JP3488922B2 - ホスホジエステラーゼ阻害剤としての1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ(4,5−b)キノリン−2−オン誘導体類 - Google Patents
ホスホジエステラーゼ阻害剤としての1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ(4,5−b)キノリン−2−オン誘導体類Info
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Description
類が、ベルギー国特許第904,671号;独国特許出願公開
第3,717,291号;米国特許第4,701,459号;米国特許第4,
943,573号により、変力性強心剤および抗トロンビン剤
として有用なホスホジエステラーゼおよび血小板凝集の
阻害剤として知られている。
号に対応する米国特許第5,043,327号には、ポジティブ
変力性およびルシトロピック(lusitropic)な3,5−ジ
ヒドロ−イミダゾ[2,1−b]−キナゾリン−2(1H)
−オン誘導体類が記載されている。
b]キノリン−2−オン誘導体類、その薬理学的に受容
可能な付加塩類およびその立体化学異性体に関するもの
であって、上記式中、Rは、水素、C1-6アルキル、C3-6
シクロアルキル、任意に、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アル
キルオキシ、C5-6シクロアルキルオキシ、C1-6アルキル
もしくはトリフルオロメチルより各々独立に選ばれる1
〜3個の置換基により置換されているフェニル;ピリジ
ニル;または任意にハロもしくはC1-6アルキルにより置
換されているチエニルであり;>C=Xは,式 C=O (a)、 C=N−O−R1 (b)もしくは C=CH−R2 (c); の基であり;R1は、水素、トリ(C1-6アルキル)シリル
または任意にCOOH,COOC1-4アルキル、CONR3R4もしくはC
OOCH2CONR5R6により置換されているC1-6アルキルであ
り;R2は、COOH,COOC1-4アルキル、CONR3R4、COOCH2CONR
5R6または任意にCOOH,COOC1-4アルキル、CONR3R4もしく
はCOOCH2CONR5R6により置換されているC1-6アルキルで
あり;R3は、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アル
キル、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル、ヒドロキシカ
ルボニルC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシカルボニル
C1-4アルキルであり;R4は、水素、C1-4アルキル、ヒド
ロキシC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、
チエニルもしくはピリジニルであり;または、R3および
R4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピ
ロリジニル、モルホリニルもしくはピペラジニル環を形
成することもできて、該ピペラジニル環は、その窒素原
子において任意にC1-4アルキル、(C3-7シクロアルキ
ル)C1-4アルキル、フェニルC1-4アルキル、または1、
2、3、4もしくは5個のヒドロキシ基で置換されてい
るC1-6アルキルにより置換されていてもよく;そしてR5
は、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、C
1-4アルキルオキシC1-4アルキル、ヒドロキシカルボニ
ルC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシカルボニルC1-4ア
ルキルであり;R6は、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシC
1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、チエニ
ルもしくはピリジニルであるか:あるいは、R5およびR6
はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロ
リジニル、モルホリニルもしくはピペラジニル環を形成
することもできて、該ピペラジニル環は、その窒素原子
において任意にC1-4アルキル、(C3-7シクロアルキル)
C1-4アルキル、フェニルC1-4アルキル、または1、2、
3、4もしくは5個のヒドロキシ基で置換されているC
1-6アルキルにより置換されている。
ブロモおよびヨードを意味し;C1-4アルキルは、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブ
チル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピルおよび
1,1−ジメチルエチル等のような1〜4個の炭素原子を
有する直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基を意味し;C1-6
アルキルは、C1-4アルキルおよび例えば、ペンチル、ヘ
キシルおよびそれに類するそれより高級な同族体を意味
し;C3-7アルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル
を意味する。特に、トリ(C1-6アルキル)シリルは、ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、tert.ブチルジメ
チルシリルおよびそれに類するものであってもよい。
化合物が、形成することができる治療学的に活性な無毒
の付加塩類を包含する。該塩形は、以下のような適切な
酸により式(I)の化合物の塩基形を処理することによ
って都合よく得ることができて、そのような酸は、無機
酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素
酸およびそれに類する酸、硫酸、硝酸、リン酸およびそ
れに類するもの;または、有機酸、例えば、酢酸、プロ
パン酸、ヒドロキシ酢酸、2−ヒドロキシプロパン酸、
2−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブ
タン二酸、(Z)−2−ブテン二酸、(E)−2−ブテ
ン二酸、2−ヒドロキシブタン二酸、2,3−ジヒドロキ
シブタン二酸、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリ
カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、シ
クロヘキサンスルファミン酸、2−ヒドロキシ安息香
酸、4−アミノ−2−ヒドロキシ安息香酸およびそれに
類する酸である。反対に、その塩形は、アルカリで処理
することによって遊離塩基形に変換することもできる。
切な有機および無機塩基により処理することによって、
それらの治療学的に活性な無毒の金属もしくはアミン付
加塩形にすることもできる。適切な塩基塩形は、例え
ば、アンモニウム塩、アルカリおよび土類アルカリ金属
塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシ
ウムもしくはカルシウム塩およびそれに類するもの、有
機塩基との塩、例えばベンザシン、N−メチル−D−グ
ルカミン、ハイドラバミン塩、および、例えばアルギニ
ン、リジンおよびそれに類するようなアミノ酸との塩を
包含する。
水和物および溶剤付加形をも包含する。そのような形の
例は、例えば、水和物、アルコラートおよびそれに類す
るものである。
有してもよい。これらの各キラル中心は、立体化学記号
RおよびSによって示すことができる。>C=Xが、式
(b)もしくは(c)の基である場合の式(I)の化合
物は、E−およびZ−形の混合物として、または純粋な
E−形もしくは純粋なZ−形として存在することもでき
る。
技術分野で既知の方法の応用によって得ることもでき
る。ジアステレオ異性体は、選択的結晶化およびクロマ
トグラフィー技法のような物理的方法、例えばカウンタ
ーカレント分配、液体クロマトグラフィーおよびそれに
類するものによって分別することもでき;そしてエナン
チオマーは、次のような当該技術分野で既知の分割方
法、例えば、キラル酸とそれらのジアステレオマーの塩
の選択的結晶化によって互いに分別することもできる。
あるいはまた、エナンチオマーは、キラル固定相を用い
る液体クロマトグラフィーによって分別することもでき
る。純粋な立体化学異性体形は、反応が立体特異的に起
こることが約束されている適切な出発物質の、対応する
純粋な立体化学異性体形から得ることもできる。好まし
くは、特異的な立体異性体が必要ならば、該化合物は、
立体特異的調製法によって合成されるであろう。これら
の方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を用いることが
有利であろう。式(I)の化合物の立体化学異性体形
が、本発明の範囲に含まれることは、明白に意図されて
いる。
合物であって、その場合、Rは、水素;ハロ、C1-6アル
キルオキシ、C5-6シクロアルキルオキシもしくはC1-6ア
ルキルより各々独立に選ばれる1〜2個の置換基により
任意に置換されているフェニル;ピリジニルであり;そ
して>C=Xは、式(a)もしくは(b)の基である。
る化合物であって、その場合、Rは、水素;フルオロ、
クロロ、ブロモ、メトキシ、シクロペンチルオキシもし
くはメチルより各々独立に選ばれる1〜2個の置換基に
より任意に置換されているフェニル;ピリジニルであ
り;そして>C=Xは、R1がCOOH,COOC1-4アルキルもし
くはCONR3R4により任意に置換されているC1-4アルキル
である式(a)もしくは(b)の遊離基である。
ある化合物であって、その場合、Rは、水素、またはフ
ルオロ、メトキシ、もしくはメチルより各々独立に選ば
れる1〜2個の置換基により任意に置換されているフェ
ニルであり;そして>C=Xは、R1がCOOH,COOC2H5、 により任意に置換されているC1-4アルキルである式
(a)もしくは(b)の基である。
ドロ−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−b]キノリン
−7−イル)フェニルメチレン]アミノ]オキシ]−N
−メチルアセトアミド; 7−ベンゾイル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−
b]キノリン−2−オン; (E)−1−(シクロヘキシルメチル)−4−
[[[[(2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−イミダゾ
[4,5−b]キノリン−7−イル)メチレン]アミノ]
オキシ]アセチル]ピペラジン;もしくは (E)−N−シクロヘキシル−2−[[[(2,3−ジヒ
ドロ−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−b]キノリン
−7−イル)メチレン]アミノ]オキシ]−N−メチル
アセトアミド; その薬理学的に受容可能な付加塩類およびその立体化学
異性体形である。
構造表示を単純化するために、1,3−ジヒドロ−2H−イ
ミダゾ[4,5−b]キノリン−2−オン部分は、以後、
記号Dによって表されるであろう。
チルアセトアミド、テトラヒドロチオフェン、1,1−ジ
オキシド、ジフェニルエーテルおよびそれに類するよう
な適切な溶媒中で、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸ま
たはスルホン酸例えばメタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸もし
くは4−メチルベンゼンスルホン酸ピリジニウムおよび
それに類するような酸の存在において、環化することに
より調製することができる。ある例においては、溶媒と
して過剰の酸を使用することが好ましいこともある。さ
らに、反応速度を高めるために、該環化反応は、温度13
0℃〜160℃、好ましくは140℃〜150℃において有利に進
行させ得る。
法に従って環化することにより調製することもできる。
合物に変換することは、芳香族化操作を伴い、その場合
には、溶媒は酸化剤として働くことができる。完全な芳
香族化のために、ヨウ素が、環化反応中または好ましく
は終結時において、酸化剤として反応混合液中に加えら
れてもよい。ある例においては、次の化学構造 を有する飽和中間体が、酸の存在で式(III)の中間体
を反応させて調製することができる。次いで、該飽和中
間体は、技術既知の方法により式(I)の化合物に酸化
される。
ことは、それ以前の環化操作よりも重要な優位性を与え
る:それ故に、(II)のE−異性体のみが環化され、
(III)のような異性体はそれに含まれず、そして一層
高収率で(I)を得ることができる。
(V)[式中、Wは、例えばハロ、アミノ、C1-4アルキ
ルオキシ、イミダゾリル、トリアゾリル、およびそれに
類するような反応性脱離基である]の試薬とを、反応不
活性な溶媒中で反応させることによって調製されてもよ
い。
化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタンおよ
びそれに類するもの;芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ン、メチルベンゼンおよびそれに類するもの;エーテ
ル、例えば1,1'−オキシビスエタン、テトラヒドロフラ
ンおよびそれに類するもの;極性非プロトン性溶媒、例
えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミド、アセトニトリルおよびそれに類するものであ
る。
はCOOCH2CONR5R6により置換されているC1-6アルキル置
換であり、R2は、COOH,COOC1-4アルキル、CONR3R4もし
くはCOOCH2CONR5R6である]の化合物は、それぞれ、技
術的に既知の方法、例えばエステル化、アミド化、エス
テル交換反応、アミド交換反応、エステル加水分解およ
びそれに類する方法に従って、互いに変換され得る。
C1-6アルキルであるか、またはR2が、COOHである化合物
は、エステル[この場合、R1もしくはR2が、COOC1-4ア
ルキルもしくはCOOCH2CONR5R6により置換されているC
1-6アルキルであるか、またはR2が、COOC1-4アルキルも
しくはCOOCH2CONR5R6である]に、あるいは、アミド
[この場合、R1もしくはR2が、CONR3R4により置換され
ているC1-6アルキルであるか、またはR2が、CONR3R4で
ある]に、そのカルボン酸を、エステルおよび/または
アミドを生成し得る適切な試薬の存在下で、式C1-4アル
キル−OHのアルカノールもしくは式HOCH2CONR5R6のアル
コールもしくは式HNR3R4のアミンと反応させることによ
って変換されてもよい。そのような試薬の典型的な例
は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ヨウ化
2−クロロ−1−メチルピリジニウム、五酸化リン、1,
1'−カルボニルビス[1H−イミダゾール]、1,1'−スル
ホニルビス[1H−イミダゾール]およびそれに類する試
薬である。その他、該カルボン酸は、式C1-4アルキル−
OHのアルカノール、式HOCH2CONR5R6のアルコールもしく
は式HNR3R4のアミンと反応させる前に、その適切な反応
官能性誘導体、例えばアシルハロゲン化物、対称性もし
くは混合の無水物、エステル、アミド、アシルアジ化
物、環式無水物、ラクトン、ラクタムおよびそれに類す
る誘導体に変換されてもよい。該反応官能性誘導体は、
技術上既知の方法、例えば、そのカルボン酸を、ハロゲ
ン化剤、例えば塩化チオニル、三塩化リン、ポリ亜リン
酸、塩化ホスホリル、塩化オキサリルおよびそれに類す
るものと反応させることによって、または、そのカルボ
ン酸を塩化アセチルおよびそれに類するアシルハロゲン
化物と反応させることによって、調製することもでき
る。カルボン酸の該反応官能性誘導体は、それを、アル
カノールC1-4アルキル−OH、式HOCH2CONR5R6のアルコー
ルもしくは式HNR3R4のアミンと反応させる前に、そのま
まの状態で調製されるか、または、必要ならば、単離さ
れ、そしてさらに精製されてもよい。
反応不活性な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例え
ばジクロロメタン、トリクロロメタンおよびそれに類す
るもの;芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベン
ゼンおよびそれに類するもの;エーテル、例えば1,1'−
オキシビスエタン、テトラヒドロフランおよびそれに類
するもの;もしくは極性非プロトン性溶媒、例えばN,N
−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、ピリジンおよびそれに類する溶媒中で、その反応物
を撹拌することによって都合よく実施することができ
る。ある場合には、溶媒として試薬の1種を過剰量用い
ることが、好適であることもある。反応進行の間に遊離
される水、酸、アルコールもしくはアミンは、技術上既
知の方法、例えば共沸蒸留、錯体形成、塩形成およびそ
れに類する方法によってその反応混合物から除かれる。
特に、ある場合には、例えば、アミン、例えばN,N−ジ
エチルエタンアミン、4−エチルモルホリン、ピリジン
もしくはN,N−ジメチル−4−ピリジンアミンのような
適切な塩基の添加が、好適である。さらに、その反応速
度を高めるために、酸アシル化反応は、やや加温して、
特に、反応混合液の還流温度で、都合よく進められる。
キルもしくはCOOCH2CONR5R6により置換されているC1-6
アルキルであるか、またはR2が、COOC1-4アルキルもし
くはCOOCH2CONR5R6である化合物を、式C1-4アルキル−O
Hの異なるアルカノールもしくは式HOCH2CONR5R6の異な
るアルコールと反応させることによって行われる。その
エステル交換反応の平衡は、技術上既知の方法、例えば
該アルコールの過剰を使用することによって、または遊
離されたアルコールを溜去することによって移行させる
こともできる。アミン交換反応は、アミンHNR3R4との反
応によって同様にして遂行させることができる。
R5R6により置換されているC1-6アルキルであるか、また
はR2が、COOC1-4アルキルもしくはCOOCH2CONR5R6である
化合物は、R1もしくはR2が、COOHにより置換されている
C1-6アルキルであるか、またはR2が、COOHである対応す
る化合物に加水分解することができる。該加水分解は、
水性および/またはアルコール性溶媒、例えば水、メタ
ノール、エタノールおよびそれに類する溶媒中で、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムお
よびそれに類する塩基の存在下で、そのエステルを撹拌
および加熱することによって、都合よく進行められる。
ある場合、例えば1,1'−ジメチルエチルエステルの例で
は、該加水分解は、また、酸性の上記の水性および/ま
たはアルコール性溶媒中で、撹拌および任意に加熱する
ことによって効果的に行われる。
物[該化合物は、式(I−b)によって表される]は、
>C=Xが、式(a)の遊離基である式(I)の化合物
[該化合物は、式(I−a)によって表される]と、式
(VI)の適切なヒドロキシルアミン誘導体もしくはその
酸付加塩とを反応させることによって得られる。
に反応混合液の還流温度で撹拌および加熱することによ
って実施される。適切な溶媒は、例えば、芳香族炭化水
素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼ
ンおよびそれに類するもの;ハロゲン化炭化水素、例え
ばトリクロロメタン、テトラクロロメタンおよびそれに
類するもの;エーテル、例えば1,1'−オキシビスエタ
ン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンおよびそれ
に類するもの;アルコール、例えば塩酸飽和のメタノー
ル、エタノール、2−プロパノール;エステル、例えば
酢酸エチル、酢酸ブチルおよびそれに類するもの;極性
非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ピ
リジンおよびそれに類するもの、もしくはそれらの混合
物である。
物[該化合物は、式(I−c)によって表される]は、
式(I−a)の化合物と、式(VII)のリンイリドとの
反応(Wittig反応)もしくはリン酸塩から調製される式
(VIII)のイリドとの反応(Hormer−Emmons反応)によ
って調製することができる。
の反応は、ホスホニウム塩もしくはホスホネートを、適
切な塩基、例えば、ナトリウム、ブチルリチウム、メチ
ルリチウム、N,N−ジエチルエタンアミン、アセトニト
リル、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウ
ムもしくはカリウムアルコキシド、スルフィニルビス
(メタン)ナトリウム塩およびそれに類する塩基を用い
て、不活性気体下で、反応不活性溶媒、例えば、炭化水
素、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンおよび
それに類するもの;エーテル、例えば1,1'−オキシビス
エタン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン
およびそれに類するもの;アルコール、例えばエタノー
ルおよびそれに類するもの;極性非プロトン性溶媒、例
えばジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、およびそれに類する溶媒中で処理することによ
り、そして続いてこのようにして得られたイリド(VI
I)もしくは(VIII)を式(I−a)の化合物により、
任意にやや加温して処理することによって都合よく進め
ることができる。
a)の化合物と、式(IX)の有機金属試薬[式中、M
は、例えばリチウム、ハロマグネシウム、銅リチウムお
よびそれに類するような金属基を表す]とを反応させ、
そして続いて式(X)のアルコールを、例えば、適切な
酸、例えば塩酸もしくは硫酸により、溶媒中で処理して
脱水させることによって調製される。
ハロゲン化物とリチウムもしくはマグネシウムのような
金属とを、反応不活性溶媒、例えば、エーテル、例えば
1,1'−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、1,2−
ジメトキシエタンおよびそれに類するもの;芳香族炭化
水素、例えばベンゼン、メチルベンゼンおよびそれに類
する溶媒中で反応させることによって都合よく調製され
る。R1が、水素以外の他のものである式(I−b)の化
合物[該遊離基は式R1-aで表され、該化合物は式(I−
b−1)で表される]は、また、R1が、水素である式
(I−b)の化合物[該化合物は式(I−b−2)で表
される]から、式R1-a−W1の適切なアルキル化剤もしく
はシリル化剤を用いるO−アルキル化もしくはO−シリ
ル化によって得ることができる。
えば、ハロ、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、またはス
ルホニルオキシ、例えば4−メチルベンゼンスルホニル
オキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、2−ナフタレンス
ルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシおよびそれに類する脱離基を
表す。該O−アルキル化およびO−シリル化反応は、反
応不活性溶媒中で、塩基の存在下でその反応物を撹拌す
ることによって都合よく進行させることができる。好適
な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタ
ン、トリクロロメタンおよびそれに類するもの;エーテ
ル、例えば1,1'−オキシビスエタン、テトラヒドロフラ
ンおよびそれに類するもの;極性非プロトン性溶媒、例
えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミド、アセトニトリル、ピリジン;およびそれに類す
る溶媒である。好適な塩基は、アミン、例えばN,N−ジ
エチルエタンアミン、4−メチルモルホリン、イミダゾ
ール、ピリジン、テトラメチルグアニジンおよびそれに
類するもの、または水素化ナトリウムおよびそれに類す
るものである。
て生じるかもしれない式(I−b−2)の化合物は、酸
性溶媒中での平衡によって異性化される。
−1)の化合物は、例えば、エーテル、例えば1,1'−オ
キシビスエタン、テトラヒドロフランのような溶媒中、
または、それらの水性混合液中で、例えば、フッ化塩、
例えばフッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウ
ムによる処理によるか、またはフッ化水素酸による反応
によって、式(I−b−2)のオキシムに脱シリル化さ
れる。R1-aがトリ(C1-6アルキル)シリルである式(I
−b−1)の化合物は、選択的結晶化およびクロマトグ
ラフィーのような技術的に既知の方法により容易にE−
およびZ−立体異性体に分割され、前記のように脱シリ
ル化されるので、この順序は、上記の異性化方法によっ
ては調製することができない(I−b)のステレオマー
を調製するための有効な方法を提供する。
適な脱離基、例えば、ハロ、例えばクロロ、または酢酸
を表す場合の式(XI)の中間体から、式(XII)の試薬
を用いる反応によって調製することができる。
駆体は、新規であり、本発明の化合物への変換のため
に、特別に開発されたものである。
(XIII)の対応するニトロ誘導体から得ることができ
る。
例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール;
エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくは2−メト
キシエタノール;エステル、例えば酢酸エチル;カルボ
ン酸、例えば酢酸、およびそれに類する溶媒中で、水
素、適切な触媒、例えば木炭上白金、木炭上パラジウ
ム、ラネイニッケルおよびそれに類するもの、およびチ
オフェンのような適切な触媒毒の存在で、任意に加温お
よび/または加圧において、触媒的水素化によって還元
することができる。あるいは、該ニトロ誘導体(XIII)
は、また、例えば、硫化ナトリウム、硫化水素ナトリウ
ム、亜硫酸水素ナトリウム、三塩化チタニウム、ギ酸ト
リアルキルアンモニウム−木炭上パラジウム、塩化鉄ア
ンモニウムおよびそれに類するような還元剤によって還
元される。
記触媒的水素化によって、しかし触媒毒を用いることな
しに得られる。明らかに、式(III)の中間体は、ま
た、例えば上記の触媒的水素化により、式(II)の中間
体をさらに還元することによって得ることができる。
化合物の調製に関して先に記した方法に従い、式(XI
V)の中間体と,式(XV)のリンイリド(Wittig反応)
もしくはリン酸塩から調製される式(XVI)のイリド(H
ormer−Emmons反応)とを,反応させることによって調
製することができる [式中、R7は、C1-6アルキルを表す]。
(XVII)とを、アルコール、例えばメタノール、エタノ
ール、tert.ブタノールおよびそれに類するような適切
な溶媒中で、技術上既知の方法、例えば、その反応物を
無水酢酸中の酢酸ナトリウムを用いるか、または、例え
ば、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert.ブトキ
シドおよびそれに類するような塩基を用いて処理するこ
とにより、縮合させて調製することもできる。
ることによって都合よく進められる。
間体は、式(XIV−a)によって表される]の中間体
は、式(XVIII)[式中、R8の両遊離基は、メチル、エ
チルおよびそれに類するようなアルキル基を表すか、一
緒に捉えられる両R8は、1,2−エタンジイル、1,3−プロ
パンジイル、2,2−ジメチル−1,3−プロパンジイルおよ
びそれに類するようなアルカンジイル遊離基を形成す
る]の中間体から、酸性水溶液中での加水分解によって
得ることができる。
気するような技術上既知の酸化方法によって、式(XI
X)のシアン化物から調製される。
ンにおける式(XX)のシアン化物の芳香族求核置換反応
によって、容易に得ることができる。
いて良好な脱離基として技術上既知である反応性脱離
基、例えば、ハロ、例えばクロロもしくはフルオロ、ニ
トロ、4−メチルベンゼンスルホニルオキシ、フェニル
オキシ、アルキルオキシおよびそれに類する基を表す。
該芳香族求核置換反応は、反応不活性の溶媒、例えば、
双極非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムア
ミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド、ピリジン、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン、1,3−ジメチル
イミダゾリジノン、1,1,3,3−テトラメチル尿素、1−
メチル−2−ピロリジノン、ニトロベンゼンおよびそれ
に類する溶媒;またはその混合液のような溶媒中の塩基
の存在において、その反応物を撹拌することによって都
合よく進められる。適切な塩基は、ハロゲン化ナトリウ
ム、ナトリウムアミド、スルフィニルビス(メタン)ナ
トリウム塩、リチウムジイソプロピルアミドおよびそれ
に類する塩基である。その反応混合液に、クラウンエー
テル、例えば1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサシクロオク
タデカンおよびそれに類するもの、または錯生成剤、例
えばトリス[2−(2−メトキシエトキシ)]エタンア
ミンおよびそれに類するものを、添加することは有効で
あるかもしれない。幾分温度を高めることは、反応速度
を促進することになる。あるいはまた、該芳香族求核置
換反応は、技術上既知の相間移動触媒反応の条件を応用
することにより実施することができる。該条件は、適切
な相間移動触媒、例えば、トリアルキルフェニルメチル
アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、テトラア
ルキルホスホニウム、テトラアリールホスホニウムハロ
ゲン化物、水酸化物、硫酸水素塩およびそれに類する触
媒の存在で、適切な塩基とともにその反応物を撹拌する
ことを包含する。
−アミノシアン化物を水溶液中で加水分解することによ
って得ることができる。
アルキルアミノ基もしくは例えば、モルホリノ、ピペリ
ジノ、ピロリジノおよびそれに類する基のような複素環
基を表す。
調製に関する上記の式(XXI)のニトロベンゼンにおけ
る芳香族求核置換反応によって調製することができる。
素ナトリウムの存在において、シアン化ナトリウム、シ
アン化カリウムおよびそれに類するシアン化物との反応
によって、適切なアルデヒドから容易に調製される。適
切な溶媒は、例えば、水、アルカノール、例えばメタノ
ール、エタノールおよびそれに類するもの、およびその
混合液である。
の酸化方法に従い、式(XXIV)の対応するアルコールの
酸化によって調製することもできる。
ルホキシド、ジクロロメタンおよびそれに類するもの、
またはその混合液中で、例えば、酸化マンガン(IV)、
二クロム酸ピリジニウムおよびそれに類するような酸化
剤の存在で、その反応物を撹拌することによって都合よ
く行うことができる。該酸化は、また、低温、好ましく
は−60℃以下で、ジメチルスルホキシドから調製された
反応性錯体および例えば、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、イソシアン酸クロロスルホニル、塩化オキサリ
ル、過酸化モリブデン、塩化4−メチルベンゼンスルホ
ニル、無水メタンスルホン酸のような試薬を用いて、そ
のアルコールを処理することによって行うこともでき
る。最後に、そのアルデヒドは、その反応混合液に、例
えば、N,N−ジエチルエタンアミン、ピリジン、炭酸水
素ナトリウムのような適切な塩基の添加によって得られ
る。
酸化することによって調製される。
るような酸化剤、および例えば、水酸化カリウムおよび
それに類するような塩基の存在で、その反応物の水溶液
を撹拌することによって都合よく進められる。
ニトロベンゼンへの式(XX)の中間体の付加によって得
ることができる。
媒中で、その反応物を撹拌することによって都合よく行
われる。好適な溶媒は、例えば、双極非プロトン性溶
媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンおよび
それに類するもの、またはアルコール、例えばメタノー
ルおよびそれに類するものである。好適な塩基は、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナ
トリウムアミド、スルフィニルビス(メタン)ナトリウ
ム塩およびそれに類する塩基である。一方、該付加反応
は、技術上既知の相間移動触媒反応の条件を応用するこ
とによっても実施することができる。該条件は、適切な
相間移動触媒、例えば、トリアルキルフェニルメチルア
ンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、テトラアル
キルホスホニウム、テトラアリールホスホニウムハロゲ
ン化物、水酸化物、硫酸水素塩およびそれに類する触媒
の存在で、適切な塩基とともにその反応物を撹拌するこ
とを包含する。>C=Xが式(b)もしくは(c)の遊
離基である式(XIV)の中間体[該中間体は式(XIV−
b)および(XIV−c)で表される]は、式(XXVI−
b)もしくは式(XXVI−c)の対応するアルコール中間
体を、式(XXIV)の対応するアルコールからの式(XIV
−a)の中間体の調製に関する前記の操作により酸化す
ることによって得ることができる。
91年1月9日公開の欧州特許出願第0,406,958号公報に
記載されている。
ジルアルコールは、保護アルコール(XXVII−b)もし
くは(XXVII−c)から、技術上既知の脱保護操作によ
って得ることができる。
は、好適な保護基、例えば、テトラヒドロピラニル、2
−メトキシエトキシメチル、2−メトキシプロピル、2
−アセトキシプロピル、1−エトキシエチルおよびそれ
に類するもの;トリアルキルシリル基、例えばトリメチ
ルシリル、tert.ブチルジメチルシリルおよびそれに類
する基を表す。該脱保護反応は、アセタールおよびシリ
ルエーテルを加水分解するという技術上既知の方法、例
えば水溶液中での酸加水分解によって容易に行うことが
できる。
(XXVII−b)および(XXVII−c)の中間体は、XがO
である式(XXVII−a)の中間体から、式(I−a)の
化合物の、式(I−b)および(I−c)の化合物への
変換に関する前述の方法により容易に調製することがで
きる。
護するための技術上既知の方法により、式(XXIV)のア
ルカノールから得ることもできる、典型的なそのような
保護反応は、不活性溶媒中および酸触媒の存在下で、ビ
ニルエーテル、例えばジヒドロピランによる処理;また
は、適切なアルキル化剤、例えば、トリアルキルシリル
ハロゲン化物、例えば塩化トリメチルシリル、塩化ter
t.ブチルジメチルシリルによるO−アルキル化もしくは
O−シリル化;およびそれに類する保護反応を包含す
る。
以外のもの)である式(XXVI−b−1)の中間体[該遊
離基は式R1-aで表される]は、Rがピリジニルであり、
XがNOHである式(XXVI−b)の中間体[該中間体は(X
XVI−b−2)で表される]から、式(I−b−1)の
化合物の調製に関する前述の方法によるO−アルキル化
もしくはO−シリル化によって得ることができる。
り、XがNOHである式(XIV−b)[該中間体は(XIV−
b−2)で表される]の対応するアルデヒドを,技術上
既知の還元方法により還元することによって調製するこ
とができる。
ルカノール、例えばメタノールおよびそれに類するもの
の中で、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムおよび
それに類するものの存在下で撹拌することによって都合
よく行うことができる。例えば、水素化ホウ素ナトリウ
ムおよびそれに類するような塩基が、反応物の塩を形成
させるためにその反応混合液に添加されることは有効で
ある。
で式(XXVIII)の中間体を加水分解することによって得
ることができる。
ニルである式(XXIX)の中間体から、式(I−a)の化
合物の式(I−b)の化合物への変換に関する前述の方
法により容易に調製することができる。
(XIV−a)のアルデヒド[該中間体は式(XIV−a−
1)で表される]から、技術上既知の方法に従い選択的
に得ることができる。
メチルベンゼンスルホン酸の存在で、アルコール、例え
ばメタノール、エタノール、1,2−エタンジオールおよ
びそれに類するものによる処理を包含する。
b−1)の化合物の調製に関する前述の方法に従う、式
(XXVIII)の中間体の直接O−アルキル化、そして酸性
水溶液中における続くアセタール基のアルデヒドへの加
水分解によって調製することもできる。
間体は式(XIV−c−1)で表される]は、式(XIV−b
−2)の中間体の調製に関する前記方法により、酸性水
溶液中で式(XXX)の中間体を加水分解することによっ
て得ることができる。
ら、式(I−a)の化合物の式(I−c)の化合物への
変換に関する前述の方法により容易に調製することがで
きる。
既知の方法により還元することによって調製することが
できる。
ば塩酸の存在下の塩化錫(II)、または水素化触媒存在
下の水素である。
ルおよびそれに類するアルコールのような反応不活性な
溶媒中で、式(XXXII)の中間体とニトロ−アセトニト
リル(XXXIII)とを反応させることによって調製するこ
とができる。
ール、1−ブタノールおよびそれに類するアルコールの
ような反応不活性な溶媒中で、好ましくは、高温、例え
ば還流温度における式(XXXIV)の中間体とNH3との反応
によって、または式(XXXIV)の中間体と酢酸中の酢酸
アンモニウムとの反応によって調製されてもよい。
の反応工程によっても調製される: 式(XXXII)の中間体は、技術上既知の方法により、
対応する式(XIV)のニトロ−誘導体を還元して調製さ
れてもよい。
ば塩酸の存在下の金属、例えば鉄もしくは亜鉛、または
水素化触媒存在下の水素である。
ン酸およびそれに類する酸の存在下、式(XXXII)の中
間体と1,1−ビス(メチルチオ)−2−ニトロ−エテン
(XXXV)とを反応させることによって調製されてもよ
い。
びその立体化学異性型は、ホスホジエステラーゼ(PD
E)ファミリーIII(cGMP−阻害ファミリー)およびファ
ミリーIV(cAMP−特異性ファミリー)の両方の強力な阻
害剤である。これ以降で使用される名称PDE IIIおよびP
DE IVは、“J.A.Beavo and D.H.Reifsnyder,TIPS Revie
ws,April 1990,pp.150−155"による分類によっている。
酵素の阻害は、心筋、ある種のリンパ球、例えば好塩基
球、好酸球、および肥満細胞のような特殊な細胞におけ
るcAMPレベルの上昇に導く。cAMPは、重要な第二のメッ
センジャーであり、その濃度が、キナーゼのような酵素
の活性を通じて特殊な細胞活性に影響を与える。多くの
アレルギー性およびアトピー性疾患は、低cAMPレベルを
もたらす通常以上のPDE濃度と、亢進した刺激に対して
このような影響を受けた細胞の感作性過度によって引き
起こされると考えられる。(該感作性過度の例は、例え
ば好塩基球および肥満細胞からの過度のヒスタミン遊離
または好酸球による過度のスーパーオキシドアニオンラ
ジカル生成である。)それ故、強力なホスホジエステラ
ーゼ阻害能を有する本化合物は、アレルギー性およびア
トピー性疾患を緩和および/または治癒することに有効
な薬剤と考えられる。PDE IIIおよびPDE IV阻害剤の機
能的効果は、例えば気道平滑筋の弛緩、血小板凝集の阻
害および白血球伝達物質(メディエーター)遊離の阻害
である。
よびPDEファミリーIVの両方に対する本化合物の二次元
的作用が、好塩基球および肥満細胞のような細胞の優れ
た抑制的調節を起こすという発見である。
性疾患および関連する罹患をこうむっている温血動物、
特にヒトを処置するための有効な治療薬剤であると考え
られる。アレルギー性疾患の例は、気管支喘息、口唇
炎、結膜炎、接触性皮膚炎および湿疹、感応性腸疾患、
脱水形湿疹、蕁麻疹、脈管炎、外陰炎であり;アトピー
性疾患の例は、皮膚炎および湿疹、ウィンターフィート
(winterfeet)、喘息、アレルギー性鼻炎であり;関連
罹患は、例えば、乾癬およびその他のハイパープロフィ
ルレイティブ(hyperprofilerative)疾患である。
み、主化合物は、投薬目的に対して種々の薬品形態に製
剤化されてもよい。本発明の医薬品組成を調製するため
に、活性成分として、塩基もしくは酸付加塩形における
特定化合物の有効量が、薬物学的に受容可能な担体との
直接混合物として調合されるが、その混合物は、投薬に
望ましい剤形に応じて広範囲の形態をとることができ
る。これらの医薬品組成は、好ましくは、経口的に、肛
門に、経皮的に、または非経口的な注射により投与のた
めに好適な単位剤形にするのが望ましい。例えば、経口
剤形の組成の作製においては、すべての通常の医薬品媒
体、例えば水、グリコール、オイル、アルコールおよび
それに類するものが、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル
剤および液剤のような経口液状製剤の場合に:また、澱
粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤およびそれ
に類する固形担体が、散剤、丸剤、カプセル剤および錠
剤の場合に使用される。投薬を容易にするために、錠剤
およびカプセル剤は、最も好ましい経口単位剤形を表し
ていて、その場合には、固形の医薬品担体が使用される
ことは明らかである。非経口組成のためには、その担体
は、例えば、溶解性を助けるために含まれる他の成分に
比べて多量の滅菌水を含有するのが普通である。例え
ば、注射用溶液は、その担体が生理食塩水、グルコース
溶液もしくは生理食塩水とグルコース溶液の混合液を含
む形に調製される。注射用懸濁製剤は、また適切な液状
担体、懸濁化剤およびそれに類するものが使用される形
で作製されることもある。経皮適用に適した組成におい
ては、その担体は、細部においてすべての性質をもつ適
切な添加剤(その添加剤は皮膚に対していかなる重大な
劇的作用をも及ぼさない)と任意に組み合わせて、任意
に浸透促進剤および/または適切な湿潤剤を含有してい
る。該添加剤は、皮膚への適用を助けることができる
し、そして/または必要な組成を作製するのにも役立
つ。これらの組成は、種々の方法で、例えば経皮パッ
チ、局所塗布もしくは軟膏として適用されてもよい。
水溶性を増加させるので、明らかにより好適である。
えばシクロデキストリン(CD)もしくは特に、米国特許
第3,459,731号、欧州特許出願公開第149,197号もしくは
欧州特許出願公開第197,571号明細書に記載されている
ようなシクロデキストリン誘導体において製剤化されて
もよい。代表的なそのような誘導体は、α−、β−もし
くはγ−CDを包含していて、それらの1個ないしそれ以
上のヒドロキシル基が、次のもので置換されている、す
なわちC1-6アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソ
プロピル;ヒドロキシC1-6アルキル、特にヒドロキシエ
チル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル;
カルボキシC1-6アルキル、特にカルボキシメチルもしく
はカルボキシエチル;C1-6アルキルカルボニル、特にア
セチル;C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキル;
カルボキシC1-6アルキルオキシC1-6アルキル、特にカル
ボキシメトキシプロピル、カルボキシエトキシプロピ
ル;またはC1-6アルキルカルボニルオキシC1-6アルキ
ル、特に2−アセチルオキシプロピル。複合化剤および
/または溶解剤として特に有意なのは、β−CD、2,6−
ジメチル−β−CD、2−ヒドロキシエチル−β−CD、2
−ヒドロキシエチル−γ−CD、2−ヒドロキシプロピル
−γ−CDおよび(2−カルボキシメトキシ)プロピル−
β−CDおよび特に2−ヒドロキシプロピル−β−CDであ
る。前記シクロデキストリン誘導体において、そのDS
(置換度、すなわちグルコース単位当たりの置換ヒドロ
キシ官能基の平均数)は、好ましくは0.125〜3、特に
0.2〜2、または0.2〜1.5の範囲にある。より好ましく
は、そのDSの範囲は、約0.2〜約0.7、特に約0.35〜約0.
5および最も特別には約0.4である。そのMS(置換モル
度、すなわちグルコース単位当たりの置換基の平均モル
数)は、0.125〜10、特に0.3〜3、または0.3〜1.5の範
囲である。より好ましくは、そのMS範囲は、約0.3〜約
0.8、特に約0.35〜約0.5および最も特別には約0.4であ
る。本発明の組成に使用される最も好適なシクロデキス
トリン誘導体は、MS範囲0.35〜0.50を有し、未置換β−
シクロデキストリン1.5%以下を含有するヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンである。
導体を水に溶解し、それに主化合物並びにその他の補助
剤および成分、例えば塩化ナトリウム、硝酸カリウム、
グルコース、マンニトール、ソルビトール、キシリトー
ル、およびバッファー、例えばリン酸、酢酸もしくはク
エン酸バッファーを添加し、そして任意にその溶液を減
圧下の蒸発または凍結乾燥により濃縮または乾燥させる
ことによって都合よく作製される。最終組成におけるシ
クロデキストリンもしくはそのエーテル誘導体の量は、
一般に、重量で約1%〜約40%、特に2.5%〜25%、お
よびより特別には5%〜20%の範囲である。
二酸化炭素、フレオンのような噴射剤を用いるか、また
はポンプ噴霧、滴下のように噴射剤を用いないもの、ま
たは塗布はけで適用できる粘稠組成のような半固形物で
もよい。特別な適用は、サーブ剤(salves)、クリーム
剤、ゼリー剤、軟膏剤およびそれに類するような半固形
組成が、都合よく使用される。
剤形に上記医薬品組成を製剤化することが、特に有益で
ある。投与単位剤形は、単回投与として適切な物理的に
分割された単位を指し、各単位は、必要な薬物担体と一
緒になって望ましい治療効果を発揮するように計算され
た活性成分の予め決定された量を含有しているう。その
ような投与単位剤形の例は、錠剤(刻み目をつけたり、
コーティングされた錠剤を含む)、カプセル剤、丸剤、
粉末包装剤、ウェーファー剤、注射用液剤もしくは懸濁
剤およびそれに類するもの、およびその分割された集合
剤である。
化合物の有用性に鑑み、本発明は、アレルギー性および
アトピー性疾患をこうむっている温血動物の治療方法を
提供し、該方法が、薬物担体との混合物における式
(I)の化合物もしくはその薬物学的に受容可能な付加
塩の薬物学的有効量の全身的投薬法を包含することは、
明白である。アレルギー性およびアトピー性疾患の処置
に熟達した者は、本明細書に述べられた試験結果から1
日当たり有効量を容易に決定することができる。一般に
は、1日当たり有効量は、0.01mg/kg〜4mg/kg体重、よ
り好ましくは0.04mg/kg〜2mg/kg体重であることが期待
される。該1日当たり有効量は、処置される患者の応答
および/または本発明の化合物を処方する医師の評価に
より増減できることは、明白である。それ故、前記の1
日当たり有効量の範囲は、単なるガイドラインであり、
本発明の範囲もしくは使用をいかなる程度であれ限定す
るものではない。
限定することを意図しない。
液を、室温で15分間、撹拌した。氷冷浴で5℃に冷却
後、そこに2−メトキシベンズアルデヒド100gを滴下
し、15分間撹拌後、モルホリン95.8gを滴下した。次
に、そこに水100ml中のシアン化ナトリウム39.2g溶液を
添加した。その混合液を50℃で24時間撹拌した。その生
成物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を乾燥、濾過お
よび蒸発させた。その残留物をメチルベンゼンと共蒸発
させて、α−(3−メトキシフェニル)−4−モルホリ
ンアセトニトリル(中間体1)168.2g(99.2%)を得
た。
水素化ナトリウム35g撹拌混合液に、N,N−ジメチルホル
ムアミド250ml中の中間体(1)168.2g溶液を滴下し
た。撹拌を3時間継続した。10℃で、N,N−ジメチルホ
ルムアミド250ml中の3−クロロ−2−(ジメトキシメ
チル)−1−ニトロベンゼン(J655およびJ693に記載の
ように調製)152.9g溶液を滴下した。その混合液を10℃
で1時間、そして室温で一夜撹拌した。その反応混合液
を氷水中に注入し、生成物をジクロロメタンで抽出し
た。その抽出液を乾燥、濾過、蒸発させた。その残留物
を水中で撹拌し、濾別し、水とジクロロメタンの混合液
に採取した。有機相を分別、乾燥、濾過そして蒸発させ
た。その残留物をヘキサン(3x)で洗浄して、α−[3
−(ジメトキシメチル)−4−ニトロフェニル]−α−
(3−メトキシフェニル)−4−モルホリンアセトニト
リル(中間体2)294.6g(100%)を得た。
ル]−α−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリン
アセトニトリル(中間体3); α−[3−(ジメトキシメチル)−4−ニトロフェニ
ル]−α−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−モルホ
リンアセトニトリル(中間体4);および α−[3−(ジメトキシメチル)−4−ニトロフェニ
ル]−α−(4−メチルフェニル)−4−モルホリンア
セトニトリル(中間体5)。
拌混合液に、1,4−ジオキサン700ml中の中間体(2)29
4.6g溶液を滴下した。還流温度で20時間、撹拌を継続し
た。冷却後、反応混合液を蒸発させ、その残留物を水中
で撹拌した。全液をNH4OHで中和し、生成物をジクロロ
メタンで抽出した。その抽出液を乾燥、濾過そして蒸発
させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル;CH2Cl2)で精製した。目的画分の溶出液を蒸発
させ、その残留物をジイソプロピルエーテル中で連続撹
拌し、そして2−プロパノールより再結させた。その生
成物を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥
させて、5−(3−メトキシ−ベンゾイル)−2−ニト
ロベンズアルデヒド56.3g(28.6%);融点84.0%(中
間体6)を得た。
ルデヒド;融点105.2℃(中間体7); 5−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−2−ニトロベン
ズアルデヒド:融点169.4℃(中間体8);および 5−(4−メチルベンゾイル)−2−ニトロベンズアル
デヒド;融点131.7℃(中間体9)。
酸9.9ml、4−メチルベンゼンスルホン酸0.66g、メタノ
ール1000mlおよび2,2−ジメトキシプロパン50mlの溶液
を一夜還流させた。冷却した反応混合液を、メタノール
中のNa2CO353g混合液中に注入し、その間撹拌および冷
却を行った。全液を濾過し、沈殿物をジクロロメタンで
洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、その残留物を水と
ジクロロメタンの間で分配した。その有機相を分離、乾
燥、濾過そして蒸発させ、[3−(ジメトキシメチル)
−4−ニトロフェニル](3−ピリジニル)メタノン
(中間体10)106g(98.8%)を得た。
ナトリウム38.9gの混合液に、ヒドロキシルアミン一塩
酸塩29.26を添加した。その混合液を、一夜80〜90℃に
おいて加熱し、次いで蒸発させた。その残留物をエタノ
ール(3x)とともに共蒸発させ、次いで水およびジクロ
ロメタン間で分配させた。沈殿を形成させ、生成物をそ
れぞれ32.1gと33.8gの2画分に濾別した。濾液の有機相
を分離、乾燥、濾過そして蒸発させて、生成物27gの第
3の画分を得た。第2、第3の生成画分を一緒に合わ
せ、アセトニトリルから再結させた。その生成物を濾別
し、アセトニトリルで洗浄、そして50〜60℃で真空乾燥
して、(E/Z 85:15)−[3−(ジメトキシメチル)−
4−ニトロフェニル](3−ピリジニル)メタノン,オ
キシム(中間体11)44.7g(40.1%)を得た。第1の画
分をメタノールおよびジクロロメタン(90:10)の混合
液に採取した。この溶液を水で洗浄し、乾燥、濾過そし
て蒸発させた。その残留物をアセトニトロから再結し
て、(Z)−[3−(ジメトキシメチル)4−ニトロフ
ェニル](3−ピリジニル)メタノン,オキシム;融点
183.6℃(中間体12)10.6g(9.5%)を得た。
パノール400mlの混合液を50℃で一夜撹拌した。冷却
後、その沈殿(Z−異性体のHCl塩)を濾別し、濾液を
蒸発させた。その残留物を水中で撹拌し、濾別そして乾
燥して、(E)−5−[(ヒドロキシイミノ)(3−ピ
リジニル)メチル]−2−ニトロベンズアルデヒド一塩
酸塩;融点230.6℃(中間体13)18.1g(10.5%)を得
た。
ル)(3−ピリジニル)メチレン]アミノ]オキシ]ペ
ンタン酸エチル(中間体14)。
化ナトリウム43.9mlを滴下した。5分間撹拌後、その生
成物を濾別し、水で洗浄、そして60℃で真空乾燥させ
て、(E)−5−[(ヒドロキシイミノ)(3−ピリジ
ニル)メチル]−2−ニトロベンズアルデヒド(中間体
15)11.15g(93.6%)を得た。
中の中間体(15)9.15gの撹拌溶液に、水素化ホウ素ナ
トリウム0.45gを添加した。室温における撹拌を、反応
が終結するまで継続し、次いで、塩化アンモニウム2.67
gを添加した。15分後、その反応混合液を蒸発させて、
残留物を水中で撹拌した。その生成物を濾別し、水で洗
浄、そして60℃真空乾燥させて、(E)−[3−(ヒド
ロキシメチル)−4−ニトロフェニル](3−ピリジニ
ル)メタノン,オキシム(中間体16)8.75g(90.7%)
を得た。
8.75gの撹拌溶液に、水素化ナトリウム1.93gを分割して
添加し、10分後、N,N−ジメチルホルムアミド20ml中の
5−ブロモペンタン酸エチル5.4mlの溶液を滴下した。
その混合液を室温で一夜撹拌し、次いで、濃縮した。そ
の残留物を水(+NaCl)およびジクロロメタンの混合液
に採取した。その生成物をジクロロメタンで抽出し、抽
出液を乾燥、濾過そして蒸発させた。その残留物をカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル;CH2Cl2/C2H5OH 9
7:3)で精製した。目的の画分の溶出液を蒸発させ、そ
の残留物をメチルベンゼンとともに蒸発させて、(E)
−5−[[[[3−(ヒドロキシメチル)−4−ニトロ
フェニル](3−ピリジニル)メチレン]アミノ]オキ
シ]ペンタン酸エチル(中間体17)13.0g(100%)を得
た。
ニトロフェニル]メチレン]アミノ]オキシ]酢酸エチ
ル;融点112.8℃(中間体18); (Z)−5−[[[[3−(ジメトキシメチル)−4−
ニトロフェニル](3−ピリジニル)メチレン]アミ
ノ]オキシ]ペンタン酸エチル(中間体19); (E)−1−(シクロヘキシルメチル)−4−
[[[[[3−(ヒドロキシメチル)−4−ニトロフェ
ニル]メチレン]アミノ]オキシ]アセチル]ピペラジ
ン;185.0℃(中間体54);および (E)−N−シクロヘキシル−2−[[[[3−(ヒド
ロキシメチル)−4−ニトロフェニル]メチレン]アミ
ノ]オキシ]−N−メチルアセトアミド;融点169.5℃
(中間体58)。
(ヒドロキシメチル)−4−ニトロフェニル]フェニル
メチレン]アミノ]オキシ]−N−メチルアセトアミド
(米国特許出願第529,826号記載により調製)86.2gを、
カラムクロマトグラフィー(LichroprepSi60;CH2Cl2/CH
3OH 98.5:1.5)によってEおよびZ異性体に分離し
た。第1画分の溶出液を蒸発させ、その残留物を2−プ
ロパノールから再結させた。その生成物を濾別し、2−
プロパノールおよびヘキサンで洗浄し、そして乾燥し
て、(Z)−異性体;融点153.8℃(中間体20)30.5g
(35.8%)を得た。第2の画分の溶出液を蒸発させて、
(E)−異性体(中間体21)25.9g(30.4%)を得た。
に、3−ピリジンアセトニトリル130gおよびメタノール
300ml中の2−ニトロベンゼンメタノール153g溶液を添
加した。室温で1.5時間撹拌後、その反応混合液を濃縮
した。その残留物に、少量の氷冷水と酢酸300gを添加し
た。沈殿物を濾別し、ジクロロメタン中で沸騰させ、さ
らに、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;CHCl3/C
H3OH 90:10)によって精製した。目的の画分の溶出液
を蒸発させ、残留物をアセトニトリルおよびメタノール
の混合液から結晶化させた。メタノールを蒸発させた
後、その生成物を濾別し、ジイソプロピルエーテルで洗
浄、そして乾燥させて、(E+Z)−α−[4−(ヒド
ロキシイミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−2,5−シ
クロヘキサジエニリデン]−3−ピリジンアセトニトリ
ル半水和物;融点199.7℃(中間体22)67.9g(25.9%)
を得た。
(22)164.8gを添加し、そして水2400ml中の過酸化水素
988.8ml溶液を滴下した。3時間撹拌後、沈殿物を濾別
し、水、2−プロパノールおよびジイソプロピルエーテ
ルで連続して洗浄した。その生成物をカラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル;CHCl3/CH3OH 90:10)によって
精製した。目的画分の溶出液を蒸発させ、残留物をアセ
トニトリルおよびメタノールの混合液から結晶化させ
た。その生成物を濾別し、そして乾燥させて、[3−
(ヒドロキシメチル)−4−ニトロフェニル](3−ピ
リジニル)メタノン;融点184.3℃(中間体23)53.4g
(31.8%)を得た。
300ml中の中間体(23)18gの溶液に、酸化マンガン(I
V)60gを添加した。室温で一夜撹拌後、その混合液をケ
イソウ土上で濾過した。その濾液を酸化マンガン(IV)
の新しい60gとともに一夜再び撹拌し、次いで、2週間
還流した。その反応混合液をケイソウ土上で濾過し、濾
液を濃縮した。残留物を、2回カラムクロマトグラフィ
ー(シリカゲル;CH2Cl2/CH3OH 98:2)によって精製し
た。第1と第2の画分の溶出液を蒸発させ、2−ニトロ
−5−(3−ピリジニルカルボニル)ベンズアルデヒド
(中間体24)13.4g(74.7%)を得た。同様の方法で、
また次のものが調製された: (Z)−N−シクロヘキシル−2−[[[(3−ホルミ
ル−4−ニトロフェニル)フェニルメチレン]アミノ]
オキシ]−N−メチルアセトアミド(中間体25); (E)−N−シクロヘキシル−2−[[[(3−ホルミ
ル−4−ニトロフェニル)フェニルメチレン]アミノ]
オキシ]−N−メチルアセトアミド(中間体26); (E)−2−[[[(3−ホルミル−4−ニトロフェニ
ル)メチレン]アミノ]オキシ]酢酸エチル;融点105
℃(中間体27);および(E)−5−[[[(3−ホル
ミル−4−ニトロフェニル)(3−ピリジニル)メチレ
ン]アミノ]オキシ]ペンタン酸エチル(中間体28)。
(0.042mol)の溶液を−70℃に冷却(2−プロパノン/C
O2バス)し、その間N2通気下で撹拌した。ジクロロメタ
ン(7ml)中のジメチルスルホキシド(0.066mol)の溶
液を滴下した。その混合液をジクロロメタン(80ml)で
希釈した。中間体(54)(0.0215mol)を分割して添加
し、続いて、テトラヒドロフラン(25ml)を添加した。
その反応混合液を15分間撹拌し、N,N−ジエチルエタン
アミン(0.128mol)を滴下した。反応温度は、室温まで
上昇させた。その反応混合物を水で1回、NaOCl水溶液
で2回洗浄した。有機相を分別し、乾燥(MgSO4)、濾
過し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物にトルエン
を添加し、溶媒を再び蒸発させて、(E)−1−(シク
ロヘキシルメチル)−4−[[[[(3−ホルミル−4
−ニトロフェニル)メチレン]アミノ]オキシ]アセチ
ル]ピペラジン(中間体55)11.7g(100%)を得た。
ル−4−ニトロフェニル)メチレン]アミノ]オキシ]
−N−メチルアセトアミド(中間体59)。
2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−リン酸ジエチル7.4
9gを、そして5分後、エタノール60mlとジクロロメタン
90mlの混合液中の中間体(24)7.4g溶液を添加した。室
温で0.5時間撹拌を継続した。反応混合液を蒸発させ、
残留物を水中で撹拌した。その生成物を濾別し、水で洗
浄し、そして60〜80℃で真空乾燥させて、(E+Z)−
5−[[2−ニトロ−5−(3−ピリジニルカルボニ
ル)フェニル]メチレン]−2,4−イミダゾリジンジオ
ン半水和物;融点199.4℃(中間体29)6,65g(66.2%)
を得た。
た。
8)5.85gのテトラヒドロフラン120mlおよび水80ml中の
懸濁液に、ジチオン酸ナトリウム15gを添加した。反応
終結後、反応混合液を蒸発させた。その残留物を、連続
してテトラヒドロフラン/メチルベンゼンおよびメタノ
ール/メチルベンゼンの混合液とともに蒸発させて、
(E+Z)−5−[[2−アミノ−5−(3−ピリジニ
ルカルボニル)フェニル]メチレン]−2,4−イミダゾ
リジンジオン(中間体41)5.23g(98.6%)を得た。
3−[(2,5−ジオキソ−4−イミダゾリジニリデン)
メチル]フェニル](3−ピリジニル)メチレン]アミ
ノ]オキシ]ペンタン酸エチル(中間体42); [2−[Z,3(E)]]−2−[[[[4−アミノ−3
−[(2,5−ジオキソ−4−イミダゾリジニリデン)メ
チル]フェニル]フェニルメチレン]アミノ]オキシ]
−N−シクロヘキシル−N−メチルアセトアミド(中間
体43); [2[E,3(E+Z)]]−2−[[[[4−アミノ−
3−[(2,5−ジオキソ−4−イミダゾリジニリデン)
メチル]フェニル]メチレン]アミノ]オキシ]酢酸エ
チル(中間体44);および [5[E,3(E+Z)]]−5−[[[[4−アミノ−
3−[(2,5−ジオキソ−4−イミダゾリジニリデン)
メチル]フェニル](3−ピリジニル)メチレン]アミ
ノ]オキシ]ペンタン酸エチル(中間体45)。
溶液2mlおよび2−メトキシエタノール250mlの混合液
を、常圧、室温で、5%木炭上白金触媒3gの存在下で、
一夜水素化した。計算量の水素を消費させた後、触媒を
濾別し、その濾液を蒸発させた。残留物をメチルベンゼ
ンとともに蒸発させ、次いで、ジイソプロピルエーテル
中で撹拌した。その生成物を濾別し、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄、そして80℃で真空乾燥させて、(E+
Z)−5−[(2−アミノ−5−ベンゾイルフェニル)
メチレン]−2,4−イミダゾリジンジオン(中間体46)1
0.8g(99.6%)を得た。
ベンゾイル)フェニル]メチレン]−2,4−イミダゾリ
ジンジオン(中間体47)。
次のものが調製された:[2E,(E+Z)]−1−
[[[[[4−アミノ−3−[(2,5−ジオキソ−4−
イミダゾリジニリデン)メチル]フェニル]メチレン]
アミノ]オキシ]アセチル]−4−(シクロヘキシルメ
チル)ピペラジン(中間体57); 同様の方法で、しかし溶媒としてテトラヒドロフランを
用いて、次のものが調製された: [2E,(E+Z)]−2−[[[[4−アミノ−3−
[(2,5−ジオキソ−4−イミダゾリジニリデン)メチ
ル]フェニル]メチレン]アミノ]オキシ]−N−シク
ロヘキシル−N−メチルアセトアミド(中間体61)。
lの混合液を、常圧、室温で、5%木炭上白金触媒4gの
存在下で、3日間水素化した。その触媒を濾別し、その
濾液を蒸発させた。残留物をメチルベンゼンとともに蒸
発させて、5−[(2−アミノ−5−ベンゾイルフェニ
ル)メチル]−2,4−イミダゾリジンジオン(中間体4
8)9.4g(95.3%)を得た。
ル)フェニル]メチル]−2,4−イミダゾリジンジオン
(中間体49)。
3g、エタノール150ml、水75mlおよびテトラヒドロフラ
ン100mlの混合物を、中間体が消失するまで還流した。
その反応混合液をケイソウ土上で、熱時濾過した。濾液
を蒸発させ、その残留物をメタノールおよびジクロロメ
タン(10:90)の混合液250ml中に採取した。沈殿を濾別
し、メタノールおよびジクロロメタンの混合液で洗浄し
た。合わされた濾液をケイソウ土上濾過し、次いで、水
(+NaCl)で洗浄、乾燥、濾過そして蒸発させて、[5
[(E+Z),3(E+Z)]]−5−[[[[4−アミ
ノ−3−[(2,5−ジオキソ−4−イミダゾリジニリデ
ン)メチル]フェニル](3−ピリジニル)メチレン]
アミノ]オキシ]ペンタン酸エチル(中間体50)7.9g
(98.8%)を得た。同様の方法で、また次のものが調製
された: [2[E,3(E+Z)]]−2−[[[[4−アミノ−
3−[(2,5−ジオキソ−4−イミダゾリジニリデン)
メチル]フェニル]フェニルメチレン]アミノ]オキ
シ]−N−シクロヘキシル−N−メチルアセトアミド
(中間体51)。実施例8 中間体(38)5.3gおよび2−メトキシエタノール250m
lの混合液を、常圧、室温で、5%木炭上白金触媒2gの
存在下で、水素化した。しばらくして、その触媒を濾別
し、新しい5gで置換した。反応終結後、その触媒を濾別
し、濾液を蒸発させた。残留物をメチルベンゼンととも
に蒸発させて、5−[[2−アミノ−5−(4−フルオ
ロベンゾイル)フェニル]メチル]−2,4−イミダゾリ
ジンジオン(中間体52)5g(100%)を得た。
ェニル]メチル]−2,4−イミダゾリジンジオン(中間
体53)。
6gおよびジメチルスルホキシド90mlの溶液を、150〜160
℃で0.5時間加熱した。反応混合液を氷水600ml中に注入
した。その生成物を濾別し、NaHCO3水溶液中で撹拌し
た。生成物をそれぞれ6.25gおよび0.28gの2画分に濾別
した。一つに合わせた画分を、カラムクロマトグラフィ
ー(HPLC;γ−アミノプロピル:CH2Cl2/CH3OH 95:5)に
より精製した。第3および第4画分の溶出液を蒸発さ
せ、その残留物をメタノールと水の混合液中に採取し
た。撹拌しながら1NNaOHを添加し、全液を活性炭ととも
に数分間沸騰させた。その混合液を熱時ケイソウ土で濾
過した。その濾液に1NHClを撹拌しながら添加した。沈
殿物を濾別し、メタノールと水(1:1)の混合液、水、
メタノールおよびジイソプロピルエーテルで続けて洗浄
し、70〜80℃で真空乾燥して、7−ベンゾイル−1,3−
ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−b]キノリン−2−オ
ン;融点>300℃(化合物1)1.06g(12.1%)を得た。
2H−イミダゾ[4,5−b]キノリン−2−オン;融点>3
00℃(化合物2); 7−(4−フルオロベンゾイル)−1,3−ジヒドロ−2H
−イミダゾ[4,5−b]キノリン−2−オン;融点>300
℃(化合物3);および 1,3−ジヒドロ−7−(4−メチルベンゾイル)−2H−
イミダゾ[4,5−b]キノリン−2−オン;融点>300℃
(化合物4)。
6.4gおよびジメチルスルホキシド100mlの混合液を、150
℃で40分間加熱した。反応混合液を氷水中に注入し、そ
して10%NaHCO3を撹拌しながら、pH5まで滴下した。そ
の沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして酢酸エチルおよ
びメタノール(1:1)の混合液中で3回(それぞれ100m
l、75mlおよび50ml)沸騰させた。各回とも生成物を熱
時濾別し、酢酸エチルおよびメタノールの混合液、そし
てジイソプロピルエーテルを用いて洗浄した。次に、そ
して生成物をメタノール50mlおよび水20mlの混合液中に
採取した。全液を活性炭300mgとともに沸騰させた。そ
の混合液を熱時ケイソウ土で濾過し、その冷却濾液に1N
HC1l0mlを撹拌しながら添加した。沈殿物を濾別し、メ
タノールと水(1:1)の混合液、水、メタノールおよび
ジイソプロピルエーテルで続けて洗浄し、70〜80℃で真
空乾燥して、1,3−ジヒドロ−7−(3−ピリジニルカ
ルボニル)−2H−イミダゾ[4,5−b]キノリン−2−
オン一水和物;融点>300℃(化合物5)0.63g(12.0
%)を得た。
れた。
スルホニル)ピリジニウム用いて次のものが調製され
た: (E)−1−(シクロヘキシルメチル)−4−
[[[[(2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−イミダゾ
[4,5−b]キノリン−7−イル)メチレン]アミノ]
オキシ]アセチル]ピペラジン一水和物;融点>260.0
℃(化合物15);および (E)−N−シクロヘキシル−2−[[[(2,3−ジヒ
ドロ−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−b]キノリン
−7−イル)メチレン]アミノ]オキシ]−N−メチル
アセトアミド半水和物;融点263.4℃(化合物16)。
混合液を室温で2.5時間撹拌した。その反応混合液に、1
NHCl10mlを添加した。その沈殿物を濾別し、水で洗浄
し、そしてメタノール中で沸騰させた。その生成物を濾
別し、メタノールとジイソプロピルエーテルで洗浄し、
80℃で真空乾燥して、(Z)−5−[[[(2,3−ジヒ
ドロ−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−b]キノリン
−7−イル)(3−ピリジニル)メチレン]アミノ]オ
キシ]ペンタン酸;融点>300℃(分解)0.7g(75.1
%)(化合物13)を得た。
−1H−イミダゾ[4,5−b]キノリン−7−イル)(3
−ピリジニル)メチレン]アミノ]オキシ]ペンタン酸
一水和物;融点233.5℃(化合物14)。
の緩和および/または治癒効果は、ヒトおよびイヌの筋
肉細胞におけるホスホジエステラーゼタイプIIIに対す
る阻害効果およびヒト単核リンパ球におけるホスホジエ
ステラーゼタイプIVに対する同様な阻害効果を検出する
ための試験管内検定システムによって評価された。
40mMトリス、3.75mM2−メルカプトエタノール、6mM塩化
マグネシウム、1.2μM3H−cAMP(310mCi/mmole)および
ホスホジエステラーゼタイプIII(その量は酵素活性に
依存する)を含有した。タンパク質濃度は、37℃10分間
のインキュベーションの間、ホスホジエステラーゼ活性
が直線的増加を示すように選ばれた。
響が試験される場合には、cAMP不含のインキュベーショ
ン液を化合物もしくはそのキャリヤー(最終濃度1%DM
SO)とともに、5分間インキュベーションした。酵素反
応を、3H−cAMPの添加によって開始し、その10分後、10
0℃40秒間、熱湯にチューブを移して停止させた。室温
まで冷却後、アルカリホスファターゼ(0.25μg/ml)を
添加し、その混合液を室温で20分間放置した。続いて、
混合液を1mlDEAEセファデックスA−25カラム(パスツ
ールピペット)に掛け、20mMトリス−HClpH7.4の3mlで
2回洗浄した。溶出液中の3H−標識された反応生成物を
液体シンチレーションカウンターで定量した。
対する本化合物の阻害効果を、その化合物の種々の濃度
において測定した。IC50値は、このようにして得られた
阻害値からグラフを用いて算出された。表3には、イヌ
およびヒト心臓PDE IIIに対する本化合物の得られたIC
50値を示す。
イプIVの阻害 ヒト血液は、アレルギー性およびアトピー性疾患に罹
っていることが実証されている供血者から得た。血液35
mlを静脈穿刺によりへそ静脈から得て、100mMK2EDTApH
7.1の5mlに集めた。生理食塩水中の0.6%デキストラン
溶液4mlを添加し、その混合液を室温で30分間放置し
た。赤血球不含の上清液を集め、Lymphoprep溶液に静か
に重層し、18℃で15分間750gで遠心した。その界面を集
め、137MNaCl、50mMKClおよび100mMHEPESpH7.4を含有す
るバッファーで希釈し、10℃10分間900gで遠心した。得
られたペレットを同じバッファーに最懸濁した。
に調整し、液体窒素中で凍結した。3回の凍結−融解サ
イクルを繰り返した後、その懸濁液をPolytronPT3000
(Kinematica AG)ホモジナイザー(PT−DA 3020/2 T
S)を用いて、4℃で8000rpm、5x10秒間ホモジナイズ
し、続いて、Branson sonifier250を使用し、周波数出
力20000Hz、出力40W、10x30秒間4℃で音波処理した。
ホモジネートを10000g10分間遠心した。その上清液をPD
E IV活性の酵素源として使用した。インキュベーション
混合液(pH7.1)(200μl)は、40mMトリス、3.75mM2
−メルカプトエタノール、6mM塩化マグネシウム、1.2μ
M3H−cAMP(310mCi/mmole)およびホスホジエステラー
ゼタイプIV(その量は酵素活性に依存する)を含有し
た。タンパク質濃度は、37℃10分間のインキュベーショ
ンの間、ホスホジエステラーゼ活性が直線的増加を示す
ように選ばれ、その場合、10%以下の初発基質が加水分
解された。PDE III活性の混入を避けるために、PDE IV
活性は、10-4McGMPの存在下で測定された。
響が試験される場合には、cAMP不含のインキュベーショ
ン液を、化合物もしくはそのキャリヤー(最終濃度1%
DMSO)とともに、5分間インキュベーションした。
分後、100℃40秒間、熱湯にチューブを移して停止させ
た。室温まで冷却後、アルカリホスファターゼ(0.25μ
g/ml)を添加し、その混合液を室温で20分間放置した。
続いて、混合液を1mlDEAEセファデックスA−25カラム
(パスツールピペット)に掛け、20mMトリス−HClpH7.4
の3mlで2回洗浄した。溶出液中の3H−標識された反応
生成物を液体シンチレーションカウンターで定量した。
る本化合物の阻害効果を、その化合物の種々の濃度にお
いて測定した。IC50値は、このようにして得られた阻害
値からグラフを用いて算出された。表4には、ヒト単核
リンパ球PDE IVに対する本化合物の得られたIC50値を示
す。
者への全身的投薬に対する適切な投与単一剤形における
代表的医薬品組成を例示している。
I.)は、式(I)の化合物、薬物学的に受容可能なその
付加塩もしくはその立体化学異性型に関する。実施例14 経口滴剤 A.I.500gを、2−ヒドロキシプロパン酸0.5lおよびポ
リエチレングリコール1.5l中に60〜80℃で溶解した。30
〜40℃に冷却後、ポリエチレングリコール35lを添加
し、その混合液をよく撹拌した。次に、精製水2.5l中の
サッカリンナトリウム1750g溶液を添加し、さらに撹拌
しながら、ココアフレーバー2.5lおよびポリエチレング
リコールを容量50lになるまで添加して、A.I.10mg/mlを
含む経口滴剤溶液を作製した。得られた溶液は、適切な
容器に充填された。
シ安息香酸プロピル1gを沸騰精製水4l中に溶解した。こ
の溶液3lに、最初に2,3−ジヒドロキシブタン二酸10g
を、続いてA.I.20gを溶解した。後者の溶液と前者の溶
液の残り部分とを合わせ、そこに1,2,3−プロパントリ
オール12lおよび70%ソルビトール溶液3lを添加した。
サッカリンナトリウム40gを、水0.5lに溶解し、キイチ
ゴエッセンス2mlおよびマルスグリエッセンス2mlを添加
した。後者の溶液を前者と混合し、水を容量20lになる
まで添加して、茶サジ一杯(5ml)A.I.5mgを含む経口液
剤を作製した。得られた溶液を適切な容器に充填した。
イド状二酸化シリコン0.8gおよびステアリン酸マグネシ
ウム1.2gを一緒に激しく撹拌した。得られた混合物を、
次に、A.I.20mgを各々含有する1000個の適切な硬質ゼラ
チンカプセルに充填した。
よく混合し、その後、水約200ml中のドデシル硫酸ナト
リウム5gおよびポリビニルピロリドン(Kollidon−K 90
)の溶液により湿潤化した。湿潤粉末混合物を篩にか
け、乾燥し、再び篩に掛けた。次に、微結晶セルロース
(Avicel )100gおよび水素化植物油(Sterotex )15
gを添加した。全量をよく混合し、錠剤に圧縮して、各
々活性成分10mgを含有する錠剤10,000個を得た。
60HG )10gの溶液に、ジクロロメタン150ml中のエチ
ルセルロース(Ethocel 22cps )5gの溶液を添加し
た。次にそこに、ジクロロメタン75mlおよび1,2,3−プ
ロパントリオール2.5mlを添加した。ポリエチレングリ
コール10gを融解し、ジクロロメタン75ml中に溶解し
た。後者の溶液を前者に加え、次いで、オクタデカン酸
マグネシウム2.5g、ポリビニルピロリドン5gおよび濃縮
カラー懸濁液(Opaspray K−1−2109 )30mlを添加
し、全量を均質化した。錠剤核を、このようにして得ら
れた混合物を用い、コーティング装置を使ってコーティ
ングした。
キシ安息香酸プロピル0.2gを注射用沸騰水約0.5l中に溶
解した。約50℃に冷却後、そこに撹拌しながら、乳酸4
g、プロピレングリコール0.05gおよびA.I.4gを添加し
た。その溶液を室温まで冷却し、注射用水を補って、1l
量として、A.I.4mg/ml溶液を得た。その溶液を濾過滅菌
(米国薬局方XVIIp.811)し、滅菌容器に充填した。
−ジヒドロキシブタン二酸3gの溶液に溶解した。12G界
面活性剤(SPAN )およびトリグリセリド(Witepsol 5
55 )を加えて300gとし、一緒に融解した。後者の混合
物を前者とよく混合した。このようにして得られた混合
物を、温度37〜38℃で型に注入して、各々活性成分30mg
を含有する100個の坐剤を作製した。
モノステアリン酸ソルビタン20mgおよびミリスチン酸イ
ソプロピル10mgを、二重壁ジャケット容器に導入し、そ
の混合物が完全に溶融するまで加熱した。この混合物
を、液体ホモジナイザーを用いて、温度70〜75℃を保持
する精製水、プロピレングリコール200mgおよびポリソ
ルベート60 15mgの別に作製した混合液に添加した。得
られた乳濁液を連続的に混合しながら、25℃以下に冷却
させた。A.I.20mg、ポリソルベート80 1mgおよび精製水
の溶液、および精製水中の無水亜硫酸ナトリウム2mgの
溶液を、その乳濁液に混合しながら添加した。そのクリ
ーム剤、A.I.含有の1gを均質化して、適切なチューブに
充填した。
ン200mg溶液に、撹拌しながら、A.I.20mgを添加した。
完全溶解まで塩酸を添加し、次に、水酸化ナトリウムを
pH6.0まで添加した。この溶液を、プロピレングリコー
ル50mg中のカラギーナンPJ10mgの分散液に、混合しなが
ら添加した。ゆっくり混合しながら、その混合液を50℃
まで加熱し、約35℃まで放冷し、それに95%(v/v)エ
チルアルコール50mgを添加した。精製水の残りを全量1g
まで添加し、その混合液を混合して均質化させた。
ン200mg溶液に、撹拌しながら、A.I.20mgを添加した。
完全溶解まで塩酸を添加し、次に、水酸化ナトリウムを
pH6.0まで添加した。撹拌しながら、グリセロール50mg
およびポリソルベート60を35mg添加し、その混合液を70
℃まで加熱した。得られた混合液を、鉱油100mg、ステ
アリルアルコール20mg、セチルアルコール20mg、モノス
テアリン酸グリセロール20mgおよびソルベート60 15mg
の70℃の温度を有する混合液に、ゆっくり混合しながら
添加した。25℃以下まで冷却後、精製水の残りを全量1g
まで添加し、その混合液を混合して均質化させた。
ロール5gおよびエチルアルコール10gの混合液を撹拌
し、完全溶解まで55〜60℃に加熱し、そして精製水中の
パラオキシ安息香酸メチル0.2g、パラオキシ安息香酸プ
ロピル0.02g、エデト酸二ナトリウム0.15gおよび塩化ナ
トリウム0.3gの溶液に、ホモジナイズしながら添加し
た。精製水で100gまでしたヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース0.15gを添加し、そして混合を完全に膨潤する
まで継続した。
およびコレステロール1gの混合液を撹拌し、完全溶解ま
で40℃に加熱した。微粉末A.I.2gを、40℃に加熱しなが
ら混合して精製水に溶解した。そのアルコール溶液を、
10分間ホモジナイズしながら、徐々にその水溶液に添加
した。精製水中のヒドロキシプロピルメチルセルロース
1.5gを、完全に膨潤するまで混合しながら添加した。得
られた溶液を、1N水酸化ナトリウムでpH5.0に調整し、
残りの精製水で希釈して100gとした。
キストリン(MS=0.43)0.1g溶液に、0.1N塩酸溶液730
μgおよびA.I.2.5mgを添加した。室温で10分間撹拌
後、その溶液のpHを、0.1N水酸化ナトリウム溶液を添加
してpH5.5に調整した。次いで、塩化ナトリウム4mgおよ
び酢酸フェニル水銀0.15mgを連続して添加し、その全液
を完全に溶解するまで撹拌した。次いで、蒸留水を1.0m
l量まで添加した。その全液を、噴霧投与当たり0.1mlに
なるような機械的ポンプの付いた密閉ガラス瓶に充填し
た。
0.1g溶液に、0.1N塩酸溶液600μgおよびA.I.2mgを添加
した。室温で10分間撹拌後、ポリビニルアルコール10mg
を、その混合液に溶解し、その得られた溶液のpHを、0.
1N水酸化ナトリウム溶液を添加してpH5.5に調整した。
次に、塩化ナトリウム4mgおよびフェニルエチルアルコ
ール2mgを続けて添加し、その全液を完全に溶解するま
で撹拌した。次いで、蒸留水を1.0ml量まで添加し、そ
れを、噴霧投与当たり0.1mlになるような機械的ポンプ
の付いた密閉ガラス瓶に充填した。
Claims (13)
- 【請求項1】式 【化1】 式中、Rは、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキ
ル、任意に、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、
C5-6シクロアルキルオキシ、C1-6アルキルもしくはトリ
フルオロメチルより各々独立に選ばれる1〜3個の置換
基により置換されていてもよいフェニル;ピリジニル;
または任意にハロもしくはC1-6アルキルにより置換され
ていてもよいチエニルであり;>C=Xは,式 【化2】 C=O (a)、 C=N−O−R1 (b)、もしくは C=CH−R2 (c); の基であり;R1は、水素、トリ(C1-6アルキル)シリル
または任意にCOOH,COOC1-4アルキル、CONR3R4もしくはC
OOCH2CONR5R6により置換されていてもよいC1-6アルキル
であり;R2は、COOH,CONR3R4、COOCH2CONR5R6または任意
にCOOH,COOC1-4アルキル、CONR3R4もしくはCOOCH2CONR5
R6により置換されていてもよいC1-6アルキルであり;R3
は、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、C
1-4アルキルオキシC1-4アルキル、ヒドロキシカルボニ
ルC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシカルボニルC1-4ア
ルキルであり;R4は、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシC
1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、チエニ
ルもしくはピリジニルであり;または、R3およびR4はそ
れらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジ
ニル、モルホリニルもしくはピペラジニル環を形成する
こともできて、該ピペラジニル環は、その窒素原子にお
いて任意にC1-4アルキル、(C3-7シクロアルキル)C1-4
アルキル、フェニルC1-4アルキル、または1、2、3、
4もしくは5個のヒドロキシ基で置換されているC1-6ア
ルキルにより置換されていてもよく;そしてR5は、水
素、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アル
キルオキシC1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルC1-4ア
ルキル、C1-4アルキルオキシカルボニルC1-4アルキルで
あり;R6は、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アル
キル、C3-7シクロアルキル、フェニル、チエニルもしく
はピリジニルであり:または、R5およびR6はそれらが結
合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モ
ルホリニルもしくはピペラジニル環を形成することもで
きて、該ピペラジニル環は、その窒素原子において任意
にC1-4アルキル、(C3-7シクロアルキル)C1-4アルキ
ル、フェニルC1-4アルキル、または1〜5個のヒドロキ
シ基で置換されているC1-6アルキルにより置換されてい
てもよい、 で示される化合物、その薬理学的に受容可能な付加塩ま
たはそれらの立体化学異性体。 - 【請求項2】Rが、水素;ハロ、C1-6アルキルオキシ、
C5-6シクロアルキルオキシもしくはC1-6アルキルより各
々独立に選ばれる1または2個の置換基により任意に置
換されていてもよいフェニル;ピリジニルであり;そし
て>C=Xが、式(a)もしくは(b)の基である請求
項1記載の化合物。 - 【請求項3】Rが、水素;フルオロ、クロロ、ブロモ、
メトキシ、シクロペンチルオキシもしくはメチルより各
々独立に選ばれる1または2個の置換基により任意に置
換されているフェニル;ピリジニルであり;そしてC>
=Xが式(a)または(b)の基であって、R1がCOOH,C
OOC1-4アルキルもしくはCONR3R4により任意に置換され
ていてもよいC1-4アルキルである請求項2記載の化合
物。 - 【請求項4】Rが、水素、または、フルオロ、メトキ
シ、もしくはメチルより各々独立に選ばれる1または2
個の置換基により任意に置換されていてもよいフェニル
であり;そして>C=Xが式(a)または(b)の基で
あって、R1がCOOH,COOC2H5、CON(CH3)(c.C6H11)も
しくは 【化3】 により任意に置換されていてもよいC1-4アルキルである
請求項3記載の化合物。 - 【請求項5】式(I)の化合物が、 (E)−N−シクロヘキシル−2−[[[(2,3−ジヒ
ドロ−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−b]キノリン
−7−イル)フェニルメチレン]アミノ]オキシ]−N
−メチルアセトアミド; 7−ベンゾイル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−
b]キノリン−2−オン; (E)−1−(シクロヘキシルメチル)−4−
[[[[(2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−イミダゾ
[4,5−b]キノリン−7−イル)メチレン]アミノ]
オキシ]アセチル]ピペラジン;もしくは (E)−N−シクロヘキシル−2−[[[(2,3−ジヒ
ドロ−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−b]キノリン
−7−イル)メチレン]アミノ]オキシ]−N−メチル
アセトアミドである請求項1記載の化合物。 - 【請求項6】薬理学的に受容可能な担体、および活性成
分として請求項1〜5のいずれかに記載の化合物のアレ
ルギー性およびアトピー性疾患の緩和および/または治
癒に効果的な量を含有する医薬組成物。 - 【請求項7】請求項1〜5のいずれかに記載の化合物の
治療学的に有効な量を、薬理学的担体と均一に混合する
ことを特徴とする請求項6に記載の医薬組成物の調製方
法。 - 【請求項8】医薬として使用するための請求項1〜5の
いずれかに記載の化合物。 - 【請求項9】式 【化4】 式中、Rおよび>C=Xは、請求項1に記載の式(I)
について定義したのと同義である、 で示される化合物、その付加塩もしくはその立体化学異
性体。 - 【請求項10】式 【化5】 式中、Rおよび>C=Xは、請求項1に記載の式(I)
について定義したのと同義である、 で示される化合物、その付加塩もしくはその立体化学異
性体。 - 【請求項11】式 【化6】 式中、Rおよび>C=Xは、請求項1に記載の式(I)
について定義したのと同義である、 で示される化合物、その付加塩もしくはその立体化学異
性体。 - 【請求項12】請求項1〜5のいずれかに記載の化合物
の製造方法であって、a)式 【化7】 [式中、Rおよび>C=Xは、請求項1に記載の式
(I)について定義したのと同義である] の中間体を、酸の存在下の溶媒中で環化することを特徴
とする方法。 - 【請求項13】請求項1〜5のいずれかに記載の化合物
の製造方法であって、b)式 【化8】 [式中、Rおよび>C=Xは、請求項1に記載の式
(I)について定義したのと同義である] の中間体を、酸の存在下の溶媒中で環化することを特徴
とする方法。
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SE0103710D0 (sv) * | 2001-11-07 | 2001-11-07 | Astrazeneca Ab | Compounds |
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WO2005090316A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-29 | Wyeth | HYDANTOINS HAVING RNase MODULATORY ACTIVITY |
WO2005094531A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
US8017779B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
US7915281B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-29 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method |
WO2006009826A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
WO2006038923A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
SE0401762D0 (sv) * | 2004-07-05 | 2004-07-05 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US7648992B2 (en) | 2004-07-05 | 2010-01-19 | Astrazeneca Ab | Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases |
SE0403086D0 (sv) * | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0403085D0 (sv) | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Novel componds |
ES2392648T3 (es) | 2004-12-30 | 2012-12-12 | 3M Innovative Properties Company | Compuestos quirales sustituidos que contienen un núcleo 1,2-imidazo-4,5-c condensado |
AU2005322898B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-11-24 | 3M Innovative Properties Company | Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds |
EP1844201B1 (en) | 2005-02-04 | 2016-08-24 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
JP2008530113A (ja) | 2005-02-11 | 2008-08-07 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ[4,5−c]環化合物および方法 |
JP2008538550A (ja) | 2005-04-01 | 2008-10-30 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | ウイルス感染および腫瘍性疾患を処置するためのサイトカイン生合成の調節因子としての1−置換ピラゾロ(3,4−c)環状化合物 |
JP2008535832A (ja) | 2005-04-01 | 2008-09-04 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | ピラゾロピリジン−1,4−ジアミン、およびそのアナログ |
EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
AU2006304787A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
EP2026813A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-25 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
US7906506B2 (en) | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
TW200831488A (en) * | 2006-11-29 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
EP1969929A1 (de) | 2007-03-12 | 2008-09-17 | Bayer CropScience AG | Substituierte Phenylamidine und deren Verwendung als Fungizide |
US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
RU2651570C2 (ru) | 2012-10-02 | 2018-04-23 | Кэлифорниа Инститьют Оф Текнолоджи | Силилирование ароматических соединений без переходных металлов |
RU2769516C2 (ru) | 2012-10-02 | 2022-04-01 | Кэлифорниа Инститьют Оф Текнолоджи | Восстановительное расщепление ароматических связей c-s активированными силанами |
CN107108662B9 (zh) | 2014-08-06 | 2020-05-15 | 加州理工学院 | 芳族杂环通过地球丰富的无过渡金属的催化剂的甲硅烷基化 |
CN106661059B (zh) | 2014-09-02 | 2019-08-06 | 加州理工学院 | 末端炔烃c-h键的碱催化的甲硅烷基化 |
US9556080B2 (en) | 2014-12-19 | 2017-01-31 | California Institute Of Technology | Silylation of aromatic heterocycles by disilanes using potassium alkoxide catalysts |
CN110441434A (zh) * | 2019-08-29 | 2019-11-12 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | Gc-ms分离测定对氨基水杨酸中相关杂质的方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1602188A (en) * | 1977-12-01 | 1981-11-11 | Wellcome Found | Hydantoin derivatives |
JPS6021941B2 (ja) * | 1981-01-28 | 1985-05-30 | 株式会社村田製作所 | 圧電性磁器組成物 |
US4668686A (en) * | 1985-04-25 | 1987-05-26 | Bristol-Myers Company | Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents |
US4775674A (en) * | 1986-05-23 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors |
US4701459A (en) * | 1986-07-08 | 1987-10-20 | Bristol-Myers Company | 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation |
US5306822A (en) * | 1988-05-25 | 1994-04-26 | Warner-Lambert Company | Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone |
NZ234186A (en) * | 1989-07-07 | 1991-10-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazo quinazolin-one derivatives and pharmaceutical compositions |
CN1030196C (zh) * | 1989-07-07 | 1995-11-01 | 詹森药业有限公司 | 增强收缩力和舒张力的-二氢咪唑并喹唑啉酮衍生物的制备方法 |
US5043327A (en) * | 1989-07-18 | 1991-08-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Positive inotropic and lusitropic 3,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(1H)-one derivatives, compositions and use |
US4943573A (en) * | 1989-11-01 | 1990-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility |
WO1991007177A1 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-30 | Pfizer Inc. | Pyrimidone derivatives and analogs in the treatment of asthma or certain skin disorders |
PH31245A (en) * | 1991-10-30 | 1998-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives. |
-
1992
- 1992-10-13 PH PH45100A patent/PH31245A/en unknown
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1994
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1995
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-
1996
- 1996-02-07 GR GR960400315T patent/GR3018909T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J.Med.Chem.,35(14),(1992年7月),p.2672−2687. |
Also Published As
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