JPH06312987A - ピラゾール縮合環誘導体 - Google Patents

ピラゾール縮合環誘導体

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JPH06312987A
JPH06312987A JP26023493A JP26023493A JPH06312987A JP H06312987 A JPH06312987 A JP H06312987A JP 26023493 A JP26023493 A JP 26023493A JP 26023493 A JP26023493 A JP 26023493A JP H06312987 A JPH06312987 A JP H06312987A
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Hiroshi Kiyokawa
博 清川
Satoshi Yamada
敏 山田
Keisuke Miyajima
啓介 宮嶋
Hiroshi Edamatsu
弘士 枝松
Kunihiko Tatsumi
邦彦 辰己
Takeshi Yamauchi
武司 山内
Kazumasa Kishi
和正 岸
Kunihiko Kiyono
邦彦 清野
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Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式(1) ： 【化１】 （式中、ＡはＣＨまたはＮ、Ｒ0 およびＲ3 は水素原子
または低級アルキル基、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基
またはハロゲン原子、Ｒ2 は水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基
またはハロゲン原子、ｍは１または２、ｎは１、２また
は３をそれぞれ示す。但し、ｎが２のとき、２つのＲ2
は互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成して
もよい。）で表されるピラゾール縮合環誘導体またはそ
の医薬的に許容される塩である。 【効果】アンドロゲンの作用発現阻害作用にすぐれ、前
立腺肥大、前立腺癌、等の治療効果にすぐれ、活性持続
時間が長くかつ高い経口吸収性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アンドロゲンの作用発
現を阻害する新規なピラゾール縮合環誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】アン
ドロゲン（男性ホルモン）は、主として成人男性の精巣
で合成されるものであり、生殖器官と副生殖器（前立
腺、精嚢腺）の機能維持、精子形成等の作用を有してい
る。これらアンドロゲンとエストロゲン（女性ホルモ
ン）との均衡が崩れ、アンドロゲンの作用が昂進する
と、前立腺の肥大、前立腺癌、女性の多毛、男性型のハ
ゲまたはニキビが起こることが知られている。前立腺の
肥大は６０歳以上の男性の約３０％にみられ、その半数
に排尿困難等の前立腺肥大症の症状がみられる。
【０００３】上記アンドロゲンとしては、テストステロ
ン、アンドロステンジオン、デヒドロエピアンドロステ
ロン等が知られている。また、成人男性の精巣で合成さ
れるアンドロゲンの８５％がテストステロンであること
も知られている。上記テストステロンは、前立腺の細胞
内においては、５α−レダクターゼにより５α−ジヒド
ロテストステロン（５α−ＤＨＴ）になった後、受容体
と結合して核内に入り、遺伝子を活性化して、上記作用
を発現する。
【０００４】これらのアンドロゲンの作用発現を阻害す
る物質としては、酢酸クロルマジノン、フルタミド、ヒ
ドロキシフルタミド等が知られている。しかしながら、
これらの化合物によるアンドロゲンの活性阻害作用は充
分に満足しうるものではなく、そのため前立腺肥大、前
立腺癌、女性の多毛、男性型のハゲ、ニキビ等の治療効
果が充分でなかった。
【０００５】従って、本発明は、アンドロゲンの作用発
現阻害作用にすぐれ、前立腺肥大、前立腺癌、女性の多
毛、男性型のハゲ、ニキビ等の治療効果にすぐれた新規
化合物を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段および作用】本発明者等
は、上記目的を達成すべく鋭意研究を行った結果、下記
一般式(1)で表されるピラゾール縮合環誘導体およびそ
の医薬的に許容される塩がアンドロゲンの作用発現を阻
害する効果にすぐれているという新たな知見を得て、本
発明を完成するに至った。
【０００７】
【化２】
【０００８】（式中、ＡはＣＨまたはＮを示し、Ｒ0 お
よびＲ3 は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ1
は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級
アルキルチオ基、ニトロ基またはハロゲン原子を示し、
Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
低級アルキルチオ基、ニトロ基またはハロゲン原子を示
し、ｍは１または２を示し、ｎは１、２または３を示
す。但し、ｎが２のとき、２つのＲ2 は互いに結合して
低級アルキレンジオキシ基を形成してもよい。）かかる
本発明のピラゾール縮合環誘導体(1) およびその医薬的
に許容される塩は、文献未記載の新規化合物であり、細
胞内の受容体と５α−ＤＨＴとの結合、細胞内の受容体
とミボレロンとの結合等について高い阻害活性を有して
いる。
【０００９】したがって、本発明のピラゾール縮合環誘
導体(1) およびその医薬的に許容される塩は、アンドロ
ゲンの作用発現を阻害することができ、アンドロゲンの
作用昂進により起こる前立腺肥大、前立腺癌、女性の多
毛、男性型のハゲ、ニキビ等の治療に優れた効果を示
す。とくに本発明の誘導体(1) およびその医薬的に許容
される塩は、活性持続時間が長く、経口吸収性にもすぐ
れているという利点がある。
【００１０】上記一般式(1) における低級アルキル基と
しては、例えばメチル、エチル、ブチル、プロピル、イ
ソプロピル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数
が1〜6 のアルキル基があげられる。低級アルコキシ基
としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ基等の炭素数が１〜６のアルコキシ
基があげられる。
【００１１】低級アルキルチオ基としては、例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、ブチルチオ、プロピルチオ、イソ
プロピルチオ、t-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシル
チオ等の炭素数が1 〜6 のアルキルチオ基があげられ
る。ハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ
素があげられる。また、基Ｒ2 同士が結合して形成され
ることのある低級アルキレンジオキシ基としては、例え
ばメチレンジオキシ基、メチルメチレンジオキシ基、エ
チレンジオキシ基、ジメチルメチレンジオキシ基、トリ
メチレンジオキシ基、１，１−ジメチルエチレンジオキ
シ基、１−メチルトリメチレンジオキシ基、テトラメチ
レンジオキシ基等の炭素数が１〜４のアルキレンジオキ
シ基があげられる。
【００１２】上記一般式(1) で表される本発明化合物
は、種々の方法により製造することができ、例えば下記
反応行程式に示される方法により製造することができ
る。 反応行程式−１
【００１３】
【化３】
【００１４】（式中、Ｒ0 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍおよ
びｎは前記と同じである。）一般式（１−ａ）で表され
る本発明の化合物は、一般式(2) の化合物と、オルトギ
酸メチル、オルトギ酸エチル等のオルトギ酸アルキルと
を反応させることにより得られる。上記反応は、反応に
悪影響を与えない溶媒中でも行うことができるが、オル
トギ酸アルキルが溶媒としても機能するため、溶媒は必
ずしも必要ではない。反応は、一般式(2) の化合物に対
してオルトギ酸アルキルを１〜１５倍モル程度用い、通
常８０〜１２０℃にて約１〜１５時間程度反応させるこ
とにより終了する。 反応行程式−２ (1) 第１段階
【００１５】
【化４】
【００１６】（式中、Ｒ0 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍおよ
びｎは前記と同じである。）この反応は、上記式(2) で
表される化合物から、無溶媒または適当な溶媒中で塩基
の存在下、式(3) で表される化合物を得るものである。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等の無機
塩基があげられる。
【００１７】また、溶媒としては、反応に影響を及ぼさ
ないものであれば、いずれも使用することができ、例え
ばメタノール、エタノール等の低級アルコール、低級ア
ルコールと水との混合溶媒等があげられる。上記混合溶
媒を用いる場合、低級アルコールと水との混合割合は、
１：１〜１０：１程度の範囲とすればよい。化合物(2)
に対する塩基性化合物の使用割合は、１〜５０倍モル
量、好ましくは１〜２０倍モル量とするのがよい。ま
た、反応温度は室温〜１００℃、好ましくは３０〜１０
０℃とするのがよい。反応時間は、１０分〜４時間程度
である。 (2) 第２段階
【００１８】
【化５】
【００１９】（式中、Ｒ0 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍおよ
びｎは前記と同じ、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6およびＲ13は同一
または異なって低級アルキル基を示す。）この反応は、
式(3) で表される化合物と一般式(5) で表される化合物
とを無溶媒または適当な溶媒中、酸の存在下または非存
在下で反応させ、一般式(4) で表される化合物を得るも
のである。
【００２０】上記溶媒としては、例えばエタノール、メ
タノール等のアルコール類、ピリジン、クロロホルム、
ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ジオキサン、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒があげ
られる。また、上記酸としては、例えば無水塩化アルミ
ニウム、塩化第２スズ、四塩化チタン、三塩化ホウ素、
三フッ化ホウ素−エチルエーテル錯体、塩化亜鉛等のル
イス酸、リン酸、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸、トリク
ロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸
等の有機酸があげられる。
【００２１】上記化合物(3) に対する化合物(5) の使用
割合は、少なくとも等モル、好ましくは、１〜２倍モル
量とするのがよい。また、化合物(3) に対する酸の使用
割合は、１〜５０倍モル量、好ましくは１〜２０倍モル
量とするのがよい。反応は、通常５０〜１５０℃、好ま
しくは８０〜１２０℃にて行われ、１〜６０時間程度で
終了する。 (3) 第３段階
【００２２】
【化６】
【００２３】（式中、Ｒ0 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍ、ｎ
およびＲ13は前記と同じである。）この反応は、一般式
(4) で表される化合物を加水分解して一般式(6) で表さ
れる化合物を得るものである。反応は適当な不活性溶媒
中にて塩基性化合物または酸性化合物の存在下で行われ
る。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール等の
アルコール類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール等のエー
テル類等があげられる。上記塩基性化合物としては、例
えばトリエチルアミン、トリブチルアミン等のトリアル
キルアミン、ピリジン、ピコリン、１，５−ジアザビシ
クロ〔４．３．０〕ノン−５−エン、１，４−ジアザビ
シクロ〔２．２．２〕オクタン、１，８−ジアザビシク
ロ〔５．４．０〕−７−ウンデセンなどの有機塩基、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸
化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属
炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のア
ルカリ金属炭酸水素塩等の無機塩基があげられる。酸性
化合物としては、例えば無水塩化アルミニウム、塩化第
２スズ、四塩化チタン、三塩化硼素等のルイス酸、塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸等の無機酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸
等の有機酸、さらに酸型イオン交換樹脂等があげられ
る。
【００２４】これらの塩基性化合物または酸性化合物は
化合物(4) に対して、1 〜100 倍モル量、好ましくは1
〜20倍モル量の割合で使用するのが適当である。反応は
−２０〜１００℃、好ましくは−１０〜８０℃の温度条
件下で約３０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間程
度行えばよい。また、接触還元法による脱エステル化反
応を使用してもよい。 (4) 第４段階
【００２５】
【化７】
【００２６】（式中、Ｒ0 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍおよ
びｎは前記と同じである。）この反応は、一般式(6) の
化合物から脱炭酸にて一般式(1-b) で表される本発明化
合物を得るものである。反応は、無溶媒または適当な溶
媒中にて塩基性化合物の存在下で行われる。また、反応
は必要に応じて封管中で行ってもよい。塩基性化合物と
しては、例えばアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−
エチルアニリン、ピリジン、α−ピコリン、β−ピコリ
ン、γ−ピコリン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジ
ン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ル
チジン、３，５−ルチジン、トリエチルアミン、ジエチ
ルアミン、エチルアミン、メチルアミン、アンモニアな
どがあげらる。
【００２７】反応は、０〜１５０℃、好ましくは３０〜
１００℃の温度条件下で約１０分〜１２時間、好ましく
は約３０分〜６時間行えばよい。 反応行程式−３ 前記反応行程式−１，２の出発原料である一般式(2) の
化合物を得るための反応行程式である。 (1) 第１段階
【００２８】
【化８】
【００２９】（式中、Ｒ0 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍおよ
びｎは前記と同じであり、Ｒ9 は低級アルキル基であ
る。）この反応は、一般式(12)で表される化合物を通常
のエステル化反応に付すことにより、一般式(11)で表さ
れる化合物を得るものである。上記のエステル化反応
は、例えば触媒の存在下で化合物(12)に一般式： Ｒ9 −ＯＨ （式中、Ｒ9 は前記と同じである。）で表されるアルコ
ール類を反応させることにより行なわれる。使用される
触媒としては、エステル化反応に慣用の触媒が用いら
れ、具体的には塩化水素、濃硫酸、リン酸、ポリリン
酸、三フッ化ホウ素、過塩素酸等の無機酸、トリフルオ
ロ酢酸、トリクロロメタンスルホン酸、ナフタレンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、エタンスルホン酸等の有機酸、トリクロロメタンス
ルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物
等の酸無水物、塩化チオニル等の触媒があげられる。ま
た、カチオン交換樹脂（酸型）も使用できる。上記のエ
ステル化反応は、無溶媒または適当な溶媒の存在下に行
なわれる。使用される溶媒としては、エステル化反応に
慣用の溶媒のいずれも使用でき、例えば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類などが挙げられる。化合物(12)に
対する酸の使用割合は、等モル〜１００倍モル量、好ま
しくは１０〜３０倍モル量とするのがよい。また、反応
温度は−２０℃〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃で
行なうのがよい。
【００３０】また、化合物(11)は、化合物(12)のアルカ
リ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）に、一
般式： Ｒ9 −Ｘ （式中、Ｒ9 は前記同じ、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表されるハライド化合物を反応させる方法、化合物(1
2)に、ジアゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾプロパン等
のジアゾアルカン類を反応させる方法、化合物(12)のカ
ルボキシ基を反応性基( 酸塩化物、アミドまたは無水
物) に変換した後、一般式： Ｒ9 −ＯＨ （式中、Ｒ9 は前記と同じ）で表されるアルコール類を
反応させる方法等によっても得ることができる。これら
のエステル化反応は慣用の方法に準じて行うことができ
る。 (2) 第２段階
【００３１】
【化９】
【００３２】（式中、Ｒ0 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍ、ｎ
およびＲ9 は前記と同じ、Ｘはハロゲン原子を示す。）
この反応は、一般式(11)で表される化合物を水素化還元
剤を用いて還元することにより、式(10)で表される化合
物を得、次いでこの式(10)で表される化合物にハロゲン
化剤を反応させて一般式(9) で表される化合物を得、さ
らにこの化合物(9) にシアン化合物を反応させて、化合
物(8) を得るものである。
【００３３】化合物(11)から化合物(10)を得る反応は、
適当な溶媒中で行われる。上記溶媒としては、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライ
ム等のエーテル類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化
水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素等があげ
られる。また、この反応に用いられる水素化還元剤とし
ては、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウ
ム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化ホウ素
リチウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化アルミニウ
ム、ジボラン等があげられる。化合物(11)に対する水素
化還元剤の使用量は、少なくとも０．５倍モル量、好ま
しくは０．６〜１．２倍モル量程度が適当である。反応
は、通常、氷冷下〜１００℃、好ましくは０〜５０℃程
度で行われ、約３０分〜１０時間で終了する。
【００３４】化合物(10)から化合物(9) を得る反応は、
無溶媒または適当な溶媒中で行われる。この反応で用い
られる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレン、ジ
クロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素があげられる。また、この反応
に用いられるハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニ
ル、臭化チオニル等のハロゲン化チオニル、塩化水素、
臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素、三塩化リ
ン、三臭化リン等のハロゲン化リンがあげられる。化合
物(10)に対するハロゲン化剤の使用量は、少なくとも等
モル量、好ましくは１〜１．３倍モル量である。反応
は、氷冷下〜１００℃、好ましくは０〜５０℃程度で行
われ、約３０分〜５時間で終了する。
【００３５】化合物(9) から化合物(8) を得る反応は、
適当な溶媒中で行われる。この反応で用いられる溶媒と
しては、メタノール、エタノール、プロパノール等の低
級アルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロト
ン性極性溶媒、およびこれらと水との混合溶媒等があげ
られる。また、この反応に用いられるシアン化合物とし
ては、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン
化銀、シアン化銅、シアン化カルシウム等があげられ
る。化合物(9) に対するシアン化剤の使用量は、少なく
とも等モル量、好ましくは１〜１．３倍モル量である。
反応は、室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃程
度で行われ、約１〜２４時間で終了する。 (3) 第３段階
【００３６】
【化１０】
【００３７】（式中、Ｒ0 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍおよ
びｎは前記と同じ、Ｒ8 は低級アルキル基を示す。）こ
の反応は、式(8) で表されるアセトニトリル誘導体にギ
酸エステルを反応させて、式(7) の化合物を得るもので
ある。反応は、不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒と
しては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等を例示することができ
る。化合物(8) に対するエステルの使用割合は、少なく
とも等モル量であればよいが、１．０５〜１．２５倍モ
ル量であることが好ましい。また、反応は、通常氷冷下
で約５〜２０分間、次いで室温下で約４〜１５時間行わ
せるのが好ましい。反応を十分に進行させるために、ナ
トリウムメトキシド等のナトリウムアルコキシド、水素
化ナトリウム等の金属水素化物を、エステルに対して、
少なくとも等モル量程度存在させておくことが好まし
い。
【００３８】反応生成物(7) は、反応液に水を加えて水
層を分取し、塩酸等の鉱酸により水層のｐＨを３〜４に
調整して析出または分離させる。 (4) 第４段階
【００３９】
【化１１】
【００４０】（式中、Ｒ0 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍおよ
びｎは前記と同じである。）この反応は、式(7) で表さ
れる化合物に、氷冷下、セミカルバジド・鉱酸塩（例え
ば塩酸セミカルバジドなど）を少なくとも等モル量、好
ましくは１〜１．２倍モル量程度添加し、つづいて室温
下で約４〜１５時間反応させて、前記した式(2) で表さ
れる化合物を得るものである。
【００４１】この反応に使用される溶媒としては、反応
に影響を及ぼさないものであれば、いずれも使用するこ
とができ、例えばメタノール、エタノール等の低級アル
コール、低級アルコールと水との混合溶媒等があげられ
る。上記混合溶媒を用いる場合、低級アルコールと水と
の混合割合は、１：１〜１０：１程度の範囲とすればよ
い。 反応行程式−４
【００４２】
【化１２】
【００４３】（式中、Ｒ0 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍおよびｎ、
Ｒ9 およびＸは前記と同じ、ＹはＸと同一または相異な
るハロゲン原子である。）この反応行程式は、とくに前
記一般式(1) において、Ｒ1 がハロゲン原子である本発
明化合物を得るための中間体の製造に好適に適用されう
るものである。第一段階の反応は、アミノ基置換安息香
酸誘導体(13)に亜硝酸またはその塩(ナトリウム塩など)
を反応させてジアゾニウム塩を得、ついでハロゲン化
第一銅を用いてジアゾ基をハロゲン原子Y で置換し、さ
らに前記と同様にカルボキシ基のエステル化を行って、
式(14)で表される化合物を得るものである。ジアゾニウ
ム塩の生成は、過剰の塩酸、臭化水素酸、硫酸などの酸
の存在下、低温( 通常、０〜５℃) で行われる。反応
は、約５〜３０分で終了する。亜硝酸またはその塩の使
用量は、化合物(13)に対して１〜１．０５倍モル量であ
ればよい。
【００４４】ジアゾ基の置換は、生成したジアゾニウム
塩を単離せずに、反応液に上記ハロゲン化第一銅を加え
て、０〜５℃で３０分〜２時間反応させることにより行
ってもよい。また、ハロゲン化第一銅の使用量は、化合
物(12)に対して１〜１．０５倍モル量であればよい。な
お、ハロゲン化第一銅に代えて、銅粉とハロゲン化水素
酸とを用いてもよい。
【００４５】式(15)の化合物は、式(14)の化合物にN-ブ
ロモスクシンイミドなどのハロゲン化剤を反応させるこ
とにより行われる。反応は、触媒の存在下、溶媒中にて
温度６０〜１００℃で１０分〜１時間加熱することによ
り行われる。触媒としては、例えば過安息香酸無水物、
過クミン酸無水物、アゾビスイソブチロニトリル等があ
げられる。
【００４６】式（11-a) の化合物は、式(15)の化合物に
触媒の存在下、下記式で表されるベンゼン誘導体を反応
させて得られる。
【００４７】
【化１３】
【００４８】（式中、Ｒ2 およびｎは前記と同じであ
る。）触媒としては、例えば無水塩化アルミニウム、硫
酸、リン酸、三フッ化ホウ素などがあげられる。触媒の
使用量は、化合物(13)に対して１〜３倍モルであればよ
い。この反応では、前記ベンゼン誘導体が溶媒として機
能するため、とくに溶媒は必要でない。反応は、温度０
〜１００℃で３０分〜４時間程度で終了する。 反応行程式−５
【００４９】
【化１４】
【００５０】（式中、Ｒ0 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍ、ｎ、Ｒ9
およびＸは前記と同じであり、Ｒ10は低級アルキル基で
ある。）この反応行程式は、とくに前記一般式(1) にお
いて、Ｒ1 がアルコキシ基である本発明化合物を得るた
めの中間体の製造に好適に適用されうるものである。第
一段階の反応は、アミノ基置換安息香酸誘導体(13)に低
温で亜硝酸またはその塩( ナトリウム塩など) を反応さ
せてジアゾニウム塩を得、これを加熱することにより、
式(13)中のアミノ基が水酸基に置換された式(16)の化合
物を得るものである。
【００５１】ジアゾニウム塩の生成は、前記反応行程式
−４と同様の条件で行うことができる。アゾニウム塩の
加熱温度は、通常５〜１００℃程度であればよく、反応
は約３０分〜２時間で終了する。ついで、式(16)の化合
物の有するカルボキシ基をエステル化して、式(17)で表
される化合物を得る。エステル化は前記反応行程式−３
の第１段階と同様にして行うことができる。
【００５２】エステル化後、式(17)の化合物のエーテル
化を行う。エーテル化は、例えば、塩基の存在下でジメ
チル硫酸を反応させる方法があげられる。塩基として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウムなどがあげられる。ジメチル硫
酸の使用量は、式(17)の化合物に対して１〜１．５倍モ
ル程度であればよい。また、他のエーテル化法として、
硫酸の存在下でアルコールＲ10ＯＨ (式中、Ｒ10は前記
と同じである) を反応させたり、あるいは式(17)の化合
物の有する水酸基をナトリウム塩とし、これにハロゲン
化アルキルＲ10Ｘ(式中、Ｒ10およびＸは前記と同じで
ある) を反応させてもよい。
【００５３】式(18)の化合物から式(19)で表される化合
物を得る反応および式(19)の化合物から式(11-b)で表さ
れる化合物を得る反応は、前記反応行程式−４における
式(14)の化合物から式(15)の化合物を得る反応および式
(15)の化合物から式(11-a)の化合物を得る反応とそれぞ
れ同様にして行うことができる。 反応行程式−６
【００５４】
【化１５】
【００５５】（式中、Ｒ0 、Ｒ2 、ｍ、ｎ、Ｒ9 および
Ｙは前記と同じ、Ｒ11は低級アルキル基を示し、Ｚは保
護基を示す。）この反応行程式は、とくに前記一般式
(1) において、Ｒ1 がアルキル基である本発明化合物を
得るための中間体の製造に好適に適用されうるものであ
る。第一段階の反応は、式(20)の化合物に亜硝酸または
その塩( ナトリウム塩など) を反応させてジアゾニウム
塩を得、これにハロゲン化第一銅を用いてジアゾ基をハ
ロゲン原子Y で置換して、式(21)の化合物を得、ついで
前記と同様にカルボキシ基のエステル化を行って、式(2
2)で表される化合物を得るものである。反応は前記反応
行程式−４における式(13)の化合物から式(14)の化合物
を得る反応と同様の条件で行うことができる。
【００５６】ついで、式(22)の化合物を還元して式(23)
の化合物を得る。使用する水素化還元剤および還元条件
は反応行程式−３の第２段階における式(11)の化合物か
ら式(10)の化合物への還元反応と同様である。次に、式
(23)の化合物が有する水酸基を保護基Ｚで保護して、式
(24)で表される化合物を得る。式(23)の化合物と反応し
て水酸基を保護する化合物としては、例えばｔ−ブチル
基、テトラヒドロピラン−１−イル基、ｔ−ブチルジメ
チルシリル基などがあげられる。反応は、例えば前２者
の保護基の場合は１０カンファ−スルホン酸、トルエン
スルホン酸などの酸の存在下で、後者の保護基の場合は
トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭ
ＡＰ）、イミダゾール等の塩基の存在下、溶媒中または
無溶媒にて行われる。
【００５７】式(24)の化合物は、アルキルリチウム( 例
えばｎ−ブチルリチウムなど) と不活性気体雰囲気下で
反応させ、ついで式(41)のカルボニル化合物を反応させ
て、式(25)の化合物を得る。反応はいずれも不活性溶媒
中にて低温、通常−６０〜０℃程度で行われる。式(25)
の化合物は、水素雰囲気下、触媒の存在下で還元して、
式(26)の化合物を得る。触媒としては、例えばパラジウ
ム触媒、白金触媒、ロジウム触媒などがあげられる。反
応はメタノール、エタノール、酢酸エチルなどの適当な
溶媒中で行うことができ、反応は０〜１００℃で３０分
〜１６８時間程度で終了する。
【００５８】かくして得られた式(26)の化合物から保護
基を脱離させて、式(10-a)の化合物を得る。脱離反応
は、メタノール、エタノールなどの適当な溶媒中、酸の
存在下で行われる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸などがあげられる。反応は０〜５
０℃で５分〜１０時間程度で終了する。また、式(25)の
化合物から式(10-a)の化合物を得る別法として、下記の
反応式があげられる。
【００５９】
【化１６】
【００６０】（式中、Ｒ0 、Ｒ2 、Ｒ11、ｍ、ｎおよび
Ｚは前記と同じ、Ｒ12は低級アルキル基を示す。）すな
わち、この別法は、式(25)の化合物をアシル化して式(2
7)の化合物を得、これを還元して式(10-a)の化合物を得
るものである。アシル化は、通常のアシル化剤を用いて
行われる。アシル化剤としては、例えばアセチルクロラ
イド、プロピオニルクロライド等の低級アルカノイルハ
ライド、酢酸、プロピオン酸などの低級アルカン酸、無
水酢酸等の低級アルカン酸無水物等があげられる。アシ
ル化剤は、化合物(25)に対して少なくとも等モル量で用
いられるが、一般には等モル量ないし大過剰量で用いる
のがよい。
【００６１】アシル化剤として低級アルカノイルハライ
ドを用いる場合には、適当な溶媒中で塩基性化合物の存
在下で行うのが好ましい。使用可能な塩基性化合物とし
ては、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピ
リジン、ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン、1,5-
ジアザビシクロ 4,3,0 ノン-5- エン (DBN)、1,8-ジア
ザビシクロ 5,4,0 -7- ウンデセン (DBU)、1,4-ジアザ
ビシクロ 2,2,2 オクタン (DABCO)等の有機塩基、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水
素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
素化ナトリウム、水素化カリウム等をあげることができ
る。これらの塩基性化合物は、化合物(25)に対して少な
くとも等モル量ないし3 倍モル量で使用される。また、
用いられる溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステ
ル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極
性溶媒、ピリジン、アセトン等があげられる。
【００６２】反応は０〜１００℃で進行するが、一般に
は０〜５０℃で３０分〜４８時間程度で行われる。式(2
7)の化合物から式(10-a)の化合物を得る反応は、前記式
(25)の化合物から式(26)の化合物への還元反応と同様に
して行うことができる。 反応行程式−７
【００６３】
【化１７】
【００６４】（式中、Ｒ0 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ9 、ｍ、ｎ
およびＸは前記と同じである。）この反応行程式は、グ
リニヤール反応を利用して、本発明化合物の中間体を得
るものである。反応は、式(28)のカルボニル化合物を式
(29)のグリニヤール試薬を含む溶液に加え、−１０〜０
℃で１０分〜１時間攪拌することによって行う。グリニ
ヤール試薬(29)は、対応するハロゲン化物を所定の溶媒
中にてマグネシウムと反応させて得られる。溶媒として
は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル
などの無水エーテルが使用される。マグネシウムとハロ
ゲン化物とのモル比は、約１：１〜１．５：１が適当で
ある。反応中は、発熱するので、反応終了後は−１０〜
０℃まで冷却する。
【００６５】式(28)のカルボニル化合物と式(29)のグリ
ニヤール試薬との反応は、グリニヤール試薬(29)を得た
反応液中にカルボニル化合物(28)を加えて行う。反応終
了後、生成したアルコール(30)を還元して、式(31)の化
合物を得る。還元は、反応行程式−６の式(25)の化合物
から式(26)の化合物への還元反応と同様にして行うこと
ができる。また、前記反応行程式−３の第２段階におけ
る式(11)の化合物から式(10-a)の化合物への還元反応を
用いることもできる。
【００６６】得られた式(31)の化合物は、そのエステル
を還元することにより、前述の式(10-a)の化合物が得ら
れる。 反応行程式−８
【００６７】
【化１８】
【００６８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ9 、ｍ、ｎおよび
Ｘは前記と同じである。）この反応行程式は、フリーデ
ル・クラフツ反応を利用して、本発明化合物の中間体を
得るものである。まず、式(32)のハロゲン化アシル誘導
体と、式(33)のベンゼン誘導体とを溶媒中又は非溶媒中
にモル比で１: ４〜１：５の割合に混合し、ついで塩化
アルミニウムを加えて反応を行わせる。塩化アルミニウ
ムの添加量はハロゲン化アシル誘導体に対して３〜５重
量倍程度が適当である。反応は１０〜２５℃で約１〜４
時間行われる。
【００６９】上記反応式中のｎが１のとき、反応生成物
(34)には、通常、2 種の異性体（Ｒ 2 がｏ位およびｐ位
にそれぞれ置換したもの）が含まれるが、これらは再結
晶、抽出等の手段により分離することが可能である。そ
れぞれの異性体を分離後、反応生成物(34)をトリフロロ
酢酸中、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、式(1
1-b)の化合物を得る。ｎが２のときも同様にして異性体
を分離し、還元すればよい。また、式(34)中のケトン基
に常法によりＲ0 基である低級アルキル基を導入するこ
とも可能である。
【００７０】なお、前記塩化アルミニウムに代えて、塩
化第２鉄、塩化亜鉛、五塩化アンチモン、塩化第二ス
ズ、三フッ化ホウ素等も触媒として使用可能である。 反応行程式−９
【００７１】
【化１９】
【００７２】（式中、Ｒ0 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ9 、
ｍ、ｎおよびＸは前記と同じである。）この反応は、上
記反応行程式−８におけるハロゲン化アシル誘導体(32)
に代えて、式(35)のハロゲン化物を使用して、フリーデ
ル・クラフツ反応により式(11)の化合物を得るものであ
る。その他は、反応行程式−８と同様である。この場合
にも、生成した化合物(11)は異性体を含むが、抽出など
により分離可能である。
【００７３】反応行程式−１０
【００７４】
【化２０】
【００７５】（式中、Ｒ0 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ12、ｍ、ｎ
およびＸは前記と同じである。）この反応行程式は、ベ
ンズアルデヒドエチレンアセタール誘導体のハロゲン化
物(36)から出発して、本発明化合物の中間体を得るもの
である。第１段階の反応では、ベンズアルデヒドエチレ
ンアセタール誘導体のハロゲン化物(36)を用いてグリニ
ヤール試薬を調製し、これをベンズアルデヒド誘導体(3
7)と反応させて、式(38)の化合物を得る。反応は前記反
応行程式−７と同様の条件で行うことができる。
【００７６】ついで、得られた化合物(38)をアシル化し
て、式(39)の化合物を得る。反応は前記反応行程式−６
におけるアシル化反応〔(25)→(27)の反応〕と同様の条
件で行うことができる。生成物(39)は加水分解してアル
デヒド誘導体(40)を得る。反応は前記反応行程式−２の
(3) における加水分解と同様の条件で行うことができ
る。
【００７７】しかるのち、生成物(40)を還元して、本発
明化合物の中間体である前述の式(10)の化合物を得る。
反応は前記反応行程式−６における式(25)の化合物から
式(2６）の化合物を得る還元反応と同様の条件で行うこ
とができる。 反応行程式−１１
【００７８】
【化２１】
【００７９】（式中、Ｒ0 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍおよ
びｎは前記と同じである。）この反応行程式は、前記反
応行程式−３の第１段階の出発物質である式(12)で表さ
れる化合物を得るものである。まず、式(12)で表される
ジフェニルメタン誘導体のベンゼン環にフリーデル・ク
ラフツ反応によりアセチル基を導入する。すなわち、ジ
フェニルメタン誘導体(12)と、塩化アセチルとを溶媒中
又は非溶媒中にモル比で２: １〜１：２の割合に混合
し、ついで塩化アルミニウムを加えて反応を行わせる。
溶媒としては、例えばクロルベンゼン、ニトロベンゼ
ン、二硫化炭素、塩化メチレンなどが使用可能である。
その他は反応行程式−８と同様にして行うことができ
る。
【００８０】得られた４−アセチルジフェニルメタン誘
導体(42)は、溶媒中又は非溶媒中にて、塩基の存在下、
適当量の臭素、塩素などのハロゲンを滴下して反応さ
せ、アセチル基をカルボキシル基に変えた生成物(12)を
得る。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどがあげられる。
反応は温度０〜３０℃で１０分〜６時間程度行えばよ
い。 反応行程式−１２
【００８１】
【化２２】
【００８２】（式中、Ｒ0 、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ、ｍ
およびｎは前記と同じである。）この反応は、本発明化
合物の中間体( 例えば反応行程式−３の第２段階におけ
る式(10)の化合物) を得るものである。第１段階で、式
(43)で表されるベンジルアルコール誘導体を、不活性気
体雰囲気下で、水素化ナトリウムの懸濁液に投入する。
このとき、ベンジルアルコール誘導体(43)は水素化ナト
リウムの懸濁液の溶媒( 例えばテトラヒドロフランなど
の不活性溶媒) と同じか、またはこれと相溶性のある溶
媒にあらかじめ溶解した溶液の形態で使用するのが好ま
しい。ついで、冷却し、前記水素化ナトリウムとほぼ等
モル量のトシルクロライド(44)を投入して、室温または
これに近い温度で反応を行わせ、式(45)で表されるベン
ジルトシレート誘導体を得る。
【００８３】第２段階で、得られたベンジルトシレート
誘導体(45)にハロゲン化ベンズアルデヒドエチレンアセ
タール(46)を反応させる。すなわち、ベンジルトシレー
ト誘導体(45)とハロゲン化第一銅−ジメチルスルフィド
錯体とを不活性溶媒に溶解した溶液に、前記ハロゲン化
ベンズアルデヒドエチレンアセタールとマグネシウムよ
り調製したグリニヤール試薬を加え、室温ないしは加熱
して３〜２４時間反応させて式(47)の化合物を得る。
【００８４】第３段階で、前記式(47)で表される化合物
が有するエチレンジオキシ基を加水分解してホルミル基
に変え、式(48)で表される化合物を得る。反応は、塩酸
などの酸性物質の存在下、室温ないしはわずかに加熱し
た状態で１０分〜２時間反応させればよい。第４段階
で、式(48)の化合物中のホルミル基を還元して、水酸基
を有する式(10)の化合物を得る。反応は適当な水素化還
元剤を用いて行われる。好適な水素化還元剤としては、
例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラメ
チルアンモニウム等があげられる。また、この反応に用
いられる溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノ
ール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム等が
あげられる。
【００８５】化合物(48)に対する水素化還元剤の使用量
は、少なくとも０．２５倍モル量、好ましくは０．２５
〜１倍モル量程度が適当である。反応は、通常、氷冷下
ないし１００℃、好ましくは０〜５０℃程度で行われ、
約１０分〜１時間で終了する。また、前記反応行程式−
３の第２段階における式(11)の化合物から式(10)の化合
物を得る還元反応とほぼ同様にして行うこともできる。 反応行程式−１３
【００８６】
【化２３】
【００８７】（式中、Ｒ1 、Ｘおよびｍは前記と同じで
ある。）この反応は、反応行程式−１２において使用し
た式(46)のハロゲン化ベンズアルデヒドエチレンアセタ
ールを得るものである。すなわち、式(49)で表されるベ
ンズアルデヒド誘導体とエチレングリコールとを酸の存
在下で反応させて、式(46)のハロゲン化ベンズアルデヒ
ドエチレンアセタールを得る。反応は、適当な溶媒( 例
えばベンゼンなど) 中にて温度８０〜１１０℃で１〜５
時間程度行えばよい。前記酸としては、例えば１０−カ
ンファスルホン酸などがあげられる。
【００８８】上記一般式(1) で表わされる化合物は医薬
的に許容される酸または塩基を作用させることにより、
容易に塩を形成し得る。該酸としては、例えば塩酸、硫
酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、マレイ
ン酸、フマ−ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸
等の有機酸があげられる。また、塩基としては、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム
などの金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカル
金属炭酸塩または重炭酸塩などがあげられる。
【００８９】かかる本発明の化合物(1) は、当然に光学
異性体ならびにシン異性体およびアンチ異性体を含むも
のである。これらの異性体は、慣用の分割法、例えば、
光学分割剤を使用する方法、酵素を使用する方法などで
分離することができる。本発明の化合物(1) は、通常、
一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用
される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面
活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あるいは賦形剤を用いて調
製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的
に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸
剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、
坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等のほか、ローショ
ン、クリーム、軟膏などの外用剤等でも使用可能であ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体として、こ
の分野で従来より広く使用されているものがいずれも使
用可能であり、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブ
ドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、
結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、
プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラッ
ク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピ
ロリドンなどの結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナト
リウム、カンテン未、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白
糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊
抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリ
ウムなどの吸収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保
湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロ
イド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どが例示できる。さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮
を施した錠剤、例えば糖衣剤、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フイルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠と
することができる。
【００９０】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して、この分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラ
ミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。ま
た、坐剤の形態に成形するに際しては、担体として、従
来公知のものを広く使用でき、例えば、ポリエチレング
リコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙
げることができる。さらに、注射剤として調製される場
合には、液剤、乳剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液
と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸
濁剤の形態に成形するのに際しては、希釈剤としてこの
分野において慣用されているものをすべて使用でき、例
えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エ
トキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類などを挙げることができる。なお、こ
の場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブド
ウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめても
よく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤など
を、更に必要に応じて着色材、保存剤、香料、風味剤、
甘味剤などや他の医薬品を該治療剤に含有せしめてもよ
い。ペースト、クリームおよびゲルの形態に成形するに
際しては、希釈剤として例えば、白色ワセリン、パラフ
ィン、グリセリン、セルロ−ス誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。
【００９１】医薬製剤中に含有されるべき本発明のピラ
ゾール縮合環誘導体(1) またはその塩の量は、特に限定
されず広範囲に選択されるが、通常全組成物中１〜７０
重量％とするのがよい。本発明に係る医薬製剤の投与方
法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別
その他の条件、疾患の程度などに応じた方法で投与され
る。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、
およびカプセル剤の場合には経口投与される。
【００９２】また注射剤の場合には単独であるいはブド
ウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与
され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下
もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与
される。さらに、ローション、クリーム、軟膏等の外用
剤の場合には塗布投与される。上記医薬製剤の投与量は
用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度など
により適宜選択されるが、通常本発明化合物の量は一日
当り体重１kg当り１〜１００mg、好ましくは５〜２０mg
とするのがよく、１日に２〜４回に分けて投与すること
ができる。
【００９３】
【実施例】以下、参考例および実施例をあげて本発明を
より詳細に説明する。 参考例１４−ベンジル安息香酸エチルの製造 ４−ベンジル安息香酸（２１１．５８ｇ）、エタノール
（１．８リットル）および濃硫酸（２０ml）を用いて、
常法により標記化合物（２３２．５５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３５
Ｈｚ，２Ｈ），７．１〜７．９（ｍ，７Ｈ），４．３５
（ｑ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２
Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ） 参考例２４−ベンジルベンジルアルコールの製造 ４−ベンジル安息香酸エチル（２３２．５５ｇ）、水素
化アルミニウムリチウム（２３．００ｇ）、エーテル
（１．３リットル）を用いて、常法により標記化合物
（１８１．４７ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１〜７．３（ｍ，９
Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ） 参考例３４−ベンジルベンジルクロリドの製造 ４−ベンジルベンジルアルコール（１８１．４７ｇ）を
クロロホルム（１００ml）に溶解し、０℃で攪拌下、塩
化チオニル（６６．８ml）を加えた。０℃で４時間攪拌
した後、反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物（１９
８．３４ｇ）を得た。このものは精製することなく、次
段階に用いた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１〜７．４（ｍ，９
Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ） 参考例４４−ベンジルフェニルアセトニトリルの製造 ４−ベンジルベンジルクロリド（１９８．３４ｇ）のジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ml）溶液に炭酸水
素ナトリウム（７６．８８ｇ）、青酸ナトリウム（５
６．０７ｇ）を順次加えた。このとき、わずかに発熱す
るので、必要があれば冷却した。室温にて１７時間攪拌
後、ＤＭＦ（１００ml）を追加した。さらに室温にて６
７時間攪拌後、酢酸エチル（３００ml）を加え、析出物
をろ過し、酢酸エチル（３００ml）で洗浄した。ろ液と
洗液とを合わせて飽和食塩水（２００ml×４）で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標記
化合物（１８９．６９ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１〜７．３（ｍ，９
Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ） 参考例５α−ホルミル−４−ベンジルフェニルアセトニトリルの
製造 ０℃で攪拌下、ナトリウムメトキシド（６４．２６ｇ）
のトルエン（２．５リットル）懸濁液に、ギ酸エチル
（８８．１４ｇ）と４−ベンジルフェニルアセトニトリ
ル（１８９．６９ｇ）との混合物を滴下した。３０分
後、氷浴を除去した。２０時間後、氷水（２．６リット
ル）を加えて水層を分離し、さらに有機層を０．５Ｎ−
水酸化ナトリウム水溶液（５００ml×５）で洗浄した。
水層および洗液は合わせ、濃塩酸を用いて、酸性とし、
０℃で３０分間攪拌し、析出物をろ取し、水洗、乾燥し
て、標記化合物（１５２．２２ｇ）を得た。
【００９４】一方、トルエン層は、減圧下濃縮後、０．
５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、抽出液を濃塩酸
を用いて酸性とし、析出物をろ取、水洗、乾燥し、さら
に標記化合物（５１．２５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：７．２〜７．６（ｍ，９
Ｈ），３．９１（ｂｓ，２Ｈ） 参考例６３−アミノ−４−（４−ベンジルフェニル）−２−カル
バモイルピラゾールの製造 α−ホルミル−４−ベンジルフェニルアセトニトリル
（１５２．２２ｇ）と塩酸セミカルバジド（７２．２４
ｇ）、メタノール（４００ml）、水（８０ml）の混合物
を室温で攪拌し、１８時間後、５Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液を用いてｐＨ１０付近を保つようにした。このと
き、発熱する場合は氷水で冷却した。１時間室温で攪拌
後、１０％塩酸を用いて中和し、水（１リットル）を加
え、さらに１時間攪拌後、析出物をろ取し、水洗、乾燥
して、標記化合物（１６５．５２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δ：７．６５（ｓ，１
Ｈ），７．５８（ｂｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝
８．３５Ｈｚ，２Ｈ），７．１〜７．４（ｍ，７Ｈ），
６．５４（ｂｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ） 実施例１８−（４−ベンジルフェニル）−４−ヒドロキシピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジンの製造 ３−アミノ−４−（４−ベンジルフェニル）−３−カル
バモイルピラゾール（１．００ｇ）、オルトギ酸エチル
（０．６１ml）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（０．８６ml）の混合物を１００〜１１０℃にて４５分
間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（２０ml）を加
え、室温で３０分間攪拌後、析出物をろ取し、酢酸エチ
ルで洗浄し、乾燥して標記化合物（０．７２ｇ）を得
た。 ｍｐ：３００〜３０３℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δ：８．５１（ｓ，１
Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．
１３Ｈｚ，２Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，７Ｈ），３．
９５（ｓ，２Ｈ） 参考例７３−アミノ−４−（４−ベンジルフェニル）ピラゾール
の製造 ３−アミノ−４−（４−ベンジルフェニル）−２−カル
バモイルピラゾール（１．００ｇ）、水酸化ナトリウム
（１．００ｇ）、メタノール（４０ml）、水（４０ml）
の混合物を加熱還流下、３．５時間攪拌後、氷水を加
え、クロロホルムで抽出し、水洗後、ボウ硝で乾燥し、
減圧下濃縮し、標記化合物（０．７７ｇ）を得た。 ｍｐ：１２７〜１２９．５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δ：１１．６１（ｂｓ，１
Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．
５７Ｈｚ，２Ｈ），７．１〜７．３（ｍ，５Ｈ），７．
１６（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｂ
ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ） 参考例８３−（４−ベンジルフェニル）−６−エトキシカルボニ
ル−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
の製造 ３−アミノ−４−（４−ベンジルフェニル）ピラゾール
（０．７５ｇ）、エトキシメチレンマロン酸ジエチルエ
ステル（１．３０ｇ）およびエタノール（３０ml）の混
合物を４８時間加熱還流下攪拌した。冷却後、０℃にて
ナトリウムエトキシド−エタノールを加え、室温にて１
２時間攪拌した。ついで、０℃にて１０％塩酸を加え、
酸性とし、水（５０ml）を加え、３０分間攪拌した。析
出物をろ取し、水洗、乾燥して、標記化合物（１．１２
ｇ）を得た。 ｍｐ：２５８〜２６０．５℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．３４（ｓ，１Ｈ），
８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．２〜７．５（ｍ，７Ｈ），４．２５
（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２
Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ） 参考例９３−（４−ベンジルフェニル）−６−カルボキシ−７−
ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造 ３−（４−ベンジルフェニル）−６−エトキシカルボニ
ル−７−ヒドロキシピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン
（１．３５ｇ）、水酸化ナトリウム（１．５０ｇ）、エ
タノール（３５ml）、水（３５ml）の混合物を加熱還流
下、２時間攪拌した。ついで、反応混合物に水（５０m
l）を加え、０℃にて塩酸を加え、酸性とし、３０分間
攪拌後、析出物をろ取し、水洗、乾燥して、標記化合物
（１．２４ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．４３（ｓ，１Ｈ），
８．３０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．１〜７．５（ｍ，７Ｈ），３．９８
（ｓ，２Ｈ） 実施例２３−（４−ベンジルフェニル）−７−ヒドロキシピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造 ３−（４−ベンジルフェニル）−６−カルボキシ−７−
ヒドロキシピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（１．２
４ｇ）とアニリン（１１ml）との混合物を１００〜１１
０℃にて７時間攪拌後、氷水に注ぎ、塩酸を加えて酸性
とし、０℃にて１時間攪拌した。析出物をろ取し、メタ
ノール−水（１：３）（５０ml）で洗浄し、乾燥して標
記化合物（０．９０ｇ）を得た。 ｍｐ：２７６〜２８１℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．１５（ｓ，１Ｈ），
７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０
（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝
８．１３Ｈｚ，２Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，５Ｈ），
５．７６（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８
（ｓ，２Ｈ） 実施例３８−（４−ベンジル−３−クロロ）フェニル−４−ヒド
ロキシピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジ
ンの製造 実施例１と同様にして標記化合物を得た。 ｍｐ：＞３００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．６２（ｓ，１Ｈ），
８．１５（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，
１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，
１Ｈ），７．１６〜７．３０（ｍ，６Ｈ），４．０９
（ｓ，２Ｈ） 実施例４８−（４−ベンジル−３−メトキシ）フェニル−４−ヒ
ドロキシピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリア
ジンの製造 実施例１と同様にして標記化合物を得た。 ｍｐ： ２６４〜２７１℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ），
８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５０〜７．６２（ｍ，２
Ｈ），７．１０〜７．２５（ｍ，６Ｈ），３．９１
（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ） 実施例５８−（４−ベンジル−３−メチル）フェニル−４−ヒド
ロキシピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジ
ンの製造 実施例１と同様にして標記化合物を得た。 ｍｐ： ＞３００℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．５２（ｓ，１Ｈ），
８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７０〜７．９０（ｍ，２
Ｈ），７．１４〜７．２７（ｍ，６Ｈ），３．９７
（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ） 参考例１０ (1) ４−メチル−３−クロロ安息香酸メチルの製造 ４−メチル−３−アミノ安息香酸（７．５ｇ）（０．０
５モル）に、濃塩酸５０mlを加えた。この懸濁液を氷冷
し、亜硝酸ナトリウム（４ｇ）（０．０５モル）を水
（２０ml）に溶かした水溶液を加えた。３０分後、塩化
第１銅（５．５ｇ）（０．０５５モル）を加え、室温で
１時間攪拌後、１００℃で１時間加熱攪拌した。放冷
後、析出物をろ取し、水洗後、乾燥させた。このもの
を、９０mlのメタノールに懸濁させ、濃硫酸（２．６m
l）を加えた。４時間加熱還流した後、放冷し、メタノ
ールを減圧下留去した。残渣に飽和重曹水を加え、酢酸
エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させた。溶媒を留去後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン＝１：５）で分離精製して、標記化合物（５．８ｇ）
（０．０３モル）を得た（収率６０％）。 (2) ４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸メチルの製
造 ４−メチル−３−クロロ安息香酸メチル（４．５ｇ）
（０．０２４モル）を四塩化炭素（１００ml）に溶か
し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．８ｇ）（０．０２
６モル）と触媒量の過安息香酸無水物を加え、窒素雰囲
気下、２時間加熱還流した後、放冷し、析出物をろ去し
た。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２０）で分離精製
して、標記化合物（４．７ｇ）（０．０１８モル）を得
た（収率７５％）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：８．０４（ｓ，１Ｈ），７．
９１（ｂｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０
（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２
Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ） (3) ４−ベンジル−３−クロロ安息香酸メチルの製造 ４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸メチル（４．７
ｇ）（０．０１８モル）をベンゼン５０mlに溶かし、無
水塩化アルミニウム（４．７ｇ）（０．０３６モル）を
加え、室温で３時間攪拌後、氷水上に反応液を注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝１：１０）で分離精製して、標記化合物（４．６
ｇ）（０．０１７モル）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：８．０５（ｄ，Ｊ＝１．７６
Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，
１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，６Ｈ），
４．１４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ） 以下、この生成物を用いて参考例２〜６に従って反応を
行わせ、実施例３の出発原料を得た。 参考例１１ (1) ４−メチル−３−メトキシ安息香酸メチルの製造 ４−メチル−３−アミノ安息香酸（７．５ｇ）（０．０
５モル）に、濃硫酸８mlを加え、ついで水（１００ml）
を加えた。氷冷下、亜硝酸ナトリウム（４ｇ）（０．０
５モル）を水（２０ml）に溶かした水溶液を加え、室温
で１４時間攪拌後、６０℃で１時間加熱した。放冷後、
析出物をろ取し、水洗後、乾燥した。
【００９５】このものをメタノール（５０ml）に溶か
し、濃硫酸（２．３ml）を加えた。１時間加熱還流した
後、放冷し、メタノールを留去した。残渣に飽和重曹水
を加え、析出物をろ取し、水洗後、乾燥した。生成物を
アセトン５０mlに溶かし、炭酸カリウム（３．７ｇ）
（０．０２２モル）とジメチル硫酸（２．７ml）（０．
０２２モル）を加え、２時間３０分加熱還流した。
【００９６】放冷後、不溶物をろ去し、アセトンを減圧
下で留去した。残渣に１０％塩酸を加え、酢酸エチルで
抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１５）で分離精製して、標記化合物（３．８ｇ）（０．
０２１モル）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ７．４−７．６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．
４７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８８
（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ） (2) ４−ベンジル−３−メトキシ安息香酸メチルの製造 ４−メチル−３−メトキシ安息香酸メチル（３．８ｇ）
（０．０２１モル）を四塩化炭素（８０ml）に溶かし、
Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．３ｇ）（０．０２１モ
ル）と触媒量の過安息香酸無水物を加え、窒素雰囲気
下、３時間加熱還流した。
【００９７】放冷後、不溶物をろ去し、ろ液を濃縮し
た。残渣をベンゼン６０mlに溶かし、無水塩化アルミニ
ウム（８．３ｇ）（０．０６２モル）を加え、室温で２
時間３０分攪拌した。ついで、反応液を氷水上に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝１：１０）で分離精製し、得られた画分を酢酸
エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶させた。再結晶物をろ
去し、ろ液を濃縮して、標記化合物を得た。
【００９８】また、再結晶物を再び再結晶させ、ろ液を
濃縮することにより、合わせて標記化合物（４ｇ）
（０．０１６モル）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ７．５−７．６（ｍ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，５
Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ），４．
００（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７
（ｓ，３Ｈ） 以下、この生成物を用いて参考例２〜６に従って反応を
行わせ、実施例４の出発原料を得た。 参考例１２ (1) ４−ブロモ−３−メチル安息香酸エチルの製造 ４７％臭化水素酸（６０ml）と水（６０ml）の水溶液中
に４−アミノ−３−メチル安息香酸（１０ｇ）（０．０
６６モル）を加え、室温で２時間攪拌した。氷冷下、亜
硝酸ナトリウム（５．３ｇ）（０．０６６モル）を水
（２５ml）に溶かした水溶液を加え、そのまま２時間攪
拌した。ついで、臭化第１銅（１０ｇ）（０．０７モ
ル）を加え、室温で１５時間攪拌した。析出物をろ取
し、水で洗浄後、乾燥して４−ブロモ−３−メチル安息
香酸を得た。
【００９９】このものをエタノール（１００ml）に溶か
し、濃硫酸３mlを加え、２４時間加熱還流した。放冷
後、エタノールを留去し、残渣に飽和重曹水を加え、酢
酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝１：５）で分離精製し、標記化合物（１４ｇ）
（０．０５８モル）を得た。 (2) ４−ブロモ−３−メチルベンジルアルコールの製造 ４−ブロモ−３−メチル安息香酸エチル（１４ｇ）
（０．０５８モル）をエーテル（２００ml）に溶かし
た。氷冷下、水素化アルミニウムリチウム（１．８ｇ）
（０．０４６モル）を少しずつ加え、そのまま１時間攪
拌した。酢酸エチルで過剰の水素化アルミニウムリチウ
ムを分解後、水、１０％塩酸を加え、酢酸エチルで抽出
した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で分離精製
し、標記化合物（１０．６ｇ）（０．０５３モル）を得
た。 (3) ２−（４−ブロモ−３−メチルベンジルオキシ）テ
トラヒドロピランの製造 ４−ブロモ−３−メチルベンジルアルコール（２ｇ）
（０．０１モル）を塩化メチレン（１０ml）に溶かし
た。氷冷下、３，４−ジヒドロピラン（１ml）（０．０
１１モル）と、１０−カンフアースルホン酸（１２０m
g）（０．５ミリモル）とを加え、室温で１時間３０分
攪拌した。塩化メチレンで希釈後、飽和重曹水、水、飽
和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で分離精製
し、標記化合物（２．８ｇ）（０．０１モル）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３
（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，ｄ，
Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２
（ｄ，Ｊ＝１２．０９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ
＝１２．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．６−４．１（ｍ，１
Ｈ），３．４−３．６（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３
Ｈ），１．５−１．８（ｍ，６Ｈ） (4) ２−（４−フェニルヒドロキシメチル−３−メチル
ベンジルオキシ）テトラヒドロピランの製造 ２−（４−ブロモ−３−メチルベンジルオキシ）テトラ
ヒドロピラン（１．４ｇ）（５ミリモル）をテトラヒド
ロフラン（５ml）に溶かし、メタノール−氷で−２０℃
に冷却した。窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムの１５
％ヘキサン溶液（５ml）を加え、そのまま３０分間攪拌
した。ついで、ベンズアルデヒド（０．６ml）（６ミリ
モル）を加え、２時間攪拌した。この間、内温が−２０
℃から３０℃に上昇した。しかる後、水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥したのち、溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝１：５〜１：２）で分離精製し、標記化合物
（０．９ｇ）（２．９ミリモル）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．１−
７．４（ｍ，７Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．７５
（ｄ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ
＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．６−４．８（ｍ，１
Ｈ），３．７−４．１（ｍ，１Ｈ），３．３−３．７
（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４−１．９
（ｍ，６Ｈ） (5) ２−（４−ベンジル−３−メチルベンジルオキシ）
テトラヒドロピランの製造 ２−（４−フェニルヒドロキシメチル−３−メチルベン
ジルオキシ）テトラヒドロピラン（２．５ｇ）（８ミリ
モル）をエタノール（２０ml）に溶かした。５％−パラ
ジウム炭素を触媒量加え、水素雰囲気下で６日間室温で
攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン＝１：３）で分離精製し、標記化合物（１．
６５ｇ）（５．６ミリモル）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ７．０−７．５（ｍ，８Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１
１．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１１．６５
Ｈｚ，１Ｈ），４．６−４．８（ｍ，１Ｈ），３．９７
（ｓ，２Ｈ），３．８−４．０（ｍ，１Ｈ），３．４−
３．６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４−
１．８（ｍ，６Ｈ） (6) ４−ベンジル−３−メチルベンジルアルコールの製
造 ２−（４−ベンジル−３−メチルベンジルオキシ）テト
ラヒドロピラン（２．９ｇ）（０．０１モル）をメタノ
ール（５０ml）に溶かした。１０％塩酸（１０ml）を加
え、室温で１時間攪拌した。メタノール留去後、飽和食
塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和重曹水、水、
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去して標記化合物（２．２ｇ）（０．０１
モル）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ７．０−７．４（ｍ，８Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），
３．９８（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ） 以下、この生成物を用いて参考例３〜６に従って反応を
行わせ、実施例５の出発原料を得た。 参考例１３ (1) ２，４′−ジメトキシ−４−エトキシカルボニル−
ベンズヒドロールの製造 テトラヒドロフラン（１０ml）中に、マグネシウム
（０．２５ｇ）（１０ミリモル）と少量のヨウ素とを加
えた。ついで、窒素雰囲気下、４−ブロモアニソール
（１．２ml）（９．５ミリモル）を加え、はげしく攪拌
した。
【０１００】発熱と共にマグネシウムが溶解した。大部
分のマグネシウムが溶解し、発熱が止んだところで、反
応液をメタノール−氷で冷却した（−２０℃）。これに
３−メトキシ−４−ホルミル−安息香酸エチル（１．８
ｇ）（８．６４ミリモル）をすばやく加え、そのままの
温度で３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液
を加えた後、室温にもどし、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去した。
【０１０１】残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：８）で分離精製し
て、標記化合物（２．２１ｇ）（７ミリモル，７０％）
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．
９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），
７．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），
６．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２
Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３
７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３
Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝５．
０Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３
Ｈ） (2) ３−メトキシ−４−（４−メトキシフェニルメチ
ル）安息香酸エチルの製造 ２，４′−ジメトキシ−４−エトキシカルボニル−ベン
ズヒドロール（２．２１ｇ）（７ミリモル）をエタノー
ル（３０ml）に溶かし、触媒量の２０％水酸化パラジウ
ム炭素を加えた。
【０１０２】水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。
酢酸エチルで希釈後、触媒をろ去し、溶媒を留去して、
標記化合物（１．９１ｇ）（６．４ミリモル，９１％）
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．
６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０８〜７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８
１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３６
（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２
Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），
１．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ） (3) ２，４′−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチル−ジ
フェニルメタンの製造 ３−メトキシ−４−（４−メトキシフェニルメチル）安
息香酸エチル（１．９１ｇ）（６．４ミリモル）をエチ
ルエーテル（２０ml）に溶かし、氷冷した。水素化アル
ミニウムリチウム（２５０mg）（６．５ミリモル）を加
え、そのまま、１時間攪拌した。酢酸エチルで過剰の水
素化アルミニウムリチウムを分解後、水，１０％塩酸を
加え、酢酸エチルで抽出した。水洗後、無硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去して、標記化合物（１．６４
ｇ）（６．４ミリモル，１００％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７９〜６．８６（ｍ，３
Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），
３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ） (4) ４−クロロメチル−２，４’−ジメトキシジフエニ
ルメタンの製造 ２，４′−ジメトキシ−４−ヒドロキシメチル−ジフェ
ニルメタン（１．６４ｇ）（６．４ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン（２０ml）に溶かした。ついで、トリフェ
ニルホスフィン（２．５２ｇ）（９．６ミリモル），四
塩化炭素（８ml）を加え、窒素雰囲気下、2 時間加熱還
流した。放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
( 酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で分離精製し
て、標記化合物（１．７５ｇ）（６．４ミリモル，１０
０％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．
６，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８３〜６．８９（ｍ，４Ｈ），４．５
６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．８４
（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ） (5) ３−メトキシ−４−（４−メトキシフェニルメチ
ル）フェニルアセトニトリルの製造 ４−クロロメチル−２，４’−ジメトキシジフエニルメ
タン（１．７５ｇ）（６．４ミリモル）をジメチルホル
ムアミド（６ml）に溶かした。シアン化ナトリウム
（０．４ｇ）（７．８ミリモル）を加え、室温で１５時
間攪拌した。
【０１０３】酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ去し、ろ
液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ついで、
溶媒を留去して、標記化合物（１．６６ｇ）（６．３ミ
リモル，９８％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．
６，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８０〜６．８３（ｍ，４Ｈ），３．８
８（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７７
（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ） 実施例６４−ヒドロキシ−８−〔３−メトキシ−４−（４−メト
キシフェニルメチル）〕フェニルピラゾロ〔１，５−
ａ〕−１，３，５−トリアジンの製造 ３−メトキシ−４−（４−メトキシフェニルメチル）フ
ェニルアセトニトリル（１．６６ｇ）（６．３ミリモ
ル）をベンゼン（５０ml）に溶かした。これにギ酸エチ
ル（０．９ml），ナトリウムメトキシド（１．３ｇ）
（２４ミリモル）を加え、室温で激しく攪拌した。４時
間後、水および１０％塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し
た。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去
し、残渣をメタノール（２０ml）に溶かした。
【０１０４】これに、塩酸セミカルバジド（０．９ｇ）
（８ミリモル）を水（４ml）に溶かした水溶液を加え、
室温で１５時間攪拌した。反応液を氷冷した後、アルカ
リ性になるまで２Ｎ−ＮａＯＨを加えた。ついで、室温
にもどし、３０分間攪拌した。再び氷冷し、１０％塩酸
で中和後、水で希釈し、不溶物をろ取した。水洗後、減
圧下６０℃で乾燥した。
【０１０５】得られた３−アミノ−４−〔３−メトキシ
−４−（４−メトキシフェニル）メチル〕フェニル−２
−カルバモイルピラゾール（２．００ｇ）を、実施例１
と同様にして、ジメチルホルムアミド（３ml）に懸濁さ
せ、オルトギ酸エチル（１．５ml）を加えた後、１００
〜１１０℃で３時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチル
で希釈し、不溶物をろ取した。酢酸エチル、エーテルで
洗浄後乾燥して、標記化合物（１ｇ）（２．８ミリモ
ル，４４％）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．６０（ｓ，１Ｈ），
８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．３Ｈｚ，２Ｈ），
６．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．３Ｈｚ，２Ｈ），
３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７
０（ｓ，３Ｈ） ｍｐ ２８０〜２８３℃ 参考例１４ (1) ４−エトキシカルボニル−２−メトキシ−２′−メ
チルベンズヒドロールの製造 参考例１３と同様の反応を行い標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．
９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．３８〜７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１
５〜７．２２（ｍ，４Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），
４．３７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０
（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｂｓ，１Ｈ），２．２７
（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ） (2) ３−メトキシ−４−（２−メチルフェニルメチル）
安息香酸エチルの製造 参考例１３と同様の反応を行い標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．５４（ｓ，１Ｈ），７．
５３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１
１〜７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．
９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），
３．９７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．２
３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３
Ｈ） (3) ４−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−２′−メチ
ルジフェニルメタンの製造 参考例１３と同様の反応を行い標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．０９〜７．１８（ｍ，３
Ｈ），７．０１〜７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９３
（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２
Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），
３．８５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ） (4) ４−クロロメチル−２−メトキシ−２′−メチルジ
フェニルメタンの製造 参考例１３と同様の反応を行い標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１４〜７．１８（ｍ，３
Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９２
（ｓ，１Ｈ），６．７９〜６．８８（ｍ，２Ｈ），４．
５９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．８８
（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ） (5) ３−メトキシ−４−（２−メチルフェニルメチル）
フェニルアセトニトリルの製造 参考例１３と同様の反応を行い標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１６〜７．１９（ｍ，３
Ｈ），７．０１〜７．１５（ｍ，１Ｈ），６．７６〜
６．８８（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８
７（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．２５
（ｓ，３Ｈ） 実施例７４−ヒドロキシ−８−〔３−メトキシ−４−（２−メチ
ルフェニルメチル）〕フェニルピラゾロ〔１．５−ａ〕
−１，３，５−トリアジンの製造 ３−メトキシ−４−（２−メチルフェニルメチル）フェ
ニルアセトニトリルを用いて、実施例６と同様にして標
記化合物を得た。 ｍｐ：２８２〜２８５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．６１（ｓ，１Ｈ），
８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０９〜７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９
８〜７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，
３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ） 参考例１５ (1) ４−エトキシカルボニル−２−メトキシ−４′−メ
チルベンズヒドロールの製造 参考例１３と同様の反応を行い標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．
９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），
７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９，Ｈｚ，２Ｈ），７．１２
（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝
５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．３９
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ） (2) ３−メトキシ−４−（４−メチルフェニルメチル）
安息香酸エチルの製造 参考例１３と同様の反応を行い標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．
９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０６〜７．１１（ｍ，５Ｈ），４．３
６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２
Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），
１．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ） (3) ４−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−４′−メチ
ルジフェニルメタンの製造 参考例１３と同様の反応を行い標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．０２〜７．１１（ｍ，５
Ｈ），６．８３〜６．９０（ｍ，２Ｈ），４．６５
（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，
３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ） (4) ４−クロロメチル−２−メトキシ−４′−メチルジ
フェニルメタンの製造 参考例１３と同様の反応を行い標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．００〜７．０８（ｍ，５
Ｈ），６．８５〜６．８８（ｍ，２Ｈ），４．５６
（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，
３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ） (5) ３−メトキシ−４−（４−メチルフェニルメチル）
フェニルアセトニトリルの製造 参考例１３と同様の反応を行い標記化合物を得た。 実施例８４−ヒドロキシ−８−〔３−メトキシ−４−（４−メチ
ルフェニルメチル）〕フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕
−１，３，５−トリアジンの製造 ３−メトキシ−４−（４−メチルフェニルメチル）フェ
ニルアセトニトリルを用いて、実施例６と同様にして標
記化合物を得た。 ｍｐ：２６５〜２７０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．６１（ｓ，１Ｈ），
８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０７〜７．１５（ｍ，５Ｈ），３．８
５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．２４
（ｓ，３Ｈ） 参考例１６ (1) ２，２′−ジメトキシ−４−エトキシカルボニルベ
ンズヒドロールの製造 参考例１３と同様の反応を行い標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．
０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），
７．２３〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ
＝７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，
１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．
８６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５１
（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，３Ｈ） (2) ３−メトキシ−４−（２−メトキシフェニルメチ
ル）安息香酸エチルの製造 参考例１３と同様の反応を行い標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．５３〜７．５６（ｍ，２
Ｈ），７．１７〜７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０１〜
７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８３〜６．８９（ｍ，２
Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２，Ｈｚ，２Ｈ），３．
９９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８０
（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ） (3) ３−メトキシ−４−（２−メトキシフェニルメチ
ル）フェニルアセトニトリルの製造 参考例１３と同様の反応を行い標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１６〜７．２２（ｍ，１
Ｈ），６．９８〜７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７６〜
６．８９（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８
４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７０
（ｓ，２Ｈ） 実施例９４−ヒドロキシ−８−〔３−メトキシ−４−（２−メト
キシフェニルメチル）〕フェニルピラゾロ〔１，５−
ａ〕−１，３，５−トリアジンの製造 ３−メトキシ−４−（２−メトキシフェニルメチル）フ
ェニルアセトニトリルを用いて、実施例６と同様にして
標記化合物を得た。 ｍｐ：２５５〜２５８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．６１（ｓ，１Ｈ），
８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．１６〜７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９
３〜７．００（ｍ，３Ｈ），６．８１〜６．８６（ｍ，
１Ｈ）３．８５（ｓ，５Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），
３．７９（ｓ，３Ｈ） 参考例１７ (1) ３′−メトキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシメチル）−２−メチルベンズヒドロールの製
造 テトラヒドロフラン（３０ml）中にマグネシウム（１
ｇ）（４１ミリモル）と少量のヨウ素とを加えた。つい
で、窒素雰囲気下、２−ブロム−５−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）メチル−トルエン（８．４ｇ）
（３０ミリモル）を加え、加熱還流した。１時間３０分
後、氷冷し、３−メトキシベンズアルデヒド（３．６m
l）（３０ミリモル）を加え、室温で２時間攪拌した。
【０１０６】ついで、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：２）で分離精製して、標記化合物（３．８ｇ）
（１１ミリモル）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９，
Ｈｚ，１Ｈ），７．１５〜７．２６（ｍ，４Ｈ），６．
７８〜６．９０（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），
４．７５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５〜
４．７２（ｍ，１Ｈ）４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．８８〜３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７
７（ｓ，３Ｈ），３．５２〜３．５６（ｍ，１Ｈ），
２．１６（ｂｓ，１Ｈ），１．５６〜１．８５（ｍ，６
Ｈ） (2) ３′−メトキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシメチル）−２−メチルジフェニルメタンの製
造 ３′−メトキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシメチル）−２−メチルベンズヒドロール（４ｇ）
（１１．７ミリモル）を５０mlのエタノールに溶かし
た。触媒量の５％パラジウム炭素を加えた後、水素雰囲
気下、室温で９０時間攪拌した。
【０１０７】パラジウム炭素をろ去後、溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で分離精製して、標記化合
物（１．２ｇ）（３．７ミリモル，３２％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１０〜７．２１（ｍ，４
Ｈ），６．６７〜６．７５（ｍ，３Ｈ），４．７５
（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７〜４．７２
（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１
Ｈ），３．８９〜３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７６
（ｓ，３Ｈ），３．５１〜３．５９（ｍ，１Ｈ），２．
２４（ｓ，３Ｈ），１．２３〜１．９０（ｍ，６Ｈ） (3) ４−クロロメチル−２−メチル−３′−メトキシジ
フェニルメタンの製造 ３′−メトキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシメチル）−２−メチルジフェニルメタン（１．４
ｇ）（４．３ミリモル）をメタノール１０mlに溶かし、
１０％塩酸（２ml）を加え、室温で攪拌した。
【０１０８】１時間後、飽和重曹水を加え、酢酸エチル
で抽出した。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン（１５ml）に
溶かした。トリフェニルホスフィン（１．７ｇ，６．５
ミリモル）および四塩化炭素（４．３ｍｌ，４４．５ミ
リモル）を加えた後、窒素雰囲気下で１９時間加熱還流
した。放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で分離精製し、
標記化合物（１．１ｇ）（４．３ミリモル）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．０７〜７．２５（ｍ，４
Ｈ），６．６６〜６．７６（ｍ，３Ｈ），４．５５
（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，
３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ） (4) ４−（３−メトキシフェニルメチル）−３−メチル
フェニルアセトニトリルの製造 参考例１３と同様の反応を行い標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１０〜７．２２（ｍ，４
Ｈ），６．６４〜６．７６（ｍ，３Ｈ），３．９５
（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，
２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ） 実施例１０４−ヒドロキシ−８−〔４−（３−メトキシフェニルメ
チル）−３−メチル〕フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕
−１，３，５−トリアジンの製造 ４−（３−メトキシフェニルメチル）−３−メチルフェ
ニルアセトニトリルを用いて、実施例６と同様にして標
記化合物を得た。 ｍｐ：２２７〜２２９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．５５（ｓ，１Ｈ），
８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７
９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７
〜７．２３（ｍ，２Ｈ），６．７０〜６．７８（ｍ，３
Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），
２．２５（ｍ，３Ｈ） 参考例１８ (1) ２，３′−ジメトキシ−４−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシメチル）ベンズヒドロールの製造 参考例１７と同様の反応で標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ，２Ｈ），６．９１〜６．９９（ｍ，４Ｈ），６．８
０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１
Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．
６９（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ
＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４〜３．９０（ｍ，１
Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），
３．５０〜３．６０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｂｓ，１
Ｈ），１．５６〜１．８５（ｍ，６Ｈ） (2) ２，３′−ジメトキシ−４−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシメチル）ジフェニルメタンの製造 参考例１７と同様の反応で標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
６．７０〜６．８８（ｍ，５Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝
１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１
Ｈ），３．８９〜３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９３
（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，
３Ｈ），３．５２〜３．５７（ｍ，１Ｈ），１．５１〜
１．８６（ｍ，６Ｈ） 上記生成物から水酸基の保護基であるテトラヒドロピラ
ン−２−イル基を除去し、２，３′−ジメトキシ−４−
ヒドロキシメチル−ジフェニルメタンを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７０〜６．８６（ｍ，４
Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），
３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ） 以下、参考例１７と同様に反応させて、４−（３−メト
キシフェニルメチル）−３−メトキシフェニルアセトニ
トリルを得た。 実施例１１４−ヒドロキシ−８−〔３−メトキシ−４−（３−メト
キシフェニルメチル）〕フェニルピラジロ〔１，５−
ａ〕−１，３，５−トリアジンの製造 ４−（３−メトキシフェニルメチル）−３−メトキシフ
ェニルアセトニトリルを用いて、実施例６と同様にして
標記化合物を得た。 ｍｐ：２６０〜２６２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．６１（ｓ，１Ｈ），
８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．１４〜７．２０（ｍ，２Ｈ），６．７
２〜６．７９（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），
３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ） 参考例１９ (1) ２−メトキシ−３′−メチル−４−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシメチル）ベンズヒドロールの製
造 参考例１７と同様の反応で標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１４〜７．２３（ｍ，４
Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９
１〜６．９４（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），
４．７６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６〜
４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．８８〜３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８
３（ｓ，３Ｈ），３．５０〜３．５８（ｍ，１Ｈ），
２．９５（ｂｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．
５１〜１．８９（ｍ，６Ｈ） (2) ２−メトキシ−３′−メチル−４−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシメチル）ジフェニルメタンの製
造 参考例１７と同様の反応で標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９７〜７．０３（ｍ，４Ｈ），６．８
５〜６．８８（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１１．
９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１
Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．
８９〜３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），
３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５２〜３．５９（ｍ，１
Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．５１〜１．８６
（ｍ，６Ｈ） 上記生成物から水酸基の保護基であるテトラヒドロピラ
ン−２−イル基を除去し、２−メトキシ−３′−メチル
−４−ヒドロキシメチル−ジフェニルメタンを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９８〜７．０５（ｍ，４Ｈ），６．９
１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７
Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，
２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ） 以下、参考例１７と同様に反応させて、４−（３−メチ
ルフェニルメチル）−３−メトキシフェニルアセトニト
リルを得た。 実施例１２４−ヒドロキシ−８−〔３−メトキシ−４−（３−メチ
ルフェニルメチル）〕フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕
−１，３，５−トリアジンの製造 ４−（３−メチルフェニルメチル）−３−メトキシフェ
ニルアセトニトリルを用いて、実施例６と同様にして標
記化合物を得た。 ｍｐ：２６７〜２６９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．６０（ｓ，１Ｈ），
８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．１２〜７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９
８〜７．０１（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），
３．８５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ） 参考例２０ (1) ４−メトキシカルボニル−３′−メチルベンズヒド
ロールの製造 ｍ−ブロモトルエン（８．００ｇ）、金属マグネシウム
（１．２ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ml）の混合物
を窒素雰囲気下、ドライヤーにて加熱した。反応が開始
した時点で、加熱を止め、発熱が終わるまで攪拌し、さ
らに１時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、
攪拌下、テレフタルアルデヒド酸エチル（４．６ｇ）を
加え、０℃にて５分間攪拌した。ついで、飽和塩化アン
モニウム水溶液（５０ml）、水（１００ml）を加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水，飽和重曹水、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で分離精製し、
標記化合物（８．８０ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２３
Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，２
Ｈ），７．２１〜７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０８〜
７．１６（ｍ，３Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．９
０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ） (2) ４−メトキシカルボニル−３′−メチルジフェニル
メタンの製造 上記(1) の生成物（８．７ｇ）のエタノール（５０ml）
溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（触媒量、５０mg）
を加えた。水素雰囲気下、室温常圧にて１２時間攪拌し
た。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサ
ン＝１：２０）で分離精製し、標記化合物（７．６ｇ）
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２３
Ｈｚ，２Ｈ），７．１５〜７．２７（ｍ，３Ｈ），６．
９６〜７．０４（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），
３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ） (3) ４−ヒドロキシメチル−３′−メチルジフェニルメ
タンの製造 水素化アルミニウムリチウム（１．７８ｇ）のジエチル
エーテル（５０ml）懸濁液に、氷冷下、上記(2) の生成
物（７．５ｇ）のジエチルエーテル（１００ml）溶液を
滴下した。滴下後、０℃にて１時間攪拌した。酢酸エチ
ル（１００ml）にて過剰の水素化アルミニウムリチウム
を分解後、水（１００ml）を加え、酢酸エチルで抽出し
た。１０％硫酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で分離精製し、標記化合物
（５．７ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．２５〜７．３０（ｍ，２
Ｈ），７．１４〜７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９７〜
７．０８（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．９
４（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ） (4) ４−クロロメチル−３′−メチルジフェニルメタン
の製造 上記(3) で得た生成物（５．６ｇ）のクロロホルム（５
０ml）溶液に０℃、攪拌下、塩化チオニル（２．３ml）
のクロロホルム（５ml）溶液を滴下した。滴下後、０℃
にて１時間攪拌した。ついで、水（１００ml）を加え、
過剰の塩化チオニルを分解した後、クロロホルムで抽出
した。水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物
（６．０ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．２５〜７．３１（ｍ，２
Ｈ），７．１５〜７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９６〜
７．０３（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．９
３（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ） (5) ４−（３−メチルフェニルメチル）フェニルアセト
ニトリルの製造 上記(4) の生成物（６．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２０ml）溶液にシアン化ナトリウム（１．４
７ｇ）を加え、室温にて１３時間攪拌した。酢酸エチル
（１５０ml）を加え、室温にて１時間攪拌し、析出物を
ろ去した。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物
（５．８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１５〜７．２５（ｍ，５
Ｈ），６．９５〜７．０３（ｍ，３Ｈ），３．９３
（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，
３Ｈ） 実施例１３４−ヒドロキシ−８−〔４−（３−メチルフェニルメチ
ル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−
トリアジンの製造 氷冷攪拌下、ナトリウムメトキシド（２．８ｇ）のベン
ゼン（１００ml）懸濁液にギ酸エチル（２．４ml）と、
上記参考例２０の(5) の生成物（５．８ｇ）との混合物
を滴下し、１５分後、氷浴を除去し、２時間後、氷水
（１００ml）とジエチルエーテル（２００ml）とを加
え、水層を分離させ、さらに有機層を０．５Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液で洗浄した。水層および洗液を合わせ
て、濃塩酸を用いてｐＨ３〜４とし、酢酸エチルで抽出
した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、α−ホルミル−４−（３−
メチルフェニルメチル）フェニルアセトニトリルを得
た。これをそのまま次の反応に用いた。
【０１０９】得られたα−ホルミル−４−（３−メチル
フェニルメチル）フェニルアセトニトリルをメタノール
（５０ml）、水（１０ml）の溶液とし、氷冷攪拌下、セ
ミカルバジド塩酸塩（３．２ｇ）を加えた。氷浴を除去
し、１３時間後、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用い
て、アルカリ性（ｐＨ１０〜１１）にし、１時間攪拌し
た。ついで、１０％ＨＣｌ水溶液を用いて中和（ｐＨ８
〜９）し、析出物をろ取した。水洗、乾燥し、３−アミ
ノ−２−カルバモイル−４−｛４−（３−メチルフェニ
ルメチル）フェニル｝ピラゾール（６．３ｇ）を得た。
これをそのまま次の反応に用いた。
【０１１０】得られた３−アミノ−２−カルバモイル−
４−｛４−（３−メチルフェニルメチル）フェニル｝ピ
ラゾール（３．０ｇ）とオルトギ酸エチル（２ml）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）の混合物を１０
０〜１１０℃にて加熱攪拌した。１時間後、酢酸エチル
（５０ml）を加え、析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄
し、乾燥して、標記化合物（２．０ｇ）を得た。 ｍｐ：２７１〜２７８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．４９（ｓ，１Ｈ），
８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２
Ｈ），７．１１〜７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９４〜
７．０９（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．２
７（ｓ，３Ｈ） 参考例２１ (1) ４−（２−メチルフェニルメチル）安息香酸メチル
の製造 参考例２０と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２６
Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．
０８−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），
３．８９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ） (2) ４−ヒドロキシメチル−２′−メチルジフェニルメ
タンの製造 参考例２０と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５６
Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，６Ｈ），４．
６５（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．２４
（ｓ，３Ｈ） (3) ４−クロロメチル−２′−メチルジフェニルメタン
の製造 参考例２０と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．２５−７．３０（ｍ，２
Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，６Ｈ），４．５６
（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，
３Ｈ） (4) ４−（２−メチルフェニルメチル）フェニルアセト
ニトリルの製造 参考例２０と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１７−７．２６（ｍ，２
Ｈ），７．０８−７．１７（ｍ，６Ｈ），３．９８
（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，
３Ｈ） 実施例１４４−ヒドロキシ−８−〔４−（２−メチルフェニルメチ
ル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−
トリアジンの製造 ４−（２−メチルフェニルメチル）フェニルアセトニト
リルを用いて、実施例１３と同様にして標記化合物を得
た。 ｍｐ：２７４〜２７９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ），
８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，２
Ｈ），７．０５−７．２９（ｍ，４Ｈ），３．９７
（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ） 参考例２２ (1) ３−メトキシ−４′−メトキシカルボニルベンズヒ
ドロールの製造 参考例２０と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：８．００（ｄ，Ｊ＝８．２３
Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，２
Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９１−
６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８７（ｍ，１
Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），
３．７８（ｓ，３Ｈ） (2) ４−（３−メトキシフェニルメチル）安息香酸メチ
ルの製造 参考例２０と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．９１−７．９７（ｍ，２
Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．７１−
６．７８（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．８
９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ） (3) ４−ヒドロキシメチル−３’−メトキシジフェニル
メタンの製造 参考例２０と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．２５−７．３０（ｍ，２
Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．６９−
６．７９（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．９
５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ） (4) ４−クロロメチル−３’−メトキシジフェニルメタ
ンの製造 参考例２０と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．２３−７．３２（ｍ，２
Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．７１−
６．７８（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．９
５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ） (5) ４−（３−メトキシフェニルメチル）フェニルアセ
トニトリルの製造 参考例２０と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１８−７．２５（ｍ，５
Ｈ），６．７１−６．７７（ｍ，３Ｈ），３．９４
（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，
２Ｈ） 実施例１５４−ヒドロキシ−８−〔４−（３−メトキシフェニルメ
チル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５
−トリアジンの製造 ４−（３−メトキシフェニルメチル）フェニルアセトニ
トリルを用いて、実施例１３と同様にして標記化合物を
得た。 ｍｐ： ２６４〜２６８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．４９（ｓ，１Ｈ），
８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈ
ｚ、２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２
Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．６９−
６．８６（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．７
３（ｓ，３Ｈ） 参考例２３ (1) ４−ヒドロキシメチル−４’−メチルジフェニルメ
タンの製造 参考例２０と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２４
Ｈｚ、２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２
Ｈ），７．０４〜７．１１（ｍ，４Ｈ），４．６４
（Ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，
３Ｈ） (2) ４−クロロメチル−４’−メチルジフェニルメタン
の製造 参考例２０と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．２５−７．３６（ｍ，２
Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ、２Ｈ），７．
０４−７．１１（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），
３．９３（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ） (3) ４−（４′−メチルフェニルメチル）フェニルアセ
トニトリルの製造 参考例２０と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１８−７．２５（ｍ，４
Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，４Ｈ），３．９３
（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，
３Ｈ） 実施例１６４−ヒドロキシ−８−〔４−（４−メチルフェニルメチ
ル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−
トリアジンの製造 ４−（４’−メチルフェニルメチル）フェニルアセトニ
トリルを用いて、実施例１３と同様にして標記化合物を
得た。 ｍｐ：２８５〜２９２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．４７（ｓ，１Ｈ），
８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈ
ｚ、２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２
Ｈ），７．０２−７．１９（ｍ，４Ｈ），３．９０
（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ） 参考例２４４−メトキシカルボニル−２′−メトキシベンゾフェノ
ンの製造 アニソール（２１６ｇ）とテレフタル酸メチルエステル
クロリド（９９ｇ）の混合物に０℃で塩化アルミニウム
（２００ｇ）を１／３〜１／４ずつ加える。このとき、
温度は２５℃以下を保ち、４５分〜１時間かかって添加
した。加え終わって３０分後、室温に戻し１時間半〜２
時間攪拌後、氷水に注ぐと桃色析出物が得られた。これ
をろ取し、水洗し、メタノール洗浄した。メタノール洗
液を減圧下濃縮後、少量のメタノールで洗浄し、標記化
合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５８
Ｈｚ、２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ、２
Ｈ），７．３５−７．６５（ｍ，２Ｈ），６．９５−
７．２０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６
９（ｓ，３Ｈ） 参考例２５ (1) ４−メトキシカルボニル−４′−メトキシベンゾフ
ェノンの製造 前記参考例２４において、得られた桃色析出物をメタノ
ール洗浄後、乾燥して標記化合物（１０４．２３ｇ）を
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝８．７９
Ｈｚ、２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ、２
Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２Ｈ），６．
９７（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ、２Ｈ），３．９６（ｓ，
３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ） (2) ４−（４−メトキシフェニルメチル）安息香酸メチ
ルの製造 予め窒素雰囲気中で調整した水素化ホウ素ナトリウム
（２．２７ｇ）、トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）の混合
物に４−メトキシカルボニル−４′−メトキシベンゾフ
ェノン（２．７０ｇ）、塩化メチレン（３０ｍｌ）の溶
液を室温で加えた。２４時間反応後、氷水に注ぎ、塩化
メチレン層を分離し、水層を更に塩化メチレンで抽出
（５０ｍｌ×２）した。
【０１１１】塩化メチレン層を飽和ＮａＨＣＯ3 水で洗
浄し、飽和食塩水洗浄後、ボウ硝で乾燥し、減圧下濃縮
して標記化合物（２．５５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３５
Ｈｚ、２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２
Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ、２Ｈ），６．
８３（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ、２Ｈ），３．９７（ｓ，
２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ） (3) ４−（４−メトキシフェニルメチル）ベンジルアル
コールの製造 参考例２０と同様にして４−（４−メトキシフェニルメ
チル）安息香酸メチル（２．５５ｇ）から標記化合物
（１．８７ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１〜７．４（ｍ，４
Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ），６．
８１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ、２Ｈ），４．６４（ｓ，
２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ） (4) ４−（４−メトキシフェニルメチル）ベンジルクロ
リドの製造 参考例２０と同様にして４−（４−メトキシフェニルメ
チル）ベンジルアルコール（１．８７ｇ）から標記化合
物（２．０２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０１
Ｈｚ、２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２
Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ、２Ｈ），６．
８１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ、２Ｈ），４．５５（ｓ，
２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ） (5) ４−（４−メトキシフェニルメチル）フェニルアセ
トニトリルの製造 参考例２０と同様にして４−（４−メトキシフェニルメ
チル）ベンジルクロリド（２．０２ｇ）から標記化合物
（１．８６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１〜７．３（ｍ，４
Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ、２Ｈ），６．
８１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ、２Ｈ），３．９１（ｓ，
２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ） 実施例１７４−ヒドロキシ−８−〔４−（２−メトキシフェニルメ
チル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５
−トリアジンの製造 参考例２４で得た４−メトキシカルボニル−２′−メト
キシベンゾフェノンを用いて、参考例２５の(2) 以下の
工程と同様にして反応を行わせ、４−（２−メトキシフ
ェニルメチル）フェニルアセトニトリルを得、ついでこ
の生成物を用いて、実施例１３と同様にして標記化合物
を得た。 ｍｐ：２４６〜２５６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．４９（ｓ，１Ｈ），
８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈ
ｚ、２Ｈ），６．８−７．３（ｍ．６Ｈ），３．９０
（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ） 実施例１８４−ヒドロキシ−８−〔４−（４−メトキシフェニルメ
チル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５
−トリアジンの製造 参考例２５で得た４−（４−メトキシフェニルメチル）
フェニルアセトニトリルを用いて、実施例１３と同様に
して標記化合物を得た。 ｍｐ：２９５．５〜２９７．５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．５２（ｓ，１Ｈ），
８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈ
ｚ、２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２
Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２Ｈ），６．
８５（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２Ｈ），３．８８（ｓ，
２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ） 参考例２６ (1) ４−エチル安息香酸メチルの製造 ４−エチル安息香酸（５．１２ｇ）、塩化チオニル
（３．０ml）およびメタノール（１５０ml）の混合物を
加熱還流した。３時間後、減圧下で濃縮し、４−エチル
安息香酸メチル（５．５９ｇ）を得た。これをそのまま
次の反応に用いた。 (2) ４−（α−ブロモエチル）安息香酸メチルの製造 ４−エチル安息香酸メチル（５．１２ｇ）の四塩化炭素
溶液（５０ml）に加熱還流下、過安息香酸無水物（０．
２０ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（６．０７ｇ）を
順次加え、加熱還流した。３０分後、放冷し、析出物を
ろ去し、四塩化炭素で洗浄した。ろ液と洗液とを合わせ
て、減圧下で濃縮し、標記化合物（８．２８ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３５
Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２
Ｈ），５．１９（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．
９１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，
３Ｈ） (3) ４−（α−メチルベンジル）安息香酸メチルの製造 ４−（α−ブロモエチル）安息香酸メチルとベンゼンと
を用いて、参考例２５と同様にして反応を行わせ、標記
化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３５
Ｈｚ，２Ｈ），７．１−７．４（ｍ, ７Ｈ），４．１９
（ｑ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３
Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ） (4) ４−ヒドロキシメチル−α−メチルジフェニルメタ
ンの製造 参考例２５と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ７．１−７．４（ｍ，９Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），
４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），１．６３
（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ） (5) ４−クロロメチル−α−メチルジフェニルメタンの
製造 参考例２５と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ７．１−７．４（ｍ，９Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），
４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），１．６２
（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ） (6) ４−（α−メチルベンジル）フェニルアセトニトリ
ルの製造 参考例２５と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ ７．１−７．４（ｍ，９Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．
２５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），１．６３
（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ） 実施例１９４−ヒドロキシ−８−〔４−（α−メチルベンジル）フ
ェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリア
ジンの製造 ４−（α−メチル−ベンジル）フェニルアセトニトリル
を用いて、実施例１３と同様にして標記化合物を得た。
【０１１２】ｍｐ：２９1〜２９3℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．５２（ｓ，１Ｈ），
８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．１３−７．３３（ｍ，７Ｈ），４．１
７（ｑ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ
＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ） 参考例２７ (1) ４−（ｎ−ブチル）安息香酸メチルの製造 参考例２６と同様にして、標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３５
Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２
Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．５−２．８（ｍ，２
Ｈ），１．１−１．８（ｍ，４Ｈ），０．８−１．１
（ｍ，３Ｈ） (2) ４−（α−ブロモ−ｎ−ブチル）安息香酸メチルの
製造 参考例２５と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：８．００（ｄ，Ｊ＝８．１３
Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２
Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ），３．
９１（ｓ．３Ｈ），１．９−２．４（ｍ，２Ｈ），１．
１−１．７（ｍ，２Ｈ），０．８−１．１（ｍ，３Ｈ） (3) ４−（α−プロピル−ベンジル）安息香酸メチルの
製造 参考例２５と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３５
Ｈｚ，２Ｈ），７．１−７．４（ｍ, ７Ｈ），３．９５
（ｑ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３
Ｈ），１．８−２．２（ｍ，２Ｈ），１．０−１．５
（ｍ，２Ｈ），０．７−１．０（ｍ，３Ｈ） (4) ４−ヒドロキシメチル−α−プロピルジフェニルメ
タンの製造 参考例２５と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１−７．４（ｍ，９
Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝７．
６９Ｈｚ，１Ｈ），１．８−２．２（ｍ，２Ｈ），１．
６６（ｂｓ，１Ｈ），１．０−１．４（ｍ，２Ｈ），
０．８−１．０（ｍ，３Ｈ） (5) ４−クロルメチル−α−プロピルジフェニルメタン
の製造 参考例２５と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．０−７．５（ｍ，９
Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝７．
６９Ｈｚ，１Ｈ），１．８−２．２（ｍ，２Ｈ），１．
０−１．４（ｍ，２Ｈ），０．７−１．０（ｍ，３Ｈ） (6) ４−（α−プロピル−ベンジル）フェニルアセトニ
トリルの製造 参考例２５と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１−７．４（ｍ，９
Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．
６７（ｓ，２Ｈ），１．８−２．２（ｍ，２Ｈ），１．
０−１．４（ｍ，２Ｈ），０．８−１．０（ｍ，３Ｈ） 実施例２０４−ヒドロキシ−８−〔４−（α−プロピルベンジル）
フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリ
アジンの製造 ４−（α−プロピル−ベンジル）フェニルアセトニトリ
ルを用いて、実施例１３と同様にして標記化合物を得
た。 ｍｐ：２８０〜２８５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ），
８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．１−７．５（ｍ，７Ｈ），３．８−
４．０（ｍ，１Ｈ），１．８−２．２（ｍ，２Ｈ），
１．０−１．４（ｍ，２Ｈ），０．７−１．０（ｍ，３
Ｈ） 参考例２８ (1) ３′−クロロ−４−メトキシカルボニルベンズヒド
ロールの製造 参考例２０の(1) と同様にして、標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５９
Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２
Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，４Ｈ），５．８５
（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ） (2) ３′−クロロ−４−メトキシカルボニルジフェニル
メタンの製造 ３′−クロロ−４−メトキシカルボニルベンズヒドロー
ル（６．０ｇ）の塩化メチレン（５０ml）溶液に、氷冷
下、トリフルオロ酢酸（２０ml）の塩化メチレン（５m
l）溶液を滴下し、ついで水素化ホウ素ナトリウム錠
（９錠，２．７ｇ）を加え、０℃にて５分間、室温にて
１７時間攪拌した。ついで、氷冷下、冷水（１００ml）
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％塩酸水
溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（エチルエーテル：ｎ−ヘキ
サン＝１：３０）で分離精製し、標記化合物（２．３
ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２４
Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ．５Ｈ），７．
０２−７．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），
３．８８（ｓ，３Ｈ） (3) ３′−クロロ−４−ヒドロキシメチルジフェニルメ
タンの製造 参考例２０の(3) と同様にして、標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．２４−７．３２（ｍ, ２
Ｈ），７．１０−７．２１（ｍ, ５Ｈ），７．０５−
７．０８（ｍ, １Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．９
５（ｓ，２Ｈ） (4) ３′−クロロ−４−クロロメチルジフェニルメタン
の製造 参考例２０の(4) と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．２９−７．３４（ｍ，２
Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０４−
７．０７（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９
５（ｓ，２Ｈ） (5) ４−（３−クロロフェニルメチル）フェニルアセト
ニトリルの製造 参考例２０の(5) と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１５−７．２８（ｍ，７
Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，１Ｈ），３．９５
（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ） 実施例２１８−〔４−（３−クロロフェニルメチル）フェニル〕−
４−ヒドロキシピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−
トリアジンの製造 実施例１３と同様にして標記化合物を得た。 ｍｐ：＞３００℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），
８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，６Ｈ），３．９
７（ｓ，２Ｈ） 参考例２９ (1) ４′−クロロ−４−メトキシカルボニルベンズヒド
ロールの製造 参考例２０の(1) と同様にして、標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：８．００（ｄ，Ｊ＝８．５９
Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２
Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，４Ｈ），５．８６
（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ） (2) ４′−クロロ−４−メトキシカルボニルジフェニル
メタンの製造 参考例２８の(2) と同様にして、標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２６
Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ．４Ｈ），７．
１２（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，
２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ） (3) ４′−クロロ−４−ヒドロキシメチルジフェニルメ
タンの製造 参考例２０の(3) と同様にして、標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．２２−７．３１（ｍ, ４
Ｈ），７．０８−７．１７（ｍ, ４Ｈ），４．６６
（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ） (4) ４′−クロロ−４−クロロメチルジフェニルメタン
の製造 参考例２０の(4) と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．２３−７．３４（ｍ，４
Ｈ），７．０７−７．１６（ｍ，４Ｈ），４．５６
（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ） (5) ４−（４−クロロフェニルメチル）フェニルアセト
ニトリルの製造 参考例２０の(5) と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．２４−７．２７（ｍ，４
Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０６−
７．１１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７
１（ｓ，２Ｈ） 実施例２２８−〔４−（４−クロロフェニルメチル）フェニル〕−
４−ヒドロキシピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−
トリアジンの製造 実施例１３と同様にして標記化合物を得た。 ｍｐ：２９２〜２９６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），
８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，６Ｈ），３．９
５（ｓ，２Ｈ） 参考例３０ (1) ３′−メトキシ−４−メトキシカルボニル−α−メ
チルベンズヒドロールの製造 ｍ−ブロモアニソール（４．０ｇ）、金属マグネシウム
（５４６mg）、テトラヒドロフラン（３０ml）の混合物
を窒素雰囲気下でドライヤーにて加熱した。反応が開始
した時点で加熱を止め、発熱が終わるまで攪拌した。反
応混合物を０℃に冷却し、攪拌下、ｐ−アセチル安息香
酸メチル（４．０ｇ）を加え、０℃にて１０分間攪拌し
た。ついで、飽和塩化アンモニウム（５０ml）および水
（１００ml）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
１０％塩酸水溶液、水、飽和重曹水および飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で分離精製し、標記化
合物（２．９ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５９
Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２
Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ．１Ｈ），６．９３−
６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．８１（ｍ，１
Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），
１．９５（ｓ，３Ｈ） (2) ３′−メトキシ−４−メトキシカルボニル−α−メ
チルジフェニルメタンの製造 参考例２０の(2) と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２４
Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ．３Ｈ），６．
７２−６．８１（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．
２６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７７
（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，３
Ｈ） (3) ４−ヒドロキシメチル−３′−メトキシ−α−メチ
ルジフェニルメタンの製造 参考例２０の(3) と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１７−７．３０（ｍ，５
Ｈ），６．７０−６．８２（ｍ，３Ｈ），４．６５
（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１
Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．
２６Ｈｚ，３Ｈ） (4) ４−クロロメチル−３′−メトキシ−α−メチルジ
フェニルメタンの製造 参考例２０の(4) と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１７−７．３１（ｍ，５
Ｈ），６．７１−６．８２（ｍ，３Ｈ），４．５５
（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１
Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．
２６Ｈｚ，３Ｈ） (5) ４−〔１−（３−メトキシフェニル）エタン−１−
イル〕フェニルアセトニトリルの製造 参考例２０の(5) と同様にして標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１８−７．２６（ｍ，５
Ｈ），６．７１−６．８１（ｍ，３Ｈ），４．１２
（ｑ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３
Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．
２６Ｈｚ，３Ｈ） 実施例２３４−ヒドロキシ−８−｛４−〔１−（３−メトキシフェ
ニル）エタン−１−イル〕フェニル｝ピラゾロ〔１，５
−ａ〕−１，３，５−トリアジンの製造 実施例１３と同様にして標記化合物を得た。 ｍｐ：２８２〜２８５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．４９（ｓ，１Ｈ），
８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２
Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８１−
６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．７５（ｍ，１
Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．
７２（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，
３Ｈ） 参考例３１ (1) ６−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−３−
〔３−メトキシ−４−（３−メトキシフェニルメチル）
フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造 ３−アミノ−４−〔３−メトキシ−４−（３−メトキシ
フェニルメチル）フェニル〕ピラゾール（１．５ｇ）を
用いて、参考例８と同様にして標記化合物（１．８５
ｇ）を得た。 ｍｐ：２２６〜２３８℃（発泡） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．３５（ｓ，１Ｈ），
８．２５（ｓ，１Ｈ），７．０−７．６（ｍ，４Ｈ），
６．７−６．８（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．
９２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．８８
（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，
Ｊ＝６．９２Ｈｚ，３Ｈ） なお、出発原料として使用した３−アミノ−４−〔３−
メトキシ−４−（３−メトキシフェニルメチル）フェニ
ル〕ピラゾールのＮＭＲを以下に示す。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．４７（ｂｓ，１Ｈ），
７．１−７．３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．
２４Ｈｚ，１Ｈ），６．９−７．０（ｍ，２Ｈ），６．
７−６．９（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｂ，３Ｈ），３．
９５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７８
（ｓ，３Ｈ） (2) ６−カルボキシ−７−ヒドロキシ−３−〔３−メト
キシ−４−（３−メトキシフェニルメチル）フェニル〕
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造 ６−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−３−〔３−
メトキシ−４−（３−メトキシフェニルメチル）フェニ
ル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（１．８０ｇ）
を用いて、参考例９と同様にして反応させ、得られた析
出物を水洗およびエーテル洗浄し、乾燥して標記化合物
（１．６８ｇ）を得た。 ｍｐ：１７５〜１８２℃（発泡） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），
８．３５（ｓ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，４Ｈ），
６．７−６．９（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），
３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ） 実施例２４７−ヒドロキシ−３−〔３−メトキシ−４−（３−メト
キシフェニルメチル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジンの製造 ６−カルボキシ−７−ヒドロキシ−３−〔３−メトキシ
−４−（３−メトキシフェニルメチル）フェニル〕ピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（１．６２ｇ）を用い
て、実施例２と同様にして標記化合物（１．３１ｇ）を
得た。 ｍｐ：２３８〜２４０℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．１８（ｓ，１Ｈ），
７．７７（ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．０−
７．４（ｍ，４Ｈ），６．６−７．０（ｍ，３Ｈ），
５．７６（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８
（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ） 参考例３２ (1) ３−アミノ−４−（α−メチルベンジル）フェニル
ピラゾールの製造 ３−アミノ−２−カルバモイル−４−（α−メチルベン
ジル）フェニルピラゾール（３．６６ｇ）を用いて、参
考例７と同様にして反応させ、生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３
０：１）で分離、精製し、標記化合物（２．００ｇ）を
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．４６（ｓ．１Ｈ），７．
１−７．４（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２４
Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２
Ｈ），３．５−５．５（ｂ，３Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ
＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．２６
Ｈｚ，３Ｈ） (2) ６−カルボキシ−７−ヒドロキシ−３−〔４−（α
−メチルベンジル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジンの製造 ３−アミノ−４−（α−メチルベンジル）フェニルピラ
ゾール（１．９５ｇ）を用いて、参考例８および参考例
３１の(1) ，(2) と同様にして標記化合物（２．５６
ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．４２（ｓ，１Ｈ），
８．３０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２
Ｈ），７．１−７．４（ｍ，５Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ
＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２６
Ｈｚ，３Ｈ） 実施例２５７−ヒドロキシ−３−〔４−（α−メチルベンジル）フ
ェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造 ６−カルボキシ−７−ヒドロキシ−３−〔４−（α−メ
チルベンジル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン（１．９５ｇ）を用いて、実施例２と同様にして
標記化合物（１．３０ｇ）を得た。 ｍｐ：２９０〜２９３℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．１２（ｓ，１Ｈ），
７．７５（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．１−
７．６（ｍ，９Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１
Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，３Ｈ） 参考例３３２−ブロム−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ルトルエンの製造 ２−ブロム−５−ヒドロキシメチルトルエン８７．４ｇ
の塩化メチレン（３５０ml）溶液に、氷冷攪拌下、トリ
エチルアミン（７２．７ml）、４−ジメチルアミノピリ
ジン（ＤＭＡＰ）（５００mg) 、ついで塩化ｔ−ブチル
ジメチルシリル（６５．５ｇ）を加え、０℃にて１５分
間攪拌した後、室温にて３時間攪拌した。反応混合物を
ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水１００mlを加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％塩酸水溶
液、水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒で留去した。残渣を減圧
蒸留（１１０〜１１５℃／０．４mmＨｇ）で精製し、標
記化合物（１２７．５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１０
Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．７０−７．
０２（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），２．３９
（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，
６Ｈ） 参考例３４４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３′−メ
トキシ−２−メチルベンズヒドロールの製造 金属マグネシウム（２．４ｇ）のテトラヒドロフラン
（１０ml）懸濁液に、窒素雰囲気下、２−ブロム−５−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルトルエン（３０
ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ml）溶液の１０ml、
ジブロモエタン（０．１ml）を加え攪拌した。反応開始
後、残りのテトラヒドロフラン（１００ml）溶液を穏や
かな発熱が続くように滴下した。滴下後、発熱が終わる
まで攪拌し、さらに３０分間攪拌した。ついで、氷冷攪
拌下、３−メトキシベンズアルデヒド（１１．５８ｍ
ｌ）を加え、氷冷下１時間反応させた。その後、飽和塩
化アンモニウム（１００ml）および水（５０ml）を加
え、氷冷下３０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を１０％塩酸水溶液、水、飽和重曹水および
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１２、ついで
１：８）で分離、精製し、標記化合物（２２．０ｇ）を
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９１
Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．
００（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．８９（ｍ，２Ｈ），
６．６６−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１
Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），
２．２７（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．０
９（ｓ，６Ｈ） 参考例３５α−アセトキシ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル−３′−メトキシ−２−メチルジフェニルメタン
の製造 ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３′−メ
トキシ−２−メチルベンズヒドロール（２２ｇ）のピリ
ジン（５０ml）溶液に、氷冷攪拌下、４−ジメチルアミ
ノピリジン（５００mg）を加え、ついでアセチルクロラ
イド（４．２ml）を滴下した。滴下後、氷冷下１０分間
攪拌し、さらに室温にて３．５時間攪拌した。氷冷下、
水（１００ml）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を１０％塩酸水溶液、水、飽和重曹水および飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：８）で分離、精製
し、標記化合物（２２．８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８３
Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．
００（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．８７（ｍ，３Ｈ），
４．７０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．３
０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），０．９４
（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ） 参考例３６４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３′−メ
トキシ−２−メチルジフェニルメタンの製造 α−アセトキシ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル−３′−メトキシ−２−メチルジフェニルメタン
（３６．５ｇ）のエタノール（１３０ml）溶液にトリエ
チルアミン（２０ml）を加え、ついで５％パラジウム−
硫酸バリウム（３．０ｇ）を加えた。水素雰囲気下、常
温常圧にて１６時間攪拌した。触媒をろ去し、ろ液に水
（１００ml）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
１０％塩酸水溶液、水、飽和重曹水および飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下
留去し、標記化合物（３１ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．０４−７．２１（ｍ，４
Ｈ），６．６６−６．７２（ｍ，３Ｈ），４．６９
（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，
３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９
Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ） 参考例３７４−ヒドロキシメチル−３′−メトキシ−２−メチルベ
ンズヒドロールの製造 ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−３′−メ
トキシ−２−メチルジフェニルメタン（２６．５ｇ）の
メタノール（１００ml）溶液に、室温攪拌下、１０％塩
酸水溶液（３０ml）を滴下した。滴下後、室温で３０分
間攪拌した。メタノールを減圧下留去し、残渣に水（５
０ml）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％
塩酸水溶液、水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で分離、精製し、標
記化合物（１６．５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．０８−７．２１（ｍ，４
Ｈ），６．６６−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．６４
（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，
３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ） 参考例３８ (1) ４−クロロメチル−３′−メトキシ−２−メチルジ
フェニルメタンの製造 ４−ヒドロキシメチル−３′−メトキシ−２−メチルジ
フェニルメタン（２．７０ｇ）を用いて、参考例３と同
様にして標記化合物（２．９０ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．０−７．３（ｍ，４
Ｈ），６．６−６．８（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２
Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），
２．２５（ｓ，３Ｈ） (2) ４−（３−メトキシフェニルメチル）−３−メチル
フェニルアセトニトリルの製造 ４−クロロメチル−３′−メトキシ−２−メチルジフェ
ニルメタン（２．９０ｇ）を用いて、参考例４と同様に
して標記化合物（２．３５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．０−７．４（ｍ，４
Ｈ），６．６−６．９（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２
Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），
２．２４（ｓ，３Ｈ）(3) ３−アミノ−２−カルバモイ
ル−４−〔４−（３−メトキシフェニルメチル）−３−
メチル〕フェニルピラゾールの製造 ４−（３−メトキシフェニルメチル）−３−メチルフェ
ニルアセトニトリル（２．３５ｇ）を用いて、参考例５
および６と同様にして標記化合物（１．８８ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：７．６５（ｓ，１Ｈ），
７．５６（ｂｓ，１Ｈ），７．０−７．３（ｍ，３
Ｈ），６．５−６．９（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，２
Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ） 参考例３９ (1) ３−アミノ−４−〔４−（３−メトキシフェニルメ
チル）−３−メチル〕フェニルピラゾールの製造 ３−アミノ−２−カルバモイル−４−〔４−（３−メト
キシフェニルメチル）−３−メチル〕フェニルピラゾー
ル（１．８８ｇ）を用いて、参考例７と同様にして反応
させ、生成物をシリカクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝３０：１）にて分離、精製し、標記化
合物（１．３２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．４７（ｓ，１Ｈ），７．
１−７．３（ｍ，４Ｈ），６．６−６．８（ｍ，３
Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），
３．５−４．３（ｂ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ） (2) ６−カルボキシ−７−ヒドロキシ−３−〔４−（３
−メトキシフェニルメチル）−３−メチル〕フェニルピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造 ３−アミノ−４−〔４−（３−メトキシフェニルメチ
ル）−３−メチル〕フェニルピラゾール（１．３０ｇ）
を用いて、参考例８と同様にして標記化合物（１．３１
ｇ）を得た。 ｍｐ：１８２〜１８８℃（発泡） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），
８．３３（ｓ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ），
７．１−７．３（ｍ，２Ｈ），６．７−６．８（ｍ，３
Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），
２．２８（ｓ，３Ｈ） 実施例２６７−ヒドロキシ−３−〔４−（３−メトキシフェニルメ
チル）−３−メチル〕フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジンの製造 ６−カルボキシ−７−ヒドロキシ−３−〔４−（３−メ
トキシフェニルメチル）−３−メチル〕フェニルピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（１．２６ｇ）を用いて、
実施例２と同様にして標記化合物（１．０５ｇ）を得
た。 ｍｐ：２７１〜２７５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），
７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．３−
７．４（ｍ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，２Ｈ），
６．７−６．８（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝７．
２６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７１
（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ） 参考例４０３−アミノ−４−〔４−（３−メチルフェニルメチル）
フェニル〕ピラゾールの製造 ３−アミノ−２−カルバモイル−４−〔４−（３−メチ
ルフェニルメチル）フェニル〕ピラゾール（２．０ｇ）
のメタノール（２０ml）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（１０ml）を加え、４時間還流した。メタノール
を減圧下留去した。残渣に水（１００ml）を加え、濃塩
酸により中和し（ｐＨ７〜８）、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝１：１、ついでクロロホルム：メタノール＝１
０：１）により分離、精製し、標記化合物を主に含む混
合物を得た。そして、これをそのまま次の反応に用い
た。 参考例４１６−カルボキシ−７−ヒドロキシ−３−〔４−（３−メ
チルフェニルメチル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジンの製造 ３−アミノ−４−〔４−（３−メチルフェニルメチル）
フェニル〕ピラゾール（１．３１ｇ）を用いて、参考例
８と同様にして、６−エトキシカルボニル−７−ヒドロ
キシ−３−〔４−（３−メチルフェニルメチル）フェニ
ル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンを得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．３４（ｓ，１Ｈ），
８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２
Ｈ），７．１−７．２（ｍ，１Ｈ），６．９−７．１
（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，２
Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），
１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ） 上記生成物を用いて、参考例３１と同様にして標記化合
物（１．６４ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．４３（ｓ，１Ｈ），
８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２
Ｈ），７．１−７．２（ｍ，１Ｈ），６．９−７．１
（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，
３Ｈ） 実施例２７７−ヒドロキシ−３−〔４−（３−メチルフェニルメチ
ル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製
造 ６−カルボキシ−７−ヒドロキシ−３−〔４−（３−メ
チルフェニルメチル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン（１．４４ｇ）とアニリン（１０ml）と
の混合物を１００〜１１０℃にて加熱攪拌下、１時間反
応させた。反応後、氷水（１００ml）に注ぎ、析出物を
ろ取し、水、３０％メタノールで洗浄、乾燥後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝３０：１）にて分離、精製し、標記化合物（０．
５０ｇ）を得た。 ｍｐ：２７３〜２７６℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．１３（ｓ，１Ｈ），
７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９
（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝
８．２５Ｈｚ，２Ｈ），６．９−７．２（ｍ，４Ｈ），
５．７６（ｄ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３
（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ） 参考例４２ (1) ３−アミノ−２−カルバモイル−４−〔４−（３−
メトキシフェニルメチル）フェニル〕ピラゾールの製造 ４−（３−メトキシフェニルメチル）フェニルアセトニ
トリル（１０．０１ｇ）を用いて、参考例５，６と同様
にして標記化合物（１１．３６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：７．６８（ｓ，１Ｈ），
７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝
７．９１Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．２５（ｍ，３
Ｈ），６．７３−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｂ
ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３
Ｈ） (2) ３−アミノ−４−〔４−（３−メトキシフェニルメ
チル）フェニル〕ピラゾールの製造 ３−アミノ−２−カルバモイル−４−〔４−（３−メト
キシフェニルメチル）フェニル〕ピラゾール（４．１
ｇ）のメタノール（５０ml）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリ
ウム（２０ml）を加え、３０分間還流した。メタノール
を減圧下留去した。残渣に水（１５０ml）を加え、濃塩
酸により中和し（ｐＨ７〜８）、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：１、ついで酢酸エチル）で分離、精製し、標記化
合物（１．８ｇ）を得た。 ｍｐ：１１８〜１２０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．４９（ｓ，１Ｈ），７．
３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２８
（ｍ，４Ｈ），６．７４−６．８７（ｍ，３Ｈ），３．
９６（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ） なお、同様にして出発物質（１１．３６ｇ）から５．１
４ｇの標記化合物を得た。 (3) ６−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−３−
〔４−（３−メトキシフェニルメチル）フェニル〕ピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造 ３−アミノ−４−〔４−（３−メトキシフェニルメチ
ル）フェニル〕ピラゾール（５．００ｇ）を用いて、参
考例８と同様にして標記化合物（７．２０ｇ）を得た。 ｍｐ：２３６〜２４０℃（発泡） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．３４（ｓ，１Ｈ），
８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２
Ｈ），７．１−７．３（ｍ，１Ｈ），６．７−６．９
（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，２
Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），
１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，３Ｈ） (4) ６−カルボキシ−７−ヒドロキシ−３−〔４−（３
−メトキシフェニルメチル）フェニル〕ピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジンの製造 参考例３１の(2) と同様にして標記化合物（６．７０
ｇ）を得た。 ｍｐ：１９０〜１９２℃（発泡） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．４３（ｓ，１Ｈ），
８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２
Ｈ），７．１−７．３（ｍ，１Ｈ），６．７−６．９
（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，
３Ｈ） 実施例２８７−ヒドロキシ−３−〔４−（３−メトキシフェニルメ
チル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの
製造 ６−カルボキシ−７−ヒドロキシ−３−〔４−（３−メ
トキシフェニルメチル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン（６．７０ｇ）を用いて、実施例２と同
様にして標記化合物（５．６７ｇ）を得た。 ｍｐ：２４６〜２４９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），
７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０
（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝
８．２５Ｈｚ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，１Ｈ），
６．７−６．９（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝７．
２６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７２
（ｓ，３Ｈ） 参考例４３４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２，３′
−ジメチルベンズヒドロールの製造 マグネシウム（０．８４ｇ，３４．６ミリモル）をテト
ラヒドロフラン（３０ml）に懸濁させ、少量のヨウ素を
加えた。窒素雰囲気下、２−ブロム−５−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシメチルトルエン（１０ｇ，３１．６
ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液を加え
た。しばらく加熱すると、反応が始まり、発熱した。そ
のまま２時間攪拌後、溶液を氷冷し、ｍ−メチルベンズ
アルデヒド（３．１６ｇ，２６．３ミリモル）を加え
た。２時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去した後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：６）で分離、精製して、標記化
合物（６ｇ，１６．８ミリモル，６４％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０５−７．２３（ｍ，６Ｈ），５．９
６（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），２．３２
（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，
９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ） 参考例４４α−アセトキシ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル−２，３′−ジメチルベンズヒドロールの製造 ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２，３′
−ジメチルベンズヒドロール（６ｇ，１６．８ミリモ
ル）をピリジン（１０ml）に溶解し、ジメチルアミノピ
リジン（２００mg，１．６ミリモル）を加え、氷冷し
た。アセチルクロライド（１．５４ｇ，１９．６ミリモ
ル）と、塩化メチレン（１０ml）とを加え、室温に戻し
て、２時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出
し、有機層を希塩酸、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合
物（６．９ｇ，１６．６モリモル，９９％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０８−７．２３（ｍ，６Ｈ），７．０
０（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），２．３１
（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，
３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ） 参考例４５４−ヒドロキシメチル−２，３′−ジメチルジフェニル
メタンの製造 α−アセトキシ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル−２，３′−ジメチルベンズヒドロール（６．９
ｇ，１６．６ミリモル）を１０％トリエチルアミン−エ
タノール溶液（２０ml）に溶解し、５％パラジウム−硫
酸バリウム（０．５ｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温
で１９時間攪拌した後、不溶物をろ去し、溶媒を留去し
た。残渣を酢酸エチルに溶解した後、１０％塩酸、水お
よび飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下、溶媒を留去した後、メタノール（１０
０ml）に溶解し、１０％塩酸（２０ml）を加え、室温で
３０分間攪拌した。溶媒を留去後、水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。飽和重曹水、水、飽和食塩水酸化で洗浄
後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１）で分離、精製して、標記化合物（３．４ｇ，１５ミ
リモル、９０％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：６．８９−７．１８（ｍ，７
Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），
２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ） 参考例４６ (1) ４−クロロメチル−２，３′−ジメチルジフェニル
メタンの製造 ４−ヒドロキシ−２，３′−ジメチルジフェニルメタン
（３．４ｇ）を用いて、参考例３と同様にして標記化合
物（３．６６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：６．８−７．３（ｍ，７
Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），
２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ） (2) ３−メチル−４−（３−メチルフェニルメチル）フ
ェニルアセトニトリルの製造 ４−クロロメチル−２，３′−ジメチルジフェニルメタ
ン（３．６５ｇ）を用いて、参考例４と同様にして、標
記化合物（３．３５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：６．８−７．３（ｍ，７
Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），
２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ） (3) ３−アミノ−２−カルバモイル−４−〔３−メチル
−４−（３−メチルフェニルメチル）〕フェニルピラゾ
ールの製造 ３−メチル−４−（３−メチルフェニルメチル）フェニ
ルアセトニトリル（３．３５ｇ）を用いて、参考例５，
６と同様にして標記化合物（３．８９ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：７．６６（ｓ，１Ｈ），
７．５７（ｂｓ，２Ｈ），６．８−７．３（ｍ，７
Ｈ），６．５３（ｂｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２
Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ） 実施例２９４−ヒドロキシ−８−〔３−メチル−４−（３−メチル
フェニルメチル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕−
１，３，５−トリアジンの製造 ３−アミノ−２−カルバモイル−４−〔３−メチル−４
−（３−メチルフェニルメチル）〕フェニルピラゾール
（０．４９ｇ）を用いて、実施例１と同様にして標記化
合物（０．２３ｇ）を得た。 ｍｐ：２５９〜２６２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．５４（ｓ，１Ｈ），
８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７
９（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．２
（ｍ，２Ｈ），６．９−７．０（ｍ，３Ｈ），３．９３
（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，
３Ｈ） 参考例４７ (1) ３−アミノ−４−〔３−メチル−４−（３−メチル
フェニルメチル）〕フェニルピラゾールの製造 ２−カルバモイル−３−アミノ−４−〔３−メチル−４
−（３−メチルフェニルメチル）〕フェニルピラゾール
（１．６０ｇ）を用いて、参考例７と同様にして標記化
合物（０．９９ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．４８（ｓ，１Ｈ），７．
１−７．３（ｍ，４Ｈ），６．９−７．１（ｍ，３
Ｈ），４．３６（ｂ，４Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），
２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ） (2) ６−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−３−
〔３−メチル−４−（３−メチルフェニルメチル）〕フ
ェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造 ３−アミノ−４−〔３−メチル−４−（３−メチルフェ
ニルメチル）〕フェニルピラゾール（０．９９ｇ）を用
いて、参考例８と同様にして標記化合物（１．４３ｇ）
を得た。 ｍｐ：２２６〜２３４℃（発泡） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．３６（ｓ，１Ｈ），
８．２３（ｓ，１Ｈ），７．３−７．４（ｍ，２Ｈ），
７．１−７．３（ｍ，２Ｈ），６．９−７．１（ｍ，３
Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，２Ｈ），３．
９６（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２６
（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，３
Ｈ） (3) ６−カルボキシ−７−ヒドロキシ−３−〔３−メチ
ル−４−（３−メチルフェニルメチル）〕フェニルピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造 ６−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−３−〔３−
メチル−４−（３−メチルフェニルメチル）〕フェニル
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（１．４３ｇ）を用
いて、参考例３１の(2) と同様にして標記化合物（１．
３１ｇ）を得た。 ｍｐ：１８２〜１８７℃（発泡） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），
８．３４（ｓ，１Ｈ），７．２−７．６（ｍ，２Ｈ），
７．１−７．３（ｍ，２Ｈ），６．９−７．１（ｍ，３
Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），
２．２６（ｓ，３Ｈ） 実施例３０７−ヒドロキシ−３−〔３−メチル−４−（３−メチル
フェニルメチル）〕フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジンの製造 ６−カルボキシ−７−ヒドロキシ−３−〔３−メチル−
４−（３−メチルフェニルメチル）〕フェニルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン（１．２ｇ）を用いて、実施
例２と同様にして標記化合物（１．０２ｇ）を得た。 ｍｐ：２９３〜２９９℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．１８（ｓ，１Ｈ），
７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，５．７８Ｈｚ，１
Ｈ），７．３−７．４（ｍ，２Ｈ），７．１−７．３
（ｍ，２Ｈ），６．９−７．１（ｍ，３Ｈ），５．７７
（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２
Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ） 参考例４８ (1) ４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３′，
４′−メチレンジオキシベンズヒドロールの製造 マグネシウム（０．４５ｇ）（１９ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン（２０ml）懸濁液に少量のヨウ素を加え
た。ついで、窒素雰囲気下、ｐ−ブロモベンズアルデヒ
ドエチレンアセタール（３．８５ｇ）（１６．８ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液を加えた。し
ばらくすると発熱し、マグネシウムが溶解した。そのま
ま２時間攪拌した後、氷冷し、ピペロナール（２．５５
ｇ）（１６．８ミリモル）を一気に加えた。そのまま１
時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：２）で分離、精製し、標記化合物（３．６ｇ）（１
２ミリモル、７１％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２５
Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２
Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７５
（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２
Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），
３．９９−４．１５（ｍ，４Ｈ） (2) α−アセトキシ−４−（１，３−ジオキソラン−２
−イル）−３′，４′−メチレンジオキシジフェニルメ
タンの製造 ４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３′，４′
−メチレンジオキシベンズヒドロール（３．６ｇ）（１
２ミリモル）を塩化メチレン（１０ml）に溶解し、ピリ
ジン（１．１ml）（１４．４ミリモル）と４−ジメチル
アミノピリジン（１５０mg）（１．２ミリモル）とを加
えた後、氷冷した。ついで、アセチルクロライド（１．
２ml）（１４．４ミリモル）を加えた後、氷冷を外し、
２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、
１０％塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して、標記化
合物（４．４ｇ）（１２ミリモル、１００％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２５
Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２
Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．８２
（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１
Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），
４．０２−４．１４（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３
Ｈ） (3) α−アセトキシ−４−ホルミル−３′，４′−メチ
レンジオキシジフェニルメタンの製造 α−アセトキシ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）−３′，４′−メチレンジオキシジフェニルメタン
（９．６ｇ）（２８ミリモル）をテトラヒドロフラン
（６０ml）に溶解し、１０％塩酸（２０ml）を加えた。
そのまま室温で３０分間攪拌した後、飽和重曹水を加
え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下、溶
媒を留去して、標記化合物（８．３ｇ）（２８ミリモ
ル、１００％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１０．０１（ｓ，１Ｈ），
７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７４−６．８４
（ｍ，４Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，
３Ｈ） (4) ４−ヒドロキシメチル−３′，４′−メチレンジオ
キシジフェニルメタンの製造 α−アセトキシ−４−ホルミル−３′，４′−メチレン
ジオキシジフェニルメタン（８．３ｇ）（２８ミリモ
ル）を酢酸エチル（５０ml）に溶解し、５％パラジウム
炭素（１ｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温で１６時間
３０分間攪拌した後、パラジウム炭素をろ去した。溶媒
を減圧下留去した後、残渣にｎ−ヘキサンを加え、析出
物をろ取して、標記化合物（５．８ｇ）（２４ミリモ
ル、８６％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），
６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−
６．６７（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．６
６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ） (5) ４−クロロメチル−３′，４′−メチレンジオキシ
ジフェニルメタンの製造 ４−ヒドロキシメチル−３′，４′−メチレンジオキシ
ジフェニルメタン（１．７３ｇ）を用いて、参考例３と
同様にして標記化合物（１．８６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２５
Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２
Ｈ），６．７−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．７
（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，
２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ） 同様の反応を、同じ出発物質（５．３０ｇ）を用いて行
い、標記化合物（５．７０ｇ）を得、これらを合わせて
次の工程に用いた。 (6) ４−（３，４−メチレンジオキシフェニルメチル）
フェニルアセトニトリルの製造 ４−クロロメチル−３′，４′−メチレンジオキシジフ
ェニルメタン（７．５６ｇ）を用いて、参考例４と同様
にして標記化合物（７．１５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２５
Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２
Ｈ），６．７−６．８（ｍ，１Ｈ），６．５−６．７
（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，
２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ） (7) ３−アミノ−２−カルバモイル−４−〔４−（３，
４−メチレンジオキシフェニルメチル）フェニル〕ピラ
ゾールの製造 ４−（３，４−メチレンジオキシフェニルメチル）フェ
ニルアセトニトリル（７．１５ｇ）を用いて、参考例
５，６と同様にして標記化合物（８．２６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：７．６７（ｓ，１Ｈ），
７．６−７．７（ｂ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．
２４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，
２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），
６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．９
２，１．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｂ，２Ｈ），
５．９５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ） 実施例３１４−ヒドロキシ−８−〔４−（３，４−メチレンジオキ
シフェニルメチル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕
−１，３，５−トリアジンの製造 ３−アミノ−２−カルバモイル−４−〔４−（３，４−
メチレンジオキシフェニルメチル）フェニル〕ピラゾー
ル（１．００ｇ）を用いて、実施例１と同様にして標記
化合物（０．４５ｇ）を得た。 ｍｐ：＞３００℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．５４（ｓ，１Ｈ），
８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２
Ｈ），６．７−６．９（ｍ，３Ｈ），５．９５（ｓ，２
Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ） 参考例４９ (1) ３，５−ジメトキシ−４′−（１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）ベンズヒドロールの製造 マグネシウム（０．９ｇ）（３７ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン（３０ml）懸濁液に少量のヨウ素を加えた。
窒素雰囲気下、ｐ−ブロモベンズアルデヒドエチレンア
セタール（８．０ｇ）（３３ミリモル）のテトラヒドロ
フラン（１０ml）溶液を加えた。しばらくすると、発熱
し、マグネシウムが溶解した。そのまま１時間３０分間
攪拌した後、氷冷し、３，５−ジメトキシベンズアルデ
ヒド（５ｇ）（３０ミリモル）を一気に加えた。そのま
ま２時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸
エチルで抽出した。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：２）で分離、精製し、標記化合物（８．８ｇ）（２
７．７ミリモル、９２％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２
Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ，２Ｈ），６．
３５（ｔ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，
１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），３．９９−４．１４
（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ） (2) α−アセトキシ−３，５−ジメトキシ−４−（１，
３−ジオキソラン−２−イル）−ジフェニルメタンの製
造 ３，５−ジメトキシ−４′−（１，３−ジオキソラン−
２−イル）ベンズヒドロール（８．８ｇ）（２７．７ミ
リモル）を塩化メチレン（３０ml）に溶解し、ピリジン
（２．７ml）（３３．２ミリモル）と４−ジメチルアミ
ノピリジン（０．７ｇ）（５．５ミリモル）とを加えた
後、氷冷した。ついで、アセチルクロライド（２．４m
l）（３３．２ミリモル）を加えた後、氷浴を外し、３
時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、１
０％塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去して、標記化
合物（１０．３ｇ）（定量的）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２５
Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２
Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．
３１Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｔ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ，
１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），３．９９−４．１４
（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｓ，
３Ｈ） (3) α−アセトキシ−３，５−ジメトキシ−４−ホルミ
ルジフェニルメタンの製造 α−アセトキシ−３，５−ジメトキシ−４−（１，３−
ジオキソラン−２−イル）−ジフェニルメタン（１０．
３ｇ）（２８ミリモル）をテトラヒドロフラン（６０m
l）に溶解し、１０％塩酸（２０ml）を加えた。そのま
ま室温で３０分間攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸
エチルで抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下、溶媒を留去
して、標記化合物（８．８ｇ）（２８ミリモル、１００
％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１０．００（ｓ，１Ｈ），
７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２
（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１
Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，２Ｈ），６．
３９（ｔ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，
６Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ） (4) ３，５−ジメトキシ−４′−ヒドロキシメチルジフ
ェニルメタンの製造 α−アセトキシ−３，５−ジメトキシ−４−ホルミルジ
フェニルメタン（８．８ｇ）（２８ミリモル）を酢酸エ
チル（５０ml）に溶解し、５％パラジウム炭素（１ｇ）
を加えた。水素雰囲気下、室温で１５時間攪拌した後、
パラジウム炭素をろ去した。溶媒を減圧下留去した後、
残渣にｎ−ヘキサンを加え、析出物をろ取して、標記化
合物（５．６ｇ）（２２ミリモル、７９％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２５
Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２
Ｈ），６．３１−６．３３（ｍ，３Ｈ），４．６４
（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，
６Ｈ） (5) ４′−クロロメチル−３，５−ジメトキシジフェニ
ルメタンの製造 ３，５−ジメトキシ−４′−ヒドロキシメチルジフェニ
ルメタン（５．１０ｇ）を用いて、参考例３と同様にし
て標記化合物（５．４６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２５
Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２
Ｈ），６．３−６．４（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２
Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ） (6) ４−（３，５−ジメトキシフェニルメチル）フェニ
ルアセトニトリルの製造 ４′−クロロメチル−３，５−ジメトキシジフェニルメ
タン（５．４６ｇ）を用いて、参考例４と同様にして標
記化合物（５．１９ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１−７．３（ｍ，４
Ｈ），６．３−６．４（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２
Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ） (7) ３−アミノ−２−カルバモイル−４−〔４−（３，
５−ジメトキシフェニルメチル）フェニル〕ピラゾール
の製造 ４−（３，５−ジメトキシフェニルメチル）フェニルア
セトニトリル（５．１９ｇ）を用いて、参考例５，６と
同様にして標記化合物（３．５５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：７．６７（ｓ，１Ｈ），
７．６−７．７（ｂ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．
２４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，
２Ｈ），６．５７（ｂ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝
１．９８Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｔ，Ｊ＝１．９８Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６
Ｈ） 実施例３２４−ヒドロキシ−８−〔４−（３，５−ジメトキシフェ
ニルメチル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，
３，５−トリアジンの製造 ３−アミノ−２−カルバモイル−４−〔４−（３，５−
ジメトキシフェニルメチル）フェニル〕ピラゾール
（１．００ｇ）を用いて、実施例１と同様にして標記化
合物（０．２９ｇ）を得た。 ｍｐ：２８６〜２８９℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．５３（ｓ，１Ｈ），
８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２
Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ，２Ｈ），６．
３２（ｔ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，
２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ） 参考例５０ (1) ４−アセチル−α，α−ジメチルジフェニルメタン
の製造 α，α−ジメチルジフェニルメタン（３．９２ｇ）と塩
化アセチル（１．５６ｇ）のクロルベンゼン（５ｍｌ）
溶液に氷冷攪拌下、塩化アルミニウム（２．６７ｇ）を
１／４ずつ加えた。氷浴を除き、室温攪拌８時間後、反
応混合物を氷水に注ぎ、３０分攪拌し、酢酸エチル（３
０ｍｌ×２）で抽出した。
【０１１３】有機層を飽和食塩水で洗浄し（３０ｍｌ×
３）、ボウ硝で乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２０：１）で分離精製して標記化合物（３．７７
ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５７
Ｈｚ，２Ｈ），７．０−７．４（ｍ，７Ｈ），２．５６
（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ） (2) α，α−ジメチル−４−エトキシカルボニルジフェ
ニルメタンの製造 ４−アセチル−α，α−ジメチルジフェニルメタン
（３．７７ｇ）、水酸化ナトリウム（５．２１ｇ）、ジ
オキサン（６ｍｌ）、水（４４ｍｌ）の混合物に氷冷攪
拌下、臭素（７．５８ｇ）を滴下した。このとき、液温
は１０℃以下を保った。滴下終了後、氷冷下で１時間攪
拌し、ついで室温で３時間攪拌した。得られた反応混合
物にクロロホルム（１００ｍｌ）を加え、有機層を分離
した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で
順次洗浄後、ボウ硝で乾燥し、減圧下濃縮した。
【０１１４】残渣にエタノール（１００ｍｌ）、濃硫酸
（５ｍｌ）を加え、４時間加熱還流した後、氷水に注
ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、ボウ硝で乾燥、減圧下濃縮し、
標記化合物（４．２７ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２５
Ｈｚ，２Ｈ），７．０−７．４（ｍ，７Ｈ），４．３５
（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｓ，６
Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ） (3) α，α−ジメチル−４−ヒドロキシメチルジフェニ
ルメタンの製造 α，α−ジメチル−４−エトキシカルボニルジフェニル
メタン（４．２５ｇ）を用いて参考令２と同様にして標
記化合物（３．２０ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．０−７．４（ｍ，９
Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ） (5) ４−クロロメチル−α，α−ジメチルジフェニルメ
タンの製造 α，α−ジメチル−４−ヒドロキシメチルジフェニルメ
タン（３．２０ｇ）を用いて参考例３と同様にして標記
化合物（３．４６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．０−７．４（ｍ，９
Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ） (6) ４−（２−フェニルプロパン−２−イル）フェニル
アセトニトリルの製造 ４−クロロメチル−α，α−ジメチルジフェニルメタン
（３．４６ｇ）を用いて参考例４と同様にして標記化合
物（３．１５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．０−７．４（ｍ，９
Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ） (7) ３−アミノ−２−カルバモイル−４−〔４−（２−
フェニルプロパン−２−イル）フェニル〕ピラゾールの
製造 ４−（２−フェニルプロパン−２−イル）フェニルアセ
トニトリル（３．１５ｇ）を用いて参考例、５，６と同
様にして標記化合物（２．６７ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：７．６７（ｓ，１Ｈ），
７．６１〜７．６３（ｂ，２Ｈ），７．１３−７．６３
（ｍ，９Ｈ），６．５８（ｂ，２Ｈ），１．６３（ｓ，
６Ｈ） 実施例３３４−ヒドロキシ−８−〔４−（２−フェニルプロパン−
２−イル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，
３，５−トリアジンの製造 ３−アミノ−２−カルバモイル−４−〔４−（２−フェ
ニルプロパン−２−イル）フェニル〕ピラゾール（０．
９９ｇ）を用いて実施例１と同様にして標記化合物
（０．５３ｇ）を得た。 ｍｐ：２８８−２９０℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．５２（ｓ，１Ｈ），
８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，７Ｈ），１．６６
（ｓ，６Ｈ） 参考例５１ (1) ３−アミノ−４−〔４−（２−フェニルプロパン−
２−イル）フェニル〕ピラゾールの製造方法 ３−アミノ−２−カルバモイル−４−〔４−（２−フェ
ニルプロパン−２−イル）フェニル〕ピラゾール（１．
５ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）懸濁液に５Ｎ−水酸ナ
トリウム水溶液（２．０リットル）を加え、１時間還流
した。ついで、氷冷下、水（５０ｍｌ）を加え、１０％
塩酸にて中和（ＰＨ７〜８）し、クロロホルムにて抽出
した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水炭酸カリ
ウムで乾燥させ溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝１：３）にて精製し、標記化合物９８０ｍｇ（７
５．５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．５４（ｓ，Ｈ），７．１
３−７．３２（ｍ，９Ｈ），４．４７（ｂ，３Ｈ），
１．７０（ｓ，６Ｈ） (2) ６−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−３−
〔４−（２−フェニルプロパン−２−イル）フェニル〕
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造 ３−アミノ−４−〔４−（２−フェニルプロパン−２−
イル）フェニル〕ピラゾール（９２０ｍｇ）のエタノー
ル（１０ｍｌ）懸濁液にエトキシメチレンマロン酸ジエ
チル（１．３４ｍｌ）を加え、３日間加熱還流した。次
に、氷冷下ナトリウムメトキシド（５４０ｍｇ）を加
え、室温で１日攪拌した。エタノールを減圧下留去し、
氷冷下、水（５０ｍｌ）を加え、１０％塩酸で酸性に
し、析出物をろ過、水洗し、標記化合物１．２６ｇ（９
４．６％）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．３５（ｓ，１Ｈ），
８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．１５〜７．３３（ｍ，７Ｈ），４．２
６（ｑ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｓ，６
Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，３Ｈ）(3) ６
−カルボキシ−７−ヒドロキシ−３−〔４−（２−フェ
ニルプロパン−２−イル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５
−ａ〕ピリミジンの製造 ６−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−３−〔４−
（２−フェニルプロパン−２−イル）フェニルピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン（１．２ｇ）のエタノール
（２０ｍｌ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．
０ｍｌ）を加え、２０時間加熱還流した。その後、溶媒
を減圧下留去し、氷冷下、水（１００ｍｌ）を加え、１
０％塩酸で酸性とした。析出物をろ過し、水洗し、標記
化合物１．０ｇ（８９．６％）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．４３（ｓ，１Ｈ），
８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５６１（ｄ，Ｊ＝４．０５
Ｈｚ，２Ｈ），７．２５〜７．３３（ｍ，６Ｈ），７．
１５〜７．２１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ） 実施例３４７−ヒドロキシ−３−〔４−（２−フェニルプロパン−
２−イル）フェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ンの製造 ６−カルボキシ−７−ヒドロキシ−３−〔４−（２−フ
ェニルプロパン−２−イル）フェニル〕ピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジン（９５０ｍｇ）にアニリン（７．０
ｍｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。氷冷下、反
応液に水（２０ｍｌ）を加え、１０％塩酸で酸性にし
た。析出物をろ過し、３０％メタノール−水で洗浄し、
定量的収率で標記化合物８３０ｍｇを得た。 ｍｐ：２９０〜３００℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），
７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８
（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３１
（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．
７６（ｄ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，
６Ｈ） 参考例５２ (1) ３−アミノ−４−〔４−（３，４−メチレンジオキ
シフェニルメチル）フェニル〕ピラゾールの製造 ３−アミノ−２−カルバモイル−４−〔４−（３，４−
メチレンジオキシフェニルメチル）フェニル〕ピラゾー
ル（２．０ｇ）、メタノール（２０ｍｌ）の懸濁液に５
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）を加え、１時
間還流した後、減圧下で溶媒を留去し、水（５０ｍｌ）
を加え、１０％塩酸で中和（ＰＨ７〜８）した。析出物
をろ過し、水洗後、クロロホルム−ジエチルエーテルで
洗浄し、標記化合物１．３ｇ（７４．０％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤCl3 ）δ：７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３
５（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ
＝８．３７Ｈｚ，２Ｈ），６．２０−６．７６（ｍ，３
Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ） (2) ６−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−３−
〔４−（３，４−メチレンジオキシフェニルメチル）フ
ェニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造 ３−アミノ−４−〔４−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニルメチル）フェニル〕ピラゾール１．５ｇのエタノ
ール（１０ｍｌ）溶液にエトキシメチレンマロン酸ジエ
チル（２．０７ｍｌ）を加え、１２時間加熱還流した。
次に、氷冷下、ナトリウムメトキシド（８２９ｍｇ）を
加え、室温で１日攪拌した。溶媒を減圧下留去後、氷冷
下、水５０ｍｌを加え、１０％塩酸で酸性にした。析出
物をろ過し、水で洗浄し、定量的収率で標記化合物２．
１ｇを得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ），
８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２
Ｈ），６．６９−６．８１（ｍ，３Ｈ），５．９４
（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，２
Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝６．
７５Ｈｚ，３Ｈ） (3) ６−カルボキシ−７−ヒドロキシ−３−〔４−
（３，４−メチレンジオキシフェニルメチル）フェニ
ル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造 ６−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−３−〔４−
（３，４−メチレンジオキシフェニルメチル）フェニ
ル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（１．２ｇ）の
エタノール（６０ｍｌ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（３．０ｍｌ）加え、２０時間加熱還流した。次に
減圧下溶媒を留去し、氷冷下で水（１００ｍｌ）を加
え、１０％塩酸で酸性にした。析出物をろ過し、水洗し
て、標記化合物１．０ｇ（８９．３％）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），
８．３０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２
Ｈ），６．８０−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７１−
６．７５（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），３．８
９（ｓ，２Ｈ） 実施例３５７−ヒドロキシ−４−〔４−（３，４−メチレンジオキ
シフェニルメチル）フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジンの製造 ６−カルボキシ−７−ヒドロキシ−３−〔４−（３，４
−メチレンジオキシフェニルメチル）フェニル〕ピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（１．６５ｇ）にアニリン
（１０ｍｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。次に
氷冷下、水（５０ｍｌ）を加え、１０％塩酸で酸性にし
た。析出物をろ過し、メタノール−水（３：７）および
メタノール−ジエチルエーテル（５：９５）で洗浄し、
標記化合物１．２５ｇ（８５．４％）を得た。 ｍｐ：２４５〜２５３℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），
７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８
（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝
８．３７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０−６．８３（ｍ，２
Ｈ），６．６９−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．９５
（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１
Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ） 参考例５３ 本発明化合物の中間体（参考例２２図(3) の標記化合物
と同じ化合物）を合成するものである。 (1) ３−メトキシベンジルトシレートの製造 ６０％水素化ナトリウム（４８０ｍｇ，１２ミリモル）
を、１０ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁させた。つい
で、窒素雰囲気下、３−メトキシベンジルアルコール
（１．３８ｇ）を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶かし
た溶液を滴下した後、室温で２０分間攪拌した。反応液
を、メタノール−氷で冷却した後、トシルクロライド
（２．３ｇ，１２ミリモル）を５ｍｌのテトラヒドロフ
ランに溶かした溶液を滴下した。滴下終了後、そのまま
室温にもどして１５時間攪拌した。少量のエタノールを
加えた後、エーテルで希釈し、不溶物をろ去した。
【０１１５】溶媒留去後、ｎ−ヘキサンを加え、析出物
をろ取すると、２．４２ ｇ（８．３ミリモル，８３
％）の標記化合物が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤCl3 ）δ：７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），
７．２２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−
６．８７（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．７
６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ） (2) ４−（３−メトキシフェニルメチル）ベンズアルデ
ヒドエチレンアセタールの製造 ４−ブロモベンズアルデヒドエチレンアセタール（１．
５ｇ，６．５ミリモル）をテトラヒドロフラン（７ｍ
ｌ）に溶かした溶液中へマグネシウム（１７０ｍｇ、７
ミリモル）と少量のヨウ素を加え、窒素雰囲気下で激し
く攪拌した。大部分のマグネシウムが溶解した後、この
溶液を、３−メトキシベンジルトシレート（１．４６
ｇ，５ミリモル）と、臭化第一銅−ジメチルスルフィド
錯体（５０ｍｇ，０．２５ミリモル）のベンゼン（１４
ｍｌ）溶液中へ加え、そのまま室温で２２時間攪拌し
た。ついで、飽和塩化アンモニウム水を加えた後、酢酸
エチルで抽出した。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、溶媒を減圧下留去した。
【０１１６】残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で分離精製
すると、８５０ｍｇ（３．１４ミリモル、６３％）の標
記化合物が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤCl3 ）δ：７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．７
２−６．７８（ｍ，３Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），
４．０２〜４．１５（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｓ，２
Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ） (3) ４−（３−メトキシフェニルメチル）ベンズアルデ
ヒドの製造 ４−（３−メトキシフェニルメチル）ベンズアルデヒド
エチレンアセタール（７００ｍｇ，２．６ミリモル）を
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かし、１０％塩酸
（１ｍｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、飽和
食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗後無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去すると５８０
ｍｇ（２．６ミリモル，１００％）の目的物が得られ
た。 ＮＭＲ（ＣＤCl3 ）δ：９．９７（ｓ，１Ｈ），７．８
０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
１Ｈ），６．７１〜６．７９（ｍ，３Ｈ），４．０３
（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ） (4) ４−ヒドロキシメチル−３’−メトキシジフェニル
メタンの製造 ４−（３−メトキシフェニルメチル）ベンズアルデヒド
（５８０ｍｇ，２．６ミリモル）をエタノール５ｍｌに
溶かし氷冷した。水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍ
ｇ，２．６ミリモル）を加え、３０分間攪拌した後、ア
セトンで過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解し、飽和
食塩水を加えた。
【０１１７】酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下溶媒を留去すると、５８０ｍｇ（２．
６ミリモル，１００％）の標記化合物が得られた。この
化合物は参考例２２の(3) の標記化合物と同じであっ
た。 参考例５４４−ブロモベンズアルデヒドエチレンアセタールの製造 ４−ブロモベンズアルデヒド（１０２ｇ，０．５５ｍｏ
ｌ）とエチレングリコール（１００ｇ，１．６５モル）
をベンゼン（１リットル）に溶かした。少量の１０−カ
ンファスルホン酸を加えた後、Dean-Starkで水を除きな
がら、３時間還流させた。放冷後、飽和炭酸水素ナトリ
ウムを加え、酢酸エチルで抽出した。
【０１１８】水洗後、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾
燥させ、溶媒を留去すると、１２６ｇ（０．５５モル，
１００％）の標記化合物が得られた。この化合物は参考
例５３の(2) および次の参考例５５の(2) における出発
物質である。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），
５．７７（ｓ，１Ｈ），３．９８〜４．１５（ｍ，４
Ｈ） 参考例５５ 参考例２８の(3) の目的化合物と同じ化合物を合成する
他の例である。 (1) ３−クロロベンジルトシレートの製造 ６０％水素化ナトリウム（３．５２ｇ，８８ミリモル）
を３０ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁させた。チッ素
雰囲気下、３−クロロベンジルアルコール（１１．４
ｇ，８０ミリモル）を、８０ｍｌのテトラヒドロフラン
に溶かした溶液を滴下した後、室温で２０分間攪拌し
た。反応液をメタノール−氷で冷却した後、トシルクロ
ライド（１６．８ｇ，８８ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン８０ｍｌに溶かした溶液を滴下した。
【０１１９】滴下終了後、そのまま室温にもどして１９
時間攪拌した。少量のエタノールを加えた後、エーテル
で希釈し、不溶物をろ去した。溶媒留去後、ｎ−ヘキサ
ンを加え、析出物をろ取すると、１９．１ｇ（６４ミリ
モル，８０％）の標記化合物が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．１３〜７．３４（ｍ，６Ｈ），５．０
２（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ） (2) ４−（３−クロロフェニルメチル）ベンズアルデヒ
ドエチレンアセタールの製造 ４−ブロモベンズアルデヒドエチレンアセタール（１
６．０ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液にマ
グネシウム１．８７ｇ、ヨウ素（触媒量）を加え、窒素
雰囲気下、室温にて攪拌した。グリニャール試薬を生成
させ、発熱後、１５分間攪拌し、次に５０〜６０℃にて
４５分間攪拌したものを室温まで冷却した。
【０１２０】ついで、前記(1) で得た３−クロロベンジ
ルトシレート（１４．８ｇ）のベンゼン（１４０ｍｌ）
溶液に臭化第一銅−ジメチルスルフィド錯体１．０ｇを
加え、窒素雰囲気下室温にて攪拌した。これに上述のグ
リニャール試薬を室温にて滴下した。発熱終了後、室温
にて１８時間攪拌した。これに、氷冷下、飽和塩化アン
モニウム水溶液（１５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和塩化アンモニウム、水、飽和炭酸
水素ナトリウム、飽和食塩水にて洗浄後、ボウ硝にて乾
燥し、溶媒を減圧下留去した。
【０１２１】残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で分離精製
し、次に減圧蒸留にて、８０°／１．２ｍｍＨｇの副生
成物を除き、精製し、標記化合物１２．１ｇ（８７．８
％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３１
Ｈｚ，２Ｈ），７．１５〜７．２３（ｍ，５Ｈ），７．
０２〜７．０８（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），
３．９８〜４．１８（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｓ，２
Ｈ） (3) ４−（３−クロロフェニルメチル）ベンズアルデヒ
ドの製造 ４−（３−クロロフェニルメチル）ベンズアルデヒドエ
チレンアセタール（１９．９ｇ）のテトラヒドロフラン
（８０ｍｌ）溶液に氷冷攪拌下１０％ＨＣｌ水溶液（２
５．０ｍｌ）を滴下した。氷冷下１５分間攪拌した後、
テトラヒドロフランを減圧下留去し、残渣を酢酸エチル
で抽出した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下で留去し、定量的収率で標記化合物１６．
７２ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：９．９９（ｓ，１Ｈ），７．
８１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１７〜７．２７（ｍ，３
Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，１Ｈ），４．０３
（ｓ，２Ｈ） (4) ３’−クロロ−４−ヒドロキシメチルジフェニルメ
タンの製造 ４−（３−クロロフェニルメチル）ベンズアルデヒド
（１５．０ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、氷
冷攪拌下、水素ホウ素ナトリウム（１．５０ｇ）を少し
ずつ加えた。氷冷下、１５分間攪拌後、室温にて１０時
間攪拌した。氷冷下、水（５０ｍｌ）、１０％塩酸（１
５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１
０％塩酸、水、飽和炭素水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下留去し、標記化合物を１４．０ｇ（９２．７
％）で得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．２４−７．３２（ｄ，Ｊ
＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，５
Ｈ），７．０５〜７．０８（ｍ，１Ｈ），４．６７
（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２
Ｈ），１．６０（ｔ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ） この化合物は参考例２８の(3) の標記化合物と同じであ
り、ＮＭＲの若干の違いは濃度差によるものと思われ
る。
【０１２２】次に、製剤例を示す。 製剤例８−（４−ベンジルフェニル）−４−ヒドロキシ−ピラゾロ ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン（実施例１） 100 ｇ アビセル（商標名、旭化成（株）製） 40 ｇ コーンスターチ 30 ｇ ステアリン酸マグネシウム 2 ｇ ＴＣ−５（商標名、信越化学工業（株）製の ヒドロキシプロピルメチルセルロース） 10 ｇ ポリエチレングリコール−6000 3 ｇ ヒマシ油 40 ｇエタノール 40 ｇ ８−（４−ベンジルフェニル）−４−ヒドロキシ−ピラ
ゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン、アビセ
ル、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシウム
を、混合研磨後、糖衣Ｒ１０mmのキネで打錠した。得ら
れた錠剤をＴＣ−５、ポリエチレングリコール−6000、
ヒマシ油およびエタノールからなるフィルムコーティン
グ剤被膜を行い、上記組成のフィルムコーティング錠を
製造した。
【０１２３】実施例で得た各供試化合物について、以下
の薬理試験を行った。１．ラット前立腺アンドロゲン受容体への 3Ｈ−ミボレ
ロンの結合に対する阻害活性の測定 (1) ラット前立腺からの細胞質分画の調製 ラットを去勢２４時間後に剖殺し、前立腺腹葉を取り出
し、３倍量の緩衝液Ａ（１．５ｍＭＥＤＴＡ、２ｍＭジ
チオスレイトール、１０ｍＭモリブデートナトリウム、
１０体積％グリセロール、１０ｍＭＮａＦ、２５ｍＭホ
スフェィトナトリウム、ｐＨ７．２）中にてポリトロオ
ンを用い、次いでポッター型ホモジナイザーを用いて、
氷冷下、静かにホモジナイズした。得られたホモジネー
トを二重にしたガーゼで濾過して４℃で、１０５０００
×ｇ×６０分間超遠心分離し、その上清を細胞質分画と
した。 (2) 前立腺細胞質アンドロゲン受容体に対する 3Ｈ−ミ
ボレロンの特異的結合の測定 上記(1) で得た細胞質分画に、 3Ｈ−ミボレロン（８
７．０Ｃｉ／ミリモル）を最終濃度１ｎＭとなるように
添加し、同時に 3Ｈ−ミボレロンプロゲスチン受容体へ
の結合を抑える目的でトリアムシノロンアセトニドを最
終濃度５μＭとなるように添加し、緩衝液Ａで最終容量
０．４mlとして、０℃の環境下で、２０時間反応させ
た。反応終了後、０．５mlの６０％ヒドロキシルアパタ
イトスラリー〔洗浄および平衡化を緩衝液Ｂ（１０ ｍ
ＭＮａＨ2 ＰＯ4 、２０ｍＭトリス−塩酸、ｐＨ７．
２）で行ったもの〕を添加し、０℃で１０分間放置した
後、グラスファイバーを用いて吸引濾過を行い、そのグ
ラスファイバーを、トリトン（Triton）Ｘ−１００を
０．１％（重量／体積）含む緩衝液Ｂの５mlで５回洗浄
し、遊離型の 3Ｈ−ミボレロンを除去した。そして、該
グラスファイバーをバイアル瓶に移し、アクアゾル−２
を１０ml添加して、放射活性を測定し、前立腺細胞質ア
ンドロゲン受容体への 3Ｈ−ミボレロンの総結合量を求
めた。
【０１２４】また、非特異的結合量は、反応液中に非標
識の５α−ＤＨＴを最終濃度１μＭとなるように添加
し、前記と同様にして求めた。そして、総結合量と非特
異的結合量との差をアンドロゲン受容体に結合した特異
的結合量とした。 (3) 3Ｈ−ミボレロン特異的結合に対する供試化合物の
阻害活性 実施例で得た各供試化合物を、濃度を変えて 3Ｈ−ミボ
レロンと同時に添加して、上記(2) と同様に反応させ、
この場合の 3Ｈ−ミボレロンのアンドロゲン受容体に結
合した特異的結合量を求めた。そして、この値と(2) で
求めた値とを比較して、 3Ｈ−ミボレロン特異的結合に
対する各供試化合物の阻害活性のＩＣ50値を求めた。そ
の結果を表２および表３に示す。
【０１２５】なお、表２および表３に示した各比較例の
化合物は以下のとおりである。 比較例１：Flutamide 比較例２：Hydroxyflutamide
【０１２６】
【化２４】
【０１２７】
【表１】
【０１２８】なお、表１に示す化合物は比較例６を除い
ていずれも特開昭６４−７９１８４号公報の実施例に記
載の化合物である。
【０１２９】
【表２】
【０１３０】
【表３】
【０１３１】２．インビトロ（in vitro) 肝薬物代謝実
験 インビトロ肝薬物代謝系を用いて、実施例で得た化合物
の代謝抵抗性を検討した。 （実験方法） (1) 動物および肝 ２４時間絶食したウィスター雄性ラット（体重２００ｇ
前後）を使用した。エーテル麻酔下にて開腹後、肝を摘
出し、氷上に置いた。 (2) 薬物代謝酵素液の調製 摘出した肝を氷冷下にてハサミでミンスし、４倍量の
１．１５％ＫＣｌ−０．１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ
７．４）の存在下でポッター型ホモジナイザーを用いて
ホモゲナイズした。得られたホモジネートを４℃、９，
０００ｇにて１０分間遠心し、その上澄液を酵素液とし
た。 (3) 反応条件 反応組成は下記のとおりである。０．１Ｍリン酸バッフ
ァーは、使用前に混合ガス（９５％Ｏ2 −５％ＣＯ2 ）
で充分にバブリングした。
【０１３２】 （成分） （配合量） ＮＡＤＰ(3.35 mg/ml) ２０μｌ グルコース−６−リン酸(60.8 mg/ml) ２０μｌ ＭｇＣｌ2 ・６Ｈ2 Ｏ(101.6 mg/ml) ２０μｌ ニコチン酸アミド (9.16 mg/ml) ２０μｌ 酵素液 ２００μｌ 検体サンプル( 1 μmol/ml) ５μｌ ０．１Ｍリン酸バッファー(pH 7.4) ７１５μｌ 検体サンプルはジメチルスルホキシドに溶解させた。Ｍ
ｇＣｌ2 ・６Ｈ2 Ｏは蒸留水に溶解させ、その他の試薬
はすべて０．１Ｍリン酸バッファーに溶解させた。酵素
液を除く反応液を栓付き１０mlの遠沈管に移し、酵素液
を添加して反応を開始させた。３７℃、１２０サイクル
／分で振盪し、反応開始後、０．５分、１５分、３０分
および６０分後にそれぞれメタノール３mlを加えて、反
応を停止させた。
【０１３３】反応停止後、試験管をボルテックスミキサ
ーで混和し、３０００ｒｐｍで１０分間遠心した。得ら
れた上澄液を高速液体クロマトグラフィーで分析し（条
件は下記に示す）、経時的な母化合物の残存量を求め
て、半減期を算出した。 （高速液体クロマトグラフィーの条件） カラム : Chemcosorb 5C18-300 Å 直径4.6mm 、長
さ150 mm 溶出液 : 55％CH3CN-0.01%TFA 流速 : 1 ml/ 分 検出 : UV 290 nm 感度 : 0.01 AUFS サンプル量: 50 μl カラム温度: 50 ℃ （実験結果）測定結果を表４に示す。なお、比較のため
に、特開昭６４−７９１８４号公報に記載の化合物Ａ
１，Ａ２およびＡ３、国際公開公報ＷＯ９２／０６０９
６に記載の化合物Ｂ１およびＢ２についての測定結果も
併せて表４に示す。なお、表中の置換基は下記式で表さ
れる化合物の各置換基である。
【０１３４】
【化２５】
【０１３５】
【表４】
【０１３６】３．経口吸収実験 実施例１で得た化合物を０．５％カルボキシメチルセル
ロースナトリウム塩水溶液に懸濁させ、経口用ゾンデを
用いて強制的にウィスター（Wistar) 系雄性ラットの胃
内に３０ｍｇ／ｍｌ／ｋｇの投与量で投与した。投与
後、ラットを釘とタコ糸で板に固定し、右頸部全面の皮
膚を切開し、頸静脈を単離した。
【０１３７】しかるのち、投与から２０、６０、１２
０、２４０、４８０分後にそれぞれ頸静脈より経時的に
採血した。採取した血液を血清分離管（セパラピッド
管、積水化学社製）にて遠心分離した。得られた血清１
００μｌにメタノール３００μｌを加え、遠心分離し
た。ついで，上清５０μｌを高速液体クロマトグラフィ
ーに供し、血中濃度を測定した。高速液体クロマトグラ
フィーの条件は以下のとおりである。
【０１３８】カラム：ＣＳＰＡＫ ＣＨＥＭＣＯＳＯＲ
Ｂ３００（直径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍ） 溶出液：４８％ＣＨ3 ＣＮ−０．０１％ＴＦＡ 流速：１ｍｌ／分 検出：ＵＶ ２９０ｎｍ 感度：０．０１ＡＵＦＳ カラム温度：５０℃ また、比較例１０および比較例１１として、特開昭６４
−７９１８４号公報に開示の下記構造式で表される化合
物をそれぞれ使用し、実施例１と同様にして試験した。
これらの試験結果を表５に示す。なお、表５において、
血中濃度が「0.000 ±0.000 」とは血中濃度が検出され
なかったことを意味している。
【０１３９】
【化２６】
【０１４０】
【表５】
【０１４１】
【発明の効果】本発明のピラゾール縮合環誘導体または
その医薬的に許容される塩は、アンドロゲンの作用発現
を阻害する活性を有し、アンドロゲンの作用昂進により
起こる前立腺の肥大、前立腺癌、女性の多毛、男性型の
ハゲまたはニキビの治療にすぐれると共に、活性持続時
間が長く、経口吸収性にもすぐれているという効果があ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ０７Ｄ 487/04 231:00 251:00） (72)発明者 辰己 邦彦 滋賀県大津市大石東町645−20 (72)発明者 山内 武司 京都府京都市山科区椥辻封シ川町37番地 202号 (72)発明者 岸 和正 大阪府吹田市片山町４−50−24 (72)発明者 清野 邦彦 滋賀県大津市坂本７丁目30−56

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(1) ： 【化１】 （式中、ＡはＣＨまたはＮを示し、Ｒ0 およびＲ3 は水
    素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ1 は水素原子、
    低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
    基、ニトロ基またはハロゲン原子を示し、Ｒ2 は水素原
    子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
    チオ基、ニトロ基またはハロゲン原子を示し、ｍは１ま
    たは２を示し、ｎは１、２または３を示す。但し、ｎが
    ２のとき、２つのＲ2 は互いに結合して低級アルキレン
    ジオキシ基を形成してもよい。）で表されるピラゾール
    縮合環誘導体またはその医薬的に許容される塩。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2000355587A (ja) * 1999-04-15 2000-12-26 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法
JP4503754B2 (ja) * 1999-04-15 2010-07-14 株式会社カネカ ３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造方法

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