JP2000502053A

JP2000502053A - 新規な弗素化又はヒドロキシル化されたフェニルイミダゾリジン、それらの製造法及び中間体、薬剤としての用途、新規な用途並びに製薬組成物

Info

Publication number: JP2000502053A
Application number: JP9519453A
Authority: JP
Inventors: クロースネ，アンドレ; グーベ，フランソワ; トゥーシュ，ジャンジャック
Original assignee: ヘキストマリオンルセル
Priority date: 1995-11-22
Filing date: 1996-11-21
Publication date: 2000-02-22
Also published as: US6087509A; WO1997019064A1; AU7698496A; EP0862559A1; FR2741342B1; FR2741342A1; ZA969820B

Abstract

(57)【要約】本発明の特定の主題は、次式（Ｉ）｛ここで、Ｒ₁及びＲ₂は特にシアノ及びトリフルオルメチルを表わし、Ｒ₃は特にアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基（ハロゲン原子、シアノ若しくはヒドロキシル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、Ｒ₄及びＲ₅は特に弗素により置換されていてもよいメチルを表わすか又は特にシクロヘキシル基を形成し、Ｘ及びＹは特に酸素を表わす｝の化合物並びにそれらの塩類及び異性体である。

Description

【発明の詳細な説明】新規な弗素化又はヒドロキシル化されたフェニルイミダゾリジン、それらの製造法及び中間体、薬剤としての用途、新規な用途並びに製薬組成物本発明は、新規な弗素化又はヒドロキシル化されたフェニルイミダゾリジン、それらの製造法及び得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途、それらの新規な用途並びにそれらを含有する製薬組成物に関する。従って、本発明の主題は、次式（Ｉ）｛ここで、Ｒ₁及びＲ₂は同一であっても異なっていてもよく、シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル基及びハロゲン原子から選択され、Ｒ₃は多くとも１０個の炭素原子を含有するアリール、アリールアルキル、又は線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基（これらの基はハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アシル及びアシルオキシ基から選択される１個以上の基により置換されていてもよく、ここで適当ならばアルキル、アルコキシ及びアシル基は線状又は分岐状で多くとも１０個の炭素原子を含有し、カルボキシ基は遊離の、塩形成、エステル化又はアミド化されており、ヒドロキシル基は遊離の、エステル化、エーテル化又は保護されている）を表わし、Ｒ₄及びＲ₅は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン原子により置換されていてもよい多くとも４個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基を表わすか、或いはそれらが結合している炭素原子と共に、３〜７員よりなり、酸素、硫黄又は窒素原子から選択される１個以上の同一又は異なった複素原子を含有できる環状の基を形成し、Ｘ及びＹは同一であっても異なっていてもよく、酸素又は硫黄原子を表わす｝の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩にある。式（Ｉ）の化合物並びに以下の説明において、・用語“ハロゲン原子”は、弗素、塩素、臭素又は沃素原子も表わす。弗素、塩素又は臭素原子が好ましい。・用語“線状又は分岐状のアルキル基”とは、下記の基：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、またヘプチル、オクチル、ノニル及びデシル並びにこれらの線状又は分岐状の位置異性体を表わす。多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル基が好ましく、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシル基である。用語“線状又は分岐状のアルケニル基”は、ビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、１−ブテニル、ペンテニル又はヘキセニル基並びにこれらの線状又は分岐状の位置異性体を表わす。アルケニル基のうちでは、ビニル、アリル、プロペニル、ｎ−ブテニル及びイソブテニル基が好ましい。用語“アルキニル基”は、多くとも１２個の炭素原子を有する線状又は分岐状のアルキニル基、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニル基を表わす。アルキニル基のうちでは、４個の炭素原子を有するもの、特にプロパルギル基が好ましい。用語“線状又は分岐状のアルコキシ基”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシ、さらに線状の、ｓｅｃ−若しくはｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ若しくはヘキシルオキシ基並びにこれらの線状又は分岐状の位置異性体を表わす。・用語“３〜７員よりなり、酸素、硫黄又は窒素原子から選択される１個以上の同一又は異なった複素原子を含有できる環状の基”は、一方ではそれ自体が示すシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基、他方では酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１個以上の複素原子により中断された炭素環式基、特に飽和単環式炭素環式基、例えば下記の基：オキセタニル、オギソラニル、ジオキサニル、ジチオラン、チオオキソラン、チオオキサン、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジン、オキセタン及びチエタンを表わす。用語“アシル基”は、好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はベンゾイル基を表わすが、バレリル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイル又はカルバモイル基も表わす。用語“アシルオキシ基”は、アシル基が上記のような意味を有する基を表わし、例えばアセトキシ又はプロピオニルオキシ基である。用語“アリール基”とは、フェニル若しくはナフチル基のような炭素環式アリール基、或いは好ましくは酸素、硫黄及び窒素から選択される１個以上の複素原子を含有する５若しくは６員の単環式複素環式アリール基又は縮合環よりなる複素環式アリール基を意味する。５員の複素環式アリール基のうちでは、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル基が挙げられる。６員の複素環式アリール基のうちでは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル基が挙げられる。縮合アリール基のうちでは、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリニル基が挙げられる。フェニル、テトラゾリル及びピリジル基が好ましい。用語“アリールアルキル基”とは、上で定義したアルキル基とアリール基との組合せにより生じる基を意味する。ベンジル、フェニルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル又はテトラゾリルメチル基が好ましい。１個以上のハロゲン原子により置換されたアルキル基の特定の例としては、モノフルオル−、クロル−若しくはブロム−メチル、ジフルオル−、ジクロル−若しくはジブロム−メチル、トリフルオルメチル基が挙げられる。式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基は、遊離であるか、又は当業者に知られた種々の基により塩形成、アミド化若しくはエステル化することができる。例えば、下記のものが挙げられる。・無機塩基、例えば等価のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニウムにより塩形成されたカルボキシ基、或いは有機塩基、例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミンにより塩形成されたカルボキシ基。ナトリウム又はカリウム塩が好ましい。・アルコキシカルボニル基を形成させるためにアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ若しくはｔ−ブトキシ−カルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基。これらの基のアルキル基は、例えばハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ又はアリール基から選択される１個以上の基により置換されていてよく、例えばクロルメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル又はフェネチル基におけるようなものである。メトキシメチル、エトキシメチル基；ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル若しくはアセトキシエチル基のようなアシルオキシアルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル若しくはエチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル若しくはエチル基のようなアルコキシカルボニルオキシアルキル基のような容易に解裂できるエステルの残基により形成された基を挙げることができる。このようなエステル基のリストは、例えばヨーロッパ特許ＥＰ０，０３４，５３６に見出すことができる。 “アミド化されたカルボキシ基”とは、式−ＣＯＮ（Ｒ₆）（Ｒ₇）型の基（ここで、同一であっても異なっていてもよいＲ₆及びＲ₇基は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチル基を表わす）を意味する。上記の−ＣＯＮ（Ｒ₆）（Ｒ₇）基の内で、−Ｎ（Ｒ₆）（Ｒ₇）がアミノ基又はモノメチルアミノ若しくはジメチルアミノ基を表わすものが好ましい。また、Ｎ（Ｒ₆）（Ｒ₇）基は、追加の複素原子を含有しても又は含有しなくてよい複素環を表わすことができる。ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル基が挙げられる。ピペリジノ又はモルホリノ基が好ましい。 “エステル化、エーテル化又は保護されたヒドロキシル基”とは、当業者に知られた通常の方法に従って−ＯＨヒドロキシル基から形成される、それぞれ、次式：（ここで、Ｐは保護基を表わし、α₁、α₂及びα₃は特に多くとも１２個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアリールアルキル基（特にＲ₃について前記したように置換されていてもよい）を表わす）の基を意味する。保護基Ｐの例並びに保護されたヒドロキシル基の形成は、特に当業者に知られた通常の教科書：“有機合成における保護基”テオドーラＷ．グリーン、ハーバード大学、１９８１年刊行、ウイリー・インターサイエンス・パブリッシャーズ、ジョン・ウイリー＆ソンズ、に示されている。Ｐにより表わすことができるヒドロキシル基の保護基は、例えば、下記のリスト：ホルミル、アセチル、クロルアセチル、ブロムアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチル、トリフルオルアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル、ｐ−ニトロベンゾイルから選択できる。下記の基：エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、β，β，β−トリクロルエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メトキシテトラヒドロピラニル、トリチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリクロルエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、フタロイル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバロイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、メシル、クロルベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、カプリリル、アクリロイル、メチルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルも挙げられる。Ｐは、特に次式の基又はトリメチルシリルのような珪素の誘導体を表わすことができる。式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例えば、次の酸：塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、酢酸、ぎ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸、α，β−エタンジスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸及びアリールジスルホン酸により形成された塩類であってよい。詳しくいえば、例えば、塩酸又はメタンスルホン酸により形成された塩が挙げられる。ここで、“立体異性”とは、同じ発展された式を有するが、種々の基が空間で、例えば、シクロヘキサン並びに置換基がアキシャル又はエカトリアル位置にあり得る一置換シクロヘキサンの舟型及びいす型において異なって配置している化合物の異性のように並びにエタン誘導体の種々の可能な回転立体配座のように最も広義に定義することができることに留意されたい。しかし、二重結合又は環上で固定された置換基の種々の空間配置に起因して別のタイプの立体異性が存在できる。これは、しばしば幾何異性又はｃｉｓ−ｔｒａｎｓ−異性と呼ばれる。本発明においては、用語“立体異性”とは、最も広義に使用され、従って上記した化合物の全てに関係する。式（Ｉ）の化合物並びに以下の説明において、・Ｒ₃により表わし得る置換されていてよいアルキル又はアルケニル基に含まれる水素原予はジューテリウム原子であり得ること、・ハロゲン原子により表わし得る弗素原子は、医療作像に有用な¹⁸Ｆ原子であり得ることに留意されたい。しかして、本発明の主題は、Ｒ₁及びＲ₂が共に塩素原子を表わすか、又は同一であっても異なっていてもよく、シアノ、ニトロ及びトリフルオルメチル基から選択され、Ｒ₃がフェニル、ピリジル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、又は多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基（これらの基はハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル及びアシルオキシ基から選択される１個以上の基により置換されていてもよく、ここで適当ならばアルキル、アシル及びアルコキシ基は線状又は分岐状で多くとも６個の炭素原子を含有し、ヒドロキシル基は遊離の、エステル化又は保護されている）を表わし、Ｒ₄及びＲ₅が同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン原子により置換されていてもよいメチル基を表わすか、或いはそれらが結合している炭素原子と共にシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジオキサン基又は次式（ここで、Ｗは水素若しくは硫黄原子又は−ＮＨ基を表わす）の基を形成し、Ｘ及びＹが同一であっても異なっていてもよく、酸素又は硫黄原子を表わす前記のような式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩にある。次式の基は、特にピペリジル又はテトラヒドロピラン基を表わす。本発明の特定の主題は、Ｒ₁及びＲ₂がシアノ及びトリフルオルメチル基を表わし、Ｒ₃が多くとも４個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル、アルケニル又はアルキニル基（これらの基はハロゲン原子、シアノ及び遊離の、エステル化若しくは保護されたヒドロキシル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、Ｒ₄及びＲ₅が同一であっても異なっていてもよく、弗素原子により置換されていてもよいメチル基を表わすか、或いはそれらが結合している炭素原子と共にシクロヘキシル基を形成し、Ｘ及びＹが酸素を表わす前記のような式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩にある。本発明の好ましい化合物のうちでも、特に、下記の化合物名：・４−（４，４−ビス（フルオルメチル）−２，５−ジオキソ−３−（２−フルオルエチル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル・４−（２，５−ジオキソ−４，４−ビス（フルオルメチル）−３−エチル−１ −イミダゾリジニル）−2−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル・４−（４，４−ビス（フルオルメチル）−２，５−ジオキソ−３−（４−ヒドロキシ−２−ブチン−１−イル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル・４−（３−（４−ヒドロキシ−２−ブチン−１−イル）−４，４−ジメチル− ２，５−ジオン−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル・２−［２，４−ジオキソ−１−（４−ヒドロキシブチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリルである前記のような式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩にある。また、本発明の主題は、前記のような式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、第三級塩基の存在下に次式（II）（ここで、Ｒ’₁及びＲ’₂はそれぞれＲ₁及びＲ₂について上で示した意味（ただし、あり得る反応性官能基は保護されていてよい）を有し、Ｘは上で示した意味を有する）の化合物を次式(III) （ここで、Ｒ’₃、Ｒ’₄及びＲ’₅はそれぞれＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅について上で示した意味（ただし、あり得る反応性官能基は保護されていてよい）を有する）の化合物と反応させて次式（IV）（ここで、Ｘ、Ｒ’₁、Ｒ’₂、Ｒ’₃、Ｒ’₄及びＲ’₅は上で示した意味を有する）の化合物を得、この化合物を次式（Ｖ）（ここで、Ｘ、Ｒ’₁、Ｒ’₂、Ｒ’₃、Ｒ’₄及びＲ’₅は上で示した意味を有する）の化合物を得、この式（IV）及び（Ｖ）に、前記のような式（Ｉ）の化合物を得るために、必要ならば又は所望ならば、下記の反応：ａ）適当ならば、＞Ｃ＝Ｘ基により表わされ得る＞Ｃ＝Ｓ基の＞Ｃ＝Ｏ基への転化、ｂ）Ｒ’₃が水素原子を表わす式（Ｖ）の化合物に式Ｈａｌ−Ｒ”₃（ここで、Ｒ ”₃は上で定義したＲ₃の意味（ただし、水素は除く。あり得る反応性官能基は保護されていてもよい）を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の反応剤を作用させて、Ｒ’₃がＲ”₃により置き換えられた相当する化合物を得る反応、ｃ）Ｒ’₄及びＲ’₅の一方若しくは両方及び（又は）Ｒ’₃が有し得るＯＨ基の遊離化、ｄ）ＯＨ基のエステル化又はハロゲン基への転化、ｅ）あり得る保護基の除去反応、ｆ）適当ならば、エステル化、アミド化又は塩形成剤の作用、ｇ）ラセミ形の分割反応の一つ又はそれ以上の反応を任意の順序で行うことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物｛このようにして得られた式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝の製造法にある。式（IV）の化合物を得るための式（II）の化合物と式(III)の化合物との反応は、テトラヒドロフラン又はジクロルエタンのような有機溶媒中で行うことができるが、エチルエーテル又はイソプロピルエーテルも使用することができる。この操作は、第三級塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジン若しくはメチルエチルピリジンの存在下に行われる。保護されていてよいあり得る反応性官能基は、特にヒドロキシル又はアミノ官能基である。通常の保護基が、これらの官能基を保護するのに使用される。例えば、アミノ基の保護基としては次の基：ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリクロルアセチル、クロルアセチル、ベンズヒドリル、トリチル、ホルミル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニルが挙げられる。ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、トリフェニルメチル又はｔ−ブチルジメチルシリルのような基が挙げられる。もちろん、上記のリストは限定的なものではなく、例えば、ペプチドの化学において知られたその他の保護基を使用することができる。このような保護基のリストがフランス特許ＢＦ２，４９９，９９５（ここで参照することによりこの内容を本明細書に含めるものとする）に見出される。式(III)の化合物において、Ｒ₄及びＲ₅は、それらを有する炭素原子と共に環状の基、例えば特にシクロヘキシル基を形成することができる。また、式(III)の化合物において、Ｒ₄及びＲ₅の一方又は両方は、特に−Ｏ− テトラヒドロピラニル（ＯＴＨＰ）として保護できるヒドロキシル基を有し又は有しないことができる。前記の式(II)の化合物と前記のような式(III)の化合物とから相当する式（IV ）の化合物を得るための反応は、特に、塩化メチレンの存在下に約−３０℃の温度で行うことができる。場合により行う保護基の除去は、当業者に知られた通常の方法により又は例えばフランス特許ＢＦ２，４９９，９９５に記載のように実施される。好ましい除去反応は、塩酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸又はトリフルオル酢酸からなる酸を使用する酸加水分解である。塩酸が好ましい。特に、式（IV）の化合物を式（Ｖ）の化合物に転化するための＞Ｃ＝ＮＨ基からカルボニル基への随意の加水分解反応は、好ましくは、例えば還流塩酸水溶液のような酸を使用して行われる。式（Ｖ）の化合物に対する式Ｈａｌ−Ｒ”₃の試薬の作用は、水素化ナトリウム又はカリウムのような強塩基の存在下に行われる。操作は、燐酸二水素テトラブチルアンモニウム塩のような第四アンモニウム塩の存在下に相移動反応により行うことができる。ＯＨ基のハロゲン基への転化は、当業者に知られた通常の条件下で、例えば特にテトラヒドロフランのような溶媒中でハロゲン化誘導体、例えば特に、ハロゲン原子が弗素原子であるときは、三弗化ジエチルアミノスルフィド（ＤＡＳＴ）の存在下に行うことができる。また、トリフル酸無水物を予め反応させて相当するトリフレートを得、次いでこれを後記の実施例に記載のように、特に弗化テトラブチルアンモニウムの作用により相当する弗化物で交換することができる。ハロゲン原子が臭素、塩素又は沃素であるときは、作用は、当業者に知られた通常の条件下で、例えば特にトリフェニルホスフィンの存在下に、例えば四臭化炭素、四塩化炭素又は沃素のような相当するハロゲン化剤を作用させることにより行うことができる。１個以上の遊離のＯＨ基を含有する前記の式（IV）、（Ｖ）又は（Ｉ）の化合物の随意のエステル化は、標準的な条件下で行われる。例えば、酸又は官能性誘導体、例えば、無水酢酸のような無水物をピリジンのような塩基の存在下に使用することができる。１個以上のＣＯＯＨ基を含有する前記の式（IV）、（Ｖ）又は（Ｉ）の化合物の随意のエステル化又は塩形成は、当業者に知られた標準的な条件下で行われる。ＣＯＯＨ基を含有する前記の式（IV）、（Ｖ）又は（Ｉ）の化合物の随意のアミド化は、標準的な条件下で行われる。酸の官能性誘導体、例えば対称又は混合無水物に対して第一又は第二アミンを使用することができる。また、本発明の主題は、次式（Ｉ’）（ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ’₁、Ｒ’₂、Ｒ’₃、Ｒ’₄及びＲ’₅は上で示した意味を有する）の化合物を製造するにあたり、次式(VII) （ここで、Ｒ’₁及びＲ’₂は上で示した意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の化合物を次式（VI）（ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ’₃、Ｒ’₄及びＲ’₅は上で示した意味を有する）の化合物と反応させ、この反応を触媒及び随意の溶媒の存在下に行うことを特徴とする、式（Ｉ’）の化合物の製造法にある。式（VI）の化合物に関しては、用語“ＨａV”は好ましくは塩素原子を表わすが、臭素又は沃素原子も表わすことができる。このような方法の反応条件は、特に、ＥＰ０，４９４，８１９に記載されているものである。本発明の主題である化合物は、有用な薬理学的性質を持っており、特にそれらはそれ自体でアンドロゲン受容体に固定され、抗アンドロゲン活性を有する。実験の部に示した試験は、これらの性質を例示する。これらの性質は、本発明の前記の式（Ｉ）の化合物を、主として下記の処置のための薬剤として使用させるものである。・それ自体で又はＬＨＲＨアナログとの併用で前立腺の腺腫及び新形成並びに前立腺の良性肥大の治療。また、それらは、アンドロゲン受容体を有する良性又は悪性の腫瘍、詳しくは乳房、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ系、腎臓及び肝臓の癌の治療に使用することができる。・ざ瘡、過脂漏、脱毛症又は多毛症のような皮膚疾患の治療。従って、これらの化合物は、それ自体で或いは抗生物質、例えばアゼライン酸及びフシド酸の誘導体、エリスロマイシン並びにレチン酸誘導体又は５α−レダクターゼ阻害剤、例えば、ざ瘡、過脂漏、脱毛症又は多毛症の治療のための（５α，１７β）−１，１−ジメチルエチル−３−オキソ−４−アザアンドロスタ−１−エン−１７−カルボキサミド（即ち、フィナステリド、メルクインデックス第１１版）との併用で皮膚科学において使用することができる。また、それらは、毛髪の成長を剌激する物質、例えば脱毛症の治療のためのミノキシジルと併用することができる。前記の式（Ｉ）の放射性形（トリチウム、炭素１４、沃素１２５又は弗素１８）の化合物は、アンドロゲン受容体のための特異的なラベルとして使用することができる。また、それらは、医学的作像のため診断において使用することができる。また、前記の式（Ｉ）の化合物は、獣医学の分野において挙動異常、例えば攻撃性、アンドロゲン依存性疾患、例えば犬のサーカム・アナラム（ｃｉｒｃｕｍａｎａｌｕｍ）及びアンドロゲン受容体を有する腫瘍の治療のために使用することができる。また、それらは、動物に化学的去勢をもたらすのに使用することができる。従って、本発明の主題は、前記のような式（Ｉ）の化合物｛ここで、式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー又はジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩からなる薬剤にある。本発明のさらに特定の主題は、Ｒ₁及びＲ₂がシアノ及びトリフルオルメチル基を表わし、Ｒ₃が多くとも４個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル、アルケニル又はアルキニル基（これらの基はハロゲン原子、シアノ及び遊離の、エステル化若しくは保護されたヒドロキシル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、Ｒ₄及びＲ₅が同一であっても異なっていてもよく、弗素原子により置換されていてもよいメチル基を表わすか、或いはそれらが結合している炭素原子と共にシクロヘキシル基を形成し、Ｘ及びＹが酸素を表わす前記のような式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩からなる薬剤にある。また、本発明の主題は、下記の化合物名：・４−（４，４−ビス（フルオルメチル）−２，５−ジオキソ−３−（２−フルオルエチル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル・４−（２，５−ジオキソ−４，４−ビス（フルオルメチル）−３−エチル−１ −イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル・４−（４，４−ビス（フルオルメチル）−２，５−ジオキソ−３−（４−ヒドロキシ−２−ブチン−１−イル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル・４−（３−（４−ヒドロキシ−２−ブチン−１−イル）−４，４−ジメチルー２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル・２−［２，４−ジオキソ−１−（４−ヒドロキシブチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリルである前記のような式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩からなる薬剤にある。本発明の化合物は、非経口的に、経口的に、経舌的に、直腸又は局所経路で投与することができる。また、本発明の主題は、前記した式（Ｉ）の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有することを特徴とする製薬組成物にある。これらの製薬組成物は、固体でも液体でもよく、人の医薬として慣用されているあらゆる製剤形状で、例えば、注射用溶液又は懸濁液、無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、シロップ、座薬、クリーム、軟膏及びローションの形態で提供できる。これらの剤形は通常の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えば水性若しくは非水性のビヒクル、タルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。通常の薬用量は、治療患者及び問題の疾病によって変わるが、例えば男性について経口投与で１日当たり１０〜５００ｍｇであってよい。本発明の出発時に使用される式（II）の化合物は、次式（Ａ）（ここで、Ｒ’₁及びＲ’₂は上で示した意味を有する）の相当するアミンに、Ｘが酸素原子を表わすときはホスゲンを、又はＸが硫黄原子を表わすとききはチオホスゲンを作用させることによって得ることができる。この種の化合物は、特にフランス特許ＢＦ２，３２９，２７６に記載されている。式（Ａ）のアミンは、ヨーロッパ特許ＥＰ０，００２，８９２又はフランス特許ＢＦ２，１４２，８０４に記載されている。式(III)の化合物は、知られているか或いは刊行物：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５３），７５，４８４１，ＢＥＩＬＩ４５２６又はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２７，２９０１（１９６２）に記載の方法に従って相当するシアンヒドリンから製造することができる。Ｒ’₃が水素原子と異なる式(III)の化合物は、式Ｒ”₃−Ｈａｌの化合物を２ −シアノ−２−アミノプロパンに、上で式Ｒ”₃−Ｈａｌの化合物を式（Ｖ）の化合物に作用させることについて述べたような条件下で、作用させることによって得ることができる。このタイプの製造例は、参照文献：ジレク他、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５４（８），２２４８（１９８９）に記載されている。前記した式（Ｉ）の化合物を得るために上記の製造法の出発時に使用される式（VII）及び（VI）の化合物は、既知で商業的に入手でき、又は当業者に知られた方法に従って製造することができる。式（VI）の化合物の製造は、特に下記の文献： -Ｚｈｕｒ．Ｐｒｅｋｌａｄ．Ｋｈｉｍ．２８，９６５−７５（１９５５）（ＣＡ５０，４８８１ａ，１９５６） -Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ４３，１７５３（１９８７） -Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２，２４０７（１９８７） -Ｚｒ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．２１，２００６（１９８５） -Ｊ．Ｆｌｕｏｒ．Ｃｈｅｍ．１７，３４５（１９８１）又は -ドイツ特許ＤＲＰ６３７，３１８（１９３５） -ヨーロッパ特許ＥＰ０，１３０，８７５ -日本特許ＪＰ８１，１２１，５２４に記載されている。ヒダントインの誘導体である式（VI）の化合物は、広く使用されており、文献において、例えば下記の刊行物：・Ｊ．Ｒｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６７，Ｖｏｌ．１９（４），ｐ．２０９−１６（１９６７）・Ｋｈｉｍ．Ｆａｒｍ．Ｚｈ．，６７，Ｖｏｌ．１（５），ｐ．５１−２・ドイツ特許第２，２１７，９１４号・ヨーロッパ特許第０，０９１，５９６号・Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．１，ｐ．２１９−２１（１９７４）に記載されている。また、本発明の主題は、新規な中間体として、特に前記した式（Ｉ）の化合物の製造用中間体化合物として使用できる新規な工業用化合物としての、上記のような式（IV）及び（Ｖ）の化合物、特に、Ｒ₄及びＲ₅が遊離の、エステル化、エーテル化又は保護されたヒドロキシル基により置換されたアルキル基を表わす式（Ｖ）の化合物にある。さらに、本発明の主題は、前記のような式（Ｉ）の化合物を、それ自体で又はＬＨＲＨアナログと併用して前立腺の腺腫及び新形成並びに前立腺の良性肥大の治療、ざ瘡、過脂漏、脱毛症又は多毛症の治療のための製薬組成物の製造に或いは医学用作像のための診断に使用することにある。下記の実施例は本発明を例示するためのもので、これを何ら制限するものではない。製造例１：２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル−４−イソシアネート１０ｇの４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）アニリン（ヨーロッパ特許ＥＰ０，００２，８９２に記載）を３０ｍｌの酢酸エチルに溶解してなる溶液を、０／５℃に冷却してなる３３．６ｍｌのホスゲンのトルエン溶液（１．９３Ｍ／ｌ）に２０分間で添加する。この温度で３０分間撹拌し、次いで反応媒体を２５℃に上昇させる。これを蒸留が達成されるまで加熱し、蒸留された容積を蒸留温度が１１０℃になるまでトルエンで補う。塩酸の放出が止むまで還流し続ける（即ち、４時間３０分）。反応媒体を周囲温度に戻し、不溶性部分を不活性雰囲気下に硫酸ナトリウムで分離し、次いで１０ｍｌのトルエンで３回すすぎ、減圧下に蒸発乾固させる。６０℃に１時間加熱した後、温度を不活性雰囲気下に周囲温度に戻し、１１．６ｇの所期の化合物を得た。分析赤外線（ｃｍ^-1） −Ｎ＝ＣＯ２２６８ −ＣＮ２２３３例１：４−（４，４−ビス（フルオルメチル）−２，５−ジオキソ−３−（２− フルオルエチル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル工程１：１，３−ビス［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］− ２−プロパノン９ｇの２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン−２，５−ジメタノールを６０ｍｌのジオキサンに導入し、この懸濁液を約７０℃に１５分間もたらし、次いで周囲温度に戻す。次いで、２０ｍｌの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン及び３００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を添加し、温度を約４０℃に保持し、次いで全体を周囲温度で１６時間放置する。反応媒体を３００ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液と１０ｍｌのトリエチルアミンとの混合物中に注ぎ入れ、塩化メチレンにより４回抽出する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥する。シリカに通し、０．５％のトリエチルアミンを含むシクロヘキサン−酢酸エチル：８−２で溶離することによって精製した後、１７ｇの所期の生成物（淡黄色シロップ）を得た。分析ＩＲＣＨＣｌ₃ （ｃｍ^-1）ＯＨの不存在Ｏ＝Ｃ１７３６工程２：２−アミノ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）− ２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）プロパンニトリル上記工程１で得た５．６ｇの化合物を８ｍｌの水酸化アンモニウムに導入し、混合物を約−５℃にもたらし、１．５８ｇの塩化アンモニウム及び１．２３ｇのシアン化ナトリウムを続けて添加し、反応媒体を約４０分間で周囲温度に上昇させ、次いで終夜撹拌しながら４０℃±５℃で加熱する。これを周囲温度に戻し、クロロホルムで３回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥する。シリカに通し、０．５％のトリエチルアミンを含むシクロヘキサン−酢酸エチル：３−７で溶離することによって精製した後、４．４１ｇの所期の化合物（淡黄色シロップ）を得た。分析ＩＲＣＨＣｌ₃ （ｃｍ^-1） −ＣＮ２２３５ＮＨ₂ ３３９０−３３１７工程３：４−（５−イミノ−２−オキソ−４，４−ビス（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−イミダゾリニジル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル上記工程２で得た５７０ｍｇの化合物を５ｍｌのイソプロピルエーテルと０．２８ｍｌのトリエルアミン中に導入し、この混合物を−３０℃にもたらし、次いで製造例１で得た２．３２ｇの化合物を含有する１２．６ｍｌの１，２−ジクロルエタン溶液を１時間で添加する。４ｍｌの塩化メチレンを添加し、次いで反応媒体を周囲温度に上昇させ、約２時間放置し、乾燥する。シリカに通し、塩化メチレン−アセトン：９−１で溶離して精製した後、７００ｍｇの所期の化合物を得た。分析ＩＲＣＨＣｌ₃ （ｃｍ^-1）ＮＨ３４４２−３３１７ −ＣＮ２２３５Ｃ＝Ｏ１７５７Ｃ＝Ｎ１６７０芳香族１６１４−１５７５−１５０５工程４：４−（４，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル上記の工程３で得た３００ｍｇの化合物を３ｍｌのメタノールと１．５ｍｌの２Ｎ塩酸中に導入し、全体を１時間３０分還流させる。これを周囲温度に戻し、５ｍｌの重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで４回抽出し、次いで抽出物を塩化ナトリウム飽和溶液により洗浄し、乾燥する。５ｍｌのメタノールを添加し、シリカに通し、塩化メチレン−メタノール：９−１で溶離することにより精製を行う。残留物を２０ｍｌのイソプロパノールで還流下に溶解させ、次いで濃縮し、２２５ｍｇの所期の化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝２０７〜２０８℃。分析ＩＲヌジョール（ｃｍ^-1）ＯＨ／ＮＨ３５２５−３３６５−３２５０ＣＮ２２４０Ｃ＝Ｏ１７７８−１７３８芳香族１６１８−１５７８−１５０６工程５：４−［４，４−ビス［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリニジル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル上記の工程４で得た３３１ｍｇの化合物、４ｍｌのテトラヒドロフラン、１ｍｌの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン及び１６ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸・Ｈ₂Ｏを導入する。３５分後に、反応媒体を１０ｍｌの重炭酸ナトリウム溶液と１ｍｌのトリエチルアミン中に注ぎ入れ、３×１０ｍｌのクロロホルムで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させる。シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−アセトン：９−１で溶離した後、５００ｍｇの所期の化合物（もろい白色フォーム）を得た。分析ＩＲＣＨＣｌ₃ （ｃｍ^-1）ＯＨの不存在＝Ｃ−ＮＨ３４４０Ｃ≡Ｎ２２３６＞Ｃ＝Ｏ１７９１−１７３６芳香族１６１５−１５７６−１５０５工程６：４−（３−（２−フルオルエチル）−４，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリルａ）２−ブロム−１−フルオルエタンの縮合５３０ｍｇの５０％水素化ナトリウムを導入し、上記工程５で得た５ｇの化合物とシリポライトで乾燥した３０ｍｌのジメチルスルホキシドを約４０分間で滴下し、２ｍｌのジメチルスルホキシドですすぐ。水素の放出が止んでから２０分後に、１．１ｍｌの２−ブロム−１−フルオルエタンを一度に添加する。２時間３０分反応させた後、反応媒体を１ｇの燐酸モノカリウムをが有する２５０ｍｌの水中に注ぎ入れ、エーテルで４回抽出し、有機相を水洗し、次いで塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させる。シリカに通し、塩化メチレン−アセトン：９２．５−７．５で溶離することにより精製し、このようにして５．３１ｇの所期の化合物（白色のもろいフォーム）を得た。分析ＩＲＣＨＣｌ₃ （ｃｍ^-1）ＯＨ及びＮＨの不存在Ｃ≡Ｎ２２３８＞Ｃ＝Ｏ１７８３−１７２８芳香族１６１６−１５７５−１５０５ｂ）テトラヒドロピランエーテルの加水分解上記のＡで得た５５０ｍｇの化合物を６ｍｌのメタノール及び２ｍｌの塩酸（２Ｎ）で溶解し、得られた溶液を４０℃に４０分間もたらす。次いで、これを１５ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで４回抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発乾固させる。シリカに通し、塩化メチレン−アセト：８−２で溶離することにより精製し、これにより３５１ｍｇの所期の化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝１３８〜１３９℃。分析Ｍ．Ａ．％計算実測Ｃ４８．０９４８．１Ｈ３．４９３．５Ｆ２０．２５１９．９Ｎ１１．２０１１．５ＩＲヌジョール（ｃｍ^-1）ＯＨ／ＮＨ３５８０−３５０５Ｃ≡Ｎ２２４５＞Ｃ＝Ｏ１７７８−１７１６芳香族１６１６−１５８０−１５１２工程７：４−（４，４−ビス（フルオルメチル）−２，５−ジオキソ−３−（２ −フルオルエチル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル１ｍｌのテトラヒドロフランを導入し、−５０℃に冷却し、０．６６ｍｌのジエチルアミノトリフルオルスルフィドを約１分間で滴下し、次いで上記工程６で得た３７５ｍｇの化合物と４ｍｌのテトラヒドロフランをこの温度で５分間で添加する。反応媒体を０．５ｍｌのテトラヒドロフランですすぎ、約３０℃にもたらす。１時間後に、これを５０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液と１０ｇの氷中に注ぎ入れ、クロロホルムで３回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させる。シリカに通し、塩化メチレン−シクロヘキサン：９−１で溶離することによって精製し、これにより３３７ｍｇの所期の化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝１３６〜１３７℃。分析Ｍ．Ａ．％計算実測Ｃ４７．５０４７．５Ｈ２．９２２．８Ｆ３０．０６２９．９Ｎ１１．０８１１．０ＩＲＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1）Ｃ≡Ｎ２２９５＞Ｃ＝Ｏ１７８７−１７３６芳香族１６１７−１５７７−１５０５例２：５，５−ビス（フルオルメチル）−３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジンアセトニトリル工程１：５，５−ビス［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］−３−［４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェニル］−２，４ −イミダゾールアセトニトリル０．５０４ｇの水素化ナトリウムの５０％油中懸濁液と例１の工程５で得た５ｇの化合物をシリポライトで処理した４０ｍｌのジメチルホルムアミド中に導入し、混合物をジメチルホルムアミドですすぎ、２０分後に、０．８ｍｌのブロムアセトニトリルを１ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を添加する。５０分間撹拌した後、反応媒体を２ｇの燐酸モノナトリウムと１２０ｍｌの水＋氷上に注ぎ入れ、エーテルで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム飽和溶液により洗浄し、乾燥する。シリカに通し、塩化メチレン−アセトン：９６−４で溶離することにより精製した後、ほぼ５ｇの所期の化合物（フォーム）を得た。分析ＩＲＣＨＣｌ₃（ｃｍ^-1）Ｏ＝Ｃ−ＮＨの不存在Ｃ≡Ｎ２２３８＞Ｃ＝Ｏ１７９０−１７３５芳香族１６１５−１５７６−１５０５工程２：５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジンアセトニトリル上記工程１で得た４．６８ｇの化合物を５０ｍｌのメタノール及び８．８ｍｌの塩酸に溶解してなる溶液を導入し、全体を３０分間還流させる。６０ｍｌの氷冷水を添加し、エーテルで抽出し、エーテル相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥する。シリカに通し、塩化メチレンーアセトン：８５−１５、次いで８ −２で溶離して精製した後、得られた結晶を１０ｍｌの塩化メチレンで溶解させ、分離し、乾燥する。このようにして、２．２６ｇの所期の化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝１５７〜１５８℃。分析Ｍ．Ａ．％計算実測Ｃ４８．９２４９．０Ｈ３．０１２．８Ｆ１５．４８１５．６Ｎ１５．２１１５．２ＩＲヌジョール（ｃｍ^-1）ＯＨ／ＮＨ３５８２−３４５５Ｃ≡Ｎ２２４０＞Ｃ＝Ｏ１７８２−１７２６芳香族１６１０−１５７４−１５０４工程３：５，５−（ビスフルオルメチル）−３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジンアセトニトリル１ｍｌのテトラヒドロフランを導入し、−５０℃に冷却し、０．６６ｍｌのＤＡＳＴ、次いで上記工程２で得た０．３６８ｇの化合物を５ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解してなる溶液を添加し、０．５ｍｌのテトラヒドロフランですすぐ。反応媒体を周囲温度に戻し、次いで３０℃に３０分間保持する。これを３０ｍｌの炭酸水素ナトリウム溶液中にゆっくりと注ぎ入れ、次いで氷冷し、エーテルで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム飽和溶液により洗浄し、乾燥する。シリカに通し、塩化メチレンで溶離して精製した後、０．３２１ｇの所期の化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝１２５℃。分析Ｍ．Ａ．％計算実測Ｃ４８．４０４８．３Ｈ２．４４２．３Ｆ２５．５２２５．２Ｎ１５．０５１５．１ＩＲヌジョール（ｃｍ^-1）Ｃ≡Ｎ２２３８＞Ｃ＝Ｏ１７８８−１７３６芳香族１６１６−１５７８−１５０８例３：４−（２，５−ジオキソ−４，４−ビス（フルオルメチル）−３−エチル −１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル工程１：４−（４，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−３−エチル−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル１１０ｍｇの５０％水素化ナトリウム、例１の工程５で得た１ｇの化合物、５ｍｌのジメチルホルムアミド及び０．２４ｍｌの沃化エチルから出発して、例１の工程６のａ）及びｂ）におけるように操作を行う。このようにして、１．１ｇの生成物を得た。これを０．２ｍｌのメタノール及び４ｍｌの塩酸（２Ｎ）で溶解させる。これにより６０８ｍｇの所期の化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝１５５〜１５６℃。分析Ｍ．Ａ．％計算実測Ｃ５０．４２５０．５Ｈ３．９５３．９Ｆ１５．９５１５．６Ｎ１１．７６１１．６ＩＲヌジョール（ｃｍ^-1）ＯＨ／ＮＨの吸収ほぼ３３３０Ｃ≡Ｎ２２３８Ｃ＝Ｏ１７８４−１７２２芳香族１６２０−１５８０−１５１０工程２：４−（２，５−ジオキソ−４，４−ビス（フルオルメチル）−３−エチル−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル１ｍｌのテトラヒドロフラン、０．６６ｍｌのジエチルアミノトリフルオルスルフィド及び上記工程１で得た３４９ｍｇの化合物を４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液から出発して、例１の工程７におけるように操作を行う。このようにして、３１９ｍｇの所期の化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝１２９〜１３０℃。分析Ｍ．Ａ．％計算実測Ｃ４９．８９５０．０Ｈ３．３５３．２Ｆ２６．２９２５．９５Ｎ１１．６３１１．６ＩＲＣＨＣｌ₃ （ｃｍ^-1）Ｃ≡Ｎ２２３８＞Ｃ＝Ｏ１７８７−１７３４芳香族１６１５−１５７８−１５０５例４：４−（４，４−ビス（フルオルメチル）−２，５−ジオキソ−３−（１ーメチルエチル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル工程１：４−（４，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−３−（１−メチルエチル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル１１０ｍｇの５０％水素化ナトリウム、例１の工程５で得た１ｇの化合物、５．５ｍｌのジメチルホルムアミド及び０．３ｍｌの沃化イソプロピルから出発して、例１の工程６のａ）及びｂ）におけるように操作を行う。このようにして、１．１ｇの生成物を得た。これを１２ｍｌのメタノール及び４ｍｌの２Ｎ塩酸で溶解させる。これにより５７４ｍｇの所期の化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝１７２〜１７３℃。分析Ｍ．Ａ．％計算実測Ｃ５１．７５５１．９Ｈ４．３４４．１Ｆ１５．３５１５．２Ｎ１１．３２１１．２ＩＲＣＨＣｌ₃ （ｃｍ^-1）ＯＨ／ＮＨ３３９０Ｃ≡Ｎ２２４０＞Ｃ＝Ｏ１７８２−１７２０芳香族１６１８−１５７５−１５０８工程２：４−（４，４−ビス（フルオルメチル）−２，５−ジオキソ−３−（１ −メチルエチル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル１ｍｌのテトラヒドロフラン、０．６６ｍｌのジエチルアミノトリフルオルスルフィド及び上記工程１で得た３１６ｍｇの化合物を４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液から出発して、例１の工程７におけるように操作を行う。このようにして、２９８ｍｇの所期の化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝１５３〜１５４℃。分析Ｍ．Ａ．％計算実測Ｃ５１．２１５１．１Ｈ３．７６３．６Ｆ２５．０１２４．９Ｎ１１．２０１１．３ＩＲＣＨＣｌ₃ （ｃｍ^-1）Ｃ≡Ｎ２２３８Ｃ＝Ｏ１７８７−１７３４芳香族１６１６−１５７８−１５０５例５：４−（４，４−ビス（フルオルメチル）−２，５−ジオキソ−３−（２− プロピニル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル工程１：４−（４，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−３−（２−プロピニル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル４２０ｍｇの５０％水素化ナトリウム、例１の工程５で得た３．８６ｇの化合物、１５ｍｌのジメチルホルムアミド及び１．３０ｇの臭化プロパルギルを２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液から出発して、例１の工程６のａ）及びｂ）におけるように操作を行う。このようにして、３．８７２ｇの生成物を得た。これを１８ｍｌのメタノール及び６ｍｌの２Ｎ塩酸で溶解させる。これにより９９３ｍｇの所期の化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝１２５〜１２６℃ 。分析Ｍ．Ａ．％計算実測Ｃ５２．３２５２．４Ｈ３．２９３．２Ｆ１５．５２１５．５Ｎ１１．４４１１．４ＩＲＣＨＣｌ₃ （ｃｍ^-1）ＯＨ／ＮＨ３４９５−３３６０Ｃ≡ＣＨ３３０８Ｃ≡Ｎ２２３６Ｃ＝Ｏ１７８４−１７３０芳香族１６６６−１５７６−１５０６工程２：４−［４，４−ビス［［［（トリフルオルメチル）スルホニル］オキシ］メチル］−２，５−ジオキソ−３−（２−プロピニル）−１−イミダゾリジニル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル上記工程１で得た５００ｍｇの化合物、８ｍｌの塩化メチレン、１．２ｍｌのピリジン及び６１ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを導入し、全体を約−１０ ℃にもたらし、１ｍｌのトリフル酸無水物を添加し、反応媒体を０℃に約４５分間反応させる。次いで、これを２０ｍｌの重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥する。このようにして、９８２ｍｇの所期の化合物（不活発なもろいフォーム）を得た。工程３：４−（４，４−ビス（フルオルメチル）−２，５−ジオキソ−３−（２ −プロピニル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル上記工程２で得た９８２ｍｇの粗製化合物と８ｍｌのテトラヒドロフランを導入し、３ｍｌの弗化テトラブチルアンモニウムの１．１Ｍテトラヒドロフラン溶液を約５分間で添加する。３０分後に、反応媒体を２５ｍｌの５０％重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、塩化メチレンで３回抽出し、抽出物を水洗し、乾燥する。シリカに通し、塩化メチレンーアセトン：９９−１で溶離して１回目の精製を行い、次いでシリカに通し、シクロヘキサン−酢酸エチル：７−３で溶離して２回目の精製を行う。このようにして、分留及びエーテル中での擦り砕きの後に、２５２ｍｇの所期の化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝１２６〜１２７℃。分析Ｍ．Ａ．％計算実測Ｃ５１．７６５２．０Ｈ２．７１２．７Ｆ２５．５８２５．３Ｎ１１．３２１１．１ＩＲＣＨＣｌ₃ （ｃｍ^-1） ≡ＣＨ３３０７Ｃ≡Ｎ２２３８Ｃ＝Ｏ１７９２−１７３８芳香族１６１５−１５７５−１５０５例６：４−（４，４−ビス（フルオルメチル）−２，５−ジオキソ−３−（４ーヒドロキシ−２−ブチン−１−イル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル工程１：４−［３−［４−（アセチルオキシ）−２−ブチン−１−イル］−４，４−ビス［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリニジル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル４１６ｍｇの５０％水素化ナトリウム、例１工程５で得た４ｇの化合物及び１５ｍｌのジメチルホルムアミドを導入し、得られた混合物を１ｍｌのジメチルホルムアミドですすぐ。水素の放出が終わってから１０分後に、３．２ｇの４−ブロム−２−ブチン−１−オールアセテート（Ｊ．Ｗ．ローン、ＧＥＮＥ，１４９，８１（１９９４）に記載のように製造）及び２ｍｌのジメチルホルムアミドを添加し、０．５ｍｌのジメチルホルムアミドによりすすぐ。１時間３０分後に、反応媒体を０．５ｇの燐酸モノカリウムを含有する１００ｍｌの水中に注ぎ入れ、エーテルで４回抽出し、有機相を水洗し、塩水で洗浄し、乾燥する。シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−アセトン：９５−５で溶離することにより精製を行い、４．４７ｇの所期の化合物（オレンジ色樹脂）を得た。分析ＩＲＣＨＣｌ₃ （ｃｍ^-1）Ｃ≡Ｎ２２３６＞Ｃ＝Ｏ１７３５−１７２９芳香族１６１６−１５７５−１５０５工程２：４−［３−［４−（アセトキシ）−２−ブチン−１−イル］−４，４− ビス（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリニジル］−２− （トリフルオルメチル）ベンゾニトリル上記工程１で得た４．４ｇの化合物、１４ｍｌのテトラヒドロフラン、２８ｍｌの酢酸及び７ｍｌの水を導入し、全体を６０℃±５℃に４時間加熱する。酢酸を蒸発させ、１００ｍｌの酢酸エチルを添加し、次いで重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥する。シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−アセトン：８５−１５で溶離した後、１．９９ｇの所期の化合物（白色フォーム）を得た。分析ＩＲＣＨＣｌ₃ （ｃｍ^-1）ＯＨ３６１８−３５４８Ｃ≡Ｎ２２３５＞Ｃ＝Ｏ１７８４−１７２９芳香族１６１７−１６０７−１５７２−１５０５工程３：４−［３−［４−（アセトキシ）−２−ブチン−１−イル］−４，４− ビス（フルオルメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリニジル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル上記工程２で得た４３９ｍｇの化合物、６ｍｌの塩化メチレン１．３５ｍｌのルチジン、５０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンから出発して、例５の工程２及び３におけるように、操作を行い、１ｍｌのトリフルオルメタンスルホン酸無水物を０〜５℃の温度で添加する。反応媒体をこの温度で１時間反応させ、次いで５０ｍｌの重炭酸ナトリウム−酢酸エチル混合物（１−１）中に注ぎ入れ、次いでデカンテーションし、塩水で洗浄し、乾燥する。次いで、生成物を６ｍｌのテトラヒドロフランで溶解させ、２．３ｍｌの弗化テトラブチルアンモニウムの１．１Ｍテトラヒドロフラン溶液を添加する。反応媒体を６０ｍｌの重炭酸ナトリウム−酢酸エチル混合物（１−１）中に注ぎ入れ、塩水で洗浄し、乾燥する。シリカでクロマトグラフィーし、デカンテーションし、塩化メチレン−酢酸エチル：９５−５で溶離した後、１７７ｍｇの所期の化合物（樹脂）を得た。分析ＩＲＣＨＣｌ₃ （ｃｍ^-1）Ｃ≡Ｎ２２３８＞Ｃ＝Ｏ１７９２−１７５７芳香族１６１５−１５７５−１５０５工程４：４−（４，４−ビス（フルオルメチル）−２，５−ジオキソ−３−（４ −ヒドロキシ−２−ブチン−１−イル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル上記工程３で得た１ｇの化合物、１８ｍｌのメタノール及び４．５ｍｌの２Ｎ塩酸を導入し、次いで５０℃に１時間３０分放置する。次いで、反応媒体を周囲温度に戻し、３０ｍｌの重炭酸塩溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥する。シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンーアセトン：８５−１５で溶離した後、７８０ｍｇの所期の化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝１３１〜１３２℃。分析ＩＲＣＨＣｌ₃ （ｃｍ^-1）ＯＨ３６１０Ｃ≡Ｎ２２３８＞Ｃ＝Ｏ１７９２−１７３６芳香族１６１５−１５７６−１５０５例７：４−（４，４−ビス（フルオルメチル）−２，５−ジオキソ−３−メチル −１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル１ｍｌのテトラヒドロフランを導入し、−３０℃となし、３．２４ｍｌのジエチルアミノトリフルオルスルフィド、次いで０．１２ｇのフランス特許ＦＲ２７１５４０２の実施例２４の化合物を添加し、全体を０．５ｍｌのテトラヒドロフランですすぎ、次いで周囲温度に上昇させ、＋３０℃にする。４０分後に、反応媒体を５ｇの氷と２０ｍｌの重炭酸ナトリウム溶液との混合物に注ぎ入れ、塩化メチレンで５回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥する。シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−酢酸エチル：９９−１で溶離して精製し、これにより１１１ｍｇの所期の化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝１３７〜１３８℃。分析Ｍ．Ａ．％計算実測Ｃ４８．４２４８．２Ｈ２．９０２．８Ｆ２７．３５２６．９Ｎ１２．１０１１．９ＩＲＣＨＣｌ₃ （ｃｍ^-1）Ｃ≡Ｎ２２３５＞Ｃ＝Ｏ１７９０−１７３５芳香族１６１７−１５８０−１５０５例８：４−（３−（４−ヒドロキシ−２−ブチン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリルａ）４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−ブチン鎖の縮合１．０３ｇの５０％油中水素化ナトリウムを導入し、５７０ｍｇのＥＰ０４９４８１９の実施例８の化合物、３．５ｍｌのジメチルホルムアミドを添加し、全体を０．５ｍｌのジメチルホルムアミドですすぐ。水素の放出が止まってから２０分後に、０．５ｇの１−ブロム−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−ブチン（Ｊ．Ｗ．ローン他、ＧＥＮＥ，１４９，８１（１９９４）に記載のように製造）を添加し、反応媒体を４０℃にもたらす。５０分後に、これを約０．５ｇの燐酸モノカリウムを含有する４０ｍｌの水中に注ぎ入れ、エーテルで４回抽出し、有機相を水洗し、塩水で洗浄し、乾燥する。シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレンーアセトン：９８−２で溶離して精製し、７３２ｍｇの淡いシロップを得た。ｂ）シリル化エーテルの加水分解上記のａ）で得た７３２ｍｇの化合物を７．５ｍｌのメタノール及び１．５ｍｌの２Ｎ塩酸に溶解させる。４０分後に、反応媒体を３０ｍｌの５０％重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥する。シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−アセトン：９２．５− ７．５で溶離して精製した後、５１６ｍｇの所期の化合物（白色結晶）を得た。Ｍｐ＝１２５〜１２６℃。分析Ｍ．Ａ．％計算実測Ｃ５５．８９５６．０Ｈ３．８６３．８Ｆ１５．６０１５．９Ｎ１１．５０１１．７ＩＲＣＨＣｌ₃ （ｃｍ^-1）ＯＨ３６０８Ｃ≡Ｎ２２３０＞Ｃ＝Ｏ１７８３−１７２６芳香族１６１６−１５７５−１５０５例９：２−［２，４−ジオキソ−１−（４−ヒドロキシブチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル工程１：１−アミノシクロヘキサンカルボニトリル１．２３ｇのシアン化ナトリウム、１．５８ｇの塩化アンモニウム及び８ｍｌの水酸化アンモニウムを導入し、全体を０℃にもたらし、２．１ｇのシクロヘキサノンを添加する。反応媒体を撹拌しながら１８時間で周囲温度に戻し、少量の水で希釈し、デカンテーションする。水性相を塩化メチレンで抽出し、有機相を一緒にし、塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮する。このようにして、２．３９ｇの所期の化合物（無色油状物）を得た。分析ＩＲＣＨＣｌ₃ （ｃｍ^-1）ＮＨ₂ ３３８０−３３１５ＣＮ２２２５工程２：４−［２−イミノ−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル３．７５ｍｌの製造例１の化合物の１８％１，２−ジクロルエタン溶液を導入し、１０ｍｌの乾燥ジクロルエタン及び１．２２ｍｌのトリエチルアミンを添加し、全体を−３０℃にもたらし、上記工程１で得た５５８ｍｇの化合物を２ｍｌのジクロルエタンに溶解してなる溶液を添加し、反応媒体を周囲温度で１８時間放置する。シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−アセトン：８−２で溶離した後、１．１０ｇの所期の化合物（白色固体）を得た。分析ＩＲＣＨＣｌ₃ （ｃｍ^-1）ＯＨ／ＮＨ３３７０−３２９０ＣＮ２２４０Ｃ＝Ｏ１７４３Ｃ＝Ｎ１６７８芳香族１６１５−１６０６−１５７２−１５４２−１５０８工程３：４−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３ −イル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル上記工程２で得た１．１０ｇの化合物、３ｍｌの６Ｎ塩酸及び８ｍｌのエタノールを導入し、この混合物を１時間還流させ、周囲温度に冷却し、重炭酸ナトリウムを添加して中和し、酢酸エチルで抽出する。有機相を一緒にし、水洗し、乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−アセトン：９−１で溶離し、次いでイソプロパノールから再結晶した後、４７０ｍｇの所期の化合物（白色固体）を得た。Ｍｐ＝１８７℃。分析Ｍ．Ａ．％計算実測Ｃ５７．０５６．８Ｈ４．１５４．０Ｆ１２．５０１２．５Ｎ１６．９１６．８ＩＲＣＨＣｌ₃ （ｃｍ^-1）ＮＨ３４５０ＣＮ２２３８Ｃ＝Ｏ１７８７−１７２７芳香族１６１７−１５７５−１５０５工程４：２−［２，４−ジオキソ−１−（４−ヒドロキシブチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル２８ｍｇの５０％油中水素化ナトリウムと３ｍｌのジメチルホルムアミドを導入し、周囲温度で５分間撹拌し、上記工程３で得た１７０ｍｇの化合物を添加し、全体を水素の放出が止むまで２０分間撹拌する。次いで、２０２ｍｇのＯ−トリメチルシリル−４−ヨード−ｎ−ブタノールを添加し、反応媒体を２時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を使用して加水分解した後、酢酸エチルで抽出する。有機相を一緒にし、水洗し、乾燥し、ろ過し、濃縮する。残留物を１０ｍｌのメタノールで可溶化させ、０．５ｍｌの２Ｎ塩酸を添加する。５分間撹拌した後、溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加して中和し、酢酸エチルで抽出する。有機相を一緒にし、乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−アセトン：９−１で溶離した後、１５８ｍｇの所期の化合物（白色固体）を得た。Ｍｐ＝１４５℃。分析Ｍ．Ａ．％計算実測Ｃ５８．８５８．８Ｈ５．４５．２Ｆ１３．９１３．６Ｎ１０．３１０．１ＩＲＣＨＣｌ₃ （ｃｍ^-1）ＯＨ３６２６ＣＮ２２３６Ｃ＝Ｏ１７７２−１７１９芳香族１６１５−１５７５−１５０５例１０：下記の組成を有する錠剤を調製した。・例６の化合物・・・１００ｍｇ・補助剤・・・・・・１錠３００ｍｇとするのに要する量（補助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム）本発明の化合物の薬理学的研究１）アンドロゲン受容体に対する本発明の化合物の親和性の研究２４時間前に去勢した体重１８０〜２００ｇの雄のスプラーグ・ダウレイＥＯＰＳラットを殺し、前立腺を切除し、秤量し、ポッターガラスを使用して、緩衝溶液（１０ｍＭトリス、０．２５Ｍのシュクロース、０．１ｍＭのＰＭＳＦ（弗化フェニルメタンスルホニル）、２０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、ＨＣｌ，ｐＨ７．４）（直ちにこれに２ｍＭのＤＴＴ（ＤＬ−ジチオトレイット）を添加する）中で、緩衝液８ｍｌ当たり１ｇの組織の割合で、ホモジナイズする。次いで、ホモジネートを０℃で２０９，０００Ｇで３０分間超遠心分離する。得られた上層液（シトゾル）の一定量を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化テストステロンと共に増大する濃度（０〜２５００×１０^-9Ｍ）の未標識テストステロンか又は被検化合物のいずれかの存在下に０℃で３０分間及び２４時間インキュベーションする。次いで、結合したトリチウム化テストステロンの濃度（Ｂ）を各インキュベートについて炭素−デキストランによる吸着法により測定する。・相対的結合親和性（ＲＢＡ）の計算次の２本の曲線、即ち、未標識参照ホルモンの濃度の対数の関数としての結合したトリチウム化ホルモンの％Ｂ／Ｔ及び未標識被検化合物の濃度の対数の関数としてのＢ／Ｔをプロットする。方程式Ｉ₅₀＝（Ｂ／Ｔ_max＋Ｂ／Ｔ_min）／２の直線を決定する。ここで、Ｂ／Ｔ_maxはトリチウム化ホルモンのインキュベーションの間に濃度（Ｔ）において結合したこのトリチウム化ホルモンの％であり、Ｂ／Ｔ_minはトリチウム化ホルモンのインキュベーションの間に大過剰の未標識ホルモン（２５００×１０^-9Ｍ）の存在下に濃度（Ｔ）において結合したこのトリチウム化ホルモンの％である。直線Ｉ₅₀と上記曲線との交点から、受容体に対するトリチウム化ホルモンの結合を５０％だけ抑止する未標識参照ホルモンの濃度（ＣＨ）及び未標識被検化合物の濃度（ＣＸ）を算定することができる。しかして、被検化合物の相対的結合親和性（ＲＢＡ）は方程式ＲＢＡ＝１００（ＣＨ）／（ＣＸ）により決定される。ＲＢＡで表わした下記の結果が得られた。この研究では、参照化合物（テストステロン）＝１００とする。２）ハムスターの肋骨腺に対する減少効果の決定抗アンドロゲンの局部活性（局所）は、このものによりもたらされる、動物の側腹部に位置したアンドロゲン依存性の器官であるハムスターの肋骨腺（以下、Ｃ．Ｖ．Ｇ．という）の表面積の減少によって決定される。動物は、チャールズ・リバー種（ＵＳＡ）に由来する生後１４週間の体重約１４０ｇの雄のハムスターであり、これらを長期の光周期（１６時間の照明、８時間の暗所）に付する。動物は、３週間にわたり、週末を除いて、毎日処置する（１４回投与）。被検化合物は、局部経路で右側のＣ．Ｖ．Ｇ．に、また対照例として左側のＣ．Ｖ．Ｇ．に適用する。肋骨腺の表面は予め毛を剃っておいた。動物は、最後の処置から２４時間後に頸動脈より出血させることにより犠牲にする。Ｃ．Ｖ．Ｇ．を切除し、測定し、秤量する。化合物の局部活性は、このものにより誘発されるＣ．Ｖ．Ｇ．の表面積の減少率％を実験の第一日目と比較して及び溶媒のみで処置した動物と比較して決定される。３）去勢された雄のラットにおける前立腺の重量の減少効果の決定抗アンドロゲンの全身活性は、これにより去勢されていない動物にもたらされる前立腺の重量の減少により決定される。使用する動物は、イッファ・クレド種（フランス）に由来する生後７週間の体重約２００ｇのスプラーグ・ダウレイ株の雄のラットである。実験は、２週かにわたって行う（週末は除く）。被検化合物は経口的に、皮下経路で又は経皮的に投与することができる。ここで、使用する溶媒は、経口投与：０．５％のメチルセルロース水溶液、５ｍｌ／ｋｇの容量で、皮下投与：エタノール中１０％の麦芽油、０．２ｍｌ／ｋｇの容量で、経皮投与：エタノール、予め毛を剃った皮膚に５０μｌの容量である。処置は、０日〜４日目まで、（週末後は）７日〜９日目まで行う。動物は最後の処置から１日後に頸動脈から出血させて犠牲にし、前立腺を切除し、１０％のホルマリンを含有する脱塩水中で７２時間固定する。次いで、これらを解剖し、秤量する。血清中のテストステロンの量を放射線免疫学検定法により決定するために血液を取り出す。被検化合物の抗アンドロゲン活性は、溶媒のみで処置した動物と比較して、前立腺の重量の減少率％及びテストステロンの量の変化率％として表現される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３ＤＡ６１Ｋ 31/4166 31/415 ６０７ 31/4184 ６１３Ｃ０７Ｄ 235/02 Ｃ０７Ｄ 235/02 Ｅ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者トゥーシュ，ジャンジャックフランス国エフ93500 パンタン，リュラボワジエ，３，バティマン３，レジダンスラボワジエ

Claims

【特許請求の範囲】１．次式（Ｉ）｛ここで、Ｒ₁及びＲ₂は同一であっても異なっていてもよく、シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル基及びハロゲン原子から選択され、Ｒ₃は多くとも１０個の炭素原子を含有するアリール、アリールアルキル、又は線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基（これらの基はハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アシル及びアシルオキシ基から選択される１個以上の基により置換されていてもよく、ここで適当ならばアルキル、アルコキシ及びアシル基は線状又は分岐状で多くとも１０個の炭素原子を含有し、カルボキシ基は遊離の、塩形成、エステル化又はアミド化されており、ヒドロキシル基は遊離の、エステル化、エーテル化又は保護されている）を表わし、Ｒ₄及びＲ₅は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン原子により置換されていてもよい多くとも４個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基を表わすか、或いはそれらが結合している炭素原子と共に、３〜７員よりなり、酸素、硫黄又は窒素原子から選択される１個以上の同一又は異なった複素原子を含有できる環状の基を形成し、Ｘ及びＹは同一であっても異なっていてもよく、酸素又は硫黄原子を表わす｝の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩。２．Ｒ₁及びＲ₂が共に塩素原子を表わすか、又は同一であっても異なっていてもよく、シアノ、ニトロ及びトリフルオルメチル基から選択され、Ｒ₃がフェニル、ピリジル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、又は多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基（これらの基はハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル及びアシルオキシ基から選択される１個以上の基により置換されていてもよく、ここで適当ならばアルキル、アシル及びアルコキシ基は線状又は分岐状で多くとも６個の炭素原子を含有し、ヒドロキシル基は遊離の、エステル化又は保護されている）を表わし、Ｒ₄及びＲ₅が同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン原子により置換されていてもよいメチル基を表わすか、或いはそれらが結合している炭素原子と共にシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジオキサン基又は次式（ここで、Ｗは水素若しくは硫黄原子又は−ＮＨ基を表わす）の基を形成し、Ｘ及びＹが同一であっても異なっていてもよく、酸素又は硫黄原子を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩。３．Ｒ₁及びＲ₂がシアノ基及びトリフルオルメチル基を表わし、Ｒ₃が多くとも４個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル、アルケニル又はアルキニル基（これらの基はハロゲン原子、シアノ及び遊離の、エステル化若しくは保護されたヒドロキシル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、Ｒ₄及びＲ₅が同一であっても異なっていてもよく、弗素原子により置換されていてもよいメチル基を表わすか、或いはそれらが結合している炭素原子と共にシクロヘキシル基を形成し、Ｘ及びＹが酸素を表わす請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩。４．下記の化合物名：・４−（４，４−ビス（フルオルメチル）−２，５−ジオキソ−３−（２−フルオルエチル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル・４−（２，５−ジオキソ−４，４−ビス（フルオルメチル）−３−エチル−１ −イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル・４−（４，４−ビス（フルオルメチル）−２，５−ジオキソ−３−（４−ヒドロキシ−２−ブチン−１−イル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル・４−（３−（４−ヒドロキシ−２−ブチン−１−イル）−４，４−ジメチル− ２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル・２−［２，４−ジオキソ−１−（４−ヒドロキシブチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリルである請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩。５．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、第三級塩基の存在下に次式（II）（ここで、Ｒ’₁及びＲ’₂はそれぞれＲ₁及びＲ₂について請求項１で示した意味（ただし、あり得る反応性官能基は保護されていてよい）を有し、Ｘは請求項１で示した意味を有する）の化合物を次式(III) （ここで、Ｒ’₃、Ｒ’₄及びＲ’₅はそれぞれＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅について上で示した意味（ただし、あり得る反応性官能基は保護されていてよい）を有する）の化合物と反応させて次式（IV）（ここで、Ｘ、Ｒ’₁、Ｒ’₂、Ｒ’₃、Ｒ’₄及びＲ’₅は上で示した意味を有する）の化合物を得、この化合物を次式（Ｖ）（ここで、Ｘ、Ｒ’₁、Ｒ’₂、Ｒ’₃、Ｒ’₄及びＲ’₅は上で示した意味を有する）の化合物を得、この式（IV）及び（Ｖ）に、請求項１で示したような式（Ｉ）の化合物を得るために、必要ならば又は所望ならば、下記の反応：ａ）適当ならば、＞Ｃ＝Ｘ基により表わされ得る＞Ｃ＝Ｓ基の＞Ｃ＝Ｏ基への転化、ｂ）Ｒ’₃が水素原子を表わす式（Ｖ）の化台物に式Ｈａｌ−Ｒ”₃（ここで、Ｒ ”₃ は上で定義したＲ₃の意味（ただし、水素は除く。あり得る反応性官能基は保護されていてもよい）を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の反応剤を作用させて、Ｒ’₃がＲ”₃により置き換えられた相当する化合物を得る反応、ｃ）Ｒ’₄及びＲ’₅の一方若しくは両方及び（又は）Ｒ’₃が有し得るＯＨ基の遊離化、ｄ）ＯＨ基のエステル化又はハロゲン基への転化、ｅ）あり得る保護基の除去反応、ｆ）適当ならば、エステル化、アミド化又は塩形成剤の作用、ｇ）ラセミ形の分割反応の一つ又はそれ以上の反応を任意の順序で行うことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物｛このようにして得られた式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝の製造法。６．請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物｛ここで、式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー又はジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩からなる薬剤。７．下記の化合物：・４−（４，４−ビス（フルオルメチル）−２，５−ジオキソ−３−（２−フルオルエチル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル・４−（２，５−ジオキソ−４，４−ビス（フルオルメチル）−３−エチル−１ −イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル・４−（４，４−ビス（フルオルメチル）−２，５−ジオキソ−３−（４−ヒドロキシ−２−ブチン−１−イル）−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル・４−（３−（４−ヒドロキシ−２−ブチン−１−イル）−４，４−ジメチル− ２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル・２−［２，４−ジオキソ−１−（４−ヒドロキシブチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリルである式（Ｉ）の化合物｛この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る｝並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸或いは無機及び無機塩基との付加塩からなる薬剤。８．請求項６及び７のいずれかに記載の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物。９．新規な中間体としての、エステル化、エーテル化又は保護されたヒドロキシル基により置換されたアルキル基を表わす式（Ｖ）の化合物。１０．請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、それ自体で又はＬＨＲＨアナログと併用して前立腺の腺腫及び新形成並びに前立腺の良性肥大の治療、ざ瘡、過脂漏、脱毛症又は多毛症のような皮膚疾患の治療のための製薬組成物の製造或いは医学用作像のための診断への使用。