JPH07291939A - 新規な置換されていてもよいフェニルイミダゾリジン、それらの製造法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

新規な置換されていてもよいフェニルイミダゾリジン、それらの製造法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物

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JPH07291939A
JPH07291939A JP5148370A JP14837093A JPH07291939A JP H07291939 A JPH07291939 A JP H07291939A JP 5148370 A JP5148370 A JP 5148370A JP 14837093 A JP14837093 A JP 14837093A JP H07291939 A JPH07291939 A JP H07291939A
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Andre Claussner
アンドレ・クロースネ
Francois Goubet
フランソワ・グーベ
Jean-Georges Teutsch
ジャンジョルジュ・トゥーチ
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規な置換されていてもよいフェニルイミダ
ゾリジン、それらの製造法及びそれらを含有する製薬組
成物を提供する。 【構成】 本発明の化合物は、一般式（Ｉ）を有する。 〔式中、ＹはＯ，Ｓ又はＮＨを表わし；−Ａ−Ｂ−は基
−Ｃ（＝Ｘ）−Ｎ（Ｒ３）−または基−Ｃ（ＳＲ３）＝
Ｎ−から選ばれ、こゝにＸはＯあるいはＳ，Ｒ３はＨ，
Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２−アリール等で
あり；Ｒ１，Ｒ２は−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＣＦ３，−Ｃ
ＯＯＨ（そのエステル、塩も含む）、ハロゲン原子を表
わし；Ｒ４，Ｒ５はＨまたはＣ１〜Ｃ１２−アルキルで
あるか、両者結合してＣ２〜Ｃ６−アルキレンを形成す
る〕 【効果】 式（Ｉ）の化合物は抗アンドロゲン活性を有
し、前立腺の腺腫及び新形成の治療に、並びに前立腺の
良性肥大の治療に用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、新規な置換されてい
てもよいフェニルイミダゾリジン、それらの製造法、そ
れらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成
物に関する。
【０００２】
【従来の技術】３−フェニル−２−チオヒダントイン類
が特開昭４８−８７０３０号に記載され、これらはある
種の植物の発芽を抑制するものとして説明されている。
また、イミダゾリン類も仏国特許第２３２９２７６号に
記載され、抗アンドロゲン活性を有するものとして説明
されている。しかし、この特許の化合物は本願発明の化
合物とは異なっている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の主題
は、前記の知られた化合物とは異なる次の一般式（Ｉ）
【化１８】 ［ここで、Ｒ1 及びＲ2 は同一であっても異なっていて
もよく、シアノ若しくはニトロ基、ハロゲン原子、トリ
フルオルメチル基又は遊離の、エステル化された若しく
は塩形成されたカルボキシル基を表わし、基−Ａ−Ｂ−
は次式
【化１９】 ｛ここで、Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｒ3 は下記
の基： ・水素原子、 ・多くとも１２個の炭素原子を含有するアルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール又はアリールアルキル基
（これらの基は次の基：ヒドロキシ、ハロゲン、メルカ
プト、シアノ、多くとも７個の炭素原子を含有するアシ
ル若しくはアシルオキシ、置換されていてもよいＳ−ア
リール（ここで、硫黄原子はスルホキシド又はスルホン
の形で酸化されていてもよい）、遊離の、エステル化さ
れた、アミド化された若しくは塩形成されたカルボキ
シ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、又は硫
黄、酸素若しくは窒素原子のうちから選択される１個以
上の複素原子を含有する３〜６員の複素環式基のうちか
ら選択される１個以上の置換基により置換されていても
よい。さらに、アルキル、アルケニル又はアルキニル基
は１個以上の酸素、窒素又は硫黄原子（スルホキシド又
はスルホンの形で酸化されていてもよい）により中断さ
れていてもよく、またアリール及びアラルキル基はアル
キル、アルケニル若しくはアルキニル基、アルコキシ、
アルケニルオキシ若しくはアルキニルオキシ基又はトリ
フルオルメチル基により置換されていてもよい）のうち
から選択される｝の基のうちから選択され、Ｙは酸素若
しくは硫黄原子又は＝ＮＨ基を表わし、Ｒ4 及びＲ5 は
同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は１〜
１２個の炭素原子を含有するアルキル基（１個以上のハ
ロゲン原子、好ましくは弗素原子により置換されていて
もよい）を表わすか、或いはＲ4 とＲ5 はそれらが結合
している炭素原子と一緒になって３〜７個の炭素原子を
含有するシクロアルキル基を形成する］の化合物［ただ
し、Ｒ4 及びＲ5 が同時にメチル基を表わす化合物並び
にＲ4 又はＲ5 の一方がメチル基を他方がヒドロキシメ
チル基を表わし、Ｙが酸素原子又は＝ＮＨ基を表わし、
基−Ａ−Ｂ−が次式
【化２０】 （ここで、Ｘは酸素原子を表わし、Ｒ3 は水素原子を表
わす）の基を表わし、４位のＲ1 がニトロ基を表わし且
つ３位のＲ2 がトリフルオルメチル基を表わす化合物は
除く］を提供することである。
【０００４】
【発明の具体的な説明】前記の置換基を定義するため
に、そして以下の記載において、使用される定義は下記
のような意味を有する。
【０００５】多くとも１２個の炭素原子を含有するアル
キル基とは、例えば、下記の意味：メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ
−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、
イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｔ−ヘキシル、ヘプ
チル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル基を意
味する。多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル基
が好ましく、特に下記の基：メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔ−ブチル、直鎖状若しくは分岐鎖状のペンチ
ル、直鎖状若しくは分岐鎖状のヘキシル基が好ましい。
【０００６】多くとも１２個（好ましくは４個）の炭素
原子を含有するアルケニル基とは、例えば下記の基：ビ
ニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニ
ル、ヘキセニル基を意味する。アルケニル基のうちで
は、アリル又はブテニル基が好ましい。
【０００７】多くとも１２個（好ましくは４個）の炭素
原子を含有するアルキニル基とは、例えば下記の基：エ
チニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル又はヘキ
シニル基を意味する。アルキニル基のうちでは、プロパ
ルギル基が好ましい。
【０００８】３〜７個の炭素原子を含有するシクロアル
キル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及び
シクロオクチル基のような炭素環式基を意味する。
【０００９】アリール基とは、フェニル若しくはナフチ
ルのような炭素環式基又は好ましくは酸素、硫黄及び窒
素原子のうちから選択される１個以上の複素原子を含有
する５若しくは６員の複素環式アリール基を意味する。
５員の複素環式アリール基のうちでは、下記の基：フリ
ル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、
イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イソオキ
サゾリル基が挙げられる。６員の複素環式アリール基の
うちでは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピ
ラジニル基が挙げられる。縮合アリール基のうちでは、
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリ
ニル基が挙げられる。フェニル基が好ましい。
【００１０】アリールアルキル基とは、前記したアルキ
ル基とやはり前記したアリール基との組み合わせから得
られる基を意味する。ベンジル又はフェニルエチル基が
好ましい。
【００１１】ハロゲンとは、もちろん、弗素、塩素、臭
素又は沃素原子を意味する。弗素、塩素又は臭素原子が
好ましい。
【００１２】１個以上のハロゲン原子により置換された
アルキル基の特定の例としては、下記の基：モノフルオ
ル、モノクロル、モノブロム若しくはモノヨードメチル
基、ジフルオル、ジクロル若しくはジブロムメチル基、
トリフルオルメチル基が挙げられる。
【００１３】置換されたアリール又はアラルキル基の特
定の例としては、フェニル基がパラ位において弗素原子
又はメトキシ若しくはトリフルオルメチル基により置換
されているものが挙げられる。
【００１４】アシル基とは、好ましくは、多くとも７個
の炭素原子を含有する基、例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル又はベンゾイル基を意味するが、バレリ
ル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイル又はカ
ルバモイル基も表わすことができる。ホルミル基も挙げ
られる。アシルオキシ基とは、アシル基が前記の意味を
有するもの、例えば、アセトキシ又はプロピオニルオキ
シ基を意味する。
【００１５】エステル化されたカルボキシ基とは、例え
ば、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブチ
ル若しくはｔ−ブチルオキシカルボニル基のような基を
表わす。容易に解裂できるエステルの残基により形成さ
れた基、例えば、メトキシメチル若しくはエトキシメチ
ル基；ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチ
ル、アセトキシメチル若しくはアセトキシエチル基のよ
うなアシルオキシアルキル基；メトキシカルボニルオキ
シメチル、メトキシカルボニルオキシエチル、イソプロ
ピルオキシカルボニルオキシメチル又はイソプロピルオ
キシカルボニルオキシエチル基のようなアルキルオキシ
カルボニルオキシアルキル基も挙げられる。このような
エステル基のリストは、例えば、ヨーロッパ特許第００
３４５３６号に記載されている。
【００１６】アミド化されたカルボキシ基とは、次式
【化２１】 （ここで、Ｒ6 及びＲ7 は同一であっても異なっていて
もよく、水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するア
ルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル若しくはｔ
−ブチル基を表わす）の基を意味する。式
【化２２】 の基のうちでは、アミノ、モノメチルアミノ又はジメチ
ルアミノ基が好ましい。また、式
【化２３】 の基は、追加の複素原子を含有し又は含有しない複素環
も表わすことができる。下記の基：ピロリル、イミダゾ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリ
ル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル基があげら
れる。ピペリジノ又はモルホリノ基が好ましい。
【００１７】塩形成されたカルボキシ基とは、例えば当
量のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マ
グネシウム又はアンモニウムにより形成された塩類を意
味する。メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンのような有機
塩基により形成された塩類も挙げられる。ナトリウム塩
が好ましい。
【００１８】アルキルアミノ基とは、アルキルが多くと
も４個の炭素原子を含有する基を意味する。メチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、又は直鎖状若しく
は分岐鎖状のブチルアミノ基が挙げられる。ジアルキル
アミノ基とは、アルキルが多くとも４個の炭素原子を含
有する基を意味する。例えば、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、メチルエチルアミノ基が挙げられる。
【００１９】１個以上の複素原子を含有する複素環式基
とは、例えば、オキシラニル、オキソラニル、ジオキソ
ラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジ
ル、ピペラジニル又はモルホリニル基のような飽和単環
式複素環式基を意味する。
【００２０】硫黄、酸素又は窒素原子のうちから選択さ
れる複素原子により中断されていてもよいアルキル、ア
ルケニル又はアルキニル基とは、その構造中に同一であ
っても異なっていてもよいこれらの原子の１個以上を含
有する基を意味する。これらの複素原子は明らかに基の
末端には位置し得ない。例えば、メトキシメチル、メト
キシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチルのよう
なアルコキシアルキル基、又はメトキシエトキシメチル
のようなアルコキシアルコキシアルキル基も挙げられ
る。
【００２１】式（Ｉ）の化合物が酸により塩形成できる
アミノ基を含有するときは、これらの酸の塩も本発明の
一部を構成することを理解されたい。例えば、塩酸又は
メタンスルホン酸により形成された塩が挙げられる。
【００２２】本発明の特定の主題は、Ｙが酸素原子を表
わし、基−Ａ−Ｂ−が次式
【化２４】 （ここで、Ｘ及びＲ3 は前記の意味を有する）の基を表
わす前記の式（Ｉ）の化合物にある。
【００２３】これらの化合物のうちでも、特に本発明の
主題は、基−Ａ−Ｂ−が次式
【化２５】 （ここで、Ｘは前記の意味を有し、Ｒ3 は水素原子又は
１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基（エステル化
されていてもよいヒドロキシル基及び遊離の、エステル
化された若しくは塩形成されたカルボキシル基のうちか
ら選択される１個以上の基により置換されていてもよ
く、又は１個以上の酸素若しくは硫黄原子により中断さ
れていてもよい）を表わす）の基を表わす化合物にあ
る。
【００２４】これらの化合物のうちでは、本発明の主題
は、Ｒ3 が水素原子又は多くとも６個の炭素原子を含有
するアルキル基（ヒドロキシ基で置換されていてもよ
い）を表わす式（Ｉ）の化合物にある。
【００２５】これらの化合物のうちでは、本発明の特定
の主題は、３位のＲ2 がトリフルオルメチル基を表わ
し、４位のＲ1 がシアノ基を表わす式（Ｉ）の化合物に
ある。
【００２６】また、本発明の特定の主題は、Ｒ4 及びＲ
5 が同一であっても異なっていてもよく、水素原子、エ
チル基又はトリフルオルメチル基を表わすか、或いはＲ
4 とＲ5 がそれらが結合している炭素原子と一緒になっ
てシクロブチル又はシクロペンチル基を表わす式（Ｉ）
の化合物にある。
【００２７】本発明の好ましい化合物のうちでは、特
に、化合物名が下記の通りの式（Ｉ）の化合物が挙げら
れる。 ・４−（３−メチル−５−オキソ−２−チオキソ−１−
イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベン
ゾニトリル、 ・４−［１−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，
３−ジアザスピロ（４，４）ノナン−３−イル］−２−
（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル、 ・４−（４，４−ジエチル−３−メチル−５−オキソ−
２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフ
ルオルメチル）ベンゾニトリル。
【００２８】また、本発明の主題は、記載の一般式
（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、（１）第三塩基の
存在下に次式（II）
【化２６】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 及びＸは前記の意味を有する）の
化合物を次式(III)
【化２７】 （ここで、Ｒ4 及びＲ5 は前記の意味を有し、Ｒ'3はＲ
3 について前記した意味（ただし、存在し得る反応性官
能基は保護されていてもよい）を有する。なお、Ｒ4 及
びＲ5 は同時にメチル基を表わし得ないものとし、また
Ｒ1 が４位のＮＯ2 基を表わし、Ｒ2 が３位のＣＦ3 基
を表わし、Ｘが酸素原子を表わし且つＲ'3が水素原子を
表わす場合には、Ｒ4 又はＲ5 の一方はＣＨ3 基を他方
はＣＨ2 ＯＨ基を表わし得ないものとする）の化合物と
反応させて次式（IV）
【化２８】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ、Ｒ'3、Ｒ4 及びＲ5 は前記
の意味を有する）の化合物を得、式（IV）の化合物に、
必要ならば又は所望ならば、下記の反応： ａ）Ｒ'3が有し得る保護基の除去反応、 ｂ）＞Ｃ＝ＮＨ基のケトン官能基への加水分解反応及び
適当ならば＞Ｃ＝Ｓ基の＞Ｃ＝Ｏ基への転化反応、 ｃ）＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転化反応、 ｄ）Ｒ'3が水素原子を表わす式（IV）の化合物に、その
＞Ｃ＝ＮＨ基をケトン官能基に加水分解した後に、式Ｈ
ａｌ−Ｒ"3（ここで、Ｒ"3は水素原子を除いてＲ'3の意
味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の反応剤を
作用させて、基−Ａ−Ｂ−が次式
【化２９】 （ここで、Ｒ"3は前記の意味を有する）の基を表わす式
（Ｉ）の化合物を得る反応、次いで所望ならばこれらの
化合物にそのＲ"3が有し得る保護基の除去剤を作用させ
ること又は適当ならばエステル化、アミド化又は塩形成
剤を作用させることの一つ又は二つ以上の反応を任意の
順序で行うか、或いは（２）第三塩基の存在下に次式
（II）
【化３０】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 及びＸは前記の意味を有する）の
化合物を次式(III')
【化３１】 （ここで、Ｒ' 3 、Ｒ4 及びＲ5 は前記の意味を有し、
Ｑはアルカリ金属原子、例えばナトリウム又は１〜６個
の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）の化合物と
反応させて次式（IVａ）
【化３２】 （ここで、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ'3、Ｒ4 及びＲ5 は前記
の意味を有する）の化合物を得、式（IVａ）の化合物
に、必要ならば又は所望ならば、下記の反応： ａ）Ｒ'3が有し得る保護基の除去反応、 ｂ）＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転化反応又は適当なら
ば＞Ｃ＝Ｓ基の＞Ｃ＝Ｏ基への転化反応、 ｃ）Ｒ'3が水素原子を表わす式（IVａ）の化合物に、式
Ｈａｌ−Ｒ"3（ここで、Ｒ"3は水素原子を除いてＲ'3の
意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の反応剤
を作用させて、基−Ａ−Ｂ−が次式
【化３３】 （ここで、Ｒ"3は前記の意味を有する）の基を表わす式
（Ｉ）の化合物を得る反応、次いで所望ならばこれらの
化合物にそのＲ"3が有し得る保護基の除去剤を作用させ
ること又は適当ならばエステル化、アミド化又は塩形成
剤を作用させることの一つ又は二つ以上の反応を任意の
順序で行うか、或いは（３）式Ｈａｌ−Ｒ"3（ここで、
Ｈａｌ及びＲ"3は前記の意味を有する）の反応剤を次式
（IV')
【化３４】 （ここでＲ4 及びＲ5 は前記の意味を有する）の化合物
に反応させて次式（IV")
【化３５】 の化合物得、式（IV")の化合物に、必要ならば又は所望
ならば、下記の反応： ａ）Ｒ'3が有し得る保護基の除去反応、次いで適当なら
ばエステル化、アミド化又は塩形成剤を作用させること ｂ）＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転化反応の一つ以上の
反応を任意の順序で行うことを特徴とする式（Ｉ）の化
合物の製造法にある。
【００２９】式（II）の化合物と式(III) の化合物との
反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン又はジクロル
エタンのような有機溶媒中で行われるが、エチルエーテ
ル又はイソプロピルエーテルも使用することができる。
操作は、トリエチルアミンのような第三アミン又はピリ
ジン若しくはメチルエチルピリジンの存在下に行われ
る。
【００３０】式(III) 、式（IVａ）及び式（IV")の化合
物においてＲ3 が有し得る及び保護されていてもよい反
応性官能基は、ヒドロキシ又はアミノ官能基である。こ
れらの官能基を保護するには通常の保護基が使用され
る。例えば、アミノ基の保護基としては、ｔ−ブチル、
ｔ−アミル、トリクロルアセチル、クロルアセチル、ベ
ンズヒドリル、トリチル、ホルミル、ベンジルオキシカ
ルボニル基が挙げられる。ヒドロキシ基の保護基として
は、ホルミル、クロルアセチル、テトラヒドロピラニ
ル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルのよ
うな基が挙げられる。前記のリストは限定的でないこ
と、その他の保護基、例えばペプチドの化学において知
られた保護基も使用できることを理解されたい。このよ
うな保護基のリストは仏国特許第２４９９９９５号に記
載されている。
【００３１】場合により行う保護基の除去反応は、上記
仏国特許第２４９９９９５号に記載のように行われる。
好ましい除去方法は、塩酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、ぎ酸又はトリフルオル酢酸のよう
な酸を使用する酸加水分解である。塩酸が好ましい。
【００３２】場合により行う＞Ｃ＝ＮＨ基のケトン基へ
の加水分解反応は、好ましくは、例えば塩酸水溶液のよ
うな酸を還流下に使用して行われる。＞Ｃ＝ＮＨ基のケ
トン基への加水分解を＞Ｃ＝Ｓ基を含有する分子につい
て行うときは、この基も＞Ｃ＝Ｏ基に転化され得る。Ｒ
3 が含有し得る遊離のＯＨ基もＳＨ基に転化され得る。
【００３３】＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転化反応は、
次式
【化３６】 のいわゆるローエッソン試薬を使用して行われる。後者
の試薬は、例えばフルカ社により販売されている製品で
あり、その使用は刊行物：Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉ
ｍ．Ｂｅｌｇ．８７，Ｎｏ３，（１９８７）ｐ．２２９
に記載されている。２個の＞Ｃ＝Ｏ官能基を２個の＞Ｃ
＝Ｓ官能基に転化しようと望むときは、操作は過剰のロ
ーエッソン試薬の存在下に行われる。これは、また、＞
Ｃ＝Ｓ官能基と＞Ｃ＝Ｏ官能基を含有する分子より出発
してこの＞Ｃ＝Ｏ官能基を＞Ｃ＝Ｓ官能基に転化しよう
とするときも同様である。
【００３４】一方、２個の＞Ｃ＝Ｏ官能基を含有する分
子より出発して１個のみの＞Ｃ＝Ｓ官能基を含有する化
合物を得ようとするときは、操作は不足量のローエッソ
ン試薬の存在下に行われる。この場合には、一般に３種
の化合物の混合物が得られ、２種の化合物のそれぞれは
＞Ｃ＝Ｏ官能基及び＞Ｃ＝Ｓ官能基を含有し、他の化合
物は２個の＞Ｃ＝Ｓ官能基を含有するものである。これ
らの化合物は、次いで、クロマトグラフィーのような通
常の方法により分離することができる。
【００３５】式（IV）、式（IVａ）又は式（IV')の化合
物に対する式Ｈａｌ−Ｒ"3の反応体の作用は、水素化ナ
トリウム又はカリウムのような強塩基の存在下に行われ
る。操作は、ｔ−ブチルアンモニウムのような第四アン
モニウム塩の存在下に相移動反応により行うことができ
る。
【００３６】Ｒ"3が有し得る保護基は、例えば、Ｒ3 に
ついて前記したものの一つであってよい。保護基の除去
反応は、前記しＴたような条件で行われる。塩酸によっ
てｔ−ブチルジメチルシリル基を除去する例を実験の部
に示す。
【００３７】Ｒ"3が遊離のＯＨ基を含有する式（Ｉ）の
化合物の場合により行うエステル化反応は、通常の条件
で行われる。例えば、酸又はその官能性誘導体、例えば
無水酢酸のような酸無水物をピリジンのような塩基の存
在下に使用することができる。Ｒ"3がＣＯＯＨ基を含有
する式（Ｉ）の化合物の場合により行うエステル化又は
塩形成反応は、当業者に知られた標準的な条件下で行わ
れる。
【００３８】Ｒ"3がＣＯＯＨ基を含有する式（Ｉ）の化
合物の場合により行うアミド化反応は、標準的な条件下
で行われる。酸の官能性誘導体、例えば対称又は混成無
水物に対しては第一又は第二アミンを使用することがで
きる。
【００３９】また、本発明の主題は、次式（Ｉ")
【化３７】 （ここで、Ｒ"1、Ｒ"2、Ｒ4 、Ｒ5 、及び−Ａ" −Ｂ"
−はＲ1 、Ｒ2 及び−Ａ−Ｂ−について上で示した意味
を有する。ただし、−Ａ" −Ｂ" −が−ＣＯ−Ｎ（Ｒ"'
3 ）−基（ここで、Ｒ"'は水素原子又は多くとも７個の
炭素原子を含有する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル
基を表わす）を表わし且つＹが酸素原子を表わすとき
は、Ｒ" はシアノ基を表わすものとする）の製造法にあ
り、この方法は、次式（Ｖ）
【化３８】 （ここで、Ｒ"1及びＲ"2は前記の意味を有し、Ｈａｌは
ハロゲン原子を表わす）の化合物を次式（VI）
【化３９】 （ここで、−Ａ" −Ｂ" −、Ｒ4 、Ｒ5 及びＹは前記の
意味を有する）の化合物と反応させることからなり、反
応は触媒の存在下に要すれば溶媒中で行われる。
【００４０】式（Ｖ）の化合物に関しては、用語「Ｈａ
ｌ」は好ましくは塩素原子を意味するが、臭素又は沃素
原子も表わすことができる。触媒の作用は、おそらく、
放出されるハロゲン化水素を捕捉し、しかして式（Ｖ）
の化合物と式（VI）の化合物との縮合反応を容易にして
所望化合物を生成させるためであろう。
【００４１】しかして、本発明の特定の主題は、触媒が
純粋な又は酸化された形の金属或いは塩基である前記の
製造法にある。使用される触媒は純粋な形の、金属酸化
物の形の、又は金属塩の形の金属であってよい。また、
触媒は塩基であてよい。使用する触媒が金属であるとき
は、この金属は銅又はニッケルであってよい。金属塩
は、塩化物又は酢酸塩であってよい。触媒が塩基である
ときは、この塩基は、例えば苛性ソーダ又はカリであっ
てよく、所望ならばジメチルスルホキシドを反応媒体中
に添加することができる。本発明のさらに特定の主題
は、触媒が酸化第一銅、酸化第二銅、純粋な金属銅及び
苛性ソーダ又はカリのような塩基のうちから選択される
前記の製造法にある。触媒として使用される純粋な形の
銅は、好ましくは粉末状である。特に本発明の主題は、
触媒が酸化第二銅である前記の製造法にある。
【００４２】使用される溶媒は好ましくは高沸点の溶
媒、例えばフェニルオキシド、ジグリム、トリグリム及
びジメチルスルホキシドのうちから選択されるが、例え
ばパラフィン又はワセリンのような高沸点の油も使用す
ることができる。しかして、本発明の主題は、操作をフ
ェニルオキシド、ジグリム、トリグリム又はジメチルス
ルホキシドのようなエーテル型の溶媒の存在下に行う前
記の製造法にある。特に、本発明の主題は、使用する溶
媒がフェニルオキシド又はトリグリムである製造法にあ
る。
【００４３】前記した所望化合物の製造法は、加圧下に
又は大気圧下に、好ましくは高温で行うことができる。
しかして、本発明の主題は、反応を１００℃以上の温度
で、好ましくは１５０℃以上の温度で行うことを特徴と
する前記の製造法にある。さに詳しくは、本発明の主題
は、反応を２時間以上行うことを特徴とする前記の製造
法にある。さらに、本発明の特定の主題は、反応を酸化
第一銅の存在下に、トリグリム中で、２００℃以上の温
度で、３時間以上行うことを特徴とする前記の製造法に
ある。
【００４４】本発明の主題をなす式（Ｉ）の化合物は、
有用な薬理学的性質を持っている。特に、それらは末梢
受容体に対するアンドロゲンの作用を抑制することが観
察された。実験の部に示す試験は、この抗アンドロゲン
活性を例示する。この抗アンドロゲン活性の故に、本発
明の化合物はある種の薬剤による去勢作用の恐れなく成
人のために治療上使用することができる。
【００４５】これらの性質は、本発明の化合物を前立腺
の腺腫及び新形成の治療に並びに前立腺の良性肥大の治
療に使用するための薬剤として有用ならしめるものであ
る。また、これらの性質は、一般式（Ｉ）の化合物を、
その細胞が特にアンドロゲン受容体を含有する良性又は
悪性の腫瘍を治療するのに有用ならしめる。特に、胸
部、脳、皮膚及び卵巣の癌のみならず膀胱、リンパ系、
腎臓、肝臓の癌が挙げられる。
【００４６】また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、
ざ瘡、脂漏、男性ホルモン性脱毛症、過多毛症又は粗毛
症などの治療に使用することができる。従って、式
（Ｉ）の化合物は、皮膚科において使用することができ
る。それらは単独で又は組合せて使用することができ
る。特に、それらは、ざ瘡を治療するためにアゼライン
酸若しくはフシド酸の誘導体、エリトロマイシンのよう
な抗生物質と又はレチノイドの誘導体と組合せて、或い
はざ瘡、脱毛症又は粗毛症を治療するために（５α，１
７β）−１，１−ジメチルエチル−３−オキソ−４−ア
ザアンドロスタ−１−エン−１７−カルボキサミド（即
ち、フィナステリド。Ｍｅｒｃｋ第１１版）若しくはア
ザライン酸のような５α−レダクターゼ阻害剤と又はア
ンドロゲン受容体の遮断剤と組合せて、或いは脱毛症を
治療するためにミノキシジルのような育毛刺激物質と組
合せて使用することができる。
【００４７】また、式（Ｉ）の化合物は獣医学の分野で
も使用することができる。また、式（Ｉ）の化合物は、
放射性物質の形で、アンドロゲン受容体の特異的標識物
として診断学上使用することができる。放射性物質とし
ては、例えば、トリチウム、炭素１４又は沃素１２５で
標識付けした化合物を使用することができる。
【００４８】従って、本発明の主題は、式（Ｉ）の製薬
上許容できる化合物からなる薬剤にある。特に本発明の
主題は、化合物名が下記の通りの式（Ｉ）の化合物から
なる薬剤にある。 ・４−（３−メチル−５−オキソ−２−チオキソ−１−
イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベン
ゾニトリル、 ・４−［１−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，
３−ジアザスピロ（４，４）ノナン−３−イル］−２−
（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル、 ・４−（４，４−ジエチル−３−メチル−５−オキソ−
２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフ
ルオルメチル）ベンゾニトリル。
【００４９】薬剤は、非経口的に、経口的に、系舌的
に、直腸経路で又は局所経路で投与することができる。
また本発明の主題は、一般式（Ｉ）の薬剤の少なくとも
１種を活性成分として含有することを特徴とする製薬組
成物にある。これらの製薬組成物は、固体でも液体でも
よく、人の医薬として慣用されている製剤形状で、例え
ば駐車用溶液又は懸濁液、無味の若しくは糖衣錠剤、カ
プセル、顆粒、シロップ、座薬、軟膏、クリーム、ロー
ションのような剤形で提供できる。活性成分は、これら
の製薬組成物に通常使用される補助剤、例えば水性若し
くは非水性のビヒクル、タルク、アラビアゴム、ラクト
ース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバ
ター、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘
導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化
剤、保存剤と配合することができる。通常の薬用量は、
治療患者及び疾病によって変わるが、例えば成人につい
て経口投与で１日当たり１０〜５００ｍｇであってよ
い。
【００５０】本発明の製造法の開始時に使用される式
（II）の化合物は、次式（Ａ）
【化４０】 の相当するアミンに、Ｘが酸素原子を表わすときはホス
ゲンを、またＸが硫黄原子を表わすときはチオホスゲン
を作用させることにより得ることができる。このような
製造例を後記の実験の部に示す。また、この種の化合物
は仏国特許第２３２９２７６号に記載されている。式
（Ａ）のアミンは、ヨーロッパ特許第０００２８９２号
又は仏国特許第２１４２８０４号に記載されている。
【００５１】式(III) 又は式(III')の化合物は既知であ
るか、又は刊行物：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１
９５３），７５，４８４１、ＢＥＩＬ，Ｉ，４５２６又
はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２７，２９０１（１９６２）
に記載の方法により相当するシアンヒドリンから製造す
ることができる。Ｒ'3が水素原子と異なる式(III) の化
合物は、式（IV）の化合物に対するＲ"3−Ｈａｌの作用
について前記した条件下で２−シアノ−２−アミノプロ
パンにＲ"3−Ｈａｌを作用させることにより得ることが
できる。この種の製造例は文献：ジレック他；Ｃｏｌｌ
ｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５４
（８），２２４８（１９８９）に記載されている。式
（IV')の化合物は、仏国特許第２３２９２７６号に記載
されている。
【００５２】式（Ｉ）の化合物の製造法における式
（Ｖ）及び式（VI）の化合物は、既知であり、市販され
ているか、又は当業者に知られた方法により製造するこ
とができる。式（VI）の化合物の製造は、下記の刊行物 ・Ｚｈｕｒ．Ｐｒｅｋｌａｄ．Ｋｈｉｍ．２８，９６７
−７５（１９５５）（Ｃ．Ａ．５０，４８８１ａ，１９
５６） ・Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ４３，１７５３（１９８７） ・Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２，２４０７（１９８７） ・Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．２１，２００６（１９８
５） ・Ｊ．Ｆｌｕｏｒ．Ｃｈｅｍ．１７，３４５（１９８
１） 又は下記の特許 ・独国特許第６３７３１８号（１９３５） ・ヨーロッパ特許第０１３０８７５号 ・特開昭５６−１２１５２４号 に記載されている。式（VI）の化合物は、ヒダントイン
の誘導体であって、広く使用されており、例えば下記の
文献に記載されている。 ・Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６７，Ｖｏ
ｌ．１９（４），２０９−１６（１９６７） ・Ｋｈｉｍ．Ｆａｒｍ．Ｚｈ．６７，Ｖｏｌ．１
（５），５１−２ ・独国特許第２２１７９１４号 ・ヨーロッパ特許第００９１５９６号 Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．
１，２１９−２１（１９７４）。
【００５３】また、本発明の主題は、新規な工業用化合
物としての、特に、一版式（Ｉ）の化合物を製造するた
めの中間体といして使用できる新規な工業用化合物とし
ての次式（IVｉ）
【化４１】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＹは前記の意味
を有し、基−Ａｉ−Ｂｉ−が次式
【化４２】 （ここで、Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｒ3iは反応
性保護基を含有するＲ3の意味のうちから選択される）
の基のうちから選択される）の化合物にある。保護され
た反応性官能基のうちでは、ヒドロキシ及びはアミノ官
能基が挙げられる。これらの官能基はＲ3 置換基につい
て上で示したように保護することができる。
【００５４】
【実施例】下記の実施例は本発明を例示するためのもの
であって、これを何ら制限するものではない。
【００５５】例１：４−（３−メチル−５−オキソ−２
−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフル
オルメチル）ベンゾニトリル ａ）２２ｃｃの蒸留水と１ｃｃのチオホスゲンとの溶液
中に２．２３ｇの２−トリフルオルメチル−４−アミノ
ベンゾニトリル（ヨーロッパ特許第０００２８９２号に
従って製造）をゆっくりと添加し、１時間撹拌し、次い
でクロロホルムで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、減圧
下に蒸発乾固させ、３ｇの生成物を得た。これはそのま
ま使用する。 ｂ）上で製造した２．５ｇのイソチオシアネートを５ｃ
ｃのエタノールに溶解してなる溶液を、９７６ｍｇのＮ
−メチルグリシンを３．６５ｃｃの苛性ソーダ液に溶解
してなる溶液（３Ｍ／ｌ）中に添加する。周囲温度で３
０分間撹拌し、次いで全体を１時間還流させる。周囲温
度に戻した後、反応媒体を２０ｃｃの水と１０ｃｃの１
Ｎ塩酸との混合物中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。
シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−
アセトン９５−５）した後、１．７８ｇの生成物を得
た。これを塩化メチレン−シクロヘキサン混合物から再
結晶する。１．６６ｇの所期化合物を集めた。Ｍｐ＝２
２０−２２１℃。 Ｒｆ＝０．１８（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル
１−１）。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ：１７８８−１７２９ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３５ｃｍ-1 共役系＋芳香族：１６１４−１５８０−１５１５ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２３２ｎｍ，ε＝１７３００ Ｍａｘ：２５４ｎｍ，ε＝２２７００
【００５６】例２：４−（１−メチル−４−イミノ−２
−チオキソ−１，３−ジアザスピロ（４，４）ノナン−
３−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリ
ル １．３６ｇの１−メチルアミノシクロペンタンカルボニ
トリルを１０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解してなる
溶液を、例１の工程ａ）におけるように製造した２．５
ｇのイソチオシアネートに約２分間で添加する。４０分
間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマト
グラフィー（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル８７．
５−１２．５）し、３．３２ｇの所期化合物を得た。Ｍ
ｐ＝１６５−１６６℃。 Ｒｆ＝０．３（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル８５
−１５）。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＝ＮＨ：３３１０−１６７２ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３０ｃｍ-1 芳香族：１６１４−１５７７−１５０５ｃｍ-1 例２の開始時に使用した１−メチルアミノシクロペンタ
ンカルボニトリルの製造 ８．５ｇのシクロペンタノン、７ｇのメチルアミン塩酸
塩を７．５ｃｃの水中で１５〜２０℃に冷却し、６．５
ｇのシアン化カリウムを１３ｃｃの水に溶解してなる溶
液を添加する。反応媒体を周囲温度に戻し、１８時間撹
拌し、次いで塩化メチレンで抽出する。有機相を塩水で
洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物を蒸留し、
４．１ｇの所期化合物を得た。Ｂｐ．＝６０±０．３℃
（７ｍｍＨｇ）。
【００５７】例３：４−（１−メチル−４−オキソ−２
−チオキソ−１，３−ジアザスピロ（４，４）ノナン−
３−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリ
ル 例２で製造した２５９ｍｇの化合物を５．２ｃｃのクロ
ロホルムに溶解し、次いで５２ｃｃのメタノールを添加
する。得られた溶液に７．５ｃｃの２Ｎ塩酸を添加し、
次いで全体を１時間加熱還流する。周囲温度に冷却した
後、反応媒体を１５０ｃｃの氷冷水中に注ぐ。クロロホ
ルムで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、溶媒を蒸発させ
る。残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢
酸エチル−シクロヘキサン３−７）し、Ｒｆ＝０．３５
の画分を集め、塩化メチレンとシクロヘキサンから結晶
化した後、２４７ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１６
２−１６３℃。 Ｒｆ＝０．３５（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル
７−３）。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ：１７６５ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３５ｃｍ-1 芳香族：１６０９−１５７８−１５０５ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２３４ｎｍ，ε＝１７６００ Ｍａｘ：２５６ｎｍ，ε＝２３８００ Ｉｎｆ：２６６ｎｍ，ε＝２０３００
【００５８】例４：４−（４，４−ジエチル−３−メチ
ル−５−イミノ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル 例１の工程ａ）におけるように製造した２．５ｇのイソ
チオシアネートと１．３９ｇの適当なアミノニトリルと
から出発して、例２におけるように操作を行うことによ
り３．２２ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１６７−１６
８℃。 Ｒｆ＝０．２７（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル８
５−１５）。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＝ＮＨ：３３０４−１６７３ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３０ｃｍ-1 芳香族：１６１４−１５７６−１５０５ｃｍ-1 例４の開始時に使用した１−メチルアミノジエチルカル
ボニトリルの製造出発時に８．６ｇのジエチルケトンを
使用して、例２に示した１−メチルアミノシクロペンタ
ンカルボニトリルの製造のように操作を行う。４．８ｇ
の所期化合物を得た。Ｂｐ．＝７７３℃（４０ｍｍＨ
ｇ）。
【００５９】例５：４−（４，４−ジエチル−３−メチ
ル−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ３２１ｍｇの例４で得た化合物と６５ｃｃのメタノール
及び１４ｃｃの２Ｎ塩酸とから出発して、例３における
ように実施することにより２４９ｇの所期化合物を得
た。Ｍｐ＝１２６−１２７℃。 Ｒｆ＝０．４５（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル
４−６）。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ：１７５３ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３５ｃｍ-1 芳香族：１６１５−１５８０−１５０４ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２３４ｎｍ，ε＝１７８００ Ｍａｘ：２５４ｎｍ，ε＝２４１００ Ｉｎｆ：２６５ｎｍ
【００６０】例６：４−（５−メチル−８−イミノ−６
−チオキソ−５，７−ジアザスピロ（３，４）オクタン
−７−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニト
リル 例１の工程ａ）におけるように製造した４５６ｍｇのイ
ソチオシアネートを２ｃｃの１，２−ジクロルエタンに
溶解してなる溶液に、２２１ｍｇの１−メチルアミノシ
クロブタンカルボニトリルを１ｃｃの１，２−ジクロル
エタンに溶解してなる溶液を０．２ｃｃのトリエチルア
ミンの存在下に３分間で添加する。４５分間撹拌し、溶
媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９５−５）し、Ｒｆ
＝０．３２の画分を集める。エーテルから再結晶した
後、６１０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１７２−１
７３℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＞Ｃ＝ＮＨ：３３１５−１６７３ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３６ｃｍ-1 芳香族：１６１５−１５８０−１５０５ｃｍ-1 １−メチルアミノシクロブタンカルボニトリルの製造 出発時に７ｇのシクロブタノンを使用して例２に記載の
１−メチルアミノシクロペンタンカルボニトリルの製造
において示したように操作を行い、１０．６ｇの所期化
合物を得た。
【００６１】例７：４−（５−メチル−８−オキソ−６
−チオキソ−５，７−ジアザスピロ（３，４）オクタン
−７−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニト
リル ５１４ｍｇの例６で得た化合物と１．５ｃｃの２Ｎ塩酸
とから出発して、例３におけるように実施する。シリカ
でクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸
エチル６−４）した後、Ｒｆ＝０．３４の画分を集め、
エーテルで結晶化した後、４９９ｍｇの所期化合物を得
た。Ｍｐ＝１６１−１６２℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＞Ｃ＝Ｏ：１７５４ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３６ｃｍ-1 芳香族：１６１５−１５８３−１５０４ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｉｎｆ：２３９ｎｍ，ε＝１７４００ Ｍａｘ：２５７ｎｍ，ε＝２１２００ Ｉｎｆ：２６８ｎｍ，ε＝１９０００
【００６２】例８：４−（１−メチル−４−イミノ−２
−オキソ−１，３−ジアザスピロ（４，４）ノナン−３
−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ３００ｍｇの１−メチルアミノシクロペンタンカルボニ
トリルを３ｃｃの１，２−ジクロルエタン中で０．５ｃ
ｃのトリエチルアミンの存在下に−５℃に冷却する。ホ
スゲンと２−トリフルオルメチル−４−アミノベンゾニ
トリル（１．６ｍ／ｌ）とから出発して例１の工程ａ）
におけるように製造した３−トリフルオルメチル−４−
ベンゾニトリルイソシアネートを１，２−ジクロルエタ
ンに溶解してなる１．５ｃｃの溶液を１分間で添加す
る。４０分間撹拌し、溶媒を蒸発させ、シリカでクロマ
トグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル９５
−５）した後、６２０ｍｇの所期化合物を得た。
【００６３】例９：４−（１−メチル−２，４−ジオキ
ソ−１，３−ジアザスピロ（４，４）ノナン−３−イ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル 例８で得た５３５ｍｇの化合物を１０ｃｃのメタノール
と２ｃｃの２Ｎ塩酸に溶解してなる溶液を５０℃に加熱
する。１時間撹拌し、反応媒体を周囲温度に戻し、２０
ｃｃの水を添加し、塩化メチレンで抽出する。溶媒を減
圧下に除去した後、残留物をアセトンに溶解し、残留物
をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン
−アセトン９８−２）し、３２５ｍｇの所期化合物を得
た。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ：１７７７（ｍ），１７２４ｃｍ-1（Ｆ） Ｃ≡Ｎ：２２３８ｃｍ-1 芳香族：１６１６−１５７６−１５０５ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｉｎｆ：２３６ｎｍ，ε＝１００００ Ｍａｘ：２６２ｎｍ，ε＝１３９００ Ｉｎｆ：２７７ｎｍ，ε＝７２００ Ｉｎｆ：２８６ｎｍ，ε＝３７００
【００６４】例１０：４−（５−メチル−８−イミノ−
６−オキソ−５，７−ジアザスピロ（３，４）オクタン
−７−イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニト
リル ２ｃｃのイソシアネート溶液と３５２ｍｇの１−メチル
アミノシクロブタンカルボニトリルとから出発して、例
８におけるように実施する。シリカでクロマトグラフィ
ー（溶離剤：８５−１５）した後、Ｒｆ＝０．２０の画
分を集め、３０１ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１４
４−１４５℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ／ＮＨ：３２９５ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２４０ｃｍ-1 ＞Ｃ＝Ｏ：１７４０ｃｍ-1 Ｃ＝Ｎ：１６６４ｃｍ-1 芳香族：１６１１−１５７２−１５０８ｃｍ-1
【００６５】例１１：４−（６，８−ジオキソ−５−メ
チル−５，７−ジアザスピロ（３，４）オクタン−７−
イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル 例１０で得た０．８ｇの化合物と３ｃｃの２Ｎ塩酸とか
ら出発し、抽出溶媒としてクロロホルムを使用して、例
９におけるように実施する。シリカでクロマトグラフィ
ー（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル９５−５）した
後、４６５ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１６５−１
６６℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ≡Ｎ：２２３６ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１７７８−１７２６ｃｍ-1 芳香族：１６１６−１５７９−１５０５ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｉｎｆ：２３８ｎｍ，ε＝１１０００ Ｍａｘ：２６２ｎｍ，ε＝１４０００ Ｉｎｆ：２７８−２８６ｎｍ
【００６６】例１２：４−（４−イミノ−２−オキソ−
１，３−ジアザスピロ（４，４）ノナン−３−イル）−
２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ３．１ｃｃのイソシアネート溶液と５５０ｍｇの１−ア
ミノシクロペンタンカルボニトリルとから出発して、例
８におけるように実施する。シリカでクロマトグラフィ
ー（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９０−１０）した
後、３０１ｍｇの所期化合物を集めた。Ｍｐ＝２１２−
２１３℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ／ＮＨ：３３５０−３２９０ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２４０ｃｍ-1 ＞Ｃ＝Ｏ：１７４４ｃｍ-1 Ｃ＝Ｎ：１６７８ｃｍ-1 芳香族：１６１０−１５７４−１５１０ｃｍ-1 １−アミノシクロペンタンカルボニトリルの製造 ７．９ｇの塩化アンモニウムと６．１４ｇのシアン化ナ
トリウムを４０ｃｃの液体アンモニア中で０℃〜＋８℃
に冷却し、次いで８．８ｃｃのシクロペンタンを滴下す
る。反応媒体を周囲温度に戻し、１６時間撹拌する。塩
化メチレンで抽出した後、有機相を塩水で洗浄し、乾燥
し、溶媒を３０℃以下の温度で蒸発させる。残留物を蒸
留し、１１ｇの所期化合物を得た。Ｂｐ＝５５℃±２℃
（１１ｍｇＨｇ）。
【００６７】例１３：４−（２，４−ジオキソ−１，３
−ジアザスピロ（４，４）ノナン−３−イル）−２−
（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル 例１２で得た１．１７ｇの化合物と５ｃｃの２Ｎ塩酸と
から出発し、抽出溶媒としてクロロホルムを使用して、
例９におけるように実施する。シリカでクロマトグラフ
ィー（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９−１）した
後、１．１０８ｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．２
３。Ｍｐ＝１８４−１８５℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＝Ｃ−ＮＨ：３４４４ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２９６ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１７８６−１７３１ｃｍ-1 芳香族：１６１６−１５０５ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２５８ｎｍ，ε＝１５６００ Ｍａｘ：２８６ｎｍ，ε＝３５００
【００６８】例１４：４−（８−イミノ−６−オキソ−
５，７−ジアザスピロ（３，４）ノナン−７−イル）−
２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ３．１ｃｃのイソシアネート溶液と４８０ｍｇの１−ア
ミノシクロブタンカルボニトリルとから出発して、例８
におけるように実施する。９９０ｍｇの所期化合物を集
めた。Ｒｆ＝０．２５。Ｍｐ＝１９２−１９３℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ／ＮＨ：３３８０−３３１５ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２４０ｃｍ-1 Ｃ＝Ｎ：１７５４ｃｍ-1 芳香族：１６１２−１５７１−１５１０ｃｍ-1 １−アミノシクロブタンカルボニトリルは、１−アミノ
シクロペンタンカルボニトリル（例１２）の製造につい
て前記したようにして、出発時に７．４ｃｃのシクロブ
タノンを使用することにより製造した。９．２ｇの所期
化合物を得た。
【００６９】例１５：４−（６，８−ジオキソ−５，７
−ジアザスピロ（３，４）オクタン−７−イル）−２−
（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル 例１４で得た３７２ｍｇの化合物（化合物を可溶化させ
るために１．５ｃｃのクロロホルムを添加）と１．９ｃ
ｃの２Ｎ塩酸とから出発して、例９におけるように実施
する。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチ
レン−アセトン９−１）した後、３４１ｍｇの所期化合
物を得た。Ｒｆ＝０．３２。Ｍｐ＝２１０−２１１℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＝Ｃ−ＮＨ：３３９０ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２４０ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１７８７−１７３７ｃｍ-1 芳香族：１６１２−１５７７−１５０８ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２５９ｎｍ，ε＝１５７００ Ｉｎｆ：２７７−２８６−３０１ｎｍ
【００７０】例１６：４−［１−（４−ヒドロキシブチ
ル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ（４，
４）ノナン−３−イル］−２−（トリフルオルメチル）
ベンゾニトリル 例１３で得た８０８ｍｇの化合物を７ｃｃのジメチルホ
ルムアミドに溶解してなる溶液を１４２ｍｇの水素化ナ
トリウム上に３４分間で滴下する。水素の放出が止まっ
てから１０分後に、６５０ｍｇの４−クロル−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテルと４０８ｍｇの沃化ナトリウ
ムを添加し、次いで７０℃に３時間加熱する。反応媒体
を周囲温度に戻し、さらに７１ｍｇの水素化ナトリウム
を添加し、１０分間撹拌し、次いで３３０ｍｇのシリル
化剤と２２２ｍｇの沃化ナトリウムを添加し、７０℃に
４５分間加熱する。反応媒体を周囲温度に戻し、約５０
０ｍｇの燐酸モノカリウムを含有する６０ｃｃの水を添
加し、次いでまずエチルエーテルで、次いで酢酸エチル
で抽出する。有機相を一緒にし、乾燥し、溶媒を減圧下
に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶
離剤：塩化メチレン−アセトン９８−２）し、５６０ｍ
ｇのシリル化中間体を得た。この中間体の５５０ｍｇを
６ｃｃのメタノールと１．５ｃｃの２Ｎ塩酸とに溶解す
る。３０分間撹拌し、３０ｃｃの水を添加し、次いで塩
化メチレンで抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留
物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレ
ン−アセトン９−１）し、次いでイソプロピルエーテル
から再結晶した後、３８１ｍｇの所期化合物を得た。Ｍ
ｐ＝１２５−１２６℃。Ｒｆ＝０．１７。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ：３６２５ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３５ｃｍ-1 ＞Ｃ＝Ｏ：１７７３−１７２１ｃｍ-1 芳香族：１６１５−１５８０−１５０５ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２３９ｎｍ，ε＝９８００ Ｍａｘ：２６２ｎｍ，ε＝１４６００ Ｉｎｆ：２８６ｎｍ
【００７１】例１７：４−［５−（４−ヒドロキシブチ
ル）−６，８−ジオキソ−５，７−ジアザスピロ（３，
４）オクタン−７−イル］−２−（トリフルオルメチ
ル）ベンゾニトリル 出発時に、例１５で得た化合物を使用して例１６におけ
るように操作を行い、所期化合物を得た。Ｍｐ＝９２−
９３℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ：３６２６ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３５ｃｍ-1 ＞Ｃ＝Ｏ：１７７５（ｍ）−１７２１（Ｆ）ｃｍ-1 芳香族：１６１６−１５７８−１５０５ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２３８ｎｍ，ε＝１１２００ Ｍａｘ：２６２ｎｍ，ε＝１３９００ Ｉｎｆ：２８８ｎｍ
【００７２】適当なイソシアネート又はチオイソシアネ
ートと３，３，３−トリフルオル−２−トリフルオルメ
チル−２−（メチルアミノ）プロピオニトリル（Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５，１４８５（１９７０）に示すよ
うに製造）より出発して、前記の実施例におけるように
操作を行い、下記の化合物を製造した。例１８ ：４−（４，４−ビストリフルオルメチル−３−
メチル−５−イミノ−２−チオキソ−１−イミダゾリジ
ニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル例１９ ：４−（４，４−ビストリフルオルメチル−３−
メチル−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジ
ニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル例２０ ：４−（４，４−ビストリフルオルメチル−３−
メチル−５−オキソ−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル例２１ ：４−（４，４−ビストリフルオルメチル−３−
メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−
２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル
【００７３】前記の実施例に記載の化合物の他に、次式
の化合物も本発明の範囲内で得ることができる化合物を
構成する。
【化４３】
【００７４】
【表１】 例２２：下記の組成を有する錠剤を調整した。 ・例３の化合物１００ｍｇ ・１錠３００ｍｇとするのに十分な量の補助剤 （補助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム）
【００７５】本発明の化合物の薬理学的研究
【００７６】１）アンドロゲン受容体に対する本発明の
化合物の親和性の研究 ・アンドロゲン受容体 ２４時間前に去勢した体重１８０〜２００ｇの雄のスプ
ラーグ・ダウレイＥＯＰＳラットを殺し、前立腺を切除
し、秤量し、ポッターガラスフラスコを使用し、緩衝溶
液（１０ｍＭトリス、０．２５Ｍのシュクロース、０．
１ｍＭのＰＭＳＦ（弗化フェニルメタンスルホニル）、
２０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、ＨＣｌ、ｐＨ７．
４）（直ちに使用するためにこれに２ｍＭのＤＴＴ（Ｄ
Ｌ−ジチオトレイット）を添加する）中で、緩衝液８ｍ
ｌ当たり１ｇの組織の割合で、０℃でホモジナイズす
る。次いで、ホモジネートを０℃で２０９，０００Ｇで
３０分間超遠心分離する。得られた上澄み液（シトゾ
ル）の一定量を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化テスト
ステロンと共に増大する濃度（０〜２５００×１０
-9Ｍ）の未標識のテストステロンか又は被検化合物のい
ずれかの存在下に０℃で３０分間及び２４時間インキュ
ベーションする。次いで、結合したトリチウム化テスト
ステロンの濃度（Ｂ）を各インキュベートについて炭素
−デキストランへの吸着法により測定する。 ・相対的結合親和性（ＲＢＡ）の計算 ２本の曲線、即ち、未標識の参照ホルモンの濃度の対数
の関数としての結合したトリチウム化ホルモンの％Ｂ／
Ｔ及び未標識の被検化合物の濃度の対数の関数としての
Ｂ／Ｔをプロットする。方程式Ｉ50＝（Ｂ／Ｔmax ＋Ｂ
／Ｔmin ）／２の直線を決定する。ここで、Ｂ／Ｔmax
はトリチウム化ホルモンのインキュベーションの間に濃
度（Ｔ）において結合したこのトリチウム化ホルモンの
％であり、Ｂ／Ｔmin はトリチウム化ホルモンのインキ
ュベーションの間に大過剰の未標識のホルモン（２５０
０×１０-9Ｍ）の存在下に濃度（Ｔ）において結合した
このトリチウム化ホルモンの％である。直線Ｉ50と上記
曲線との交点から、受容体に対するトリチウム化ホルモ
ンの結合を５０％まで抑止する未標識の参照ホルモンの
濃度（ＣＨ）及び未標識の被検化合物の濃度（ＣＸ）を
算定することができる。しかして、被検化合物の相対的
結合親和性（ＲＢＡ）は方程式ＲＢＡ＝１００（ＣＨ）
／（ＣＸ）により決定される。ＲＢＡで表わした下記の
結果が得られた。この研究では、参照化合物（テストス
テロン）＝１００とする。
【００７７】
【表２】
【００７８】２）オルニチンデカルボキシラーゼによる
定量法を使用する本発明の化合物の男性ホルモン活性又
は抗男性ホルモン活性の決定 ・処理操作 生後６週間であって２４時間前に去勢した雄のスイスマ
ウスに被検化合物を経口又は経皮（０．５％メチルセル
ロース懸濁液又はエーテル溶液）で投与すると同時にテ
ストステロンプロピオネート３ｍｇ／ｋｇ（コーン油溶
液）を皮下注射して抗男性ホルモン活性を決定する。作
動活性はテストステロンプロピオネートの不存在下に決
定される。テストステロンプロピオネートは１０ｍｌ／
ｋｇの容量で投与する。処理して２０時間後に、動物を
殺し、腎臓を切除し、次いでテフロン／ガラスグライン
ダーにより、２５０μＭのピリドキサールホスフェー
ト、０．１ｍＭのＥＤＴＡ及び５ｍＭのジチオトレイッ
トを含有する１０容の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液
（ｐＨ７．４）中で０℃でホモジナイズする。次いで、
ホモジネートを２０９，０００Ｇで３０分間遠心分離す
る。 ・測定の原理 ３７℃においては、腎臓オルニチンデカルボキシラーゼ
は未標識のオルニチンとトリチウム化オルニチンとの同
位体混合物を未標識のプトレシン及びトリチウム化プト
レシンに転化させる。次いで、プトレシンを選択的イオ
ン交換紙上に集める。乾燥後、過剰のトリチウム化及び
未標識の未転化オルニチンを０．１Ｍアンモニア水で３
回洗浄することにより除去する。イオン交換紙を乾燥
し、次いでアクアライトシンチレーション剤を添加した
後、放射能をカウントする。結果は、蛋白質１ｍｇ当た
り１時間で形成されたトリチウム化プトレシンのｆモル
数（１０-15 Ｍ）で表わされる。結果は、テストステロ
ンプロピオネートのみを与えられた対照例のＯＤＬの抑
止率％として表わされる。なお被検化合物は下記の経路
で投与した。試験：化合物は１０μｌの容量で１．５ｍ
ｇ／ｋｇの薬量で経皮投与した。下記の結果が得られ
た。
【００７９】
【表３】
【００８０】・結論 上記の試験は、本発明の被検化合物が強い抗男性ホルモ
ン活性を有し、作動活性を欠いていることを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/72 233/82 233/88 235/02 Ｅ (72)発明者 ジャンジョルジュ・トゥーチ フランス国パンタン、リュ・ラボワジエ、 ３

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（Ｉ） 【化１】 ［ここで、 Ｒ1 及びＲ2 は同一であっても異なっていてもよく、シ
    アノ若しくはニトロ基、ハロゲン原子、トリフルオルメ
    チル基又は遊離の、エステル化された若しくは塩形成さ
    れたカルボキシル基を表わし、 基−Ａ−Ｂ−は次式 【化２】 ｛ここで、Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、 Ｒ3 は下記の基： ・水素原子、 ・多くとも１２個の炭素原子を含有するアルキル、アル
    ケニル、アルキニル、アリール又はアリールアルキル基
    （これらの基は次の基：ヒドロキシ、ハロゲン、メルカ
    プト、シアノ、多くとも７個の炭素原子を含有するアシ
    ル若しくはアシルオキシ、置換されていてもよいＳ−ア
    リール（ここで、硫黄原子はスルホキシド又はスルホン
    の形で酸化されていてもよい）、遊離の、エステル化さ
    れた、アミド化された若しくは塩形成されたカルボキ
    シ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、又は硫
    黄、酸素若しくは窒素原子のうちから選択される１個以
    上の複素原子を含有する３〜６員の複素環式基のうちか
    ら選択される１個以上の置換基により置換されていても
    よい。さらに、アルキル、アルケニル又はアルキニル基
    は１個以上の酸素、窒素又は硫黄原子（スルホキシド又
    はスルホンの形で酸化されていてもよい）により中断さ
    れていてもよく、またアリール及びアラルキル基はアル
    キル、アルケニル若しくはアルキニル基、アルコキシ、
    アルケニルオキシ若しくはアルキニルオキシ基又はトリ
    フルオルメチル基により置換されていてもよい）のうち
    から選択される｝の基のうちから選択され、 Ｙは酸素若しくは硫黄原子又は＝ＮＨ基を表わし、 Ｒ4 及びＲ5 は同一であっても異なっていてもよく、水
    素原子又は１〜１２個の炭素原子を含有するアルキル基
    （１個以上のハロゲン原子、好ましくは弗素原子により
    置換されていてもよい）を表わすか、或いはＲ4 とＲ5
    はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７
    個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を形成する］
    の化合物［ただし、Ｒ4 及びＲ5 が同時にメチル基を表
    わす化合物並びにＲ4 又はＲ5 の一方がメチル基を他方
    がヒドロキシメチル基を表わし、Ｙが酸素原子又は＝Ｎ
    Ｈ基を表わし、基−Ａ−Ｂ−が次式 【化３】 （ここで、Ｘは酸素原子を表わし、Ｒ3 は水素原子を表
    わす）の基を表わし、４位のＲ1 がニトロ基を表わし且
    つ３位のＲ2 がトリフルオルメチル基を表わす化合物は
    除く］。
  2. 【請求項２】 Ｙが酸素原子を表わし、基−Ａ−Ｂ−が
    次式 【化４】 （ここで、Ｘ及びＲ3 は請求項１に記載の意味を有す
    る）の基を表わす請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 基−Ａ−Ｂ−が次式 【化５】 （ここで、Ｘは請求項１に記載の意味を有し、Ｒ3 は水
    素原子又は１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基
    （エステル化されていてもよいヒドロキシル基及び遊離
    の、エステル化された若しくは塩形成されたカルボキシ
    ル基のうちから選択される１個以上の基により置換され
    ていてもよく、又は１個以上の酸素若しくは硫黄原子に
    より中断されていてもよい）を表わす）の基を表わす請
    求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3 が水素原子又は多くとも６個（好ま
    しくは４個）の炭素原子を含有するアルキル基（ヒドロ
    キシル基で置換されていてもよい）を表わす請求項３記
    載の式（Ｉ）の化合物。
  5. 【請求項５】 ３位のＲ2 がトリフルオルメチル基を表
    わし、４位のＲ1 がシアノ基を表わす請求項１〜４のい
    ずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ4 及びＲ5 が同一であっても異なって
    いてもよく、水素原子、エチル基又はトリフルオルメチ
    ル基を表わすか、或いはＲ4 とＲ5 がそれらが結合して
    いる炭素原子と一緒になってシクロブチル又はシクロペ
    ンチル基を表わす請求項１〜５のいずれかに記載の式
    （Ｉ）の化合物。
  7. 【請求項７】 化合物名が下記の通りの請求項１〜６の
    いずれかに記載の式 （Ｉ）の化合物： ・４−（３−メチル−５−オキソ−２−チオキソ−１−
    イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベン
    ゾニトリル、 ・４−［１−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，
    ３−ジアザスピロ（４，４）ノナン−３−イル］−２−
    （トリフルオルメチル）ベンゾニトリル、 ・４−（４，４−ジエチル−３−メチル−５−オキソ−
    ２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフ
    ルオルメチル）ベンゾニトリル。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物を
    製造するにあたり、（１）第三塩基の存在下に次式（I
    I） 【化６】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 及びＸは前記の意味を有する）の
    化合物を次式(III) 【化７】 （ここで、Ｒ4 及びＲ5 は前記の意味を有し、Ｒ'3はＲ
    3 について前記した意味（ただし、存在し得る反応性官
    能基は保護されていてもよい）を有する。なお、Ｒ4 及
    びＲ5 は同時にメチル基を表わし得ないものとし、また
    Ｒ1 が４位のＮＯ2 基を表わし、Ｒ2 が３位のＣＦ3 基
    を表わし、Ｘが酸素原子を表わし且つＲ'3が水素原子を
    表わす場合には、Ｒ4 又はＲ5 の一方はＣＨ3 基を、他
    方はＣＨ2ＯＨ基を表わさないものとする）の化合物と
    反応させて次式（IV） 【化８】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ、Ｒ'3、Ｒ4 及びＲ5 は前記
    の意味を有する）の化合物を得、式（IV）の化合物に、
    必要ならば又は所望ならば、下記の反応： ａ）Ｒ'3が有し得る保護基の除去反応、 ｂ）＞Ｃ＝ＮＨ基のケトン官能基への加水分解反応及び
    適当ならば＞Ｃ＝Ｓ基の＞Ｃ＝Ｏ基への転化反応、 ｃ）＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転化反応、 ｄ）Ｒ'3が水素原子を表わす式（IV）の化合物に、その
    ＞Ｃ＝ＮＨ基をケトン官能基に加水分解した後に、式Ｈ
    ａｌ−Ｒ"3（ここで、Ｒ"3は水素原子を除いてＲ'3の意
    味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の反応剤を
    作用させて、基−Ａ−Ｂ−が次式 【化９】 （ここで、Ｒ"3は前記の意味を有する）の基を表わす式
    （Ｉ）の化合物を得る反応、次いで所望ならばこれらの
    化合物にそのＲ"3が有し得る保護基の除去剤を作用させ
    ること又は適当ならばエステル化、アミド化又は塩形成
    剤を作用させることの一つ又は二つ以上の反応を任意の
    順序で行うか、或いは（２）第三塩基の存在下に次式
    （II） 【化１０】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 及びＸは前記の意味を有する）の
    化合物を次式(III') 【化１１】 （ここで、Ｒ' 3 、Ｒ4 及びＲ5 は前記の意味を有し、
    Ｑはアルカリ金属原子又は１〜６個の炭素原子を含有す
    るアルキル基を表わす）の化合物と反応させて次式（IV
    ａ） 【化１２】 （ここで、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ'3、Ｒ4 及びＲ5 は前記
    の意味を有する）の化合物を得、式（IVａ）の化合物
    に、必要ならば又は所望ならば、下記の反応： ａ）Ｒ'3が有し得る保護基の除去反応、 ｂ）＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転化反応又は適当なら
    ば＞Ｃ＝Ｓ基の＞Ｃ＝Ｏ基への転化反応、 ｃ）Ｒ'3が水素原子を表わす式（IVａ）の化合物に、式
    Ｈａｌ−Ｒ"3（ここで、Ｒ"3は水素原子を除いてＲ'3の
    意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の反応剤
    を作用させて、基−Ａ−Ｂ−が次式 【化１３】 （ここで、Ｒ"3は前記の意味を有する）の基を表わす式
    （Ｉ）の化合物を得る反応、次いで所望ならばこれらの
    化合物にそのＲ"3が有し得る保護基の除去剤を作用させ
    ること又は適当ならばエステル化、アミド化又は塩形成
    剤を作用させることの一つ又は二つ以上の反応を任意の
    順序で行うか、或いは （３）式Ｈａｌ−Ｒ"3（ここで、Ｈａｌ及びＲ"3は前記
    の意味を有する）の反応剤を次式（IV') 【化１４】 （ここでＲ4 及びＲ5 は前記の意味を有する）の化合物
    に反応させて次式（IV") 【化１５】 の化合物を得、式（IV")の化合物に、必要ならば又は所
    望ならば、下記の反応： ａ）Ｒ'3が有し得る保護基の除去反応、次いで適当なら
    ばエステル化、アミド化又は塩形成剤を作用させること ｂ）＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転化反応の一つ以上の
    反応を任意の順序で行うことを特徴とする式（Ｉ）の化
    合物の製造法。
  9. 【請求項９】 請求項１〜６のいずれかに記載の式
    （Ｉ）の製薬上許容できる化合物からなる薬剤。
  10. 【請求項１０】 請求項７記載の式（Ｉ）の化合物から
    なる薬剤。
  11. 【請求項１１】 請求項９又は１０記載の薬剤の少なく
    とも１種を活性成分として含有する製薬組成物。
  12. 【請求項１２】 新規な工業用化合物としての次式（IV
    ｉ） 【化１６】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＹは請求項１記
    載の意味を有し、基−Ａｉ−Ｂｉ−が次式 【化１７】 （ここで、Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｒ3 ｉは反
    応性保護基を含有するＲ3 の意味のうちから選択され
    る）の基のうちから選択される）の化合物。
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