CZ2014232A3

CZ2014232A3 - Způsob výroby enzalutamidu

Info

Publication number: CZ2014232A3
Application number: CZ2014-232A
Authority: CZ
Inventors: Jan Stach; Ondřej Klecán; Petr Lehnert; Jan Rymeš
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2014-04-07
Filing date: 2014-04-07
Publication date: 2015-10-14
Also published as: EP3587402A1; PT3129356T; PL3129356T3; ES2806458T3; EP3129356A1; WO2015154730A1; CN106164052A; EP3129356B1

Abstract

Předmětem tohoto vynálezu je nový způsob výroby enzalutamidu vzorce I, který se připraví reakcí intermediátu vzorce XI s isothiokyanátem vzorce VII ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti báze a alkoholu obecného vzorce R-OH jako aditiva, kde R je alkyl s počtem uhlíků C.sub.1.n.—C.sub.20.n., aryl s počtem uhlíků C.sub.6.n.-C.sub.16.n.nebo substituovaný aryl s počtem uhlíků C.sub.6.n.-C.sub.16.n.. Podstatou řešení je překvapivý efekt přidaného alkoholu obecného vzorce R-OH, který zabraňuje bočním reakcím. Postup je také o jeden krok kratší než již známé postupy.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu výroby léčiva enzalutamidu (I),

který se používá v léčbě karcinomu prostaty. Enzalutamid (dříve označovaný jako MDV3100) je zcela nový lék, který působí jako inhibitor signalizace androgenních receptorů (AR) - na rozdíl od ostatních v současnosti dostupných antiandrogenů brání translokaci AR do buněčného jádra, jejich vazbě na DNA a náboru dalších aktivátorů transkripce; vyznačuje se také vyšší afinitou k AR. V preklinických studiích byla dále prokázána jeho schopnost navodit zmenšení nádoru.

Dosavadní stav techniky

Syntéza enzalutamidu (schéma 1) byla popsána v základní patentové přihlášce z roku 2006 (W02006/124118). Klíčovým krokem je závěrečná cyklizace isothiokyanátu VIII a nitrilu IX, která však probíhá s velmi nízkým výtěžkem.

s

I

Schéma 1.

Nový proces firmy Medivation Prostate Therapeutics, Inc. (WO2011/106570) vylepšuje závěrečnou cyklizaci tím, že pro cyklizaci využívá methylesteru X, který se připravuje z výchozí kyseliny XI (schéma 2).

OF Q

Schéma 2.

V patentové přihlášce je uvedeno, že zbytkové báze (například anorganické ionty) negativně ovlivňují cyklizační reakci a vedou křadě vedlejších reakcí. Reakce probíhá za zvýšené teploty zahříváním ve směsi DMSO a isopropylacetátu. V přihlášce však není uvedeno, jaké konkrétní vedlejší reakce při cyklizaci probíhají. Tento zlepšený postup poskytuje dobrý výtěžek v posledním kroku, potřebuje ktomu však 100 %hmotn. nadbytek isothiokyanátu vzorce VIII, který reaguje s methanolem, jenž se uvolňuje při cyklizační reakci. Při opakované přesné reprodukci zmiňovaného postupu z této přihlášky byl vždy izolován enzalutamid s příměsí l%hmotn. příslušného methylthiokarbamátu (schéma 2). Z ekonomického a průmyslového hlediska tak není tento postup zcela efektivní. Uvedený postup převádí kyselinu vzorce XI na ester vzorce X methyljodidem, který je toxický (silné alkylační činidlo) což komplikuje průmyslovou výrobu. Autoři se zjevně zabývali i možností provést cyklizaci přímo s kyselinou vzorce XI. Tato reakce vedla však pouze k zanedbatelnému výtěžku 2 %hmotn.. Meziproduktem, který byl pro tuto reakci použit byla dikyselina vzorce XII. Schéma této reakce je uvedeno níže (schéma 3). Protože však byla reakce prováděna v ethanolu, ve skutečnosti zjevně nejprve reagoval ethanol s isothiokyanátem vzorce VIII a teprve následně vzniklý thiokarbamát reagoval s dikyselinou vzorce XII a poskytnul produkt vzorce XIII v mizivém výtěžku.

o

F

O

Schéma 3.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je nový způsob výroby enzalutamidu vzorce I,

vycházející z intermediátu vzorce XI, (I)

(XI) který cyklizuje s isothiokyanátem vzorce VIII

NCS (VIII) za přítomnosti báze, alkoholu obecného vzorce R-OH jako aditiva, ve vhodném rozpouštědle, kde R je alkyl s počtem uhlíků C1-C20 nebo substituovaný alkyl s počtem uhlíků Cj—C₂o, aryl s počtem uhlíků Có-Ci6 nebo substituovaný aryl s počtem uhlíků Cg-Ci6.

Podstatou vynálezu je překvapivý efekt přidaného alkoholu R-OH, který zbraňuje bočním reakcím. Postup je také o jeden krok kratší než postup popsaný v patentové přihlášce

WO2011/106570. Výtěžek našeho - o krok kratšího - procesu je okolo 75 %. Mezi další nesporné výhody našeho postupu patří právě to, že není třeba pracovat s toxickým methyljodidem a také to že spotřeba isothiokyanátu vzorce VIII je nižší.

Úvodní práce na vývoji cyklizačního stupně ukázaly, že při celé řadě použitých podmínek vznikají dvě nej důležitější nečistoty vzorců XIV a XV. Nečistota vzorce XV 3 „oxo“enzalutamid je velmi podobná enzalutamidu a má také téměř stejné fyzikálně chemické vlastnosti, proto je velice obtížné tuto nečistou odstranit z jejích směsí s enzalutamidem za použití běžných průmyslových metod, například krystalizace.

(XIV) (XV)

Množství nečistoty vzorce XV se běžně pohybovalo od 1 do 20 %hmotn. v surové reakční směsi v závislosti na provedení reakce bez přídavku alkoholu. Vzhledem k limitu pro známé nečistoty, který je 0,15 %hmotn. pro aktivní farmaceutickou substanci, takto připravenou substanci nelze použít pro přípravu finální lékové formy. Pro cyklizační reakci je též vždy potřeba báze, která byla uvedena v patentové přihlášce WO2011/106570 jako jeden ze zdrojů vedlejších reakcí.

V jednom z experimentů provedených v chloroformu se však překvapivě nalezlo pouze 0,2 %hmotn. této nečistoty. Bližším zkoumáním se ukazálo, že za nadějným výsledkem stojí zbytkový ethanol, který se běžně používá v chloroformu jako stabilizátor.

Další srovnávací pokus provedený v triflurotoluenu (TFT) ukázal, že zatímco cyklizace v samotném TFT vede k tvorbě 1,3 %hmotn. „oxo“ enzalutamidu v reakční směsi, cyklizace v TFT s přídavkem 1 %hmotn. ethanolu vede k tvorbě pouze 0,3 %hmotn. „oxo“ enzalutamidu.

Další optimalizace vedla ke zjištění, že pro snížení vzniku „oxo“enzalutamidu na hranici 0,2 %hmotn. bylo třeba několika ekvivalentů ethanolu, což však vedlo k dalším komplikacím při zpracování, jelikož ethanol reaguje s isothiokyanátem vzorce VIII za tvorby thiokarbamátu vzorce XVI (schéma 4).

XVI

Schéma 4.

Dalším zkoumáním se překvapivě zjistilo, že nejvhodnějším alkoholem je aromatický fenol, který ještě více snižuje tvorbu „oxo“enzalutamidu (až na hranici 0,1 %hmotn.). Navíc fenol nereaguje s isothiokyanátem vzorce VIII za tvorby karbamátu a tudíž není potřeba velký přebytek vzorce VIII při cyklizaci. Při dalším zkoumání procesu cyklizace se ukázalo, že nejlepší výsledky lze dosáhnout při použití ethyldiisopropylaminu (EDIPA) jako báze. Tato kombinace (fenol+ EDIPA) má evidentně synergický efekt, jelikož báze samotná nemá vliv na snížení tvorby „oxo“ enzalutamidu.

Výsledky screeningu jsou shrnuty v následující tabulce I.

Tab.l

Exp.	Solvent	Alkohol	Báze	“/ohmotn. Oxo imp.
ENZ-123A	TFT	MeOH	TEA	1,87
ENZ-123B	TFT	t-BuOH	TEA	1,44
ENZ-123C	TFT	Benzylalcohol	TEA	1,38
ENZ-123D	TFT	Phenol	TEA	0,86
ENZ-123E	Toluen	MeOH	TEA	1,67
ENZ-123F	Toluen	t-BuOH	TEA	1,27
ENZ-123G	Toluen	Benzylalcohol	TEA	1,16
ENZ-123H	Toluen	Fenol	TEA	0,69
ENZ-127A	TFT	Fenol	TEA	0,29
ENZ-127B	TFT	Fenol	EDIPA	0,11
ENZ-127C	TFT	Fenol	Pyridin	4,02
ENZ-127D	TFT	Fenol	2,6-Lutidin	0,91
ENZ-130B	TFT	BHT	TEA	1,85

Cyklizace podle popsaného vynálezu probíhá při teplotách od 20 °C do 140 °C, ve výhodném provedení se používá teplota v oblasti 40 °C až 60 °C. Jako báze se používá terciární amin, ve výhodném provedení triethylamin nebo EDIPA. Mezi vhodná rozpouštědla pro cyklizaci patří zejména toluen, α,α,α-trifluorotoluen (TFT), tetrahydrofuran, ve výhodném provedení se použije TFT. Množství alkoholu ROH při reakci je 0,1 až 100 molámích ekvivalentů vůči výchozí látce vzorce XI. Jako přidaný alkohol, který je nutný pro snížení „oxo“enzalutamidu je možno použít alkohol obecného vzorce ROH, kde R je alkyl s počtem uhlíků C1-C20 nebo substituovaný alkyl s počtem uhlíků C1-C20, aryl s počtem uhlíků Cg-Cig nebo substituovaný aryl s počtem uhlíků Có-Ció. Ve výhodném provedení se použije EtOH, fenol nebo ortho, meta nebo para-kresol. Při použití alkoholu typu ROH, kde R je alkyl s počtem uhlíků C1-C20 nebo substituovaný alkyl s počtem uhlíků Ci—C20, se ve výhodném provedení použije od 1 do 5 molámích ekvivalentů alkoholu vůči výchozí látce vzorce XI. V případě aromatického alkoholu typu ROH, kde R je aryl s počtem uhlíků C₆-Ci₆ nebo substituovaný aryl s počtem uhlíků C₆-Ci6, , se ve výhodném provedení používá tento alkohol v množství od 0,1 ekvivalentů do 20 molámích ekvivalentů alkoholu vůči výchozí látce vzorce XI. V dalším provedení je možno použít aromatický alkohol i přímo jako rozpouštědlo. Ve výhodném provedení se se v takovémto případě jako rozpouštědlo použije fenol, ortho, meta nebo parakresol. Enzalutamid získaný tímto způsobem je možné překrystalovat z vhodných rozpouštědel, zvláště výhodný je methanol nebo isopropanol.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

2-Fluoro-4-nitro-N-methylbenzamid vzorce IV.

Ke 250 g (1,35 mol) 2-fluoro-4-nitrobenzoové kyseliny vzorce III v 5000 ml reaktoru bylo přidáno 2000 ml isopropylacetátu, 10 ml DMF, směs byla zahřáta na 60 °C a nádoba řádně vypláchnuta dusíkem. Následně bylo během 50 min přikapáno 193 g (1,62 mol) thionylchloridu a směs byla dále míchána přes noc při 60 °C. Druhý den byla směs ochlazena na -10 °C, zákal odfiltrován přes skládaný filtr a získaný čirý roztok chloridu 2-fluoro-4nirobenzoové kyseliny byl převeden do láhve a uchováván pod inertní atmosférou dusíku.

Do reakční nádoby bylo předloženo 500 ml isopropylacetátu, 524 g 40% vodného methylaminu a směs byla ochlazena na 0 °C. K této směsi byl během 4 h přikapán roztok chloridu 2-fluoro-4-nirobenzoové kyseliny a výsledná směs byla míchána další 1 h.

Vyloučený pevný produkt byl odfiltrován na Bůchnerově nálevce, promyt větším množstvím vody a vysušen na vzduchu.

Získáno bylo 241 g (90 %hmotn.) produktu vzorce IV ve formě žlutých krystalů, b.t. 161 až 164 °C. HPLC ěistota: 99,83 %. ’H NMR (CDC1₃): ó(ppm): 3,10 (dd, 3H), 6,8 (b, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,33 (m, 1H).

Příklad 2

4-Amino-2-fluoro-N-methyIbenzamid hydrochlorid vzorce V.

Do 1500 ml autoklávu bylo předloženo 40,0 g (0,202 mol) 2-fluoro-4-nitro-Nmethylbenzamidu vzorce IV a dále přidáno 500 ml methanolu a 0,50 g 10 %hmotn. palladia na aktivním uhlí. Směs byla hydrogenována při tlaku 600 kPa a teplotě 50 °C po dobu 1 h, následně byl katalyzátor odfiltrován přes vrstvu křemeliny a rozpouštědlo odpařeno k suchu. Odparek (35,6 g) byl rozpuštěn ve 180 ml horkého ethanolu a přidáno 21 g koncentrované (35%) kyseliny chlorovodíkové (0,202 mmol). Po naočkování a ochlazení byl vyloučený pevný podíl odsát a promyt ethanolem. Získáno bylo 29,3 g (71 %hmotn.) produktu vzorce V ve formě bílých krystalů, b.t. 222 až 228 °C (rozklad). HPLC čistota: 99,89 %. *H NMR (DMSO): d(ppm): 2,75 (d, 3H), 6,80 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,96 (b, 1H), 8,50 (b, 3H).

Příklad 3

2-[3-FIuoro-4-(methylcarbamoyl)fenylamino]-2-methylpropanová kyselina vzorce XI.

Do 500 ml nádoby vybavené kotvovým míchadlem bylo předloženo 50,0 g (0,244 mol) hydrochloridu 4-Amino-2-fluoro-N-methylbenzamidu vzorce V, přidáno 50 ml dimetyhlacetamidu a směs byla zahřáta na 70 °C. Poté bylo přidáno 68,0 g (0,672 mol) triethylaminu a směs byla míchána 60 min. Poté byla teplota zvýšena na 100 °C a ke směsi byl během 10 min přikapán předehřátý roztok 54,3 g (0,325 mol) 2-bromo-2methylpropionové kyseliny v 25 ml dimethylacetamidu. Směs byla dále míchána při 100 °C po dobu 1 Ά h, následně ochlazena na 40 °C a přidáno 125 ml vody a roztok 40 g kyseliny citrónové ve 100 ml vody. Směs byla naočkována produktem, ochlazena na 20 °C a míchána přes noc. Vyloučený produkt byl odsát na Buchnerově nálevce, promyt větším množstvím vody a vysušen ve vakuové sušárně přes noc. Získáno bylo 33,2 g (53 %hmotn.) produktu vzorce XI ve formě narůžovělých krystalů, b.t. 205 až 210 °C. HPLC čistota: 97,46 %. 'H NMR (DMSO): 5(ppm): 1,45 (s, 6H), 2,73 (d, 3H), 6,16 (dd, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,70 (b, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 12,7 (b, 1H).

Příklad 4

Enzalutamid vzorce I

K 10,0 g (39,3 mmol) 2-[3-fluoro-4-(methylcarbamoyl)fenylamino]-2-methylpropanové kyseliny vzorce XI bylo přidáno 50 ml α,α,α-trifluorotoluenu a směs byla zahřáta na 60 °C. Dále bylo přidáno 5,1 g (39,3 mmol) ethyldiisopropylaminu a 11,1 g (118 mmol) fenolu a baňka byla ypláchnuta dusíkem. Následně byl přidán roztok 13,5 g (59,0 mmol) 4isothiokyanato-2-(trifluoromethyl)benzonitrilu vzorce VIII v 30 ml α,α,α-trifluorotoluenu během 20 min a směs byla dále míchána při 60 °C po dobu 1 % h. Poté bylo přidáno 150 ml ethylacetátu a 150 ml vody, organická fáze byla oddělena, promyta 200 ml 3% kyseliny chlorovodíkové a odpařena k suchu. Odparek překrystalován z 50 ml isopropylalkoholu s přídavkem 0,5 ml HC1 koně, bylo získáno 13,7 g (75 %hmotn.) krystalické látky vzorce I. B.t. 197 až 199 °C. HPLC čistota: 99,76 %, 0,08 % oxo nečistoty vzorce XV. ’H NMR (CDC1₃): ó(ppm): 1,64 (s, 6H), 3,10 (t, 3H), 6,75 (b, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,30 (t, 1H)

Příklad 5

Enzalutamid vzorce

O

K 10,0 g (39,3 mmol) 2-[3-fluoro-4-(methylcarbamoyl)fenylamino]-2-methylpropanové kyseliny vzorce XI bylo přidáno 22,2 g (236 mmol) fenolu, 9,15 g (40 mmol) 4isothiokyanato-2-(trifluoromethyl)benzonitrilu vzorce VIII, 5,1 g (39,3 mmol) ethyldiisopropylaminu a směs byla zahřáta na 60 °C 4 h. Poté bylo přidáno 150 ml ethylacetátu a 150 ml vody, organická fáze byla oddělena, promyta 200 ml 3 %hmotn. roztokem uhličitanu draselného ve vodě, 3% roztokem kyseliny chlorovodíkové ve vodě, a odpařena k suchu. Odparek překrystalován z 50 ml isopropylalkoholu s přídavkem 0,5 ml HC1 koně, bylo získáno 14,1 g (77 %hmotn.) krystalické látky vzorce I.

Příklad 6

Enzalutamid vzorce I

K 10,0 g (39,3 mmol) 2-[3-fhioro-4-(methylcarbamoyl)fenylamino]-2-methylpropanové kyseliny vzorce XI bylo přidáno 40 ml y?-kresolu, 9,15 g (40 mmol) 4-isothiokyanato-2(trifluoromethyl)benzonitrilu vzorce VIII, 5,1 g (39,3 mmol) ethyldiisopropylaminu a směs byla zahřáta na 60 °C 4 h. Poté bylo přidáno 150 ml ethylacetátu a 150 ml vody, organická fáze byla oddělena, promyta 200 ml 3% roztokem uhličitanu draselného ve vodě, 3% roztokem kyseliny chlorovodíkové ve vodě, a odpařena k suchu. Odparek překrystalován z 50 ml isopropylalkoholu s přídavkem 0,5 ml HC1 koně, bylo získáno 12,0 g (65 %hmotn.) krystalické látky vzorce I.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1) Způsob výroby enzalutamidu vzorce I, vyznačující se tím, že

se připraví reakcí intermediátu vzorce XI

(I) (XI) s intermediátem vzorce VIII

NC

F₃C

(VIII) ve vhodném rozpouštědle, za přítomnosti báze a alkoholu vzorce R-OH, kde R je alkyl s počtem uhlíků C1-C20 nebo substituovaný alkyl s počtem uhlíků Ci—C20, aryl s počtem uhlíků C₆-Ci6 nebo substituovaný aryl s počtem uhlíků Có-Ció-
2) Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že jako alkohol se použije aromatický alkohol.
3) Způsob výroby podle nároků 1 a 2 vyznačující se tím, že aromatický alkohol je vybrán ze skupiny obsahující fenol, ortho, meta nebo przra-kresol, ve výhodném provedení se použije fenol.
4) Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že použitou bází je terciární amin, ve výhodném provedení se použije triethylamin nebo ethyldiisopropylamin.
5) Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od 20 °C do 140 °C, ve výhodném provedení se reakce provádí při teplotě 40 °C až 60 °C.
6) Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že vhodným rozpouštědlem je toluen, α,α,α-trifluorotoluen, tetrahydrofuran, ve výhodném provedení se použije α,α,αtrifluorotoluenu.
7) Způsob výroby podle nároku 1 a 6 vyznačující se tím, že vhodné rozpouštědlo a zároveň alkohol vzorce ROH kde R je definováno výše, použije alkohol vzorce ROH.
8) Způsob výroby podle nároku 7 vyznačující se tím, že jako vhodné rozpouštědlo a zároveň alkohol vzorce ROH použije aromatický alkohol, ve výhodném provedení se použije fenol, ortho, meta nebo przra-kresol.
9) Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství alkoholu ROH při reakci je 0,1 až 100 molámích ekvivalentů vůči výchozí látce vzorce XI.
10) Způsob výroby podle nároků 1 a 9, vyznačující se tím, že alkohol ROH, kde R je alkyl nebo substituovaný alkyl, se ve výhodném provedení použije v množství 1 až 5 molámích ekvivalentů alkoholu vůči výchozí látce vzorce XI.
11) Způsob výroby podle nároků 1 a 9, vyznačující se tím, že alkohol ROH, kde R je aryl nebo substituovaný aryl, se ve výhodném provedení použije v množství od 0,1 ekvivalentů do 20 molámích ekvivalentů alkoholu vůči výchozí látce vzorce XI.
12) Způsob výroby podle předchozích nároků, vyznačující se tím že enzalutamid se dále nechá krystalizovat z vhodných rozpouštědel, ve výhodném provedení se použije methanol nebo isopropanol.