FR2724169A1 - Nouvelles phenylimidazolidines eventuellement substituees, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant - Google Patents

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Abstract

L'invention a notamment pour objet les produits de formule générale (I)dans laquelle: Z1 et Z2 identiques ou différents représentent cyano, nitro halogène, trifluorométhyle ou carboxy, -A-B- est choisi parmi les radicauxavec X représente oxygène ou soufre, R3j représente R3 sauf hydrogène et R3 représente hydrogène, alkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou aryl-alkyle, éventuellement substitués; Y représente oxygène ou soufre ou NH, R4 et R5 identiques ou différents représentent notamment alkyle substitué par hydroxyle, à l'exception des produits dans lesquels R4 et R5 identiques ou différents, représentent hydrogène ou alkyle éventuellement substitué par halogène.

Description

La présente invention concerne de nouvelles phénylimidazolidines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
Dans la demande japonaise J 48087030 sont décrites des 3-phényl 2-thiohydantoïnes qui sont présentées comme inhibant la germination de certaines plantes.
Dans le brevet français 2.329.276 sont décrites des imidazolidines qui sont présentées comme possédant une activité antiandrogène. Les produits de ce brevet sont cependant différents des produits de la présente demande de brevet.
La présente invention a donc pour objet les produits de formule générale (I)
Figure img00010001

dans laquelle
Z1 et Z2 identiques ou différents représentent un radical cyano, nitro, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle ou un radical carboxy libre estérifié, amidifié ou salifié, le groupement -A-B- est choisi parmi les radicaux
Figure img00010002

dans lesquels X représente un atome d'oxygène ou de soufre
R3j représente R3 à l'exception de hydrogène et R3 est choisi parmi les radicaux suivants - un atome d'hydrogène, - les radicaux aikyle, alkényle, alkynyle, aryle ou aryl alkyle ayant au plus 12 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy éventuellement estérifié, éthérifié ou protégé, alkoxy, hydroxyalkyle, alkényloxy, alkynyloxy, trifluorométhyle, mercapto, cyano, acyle, aryle, S-alkyle, S-aryle éventuellement substitués, dans lesquels l'atome de soufre est éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, carboxy libre, estérifié, amidifié ou salifié, amino, mono ou dialkylamino, un radical cyclique comprenant 3 à 6 charnons et renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes de soufre, d'oxygène ou d'azote et le radical
Figure img00020001

dans lequel R7 représente un radical alkyle, hydroxy, alcoxy, aryle ou aryloxy, les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle étant de plus éventuellement interrompus par un ou plusieurs atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, les atomes d'azote étant éventuellement oxydés, les radicaux aryle et aralkyle étant de plus éventuellement substitués par un radical alkyle, alkényle ou alkynyle,
Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical
NH,
R4 et R5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical
Figure img00020002

tel que défini ci-dessus, le radical hydroxyle éventuellement estérifié, éthérifié ou protégé, les radicaux phénylthio et alkylthio linéaire ou ramifié renfermant au plus 8 atomes de carbone, les radicaux phénylthio et alkylthio, dans lesquels l'atome de soufre peut être oxydé en sulfoxyde ou sulfone, eux-mêmes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle éventuellement estérifié, éthérifié ou protégé, le radical carboxy libre, estérifié, amidifié ou salifié, amino, mono ou dialkylamino, à l'exception des produits dans lesquels R4 et R5 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et ceux dans lesquels l'un de R4 ou R5 représente un radical méthyle et l'autre représente un radical hydroxyméthyle, Y représente un atome d'oxygène ou un radical NH, le groupement -A-B- représente le radical
Figure img00030001

dans lequel X représente un atome d'oxygène et R3 représente un atome d'hydrogène, Z1 en position 4 représente un radical nitro et Z2 en position 3 représente un radical trifluorométhyle, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Pour la définition des substituants indiqués ci-dessus et dans ce qui suit, les définitions utilisées peuvent avoir les valeurs suivantes
Le terme alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié ayant au plus 12 atomes de carbone tel que par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tertpentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, terthexyle, heptyle, octyle, décyle, unàécyle, dodécyle.
On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle et n-butyle.
Le terme alkényle désigne un radical linéaire ou ramifié ayant au plus 12 et préférentiellement 4 atomes de carbone tel que par exemple vinyle, allyle, l-propényle, butényle, pentényle, hexenyle.
Parmi les radicaux alkényle, on préfère les valeurs allyle ou butényle.
Le terme alkynyle désigne un radical linéaire ou ramifié ayant au plus 12 et préférentiellement 4 atomes de carbone tel que par exemple éthynyle, propargyle, butynyle, pentynyle ou hexynyle.
Parmi les radicaux alkynyle, on préfère le radical propargyle.
Par aryle on entend les radicaux aryles carbocycliques tels que phényle ou naphtyle ou les aryles hétérocycliques monocycliques à 5 ou 6 chaînons ou constitué de cycles condensés, comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis de préférence parmi l'oxygène, le soufre et l'azote. Parmi les aryles hétérocycliques à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle, thiényle, pyrrolyle, thiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle.
Parmi les aryles hétérocycliques à 6 chaînons on peut citer les radicaux pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle.
Parmi les radicaux aryles condensés on peut citer les radicaux indolyle, benzofurannyle, benzothiényle, quinoléïnyle.
On préfère les radicaux phényle, tétrazolyle et pyridyle.
Par arylalkyle on entend les radicaux résultant de la combinaison des radicaux alkyle et des radicaux aryle cités ci-dessus.
On préfère les radicaux benzyle, phényléthyle, pyridylméthyle, pyridyléthyle ou tétrazolylméthyle.
Par halogène, on entend bien entendu, les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
On préfère les atomes de fluor, de chlore ou de brome.
Comme exemples particuliers de radicaux alkyle substitués par un ou plusieurs halogènes, on peut citer les radicaux monofluoro, chloro, bromo ou iodométhyle, difluoro, dichloro ou dibromométhyle et trifluorométhyle.
Comme exemples particuliers de radicaux aryles ou aralkyles substitués, on peut citer ceux dans lesquels le radical phényle est substitué en position para, par un atome de fluor ou par un radical méthoxy ou trifluorométhyle.
Par radical acyle, on entend de préférence un radical ayant au plus 7 atomes de carbone tel que le radical acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, mais peut également représenter un radical valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle : on peut également citer le radical formyle.
Par radical acyloxy, on entend les radicaux dans lesquels les radicaux acyle ont la signification indiquée cidessus et par exemple les radicaux acétoxy ou propionyloxy.
Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux tels que les radicaux alkyloxycarbonyle par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butyl ou tertbutyloxycarbonyle.
On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle.
Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536.
Par carboxy amidifié on entend les groupes du type
Figure img00050001

dans lesquels les radicaux R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle ou tert-butyle.
Dans les groupes
Figure img00060001

définis ci-dessus, on préfère ceux dans lesquels le radical
Figure img00060002

représente le radical amino, mono ou diméthylamino.
Le radical
Figure img00060003

peut également représenter un hétérocycle qui peut ou non comporter un hétéroatome supplémentaire. On peut citer les radicaux pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle. On préfère les radicaux pipéridino ou morpholino.
Par carboxy salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine.
On préfère le sel de sodium.
Par radical alkylamino on entend de préférence les radicaux dans lesquels l'alkyle comprend au plus 4 atomes de carbone. On peut citer les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou butyl (linéaire ou ramifié), amino.
De même, par radical dialkylamino on entend de préférence les radicaux dans lesquels l'alkyle comprend au plus 4 atomes de carbone. On peut citer par exemple les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino.
Par radical hétérocyclique renfermant un ou plusieurs hétéroatomes, on entend par exemple les radicaux monocycliques, hétérocycliques saturés tels que les radicaux oxirannyle, oxolannyle, dioxolannyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle ou morpholinyle.
Par radicaux alkyle, alkényle, ou alkynyle éventuellement interrompus par un hétéroatome choisis parmi les atomes de soufre, d'oxygène ou d'azote, on entend les radicaux comprenant un ou plusieurs de ces atomes, identiques ou différents dans leur structure, ces hétéroatomes ne pouvant évidemment pas être situés à l'extrémité du radical. On peut citer par exemple les radicaux alkoxyalkyle tels que méthoxyméthyle ou méthoxyéthyle ou encore les radicaux alkoxy alkoxyalkyle tels que méthoxyéthoxyméthyle.
Par radical hydroxyle estérifié, éthérifié ou protégé, on entend respectivement les radicaux
Figure img00070001

a2-O-a3 ou -O-P, formés à partir d'un radical hydroxyle -OH, selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et dans lesquels
P représente un groupement protecteur, a 2 et a3 représentent notamment un radical alkyle, akényle, alkynyle, aryle ou arylalkyle, ayant au plus 12 atomes de carbone et éventuellement substitués ainsi qu'il est défini ci-dessus notamment pour R3.
Des exemples de groupement protecteur P, ainsi que la formation du radical hydroxyle protégé, sont donnés notamment dans le livre usuel de l'homme du métier : Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Harvard University, imprimé en 1981 par Wiley-Interscience Publishers, John Wiley & Sons.
Le groupement de protection du radical hydroxyle que peut représenter P, peut être choisi dans la liste ci dessous par exemple formyle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle.On peut citer également les groupements éthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, ssssss-trichloro- éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, l-cyclo propyléthoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, méthoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, l-méthyl l-méthoxyéthyle, phtaloyle, propionyle, butyryle, isobuty ryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle.
P peut notamment représenter le radical
Figure img00080001

ou encore un dérivé du silicium tel que triméthylsilyle.
Lorsque les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer les sels formés avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple.
L'invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle Z1 et
Z2 représentent un radical trifluorométhyle, nitro ou cyano,
Y représente un atome d'oxygène ou un radical NH, le groupement -A-B- représente le radical
Figure img00080002

dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, renfermant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre, un radical phényle ou pyridyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical phényle, hydroxyle éventuellement estérifié, éthérifié ou protégé, alkoxy, cyano, trifluorométhyle, hydroxyalkyle, carboxy libre, estérifié, amidifié ou salifié, amino, mono ou dialkylamino, l'atome d'azote du radical pyridyle étant éventuellement oxydé,
R4 et R5 représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle éventuellement estérifié, éthérifié ou protégé, les atomes d'halogène et les radicaux alkylthio et phénylthio eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, les dits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Parmi ces produits, l'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie cidessus, dans laquelle Z1 et Z2 représentent un radical trifluorométhyle, nitro ou cyano, Y représente un atome d'oxygène ou un radical NH, le groupement -A-B- représente le groupement
Figure img00090001

dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle éventuellement estérifié, éthérifié ou protégé, carboxyle libre, estérifié, amidifié ou salifié et cyano, le radical alkyl étant éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre,
R4 et R5 représentent un radical alkyle éventuellement subs titué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi le radical hydroxyle éventuellement estérifié, éthérifié ou protégé, les atomes d'halogène et les radicaux alkylthio et phénylthio eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, les dits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Parmi ces produits, l'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis cidessus, dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou un radical NH, Z2 en position 3 représente un radical trifluo rométhyle et Z1 en position 4 représente un radical cyano ou nitro,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou le radical cyano,
R4 et R5 identiques ou différents représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxyle libre, estérifié, éthérifié ou protégé, un atome d'halogène, ou un radical phénylthio éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical hydroxyle libre, estérifié, éthérifié ou protégé, les dits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Parmi les produits préférés de l'invention, on peut citer plus précisément les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dont les noms suivent 4-(4,4-diméthyl-2, 5-dioxo-3-(2-(2-hydroxyéthoxy) éthyl)-1 imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile et 4-(4,4-bis(hydroxymethyl)-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)-2- (trifluorométhyl)-benzonitrile les dits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des produits de formules (I), tels que définis ci-dessus caractérisé en ce que soit l'on fait agir en présence d'une base tertiaire un produit de formule (II)
Figure img00110001

dans laquelle R1, R2 et X ont la signification indiquée cidessus, avec un produit de formule (III)
Figure img00110002

dans laquelle R4 et R5 ont la signification indiquée cidessus et R'3 a les valeurs indiquées ci-dessus pour R3 dans lequel les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et étant entendu que R4 et R5 ne représentent pas simultanément un radical méthyle et que si R1 représente un radical NO2 en position 4, R2 représente un radical
CF3 en position 3, X représente un atome d'oxygène et R'3 représente un atome d'hydrogène, alors l'un de R4 ou R5 ne représente pas un radical CH3 et l'autre un radical CH2OH, pour obtenir un produit de formule (IV)
Figure img00120001

dans laquelle R1, R2, X, R'3, R4 et R5 ont la signification précédente, soit l'on fait agir en présence d'une base tertiaire le produit de formule (II), tel que défini ci-dessus, avec un produit de formule (VII)
Figure img00120002

dans laquelle W a la signification indiquée ci-dessus pour R5 à l'exception de l'atome d'hydrogène et un radical alicyle substitué par un radical hydroxyle libre, estérifié, éthérifié ou protégé et P représente un groupement protecteur de OH ou un radical tel que -O-P représente un radical hydroxyle éthérifié et R'3 et R4 ont la signification indiquée cidessus, pour obtenir un produit de formule (VIII)
Figure img00120003

dans laquelle X, R1, R2, R'3, R4, W et P ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (VIII) dont si nécessaire et si désiré, l'on peut libérer de OP le radical OH que l'on peut alors si nécessaire et si désiré, estérifier ou transformer en radical halogène, produits de formules (IV) et (VIII) que, si nécessaire ou si désiré l'on soumet à l'une quelconque ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) réaction d'élimination des éventuels groupements protecteurs que peut porter R'3 b) réaction d'hydrolyse du groupement > C=NH en fonction carbonyle et le cas échéant transformation du groupement > e=S en groupement > C=O c) réaction de transformation du ou des groupements > C=O en groupement > C=S d) action sur les produits de formule (IV) ou (VIII) dans laquelle R'3 représente un atome d'hydrogène, et apres hydrolyse du groupement > C=NH en fonction carbonyle d'un réactif de formule Hal-R"3 dans laquelle R"3 a les valeurs de R'3 à l'exception de la valeur hydrogène et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, dans laquelle le groupement -A-Breprésente le groupement
Figure img00130001

dans lesquels R"3 a la signification indiquée précédemment puis, si désiré, action sur ces produits, d'un agent d'élimination des éventuels groupements protecteurs que peut porter
R"3 ou le cas échéant, action d'un agent d'estérification, d'amidification ou de salification, soit l'on fait agir en présence d'une base tertiaire un pro duit de formule (II) tel que défini ci-dessus, avec un produit de formule (III')
Figure img00140001

dans laquelle R'3, R4 et R5 ont la signification indiquée cidessus et Q représente soit un atome de métal alcalin ou un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (IVa)
Figure img00140002

dans laquelle X, R1, R2, R'3, R4 et R5 ont la signification indiquée ci-dessus, que si désiré l'on soumet à l'une quelconque ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) réaction d'élimination des éventuels groupements protecteurs que peut porter R'3 b) réaction de transformation du ou des groupements > C=O en groupement > C=S ou le cas échéant du groupement > C=S en groupement > C=O c) action sur les produits de formule (IVa) dans laquelle R'3 représente un atome d'hydrogène, d'un réactif de formule
Hal-R"3 dans laquelle R"3 a les valeurs de R'3 à l'exception de la valeur hydrogène et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir des produits de formule (I) tels que définis cidessus, dans laquelle le groupement -A-B- représente le groupement
Figure img00150001

dans lesquels R"3 a la signification indiquée précédemment puis, si désiré, action sur ces produits, d'un agent d'élimination des éventuels groupements protecteurs que peut porter
R"3 ou le cas échéant, action d'un agent d'estérification, d'amidification ou de salification, soit l'on fait agir un réactif de formule Hal-R"3 dans laquelle Hal et R"3 ont les valeurs indiquées précédemment sur un produit de formule (IV')
Figure img00150002

pour obtenir un produit de formule (1V")
Figure img00150003

produit de formules (IV), (IVa), (IV'), (IV") et (VIII) qui représente au pas des produits de formule (I) et que pour donner des produits de formule (I), si nécessaire ou si désiré l'on soumet à l'une quelconque ou plusieurs des réac tions suivantes dans un ordre quelconque a) transformation de substitution sur le radical NH tel que notamment pour donner le radical -Nalkyl-O-alkyl-OH b) réaction d'élimination des éventuels groupements protecteurs que peut porter R"3 puis le cas échéant action d'un agent d'estérification, d'amidification ou de salification ; c) réaction de transformation du ou des groupements > C=O en groupements > C=S, les dits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
L'action des produits de formule (II) avec les produits de formule (III) est effectuée de préférence dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne ou le dichloroéthane mais on peut également utiliser l'éther éthylique ou l'éther isopropylique.
On opère en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou encore la pyridine ou la méthyléthylpyridine.
Les éventuelles fonctions réactives que peut comporter
R3 et qui sont éventuellement protégées, sont les fonctions hydroxy ou amino. On utilise pour protéger ces fonctions des groupements protecteurs usuels. On peut citer par exemples les groupements protecteurs suivants du radical amino : tertbutyle, tert-amyle, trichloroacétyle, chloroacétyle, benzhydryle, trityle, formyle, benzyloxycarbonyle.
Comme groupement protecteur du radical hydroxy on peut citer les radicaux tels que formyle, chloroacétyle, tétrahydropyrannyle, triméthylsilyle, tert-butyl diméthylsilyle.
Il est bien entendu que la liste ci-dessus n'est pas limitative et que d'autres groupements protecteurs, par exemple connus dans la chimie des peptides peuvent être utilisés. Une liste de tels groupements protecteurs se trouve par exemple dans le brevet français BF 2.499.995 dont le contenu est incorporé ici par référence.
Les réactions éventuelles d'élimination des groupements protecteurs sont effectuées comme indiqué dans ledit brevet
BF 2.499.995. Le mode préféré d'élimination est l'hydrolyse acide à l'aide des acides choisis parmi les acides chlorhy drique, benzène sulfonique ou para toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. On préfère l'acide chlorhydrique.
La réaction éventuelle d'hydrolyse du groupement > C=NH en groupement cétone est également effectuée de préférence à l'aide d'un acide tel que l'acide chlorhydrique aqueux par exemple au reflux.
Lorsque l'hydrolyse du groupement > C=NH en groupement carbonyle est effectuée sur une molécule comportant également un groupement > C=S, celui-ci peut être transformé en groupement > C=O. Le radical OH libre que peut comporter éventuellement R3 peut être alors transformé en radical SH.
La réaction de transformation du ou des groupements > C=O en groupement > C=S est effectuée à l'aide du réactif dit de
Lawesson de formule
Figure img00170001

qui est un produit commercialisé par exemple par la firme
FLUKA et dont l'utilisation est décrite par exemple dans la publication : Bull. Soc. Chim. Belg. vol 87, NO 3, (1987) p. 229.
Lorsque l'on veut transformer deux fonctions > C=O en deux fonctions > C=S on opère en présence d'un excès de réactif de Lawesson. Il en est de même lorsque l'on part d'une molécule comportant une fonction > C=S et une fonction > C=O et que l'on veut transformer ladite fonction > C=O en fonction > C=S.
Par contre lorsque l'on part d'une molécule comportant deux fonctions > C=O et que l'on veut obtenir un produit ne comportant qu'une seule fonction > C=S. On opère en présence d'un déficit de réactif de Lawesson. On obtient alors en général un mélange de trois produits : chacun des deux produits comportant une fonction > C=O et une fonction > C=S et le produit comportant deux fonctions > C=S. Ces produits peuvent être ensuite séparés par les méthodes usuelles telles que la chromatographie.
L'action sur le produit de formule (IV), (IVa), (IV') ou (VIII) du réactif de formule Hal-R"3 est effectuée en présence d'une base forte telle que 1'hydrure de sodium ou de potassium. On peut opérer par réaction de transfert de phase en présence de sels d'ammonium quaternaires tels que le tertbutyl ammonium.
- Les groupements protecteurs que peut porter le substituant
R"3 pouvant être par exemple un de ceux précédemment cités pour R3. Les réactions d'élimination des groupements protecteurs s'effectuent dans les conditions indiquées ci-dessus.
Un exemple d'élimination du groupement terbutyldiméthylsilyle au moyen de l'acide chlorhydrique est donné ci-après dans les exemples.
- L'estérification éventuelle des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, dans laquelle R"3 comporte un radical OH libre est effectuée dans des conditions classiques. On peut utiliser par exemple un acide ou un dérivé fonctionnel, par exemple un anhydride tel que l'anhydride acétique en présence d'une base telle que la pyridine.
L'estérification ou la salification éventuelle des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, dans laquelle R"3 représente un groupement COOH est effectuée dans les conditions classiques connues de l'homme du métier.
- L'amidification éventuelle des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, dans laquelle R"3 comporte un radical
COOH est effectuée dans des conditions classiques. On peut utiliser une amine primaire ou secondaire sur un dérivé fonctionnel de l'acide par exemple un anhydride symétrique ou mixte.
La réaction du produit de formule (II) telle que définie ci-dessus avec le produit de formule (VII) telle que définie ci-dessus pour donner le produit de formule (VIII) telle que définie ci-dessus, peut être réalisée notamment en présence de chlorure de méthylène à une température d'environ -300C.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I")
Figure img00190001

dans laquelle R4 et R5 sont définis comme ci-dessus et R"1,
R"2, -A"-B"- ont les significations indiquées ci-dessus pour
R1, R2 et -A-B- étant entendu que lorsque -A"-B"- représente un groupement -CO-N(R"'3)- dans lequel R"'3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant au plus 7 atomes de carbone et Y représente un atome d'oxygène, R"1 représente un radical cyano, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (V)
Figure img00190002

dans laquelle R''1 et R"2 ont les significations précédentes et Hal représente un atome d'halogène avec un produit de formule (VI)
Figure img00190003

dans laquelle -A"-B"-, R4, R5 et Y ont la signification indiquée ci-dessus, la réaction s'effectuant en présence d'un catalyseur et éventuellement d'un solvant.
En ce qui concerne les produits de formule (V), le terme
Hal désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de brome ou d'iode.
Le rôle du catalyseur est vraisemblablement de piéger l'halogénure d'hydrogène qui se dégage et ainsi de faciliter la réaction de condensation du produit de formule (V) avec le produit de formule (VI) pour donner le produit recherché.
L'invention a plus précisément pour objet un procédé tel que défini ci-dessus dans lequel le catalyseur est un métal sous forme native ou oxydée ou une base.
Quand le catalyseur utilisé est un métal, ce métal peut être du cuivre ou du nickel. Il peut être sous forme native, sous forme d'oxyde métallique ou encore sous forme de sels métalliques.
Les sels métalliques peuvent être un chlorure ou un acétate.
Quand le catalyseur est une base, cette base peut être par exemple la soude ou la potasse et on peut, si désiré, ajouter au milieu réactionnel du diméthylsulfoxyde.
L'invention a plus précisément pour objet un procédé tel que défini ci-dessus dans lequel le catalyseur est choisi parmi l'oxyde cuivreux, l'oxyde cuivrique, le cuivre sous forme native et une base telle que la soude ou la potasse.
Le cuivre sous forme native utilisé comme catalyseur est préférentiellement sous forme de poudre.
L'invention a particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus dans lequel le catalyseur est l'oxyde cuivreux.
Le solvant utilisé est préférentiellement choisi parmi des éthers à haut point d'ébullition tels que, par exemple, l'oxyde de phényle, le diglyme, le triglyme et le diméthylsulfoxyde mais peut être également, par exemple, une huile à haut point d'ébullition telle que la paraffine ou la vaseline.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un solvant de type éther tel que l'oxyde de phényle, le diglyme, le triglyme ou le diméthylsulfoxyde.
L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus dans lequel le solvant utilisé est l'oxyde de phényle ou le triglyme.
Le procédé de préparation du produit recherché défini ci-dessus peut être réalisé sous pression ou à la pression atmosphérique, à une température préférentiellement élevée.
L'invention a ainsi pour objet un procédé tel que défini ci-dessus caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température supérieure à 100"C et de préférence supérieure à 1500C.
L'invention a plus précisément pour objet un procédé tel que défini ci-dessus caractérisé en ce que la réaction est réalisée pendant plus de 2 heures.
L'invention a très précisément pour objet un procédé tel que défini ci-dessus caractérisé en ce que la réaction est réalisée en présence d'oxyde cuivreux, dans le triglyme, à une température supérieure ou égale à 2000C et pendant plus de 3 heures.
Les produits objet de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment ils se fixent sur le récepteur des androgènes et ils présentent une activité anti-androgénique.
Des tests donnés dans la partie expérimentale illustrent ces propriétés.
Ces propriétés rendent les produits de formules (I) tels que définis ci-dessus, de la présente invention utilisables comme médicaments principalement pour - le traitement des adénomes et des néoplasies de la prostate ainsi que dans l'hypertrophie bénigne de la prostate, seul ou en association avec des analogues de la LHRH. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement de tumeurs bénignes ou malignes possédant des récepteurs aux androgènes et plus particulièrement les cancers du sein, de la peau, des ovaires, de la vessie, du système lymphatique, du rein et du foie, - le traitement d'affections cutanées tel que l'acné, l'hyperséborrhée, l'alopécie ou l'hirsutisme.Ces produits peuvent donc être utilisés en dermatologie seuls ou en association avec des antibiotiques tels que les dérivés des acides azélaique et fusidique, l'érythromycine, ainsi que des dérivés de l'acide rétinoique ou un inhibiteur de la 5aréductase tel que le (5a, 17B)-l,l-diméthyléthyl 3-oxo 4-aza androst-1-ène 17-carboxamide (ou Finastéride, Merck 11sème ed.) pour le traitement de l'acné, l'alopécie ou lthirsutis- me. Ils peuvent également être associés à un produit stimulant la croissance des cheveux tel que le Minoxidil pour le traitement de l'alopécie.
Les produits de formules (I), tels que définis cidessus, sous forme radioactive (tritium, carbone 14, iode 125 ou fluor 18) peuvent encore être utilisés comme marqueur spécifique des récepteurs aux androgènes. Ils peuvent aussi être utilisés en diagnostic en imagerie médicale.
Les produits de formules (I) tels que définis ci-dessus, peuvent également être utilisés dans le domaine vétérinaire pour le traitement de troubles comportementaux tel que l'agressivité, d'affection androgénodépendantes, tel que le circum analum chez le chien et de tumeurs présentant des récepteurs aux androgènes. Ils peuvent également être utilisés pour provoquer une castration chimique chez l'animal.
L'invention a donc pour objet l'application, à titre de médicaments, des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a également pour objet l'application, à titre de médicaments, des produits suivants 4-(4,4-dimethyl-2,5-dioxo-3-(2-(2-hydroxyethoxy)éthyl)-1- imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl) -benzonitrile et 4- (4,4-bis (hydroxyméthyl) -2, 5-dioxo-1-imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl)-benzonitrile
Les produits peuvent être administrés par voie parentérale, buccale, perlinguale, rectale ou topique.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, un au moins des médicaments de formule (I), telle que définie ci-dessus.
Ces compositions peuvent être présentées sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, de crèmes, de pommades et de lotions. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituelle ment employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux ou non, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg à 500 mg par jour chez l'homme, par voie orale.
Les produits de formule (II) utilisés au départ de l'invention peuvent être obtenus par action du phosgène lorsque X représente un atome d'oxygène ou du thiophosgène lorsque X représente un atome de soufre sur l'amine correspondante de formule (A)
Figure img00230001
Un exemple d'une telle préparation est donné ci-après dans la partie expérimentale. Un produit de ce type est décrit également dans le brevet français BF 2.329.276.
Les amines de formule (A) sont décrites dans le brevet européen EP 0.002.892 ou le brevet français BF 2.142.804.
Les produits de formule (III) ou (III') sont connus ou peuvent être préparés à partir de la cyanhydrine correspondante selon le procédé décrit dans les publications : J. Am.
Chem. Soc. (1953), 75 4841, BEIL I 4 526 ou J. Org. Chem. 27 2901 (1962).
Les produits de formule (III) dans lesquels R'3 est différent d'un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action d'un produit de formule R"3 Hal sur le 2-cyano 2-amino propane dans les conditions énoncées ci-dessus pour l'action de R"3 Hal sur les produits de formule (IV). Un exemple de préparation de ce type est décrit dans la référence - Jilek et Coll. Collect. Czech. Chem. Comm. 54(8) 2248 (1989).
Les produits de formule (IV') sont décrits dans le brevet français BF 2.329.276.
Les produits de formules (V) et (VI), utilisés au départ d'un procédé, objet de l'invention, pour l'obtention des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, sont connus et disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme de métier.
La préparation de produits de formule (VI) est décrite notamment dans les publications suivantes - Zhur. Préklad. Khim. 28, 969-75 (1955) (CA 50, 4881a, 1956) - Tétrahédron 43, 1753 (1987) - J. Org. 52, 2407 (1987) - Zh. Org. Khim. 21, 2006 (1985) - J. Fluor. Chem. 17, 345 (1981) ou dans les brevets - allemand DRP 637.318 (1935) - européen EP 0.130.875 - japonais JP 81.121.524.
Les produits de formule (VI) qui sont des dérivés de l'hydantoïne sont largement utilisés et cités dans la littérature comme par exemple dans les articles suivants - J. Pharm. Pharmacol., 67, Vol. 19(4), p. 209-16 (1967) - Khim. Farm. Zh., 67, Vol. 1 (5) p. 51-2 - Brevet allemand 2.217.914 - Brevet européen 0.091.596 - J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, p. 219-21 (1974).
L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits industriels nouveaux utilisables comme intermédiaires pour la préparation des produits de formule (I), tels que définis cidessus, les produits de formule (IVi)
Figure img00240001

dans laquelle R1, R2, R4, R5 et Y ont les significations indiquées ci-dessus et le groupement
Figure img00250001

est choisi parmi les radicaux
Figure img00250002

dans lesquels X représente un atome d'oxygène ou de soufre et
R3i est choisi parmi les valeurs de R3 comportant une fonction réactive protégée, à l'exception des produits dans lesquels R4 et R5 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle-ayant de 1 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
Parmi les fonctions réactives qui peuvent être protégées on peut citer les fonctions hydroxyle et amino. Ces fonctions peuvent être protégées comme indiqué ci-dessus pour le substituant R3.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Préparation 1 : 4-isocyanate de 2-(trifluorométhyl) bensoni- trile.
A 33,6 cm3 d'une solution toluénique de phosgène à 1,93 M/1 refroidie à 0/5OC on ajoute en 20 minutes 10 g de 4cyano 3-(trifluorométhyl) aniline (décrite dans le brevet européen EP 0.002.892) en solution dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle. On agite 30 minutes à cette température puis laisse remonter à 250C. On chauffe jusqu'à distillation en compensant le volume distillé par du toluène jusqu'à ce que la température de distillation atteigne llO"C. On maintient le reflux jusqu'à cessation du dégagement d'acide chlorhydrique (soit 4 heures 30).
On ramène à température ambiante, essore l'insoluble sur sulfate de sodium sous atmosphère inerte, rince par trois fois 10 cm3 de toluène et évapore à sec sous pression réduite. Après chauffage à 600C pendant 1 heure, on revient à température ambiante sous atmosphère inerte et obtient 11,6 g de produit attendu.
Infra-rouge -N=C=O 2268 cm 1 -CN 2233 cm-1 EXEMPLE 1 : 4-(4,4-diméthyl-2,5-dioxo-3-(2-(2-hydroxyéthoxy) éthyl)-l-Lmidazolidinyl-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile
Stade 1 : 4-(4,4-diméthyl-2,5-dioxo-3-(2-(2-(((1,1-diméthyl- éthyl) diméthylsilyl) oxy) éthoxy) éthyl)-1-imidazolidinyl-2 (trifluorométhyl)-benzonitrile
On introduit 0,101 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et coule goutte à goutte en 15 minutes la solution de 0,594 g du produit de l'exemple 8 du EP 0494819 et 4,5 cm3 de diméthylsulfoxyde et agite 30 minutes.
On coule goutte à goutte en 5 minutes 0,594 g de (2-(2bromoéthoxy) éthoxy)-diméthyl-(1,1-diméthyléthyl) silane en solution dans 1 ml de diméthylsulfoxyde.
On agite une heure à température ambiante puis ajoute 0,056 g de bromure de 2 hydroxyéthoxyéthyltriéthylsilyl et maintient 2 h 30 entre 300 et 400.
On verse sur 0,6 g de phosphate monosodique + 30 cm3 eau + glace et extrait 3 fois à l'éther.
La phase éthérée est lavée avec une solution de NaCl et séchée.
Après passage sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène/acétate d'éthyle : 99/1 on isole : 0,776 g de produit attendu (huile).
IR CHCl3 cm 1
Absence de =C-NH -CN - 2235 / C=O 1778-1724 -O-Si# 838 #
Aromatique 1616-1577-1505
STADE 2 : 4-(4,4-diméthyl-2,5-dioxo-3-(2-(2-hydroxyéthoxy) éthyl)-1-imidazolidinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile
On introduit 0,759 g du produit obtenu au stade 1 cidessus dans 7,5 ml de méthanol et ajoute goutte à goutte 2 ml d'acide chlorhydrique 2N.
On agite 40 minutes à température ambiante, verse sur de l'eau glacée et extrait au chloroforme.
La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchée.
Après passage sur silice avec pour éluant chlorure de méthylene/acétone : 9/1, on isole 0,549 g de produit attendu.
F < 600
ANALYSES
IR CHCl3 (cm-1) -OH complexe vers 3610-3620 -CN - 2235
=0 1779-1725
Aromatiques 1616-1575-1505
EXEMPLE 2 : -bisShydroxyméthyl)-2,5-dioxo-1- imidazolidinyl > -2- (trifluorométhyl) -bensonitrile
STADE 1 : 1,3 bis [(tétrahydro 2H pyran-2 yl)oxy]2 propanone
On introduit 9 g de 2,5-dihydroxy 1,4-dioxane 2,5-diméthanol dans 60 ml de dioxanne et porte la suspension à environ 700C pendant 15 minutes puis ramène à la température ambiante. On ajoute alors 20 ml de 3,4-dihydro 2H-pyran et 300 mg d'acide paratoluène sulfonique monohydraté et maintient la température à environ 400C puis laisse une nuit à température ambiante.
On verse alors sur un mélange de 300 ml de bicarbonate de sodium solution saturée + 10 ml de triéthylamine et extrait 4 fois au chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau salée et sèche.
Après purification par passage sur silice avec pour éluant cycloacétate d'ethyle/triethylamine : 8/2, on obtient 17 g de produit attendu (sirop jaune pâle).
ANALYSES :
IR CHCl3 (cm-1)
Absence OH
O=C 1736
STADE 2 : 2-amino 3-((tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) 2 (((tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) méthyl) propanenitrile
On introduit 5,6 g du produit obtenu au stade 1 cidessus dans 8 ml d'ammoniaque, amène à environ -50C et ajoute successivement 1,58 g de chlorure d'ammonium et 1,23 g de cyanure de sodium et laisse remonter à température ambiante environ 40 minutes puis chauffe à 400C + 50C sous agitation pendant une nuit. On ramène à température ambiante et extrait 3 fois au chloroforme, lave la phase organique & l'eau salée et sèche.
Après purification sur silice avec pour éluant cycloacétate d'éthyle/triethylamine : 3/7, on obtient 4,41 g de produit attendu (sirop jaune pâle)
ANALYSES
IR CHCl3 (cal) -CN 2235
NH2 3390-3317
STADE 3 : 4-(5-imino-2-oxo-4 , 4-bis( ((tétrahydro-2H-pyran-2- yl) oxy) méthyl) 1-imidazolidinyl) 2-(trifluorométhyl) benzonitrile
On introduit 570 mg du produit obtenu au stade 2 cidessus dans 5 ml d'éther isopropylique et 0,28 ml de triéthylamine et amène à -30 C puis ajoute en une heure une solution de l,2-dichloroéthane à 18,4 g %g et 2,32 g du produit obtenu à la préparation 1.
On ajoute 4 ml de chlorure de méthylène puis laisse remonter à température ambiante, laisse environ 2 heures et sèche. Après purification sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène/acétone 9/1, on obtient 700 mg de produit attendu.
ANALYSES
IR CHCl3 (cm-1)
NH 3442-3317 -CN 2235
C=O 1757
C=N 1670
Aromatique 1614-1575-1505
STADE 4 : 4-(4,4-bis(hydroxyméthyl)-2,5-dioxo-1-imidazoli- dinyl)-2-(trifluorométhyl)-benzonitrile
On introduit 300 mg du produit obtenu au stade 3 cidessus dans 3 ml de méthanol et 1,5 ml d'acide chlorhydrique 2N et porte à reflux lh30.
On ramène à température ambiante, verse sur 5 ml de bicarbonate, extrait 4 fois à l'acétate d'éthyle puis lave au chlorure de sodium solution saturée et séche.
On ajoute 5 ml de méthanol et purifie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-méthanol : 9/1.
On reprend dans 20 ml d'isopropanol à reflux puis concentre et obtient 225 mg de produit attendu (cristaux blancs)
F : 207-208 C.
ANALYSES
IR NUJOL (cal)
OH/NH 3525-3365-3250
CN 2240
C=O 1778-1738
Aromatique 1618-1578-1506
EXEMPLE 3
On a préparé des comprimés ayant la composition suivante: - Produit de l'exemple 2 ........................... 100 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à .......... 300 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES PRODUITS DE L'INVENTION
Etude de l'affinité des produits de l'invention pour le récepteur androgène
Des rats mâles Sprague Dawley EOPS de 180-200 g, castrés de 24 heures, sont sacrifiés, les prostates prélevées, pesées et homogénéisées à 00C à l'aide d'un potter verre-verre, dans une solution tamponnée (Tris 10mu, saccharose 0,25M, PMSF (phénylméthanesulfonylfluoride) 0,lmM, Molybdate de sodium 20mM, HC1 pH 7,4 ; auxquels on ajoute extemporanément 2mM de
DTT (DL dithiothreitol), à raison de 1 g de tissu pour 8 ml de tampon.
L'homogénat est ensuite ultracentrifugé à OOC, 30 minutes à 209 000 g. Des aliquotes du surnageant obtenu (=cytosol), sont incubées 30 minutes et 24 heures à OOC, avec une concentration constante (T) de Testostérone tritiée et en présence de concentrations croissantes (0 à 2500.10 9M), soit de testostérone froide, soit des produits à tester. La concentration de Testostérone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la méthode d'adsorption au charbon-dextran.
Calcul de l'affinité relative de liaison (ARL).
On trace les 2 courbes suivantes : le pourcentage de l'hormone tritiée liée B/T en fonction du logarithme de la concentration de l'hormone de référence froide et B/T en fonction du logarithme de la concentration du produit froid testé. On détermine la droite d'équation I50=(B/Tmax + B/Tmin) /2.
B/T max= % de l'hormone tritiée liée pour une incubation de cette hormone tritiée à la concentration (T).
B/T min= % de l'hormone tritiée liée pour une incubation de cette hormone tritiée à la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide (2500.10 9M).
Les intersections de la droite I50 et des courbes, permettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 % la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur. L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminé par l'équation ARL=100 (CH)/(CX).
On obtient les résultats suivants exprimés en ARL.
Produit de référence (Testostérone) : 100
Figure img00310001
<tb> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> ARL <SEP> : <SEP> Incubation <SEP> 24 <SEP> heures
<tb> <SEP> 1 <SEP> 4
<tb>

Claims (10)

  1. dans lequel X représente un atome d'oxygène et R3 représente un atome d'hydrogène, Z1 en position 4 représente un radical nitro et Z2 en position 3 représente un radical trifluorométhyle, les dits produits de formules (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formules (I).
    Figure img00340001
    éventuellement estérifié, éthérifié ou protégé, les radicaux phénylthio et alkylthio linéaire ou ramifié renfermant au plus 8 atomes de carbone, les radicaux phénylthio et alkylthio, dans lesquels l'atome de soufre peut être oxydé en sulfoxyde ou sulfone, eux-mêmes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle éventuellement estérifié, éthérifié ou protégé, le radical carboxy libre, estérifié, amidifié ou salifié, amino, mono ou dialkylamino, à l'exception des produits dans lesquels R4 et R5 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et ceux dans lesquels l'un de R4 ou R5 représente un radical méthyle et l'autre représente un radical hydroxyméthyle, Y représente un atome d'oxygène ou un radical NH, le groupement -A-B- représente le radical
    tel que défini ci-dessus, le radical hydroxyle
    Figure img00330002
    R4 et R5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le radical
    NH,
    Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical
    dans lequel R7 représente un radical alkyle, hydroxy, alcoxy, aryle ou aryloxy les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle étant de plus éventuellement interrompus par un ou plusieurs atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, les atomes d'azote étant éventuellement oxydés, les radicaux aryle et aralkyle étant de plus éventuellement substitués par un radical alkyle, alkényle ou alkynyle
    Figure img00330001
    R3j représente R3 à l'exception de hydrogène et R3 est choisi parmi les radicaux suivants - un atome d'hydrogène, - les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou arylalkyle ayant au plus 12 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, éventuellement estérifié, éthérifié ou protégé, alkoxy, hydroxyalkyle, alkényloxy, alkynyloxy, trifluorométhyle, mercapto, cyano, acyle, aryle, S-alkyle, S-aryle éventuellement substitués, dans lesquels l'atome de soufre est éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, carboxy libre, estérifié, amidifié ou salifié, amino, mono ou dialkylamino, un radical cyclique comprenant 3 à 6 chaînons et renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes de soufre, d'oxygène ou d'azote, et le radical
    dans lesquels X représente un atome d'oxygène ou de soufre
    Figure img00320002
    dans laquelle Z1 et Z2 identiques ou différents représentent un radical cyano, nitro, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle ou un radical carboxy libre estérifié amidifié ou salifié, le groupement -A-B- est choisi parmi les radicaux
    Figure img00320001
    REVENDICATIOMS 1) Les produits de formule générale (I)
  2. 2) Les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle Z1 et Z2 représentent un radical trifluorométhyle, nitro ou cyano, Y représente un atome d'oxygène ou un radical NH, le groupement -A-B- représente le radical
    Figure img00340002
    dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
    R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle li néaire ou ramifié, renfermant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre, un radical phényle ou pyridyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical phényle, hydroxyle éventuellement estérifié, éthérifié ou protégé, alkoxy, cyano, trifluorométhyle, hydroxyalkyle, carboxy libre, estérifié, amidifié ou salifié, amino, mono ou dialkylamino, l'atome d'azote du radical pyridyle étant éventuellement oxydé,
    R4 et R5 représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle éventuellement estérifié, éthérifié ou protégé, les atomes d'halogène et les radicaux alkylthio et phénylthio eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, les dits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  3. 3) Les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 ou 2 dans laquelle Z1 et Z2 représentent un radical trifluorométhyle, nitro ou cyano, Y représente un atome d'oxygène ou un radical NH, le groupement -A-B- représente le groupement
    Figure img00350001
    dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
    R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle éventuellement estérifié, éthérifié ou protégé, carboxyle libre, estérifié, amidifié ou salifié et cyano, le radical alkyle étant éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre,
    R4 et R5 représentent un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi le radical hydroxyle éventuellement estérifié, éthérifié ou protégé, les atomes d'halogène et les radicaux alkylthio et phénylthio eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle, les dits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomeres possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  4. 4) Les produits de formule (I) tels que définis à la revendication 3, dans laquelle Y représente un atome d'oxygene ou un radical NH, Z2 en position 3 représente un radical trifluorométhyle et Z1 en position 4 représente un radical cyano ou nitro,
    X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
    R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou le radical cyano,
    R4 et R5 identiques ou différents représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxyle éventuellement estérifié, éthérifié ou protégé, un atome d'halogène, ou un radical phénylthio éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical hydroxyle libre, estérifié, éthérifié ou protégé, les dits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  5. 5) Les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4, dont les noms suivent 4-(4,4-diméthyl-2,5-dioxo-3-(2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl)-1 imidazolidinyl) -2- < trifluorométhyl) -benzonitrile et 4- (4,4-bis (hydroxyméthyl) -2, 5-dioxo-l-imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl)-benzonitrile les dits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  6. 6) Procédé de préparation des produits de formules (I), tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que soit l'on fait agir en présence d'une base tertiaire un produit de formule (II)
    Figure img00370001
    dans laquelle R1, R2 et X ont la signification indiquée cidessus, avec un produit de formule (III)
    Figure img00370002
    dans laquelle R4 et R5 ont la signification indiquée cidessus et R'3 a les valeurs indiquées ci-dessus pour R3 dans lequel les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et étant entendu que R4 et R5 ne représentent pas simultanément un radical méthyle et que si R1 représente un radical NO2 en position 4, R2 représente un radical
    CF3 en position 3, X représente un atome d'oxygène et R'3 représente un atome d'hydrogène, alors l'un de R4 ou R5 ne représente pas un radical CH3 et l'autre un radical CH2OH, pour obtenir un produit de formule (IV)
    Figure img00370003
    dans laquelle R1, R2, X, R'31 R4 et R5 ont la signification précédente, soit l'on fait agir en présence d'une base tertiaire le produit de formule (II) tel que défini ci-dessus, avec un produit de formule (VII)
    Figure img00380001
    dans laquelle W a la signification indiquée à la revendication 1 pour R5 à l'exception de l'atome d'hydrogène et un radical alkyle substitué par un radical hydroxyle éventuellement estérifié, éthérifié ou protégé et P représente un groupement protecteur de OH ou un radical tel que -O-P représente un radical hydroxyle éthérifié et R'3 et R4 ont la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (VIII)
    Figure img00380002
    dans laquelle X, R1, R2, R'31 R4, W et P ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (VIII) dont si nécessaire et si désiré, l'on peut libérer de OP le radical OH que l'on peut alors si nécessaire et si désiré, estérifier ou transformer en radical halogène, produits de formules (IV) et (VIII) que, si nécessaire ou si désiré l'on soumet à l'une quelconque ou plusieurs des réactions suivantes1 dans un ordre quelconque : a) réaction d'élimination des éventuels groupements protec teurs que peut porter R'3 b) réaction d'hydrolyse du groupement > C=NH en fonction carbonyle et le cas échéant transformation du groupement > C=S en groupement > C=O c) réaction de transformation du ou des groupements > C=O en groupement > C=S ;; d) action sur les produits de formule (IV) ou (VIII) dans laquelle R'3 représente un atome d'hydrogène, et après hydrolyse du groupement > C=NH en fonction carbonyle d'un réactif de formule Hal-R"3 dans laquelle R"3 a les valeurs de R'3 à l'exception de la valeur hydrogène et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir des produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1, dans laquelle le groupement -A
    B- représente le groupement
    Figure img00390001
    dans lesquels R"3 a la signification indiquée précédemment puis, si désiré, action sur ces produits, d'un agent d'élimination des éventuels groupements protecteurs que peut porter
    R"3 ou le cas échéant, action d'un agent d'estérification, d'amidification ou de salification, soit l'on fait agir en présence d'une base tertiaire un produit de formule (II) tel que défini ci-dessus, avec un produit de formule (III')
    Figure img00390002
    dans laquelle R'3, R4 et R5 ont la signification indiquée cides sus et Q représente soit un atome de métal alcalin ou un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (IVa)
    Figure img00400001
    dans laquelle X, R1, R2, R'3, R4 et R5 ont la signification indiquée ci-dessus, que si désiré l'on soumet à l'une quelconque ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) réaction d'élimination des éventuels groupements protecteurs que peut porter R'3 b) réaction de transformation du ou des groupements > C=O en groupement > C=S ou le cas échéant du groupement > C=S en groupement > C=O ; c) action sur les produits de formule (IVa) dans laquelle R'3 représente un atome d'hydrogène, d'un réactif de formule
    Hal-R"3 dans laquelle R"3 a les valeurs de R'3 à l'exception de la valeur hydrogène et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir des produits de formule (I) dans laquelle le groupement -A-B- représente le groupement
    Figure img00400002
    dans lesquels R"3 a la signification indiquée précédemment puis, si désiré, action sur ces produits, d'un agent d'élimination des éventuels groupements protecteurs que peut porter
    R"3 ou le cas échéant, action d'un agent d'estérification, d'amidification ou de salification, soit l'on fait agir un réactif de formule Hal-R"3 dans laquelle Hal et R"3 ont les valeurs indiquées précédemment sur un produit de formule (IV')
    Figure img00410001
    pour obtenir un produit de formule (IV")
    Figure img00410002
    produits de formules (IV), (IVa), (IV'), (IV") et (VIII) qui représentent au pas des produits de formule (I) et que pour donner des produits de formule (I), si nécessaire ou si désiré, l'on soumet à l'une quelconque ou plusieurs des réactions suivantes dans un ordre quelconque a) transformation de substitution sur le radical NH tel que notamment pour donne le radical -Nalkyl-O-alkyl-OH b) réaction d'élimination des éventuels groupements protecteurs que peut porter R"3 puis le cas échéant action d'un agent d'estérification, d'amidification ou de salification c) réaction de transformation du ou des groupements > C=O en groupements > C=S, les dits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomeres possibles racéniques, énantiomères et diastéréoisomères.
  7. 7) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telles que définies aux revendications 1 à 5, pharmaceutiquement acceptables.
  8. 8) A titre de médicaments, les produits suivants 4-(4,4-diméthyl-2,5-dioxo-3-(2-(2-hydroxyéthoxy)ethyl)-1- imidazolidinyl)-2-trifluorométhyl)-benzonitrile et 4- (4,4-bis (hydroxyméthyl) -2, 5-dioxo-l-imidazolidinyl) -2- (trifluorométhyl)-benzonitrile
  9. 9) Les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 7 et 8.
  10. 10) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule (IVi) :
    Figure img00420001
    dans laquelle R1, R2, R4, R5 et Y ont les significations indiquées à la revendication 1 et le groupement
    Figure img00420002
    est choisi parmi les radicaux
    Figure img00420003
    dans lesquels X représente un atome d'oxygène ou de soufre et
    R3i est choisi parmi les valeurs de R3 comportant une fonction réactive protégée.
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