JPH09500142A - ５−アルファ−リダクターゼ−１−阻害剤としてのインドール誘導体 - Google Patents

５−アルファ−リダクターゼ−１−阻害剤としてのインドール誘導体

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JPH09500142A JP7506707A JP50670795A JPH09500142A JP H09500142 A JPH09500142 A JP H09500142A JP 7506707 A JP7506707 A JP 7506707A JP 50670795 A JP50670795 A JP 50670795A JP H09500142 A JPH09500142 A JP H09500142A
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Abstract

(57)【要約】 ＲがＣＯ2Ｒ12でＲ12がＨまたは生物的に不安定なエステルを形成する基であるか、またはＲがテトラゾール−５−イルで、（ａ）Ｒ1が（Ｉａ）でＲ2がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3またはＣＦ3であるか、（ｂ）Ｒ1がＣ3−Ｃ6アルキルでＲ2がＣ2−Ｃ4アルキルである式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容し得る塩は、選択的な５−α−リダクターゼ−１阻害剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−アルファ−リダクターゼ−１−阻害剤としての インドール誘導体 本発明はステロイド５α−リダクターゼ阻害活性を有するインドール誘導体に 関する。 より詳細には、本発明はある種の３−［（２，２−二置換−１，３−ベンゾジ オキソラン−５−イル）カルボニル］２−メチルインドール誘導体、その調製及 びテストステロン５α−リダクターゼ阻害剤としてのこれらの利用に関する。 ステロイドホルモンのアンドロゲン類は男性及び女性の身体の特徴の違いに関 連している。アンドロゲンを産生する全ての臓器の中で、精巣はこれらのホルモ ンを最も多く産生する。体内でのこれらのホルモンの過剰生産は、例えば尋常性 ざ瘡、脱毛症、脂漏、女性の粗毛症（female hirsutism）、良性前立腺肥大及び 男性型禿頭等の多くの望ましくない身体的な現われ方及び疾病状態を引き起こす 。 精巣から分泌される主なアンドロゲンはテストステロンであり、これは男性の 血漿中に存在する主要なアンドロゲンである。前立腺や皮脂腺のようないくつか の臓器におけるアンドロゲン活性の主要なメディエーターは５α−還元型アンド ロゲンである。従ってテストステロンはテストステロン５α−リダクターゼの作 用によって上記の臓器で局所的に形成される５α−ジヒドロテストステロン（Ｄ ＨＴ）のプロホルモンである。従って、多くの疾病状態でジヒドロテストステロ ンの数値が上昇していることから、テストステロン５α−リダクターゼ阻害剤の 合成に関心が集まった。 酵素である５α−リダクターゼは、標的臓器において、テストステロンからよ り強力なアンドロゲンであるＤＨＴへの変換を局所的に触媒する。５α−リダク ターゼの阻害剤はＤＨＴの形成を遮断し、上記の望ましくない生理的条件の改善 を成し遂げると考えられ、論議されてきた。テストステロン５α−リダクターゼ 阻害剤はまたヒト前立腺癌の治療に有用であるかも知れない。近年、ヒトにおい て２種の５−α−リダクターゼアイソザイム（タイプ１及び２と表記される）か Andersson et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，87,3640-3644(1990);Andersso n et al.,Nature，354，159-161(1991)に記載された。いくつかの構造的な差異 に加え、この２種のアイソザイムはその生化学的な性質、発現パターン、遺伝的 特質、及び薬学的な点でいくつかの違いを示している（Andersson et al.，Natu re ，354，159-161(1991); Jenkins，et al.，Journal of Clinical Investigati on ，89，293-300(1992)）。この２種の５α−リダクターゼアイソザイムがアン ドロゲン作用において果たしている役割を更に解明することは、現在大きな研究 主題となっている。これらのアイソザイムは一般に５α−リダクターゼ１または ２、あるいはタイプ１またはタイプ２の５α−リダクターゼと記載される。 ５α−リダクターゼを阻害するために有用であるとして報告された化合物は、 一般に、Rasmusson et al.，J.Med.Chem.，29，(11)，2298-2315(1986)のアザス テロイドのようなステロイド誘導体；及びＥＰＯ291245号に開示されたもののよ うなベンゾイルアミノフェノキシ酪酸誘導体である。 ヨーロッパ特許出願0532190号には、５−α−リダクターゼ阻害剤としてある 種のベンゾ[f]キノリノンが開示されている。ステロイド５−α−リダクターゼ 阻害活性を有するある種のインドール誘導体は国際特許出願PCT/EP93/00380（WO /93/17014）号に一般的に開示されている。 今や、驚くべきことに、女性の粗毛症、尋常性ざ瘡、脂漏及び前立腺癌と同様 に、特にヒト頭皮における毛髪の損失に主に影響することが知られている男性型 禿頭の治療のために、本発明の化合物が、より効果的であり、かつより低い投与 量で適用し得るという治療上の利点につながる、ヒトテストステロン５α−リダ クターゼの単一のアイソザイム（すなわち５α−リダクターゼ−１）に対するよ り強力で選択的な阻害剤であることが見いだされた。 本発明は式： ［式中ＲはＲ12がＨまたは生物的に不安定なエステルを形成する基である−ＣＯ2 Ｒ12であるか、またはＲはテトラゾル−５−イルであり、そして （ａ）Ｒ1が でＲ2がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3またはＣＦ3であるか、または （ｂ）Ｒ1がＣ3−Ｃ6アルキルでＲ2がＣ2−Ｃ4アルキルである。］ の化合物及びその製薬上許容し得る塩基性塩を提供する。 ３個またはそれより多い炭素原子を含有するアルキル基は直鎖でも、または分 岐を有する鎖状であってもよい。 “生物的に不安定なエステルを形成する基”の語は、インビボで容易に分解し てＲが−ＣＯ2Ｈである式（Ｉ）の相当する化合物を放出することができるエス テルを形成する基を意味するものとして医化学で良く理解されている。こうした エステル基の多くは、例えばペニシリンの領域またはアンギオテンシン−変換酵 素（ＡＣＥ）阻害剤である抗高血圧症剤の分野で良く知られている。 Ｒ12が生物的に不安定なエステルを形成する基である式（Ｉ）の化合物は、経 口投与の後にインビボでＲが−ＣＯ2Ｈである式（Ｉ）の化合物を提供するプロ ドラッグとして有用であるばかりでなく、Ｒが−ＣＯ2Ｈである式（Ｉ）の化合 物の調製のための中間体としても有用である。 特定のエステルを形成する基のこの目的に対する適合性は、伝統的なインビト ロまたはインビボの酵素による加水分解研究によって評価することができる。 生物的に不安定なエステルを形成する基の例としては、アルキル、アルカノイ ルオキシアルキル（そのアルキル、シクロアルキルまたはアリール置換誘導体を 含む）、アリールカルボニルオキシアルキル（そのアリール置換誘導体を含む） 、アリール、アリールアルキル、インダニル及びハロアルキルが挙げられる：こ こでアルカノイル基は２から８個の炭素原子を有し、アルキル及びハロアルキル 基は１から８個の炭素原子を有し、アリールはフェニルまたはナフチル基を意味 し、そのいずれもがＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはハロで任意に 置換されていても良い。アルキル、ハロアルキル、アルカノイル及びアルコキシ 基は、 適宜直鎖でも、分岐を有する鎖状でも良い。 生物的に不安定なエステルを形成する基の具体的な例は、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ 例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ベンジル、１−（２， ２−ジエチルブチリルオキシ）エチル、２−エチルプロピオニルオキシメチル、 １−（２−エチルプロピオニルオキシ）エチル、１−（２，４−ジメチルベンゾ イルオキシ）エチル、α−ベンゾイルオキシベンジル、１−（ベンゾイルオキシ ）エチル、２−メチル−１−プロピオニルオキシ−１−プロピル、２，４，６− トリメチルベンゾイルオキシメチル、１−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイ ルオキシ）エチル、ピバロイルオキシメチル、フェネチル、フェンプロピル、２ ，２，２−トリフルオロエチル、１−または２−ナフチル、２，４−ジメチルフ ェニル、４−ｔ−ブチルフェニル及び５−インダニルである。 式（Ｉ）の化合物の製薬上許容し得る塩基性塩は非−毒性の塩を形成する適当 な塩基から形成され、その例としてはアルミニウム、カルシウム、リチウム、マ グネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニル エチル）アミン、１−アダマンチルアミン及びジエタノールアミン塩がある。 好ましい塩基性塩はナトリウム、カリウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニ ルエチル）アミン及び１−アダマンチルアミンの塩である。ナトリウム塩は最も 好ましい。 製薬上適当な塩に関する総説については、Berge et al,J.Pharm.Sci.,66，1-1 9(1977)を参照すること。 式（Ｉ）の化合物に関する上記の定義において： 好ましくはＲは−ＣＯ2Ｈである。 Ｒ1は、アルキルの場合にはＣ3−Ｃ4アルキルが好ましく、より好ましくはＲ1 はＣ4アルキル、更に好ましくはＲlはｎ−ブチルである。 Ｒ1がアリールの場合、Ｒ2はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩが好ましく、より好まし くはＣｌである。 Ｒ2は、アルキルの場合には、Ｃ2またはＣ3アルキルが好ましく、最も好まし くはエチルまたはｎ−プロピルである。 式（Ｉ）の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有し、従って２個 またはそれ以上の立体異性体が存在していても良い。本発明は式（Ｉ）の化合物 の個々の立体異性体及びこれらの混合物を、式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性 体と共に、適宜含んでいる。ジアステレオマーの分離は、伝統的な方法、例えば 式（Ｉ）の化合物またはその適当な塩あるいは誘導体の立体異性体混合物の分画 結晶化、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって行うことができる。化合物 の個々のエナンチオマーは、相当する光学的に純粋な中間体から、または適当な キラル支持体を用いたラセミ体のＨＰＬＣのような分割によって、あるいはラセ ミ体と適当な光学活性塩基との反応によって形成されるジアステレオマー塩の分 画結晶化によって調製することもできる。 本発明によって提供される式（Ｉ）の化合物は以下の方法によって調製しても 良い。 １）Ｒが−ＣＯ2ＨでＲ1及びＲ2が式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである 式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中Ｒ4は適当なエステルを形成する基であり、Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）の化合 物で先に定義したものである。］ のエステルの分解によって調製することができる。 分解して相当するカルボン酸を提供することのできる適当なエステルを形成す る基は、多数のものが当業者に知られている。例えばT.W.Greene，“有機合成に おける保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）”，Wiley-Intersci ence(1981)参照のこと。 Ｒ4が加水分解によって除去し得るエステルを形成する基、例えば、（Ｃ1−Ｃ6 アルキルのような）Ｒ12で先に定義した生物的に不安定なエステルを形成する 基である場合、加水分解は、例えば適当な鉱酸あるいは適当な無機塩基の水溶液 を用いて、酸性または塩基性条件下で行なうことができる。加水分解は好ましく は塩基性条件下で行うのが良い。 典型的な加水分解方法では、式（ＩＩ）のエステルを、適当な有機共溶媒、例 えばテトラヒドロフランまたはＣ1−Ｃ4アルカノール（例えばメタノールまたは エタノール）またはこれらの組み合せの存在下で、適当な塩基、例えば水酸化ナ トリウムまたはカリウムの水溶液で処理する。加水分解は典型的には室温から還 流温度まで、好ましくは室温で行う。生成物は仕上げ処理工程で酸性化させるこ とによってカルボン酸に変換させることのできる塩基性塩として得られる。 Ｒ4が還元によって除去し得るエステルを形成する基、例えばベンジル基であ る場合、還元は例えば木炭上パラジウムを触媒として用いた触媒的水素化によっ て行うことができる。 式（ＩＩ）の化合物は、Ｒが−ＣＯ2Ｈである式（Ｉ）の化合物を、Ｒ4がこの 方法のために先に定義されたものである式Ｒ4ＯＨのアルコールでエステル化す ることによって調製することができる。 反応は過剰量のアルコールを用いるような古典的なエステル化反応条件下で、 硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸を用いた酸触媒を用い、室温から還流温度ま でで行うことができる。反応中に生じた水は共沸的な蒸留によって、または脱水 剤またはモレキュラーシーブを用いることによって除去することができる。 エステル化は、適当な脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたは ジエチルアゾジカルボキシレート／トリフェニルフォスファインの存在下で酸を アルコールと反応させることによって行うこともできる（O.Mitsunobu，Synthes is，1981,1参照）。 あるいはまた、エステル化は最初にカルボン酸の活性化エステルまたはイミダ ゾライド誘導体を形成させ、次に活性化エステルまたはイミダゾライドと式Ｒ4 ＯＨのアルコールとのインジツ（in situ）での反応によって行うことができる 。活性化エステルは、適当な脱水剤、例えば１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ プロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロ メタン中で室温下、カルボン酸を１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと反応させ ることによって形成することができる。イミダゾライドは、適当な溶媒、例えば ジ クロロメタン中で、室温下、カルボン酸を１，１’−カルボニルジイミダゾール と反応させることによって形成することができる。 ２）Ｒが−ＣＯ2ＨでＲ1及びＲ2が式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである 式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立してＨ及びＣ1−Ｃ4アルキルから選ばれ、Ｒ1 及びＲ2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。］の化合物の加水分解 によって調製することができる。 加水分解は、例えば適当な鉱酸（例えば塩酸または硫酸）または適当な無機塩 基（例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム）の水溶液を用いた酸性または塩基 性条件下、室温から還流温度までで行うことができる。塩基性加水分解条件で行 う場合、生成物は仕上げ処理工程における酸性化によってカルボン酸に変換する ことのできる塩基性塩として得られる。 ３）Ｒが−ＣＯ2ＨでＲ1及びＲ2が式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである 式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）の化合物て先に定義したものであり、Ｒ7はＨまた はＣ1−Ｃ4アルキルである。］ の化合物の加水分解によって調製することができる。 加水分解は、例えば適当な酸（例えば塩酸または酢酸）または適当な無機塩基 （例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム）の水溶液を用いた酸性または塩基性 条件下、室温から還流温度までで行うことができる。塩基性加水分解条件で行う 場合、生成物は仕上げ処理工程における酸性化によってカルボン酸に変換するこ とのできる塩基性塩として得られる。 ４）Ｒが−ＣＯ2ＨでＲ1及びＲ2が式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである 式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。］ の化合物の加水分解によって調製することができる。 加水分解は、例えば適当な酸（例えば塩酸または硫酸）または適当な無機塩基 （例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム）の水溶液を用いた酸性または塩基性 条件下、室温から還流温度までで行うことができる。塩基性条件で行う場合、過 酸化水素が任意に存在していても良く、また生成物は仕上げ処理工程における酸 性化によってカルボン酸に変換することのできる塩基性塩として得られる。 ５）Ｒが−ＣＯ2ＨでＲ1及びＲ2が式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである 式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものであり、Ｒ8及びＲ9は 一緒になってエチレンを示し、該エチレンは任意にフェニルまたはＣ1−Ｃ4アル キル（好ましくはメチル）で置換されている。Ｒ8及びＲ9は一緒になって−ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3）2−を示すものが好ましい。］ の化合物の酸性加水分解によって調製することができる。 加水分解は塩酸のような適当な酸の水溶液を用いて室温から還流温度までで行 うことができる。 ６）式（Ｉ）の全ての化合物は、式： ［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。］ の化合物の塩基性塩（すなわちＮ−脱プロトン型）を、式： の化合物またはその塩基性塩で、あるいは、Ｚが適当な脱離基、例えばハロ（好 ましくはブロモまたはヨード）、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンス ルホニルオキシである式Ｚ（ＣＨ2）3−ＣＯ2Ｈの化合物の塩基性塩でアルキル 化することによって調製することができる。 式Ｚ（ＣＨ2）3−ＣＯ2Ｈの化合物の塩基性塩の好ましいものとしては、アル カリ金属及びアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩が挙げられ る。 式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物の塩基性塩の好ましいものとして、ア ルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩が挙げられる。 反応は、最初に式（ＶＩＩ）の化合物を適当な塩基、例えばナトリウム水素化 物または炭酸カリウムで脱プロトン化し、次に生じたアニオンを式（ＶＩＩＩ） の化合物またはその塩基性塩、あるいは式Ｚ（ＣＨ2）3−ＣＯ2Ｈの化合物の塩 基性塩と反応させることによって適宜行うことができる。反応は適当な溶媒、例 えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは２−ブタノン中 で、０℃から還流温度までで行うことができる。 あるいはまた、反応は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような適当な 塩基を用いて相転移条件下で行うことができる。 式（Ｉ）の化合物は、仕上げ処理工程における酸性化によって、カルボン酸ま たはＮＨ−テトラゾールに変換することのできる塩基性塩として適宜得ることが できる。 ７）Ｒが−ＣＯ2ＨでＲ1及びＲ2が式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである 式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中Ｚ1は−ＣＨ＝ＣＨ2または−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）の化 合物で先に定義したものである。］ の化合物の酸化的分解によって調製することができる。 反応はオゾン分解または過マンガン酸カリウム水溶液処理によって行うことが できる。 ８）Ｒが−ＣＯ2ＨでＲ1及びＲ2が式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである 式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。］ の化合物の酸化によって調製することができる。この目的に適した酸化剤はピリ ジン中三酸化クロムである。 ９）式（Ｉ）の全ての化合物は、式： ［式中Ｒは式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。］ の化合物の、下記ａ）〜ｄ）の化合物との反応で調製することができる。 ａ）式： ［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。典型的な方法 では、式（ＸＩＩ）のケタール及び式（ＸＩ）の化合物を、適当な酸、例えばｐ −トルエンスルホン酸の触媒量の存在下、適当な有機溶媒、例えばトルエン中で 還流下で共に加熱する。好ましくはジメチルケタールが用いられ、反応はDean-S tark装置で行う］ の化合物； ｂ）式： ［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）の化合物て先に定義したものてある。式（ＸＩＩＩ ）の化合物において好ましいＣ1−Ｃ4アルキル基はメチルである。典型的な方法 では、式（ＸＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物は適当な有機溶媒、例えばトルエン 中で第二水銀触媒、例えば塩化第二水銀を用いて共に加熱する。］ の化合物； ｃ）式： ［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。典型的な方法 では、式（ＸＩ）及び（ＸＩＶ）の化合物を、適当な酸触媒、例えば塩酸または 硫酸の存在下、適当な有機溶媒、例えばトルエン中で還流下、好ましくはDean-S tark装置中で共に加熱する。］ の化合物；または ｄ）Ｒ1部分が１，３−ベンゾジオキソラン環に結合する位置に対してα−位の 炭素原子上に水素原子を有するアルキルである式（Ｉ）の化合物において、式： の化合物のエノール型エーテル誘導体［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）の化合物で先 に定義したものであるが、Ｒ1の定義において上記の条件を適用するものである 。反応は、典型的には酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸、塩酸または硫酸 の存在下、適当な有機溶媒、例えばトルエン中で、室温から溶媒の還流温度まで で行う。 この方法（ｄ）で用いられる適当なエノール型エーテル誘導体は、式（ＸＩＶ Ａ）の化合物から、酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下、適当なト リ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）オルトギ酸、例えばトリメチルオルトギ酸との反応によ って導くことができる。］ 式（Ｉ）の化合物を調製するために、式（ＸＩ）の化合物の適当な塩基（例え ばナトリウム）性塩、例えばＲが-ＣＯ2Ｈの場合は、カルボン酸塩を用いて、（ ９）（ａ）から（ｄ）の方法のいずれでも行うことができ、この反応に次いで仕 上げ処理工程における酸性化の段階を適宜踏むことができる。式（ＸＩ）の出発 物質は、式： ［式中Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立してＨ及びＣｌから選ばれ、好ましくは共に Ｃｌであり、Ｒは式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。］ の化合物の酸性加水分解で調製することができる。 典型的な方法では、加水分解は酢酸水溶液を用いて行い、反応は還流下で加熱 して行う。 式（ＸＶ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製のためにここに記載したもの と同様の方法で調製することができる。 １０）Ｒがテトラゾール−５−イルであり、Ｒ1及びＲ2が式（Ｉ）の化合物で先 に定義したものである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1及びＲ2が式（Ｉ）の化合物で先 に定義したものである式（Ｖ）の化合物を、適当なアジド、例えばアルカリ金属 アジド（好ましくはナトリウムアジド）またはトリメチルシリルアジドとフッ素 イオンの存在下で反応させて調製することができる。反応は典型的には適当な溶 媒、例えばＮ−メチル−２−ピロリジノン中で、１００から１５０℃で行う（Sy nthesis，1987，1133参照）。 １１）Ｒがテトラゾール−５−イルであり、Ｒ1及びＲ2が式（Ｉ）の化合物で先 に定義したものである式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。］ の化合物からの保護基の脱離によって調製することができる。 典型的な方法では、保護基の脱離は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン ／メタノール中で、ほぼ室温下、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて 行う。 式（ＸＶＩ）の化合物は、Ｒが−ＣＯ2Ｈであり、Ｒ1及びＲ2が式（Ｉ）の化 合物で先に定義したものである式（Ｉ）の相当する化合物から出発する２段階の 方法によって調製することができる。最初の段階では、ジクロロメタンのような 適当な溶媒中で、標準的なペプチドのカップリング条件下、例えば１−（３−Ｎ ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド及び１−ヒドロキ シベンゾトリアゾールを用いて、カルボン酸を３−アミノプロパニトリルと反応 させて式： ［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。］ の化合物を提供する。 式（ＸＶＩＩ）の化合物は、室温下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン 中でトリメチルシリルアジド、ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニ ルホスフィンで処理することによって式（ＸＶＩ）の化合物に変換させることが できる。 Ｒが−ＣＯ2Ｈである式（Ｉ）の化合物をＲがテトラゾール−５−イルである 式（Ｉ）の化合物に変換するこの方法は、J.Org.Chem.,56，2395(1991)に記載さ れた文献的な方法に基づいている。 式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、 （ＸＶＩ）及び（ＸＶＩＩ）の化合物は全て、式（Ｉ）の化合物の調製のために 方法（６）に記載したものと同様の方法によって、式（ＶＩＩ）の化合物の塩基 性塩の適当なアルキル化によって調製することができる。 上記の反応及び先の方法で用いた新規な出発物質の調製は全て伝統的なもので あり、目的とする生成物の単離のための方法と同様、これを実施し、または調製 するための適当な試薬及び反応条件は、先行技術文献及び以下の実施例及び製造 例を参考にすれば、当業者には良くわかるであろう。 式（Ｉ）の化合物の製薬上許容し得る塩基性塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と 必要な塩基を共に混合することによって容易に調製することができる。塩は溶液 から沈澱させ、濾過して回収するか、溶媒を蒸発させて回収することができる。 式（Ｉ）の化合物はステロイド５α−リダクターゼ阻害剤であり、従ってこれ らは尋常性ざ癒、脱毛症、脂漏、女性の粗毛症、良性前立腺肥大及び男性型禿頭 のような疾患または状態の治療的または予防的な処置において有用である。 式（Ｉ）の化合物はまた、ヒトの前立腺癌の治療にも有用である。 式（Ｉ）の化合物は、ラットまたはヒトの前立腺の組織を用い、そのテストス テロン５α−リダクターゼ阻害活性をインビトロで以下のようにして調べること ができる： （ａ）式（Ｉ）の化合物は、雄のラットから得た腹側の前立腺組織を用いてラッ トのテストステロン５α−リダクターゼを阻害する能力を調べることができる。 ラット前立腺５α−リダクターゼに対する阻害能を決定するために、以下の方法 を用いた： ラットの前立腺を細片に切った。組織をBrinkman Polytron（Kinematica GmBH , Luzern）で緩衝液Ａ（スクロース０．３２Ｍ及びジチオスレイトール１ｍＭを 含有する２０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６．５）中にホモジナイズし、 次いでモーター駆動式（１０００ｒｐｍ）Potter Elvehjem（teflon-to-glass） ホモジナイザーでホモジナイズした。前立腺粒子を１０５，０００Ｇで６０分間 の遠心分離によって得た。ペレットを４倍量の緩衝液Ａで洗浄し、１０５，００ ０Ｇで再度遠心分離した。生じたペレットを上記のモーター駆動式Potter Elveh jemホモジナイザーで緩衝液Ａ（最初に用いた前立腺組織の１ｇあたり１ｍｌ） 中に分散させた。粒子化された懸濁液を１ｍｌの試料として−７０℃で保存した 。 緩衝液Ｂ（４０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６．５）に溶解した以下の 成分を試験用チューブに添加した：［3Ｈ］−テストステロン（１μＣｉ、１ｎ ｍｏｌ；Du Pont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.）５００μｌ、０ ．５ｍＭのＮＡＤＰＨ１００μｌ、ジメチルスルホキシド５μｌに溶解した式（ Ｉ）の化合物、及び最終反応容積１ｍｌにするための緩衝液Ｂ。混合液を３７℃ まで加温し、前立腺粒子懸濁液のアリコートの添加によって反応を開始させた。 反応混合液を３７℃で３０分間インキュベートし、次いで担体としてテストステ ロン及び５α−ジヒドロテストステロンをそれぞれ２０μｇ含有するエチルアセ テート２ｍｌを激しく撹拌しながら添加することによって反応を止めた。２００ ０Ｇで１０分間の遠心分離によって水層と有機溶媒層を分離した。有機溶媒層を 第二の試験用チューブに移し、窒素下で蒸発乾燥させた。残渣を無水エタノール ５０−８０μｌに溶解し、シリカゲル６０ Ｆ２５４のＴＬＣプレート（E.Merc k，Darmstadt，Germany）上にスポットし、ジクロロメタン：アセトン（１８５ ：１５）で展開した。 基質（テストステロン）及び生成物（５α−ジヒドロテストステロン）のバン ドにおける放射線含量をRITA Radio TLC Analyser（Raytest Instruments Ltd., Sheffield，U.K.）で定量した。５α−ジヒドロテストステロンに変換した放射 標識の回収率を計算し、酵素活性を定量するために用いた。全てのインキュベー ション条件は基質（テストステロン）の１５％より多くが生成物に変換されない ように調整した。 阻害剤濃度の範囲で実験的に得られたデータをコンピューターにかけてシグモ イダルな用量−応答曲線を出し、SIGFITプログラム（De Lean,A.，Munson,P.J. ａnd Rodbard，D.，American Journal of Physiology,235，E97(1978)）を用い て、５α−リダクターゼ活性の５０％阻害を与える化合物の濃度（ＩＣ50’ｓ） を計算した。 （ｂ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物は、肥大したヒトの前立腺の組織を用い、ヒトの テストステロン５α−リダクターゼ−２に対する阻害能を調べることができる。 ヒト前立腺５α−リダクターゼ−２に対する阻害能を定量するために、以下の方 法を用いた： 凍結したヒト前立腺組織を液体窒素下、スチール製の乳鉢と乳棒を用いて微粉 砕した。粉末化した組織を４倍量の緩衝液Ａ（スクロース０．３２Ｍ）ジチオス レイトール１ｍＭ及びＮＡＤＰＨ５０μＭを含有する２０ｍＭリン酸ナトリウム 、ｐＨ６．５）中にUltra-Turraxホモジナイザー（Janke and Kunkel GmBH & Co .,Staufen i.BR.，Germany）でホモジナイズした。組織の大きな粒子を除去する ためにホモジェネートを５００Ｇで５分間遠心分離し、次いで上清を１００，０ ００Ｇで１時間遠心分離した。生じたペレットを緩衝液Ａ（最初に用いた前立腺 組織１ｇあたり１ｍｌ）にUltra-Turraxホモジナイザーで分散した。次いでこの 粒子化した調製物を２層の寒冷紗を通して濾過し、濾過物を２ｍｌの試料として −７０℃で保存した。 緩衝液Ｂ（２５ｍＭリン酸クエン酸緩衝液、ｐＨ５．２）に溶解した以下の成 分を試験用チューブに添加した：［3Ｈ］−テストステロン（１μＣｉ、１ｎｍ ｏｌ；Du Pont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.）１００μｌ、ＮＡ ＤＰＨ再生系（ＮＡＤＰＨ５ｍＭ）グルコース−６−リン酸５０ｍＭ、グルコー ス−６−リン酸デヒドロゲナーゼ５ユニット／ｍｌ）１００μｌ、ジメチルスル ホキシド５μｌに溶解した式（Ｉ）の化合物、及び最終反応容積１ｍｌにするた めの緩衝液Ｂ。混合液を３７℃まで加温し、前立腺粒子懸濁液のアリコートの添 加によって反応を開始させた。反応混合液を３７℃で３０分間インキュベートし 、次いで担体としてテストステロン及び５α−ジヒドロテストステロンをそれぞ れ ２０μｇ含有するエチルアセテート２ｍｌを激しく撹拌しなから添加することに よって反応を止めた。２０００Ｇで１０分間の遠心分離によって水層と有機溶媒 層を分離した。有機溶媒層を第二の試験用チューブに移し、窒素下で蒸発乾燥さ せた。残渣を無水エタノール５０−８０μｌに溶解し、シリカゲル６０ Ｆ２５ ４のＴＬＣプレート（E.Merck，Darmstadt，Germany）上にスポットし、ジクロ ロメタン：アセトン（１８５：１５）で展開した。 基質（テストステロン）及び生成物（５α−ジヒドロテストステロン）のバン ドにおける放射線含量をRITA Radio TLC Analyser（Raytest Instruments Ltd., Sheffield，U.K.）で定量した。５α−ジヒドロテストステロンに変換した放射 標識の回収率を計算し、酵素活性を定量するために用いた。全てのインキュベー ション条件は基質（テストステロン）の１５％より多くが生成物に変換されない ように調整した。 阻害剤濃度の範囲で実験的に得られたデータをコンピューターにかけてシグモ イダルな用量−応答曲線を出し、SIGFITプログラム（De Lean,A.，Munson,P.J. ａnd Rodbard，D.，American Journal of Physiology,235，E97(1978)）を用い て、５α−リダクターゼ活性の５０％阻害を与える化合物の濃度（ＩＣ50’ｓ） を計算した。 （ｉｉ）式（Ｉ）の化合物は、ＤＵ１４５及びＨＰＣ３６Ｍ細胞系を用い、ヒト 前立腺癌におけるステロイド５α−リダクターゼ活性に対する阻害能を調べるこ とができる。５α−リダクターゼに対する阻害能を定量するために、以下の方法 を用いた： ヒト前立腺癌の細胞系を５％血清を含有するダルベッコ修飾イーグル培地（Ｄ ＭＥＭ）中で増殖させた。遠心分離によって培地から細胞を回収し、血清なしの ＤＭＥＭで洗浄し、５−１０×１０6cells/mlで血清なしの培地中に懸濁した。 以下の成分を試験用チューブに添加した：エタノールに溶解した［3Ｈ］−テ ストステロン（１μＣｉ、２０ｐｍｏｌ）１０μｌ（Du Pont，NEN Research Pr oducts，Stevenage，U.K.）及び式（Ｉ）の化合物のエタノール溶液５μｌ。窒 素下でエタノールを蒸発させ、テストステロン及び化合物をＮＡＤＰＨ０．２５ μｍｏｌを含有する血清なしの培地０．２５ｍｌに再溶解した。混合液を３７℃ まで加温し、細胞懸濁液０．２５ｍｌ（１．２−２．５×１０6cells）の添加に よって反応を開始させた。反応混合液を３７℃で２時間インキュベートし、次い で担体としてテストステロン及び５α−ジヒドロテストステロンをそれぞれ２０ μｇ含有するエチルアセテート１．５ｍｌを激しく撹拌しなから添加することに よって反応を止めた。 ２０００Ｇで１０分間の遠心分離によって水層と有機溶媒層を分離した。テス トステロン及びその代謝物を含有する有機溶媒層を第二の試験用チューブに移し 、窒素下で蒸発乾燥させた。残渣を無水エタノール５０−８０μｌに溶解し、シ リカゲル６０ Ｆ２５４のＴＬＣプレート（E.Merck，Darmstadt，Germany）上 にスポットし、ジクロロメタン：アセトン（１８５：１５）で展開した。 基質（テストステロン）及び生成物（５α−ジヒドロテストステロン）のバン ドにおける放射線含量をRITA Radio TLC Analyser（Raytest Instruments Ltd., Sheffield，U.K.）で定量した。５α−ジヒドロテストステロンに変換した放射 標識の回収率を計算し、酵素活性を定量するために用いた。全てのインキュベー ション条件は基質（テストステロン）の１５％より多くが生成物に変換されない ように調整した。 阻害剤濃度の範囲で実験的に得られたデータをコンピューターにかけてシグモ イダルな用量−応答曲線を出し、SIGFITプログラム（De Lean,A.，Munson,P.J. ａnd Rodbard，D.，American Journal of Physiology,235，E97(1978)）を用い て、５α−リダクターゼ活性の５０％阻害を与える化合物の濃度（ＩＣ50’ｓ） を計算した。 式（Ｉ）の化合物は、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87,3640(1990)に記載された方 法に従って、クローン化したヒトテストステロン５α−リダクターゼ−１を用い てインビトロでヒトテストステロン５α−リダクターゼ−１阻害活性を調べるこ とができる。 ヒトでの利用のために、式（Ｉ）の化合物は単独で投与することができるが、 一般には想定された投与経路及び標準的な製薬学的な原理の点で選択される製薬 学的担体との混合物の形で投与されるだろう。例えば、澱粉または乳糖のような 賦形剤を含有する錠剤の形で、または単独または賦形剤と混合したカプセルまた は小卵（ovules）で、あるいは香料または着色剤を含有するエリキシル剤、溶液 または懸濁液の形で経口的に投与することができる。これらは例えば静脈内、筋 肉内または皮下に非経口的に注射することができる。非経口的投与のためには、 例えば溶液を血液と等張にするために十分な塩またはグルコースのような他の物 質を含有することのできる無菌の水溶液の形が最も良く用いられる。 ヒトの患者への経口的及び非経口的投与において、式（Ｉ）の化合物の日用量 レベルは、０．０１から２０mg/kg（１回の、または分割した投与量）であり、 ２０mg/kgまでの投与量を用いても良いヒト前立腺癌の治療を除き、好ましくは ０．１から１０mg/kgであろう。従って化合物の錠剤またはカプセルでは、一時 に１個または２個以上で適宜投与するためには５ｍｇから０．５ｇの活性化合物 を含有することになるだろう。いずれにしても医者は個々の患者に最も適した実 際の投与量を決定し、それは特定の患者の年齢、体重及び応答性によって変化す るであろう。上記の投与量は平均的なケースの例である；もちろん、より高いま たはより低い投与量の範囲が適した個々の場合もあり得るし、それらは本発明の 範囲内にある。 あるいはまた、式（Ｉ）の化合物は坐薬またはペッサリーの形で投与すること ができ、あるいはローション、溶液、クリーム、軟膏または散布剤の形で局所的 に適用することができる。例えば、ポリエチレングリコールまたは流動パラフィ ンの水性エマルジョンからなるクリームに入れることができる；または必要かも 知れない安定化剤及び保存剤と共に白ロウまたは白色液性パラフィンのベースか らなる軟膏に１から１０％の濃度で入れることができる。 式（Ｉ）の化合物はまた、特に良性前立腺肥大の治療または予防のためには、 α−アンタゴニスト（例えばプラゾシンまたはドキサゾシン）、抗アンドロゲン 剤（例えばフルタミド）またはアロマターゼ阻害剤（例えばアタメスタン）と共 に投与することもできる。 以下の実施例では式（Ｉ）の化合物の調製について説明する。 実施例１ ４−［３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５ −イル］カルボニル）−２−メチルインドール−１−イル］酪酸 エチル−４−［３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキ ソラン−５−イル］カルボニル）−２−メチルインドール−１−イル］ブタノエ ート（６８５ｍｇ）（実施例４参照）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）及びメ タノール（１０ｍｌ）溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で処理し 、一晩撹拌した（２５℃）。混合液を真空下で濃縮し、氷浴で冷却し、２Ｎ塩酸 水溶液で酸性化した。酸性層からエチルアセテート（５０ｍｌ）で抽出操作をし 、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して真空下で溶媒を蒸発させて黄 色泡状の標記化合物を得た（５５０ｍｇ）。 実施例２ ４−［３−（［２−ブチル−（４−ｎ−プロピルフェニル）−１，３−ベンゾジ オキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］酪酸 出発物質としてエチル−４−［３−（［２−ブチル−２［４−ｎ−プロピルフ ェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルイ ンドール−１−イル］ブタノエート（実施例５から）を用いる以外は実施例１の 方法で行ない、白色泡状の標記化合物を得た： 実施例３ ４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベンゾジオ キソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］酪酸 出発物質としてエチル−４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチルフェニ ル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインド ール−１−イル］ブタノエート（実施例６から）を用いる以外は実施例１の方法 で行ない、白色泡状の標記化合物を得た： 実施例４ エチル−４−［３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソ ラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート ３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イ ル］カルボニル）２−メチルインドール（９．０ｇ）（製造１参照）の２−ブタ ノン懸濁液を無水炭酸カリウム（２４．８４ｇ）及びエチルブロモブチレート（ ３．３５ｍｌ）で処理した。混合液を機械的に撹拌し、還流下で１６時間加熱し た。冷却後、混合液を濾過し、濾液を油状になるまで蒸発させた。フラッシュカ ラムクロマトグラフィ−ＳｉＯ2（３：１ヘキサン／エチルアセテート）により 、白色泡状の標記化合物（６．０ｇ）を得た。 実施例５ エチル−４−［３−（［２−ブチル−２−（４−ｎ−プロピルフェニル）−１， ３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１− イル］ブタノエート トルエン（４０ｍｌ）中にエチル−４［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイ ル）２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート（３２０ｍｇ）（製造２参 照）及び１，１−ジメトキシ−１−（４−ｎ−プロピルフェニル）ペンタン（５ ８０ｍｇ）（製造５参照）を入れた混合液を還流下（１時間）Dean and Stark装 置で処理した。トルエンの最初の数ミリリットルを集めて除去し、反応液を冷却 （６０℃）し、反応混合液にｐ−トルエンスルホン酸（３０ｍｇ）を添加した。 混合液を還流下（１６時間）加熱し、冷却して溶媒を蒸発させた。フラッシュカ ラムクロマトグラフィ−ＳｉＯ2（３：１ヘキサン／エチルアセテート）により 、透明油状の標記化合物（３８０ｍｇ）を得た。 実施例６ エチル−４−［３−（［２−ブチル−２（４−エチルフェニル）−１，３−ベン ゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］ブ タノエート １，１−ジメトキシ−１−（４−ｎ−プロピルフェニル）ペンタンの代わりに １，１−ジメトキシ−１−（４−エチルフェニル）ペンタンを用いる以外は実施 例５の方法で行ない、透明油状の標記化合物を得た。 製造１ ３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル ］カルボニル）２−メチルインドール ２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−カルボン酸 （９．７０ｇ）（製造３より）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に懸濁し、塩化 オキサリル（２．６ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（７滴）で処理した。混合 液を均一になるまで撹拌し（１時間）、次いで溶媒を蒸発させてクリーム状の固 体とし、これをトルエンと共沸（×３）させて塩化オキサリルを除去した。粗酸 塩化物は次の段階にそのまま用いた。 ２−メチルインドール（６．５６ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液をヨウ化メ チルマグネシウム（３．０Ｍのジエチルエーテル溶液１６．７ｍｌ）で処理し、 −７８℃まで冷却した。ピリジン（４．０ｍｌ）を添加し、次に上記のようにし て調製した酸塩化物を少しずつ添加した；混合液を一晩で室温まで戻し、次いで エチルアセテートと飽和塩化アンモニウム水溶液間に分配した。有機溶媒層を分 離し、少し濃縮した。一晩静置して標記化合物をピンクの固体として結晶化させ た。濾過及び９：１ヘキサン／エチルアセテートによる粉砕によって、淡いピン クの粉末の標記化合物を得た（９．０ｇ）。 製造２ エチル−４［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）２−メチルインドール− １−イル］ブタノエート エチル−４−［３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキ ソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］ブタノエー ト（４．５ｇ）を氷酢酸（８０ｍｌ）及び水（７０ｍｌ）に溶解し、還流下で８ 時間加熱した。反応混合液を冷却し、真空下で溶媒を蒸発させて残渣をエチルア セテートと飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機溶媒層を分離し、飽 和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄（×３）した。有機溶媒層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）させ、溶媒を蒸発させて褐色固体の標記化合物を得た（１．５２ｇ）。 製造３ ２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−カルボン酸 ４，４’−ジクロロベンゾフェノンジメチルケタール（８．７１ｇ）（製造４ ）及び３．４−ジヒドロキシメチルベンゾエート（５．１９ｇ）をトルエン（２ ００ｍｌ）に入れた混合液を還流下Dean and Stark装置で加熱した（１時間）。 冷却（６０℃）後、ｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）を添加し、混合液を一 晩還流下で加熱した。冷却してすぐに混合液の溶媒を蒸発させて赤色ガム状とし 、これをメタノール（６０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に０℃で 溶 解させた；２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）を添加し、混合液を一晩撹 拌した。メタノール及びテトラヒドロフランを注意深く蒸発させ、次に混合液が 酸性になるまで２Ｎ塩酸を添加した。得られた沈澱物を集めて乾燥させ、わずか に灰色がかった白色の粉末の標記化合物を得た（７．１５ｇ）。 製造４ ４，４’−ジクロロベンゾフェノンジメチルケタール ４，４−ジクロロベンゾフェノン（２０．０ｇ）、トリメチルオルトギ酸（２ ０．０ｍｌ）、メタノール（２００ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１００ ｍｇ）の混合液を還流下で加熱した（１６時間）。冷却した反応液の溶媒を蒸発 させ、ナトリウムメトキシドの３０重量％メタノール溶液数滴でアルカリ性にし た；この時点で太い針状の生成物が晶出した。濾過により、結晶固体の標記化合 物を得た（２２．０ｇ）。 製造５ １，１−ジメトキシ−１−（４−ｎ−プロピル）フェニルペンタン １−（４−ｎ−プロピル）フェニルペンタン−１−オン（５００ｍｇ）（製造 ６参照）、トリメチルオルトギ酸（１．１ｍｌ）、メタノール（２０ｍｌ）及び ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）を還流下で１６時間加熱した。冷却した反 応混合液を（ナトリウムメトキシドの３０重量％メタノール溶液数滴を用いて） アルカリ性にし、反応混合液を水（２０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２０ｍｌ ） 間に分配した。エーテル層を分離し、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて （ＭｇＳＯ4）無色油状の標記化合物を得た（６００ｍｇ）。 製造６ １−（４−ｎ−プロピル）フェニルペンタン−１−オン ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｎヘキサン溶液、３．６５ｍｌ）のテトラヒドロ フラン（１０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４− ｎ−プロピルベンズアミド（１．１ｇ）（製造７参照）のテトラヒドロフラン（ １０ｍｌ）溶液数滴ずつで処理し、溶液を一晩かけて室温まで戻した。反応混合 液をジクロロメタン（５０ｍｌ）及び２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）間に分配した。有機 溶媒層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させて黄色油状にし、こ れをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶出液＝３：１ヘキサン／エチル アセテート）にかけて透明油状の標記化合物を得た（５４５ｍｇ）。 製造７ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ｎ−プロピルベンズアミド ４−ｎ−プロピル安息香酸（１０．０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー ル水和物（８．２０ｇ）、１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド塩酸塩（２１．５ｇ）及びジクロロメタン（１０００ｍｌ ）の混合液をトリエチルアミン（４２．６ｍｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキ シルアミン塩酸塩（６．６ｇ）数滴ずつで処理した。混合液を室温で一晩撹拌し 、次いで水（７００ｍｌ）で処理した。有機溶媒層を分離し、２Ｎ塩酸（４×５ ００ｍｌ）、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×５００ｍｌ）で洗浄した 。有機溶媒層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して透明油状の標記化合物を得た （１０．８ｇ）。 製造８ １，１−ジメトキシ−１−（４−エチルフェニル）ペンタン この化合物は製造６及び７に概略したものと類似の方法によって調製した１− （４−エチルフェニル）ペンタン−１−オンから製造５に概略した方法によって 調製した。
【手続補正書】 【提出日】１９９６年２月１９日 【補正内容】 請求の範囲を次の通り補正する。 『１．式（Ｉ）の化合物： ［式中：ＲはＲ12がＨまたは生物的に不安定なエステルを形成する基である−Ｃ Ｏ2Ｒ12であるか、またはＲはテトラゾル−５−イルであり、そして （ａ）Ｒ1が でＲ2がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3またはＣＦ3であるか、または （ｂ）Ｒ1がＣ3−Ｃ6アルキルでＲ2がＣ2−Ｃ4アルキルである。］ 及びその製薬上許容し得る塩基性塩。 ２．ＲがＣＯ2Ｈである、請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ1がＣ3−Ｃ4アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。 ４．Ｒ1がｎ−ブチルである、請求項３に記載の化合物。 ５．Ｒ2がエチルまたはｎ−プロピルである、請求項３または４に記載の化合物 。 ６．Ｒ1が であり、Ｒ2がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、請求項１または２に記載の化合 物。 ７．下記の化合物のいずれか一つ： ４−［３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン− ５−イル］カルボニル）−２−メチルインドール−１−イル］酪酸； ４−［３−（［２−ブチル−（４−ｎ−プロピルフェニル）−１，３−ベンゾ ジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］酪酸 ； ４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベンゾジ オキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］酪酸； エチル−４−［３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキ ソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］ブタノエー ト； エチル−４−［３−（［２−ブチル−２−（４−ｎ−プロピルフェニル）−１ ，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１ −イル］ブタノエート；及び エチル−４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチルフェニル）−１，３− ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル ］ブタノエート、 及びその製薬上許容し得る塩基性塩。 ８．該塩がナトリウム、カリウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエチル） アミンまたは１−アダマンチルアミン塩である、請求項１〜７のいずれか１項に 記載の化合物。 ９．請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物と、製薬上許容し得る希釈剤ま たは担体とを含有する、５α−リダクターゼ−１を阻害する医薬組成物。 １０．男性型禿頭、女性の粗毛症、尋常性ざ瘡、脂漏、前立腺癌、良性前立腺肥 大または脱毛症を治療または予防するための請求項９に記載の医薬組成物。 １１．下記（１）〜（１１）からなる、式（Ｉ）の化合物： ［式中、ＲはＲ12がＨまたは生物的に不安定なエステルを形成する基である−Ｃ Ｏ2Ｒ12であるか、またはＲはテトラゾール−５−イルであり、そして （ａ）Ｒ1が でＲ2がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3またはＣＦ3であるか、または （ｂ）Ｒ1がＣ3−Ｃ6アルキルでＲ2がＣ2−Ｃ4アルキルである。］ またはその製薬上許容し得る塩基性塩の製造方法： （１）ＲがＣＯ2ＨでＲ1及びＲ2が式（Ｉ）で先に定義した化合物の調製のため の、式（ＩＩ）： ［式中Ｒ4は分解可能なエステルを形成する基であり、Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）で 先に定義したものである。］ のエステルの分解； （２）ＲがＣＯ2ＨでＲ1及びＲ2が式（Ｉ）で先に定義した化合物の調製のため の、式（ＩＩＩ）： ［式中Ｒ5及びＲ6は独立してＨ及びＣ1−Ｃ4アルキルから選ばれ、Ｒ1及びＲ2は 式（Ｉ）で先に定義したものである。］ の化合物の加水分解； （３）ＲがＣＯ2ＨでＲ1及びＲ2が式（Ｉ）で先に定義した化合物の調製のため の、式（ＩＶ）： ［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）で先に定義したものであり、Ｒ7はＨまたはＣ1−Ｃ4 アルキルである。］ の化合物の加水分解； （４）ＲがＣＯ2ＨでＲ1及びＲ2が式（Ｉ）で先に定義した化合物の調製のため の、式（Ｖ）： ［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）で先に定義したものである。］ の化合物の加水分解； （５）ＲがＣＯ2ＨでＲ1及びＲ2が式（Ｉ）で先に定義した化合物の調製のため の、式（ＶＩ）： ［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）で先に定義したものであり、Ｒ8及びＲ9は一緒にな ってエチレンを示し、該エチレンは場合によってフェニルまたはＣ1−Ｃ4アルキ ルで置換されていても良い。］ の化合物の酸性加水分解； （６）式（Ｉ）のいずれかの化合物の調製のための、式（ＶＩＩ）： ［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）で先に定義したものである。］ の化合物の塩基性塩の、式（ＶＩＩＩ）： の化合物またはその塩基性塩、あるいはＺが脱離基である式Ｚ（ＣＨ2）3−ＣＯ2 Ｈの化合物の塩基性塩によるアルキル化； （７）ＲがＣＯ2ＨでＲ1及びＲ2が式（Ｉ）で先に定義した化合物の調製のため の、式（ＩＸ）： ［式中Ｚ1は−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＣＨ≡ＣＨであり、Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）で 先に定義したものである。］ の化合物の酸化的分解； （８）ＲがＣＯ2ＨでＲ1及びＲ2が式（Ｉ）で先に定義した化合物の調製のため の、式（Ｘ）： ［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）で先に定義したものである。］ の化合物の酸化； （９）式（Ｉ）のいずれかの化合物の調製のための、式（ＸＩ）： ［式中Ｒは式（Ｉ）で定義したものである。］ の化合物の、 （ａ）式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）： ［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）で先に定義したものである。］ の化合物、または （ｂ）式（ＸＩＶＡ）： ［式中、Ｒ1は、それが１，３−ベンゾジオキソラン環に結合する位置に対して α−位の炭素原子上に水素原子を有するアルキルであり、Ｒ2は式（Ｉ）で先に 定義したものである。］ の化合物との反応； （１０）Ｒがテトラゾール−５−イルである式（Ｉ）の化合物の調製のための、 先に定義した式（Ｖ）の化合物のアジドとの反応； （１１）Ｒがテトラゾール〜５−イルである式（Ｉ）の化合物の調製のための、 式（ＸＶＩ）： ［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。］ の化合物からの保護基の脱離、及び必要な場合には得られた生成物の製薬上許容 し得る塩への変換。 １２．Ｒ1がＣ3−Ｃ4アルキルである、請求項１１に記載の方法。 １３．Ｒ1がｎ-ブチルである、請求項１２に記載の方法。 １４．Ｒ2がエチルまたはｎ-プロピルである、請求項１２または１３に記載の方 法。 １５．Ｒ1が であり、Ｒ2がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、請求項１１に記載の方法。 １６．得られる化合物が下記のいずれか１つである、請求項１１に記載の方法： ４−［３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン− ５−イル］カルボニル）−２−メチルインドール−１−イル］酪酸； ４−［３−（［２−ブチル−（４−ｎ−プロピルフェニル）−１，３−ベンゾ ジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］酪酸 ； ４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベンゾジ オキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］酪酸； エチル−４−［３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキ ソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］ブタノエー ト； エチル−４−［３−（［２−ブチル−２−（４−ｎ−プロピルフェニル）−１ ，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１ −イル］ブタノエ−ト；及び エチル−４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチルフェニル）−１，３− ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル ］ブタノエート、 及びその製薬上許容し得る塩基性塩。 １７．製薬上許容し得る塩がナトリウム、カリウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２− フェニルエチル）アミンまたは１−アダマンチルアミン塩の中から選択される、 請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の方法。 １８．下記の式のいずれか１つの化合物、またはその塩： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5−Ｒ9及びＺ1は先に定義したものである。］』
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 43/313 Ｃ０７Ｃ 43/313 49/76 9049−4Ｈ 49/76 Ｚ 49/784 49/784 49/813 49/813 321/20 321/20 323/07 323/07 325/02 7106−4Ｈ 325/02 Ｃ０７Ｄ 405/14 ２０９ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 405/14 ２０９ (72)発明者 モー，グラハム・ナイジェル イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード（番地なし），ファイザー・セ ントラル・リサーチ内 (72)発明者 ローソン，デーヴィッド・ジェームズ イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード（番地なし），ファイザー・セ ントラル・リサーチ内

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）の化合物： ［式中：ＲはＲ12がＨまたは生物的に不安定なエステルを形成する基である−Ｃ Ｏ2Ｒ12であるか、またはＲはテトラゾル−５−イルであり、そして （ａ）Ｒ1が でＲ2がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3またはＣＦ3であるか、または （ｂ）Ｒ1がＣ3−Ｃ6アルキルでＲ2がＣ2−Ｃ4アルキルである。］ 及びその製薬上許容し得る塩基性塩。 ２．ＲがＣＯ2Ｈである、請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ1がＣ3−Ｃ4アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。 ４．Ｒ1がｎ−ブチルである、請求項３に記載の化合物。 ５．Ｒ2がエチルまたはｎ−プロピルである、請求項３または４に記載の化合物 。 ６．Ｒ1が であり、Ｒ2がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、請求項１または２に記載の化合 物。 ７．下記の化合物のいずれか一つ： ４−［３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５ −イル］カルボニル）−２−メチルインドール−１−イル］酪酸； ４−［３−（［２−ブチル−（４−ｎ−プロピルフェニル）−１，３−ベンゾジ オキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］酪酸； ４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベンゾジオ キソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］酪酸； エチル−４−［３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソ ラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート ； エチル−４−［３−（［２−ブチル−２−（４−ｎ−プロピルフェニル）−１， ３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１− イル］ブタノエート；及び エチル−４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベ ンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］ ブタノエート、 及びその製薬上許容し得る塩基性塩。 ８．該塩がナトリウム、カリウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエチル） アミンまたは１−アダマンチルアミン塩である、先の請求項のいずれかに記載の 化合物。 ９．先の請求項のいずれかに記載の化合物と、製薬上許容し得る希釈剤または担 体とを含有する医薬組成物。 １０．薬剤として使用するための請求項１から８のいずれか１に記載の化合物。 １１．５α−リダクターゼ−１を阻害する薬剤を製造するための、請求項１から ８のいずれか１に記載の化合物の使用。 １２．男性型禿頭、女性の粗毛症、尋常性ざ瘡、脂漏、前立腺癌、良性前立腺肥 大または脱毛症を治療または予防する薬剤を製造するための、請求項１から８の いずれか１に記載の化合物の使用。 １３．請求項１から８のいずれか１に記載の化合物の有効量を患者に投与するこ とからなる、患者における５α−リダクターゼ−１を阻害する方法。 １４．請求項１から８のいずれか１に記載の化合物の有効量を患者に投与するこ とからなる、患者における男性型禿頭、女性の粗毛症、尋常性ざ瘡、脂漏、前立 腺癌、良性前立腺肥大または脱毛症の治療または予防方法。 １５．下記（１）〜（１１）からなる、式（Ｉ）の化合物： ［式中、ＲはＲ12がＨまたは生物的に不安定なエステルを形成する基である−Ｃ Ｏ2Ｒ12であるか、またはＲはテトラゾール−５−イルであり、そして （ａ）Ｒ1が でＲ2がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3またはＣＦ3であるか、または （ｂ）Ｒ1がＣ3−Ｃ6アルキルでＲ2がＣ2−Ｃ4アルキルである。］ またはその製薬上許容し得る塩基性塩の製造方法： （１）ＲがＣＯ2ＨでＲ1及びＲ2が式（Ｉ）で先に定義する化合物の調製のため の、式（ＩＩ）： ［式中Ｒ4は分解可能なエステルを形成する基であり、Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）で 先に定義するものである。］ のエステルの分解； （２）ＲがＣＯ2ＨでＲ1及びＲ2が式（Ｉ）で先に定義する化合物の調製のため の、式（ＩＩＩ）： ［式中Ｒ5及びＲ6は独立してＨ及びＣ1−Ｃ4アルキルから選ばれ、Ｒ1及びＲ2は 式（Ｉ）で先に定義するものである。］ の化合物の加水分解； （３）ＲがＣＯ2ＨでＲ1及びＲ2が式（Ｉ）で先に定義する化合物の調製のため の、式（ＩＶ）： ［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）で先に定義するものであり、Ｒ7はＨまたはＣ1−Ｃ4 アルキルである。］ の化合物の加水分解； （４）ＲがＣＯ2ＨでＲ1及びＲ2が式（Ｉ）で先に定義する化合物の調製のため の、式（Ｖ）： ［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）で先に定義するものてある。］ の化合物の加水分解； （５）ＲがＣＯ2ＨでＲ1及びＲ2が式（Ｉ）で先に定義する化合物の調製のため の、式（ＶＩ）： ［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）で先に定義するものであり、Ｒ8及びＲ9は一緒にな ってエチレンを示し、該エチレンは場合によってフェニルまたはＣ1−Ｃ4アルキ ルで置換されていても良い。］ の化合物の酸性加水分解； （６）式（Ｉ）のいずれかの化合物の調製のための、式（ＶＩＩ）： ［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）で先に定義するものである。］ の化合物の塩基性塩の、式（ＶＩＩＩ）： の化合物またはその塩基性塩、あるいはＺが脱離基である式Ｚ（ＣＨ2）3−ＣＯ2 Ｈの化合物の塩基性塩によるアルキル化； （７）ＲがＣＯ2ＨでＲ1及びＲ2が式（Ｉ）で先に定義する化合物の調製のため の、式（ＩＸ）： ［式中Ｚ1は−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＣＨ≡ＣＨであり、Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）で 先に定義するものである。］ の化合物の酸化的分解； （８）ＲがＣＯ2ＨでＲ1及びＲ2が式（Ｉ）で先に定義する化合物の調製のため の、式（Ｘ）： ［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）で先に定義するものである。］ の化合物の酸化； （９）式（Ｉ）のいずれかの化合物の調製のための、式（ＸＩ）： ［式中Ｒは式（Ｉ）で定義したものである。］ の化合物の、 （ａ）式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）： ［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）で先に定義するものである。］ の化合物、または （ｂ）式（ＸＩＶＡ）： ［式中、Ｒ1は、それが１，３−ベンゾジオキソラン環に結合する位置に対して α−位の炭素原子上に水素原子を有するアルキルであり、Ｒ2は式（Ｉ）で先に 定義するものである。］ の化合物との反応； （１０）Ｒがテトラゾール−５−イルである式（Ｉ）の化合物の調製のための、 先に定義した式（Ｖ）の化合物のアジドとの反応； （１１）Ｒがテトラゾール−５−イルである式（Ｉ）の化合物の調製のための、 式（ＸＶＩ）： ［式中Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）の化合物で先に定義するものである。］ の化合物からの保護基の脱離、及び必要な場合には得られた生成物の製薬上許容 し得る塩への変換。 １６．Ｒ1がＣ3−Ｃ4アルキルである、請求項１５に記載の方法。 １７．Ｒ1がｎ−ブチルである、請求項１６に記載の方法。 １８．Ｒ2がエチルまたはｎ−プロピルである、請求項１６または１７に記載の 方法。 １９．Ｒ1が であり、Ｒ2がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、請求項１５に記載の方法。 ２０．得られる化合物が下記のいずれか１である、請求項１５に記載の方法： ４−［３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５ −イル］カルボニル）−２−メチルインドール−１−イル］酪酸； ４−［３−（［２−ブチル−（４−ｎ−プロピルフェニル）−１，３−ベンゾジ オキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］酪酸； ４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベンゾジオ キソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］酪酸； エチル−４−［３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソ ラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート ； エチル−４−［３−（［２−ブチル−２−（４−ｎ−プロピルフェニル）−１， ３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１− イル］ブタノエート；及び エチル−４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベ ンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］ ブタノエート、 及びその製薬上許容し得る塩基性塩。 ２１．製薬上許容し得る塩がナトリウム、カリウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２− フェニルエチル）アミンまたは１−アダマンチルアミン塩の中から得られる、請 求項１５から２０のいずれか１に記載の方法。 ２２．請求項１５から２１のいずれか１に記載の方法によって製造される式（Ｉ ）の化合物またはその製薬上許容し得る塩を製薬上許容し得る希釈剤または担体 と組み合わせることからなる、医薬組成物を製造する方法。 ２３．下記の式のいずれか１の化合物、またはその塩： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5−Ｒ9及びＺ1は先に定義したものである。］
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