JPH09500142A

JPH09500142A - ５−アルファ−リダクターゼ−１−阻害剤としてのインドール誘導体

Info

Publication number: JPH09500142A
Application number: JP7506707A
Authority: JP
Inventors: ブラッグ，ジュリアン; モー，グラハム・ナイジェル; ローソン，デーヴィッド・ジェームズ
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1993-08-17
Filing date: 1994-08-02
Publication date: 1997-01-07
Anticipated expiration: 2013-12-09
Also published as: CO4290297A1; ES2140552T3; DE69422629D1; US5912357A; CA2167397A1; EP0714390A1; WO1995005375A1; JP2833865B2; AU7497794A; FI960730A0; EP0714390B1; FI960730A; ECSP941143A; PT714390E; DK0714390T3; DE69422629T2; IL110627A0; GB9317096D0; GR3032845T3; ATE188695T1

Abstract

(57)【要約】ＲがＣＯ₂Ｒ¹²でＲ¹²がＨまたは生物的に不安定なエステルを形成する基であるか、またはＲがテトラゾール−５−イルで、（ａ）Ｒ¹が（Ｉａ）でＲ²がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃またはＣＦ₃であるか、（ｂ）Ｒ¹がＣ₃−Ｃ₆アルキルでＲ²がＣ₂−Ｃ₄アルキルである式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容し得る塩は、選択的な５−α−リダクターゼ−１阻害剤である。

Description

【発明の詳細な説明】５−アルファ−リダクターゼ−１−阻害剤としてのインドール誘導体本発明はステロイド５α−リダクターゼ阻害活性を有するインドール誘導体に関する。より詳細には、本発明はある種の３−［（２，２−二置換−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）カルボニル］２−メチルインドール誘導体、その調製及びテストステロン５α−リダクターゼ阻害剤としてのこれらの利用に関する。ステロイドホルモンのアンドロゲン類は男性及び女性の身体の特徴の違いに関連している。アンドロゲンを産生する全ての臓器の中で、精巣はこれらのホルモンを最も多く産生する。体内でのこれらのホルモンの過剰生産は、例えば尋常性ざ瘡、脱毛症、脂漏、女性の粗毛症（female hirsutism）、良性前立腺肥大及び男性型禿頭等の多くの望ましくない身体的な現われ方及び疾病状態を引き起こす。精巣から分泌される主なアンドロゲンはテストステロンであり、これは男性の血漿中に存在する主要なアンドロゲンである。前立腺や皮脂腺のようないくつかの臓器におけるアンドロゲン活性の主要なメディエーターは５α−還元型アンドロゲンである。従ってテストステロンはテストステロン５α−リダクターゼの作用によって上記の臓器で局所的に形成される５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）のプロホルモンである。従って、多くの疾病状態でジヒドロテストステロンの数値が上昇していることから、テストステロン５α−リダクターゼ阻害剤の合成に関心が集まった。酵素である５α−リダクターゼは、標的臓器において、テストステロンからより強力なアンドロゲンであるＤＨＴへの変換を局所的に触媒する。５α−リダクターゼの阻害剤はＤＨＴの形成を遮断し、上記の望ましくない生理的条件の改善を成し遂げると考えられ、論議されてきた。テストステロン５α−リダクターゼ阻害剤はまたヒト前立腺癌の治療に有用であるかも知れない。近年、ヒトにおいて２種の５−α−リダクターゼアイソザイム（タイプ１及び２と表記される）か Andersson et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，87,3640-3644(1990);Andersso n et al.,Nature，354，159-161(1991)に記載された。いくつかの構造的な差異に加え、この２種のアイソザイムはその生化学的な性質、発現パターン、遺伝的特質、及び薬学的な点でいくつかの違いを示している（Andersson et al.，Natu re ，354，159-161(1991); Jenkins，et al.，Journal of Clinical Investigati on ，89，293-300(1992)）。この２種の５α−リダクターゼアイソザイムがアンドロゲン作用において果たしている役割を更に解明することは、現在大きな研究主題となっている。これらのアイソザイムは一般に５α−リダクターゼ１または２、あるいはタイプ１またはタイプ２の５α−リダクターゼと記載される。５α−リダクターゼを阻害するために有用であるとして報告された化合物は、一般に、Rasmusson et al.，J.Med.Chem.，29，(11)，2298-2315(1986)のアザステロイドのようなステロイド誘導体；及びＥＰＯ291245号に開示されたもののようなベンゾイルアミノフェノキシ酪酸誘導体である。ヨーロッパ特許出願0532190号には、５−α−リダクターゼ阻害剤としてある種のベンゾ[f]キノリノンが開示されている。ステロイド５−α−リダクターゼ阻害活性を有するある種のインドール誘導体は国際特許出願PCT/EP93/00380（WO /93/17014）号に一般的に開示されている。今や、驚くべきことに、女性の粗毛症、尋常性ざ瘡、脂漏及び前立腺癌と同様に、特にヒト頭皮における毛髪の損失に主に影響することが知られている男性型禿頭の治療のために、本発明の化合物が、より効果的であり、かつより低い投与量で適用し得るという治療上の利点につながる、ヒトテストステロン５α−リダクターゼの単一のアイソザイム（すなわち５α−リダクターゼ−１）に対するより強力で選択的な阻害剤であることが見いだされた。本発明は式：［式中ＲはＲ¹²がＨまたは生物的に不安定なエステルを形成する基である−ＣＯ₂ Ｒ¹²であるか、またはＲはテトラゾル−５−イルであり、そして（ａ）Ｒ¹がでＲ²がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃またはＣＦ₃であるか、または（ｂ）Ｒ¹がＣ₃−Ｃ₆アルキルでＲ²がＣ₂−Ｃ₄アルキルである。］の化合物及びその製薬上許容し得る塩基性塩を提供する。３個またはそれより多い炭素原子を含有するアルキル基は直鎖でも、または分岐を有する鎖状であってもよい。 “生物的に不安定なエステルを形成する基”の語は、インビボで容易に分解してＲが−ＣＯ₂Ｈである式（Ｉ）の相当する化合物を放出することができるエステルを形成する基を意味するものとして医化学で良く理解されている。こうしたエステル基の多くは、例えばペニシリンの領域またはアンギオテンシン−変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である抗高血圧症剤の分野で良く知られている。Ｒ₁₂が生物的に不安定なエステルを形成する基である式（Ｉ）の化合物は、経口投与の後にインビボでＲが−ＣＯ₂Ｈである式（Ｉ）の化合物を提供するプロドラッグとして有用であるばかりでなく、Ｒが−ＣＯ₂Ｈである式（Ｉ）の化合物の調製のための中間体としても有用である。特定のエステルを形成する基のこの目的に対する適合性は、伝統的なインビトロまたはインビボの酵素による加水分解研究によって評価することができる。生物的に不安定なエステルを形成する基の例としては、アルキル、アルカノイルオキシアルキル（そのアルキル、シクロアルキルまたはアリール置換誘導体を含む）、アリールカルボニルオキシアルキル（そのアリール置換誘導体を含む）、アリール、アリールアルキル、インダニル及びハロアルキルが挙げられる：ここでアルカノイル基は２から８個の炭素原子を有し、アルキル及びハロアルキル基は１から８個の炭素原子を有し、アリールはフェニルまたはナフチル基を意味し、そのいずれもがＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはハロで任意に置換されていても良い。アルキル、ハロアルキル、アルカノイル及びアルコキシ基は、適宜直鎖でも、分岐を有する鎖状でも良い。生物的に不安定なエステルを形成する基の具体的な例は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ベンジル、１−（２，２−ジエチルブチリルオキシ）エチル、２−エチルプロピオニルオキシメチル、１−（２−エチルプロピオニルオキシ）エチル、１−（２，４−ジメチルベンゾイルオキシ）エチル、α−ベンゾイルオキシベンジル、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、２−メチル−１−プロピオニルオキシ−１−プロピル、２，４，６− トリメチルベンゾイルオキシメチル、１−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルオキシ）エチル、ピバロイルオキシメチル、フェネチル、フェンプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−または２−ナフチル、２，４−ジメチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル及び５−インダニルである。式（Ｉ）の化合物の製薬上許容し得る塩基性塩は非−毒性の塩を形成する適当な塩基から形成され、その例としてはアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン、１−アダマンチルアミン及びジエタノールアミン塩がある。好ましい塩基性塩はナトリウム、カリウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン及び１−アダマンチルアミンの塩である。ナトリウム塩は最も好ましい。製薬上適当な塩に関する総説については、Berge et al,J.Pharm.Sci.,66，1-1 9(1977)を参照すること。式（Ｉ）の化合物に関する上記の定義において：好ましくはＲは−ＣＯ₂Ｈである。Ｒ¹は、アルキルの場合にはＣ₃−Ｃ₄アルキルが好ましく、より好ましくはＲ¹ はＣ₄アルキル、更に好ましくはＲ^lはｎ−ブチルである。Ｒ¹がアリールの場合、Ｒ²はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩが好ましく、より好ましくはＣｌである。Ｒ²は、アルキルの場合には、Ｃ₂またはＣ₃アルキルが好ましく、最も好ましくはエチルまたはｎ−プロピルである。式（Ｉ）の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有し、従って２個またはそれ以上の立体異性体が存在していても良い。本発明は式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体及びこれらの混合物を、式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体と共に、適宜含んでいる。ジアステレオマーの分離は、伝統的な方法、例えば式（Ｉ）の化合物またはその適当な塩あるいは誘導体の立体異性体混合物の分画結晶化、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって行うことができる。化合物の個々のエナンチオマーは、相当する光学的に純粋な中間体から、または適当なキラル支持体を用いたラセミ体のＨＰＬＣのような分割によって、あるいはラセミ体と適当な光学活性塩基との反応によって形成されるジアステレオマー塩の分画結晶化によって調製することもできる。本発明によって提供される式（Ｉ）の化合物は以下の方法によって調製しても良い。１）Ｒが−ＣＯ₂ＨでＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである式（Ｉ）の化合物は、式：［式中Ｒ⁴は適当なエステルを形成する基であり、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。］のエステルの分解によって調製することができる。分解して相当するカルボン酸を提供することのできる適当なエステルを形成する基は、多数のものが当業者に知られている。例えばT.W.Greene，“有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）”，Wiley-Intersci ence(1981)参照のこと。Ｒ⁴が加水分解によって除去し得るエステルを形成する基、例えば、（Ｃ₁−Ｃ₆ アルキルのような）Ｒ¹²で先に定義した生物的に不安定なエステルを形成する基である場合、加水分解は、例えば適当な鉱酸あるいは適当な無機塩基の水溶液を用いて、酸性または塩基性条件下で行なうことができる。加水分解は好ましくは塩基性条件下で行うのが良い。典型的な加水分解方法では、式（ＩＩ）のエステルを、適当な有機共溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはＣ₁−Ｃ₄アルカノール（例えばメタノールまたはエタノール）またはこれらの組み合せの存在下で、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウムの水溶液で処理する。加水分解は典型的には室温から還流温度まで、好ましくは室温で行う。生成物は仕上げ処理工程で酸性化させることによってカルボン酸に変換させることのできる塩基性塩として得られる。Ｒ⁴が還元によって除去し得るエステルを形成する基、例えばベンジル基である場合、還元は例えば木炭上パラジウムを触媒として用いた触媒的水素化によって行うことができる。式（ＩＩ）の化合物は、Ｒが−ＣＯ₂Ｈである式（Ｉ）の化合物を、Ｒ⁴がこの方法のために先に定義されたものである式Ｒ⁴ＯＨのアルコールでエステル化することによって調製することができる。反応は過剰量のアルコールを用いるような古典的なエステル化反応条件下で、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸を用いた酸触媒を用い、室温から還流温度までで行うことができる。反応中に生じた水は共沸的な蒸留によって、または脱水剤またはモレキュラーシーブを用いることによって除去することができる。エステル化は、適当な脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジエチルアゾジカルボキシレート／トリフェニルフォスファインの存在下で酸をアルコールと反応させることによって行うこともできる（O.Mitsunobu，Synthes is，1981,1参照）。あるいはまた、エステル化は最初にカルボン酸の活性化エステルまたはイミダゾライド誘導体を形成させ、次に活性化エステルまたはイミダゾライドと式Ｒ⁴ ＯＨのアルコールとのインジツ（in situ）での反応によって行うことができる。活性化エステルは、適当な脱水剤、例えば１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で室温下、カルボン酸を１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと反応させることによって形成することができる。イミダゾライドは、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で、室温下、カルボン酸を１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させることによって形成することができる。２）Ｒが−ＣＯ₂ＨでＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである式（Ｉ）の化合物は、式：［式中Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立してＨ及びＣ₁−Ｃ₄アルキルから選ばれ、Ｒ¹ 及びＲ²は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。］の化合物の加水分解によって調製することができる。加水分解は、例えば適当な鉱酸（例えば塩酸または硫酸）または適当な無機塩基（例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム）の水溶液を用いた酸性または塩基性条件下、室温から還流温度までで行うことができる。塩基性加水分解条件で行う場合、生成物は仕上げ処理工程における酸性化によってカルボン酸に変換することのできる塩基性塩として得られる。３）Ｒが−ＣＯ₂ＨでＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである式（Ｉ）の化合物は、式：［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物て先に定義したものであり、Ｒ⁷はＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルである。］の化合物の加水分解によって調製することができる。加水分解は、例えば適当な酸（例えば塩酸または酢酸）または適当な無機塩基（例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム）の水溶液を用いた酸性または塩基性条件下、室温から還流温度までで行うことができる。塩基性加水分解条件で行う場合、生成物は仕上げ処理工程における酸性化によってカルボン酸に変換することのできる塩基性塩として得られる。４）Ｒが−ＣＯ₂ＨでＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである式（Ｉ）の化合物は、式：［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。］の化合物の加水分解によって調製することができる。加水分解は、例えば適当な酸（例えば塩酸または硫酸）または適当な無機塩基（例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム）の水溶液を用いた酸性または塩基性条件下、室温から還流温度までで行うことができる。塩基性条件で行う場合、過酸化水素が任意に存在していても良く、また生成物は仕上げ処理工程における酸性化によってカルボン酸に変換することのできる塩基性塩として得られる。５）Ｒが−ＣＯ₂ＨでＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである式（Ｉ）の化合物は、式：［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものであり、Ｒ⁸及びＲ⁹は一緒になってエチレンを示し、該エチレンは任意にフェニルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキル（好ましくはメチル）で置換されている。Ｒ⁸及びＲ⁹は一緒になって−ＣＨ₂ Ｃ（ＣＨ₃）₂−を示すものが好ましい。］の化合物の酸性加水分解によって調製することができる。加水分解は塩酸のような適当な酸の水溶液を用いて室温から還流温度までで行うことができる。６）式（Ｉ）の全ての化合物は、式：［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。］の化合物の塩基性塩（すなわちＮ−脱プロトン型）を、式：の化合物またはその塩基性塩で、あるいは、Ｚが適当な脱離基、例えばハロ（好ましくはブロモまたはヨード）、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである式Ｚ（ＣＨ₂）₃−ＣＯ₂Ｈの化合物の塩基性塩でアルキル化することによって調製することができる。式Ｚ（ＣＨ₂）₃−ＣＯ₂Ｈの化合物の塩基性塩の好ましいものとしては、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩が挙げられる。式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物の塩基性塩の好ましいものとして、アルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩が挙げられる。反応は、最初に式（ＶＩＩ）の化合物を適当な塩基、例えばナトリウム水素化物または炭酸カリウムで脱プロトン化し、次に生じたアニオンを式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩基性塩、あるいは式Ｚ（ＣＨ₂）₃−ＣＯ₂Ｈの化合物の塩基性塩と反応させることによって適宜行うことができる。反応は適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは２−ブタノン中で、０℃から還流温度までで行うことができる。あるいはまた、反応は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような適当な塩基を用いて相転移条件下で行うことができる。式（Ｉ）の化合物は、仕上げ処理工程における酸性化によって、カルボン酸またはＮＨ−テトラゾールに変換することのできる塩基性塩として適宜得ることができる。７）Ｒが−ＣＯ₂ＨでＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである式（Ｉ）の化合物は、式：［式中Ｚ¹は−ＣＨ＝ＣＨ₂または−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。］の化合物の酸化的分解によって調製することができる。反応はオゾン分解または過マンガン酸カリウム水溶液処理によって行うことができる。８）Ｒが−ＣＯ₂ＨでＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである式（Ｉ）の化合物は、式：［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。］の化合物の酸化によって調製することができる。この目的に適した酸化剤はピリジン中三酸化クロムである。９）式（Ｉ）の全ての化合物は、式：［式中Ｒは式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。］の化合物の、下記ａ）〜ｄ）の化合物との反応で調製することができる。ａ）式：［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。典型的な方法では、式（ＸＩＩ）のケタール及び式（ＸＩ）の化合物を、適当な酸、例えばｐ −トルエンスルホン酸の触媒量の存在下、適当な有機溶媒、例えばトルエン中で還流下で共に加熱する。好ましくはジメチルケタールが用いられ、反応はDean-S tark装置で行う］の化合物；ｂ）式：［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物て先に定義したものてある。式（ＸＩＩＩ）の化合物において好ましいＣ₁−Ｃ₄アルキル基はメチルである。典型的な方法では、式（ＸＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物は適当な有機溶媒、例えばトルエン中で第二水銀触媒、例えば塩化第二水銀を用いて共に加熱する。］の化合物；ｃ）式：［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。典型的な方法では、式（ＸＩ）及び（ＸＩＶ）の化合物を、適当な酸触媒、例えば塩酸または硫酸の存在下、適当な有機溶媒、例えばトルエン中で還流下、好ましくはDean-S tark装置中で共に加熱する。］の化合物；またはｄ）Ｒ¹部分が１，３−ベンゾジオキソラン環に結合する位置に対してα−位の炭素原子上に水素原子を有するアルキルである式（Ｉ）の化合物において、式：の化合物のエノール型エーテル誘導体［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものであるが、Ｒ¹の定義において上記の条件を適用するものである。反応は、典型的には酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸、塩酸または硫酸の存在下、適当な有機溶媒、例えばトルエン中で、室温から溶媒の還流温度までで行う。この方法（ｄ）で用いられる適当なエノール型エーテル誘導体は、式（ＸＩＶＡ）の化合物から、酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下、適当なトリ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）オルトギ酸、例えばトリメチルオルトギ酸との反応によって導くことができる。］式（Ｉ）の化合物を調製するために、式（ＸＩ）の化合物の適当な塩基（例えばナトリウム）性塩、例えばＲが-ＣＯ₂Ｈの場合は、カルボン酸塩を用いて、（９）（ａ）から（ｄ）の方法のいずれでも行うことができ、この反応に次いで仕上げ処理工程における酸性化の段階を適宜踏むことができる。式（ＸＩ）の出発物質は、式：［式中Ｒ¹⁰及びＲ¹¹はそれぞれ独立してＨ及びＣｌから選ばれ、好ましくは共にＣｌであり、Ｒは式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。］の化合物の酸性加水分解で調製することができる。典型的な方法では、加水分解は酢酸水溶液を用いて行い、反応は還流下で加熱して行う。式（ＸＶ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製のためにここに記載したものと同様の方法で調製することができる。１０）Ｒがテトラゾール−５−イルであり、Ｒ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである式（Ｖ）の化合物を、適当なアジド、例えばアルカリ金属アジド（好ましくはナトリウムアジド）またはトリメチルシリルアジドとフッ素イオンの存在下で反応させて調製することができる。反応は典型的には適当な溶媒、例えばＮ−メチル−２−ピロリジノン中で、１００から１５０℃で行う（Sy nthesis，1987，1133参照）。１１）Ｒがテトラゾール−５−イルであり、Ｒ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである式（Ｉ）の化合物は、式：［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。］の化合物からの保護基の脱離によって調製することができる。典型的な方法では、保護基の脱離は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン／メタノール中で、ほぼ室温下、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて行う。式（ＸＶＩ）の化合物は、Ｒが−ＣＯ₂Ｈであり、Ｒ¹及びＲ²が式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである式（Ｉ）の相当する化合物から出発する２段階の方法によって調製することができる。最初の段階では、ジクロロメタンのような適当な溶媒中で、標準的なペプチドのカップリング条件下、例えば１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて、カルボン酸を３−アミノプロパニトリルと反応させて式：［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。］の化合物を提供する。式（ＸＶＩＩ）の化合物は、室温下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でトリメチルシリルアジド、ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンで処理することによって式（ＸＶＩ）の化合物に変換させることができる。Ｒが−ＣＯ₂Ｈである式（Ｉ）の化合物をＲがテトラゾール−５−イルである式（Ｉ）の化合物に変換するこの方法は、J.Org.Chem.,56，2395(1991)に記載された文献的な方法に基づいている。式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＶＩ）及び（ＸＶＩＩ）の化合物は全て、式（Ｉ）の化合物の調製のために方法（６）に記載したものと同様の方法によって、式（ＶＩＩ）の化合物の塩基性塩の適当なアルキル化によって調製することができる。上記の反応及び先の方法で用いた新規な出発物質の調製は全て伝統的なものであり、目的とする生成物の単離のための方法と同様、これを実施し、または調製するための適当な試薬及び反応条件は、先行技術文献及び以下の実施例及び製造例を参考にすれば、当業者には良くわかるであろう。式（Ｉ）の化合物の製薬上許容し得る塩基性塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と必要な塩基を共に混合することによって容易に調製することができる。塩は溶液から沈澱させ、濾過して回収するか、溶媒を蒸発させて回収することができる。式（Ｉ）の化合物はステロイド５α−リダクターゼ阻害剤であり、従ってこれらは尋常性ざ癒、脱毛症、脂漏、女性の粗毛症、良性前立腺肥大及び男性型禿頭のような疾患または状態の治療的または予防的な処置において有用である。式（Ｉ）の化合物はまた、ヒトの前立腺癌の治療にも有用である。式（Ｉ）の化合物は、ラットまたはヒトの前立腺の組織を用い、そのテストステロン５α−リダクターゼ阻害活性をインビトロで以下のようにして調べることができる：（ａ）式（Ｉ）の化合物は、雄のラットから得た腹側の前立腺組織を用いてラットのテストステロン５α−リダクターゼを阻害する能力を調べることができる。ラット前立腺５α−リダクターゼに対する阻害能を決定するために、以下の方法を用いた：ラットの前立腺を細片に切った。組織をBrinkman Polytron（Kinematica GmBH , Luzern）で緩衝液Ａ（スクロース０．３２Ｍ及びジチオスレイトール１ｍＭを含有する２０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６．５）中にホモジナイズし、次いでモーター駆動式（１０００ｒｐｍ）Potter Elvehjem（teflon-to-glass）ホモジナイザーでホモジナイズした。前立腺粒子を１０５，０００Ｇで６０分間の遠心分離によって得た。ペレットを４倍量の緩衝液Ａで洗浄し、１０５，０００Ｇで再度遠心分離した。生じたペレットを上記のモーター駆動式Potter Elveh jemホモジナイザーで緩衝液Ａ（最初に用いた前立腺組織の１ｇあたり１ｍｌ）中に分散させた。粒子化された懸濁液を１ｍｌの試料として−７０℃で保存した。緩衝液Ｂ（４０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６．５）に溶解した以下の成分を試験用チューブに添加した：［³Ｈ］−テストステロン（１μＣｉ、１ｎｍｏｌ；Du Pont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.）５００μｌ、０．５ｍＭのＮＡＤＰＨ１００μｌ、ジメチルスルホキシド５μｌに溶解した式（Ｉ）の化合物、及び最終反応容積１ｍｌにするための緩衝液Ｂ。混合液を３７℃ まで加温し、前立腺粒子懸濁液のアリコートの添加によって反応を開始させた。反応混合液を３７℃で３０分間インキュベートし、次いで担体としてテストステロン及び５α−ジヒドロテストステロンをそれぞれ２０μｇ含有するエチルアセテート２ｍｌを激しく撹拌しながら添加することによって反応を止めた。２０００Ｇで１０分間の遠心分離によって水層と有機溶媒層を分離した。有機溶媒層を第二の試験用チューブに移し、窒素下で蒸発乾燥させた。残渣を無水エタノール５０−８０μｌに溶解し、シリカゲル６０Ｆ２５４のＴＬＣプレート（E.Merc k，Darmstadt，Germany）上にスポットし、ジクロロメタン：アセトン（１８５：１５）で展開した。基質（テストステロン）及び生成物（５α−ジヒドロテストステロン）のバンドにおける放射線含量をRITA Radio TLC Analyser（Raytest Instruments Ltd., Sheffield，U.K.）で定量した。５α−ジヒドロテストステロンに変換した放射標識の回収率を計算し、酵素活性を定量するために用いた。全てのインキュベーション条件は基質（テストステロン）の１５％より多くが生成物に変換されないように調整した。阻害剤濃度の範囲で実験的に得られたデータをコンピューターにかけてシグモイダルな用量−応答曲線を出し、SIGFITプログラム（De Lean,A.，Munson,P.J. ａnd Rodbard，D.，American Journal of Physiology,235，E97(1978)）を用いて、５α−リダクターゼ活性の５０％阻害を与える化合物の濃度（ＩＣ₅₀’ｓ）を計算した。（ｂ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物は、肥大したヒトの前立腺の組織を用い、ヒトのテストステロン５α−リダクターゼ−２に対する阻害能を調べることができる。ヒト前立腺５α−リダクターゼ−２に対する阻害能を定量するために、以下の方法を用いた：凍結したヒト前立腺組織を液体窒素下、スチール製の乳鉢と乳棒を用いて微粉砕した。粉末化した組織を４倍量の緩衝液Ａ（スクロース０．３２Ｍ）ジチオスレイトール１ｍＭ及びＮＡＤＰＨ５０μＭを含有する２０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．５）中にUltra-Turraxホモジナイザー（Janke and Kunkel GmBH & Co .,Staufen i.BR.，Germany）でホモジナイズした。組織の大きな粒子を除去するためにホモジェネートを５００Ｇで５分間遠心分離し、次いで上清を１００，０００Ｇで１時間遠心分離した。生じたペレットを緩衝液Ａ（最初に用いた前立腺組織１ｇあたり１ｍｌ）にUltra-Turraxホモジナイザーで分散した。次いでこの粒子化した調製物を２層の寒冷紗を通して濾過し、濾過物を２ｍｌの試料として −７０℃で保存した。緩衝液Ｂ（２５ｍＭリン酸クエン酸緩衝液、ｐＨ５．２）に溶解した以下の成分を試験用チューブに添加した：［³Ｈ］−テストステロン（１μＣｉ、１ｎｍｏｌ；Du Pont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.）１００μｌ、ＮＡＤＰＨ再生系（ＮＡＤＰＨ５ｍＭ）グルコース−６−リン酸５０ｍＭ、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ５ユニット／ｍｌ）１００μｌ、ジメチルスルホキシド５μｌに溶解した式（Ｉ）の化合物、及び最終反応容積１ｍｌにするための緩衝液Ｂ。混合液を３７℃まで加温し、前立腺粒子懸濁液のアリコートの添加によって反応を開始させた。反応混合液を３７℃で３０分間インキュベートし、次いで担体としてテストステロン及び５α−ジヒドロテストステロンをそれぞれ２０μｇ含有するエチルアセテート２ｍｌを激しく撹拌しなから添加することによって反応を止めた。２０００Ｇで１０分間の遠心分離によって水層と有機溶媒層を分離した。有機溶媒層を第二の試験用チューブに移し、窒素下で蒸発乾燥させた。残渣を無水エタノール５０−８０μｌに溶解し、シリカゲル６０Ｆ２５４のＴＬＣプレート（E.Merck，Darmstadt，Germany）上にスポットし、ジクロロメタン：アセトン（１８５：１５）で展開した。基質（テストステロン）及び生成物（５α−ジヒドロテストステロン）のバンドにおける放射線含量をRITA Radio TLC Analyser（Raytest Instruments Ltd., Sheffield，U.K.）で定量した。５α−ジヒドロテストステロンに変換した放射標識の回収率を計算し、酵素活性を定量するために用いた。全てのインキュベーション条件は基質（テストステロン）の１５％より多くが生成物に変換されないように調整した。阻害剤濃度の範囲で実験的に得られたデータをコンピューターにかけてシグモイダルな用量−応答曲線を出し、SIGFITプログラム（De Lean,A.，Munson,P.J. ａnd Rodbard，D.，American Journal of Physiology,235，E97(1978)）を用いて、５α−リダクターゼ活性の５０％阻害を与える化合物の濃度（ＩＣ₅₀’ｓ）を計算した。（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物は、ＤＵ１４５及びＨＰＣ３６Ｍ細胞系を用い、ヒト前立腺癌におけるステロイド５α−リダクターゼ活性に対する阻害能を調べることができる。５α−リダクターゼに対する阻害能を定量するために、以下の方法を用いた：ヒト前立腺癌の細胞系を５％血清を含有するダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させた。遠心分離によって培地から細胞を回収し、血清なしのＤＭＥＭで洗浄し、５−１０×１０⁶cells/mlで血清なしの培地中に懸濁した。以下の成分を試験用チューブに添加した：エタノールに溶解した［³Ｈ］−テストステロン（１μＣｉ、２０ｐｍｏｌ）１０μｌ（Du Pont，NEN Research Pr oducts，Stevenage，U.K.）及び式（Ｉ）の化合物のエタノール溶液５μｌ。窒素下でエタノールを蒸発させ、テストステロン及び化合物をＮＡＤＰＨ０．２５ μｍｏｌを含有する血清なしの培地０．２５ｍｌに再溶解した。混合液を３７℃ まで加温し、細胞懸濁液０．２５ｍｌ（１．２−２．５×１０⁶cells）の添加によって反応を開始させた。反応混合液を３７℃で２時間インキュベートし、次いで担体としてテストステロン及び５α−ジヒドロテストステロンをそれぞれ２０ μｇ含有するエチルアセテート１．５ｍｌを激しく撹拌しなから添加することによって反応を止めた。２０００Ｇで１０分間の遠心分離によって水層と有機溶媒層を分離した。テストステロン及びその代謝物を含有する有機溶媒層を第二の試験用チューブに移し、窒素下で蒸発乾燥させた。残渣を無水エタノール５０−８０μｌに溶解し、シリカゲル６０Ｆ２５４のＴＬＣプレート（E.Merck，Darmstadt，Germany）上にスポットし、ジクロロメタン：アセトン（１８５：１５）で展開した。基質（テストステロン）及び生成物（５α−ジヒドロテストステロン）のバンドにおける放射線含量をRITA Radio TLC Analyser（Raytest Instruments Ltd., Sheffield，U.K.）で定量した。５α−ジヒドロテストステロンに変換した放射標識の回収率を計算し、酵素活性を定量するために用いた。全てのインキュベーション条件は基質（テストステロン）の１５％より多くが生成物に変換されないように調整した。阻害剤濃度の範囲で実験的に得られたデータをコンピューターにかけてシグモイダルな用量−応答曲線を出し、SIGFITプログラム（De Lean,A.，Munson,P.J. ａnd Rodbard，D.，American Journal of Physiology,235，E97(1978)）を用いて、５α−リダクターゼ活性の５０％阻害を与える化合物の濃度（ＩＣ₅₀’ｓ）を計算した。式（Ｉ）の化合物は、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87,3640(1990)に記載された方法に従って、クローン化したヒトテストステロン５α−リダクターゼ−１を用いてインビトロでヒトテストステロン５α−リダクターゼ−１阻害活性を調べることができる。ヒトでの利用のために、式（Ｉ）の化合物は単独で投与することができるが、一般には想定された投与経路及び標準的な製薬学的な原理の点で選択される製薬学的担体との混合物の形で投与されるだろう。例えば、澱粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、または単独または賦形剤と混合したカプセルまたは小卵（ovules）で、あるいは香料または着色剤を含有するエリキシル剤、溶液または懸濁液の形で経口的に投与することができる。これらは例えば静脈内、筋肉内または皮下に非経口的に注射することができる。非経口的投与のためには、例えば溶液を血液と等張にするために十分な塩またはグルコースのような他の物質を含有することのできる無菌の水溶液の形が最も良く用いられる。ヒトの患者への経口的及び非経口的投与において、式（Ｉ）の化合物の日用量レベルは、０．０１から２０mg/kg（１回の、または分割した投与量）であり、２０mg/kgまでの投与量を用いても良いヒト前立腺癌の治療を除き、好ましくは０．１から１０mg/kgであろう。従って化合物の錠剤またはカプセルでは、一時に１個または２個以上で適宜投与するためには５ｍｇから０．５ｇの活性化合物を含有することになるだろう。いずれにしても医者は個々の患者に最も適した実際の投与量を決定し、それは特定の患者の年齢、体重及び応答性によって変化するであろう。上記の投与量は平均的なケースの例である；もちろん、より高いまたはより低い投与量の範囲が適した個々の場合もあり得るし、それらは本発明の範囲内にある。あるいはまた、式（Ｉ）の化合物は坐薬またはペッサリーの形で投与することができ、あるいはローション、溶液、クリーム、軟膏または散布剤の形で局所的に適用することができる。例えば、ポリエチレングリコールまたは流動パラフィンの水性エマルジョンからなるクリームに入れることができる；または必要かも知れない安定化剤及び保存剤と共に白ロウまたは白色液性パラフィンのベースからなる軟膏に１から１０％の濃度で入れることができる。式（Ｉ）の化合物はまた、特に良性前立腺肥大の治療または予防のためには、 α−アンタゴニスト（例えばプラゾシンまたはドキサゾシン）、抗アンドロゲン剤（例えばフルタミド）またはアロマターゼ阻害剤（例えばアタメスタン）と共に投与することもできる。以下の実施例では式（Ｉ）の化合物の調製について説明する。実施例１４−［３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５ −イル］カルボニル）−２−メチルインドール−１−イル］酪酸エチル−４−［３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）−２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート（６８５ｍｇ）（実施例４参照）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した（２５℃）。混合液を真空下で濃縮し、氷浴で冷却し、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化した。酸性層からエチルアセテート（５０ｍｌ）で抽出操作をし、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過して真空下で溶媒を蒸発させて黄色泡状の標記化合物を得た（５５０ｍｇ）。実施例２４−［３−（［２−ブチル−（４−ｎ−プロピルフェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］酪酸出発物質としてエチル−４−［３−（［２−ブチル−２［４−ｎ−プロピルフェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート（実施例５から）を用いる以外は実施例１の方法で行ない、白色泡状の標記化合物を得た：実施例３４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］酪酸出発物質としてエチル−４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート（実施例６から）を用いる以外は実施例１の方法で行ない、白色泡状の標記化合物を得た：実施例４エチル−４−［３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール（９．０ｇ）（製造１参照）の２−ブタノン懸濁液を無水炭酸カリウム（２４．８４ｇ）及びエチルブロモブチレート（３．３５ｍｌ）で処理した。混合液を機械的に撹拌し、還流下で１６時間加熱した。冷却後、混合液を濾過し、濾液を油状になるまで蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ−ＳｉＯ₂（３：１ヘキサン／エチルアセテート）により、白色泡状の標記化合物（６．０ｇ）を得た。実施例５エチル−４−［３−（［２−ブチル−２−（４−ｎ−プロピルフェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１− イル］ブタノエートトルエン（４０ｍｌ）中にエチル−４［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート（３２０ｍｇ）（製造２参照）及び１，１−ジメトキシ−１−（４−ｎ−プロピルフェニル）ペンタン（５８０ｍｇ）（製造５参照）を入れた混合液を還流下（１時間）Dean and Stark装置で処理した。トルエンの最初の数ミリリットルを集めて除去し、反応液を冷却（６０℃）し、反応混合液にｐ−トルエンスルホン酸（３０ｍｇ）を添加した。混合液を還流下（１６時間）加熱し、冷却して溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ−ＳｉＯ₂（３：１ヘキサン／エチルアセテート）により、透明油状の標記化合物（３８０ｍｇ）を得た。実施例６エチル−４−［３−（［２−ブチル−２（４−エチルフェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート１，１−ジメトキシ−１−（４−ｎ−プロピルフェニル）ペンタンの代わりに１，１−ジメトキシ−１−（４−エチルフェニル）ペンタンを用いる以外は実施例５の方法で行ない、透明油状の標記化合物を得た。製造１３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−カルボン酸（９．７０ｇ）（製造３より）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に懸濁し、塩化オキサリル（２．６ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（７滴）で処理した。混合液を均一になるまで撹拌し（１時間）、次いで溶媒を蒸発させてクリーム状の固体とし、これをトルエンと共沸（×３）させて塩化オキサリルを除去した。粗酸塩化物は次の段階にそのまま用いた。２−メチルインドール（６．５６ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液をヨウ化メチルマグネシウム（３．０Ｍのジエチルエーテル溶液１６．７ｍｌ）で処理し、 −７８℃まで冷却した。ピリジン（４．０ｍｌ）を添加し、次に上記のようにして調製した酸塩化物を少しずつ添加した；混合液を一晩で室温まで戻し、次いでエチルアセテートと飽和塩化アンモニウム水溶液間に分配した。有機溶媒層を分離し、少し濃縮した。一晩静置して標記化合物をピンクの固体として結晶化させた。濾過及び９：１ヘキサン／エチルアセテートによる粉砕によって、淡いピンクの粉末の標記化合物を得た（９．０ｇ）。製造２エチル−４［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）２−メチルインドール− １−イル］ブタノエートエチル−４−［３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート（４．５ｇ）を氷酢酸（８０ｍｌ）及び水（７０ｍｌ）に溶解し、還流下で８時間加熱した。反応混合液を冷却し、真空下で溶媒を蒸発させて残渣をエチルアセテートと飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機溶媒層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄（×３）した。有機溶媒層を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）させ、溶媒を蒸発させて褐色固体の標記化合物を得た（１．５２ｇ）。製造３２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−カルボン酸４，４’−ジクロロベンゾフェノンジメチルケタール（８．７１ｇ）（製造４）及び３．４−ジヒドロキシメチルベンゾエート（５．１９ｇ）をトルエン（２００ｍｌ）に入れた混合液を還流下Dean and Stark装置で加熱した（１時間）。冷却（６０℃）後、ｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）を添加し、混合液を一晩還流下で加熱した。冷却してすぐに混合液の溶媒を蒸発させて赤色ガム状とし、これをメタノール（６０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に０℃で溶解させた；２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）を添加し、混合液を一晩撹拌した。メタノール及びテトラヒドロフランを注意深く蒸発させ、次に混合液が酸性になるまで２Ｎ塩酸を添加した。得られた沈澱物を集めて乾燥させ、わずかに灰色がかった白色の粉末の標記化合物を得た（７．１５ｇ）。製造４４，４’−ジクロロベンゾフェノンジメチルケタール４，４−ジクロロベンゾフェノン（２０．０ｇ）、トリメチルオルトギ酸（２０．０ｍｌ）、メタノール（２００ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）の混合液を還流下で加熱した（１６時間）。冷却した反応液の溶媒を蒸発させ、ナトリウムメトキシドの３０重量％メタノール溶液数滴でアルカリ性にした；この時点で太い針状の生成物が晶出した。濾過により、結晶固体の標記化合物を得た（２２．０ｇ）。製造５１，１−ジメトキシ−１−（４−ｎ−プロピル）フェニルペンタン１−（４−ｎ−プロピル）フェニルペンタン−１−オン（５００ｍｇ）（製造６参照）、トリメチルオルトギ酸（１．１ｍｌ）、メタノール（２０ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）を還流下で１６時間加熱した。冷却した反応混合液を（ナトリウムメトキシドの３０重量％メタノール溶液数滴を用いて）アルカリ性にし、反応混合液を水（２０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２０ｍｌ）間に分配した。エーテル層を分離し、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ₄）無色油状の標記化合物を得た（６００ｍｇ）。製造６１−（４−ｎ−プロピル）フェニルペンタン−１−オンｎ−ブチルリチウム（１．６Ｎヘキサン溶液、３．６５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４− ｎ−プロピルベンズアミド（１．１ｇ）（製造７参照）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液数滴ずつで処理し、溶液を一晩かけて室温まで戻した。反応混合液をジクロロメタン（５０ｍｌ）及び２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）間に分配した。有機溶媒層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発させて黄色油状にし、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶出液＝３：１ヘキサン／エチルアセテート）にかけて透明油状の標記化合物を得た（５４５ｍｇ）。製造７Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ｎ−プロピルベンズアミド４−ｎ−プロピル安息香酸（１０．０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８．２０ｇ）、１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド塩酸塩（２１．５ｇ）及びジクロロメタン（１０００ｍｌ）の混合液をトリエチルアミン（４２．６ｍｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．６ｇ）数滴ずつで処理した。混合液を室温で一晩撹拌し、次いで水（７００ｍｌ）で処理した。有機溶媒層を分離し、２Ｎ塩酸（４×５００ｍｌ）、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×５００ｍｌ）で洗浄した。有機溶媒層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して透明油状の標記化合物を得た（１０．８ｇ）。製造８１，１−ジメトキシ−１−（４−エチルフェニル）ペンタンこの化合物は製造６及び７に概略したものと類似の方法によって調製した１− （４−エチルフェニル）ペンタン−１−オンから製造５に概略した方法によって調製した。

【手続補正書】【提出日】１９９６年２月１９日【補正内容】請求の範囲を次の通り補正する。『１．式（Ｉ）の化合物：［式中：ＲはＲ¹²がＨまたは生物的に不安定なエステルを形成する基である−ＣＯ₂Ｒ¹²であるか、またはＲはテトラゾル−５−イルであり、そして（ａ）Ｒ¹がでＲ²がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃またはＣＦ₃であるか、または（ｂ）Ｒ¹がＣ₃−Ｃ₆アルキルでＲ²がＣ₂−Ｃ₄アルキルである。］及びその製薬上許容し得る塩基性塩。２．ＲがＣＯ₂Ｈである、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ¹がＣ₃−Ｃ₄アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。４．Ｒ¹がｎ−ブチルである、請求項３に記載の化合物。５．Ｒ²がエチルまたはｎ−プロピルである、請求項３または４に記載の化合物。６．Ｒ¹がであり、Ｒ²がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、請求項１または２に記載の化合物。７．下記の化合物のいずれか一つ：４−［３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン− ５−イル］カルボニル）−２−メチルインドール−１−イル］酪酸；４−［３−（［２−ブチル−（４−ｎ−プロピルフェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］酪酸；４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］酪酸；エチル−４−［３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート；エチル−４−［３−（［２−ブチル−２−（４−ｎ−プロピルフェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１ −イル］ブタノエート；及びエチル−４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチルフェニル）−１，３− ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート、及びその製薬上許容し得る塩基性塩。８．該塩がナトリウム、カリウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミンまたは１−アダマンチルアミン塩である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。９．請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物と、製薬上許容し得る希釈剤または担体とを含有する、５α−リダクターゼ−１を阻害する医薬組成物。１０．男性型禿頭、女性の粗毛症、尋常性ざ瘡、脂漏、前立腺癌、良性前立腺肥大または脱毛症を治療または予防するための請求項９に記載の医薬組成物。１１．下記（１）〜（１１）からなる、式（Ｉ）の化合物：［式中、ＲはＲ¹²がＨまたは生物的に不安定なエステルを形成する基である−ＣＯ₂Ｒ¹²であるか、またはＲはテトラゾール−５−イルであり、そして（ａ）Ｒ¹がでＲ²がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃またはＣＦ₃であるか、または（ｂ）Ｒ¹がＣ₃−Ｃ₆アルキルでＲ²がＣ₂−Ｃ₄アルキルである。］またはその製薬上許容し得る塩基性塩の製造方法：（１）ＲがＣＯ₂ＨでＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）で先に定義した化合物の調製のための、式（ＩＩ）：［式中Ｒ⁴は分解可能なエステルを形成する基であり、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）で先に定義したものである。］のエステルの分解；（２）ＲがＣＯ₂ＨでＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）で先に定義した化合物の調製のための、式（ＩＩＩ）：［式中Ｒ⁵及びＲ⁶は独立してＨ及びＣ₁−Ｃ₄アルキルから選ばれ、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）で先に定義したものである。］の化合物の加水分解；（３）ＲがＣＯ₂ＨでＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）で先に定義した化合物の調製のための、式（ＩＶ）：［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）で先に定義したものであり、Ｒ⁷はＨまたはＣ₁−Ｃ₄ アルキルである。］の化合物の加水分解；（４）ＲがＣＯ₂ＨでＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）で先に定義した化合物の調製のための、式（Ｖ）：［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）で先に定義したものである。］の化合物の加水分解；（５）ＲがＣＯ₂ＨでＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）で先に定義した化合物の調製のための、式（ＶＩ）：［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）で先に定義したものであり、Ｒ⁸及びＲ⁹は一緒になってエチレンを示し、該エチレンは場合によってフェニルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されていても良い。］の化合物の酸性加水分解；（６）式（Ｉ）のいずれかの化合物の調製のための、式（ＶＩＩ）：［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）で先に定義したものである。］の化合物の塩基性塩の、式（ＶＩＩＩ）：の化合物またはその塩基性塩、あるいはＺが脱離基である式Ｚ（ＣＨ₂）₃−ＣＯ₂ Ｈの化合物の塩基性塩によるアルキル化；（７）ＲがＣＯ₂ＨでＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）で先に定義した化合物の調製のための、式（ＩＸ）：［式中Ｚ¹は−ＣＨ＝ＣＨ₂または−ＣＨ≡ＣＨであり、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）で先に定義したものである。］の化合物の酸化的分解；（８）ＲがＣＯ₂ＨでＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）で先に定義した化合物の調製のための、式（Ｘ）：［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）で先に定義したものである。］の化合物の酸化；（９）式（Ｉ）のいずれかの化合物の調製のための、式（ＸＩ）：［式中Ｒは式（Ｉ）で定義したものである。］の化合物の、（ａ）式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）：［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）で先に定義したものである。］の化合物、または（ｂ）式（ＸＩＶＡ）：［式中、Ｒ¹は、それが１，３−ベンゾジオキソラン環に結合する位置に対して α−位の炭素原子上に水素原子を有するアルキルであり、Ｒ²は式（Ｉ）で先に定義したものである。］の化合物との反応；（１０）Ｒがテトラゾール−５−イルである式（Ｉ）の化合物の調製のための、先に定義した式（Ｖ）の化合物のアジドとの反応；（１１）Ｒがテトラゾール〜５−イルである式（Ｉ）の化合物の調製のための、式（ＸＶＩ）：［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物で先に定義したものである。］の化合物からの保護基の脱離、及び必要な場合には得られた生成物の製薬上許容し得る塩への変換。１２．Ｒ¹がＣ₃−Ｃ₄アルキルである、請求項１１に記載の方法。１３．Ｒ¹がｎ-ブチルである、請求項１２に記載の方法。１４．Ｒ²がエチルまたはｎ-プロピルである、請求項１２または１３に記載の方法。１５．Ｒ¹がであり、Ｒ²がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、請求項１１に記載の方法。１６．得られる化合物が下記のいずれか１つである、請求項１１に記載の方法：４−［３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン− ５−イル］カルボニル）−２−メチルインドール−１−イル］酪酸；４−［３−（［２−ブチル−（４−ｎ−プロピルフェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］酪酸；４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］酪酸；エチル−４−［３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート；エチル−４−［３−（［２−ブチル−２−（４−ｎ−プロピルフェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１ −イル］ブタノエ−ト；及びエチル−４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチルフェニル）−１，３− ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート、及びその製薬上許容し得る塩基性塩。１７．製薬上許容し得る塩がナトリウム、カリウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２− フェニルエチル）アミンまたは１−アダマンチルアミン塩の中から選択される、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の方法。１８．下記の式のいずれか１つの化合物、またはその塩：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵−Ｒ⁹及びＺ¹は先に定義したものである。］』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｃ 43/313 Ｃ０７Ｃ 43/313 49/76 9049−4Ｈ 49/76 Ｚ 49/784 49/784 49/813 49/813 321/20 321/20 323/07 323/07 325/02 7106−4Ｈ 325/02 Ｃ０７Ｄ 405/14 ２０９ 9159−4ＣＣ０７Ｄ 405/14 ２０９ (72)発明者モー，グラハム・ナイジェルイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード（番地なし），ファイザー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者ローソン，デーヴィッド・ジェームズイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード（番地なし），ファイザー・セントラル・リサーチ内

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）の化合物：［式中：ＲはＲ¹²がＨまたは生物的に不安定なエステルを形成する基である−ＣＯ₂Ｒ¹²であるか、またはＲはテトラゾル−５−イルであり、そして（ａ）Ｒ¹がでＲ²がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃またはＣＦ₃であるか、または（ｂ）Ｒ¹がＣ₃−Ｃ₆アルキルでＲ²がＣ₂−Ｃ₄アルキルである。］及びその製薬上許容し得る塩基性塩。２．ＲがＣＯ₂Ｈである、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ¹がＣ₃−Ｃ₄アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。４．Ｒ¹がｎ−ブチルである、請求項３に記載の化合物。５．Ｒ²がエチルまたはｎ−プロピルである、請求項３または４に記載の化合物。６．Ｒ¹がであり、Ｒ²がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、請求項１または２に記載の化合物。７．下記の化合物のいずれか一つ：４−［３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５ −イル］カルボニル）−２−メチルインドール−１−イル］酪酸；４−［３−（［２−ブチル−（４−ｎ−プロピルフェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］酪酸；４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］酪酸；エチル−４−［３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート；エチル−４−［３−（［２−ブチル−２−（４−ｎ−プロピルフェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１− イル］ブタノエート；及びエチル−４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート、及びその製薬上許容し得る塩基性塩。８．該塩がナトリウム、カリウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミンまたは１−アダマンチルアミン塩である、先の請求項のいずれかに記載の化合物。９．先の請求項のいずれかに記載の化合物と、製薬上許容し得る希釈剤または担体とを含有する医薬組成物。１０．薬剤として使用するための請求項１から８のいずれか１に記載の化合物。１１．５α−リダクターゼ−１を阻害する薬剤を製造するための、請求項１から８のいずれか１に記載の化合物の使用。１２．男性型禿頭、女性の粗毛症、尋常性ざ瘡、脂漏、前立腺癌、良性前立腺肥大または脱毛症を治療または予防する薬剤を製造するための、請求項１から８のいずれか１に記載の化合物の使用。１３．請求項１から８のいずれか１に記載の化合物の有効量を患者に投与することからなる、患者における５α−リダクターゼ−１を阻害する方法。１４．請求項１から８のいずれか１に記載の化合物の有効量を患者に投与することからなる、患者における男性型禿頭、女性の粗毛症、尋常性ざ瘡、脂漏、前立腺癌、良性前立腺肥大または脱毛症の治療または予防方法。１５．下記（１）〜（１１）からなる、式（Ｉ）の化合物：［式中、ＲはＲ¹²がＨまたは生物的に不安定なエステルを形成する基である−ＣＯ₂Ｒ¹²であるか、またはＲはテトラゾール−５−イルであり、そして（ａ）Ｒ¹がでＲ²がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ₃またはＣＦ₃であるか、または（ｂ）Ｒ¹がＣ₃−Ｃ₆アルキルでＲ²がＣ₂−Ｃ₄アルキルである。］またはその製薬上許容し得る塩基性塩の製造方法：（１）ＲがＣＯ₂ＨでＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）で先に定義する化合物の調製のための、式（ＩＩ）：［式中Ｒ⁴は分解可能なエステルを形成する基であり、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）で先に定義するものである。］のエステルの分解；（２）ＲがＣＯ₂ＨでＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）で先に定義する化合物の調製のための、式（ＩＩＩ）：［式中Ｒ⁵及びＲ⁶は独立してＨ及びＣ₁−Ｃ₄アルキルから選ばれ、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）で先に定義するものである。］の化合物の加水分解；（３）ＲがＣＯ₂ＨでＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）で先に定義する化合物の調製のための、式（ＩＶ）：［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）で先に定義するものであり、Ｒ⁷はＨまたはＣ₁−Ｃ₄ アルキルである。］の化合物の加水分解；（４）ＲがＣＯ₂ＨでＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）で先に定義する化合物の調製のための、式（Ｖ）：［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）で先に定義するものてある。］の化合物の加水分解；（５）ＲがＣＯ₂ＨでＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）で先に定義する化合物の調製のための、式（ＶＩ）：［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）で先に定義するものであり、Ｒ₈及びＲ⁹は一緒になってエチレンを示し、該エチレンは場合によってフェニルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されていても良い。］の化合物の酸性加水分解；（６）式（Ｉ）のいずれかの化合物の調製のための、式（ＶＩＩ）：［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）で先に定義するものである。］の化合物の塩基性塩の、式（ＶＩＩＩ）：の化合物またはその塩基性塩、あるいはＺが脱離基である式Ｚ（ＣＨ₂）₃−ＣＯ₂ Ｈの化合物の塩基性塩によるアルキル化；（７）ＲがＣＯ₂ＨでＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）で先に定義する化合物の調製のための、式（ＩＸ）：［式中Ｚ¹は−ＣＨ＝ＣＨ²または−ＣＨ≡ＣＨであり、Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）で先に定義するものである。］の化合物の酸化的分解；（８）ＲがＣＯ₂ＨでＲ¹及びＲ²が式（Ｉ）で先に定義する化合物の調製のための、式（Ｘ）：［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）で先に定義するものである。］の化合物の酸化；（９）式（Ｉ）のいずれかの化合物の調製のための、式（ＸＩ）：［式中Ｒは式（Ｉ）で定義したものである。］の化合物の、（ａ）式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）：［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）で先に定義するものである。］の化合物、または（ｂ）式（ＸＩＶＡ）：［式中、Ｒ¹は、それが１，３−ベンゾジオキソラン環に結合する位置に対して α−位の炭素原子上に水素原子を有するアルキルであり、Ｒ²は式（Ｉ）で先に定義するものである。］の化合物との反応；（１０）Ｒがテトラゾール−５−イルである式（Ｉ）の化合物の調製のための、先に定義した式（Ｖ）の化合物のアジドとの反応；（１１）Ｒがテトラゾール−５−イルである式（Ｉ）の化合物の調製のための、式（ＸＶＩ）：［式中Ｒ¹及びＲ²は式（Ｉ）の化合物で先に定義するものである。］の化合物からの保護基の脱離、及び必要な場合には得られた生成物の製薬上許容し得る塩への変換。１６．Ｒ¹がＣ₃−Ｃ₄アルキルである、請求項１５に記載の方法。１７．Ｒ¹がｎ−ブチルである、請求項１６に記載の方法。１８．Ｒ²がエチルまたはｎ−プロピルである、請求項１６または１７に記載の方法。１９．Ｒ¹がであり、Ｒ²がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、請求項１５に記載の方法。２０．得られる化合物が下記のいずれか１である、請求項１５に記載の方法：４−［３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５ −イル］カルボニル）−２−メチルインドール−１−イル］酪酸；４−［３−（［２−ブチル−（４−ｎ−プロピルフェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］酪酸；４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］酪酸；エチル−４−［３−（［２，２−ｐ−クロロフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート；エチル−４−［３−（［２−ブチル−２−（４−ｎ−プロピルフェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１− イル］ブタノエート；及びエチル−４−［３−（［２−ブチル−２−（４−エチルフェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）２−メチルインドール−１−イル］ブタノエート、及びその製薬上許容し得る塩基性塩。２１．製薬上許容し得る塩がナトリウム、カリウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２− フェニルエチル）アミンまたは１−アダマンチルアミン塩の中から得られる、請求項１５から２０のいずれか１に記載の方法。２２．請求項１５から２１のいずれか１に記載の方法によって製造される式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容し得る塩を製薬上許容し得る希釈剤または担体と組み合わせることからなる、医薬組成物を製造する方法。２３．下記の式のいずれか１の化合物、またはその塩：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵−Ｒ⁹及びＺ¹は先に定義したものである。］