H）,2.49（t,2H）,2.60（s,3H）,2.65
（q,2H）,4.15（q,2H）,4.25（t,2H）,6.80（d,1H）,7.
10（t,1H）,7.20−7.55（m,7H）,7.60（d,2H）ppm. 製造１ ３−（［2,2−ビス（ｐ−クロロフェニル）−1,3−ベン
ゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）−２−メチル
インドール 2,2−ビス（p−クロロフェニル）−1,3−ベンゾジオ
キソラン−５−カルボン酸（9.70g）（製造３より）を
ジクロロメタン（200ml）に懸濁し、塩化オキサリル
（2.6ml）及びジメチルホルムアミド（７滴）で処理し
た。混合液を均一になるまで撹拌し（１時間）、次いで
溶媒を蒸発させてクリーム状の固体とし、これをトルエ
ンと共沸（×３）させて塩化オキサリルを除去した。粗
酸塩化物は次の段階にそのまま用いた。
２−メチルインドール（6.56g）のトルエン（50ml）
溶液をヨウ化メチルマグネシウム（3.0Mのジエチルエー
テル溶液16.7ml）で処理し、−78℃まで冷却した。ピリ
ジン（4.0ml）を添加し、次に上記のようにして調製し
た酸塩化物を少しずつ添加した；混合液を一晩で室温ま
で戻し、次いでエチルアセテートと飽和塩化アンモニウ
ム水溶液間に分配した。有機溶媒層を分離し、少し濃縮
した。一晩静置して標記化合物をピンクの固体として結
晶化させた。濾過及び9:1ヘキサン／エチルアセテート
による粉砕によって、淡いピンクの粉末の標記化合物を
得た（9.0g）。m/z ＝500（ｍ＋）．1 H−NMR（d6−DMSO）：δ＝2.40（s,3H）,7.00（t,1
H）,7.10−7.40（m,6H）,7.55−7.60（m,8H）,11.90
（s,br,1H）ppm. 製造２ エチル ４［３−（3,4−ジヒドロキシベンゾイル）−
２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート エチル ４−［３−（［2,2−ビス（p−クロロフェニ
ル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニ
ル）−２−メチルインドール−１−イルブタノエート］
（4.5g）を氷酢酸（80ml）及び水（70ml）に溶解し、還
流下で８時間加熱した。反応混合液を冷却し、真空下で
溶媒を蒸発させて残渣をエチルアセテートと飽和重炭酸
ナトリウム水溶液間に分配した。有機溶媒層を分離し、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄（×３）した。有機
溶媒層を乾燥（MgSO4）させ、溶媒を蒸発させて褐色固
体の標記化合物を得た（1.52g）。
溶液をヨウ化メチルマグネシウム（3.0Mのジエチルエー
テル溶液16.7ml）で処理し、−78℃まで冷却した。ピリ
ジン（4.0ml）を添加し、次に上記のようにして調製し
た酸塩化物を少しずつ添加した；混合液を一晩で室温ま
で戻し、次いでエチルアセテートと飽和塩化アンモニウ
ム水溶液間に分配した。有機溶媒層を分離し、少し濃縮
した。一晩静置して標記化合物をピンクの固体として結
晶化させた。濾過及び9:1ヘキサン／エチルアセテート
による粉砕によって、淡いピンクの粉末の標記化合物を
得た（9.0g）。m/z ＝500（ｍ＋）．1 H−NMR（d6−DMSO）：δ＝2.40（s,3H）,7.00（t,1
H）,7.10−7.40（m,6H）,7.55−7.60（m,8H）,11.90
（s,br,1H）ppm. 製造２ エチル ４［３−（3,4−ジヒドロキシベンゾイル）−
２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート エチル ４−［３−（［2,2−ビス（p−クロロフェニ
ル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニ
ル）−２−メチルインドール−１−イルブタノエート］
（4.5g）を氷酢酸（80ml）及び水（70ml）に溶解し、還
流下で８時間加熱した。反応混合液を冷却し、真空下で
溶媒を蒸発させて残渣をエチルアセテートと飽和重炭酸
ナトリウム水溶液間に分配した。有機溶媒層を分離し、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄（×３）した。有機
溶媒層を乾燥（MgSO4）させ、溶媒を蒸発させて褐色固
体の標記化合物を得た（1.52g）。
m/z＝382（ｍ＋１）．1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.10（6,3H）,1.85−1.95（m,2
H）,2.35−2.45（m,2H）,2.45（s,3H）,4.00（q,2H）,
4.25（t,2H）,6.80（d,2H）,6.95−7.40（m,4H）,7.50
（d,1H）,9.40（s,br,2H）ppm. 製造３ 2,2−ビス（ｐ−クロロフェニル）−1,3−ベンゾジオキ
ソラン−５−カルボン酸 4,4′−ジクロロベンゾフェノンジメチルケタール
（8.71g）（製造４）及び3.4−ジヒドロキシメチルベン
ゾエート（5.19g）をトルエン（200ml）に入れた混合液
を還流下Dean and Stark装置で加熱した（１時間）。冷
却（60℃）後、ｐ−トルエンスルホン酸（50mg）を添加
し、混合液を一晩還流下で加熱した。冷却してすぐに混
合液の溶媒を蒸発させて赤色ガム状とし、これをメタノ
ール（60ml）及びテトラヒドロフラン（60ml）に０℃で
溶解させた;2N水酸化ナトリウム水溶液（60ml）を添加
し、混合液を一晩撹拌した。メタノール及びテトラヒド
ロフランを注意深く蒸発させ、次に混合液が酸性になる
まで2N塩酸を添加した。得られた沈澱物を集めて乾燥さ
せ、わずかに灰色がかった白色の粉末の標記化合物を得
た（7.15g）。m/z＝386（ｍ＋）及び388（ｍ＋）．1H−
NMR（d6−DMSO）：δ＝7.00（d,1H）,7.40（s,1H）,7.4
5−7.55（m,9H）ppm. 製造４ 4,4′−ジクロロベンゾフェノンジメチルケタール 4,4−ジクロロベンゾフェノン（20.0g）、トリメチル
オルトギ酸（20.0ml）、メタノール（200ml）及びｐ−
トルエンスルホン酸（100mg）の混合液を還流下で加熱
した（16時間）。冷却した反応液の溶媒を蒸発させ、ナ
トリウムメトキシドの30重量％メタノール溶液数滴でア
ルカリ性にした；この時点で太い針状の生成物が晶出し
た。濾過により、結晶固体の標記化合物を得た（22.0
g）。m/z＝296（ｍ＋）．1 H−NMR（CDCl3）：δ＝3.10（s,6H）,7.30（d,4H）,7.
40（d,4H）ppm. 製造５ 1,1−ジメトキシ−１−（４−ｎ−プロピル）フェニル
ペンタン １−（４−ｎ−プロピル）フェニルペンタン−１−オ
ン（500mg）（製造６参照）、トリメチルオルトギ酸
（1.1ml）、メタノール（20ml）及びｐ−トルエンスル
ホン酸（10mg）を還流下で16時間加熱した。冷却した反
応混合液を（ナトリウムメトキシドの30重量％メタノー
ル溶液数滴を用いて）アルカリ性にし、反応混合液を水
（20ml）及びジエチルエーテル（20ml）間に分配した。
エーテル層を分離し、食塩水（20ml）で洗浄し、乾燥さ
せて（MgSO4）無色油状の標記化合物を得た（600mg）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.80（t,3H）,0.90−1.02（m,5
H）,1.10−1.25（m,2H）,1.60−1.75（m,2H）,1.85−1.
92（m,2H）,2.60（t,2H）,3.17（s,6H）,7.17（d,2H）,
7.36（d,2H）ppm. 製造６ １−（４−ｎ−プロピル）フェニルペンタン−１−オン ｎ−ブチルリチウム（1.6Nヘキサン溶液、3.65ml）の
テトラヒドロフラン（10ml）溶液を−78℃に冷却し、Ｎ
−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ｎ−プロピルベンズアミ
ド（1.1g）（製造７参照）のテトラヒドロフラン（10m
l）溶液数滴ずつで処理し、溶液を一晩かけて室温まで
戻した。反応混合液をジクロロメタン（50ml）及び2N塩
酸（50ml）間に分配した。有機溶媒層を分離し、乾燥さ
せ（MgSO4）、溶媒を蒸発させて黄色油状にし、これを
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶出液＝3:1
ヘキサン／エチルアセテート）にかけて透明油状の標記
化合物を得た（545mg）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.95（t,6H）,1.38−1.49（m,2
H）,1.62−1.80（m,4H）,2.65（t,2H）,2.95（t,2H）,
7.25（d,2H）,7.90（d,2H）ppm. 製造７ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ｎ−プロピルベンズア
ミド ４−ｎ−プロピル安息香酸（10.0g）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物（8.20g）、１−（３−N,N
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（21.5g）及びジクロロメタン（1000ml）の混
合液をトリエチルアミン（42.6ml）及びN,O−ジメチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩（6.6g）数滴ずつで処理し
た。混合液を室温で一晩撹拌し、次いで水（700ml）で
処理した。有機溶媒層を分離し、2N塩酸（４×500m
l）、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×500ml）
で洗浄した。有機溶媒層を乾燥させ（MgSO4）、濃縮し
て透明油状の標記化合物を得た（10.8g）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.95（t,3H）,1.65（m,2H）,2.
60（t,2H）,3.36（s,3H）,3.58（s,3H）,7.20（d,2H）,
7.60（d,2H）ppm. 製造８ 1,1−ジメトキシ−１−（４−エチルフェニル）ペンタ
ン この化合物は製造６及び７に概略したものと類似の方
法によって調製した１−（４−エチルフェニル）ペンタ
ン−１−オンから製造５に概略した方法によって調製し
た。
H）,2.35−2.45（m,2H）,2.45（s,3H）,4.00（q,2H）,
4.25（t,2H）,6.80（d,2H）,6.95−7.40（m,4H）,7.50
（d,1H）,9.40（s,br,2H）ppm. 製造３ 2,2−ビス（ｐ−クロロフェニル）−1,3−ベンゾジオキ
ソラン−５−カルボン酸 4,4′−ジクロロベンゾフェノンジメチルケタール
（8.71g）（製造４）及び3.4−ジヒドロキシメチルベン
ゾエート（5.19g）をトルエン（200ml）に入れた混合液
を還流下Dean and Stark装置で加熱した（１時間）。冷
却（60℃）後、ｐ−トルエンスルホン酸（50mg）を添加
し、混合液を一晩還流下で加熱した。冷却してすぐに混
合液の溶媒を蒸発させて赤色ガム状とし、これをメタノ
ール（60ml）及びテトラヒドロフラン（60ml）に０℃で
溶解させた;2N水酸化ナトリウム水溶液（60ml）を添加
し、混合液を一晩撹拌した。メタノール及びテトラヒド
ロフランを注意深く蒸発させ、次に混合液が酸性になる
まで2N塩酸を添加した。得られた沈澱物を集めて乾燥さ
せ、わずかに灰色がかった白色の粉末の標記化合物を得
た（7.15g）。m/z＝386（ｍ＋）及び388（ｍ＋）．1H−
NMR（d6−DMSO）：δ＝7.00（d,1H）,7.40（s,1H）,7.4
5−7.55（m,9H）ppm. 製造４ 4,4′−ジクロロベンゾフェノンジメチルケタール 4,4−ジクロロベンゾフェノン（20.0g）、トリメチル
オルトギ酸（20.0ml）、メタノール（200ml）及びｐ−
トルエンスルホン酸（100mg）の混合液を還流下で加熱
した（16時間）。冷却した反応液の溶媒を蒸発させ、ナ
トリウムメトキシドの30重量％メタノール溶液数滴でア
ルカリ性にした；この時点で太い針状の生成物が晶出し
た。濾過により、結晶固体の標記化合物を得た（22.0
g）。m/z＝296（ｍ＋）．1 H−NMR（CDCl3）：δ＝3.10（s,6H）,7.30（d,4H）,7.
40（d,4H）ppm. 製造５ 1,1−ジメトキシ−１−（４−ｎ−プロピル）フェニル
ペンタン １−（４−ｎ−プロピル）フェニルペンタン−１−オ
ン（500mg）（製造６参照）、トリメチルオルトギ酸
（1.1ml）、メタノール（20ml）及びｐ−トルエンスル
ホン酸（10mg）を還流下で16時間加熱した。冷却した反
応混合液を（ナトリウムメトキシドの30重量％メタノー
ル溶液数滴を用いて）アルカリ性にし、反応混合液を水
（20ml）及びジエチルエーテル（20ml）間に分配した。
エーテル層を分離し、食塩水（20ml）で洗浄し、乾燥さ
せて（MgSO4）無色油状の標記化合物を得た（600mg）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝1.80（t,3H）,0.90−1.02（m,5
H）,1.10−1.25（m,2H）,1.60−1.75（m,2H）,1.85−1.
92（m,2H）,2.60（t,2H）,3.17（s,6H）,7.17（d,2H）,
7.36（d,2H）ppm. 製造６ １−（４−ｎ−プロピル）フェニルペンタン−１−オン ｎ−ブチルリチウム（1.6Nヘキサン溶液、3.65ml）の
テトラヒドロフラン（10ml）溶液を−78℃に冷却し、Ｎ
−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ｎ−プロピルベンズアミ
ド（1.1g）（製造７参照）のテトラヒドロフラン（10m
l）溶液数滴ずつで処理し、溶液を一晩かけて室温まで
戻した。反応混合液をジクロロメタン（50ml）及び2N塩
酸（50ml）間に分配した。有機溶媒層を分離し、乾燥さ
せ（MgSO4）、溶媒を蒸発させて黄色油状にし、これを
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶出液＝3:1
ヘキサン／エチルアセテート）にかけて透明油状の標記
化合物を得た（545mg）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.95（t,6H）,1.38−1.49（m,2
H）,1.62−1.80（m,4H）,2.65（t,2H）,2.95（t,2H）,
7.25（d,2H）,7.90（d,2H）ppm. 製造７ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ｎ−プロピルベンズア
ミド ４−ｎ−プロピル安息香酸（10.0g）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物（8.20g）、１−（３−N,N
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（21.5g）及びジクロロメタン（1000ml）の混
合液をトリエチルアミン（42.6ml）及びN,O−ジメチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩（6.6g）数滴ずつで処理し
た。混合液を室温で一晩撹拌し、次いで水（700ml）で
処理した。有機溶媒層を分離し、2N塩酸（４×500m
l）、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×500ml）
で洗浄した。有機溶媒層を乾燥させ（MgSO4）、濃縮し
て透明油状の標記化合物を得た（10.8g）。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.95（t,3H）,1.65（m,2H）,2.
60（t,2H）,3.36（s,3H）,3.58（s,3H）,7.20（d,2H）,
7.60（d,2H）ppm. 製造８ 1,1−ジメトキシ−１−（４−エチルフェニル）ペンタ
ン この化合物は製造６及び７に概略したものと類似の方
法によって調製した１−（４−エチルフェニル）ペンタ
ン−１−オンから製造５に概略した方法によって調製し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 43/307 Ｃ０７Ｃ 43/307 43/313 43/313 49/76 49/76 Ｚ 49/784 49/784 49/813 49/813 321/20 321/20 323/07 323/07 325/02 325/02 Ｃ０７Ｄ 405/14 ２０９ Ｃ０７Ｄ 405/14 ２０９ (72)発明者 モー，グラハム・ナイジェル イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者 ローソン，デーヴィッド・ジェームズ イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (56)参考文献 特表 平８−506350（ＪＰ，Ａ) 特許2540016（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 405/06 C07D 405/14 A61K 31/36,31/40 ＷＰＩ（ＤＥＲＷＥＮＴ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (18)
- 【請求項１】式（Ｉ）の化合物： ［式中:RはR12がＨまたは生物的に不安定なエステルを
形成する基である−CO2R12であるか、またはＲはテトラ
ゾル−５−イルであり、そして （ａ）R1が でR2がＦ、Cl、Br、Ｉ、CH3またはCF3であるか、または （ｂ）R1がC3−C6アルキルでR2がC2−C4アルキルであ
る。］ 及びその製薬上許容し得る塩基性塩。 - 【請求項２】ＲがCO2Hである、請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項３】R1がC3−C4アルキルである、請求項１また
は２に記載の化合物。 - 【請求項４】R1がｎ−ブチルである、請求項３に記載の
化合物。 - 【請求項５】R2がエチルまたはｎ−プロピルである、請
求項３または４に記載の化合物。 - 【請求項６】R1が であり、R2がＦ、Cl、BrまたはＩである、請求項１また
は２に記載の化合物。 - 【請求項７】下記の化合物のいずれか一つ： ４−［３−（［2,2−ビス（ｐ−クロロフェニル）−1,3
−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）−２−
メチルインドール−１−イル］酪酸； ４−［３−（［２−ブチル−２−（４−ｎ−プロピルフ
ェニル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル］カル
ボニル）−２−メチルインドール−１−イル］酪酸； ４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチルフェニ
ル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニ
ル）−２−メチルインドール−１−イル］酪酸； エチル ４−［３−（［2,2−ビス（ｐ−クロロフェニ
ル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニ
ル）−２−メチルインドール−１−イル］ブタノエー
ト； エチル ４−［３−（［２−ブチル−２−（４−ｎ−プ
ロピルフェニル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イ
ル］カルボニル）−２−メチルインドール−１−イル］
ブタノエート；及び エチル ４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチル
フェニル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル］カ
ルボニル）−２−メチルインドール−１−イル］ブタノ
エート、 及びその製薬上許容し得る塩基性塩。 - 【請求項８】該塩がナトリウム、カリウム、Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミンまたは１−アダ
マンチルアミン塩である、請求項１〜７のいずれか１項
に記載の化合物。 - 【請求項９】請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合
物と、製薬上許容し得る希釈剤または担体とを含有す
る、５α−リダクターゼ−１を阻害する医薬組成物。 - 【請求項１０】男性型禿頭、女性の粗毛症、尋常性ざ
瘡、脂漏、前立腺癌、良性前立腺肥大または脱毛症を治
療または予防するための請求項９に記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】下記（１）〜（11）からなる、式（Ｉ）
の化合物： ［式中、ＲはR12がＨまたは生物的に不安定なエステル
を形成する基である−CO2R12であるか、またはＲはテト
ラゾル−５−イルであり、そして （ａ）R1が でR2がＦ、Cl、Br、Ｉ、CH3またはCF3であるか、または （ｂ）R1がC3−C6アルキルでR2がC2−C4アルキルであ
る。］ またはその製薬上許容し得る塩基性塩の製造方法： （１）ＲがCO2HでR1及びR2が式（Ｉ）で先に定義した化
合物の調製のための、式（II）： ［式中の−(CH2)3CO2R4部分におけるR4は加水分解また
は還元によって分解して該部分を−(CH2)3COOHに変える
ことができるエステルを形成する基であり、R1及びR2は
式（Ｉ）で先に定義したものである。］ のエステルの分解； （２）ＲがCO2HでR1及びR2が式（Ｉ）で先に定義した化
合物の調製のための、式（III）： ［式中R5及びR6は独立してＨ及びC1−C4アルキルから選
ばれ、R1及びR2は式（Ｉ）で先に定義したものであ
る。］ の化合物の加水分解； （３）ＲがCO2HでR1及びR2が式（Ｉ）で先に定義した化
合物の調製のための、式（IV）： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）で先に定義したものであり、
R7はＨまたはC1−C4アルキルである。］ の化合物の加水分解； （４）ＲがCO2HでR1及びR2が式（Ｉ）で先に定義した化
合物の調製のための、式（Ｖ）： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）で先に定義したものであ
る。］ の化合物の加水分解； （５）ＲがCO2HでR1及びR2が式（Ｉ）で先に定義した化
合物の調製のための、式（VI）： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したもの
であり、R8及びR9は一緒になってエチレン架橋を形成
し、該エチレンは場合によってフェニルまたはC1−C4ア
ルキルで置換されていても良い。］ の化合物の酸性加水分解； （６）式（Ｉ）のいずれかの化合物の調製のための、式
（VII）： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したもの
である。］ の化合物の塩基性塩の、式（VIII）： の化合物またはその塩基性塩、あるいはＺが脱離基であ
る式Ｚ(CH2)3-CO2Hの化合物の塩基性塩によるアルキル
化； （７）ＲがCO2HでR1及びR2が式（Ｉ）で先に定義した化
合物の調製のための、式（IX）： ［式中Z1は−CH＝CH2または−CH≡CHであり、R1及びR2
は式（Ｉ）で先に定義したものである。］ の化合物の酸化的分解； （８）ＲがCO2HでR1及びR2が式（Ｉ）で先に定義した化
合物の調製のための、式（Ｘ）： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）で先に定義したものであ
る。］ の化合物の酸化； （９）式（Ｉ）のいずれかの化合物の調製のための、式
（XI）： ［式中Ｒは式（Ｉ）で定義したものである。］ の化合物の、 （ａ）式（XII）、（XIII）または（XIV）： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）で先に定義したものであ
る。］ の化合物、または （ｂ）式（XIVA）： ［式中、R1は、それが1,3−ベンゾジオキソラン環に結
合する位置に対してα−位の炭素原子上に水素原子を有
するアルキルであり、R2は式（Ｉ）で先に定義したもの
である。］ の化合物との反応； （10）Ｒがテトラゾル−５−イルである式（Ｉ）の化合
物の調製のための、先に定義した式（Ｖ）の化合物のア
ジドとの反応； （11）Ｒがテトラゾル−５−イルである式（Ｉ）の化合
物の調製のための、式（XVI）： ［式中R1及びR2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したもの
である。］ の化合物からの保護基の脱離、及び必要な場合には得ら
れた生成物の製薬上許容し得る塩への変換。 - 【請求項１２】R1がC3−C4アルキルである、請求項11に
記載の方法。 - 【請求項１３】R1がｎ−ブチルである、請求項12に記載
の方法。 - 【請求項１４】R2がエチルまたはｎ−プロピルである、
請求項12または13に記載の方法。 - 【請求項１５】R1が であり、R2がＦ、Cl、BrまたはＩである、請求項11に記
載の方法。 - 【請求項１６】得られる化合物が下記のいずれか１つで
ある、請求項11に記載の方法： ４−［３−（［2,2−ビス（ｐ−クロロフェニル）−1,3
−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）−２−
メチルインドール−１−イル］酪酸； ４−［３−（［２−ブチル−（４−ｎ−プロピルフェニ
ル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニ
ル）−２−メチルインドール−１−イル］酪酸； ４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチルフェニ
ル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニ
ル）−２−メチルインドール−１−イル］酪酸； エチル ４−［３−（［2,2−ビス（ｐ−クロロフェニ
ル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニ
ル）−２−メチルインドール−１−イル］ブタノエー
ト； エチル ４−［３−（［２−ブチル−２−（４−ｎ−プ
ロピルフェニル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イ
ル］カルボニル）−２−メチルインドール−１−イル］
ブタノエート；及び エチル ４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチル
フェニル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル］カ
ルボニル）−２−メチルインドール−１−イル］ブタノ
エート、 及びその製薬上許容し得る塩基性塩。 - 【請求項１７】製薬上許容し得る塩がナトリウム、カリ
ウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミ
ンまたは１−アダマンチルアミン塩の中から選択され
る、請求項11〜16のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１８】下記の式（VII）の化合物、またはその
塩： ［式中、R1及びR2は先に定義したものである。］
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