JP2000517314A - 置換されたアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この発明は、式

Description

【発明の詳細な説明】 置換されたアミン誘導体 技術分野 この発明は新規の置換されたアミン誘導体および医薬として許容されるそれら の塩に関する。 より詳しくは、この発明は、酵素スクアレンエポキシダーゼ阻害活性を有する 新規の置換されたアミン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩、それら の製造方法、それらを含有する医薬組成物、それらの医薬としての用途、ならび にヒトまたは動物における真菌感染症、高コレステロール血状態、高トリグリセ リド血状態、高脂血状態、高リボ蛋白血状態およびそれらの関連諸症状の治療ま たは予防方法に関する。 したがって、この発明の一つの目的は、スクアレンエポキシダーゼの活性を阻 害し、血漿コレステロール値、血漿トリグリセリド値および血中脂質値を低下さ せることのできる置換されたアミン誘導体および医薬として許容されるそれらの 塩を提供することである。 この発明の他の目的は、置換されたアミン誘導体および医薬として許容される それらの塩の製造法を提供することである。 この発明のさらに他の目的は、前記の置換されたアミン誘導体および医薬とし て許容されるそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することで ある。 この発明のさらに他の目的は、前記の置換されたアミン誘導体および医薬とし て許容されるそれらの塩の医薬としての用途、ならびにヒトまたは動物における 真菌感染症、高コレステロール血状態、高トリグリセリド血状態、高脂血状態、 高リポ蛋白血状態およびそれらの関連諸症状の治療または予防方法を提供するこ とである。 従来技術 高濃度の血中コレステロールおよび血中脂質は動脈硬化の発症に関与する状態 である。３−ヒドロキシ−３−メチルグリタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還 元酵素阻害剤は、血漿コレステロール、特に低比重リポ蛋白コレステロール（Ｌ ＤＬ−Ｃ）の濃度を低下させる効果があることはよく知られている。ＬＤＬ−Ｃ 値を下げると冠性心疾患の予防になることが既に明らかにされている。 しかしながら、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、コレステロール合成経路の 初期に生じるメバロン酸生成を阻害する。このため、これらの化合物は、ユビキ ノンやドリコール、イソペンテニルｔＲＮＡ、イソプレニル化された蛋白質のよ うな、メバロン酸から誘導される他の生物学的に重要な物質の合成を阻害すると 考えられる。 スクアレンエポキシダーゼはコレステロール合成経路の途中で、ユビキノンお よびドリコールの生合成分岐点を通り過ぎたところにあり、スクアレンエポキシ ダーゼを阻害することのできる薬剤は、副作用のより少ない、より安全な高コレ ステロール血薬剤であると予想される。 産業上の利用分野 この発明の置換されたアミン誘導体は、スクアレンエポキシダーゼを阻害し、 したがってコレステロール生合成を阻害する。それらはコレステロールの血中濃 度を低下させる。したがってそれらは、真菌感染症、高コレステロール血状態、 高トリグリセリド血状態、高脂血状態、高リポ蛋白血状態（たとえば家族性高コ レステロール血症、家族性・型高リポ蛋白血症および家族性連合性高脂血症など の家族性高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化などの動脈硬化）およびそれら の関連諸症状（たとえば肥満症、糖尿病、アンギナ、心筋梗塞、脳血管閉塞、動 脈瘤、末梢血管疾患、反復性膵炎および黄色腫）の治療または予防に有用である 。 発明の開示 この発明の目的の置換されたアミン誘導体は、新規であり、下記の一般式 （Ｉ） ［式中、Ｒ¹は複素環基、または１ないし５個の置換基を有していてもよいアリ ール基、 Ｒ²は低級アルキル基または低級アルケニル基、 Ｒ³は低級アルキル基または低級アルケニル基、または Ｒ²およびＲ³は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロ（低級）アルカ ンを表す、 Ｒ⁴は水素または低級アルキル基、 Ｒ⁵は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基またはシ クロ（低級）アルキル基、 Ｒ⁶は水素またはハロゲン、 Ｒ⁷は水素またはハロゲン、 Ｒ⁸は低級アルキル基または低級アルコキシ（低級）アルキル基、 −Ａ¹−は−ＣＨ₂−または−ＣＯ−、 −Ａ²−は−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−または （式中、Ｒ⁹は水素または低級アルキル基を表す。）、 −Ａ³−および−Ａ⁴−は同一または異なっていてもよく、それぞれは、結合、 −ＣＨ₂−、 （式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は同一または異なっていてもよく、それぞれは、低級 アルキル基、低級アルケニル基、または Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロ（低級）アル カンを表す。）、−ＣＯ−、−Ｏ−または （式中、Ｒ¹⁰は水素または低級アルキル基を表す。）またはをそれぞれ意味する。］ で表される。 目的化合物（Ｉ）は、不斉炭素原子および二重結合に基づく立体異性体を１個 またはそれ以上含むことがあるが、これらの異性体のすべておよびそれらの混合 物もこの発明の範囲に包含される。 さらに、化合物（Ｉ）の異性化または転位が、光、酸、塩基などの影響により 生じることがあり、前記の異性化または転位の結果として得られる化合物もこの 発明の範囲に包含される。 また、化合物（Ｉ）の溶媒和形態（たとえば水和物など）および化合物（Ｉ） のどの結晶形態もこの発明の範囲に包含される。 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、下記の反応式で示す諸方法によって製造す ることができる。製造法１ 製造法２ （上記各式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、−Ａ¹−、−Ａ²−、 −Ａ³−および−Ａ⁴−はそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｘ¹は脱離基、 Ｙ³は酸残基、 をそれぞれ示す。） 出発化合物（ＩＩ）は新規であり、下記の諸方法で製造することができる。製造法Ａ 製造法Ｂ 製造法Ｃ （上記各式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、−Ａ¹−、−Ａ²−、−Ａ³−および−Ａ⁴− はそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｒ¹³はヒドロキシ保護基、 Ｒ¹⁴は低級アルキル基または低級アルキルフェニル基、 Ｙ¹は酸残基、 Ｙ²はハロゲン、 をそれぞれ示す。） 前記製造法の反応は、この明細書中の下記の方法または同様の方法により実施 できる。 目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容される塩は、慣用の無毒の塩であっ て、塩基との塩または酸付加塩、たとえば無機塩基との塩、たとえばアルカリ金 属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえ ばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩;有機塩基との塩、た とえば有機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、 エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩（たとえば塩酸塩 、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加 塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩 、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエ ンスルホン酸塩など）；塩基性または酸性のアミノ酸（たとえばアルギニン、ア スパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などを挙げることができる。 この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に包含される種 々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。 「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし６を意味する。 好適な「低級アルキル基」および「低級アルキルフェニル」および「低級アル コキシ（低級）アルキル」の「低級アルキル」部分としては、炭素原子１ないし ６個を有する直鎖または分岐状のもの、たとえばメチル、エチル、２−メチルエ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブ チル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、より好ましいものとしては Ｃ₁−Ｃ₄アルキルを挙げることができる。 「低級アルコキシ（低級）アルキル」の好適な「低級アルコキシ」部分として は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ シ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ などを挙げることができ、より好ましいものとしてはＣ₁−Ｃ₄アルコキシを挙げ ることができる。 好適な「低級アルケニル基」としては、ビニル、１−（または２−）プロペニ ル、１−（または２−または３−）ブテニル、１−（または２−または３−また は４−）ペンテニル、１−（または２−または３−または４−または５−）ヘキ セニル、メチルビニル、エチルビニル、１−（または２−または３−）メチル− １−（または２−）プロペニル、１−（または２−または３−）エチル−１−（ または２−）プロペニル、１−（または２−または３−または４−）メチル−１ −（または２−または３−）ブテニルなどを挙げることができ、より好ましい ものとしてはＣ₂−Ｃ₄アルケニルを挙げることができる。 好適な「低級アルキニル基」としては、エチニル、１−プロピニル、プロパル ギル、１−メチルプロパルギル、１または２または３−ブチニル、１または２ま たは３または４−ペンチニル、１または２または３または４または５−ヘキシニ ルなどを挙げることができ、より好ましいものとしてはＣ₂−Ｃ₄アルキニルを挙 げることができる。 好適な「シクロ（低級）アルキル基」としては、炭素原子３ないし６個を有す るもの、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどを挙げる ことができる。 好適な「シクロ（低級）アルカン」としては、炭素原子３ないし６個を有する もの、たとえばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンなどを挙げるこ とができる。 好適な「複素環基」としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ るヘテロ原子を少なくとも１個有していてもよく、飽和または不飽和の単環式ま たは多環式複素環基、たとえば （１）窒素原子１ないし４個を有する３ないし７員、好ましくは５または６員の 不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル 、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［たとえ ば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ− １，２，３−トリアゾリルなど］、テトラゾリル［たとえば１Ｈ−テトラゾリル 、２Ｈ−テトラゾリルなど］など； （２）窒素原子１ないし４個を有する３ないし７員、好ましくは５または６員の 飽和複素単環基［たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペ ラジニルなど］； （３）窒素原子１ないし５個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル 、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノ リル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［たとえば テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど］など； （４）酸素原子１個を有する３ないし７員、好ましくは５または６員の不飽和複 素単環基、たとえばピラニル、フリルなど； （５）硫黄原子１ないし２個を有する３ないし７員、好ましくは５または６員の 不飽和複素単環基、たとえばチエニルなど； （６）酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし７員 、好ましくは５または６員の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオ キサゾリル、オキサジアゾリル［たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１， ３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど］など； （７）酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし７員 、好ましくは５または６員の飽和複素単環基［たとえばモルホリニルなど］； （８）酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複 素環基［たとえばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど］； （９）硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし７員 、好ましくは５または６員の不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、チアジア ゾリル［たとえば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、 １，２，５−チアジアゾリルなど］など； （１０）硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし７ 員、好ましくは５または６員の飽和複素単環基［たとえばチアゾリジニルなど］ ； （１１）硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合 複素環基［たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど］； （１２）硫黄原子１ないし２個または酸素原子１ないし２個を有する不飽和縮合 複素環基［たとえばベンゾチオフェン、ベンゾフランなど］；などを挙げること ができる。 好適な「アリール基」としては、フェニル、ナフチルなどを挙げることができ 、より好ましいものとしてはＣ₆−Ｃ₁₀アリールを、最も好ましいものとしては フェニルを挙げることができる。 好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを挙げること ができる。 好適な「脱離基」としては、ヒドロキシ、上記のハロゲン、スルホニルオキシ （たとえばメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、トリルスルホ ニルオキシなど）などを挙げることができる。 好適な「ヒドロキシ保護基」としては、前記の低級アルキル、１ないし３個の 置換基を有していてもよいシリルなどを挙げることができる。 「１ないし５個の置換基を有していてもよいアリール」および「１ないし３個 の置換基を有していてもよいシリル」の好適な「置換基」としては、前記の低級 アルキル、前記のハロゲン、前記のアリールなどを挙げることができる。 好適な「酸残基」としては、前記のハロゲン、低級アルカノイルオキシ（たと えばアセチルオキシなど）、スルホニルオキシ（たとえばメチルスルホニルオキ シ、フェニルスルホニルオキシ、トリルスルホニルオキシなど）などを挙げるこ とができる。 目的化合物（Ｉ）の好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。 Ｒ¹は複素環基（より好ましいものとしては、硫黄原子１ないし２個を有する ３ないし７員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、最も好まし いものとしてはチエニル）、または１ないし５個（より好ましくは１または５個 ）の置換基（より好ましいものとしてはハロゲン、最も好ましいものとしてはフ ッ素または塩素）を有していてもよいアリール基（より好ましいものとしてはＣ₆ −Ｃ₁₀アリール、最も好ましいものとしてはフェニル）、 Ｒ²は低級アルキル基はり好ましいものとしてはＣ₁−Ｃ₄アルキル、最も好ま しいものとしてはメチルまたはエチル）、または低級アルケニル基（より好まし いものとしてはＣ₂−Ｃ₄アルケニル、最も好ましいものとしてはプロペニル）、 Ｒ³は低級アルキル基（より好ましいものとしてはＣ₁−Ｃ₄アルキル、最も好 ましいものとしてはメチルまたはエチル）、または低級アルケニル基（より好ま しいものとしてはＣ₂−Ｃ₄アルケニル、最も好ましいものとしてはプロペニル） 、または Ｒ²およびＲ³は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロ（低級）アルカ ン（より好ましいものとしてはシクロ（Ｃ₃−Ｃ₆）アルカン）を表す、 Ｒ⁴は水素または低級アルキル基（より好ましいものとしてはＣ₁−Ｃ₄アル キル）、 Ｒ⁵は水素、低級アルキル基（より好ましいものとしてはＣ₁−Ｃ₄アルキル、 最も好ましいものとしてはメチル、エチルまたはプロピル）、低級アルケニル基 （より好ましいものとしてはＣ₂−Ｃ₄アルケニル）、低級アルキニル基（より好 ましいものとしてはＣ₂−Ｃ₄アルキニル）またはシクロ（低級）アルキル基（よ り好ましいものとしてはシクロ（Ｃ₃−Ｃ₆）アルキル）、 Ｒ⁶は水素またはハロゲン、 Ｒ⁷は水素またはハロゲン、 Ｒ⁸は低級アルキル基（より好ましいものとしてはＣ₁−Ｃ₄アルキル、最も好 ましいものとしては第三級ブチル）、または低級アルコキシ（低級）アルキル基 （より好ましいものとしてはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好 ましいものとしては２−メトキシ-２−メチルエチル）、 −Ａ¹−は−ＣＨ₂−または−ＣＯ−、 −Ａ²−は−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−または （式中、Ｒ⁹は水素または低級アルキル基はり好ましいものとしてはＣ₁−Ｃ₄ アルキル、最も好ましいものとしてはメチル）を表す。）、 −Ａ³−および−Ａ⁴−は同一または異なっていてもよく、それぞれは、 結合、−ＣＨ₂−、 （式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は同一または異なっていてもよく、それぞれは低級アル キル基（より好ましいものとしてはＣ₁−Ｃ₄アルキル、最も好ましいものとして はメチル）または低級アルケニル基（より好ましいものとしてはＣ₂−Ｃ₄アルケ ニル）、または Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロ（低級）アル カン（より好ましいものとしてはシクロ（Ｃ₃−Ｃ₆）アルカン）を表 す。）、−ＣＯ−、−Ｏ−または （式中、Ｒ¹⁰は水素または低級アルキル基（より好ましいものとしてはＣ₁− Ｃ₄アルキル、最も好ましいものとしてはメチル）を表す。）、または をそれぞれ意味する。 目的化合物（Ｉ）のより好ましい化合物としては、以下の式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ −Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｊ）および （Ｉ−Ｋ）で表される化合物を挙げることができる。 （各式中、Ｒ¹は複素環基（より好ましいものとしては、硫黄原子１ないし２個 を有する３ないし７員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、最 も好ましいものとしてはチエニル）、または１ないし５個（より好ましくは１ま たは５個）の置換基（より好ましいものとしてはハロゲン、最も好ましいものと してはフッ素または塩素）を有していてもよいアリール基（より好ましいものと してはＣ₆−Ｃ₁₀アリール、最も好ましいものとしてはフェニル）、 Ｒ²はＣ₁−Ｃ₄アルキル基（より好ましいものとしてはメチルまたはエチル、 最も好ましいものとしてはメチル）、またはＣ₂−Ｃ₄アルケニル基（より好まし いものとしてはプロペニル）、 Ｒ³はＣ₁−Ｃ₄アルキル基（より好ましいものとしてはメチルまたはエチル、 最も好ましいものとしてはメチル）、またはＣ₂−Ｃ₄アルケニル基（より好まし いものとしてはプロペニル）、または Ｒ²およびＲ³は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロ（Ｃ₃−Ｃ₆）ア ルカンを表す、 Ｒ⁴は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基、 Ｒ⁵は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基（より好ましいものとしてはメチル、エチル またはプロピル、最も好ましいものとしてはエチル）、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル基、 Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル基またはシクロ（Ｃ₃−Ｃ₆）アルキル基、 Ｒ⁶は水素またはハロゲン、 Ｒ⁷は水素またはハロゲン、 Ｒ⁸はＣ₁−Ｃ₄アルキル基（より好ましいものとしては第三級ブチル）または Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基（より好ましいものとしては２−メ トキシ-２−メチルエチル）、 Ｒ¹¹はＣ₁−Ｃ₄アルキル基（より好ましいものとしてはメチルまたはエチル、 最も好ましいものとしてはメチル）、またはＣ₂−Ｃ₄アルケニル基（より好まし いものとしてはプロペニル）、 Ｒ¹²はＣ₁−Ｃ₄アルキル基（より好ましいものとしてはメチルまたはエチル、 最も好ましいものとしてはメチル）、またはＣ₂−Ｃ₄アルケニル基（より好まし いものとしてはプロペニル）、または Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロ（Ｃ₃− Ｃ₆）アルカンを表す、 をそれぞれ示す。） 目的化合物（Ｉ）の最も好ましい化合物としては、以下の式（Ｉ−Ｇ）および （Ｉ−Ｈ）で表される化合物を挙げることができる。（式中、Ｒ¹は硫黄原子１ないし２個を有する３ないし７員（より好ましくは５ または６員）の不飽和複素単環基（より好ましいものとしては、チエニル、最も 好ましいものとしては、３−チエニル）、または１ないし５個（より好ましくは １または５個）の置換基（より好ましいものとしてはハロゲン、最も好ましいも のとしてはフッ素または塩素）を有していてもよいＣ₆−Ｃ₁₀アリール基（より 好ましいものとしてはフェニル）、 Ｒ²はＣ₁−Ｃ₄アルキル基（より好ましいものとしてはメチルまたはエチル、 最も好ましいものとしてはメチル）、またはＣ₂−Ｃ₄アルケニル基（より好まし いものとしてはプロペニル）、 Ｒ³はＣ₁−Ｃ₄アルキル基（より好ましいものとしてはメチルまたはエチル、 最も好ましいものとしてはメチル）、またはＣ₂−Ｃ₄アルケニル基（より好ま しいものとしてはプロペニル）、または Ｒ²およびＲ³は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロ（Ｃ₃−Ｃ₆）ア ルカンを表す、 Ｒ⁸は第三級ブチルまたは２−メトキシ−２−メチルエチル、 をそれぞれ示す。） この発明の目的および出発化合物の製造法を次ぎに詳細に説明する。製造法１ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩を、化合物（ＩＩ Ｉ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。 この反応は、通常、無機または有機の塩基の存在下で実施される。 好適な無機塩基としては、アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムなど ）、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど） 、アルカリ金属炭酸水素塩（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムな ど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、ア ルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸カルシウムなど）などを挙げることができ る。 好適な有機塩基としては、トリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリエチル アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）、アルキルリチウム（たと えばメチルリチウム、ブチルリチウムなど）、リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムヘキサメチルジシラジド、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナト リウム、水素化カリウムなど）などを挙げることができる。 この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アル コール（たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テ トラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは他の有機溶媒、またはこれらの混合物中で行わ れる。 反応温度は特に限定されず、この反応は、通常、冷却ないし加温下で行われる 。製造法２ 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩を、化合物 （ＩＸ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。 この反応は、下記の製造法Ａと同様に実施されるので、使用する試薬ならびに 反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）は、製造法Ａの記載を参照すればよい 。製造法Ａ 化合物（ＶＩａ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはその塩を、化合物（ Ｖ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。 この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえばアセトニトリル 、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレ ン、塩化エチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ピリジンまたは他の溶媒 中で行われる。 反応温度は特に限定されず、この反応は、通常、冷却ないし加温下で行われる 。 この反応は、通常、塩基の存在下で実施される。 好適な塩基としては、無機塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物（たとえば水 酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物（たとえば 水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば 炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸 マグネシウム、炭酸カルシウムなど）、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化 ナトリウム、水素化カリウムなど）など、ならびに有機塩基、たとえばトリ（低 級）アルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプ ロピルエチルアミンなど）、ジ（低級）アルキルアニリン（たとえばジメチルア ニリンなど）、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどを挙げることが できる。 化合物（ＩＶ）またはその塩は、下記の製造法またはそれらと同様の方法によ って製造することができる。製造法Ｂ 化合物（ＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）またはその塩を、ヒドロキ シ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。 この反応に用いる試薬としては、ハロトリアルキルシラン（たとえばヨードト リメチルシランなど）、アルカリ金属チオアルコキシド（たとえばナトリウムチ オエトキシドなど）、アルカリ金属硫化物（たとえば硫化ナトリウムなど）、ア ルカリ金属ジフェニル燐化物（たとえばジフェニル燐化リチウムなど）、ハロゲ ン化アルミニウム（たとえば塩化アルミニウム、臭化アルミニウムなど）、トリ ハロゲン化ホウ素（たとえばトリ塩化ホウ素、トリ臭化ホウ素など）、塩酸ピリ ジン、ハロゲン化アルキルマグネシウム（たとえばヨウ化メチルマグネシウムな ど）、ハロゲン化リチウム（たとえば塩化リチウムなど）、ハロゲン化テトラア ルキルアンモニウム（たとえばフッ化テトラブチルアンモニウムなど）、メチオ ニンとスルホン酸（たとえばメタンスルホン酸など）との組み合わせなどを挙げ ることができる。 この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アル コール（たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テ トラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、二塩化エチレン、クロロホル ム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは他の 有機溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、この反応は、通常、冷却ないし加熱下で行われる 。製造法Ｃ 化合物（ＩＩｂ）またはその塩は、化合物（ＩＩａ）またはその塩を、化合物 （ＶＩＩ）と反応させることによって製造することができる。 この反応は、通常、塩基、たとえばトリ（低級）アルキルアミン（たとえばト リメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、ジ（ 低級）アルキルアニリン（たとえばジメチルアニリンなど）などの存在下で実施 される。 この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえばベンゼン、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、塩化エチレン 、クロロホルム、ジエチルエーテルまたは他の溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、この反応は、通常、冷却ないし加温下で行われる 。 この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、スクアレ ンエポキシダーゼを阻害し、したがってコレステロール生合成を阻害する。この ため、ヒトまたは動物における血清コレステロール濃度および血中脂質濃度を低 下させることができ、高コレステロール血症、高脂血症、高リポ蛋白血症および アテローム性動脈硬化症の治療または予防に有用である。 目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩の有用性を示すために、 この発明の代表的化合物の薬理試験データを以下に示す。 試験１ スクアレンエポキシダーゼの阻害 （１）スクアレンエポキシダーゼの調製 ２２５ｃｍ²フラスコ内で増殖したヒトのヘパトーム（Ｈｅｐ Ｇ２）細胞を 、１０％リポ蛋白欠乏血清（ＬＰＤＳ）を含む培地内で１８時間インキューベー トした。インキューベーション後、細胞を洗浄し、トリプシン処理により集めた 。遠心分離（１０００ｘｇ、４℃で５分間）後、ペレットを凍結し、使用するま で−８０℃で保存した。解凍後、０．１Ｍトリス塩酸、ｐＨ７．５、１ｍＭ Ｅ ＤＴＡ内で音波破壊（０℃で５秒間）により細胞を破壊し、細胞ホモジネートを １／ 混合物を０℃で２０〜６０分間静置し、スクアレンエポキシダーゼ活性を調べる ために一定量の混合物を分析した。 （２）スクアレンエポキシダーゼ活性の測定 スクアレンエポキシダーゼ活性を、タイ（Ｔａｉ）およびブロック（Ｂｌｏｃ ｈ）（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４７、３７６７、１９７２）の変法により測 定した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、上記の一定 量の混合物を、０．１Ｍトリス塩酸、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ Ｎ ＡＤＰＨ、０．１ｍＭ ＦＡＤ、０．４ｍＭ ＡＭＯ１６１８、０．１％トリト クアレン（０．１μＣｉ）を含む最終容の０．３ｍｌにて３７℃で９０分間イン キューベートした。０．３ｍｌの１０％メタノール性ＫＯＨを加えて、反応を停 止させた。７５℃で６０分間加熱後、非けん化物質を２ｍｌの石油エーテルとの 混合物から抽出した。窒素気流下で抽出物から溶媒を留去した。小容のジエチル エーテルに取り出した残留物をシリカゲルＴＬＣプレート上に置き、ベンゼン− 酢酸エチル（９９．５：０．５）で展開した。基準２，３−オキシドスクアレン に対応する帯域の放射能を液体シンチレーションカウンターで計測した。試験化 合物の活性（ＩＣ₅₀）を、対照アッセイと比較して、２，３−オキシドスクアレ ン合成の５０％阻害をもたらす化合物の濃度として計算した。 試験結果 試験２ Ｈｅｐ Ｇ２細胞におけるコレステロール合成の阻害 Ｈｅｐ Ｇ２細胞におけるコレステロール合成を、ブラウン（Ｂｒｏｗｎ）ら （Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５３、１１２１、１９７８）の変法によって測定 した。ＨｅｐＧ２細胞を３ｘ１０⁵個の細胞／１０ｃｍ²皿となるように播種した 。６日目に、培地を、１０％ヒトＬＰＤＳを含む新鮮な培地と交換した。次の日 、ＤＭＳＯに溶解した試験化合物（最終０．２％）で１時間再度インキューベー トし、次に、１μＣｉ／ｍｌの［¹⁴Ｃ］酢酸塩を加えた。インキューベーション の２時間後、細胞を燐酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で洗浄し、１５％ＫＯＨ 水溶液に溶解した。細胞溶解質中の脂質を５０％エタノール中の１５％ＫＯＨに より７５℃で１時間けん化した。非けん化脂質を石油エーテルで抽出した。これ らの抽出物からステロールをジギトニドとして分離し、メタノールに再度溶解し 、液体シンチレーションカウンターで計測した。 コレステロール生合成の阻害を、薬物処理細胞中に形成された［¹⁴Ｃ］コレス テロールのパーセントを対照細胞中のそのパーセントと比較して決定した。それ ぞれの阻害濃度５０％を計算した。 試験結果 この発明の医薬組成物は、目的化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその 塩を有効成分として、経腸、経肺（鼻または口腔吸入）、経鼻、経眼、外用（局 所）、経口、非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）投与、または吸入また は膀胱内投与に適した有機または無機の担体または賦形剤と共に含有する、たと えば固形、半固形または液などの医薬製剤の形で使用できる。前記有効成分を、 たとえば通常の無毒の医薬として許容される担体と配合して、錠剤、ペレット剤 、トローチ、カプセル剤、坐薬、クリーム、軟膏、エアロゾール、吸入用粉末剤 、液剤、乳剤、懸濁剤および用途に適した他の形態としてもよい。必要ならば、 さらに補助剤、安定化剤、増粘剤、着色剤および香料を用いてもよい。目的化合 物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は、疾患の経過または症状に対して 所望の効果をもたらすに十分な量が医薬組成物に含有される。 この組成物をヒトまたは動物に適用するには、静脈内、筋肉内、経肺または経 口投与、または吸入により適用するのが好ましい。目的化合物（Ｉ）の治療有効 用量は、処置すべき各個の患者の年令および症状により変化し、それらに依存も するが、一般に、静脈内投与の場合、ヒトまたは動物の体重１ｋｇ当たり目的化 合物（Ｉ）の０．０１〜２０ｍｇを１日量とし、筋肉内投与の場合、ヒトまたは 動物の体重１ｋｇ当たり目的化合物（Ｉ）の０．１〜２０ｍｇを１日量とし、経 口投与の場合、ヒトまたは動物の体重１ｋｇ当たり目的化合物（Ｉ）の０．５〜 ５０ｍｇを１日量として、前記疾患の治療または予防に用いる。 以下の製造例および実施例は、この発明をさらに詳しく説明するために示した ものである。製造例１ ３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．００ｇ）、２−ブロモ酢酸エチル（１ ３．７ｇ）、ヨウ化カリウム（０．８６ｇ）、炭酸カリウム（８．４８ｇ）とア セトン（５０ｍｌ）の混合物を４時間環流した。反応混合物を冷却させ、不溶物 をセライトで濾去した。濾液を減圧濃縮し、残留油状物を酢酸エチル（５０ｍｌ ）に溶解した。溶液を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後 、溶媒を留去し、油状物を得て、これをシリカゲル（１４０ｇ）クロマトグラフ ィーに付した。ジクロロメタンで溶離して、２−（３−ホルミルフェノキシ）酢 酸エチルを油状物（８．５２ｇ）として得た。 IR（ニート）：2983，1755，1701，1593cm^-1 製造例２ ２−（３−ホルミルフェノキシ）酢酸エチル（８．４５ｇ）のエタノール（２ ４ｍｌ）中の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（１．８４ｇ）とエタノール（１ ２０ｍｌ）の氷冷混合物に１０℃より低い温度で滴下した。溶液を４℃で３０分 間攪拌し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水で抽出した。有機層を食 塩水で洗浄し、乾燥後、濾過し、溶媒を留去して、２−［３−（ヒドロキシメチ ル）フェノキシ］酢酸エチルを油状物（７．０４ｇ）として得た。 IR（ニート）：3400，1755，1591cm^-1 製造例３ ２−［３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］酢酸エチル（２．００ｇ）とイ ミダゾール（１．２９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の溶 液に、第三級ブチルジメチルシリルクロライド（１．５８ｇ）を０℃で加えた。 ０℃で１．５時間攪拌後、反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ヘキサン−酢 酸エチル（１：１、２０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水と食塩水で順次洗浄し、 乾燥後、濃縮乾涸して、２−［３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル ）フェノキシ］酢酸エチルを無色油状物（３．０１ｇ）として得た。 IR（ニート）：2954，2931，1762，1594cm^-1 製造例４ ２−［３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェノキシ］酢酸エ チル（１．００ｇ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の溶液に、臭化メチルマ グネシウム（ジエチルエーテル中の３Ｍ溶液、３．１ｍｌ）を０℃で加えた。１ 時間攪拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を加えて反応 を停止させ、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水と食塩水で順次洗 浄し、乾燥後、濃縮乾涸して、１−［３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ メチル）フェノキシ］メチル−１−メチルエタノールを無色油状物（０．９４ｇ ）として得た。 IR（ニート）：3400，2950，2850，1605，1590cm^-1 製造例５ １−［３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェノキシ］メチル −１−エチルプロパノールを、２−［３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ メチル）フェノキシ］酢酸エチルと臭化エチルマグネシウムから製造例４と同様 にして得た。 IR（ニート）：3467，2958，2858，1593cm^-1 製造例６ １−［３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェノキシ］メチル −１−（２−プロペニル）−３−ブテン−１−オールを、２−［３−（第三級ブ チルジメチルシリルオキシメチル）フェノキシ］酢酸エチルと臭化アリルマグネ シウムから製造例４と同様にして得た。 IR（ニート）：3566，3076，2931，2858，1597cm^-1 製造例７ １−［３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）フエノキシ］メチル −１−メチルエタノール（３２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍ ｌ）中の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、６２ｍｇ）を加え 、混合物を４℃で２０分間攪拌した。反応混合物に、３−（ブロモメチル）チオ フェン（２１９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の溶液を加 えた。室温で６時間攪拌後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮して、油状物を得て、これを、ヘキサン −酢酸エチル（２０：１、Ｖ／Ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムク ロマトグラフィーに付した。１−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル） −３−［２−メチル−２−（３−チエニルメトキシ）プロピルオキシ］ベンゼン を無色油状物（１９７ｍｇ）として得た。 IR（ニート）：2950，2860，1605，1590cm^-1 製造例８ １−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−［２−エチル−２− （３−チエニルメトキシ）ブチルオキシ］ベンゼンを、１−［３−（第三級ブチ ルジメチルシリルオキシメチル）フェノキシ］メチル−１−エチルプロパノール と３−（ブロモメチル）チオフェンから製造例７と同様にして得た。 IR（ニート）：2954，2858，1595cm^-1 製造例９ １−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−［２−（２−プロペ ニル）−２−（３−チエニルメトキシ）−４−ペンテニルオキシ］ベンゼンを、 １−［３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェノキシ］メチル− １−（２−プロペニル）−３−ブテン−１−オールと３−（ブロモメチル）チオ フェンから製造例７と同様にして得た。 IR（ニート）：3076，2929，1595cm^-1 製造例１０ １−［３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェノキシ］メチル −１−メチルエタノール（３４３ｍｇ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２ ７０ｍｇ）のピリジン（４ｍｌ）中の溶液に、３−チオフェンカルボニルクロラ イド（１９４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で４日間攪拌し、塩酸の１Ｍ溶液に 注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 と食塩水で順次洗浄し、乾燥後、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン−酢酸 エチル（１０：１、Ｖ／Ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマト グラフィーに付して、１−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３− ［２−メチル−２−（３−チエニルカルボニルオキシ）プロピルオキシ］ベンゼ ンを油状物（４３６ｍｇ）として得た。 IR（ニート）：2950，2860，1710，1605，1590cm^-1 製造例１１ １−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−［２−メチル−２− （３−チエニルメトキシ）プロピルオキシ］ベンゼン（１８９ｍｇ）のテトラヒ ドロフラン（２ｍｌ）中の氷冷溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テト ラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液、０．７０ｍｌ）を加えた。混合物を４℃で３ ０分間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。溶液を水で洗浄し、乾燥後、真空中で濃 縮した。残留物を、ヘキサン−酢酸エチル（２：１、Ｖ／Ｖ）を溶離溶媒として 用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、３−［２−メチル−２− （３−チエニルメトキシ）プロピルオキシ］ベンジルアルコールを無色油状物（ １２９ｍｇ）として得た。 IR（ニート）：3400，2980，1605，1585cm^-1 製造例１２ ３−［２−エチル−２−（３−チエニルメトキシ）ブチルオキシ］ベンジルア ルコールを、１−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−［２−エ チル−２−（３−チエニルメトキシ）ブチルオキシ］ベンゼンとフッ化テトラブ チルアンモニウムから製造例１１と同様にして得た。 IR（ニート）：3390，2970，2877，1591cm^-1 製造例１３ ３−［２−（２−プロペニル）−２−（３−チエニルメトキシ）−４−ペンテ ニルオキシ］ベンジルアルコールを、１−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ メチル）−３−［２−（２−プロペニル）−２−（３−チエニルメトキシ）−４ −ペンテニルオキシ］ベンゼンから製造例１１と同様にして得た。 IR（ニート）：3410，3074，2927，1593cm^-1 下記の化合物（製造例１４）を製造例１１と同様にして得た。製造例１４ ３−［２−メチル−２−（３−チエニルカルボニルオキシ）プロピルオキシ］ ベンジルアルコール IR（ニート）：3400，3120，2990，2940，1710，1585， 1520cm^-1 実施例１ ３−［2−メチル−２−（３−チエニルメトキシ）プロピルオキシ］ベンジル アルコール（１２０ｍｇ）の、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）とトリエチルアミ ン（１１４μｌ）の混合物中の氷冷溶液に、塩化メタンスルホニル（３８μｌ) を加えた。混合物を４℃で４０分間攪拌し、氷水に注いだ。混合物を酢酸エチル で抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥後、真空中で濃縮して、１−（メチル スルホニルオキシメチル）−３−［２−メチル−２−（３−チエニルメトキシ） プロピルオキシ］ベンゼンを得た。生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ ｍｌ）に溶解し、溶液を（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘ プテン−４−イニル）アミン（１０２ｍｇ）と炭酸カリウム（１７０ｍｇ）のＮ ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の氷冷混合物に加えた。最終混合物を室 温で７時間攪拌し、氷水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩 水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残留物を、トルエン−酢酸エチル（１０：１、 Ｖ／Ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して 、（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル） −３−［２−メチル−２−（３−チエニルメトキシ）プロピルオキシ］ベンジル アミンを油状物（１３０ｇ）として得た。 IR（ニート）：2980，2800，1600，1585cm^-1 MS（APCI）m/z：440（M+H） 下記の化合物（実施例２）を実施例１と同様にして得た。実施例２ （Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル） −３−［２−メチル−２−（３−チエニルカルボニルオキシ）プロピルオキシ］ ベンジルアミン IR（ニート）：2980，1710，1585，1520cm^-1 MS（APCI）m/z：454（M+H）実施例３ （１） ３−［２−エチル-２−（３−チエニルメトキシ）ブチルオキシ］ベン ジルアルコール（３０９ｍｇ）の、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）とトリエチル アミン（０．２７ｍｌ）の混合物中の氷冷溶液に、塩化メタンスルホニル（０． ０９ｍｌ）を加えた。混合物を０℃で２０分間攪拌し、水（３ｍｌ）を加えて反 応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水と食塩水で順次洗浄 し、乾燥後、真空中で濃縮して、１−（メチルスルホニルオキシメチル）−３− ［２−エチル−２−（３−チエニルメトキシ）ブチルオキシ］ベンゼン（３８３ ｍｇ）を油状物として得て、これを、さらに精製することなく、次の反応に使用 した。 （２） １−（メチルスルホニルオキシメチル）−３−［２−エチル−２−（３ −チエニルメトキシ）ブチルオキシ］ベンゼン（３８３ｍｇ）、（Ｅ）−Ｎ−エ チル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）アミン（１７５ｍ ｇ）と炭酸カリウム（１７３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．８ｍ ｌ）中の混合物を室温で４時間攪拌し、水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出 し、抽出物を水と食塩水で順次洗浄し、乾燥後、濃縮した。残留物を、ヘキサン −酢酸エチル（２０：１、Ｖ／Ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムク ロマトグラフィーに付して、（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２ −ヘプテン−４−イニル）−３−［２−エチル−２−（３−チエニルメトキシ） ブチルオキシ］ベンジルアミンを油状物（２７４ｍｇ）として得た。 IR（ニート）：2970，1597cm^-1 MS（APCI）m/z：468（M+H）実施例４ （１） １−（メチルスルホニルオキシメチル）−３−［２−（２−プロペニル ）−２−（３−チエニルメトキシ）−４−ペンテニルオキシ］ベンゼンを実施例 ３−（１）と同様にして得た。 （２） （Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イ ニル）−３−［２−（２−プロペニル）−２−（３−チエニルメトキシ）−４− ペンテニルオキシ］ベンジルアミンを実施例３−（２）と同様にして得た。 IR（ニート）：3074，2970，1597cm^-1 MS（APCI）m/z：492（M+H）実施例５ １−（メチルスルホニルオキシメチル）−３−［２−メチル−２−（３−チエ ニルメトキシ）プロピルオキシ］ベンゼン（３３０ｍｇ）と（Ｅ）−Ｎ−（６， ６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチルアミン（１４８ｍｇ） を実施例３−（２）と同様にして縮合して、（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６，６ −ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［２−メチル−２−（３−チエ ニルメトキシ）プロピルオキシ］ベンジルアミンを油状物（１９６ｍｇ）として 得た。 IR（ニート）：2970，1591cm^-1 MS（APCI）m/z：426（M+H）実施例６ １−（メチルスルホニルオキシメチル）−３−［２−メチル−２−（３−チエ ニルメトキシ）プロピルオキシ］ベンゼン（３７８ｍｇ）と（Ｅ）−Ｎ−（６， ６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル））−Ｎ−プロピルアミン（２０１ｍ ｇ）を実施例３−（２）と同様にして縮合して、（Ｅ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−（ ６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［２−メチル−２−（３ −チエニルメトキシ）プロピルオキシ］ベンジルアミンを油状物（２８８ｍｇ） として得た。 IR（ニート）：2968，1591cm^-1 MS（APCI）m/z：454（M+H）実施例７ （Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル） −３−［２−メチル−２−（３−チエニルメトキシ）プロピルオキシ］ベンジル アミン（２２．６ｇ）のアセトン中の溶液に、シュウ酸（４．６３ｇ）を加えた 。混合物を室温で３０分間攪拌し、透明溶液を得て、これを真空中で濃縮した。 シロップ状残留物を酢酸エチル（２３０ｍｌ）とヘキサン（２３５ｍｌ）の混合 物で結晶化して、（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン −４−イニル）−３−［２−メチル−２−（３−チエニルメトキシ）プロピルオ キシ］ベンジルアミン・シュウ酸塩（２０．５ｇ）を得た。 mp：77-83℃（分解） IR（KBr）：3429，2972，2605，2495，1720，1605cm^-1 MS（APCI）m/z：440 元素分析：C₂₉H₃₉NO₆S 計算値：C 65.75，H 7.44，N 2.64% 実測値：C 66.01，H 7.61，N 2.63%実施例８ （Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル） −３−［２−メチル−２−（３−チエニルメトキシ）プロピルオキシ］ベンジル アミン（５８．９ｇ）の酢酸エチル（６００ｍｌ）中の溶液に、塩化水素（酢酸 エチル中の４．０Ｍ溶液、５０．３ｍｌ）を加え、溶液を濃縮乾涸した。残留物 を酢酸エチル（５９０ｍｌ）とヘキサン（５９０ｍｌ）の混合物で結晶化して、 （Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）− ３−［２−メチル−２−（３−チエニルメトキシ）プロピルオキシ］ベンジルア ミン塩酸塩（４４．２ｇ）を得た。 mp：116-119℃（分解） IR（KBr）：2972，2929，2603，2564，2495，1589cm^-1 元素分析：C₂₇H₃₈ClNO₂S 計算値：C 68.10，H 8.06，N 2.94 実測値：C 68.45，H 8.30，N 2.88製造例１５ ３−［２−メチル−２−（３−チエニルメトキシ）プロピルオキシ］ベンジル アルコール（５００ｍｇ）の、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）とトリエチルアミ ン（０．４８ｍｌ）の混合物中の氷冷溶液に、塩化メタンスルホニル（０．１６ ｍｌ）を加えた。混合物を４℃で２０分間攪拌し、氷水に注いだ。混合物を酢酸 エチルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥後、真空中で濃縮して、１−（ メチルスルホニルオキシメチル）−３−［２−メチル−２−（３−チエニルメト キシ）プロピルオキシ］ベンゼン（６３０ｍｇ）を油状物として得て、これを、 さらに精製することなく、次の反応に使用した。製造例１６ １−［３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェノキシ］メチル −１−メチルエタノール（２．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍ ｌ）中の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、０．３９ｇ）を加 え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に、２−（ブロモメチル）チオ フェン（１．３７ｇ）を加えた。室温で５時間攪拌後、反応混合物を氷水に注ぎ 、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮して、油状物 を得て、これを、ヘキサン−酢酸エチル（２５：１、Ｖ／Ｖ）を溶離溶媒として 用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。１−（第三級ブチルジメ チルシリルオキシメチル）−３−［２−メチル−２−（２−チエニルメトキシ） プロピルオキシ］ベンゼンを無色油状物（９６２ｍｇ）として得た。 IR（ニート）：2952，2931，2858，1591cm^-1 製造例１７ ２−（３−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル（３．２０ ｇ）を、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５．０ｇ）と２−ブロモイソ酪酸 エチル（３１．６ｍｌ）から製造例１と同様にして得た。 IR（ニート）：2989，2940，1734，1699，1583cm^-1 製造例１８ ２−［３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチ ル（２．８１ｇ）を、２−（３−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロピオン 酸エチル（３．２０ｇ）から製造例２と同様にして得た。 IR（ニート）：3516，2985，1734，1585cm^-1 製造例１９ ２−［３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェノキシ］−２− メチルプロピオン酸エチル（２．８５ｇ）を、２−［３−（ヒドロキシメチル） フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル（２．８０ｇ）から製造例３と同 様にして得た。 IR（ニート）：2954，2933，1736，1601cm^-1 製造例２０ 下記の化合物を製造例４と同様にして得た。 （１） ３−［３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェノキシ］ −２，３−ジメチル−２−ブタノール IR（ニート）：3477，2981，2954，1599，1587cm^-1 （２） （Ｅ）−４−［３−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（（Ｅ）−６，６−ジメチル −２−ヘプテン−４−イニル）アミノ］メチル］フェニル］−２−メチル−３− ブテン−２−オール IR（ニート）：3350，2980，2800，1600cm^-1 MS（APCI）m/z：340（M+H）製造例２１ 下記の化合物を製造例７と同様にして得た。 （１） １−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−［１，１−ジ メチル−２−（３−チエニルメトキシ）エトキシ］ベンゼン （２） １−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−［１，１，２ −トリメチル-２−（３−チエニルメトキシ）プロピルオキシ］ベンゼン IR（ニート）：2980，2953，1600，1585cm^-1 （３） １−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−［２−メチル −２−（ベンジルオキシ）プロピルオキシ］ベンゼン IR（ニート）：2954，2931，2858，1593cm^-1 （４） １−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−［２−［（２ −フルオロフェニル）メトキシ］−２−メチルプロピルオキシ］ベンゼン IR（ニート）：2954，2931，2858，1589cm^-1 （５） １−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−［２−［（２ −クロロフェニル）メトキシ］−２−メチルプロピルオキシ］ベンゼン IR（ニート）：2954，2929，2856，1593cm^-1 （６） １−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−［２−メチル −２−［（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）メトキシ］プロピル オキシ］ベンゼン IR（ニート）：2954，2933，2858，1591，1506cm^-1 製造例２２ 下記の化合物を製造例１１と同様にして得た。 （１） ３−［２−メチル−２−（２−チエニルメトキシ）プロピルオキシ］ベ ンジルアルコール IR（ニート）：3388，2975，2929，2871，1591cm^-1 （２） ３−［１，１−ジメチル−２−（３−チエニルメトキシ）エトキシ］ベ ンジルアルコール IR（ニート）：3419，2976，2864，1598，1583cm^-1 （３） ３−［１，１，２−トリメチル−２−（３−チエニルメトキシ）プロピ ルオキシ］ベンジルアルコール IR（ニート）：3381，2993，2945，1599，1583cm^-1 （４） ３−［２−メチル−２−［（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェ ニル）メトキシ］プロピルオキシ］ベンジルアルコール mp：66-69℃ IR（KBr）：3458，2983，2937，2881，1603，1506cm^-1 （５） ３−［２−メチル−２−（ベンジルオキシ）プロピルオキシ］ベンジル アルコール IR（ニート）：3400，2976，2929，2872，1589cm^-1 （６） ３−［２−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−２−メチルプロピ ルオキシ］ベンジルアルコール IR（ニート）：3400，2978，2931，2875，1589cm^-1 （７） ３−［２−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−２−メチルプロピル オキシ］ベンジルアルコール IR（ニート）：3381，2976，2929，2875，1593cm^-1 製造例２３ 下記の化合物を実施例３−（１）と同様にして得た。 （１） １−（メチルスルホニルオキシメチル）−３−［２−メチル-２−（２ −チエニルメトキシ）プロピルオキシ］ベンゼン （２） １−（メチルスルホニルオキシメチル）−３−［１，１−ジメチル−２ −（３−チエニルメトキシ）エトキシ］ベンゼン （３） １−（メチルスルホニルオキシメチル）−３−［１，１，２−トリメチ ル−２−（３−チエニルメトキシ）プロピルオキシ］ベンゼン （４） １−（メチルスルホニルオキシメチル）−３−［２−メチル−２−（ベ ンジルオキシ）プロピルオキシ］ベンゼン （５） ３−［２−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−２−メチルプロピ ルオキシ］−１−（メチルスルホニルオキシメチル）ベンゼン （６） ３−［２−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−２−メチルプロピル オキシ］−１−（メチルスルホニルオキシメチル）ベンゼン （７） １−（メチルスルホニルオキシメチル）−３−［２−メチル−２−［（ ２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）メトキシ］プロピルオキシ］ベ ンゼン製造例２４ 水素化アルミニウムリチウム（０．２７ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ ）中の攪拌懸濁液に、２−［３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル） フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル（１．４８ｇ）のテトラヒドロフ ラン（８ｍｌ）中の溶液を２０℃で滴下した。混合物を同温で１５分間攪拌し、 フッ化ナトリウム（１．１９ｇ）と水（０．３８ｍｌ）を混合物に加えた。不溶 物を濾去し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、真空中 で濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥後、 濃縮乾涸して、２−［３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェノ キシ］−２−メチル−１−プロパノールを油状物（１．１８ｇ）として得た。 IR（ニート）：3440，2954，2858，1601cm^-1 製造例２５ （Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル） −３−ブロモベンジルアミン（シンレット（ＳＹＮＬＥＴＴ）、１９９５、９３ １−９３２、１．８６ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の溶液に、ブチ ルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、３．８ｍｌ）を−７８℃で滴下し、混 合物を同温で２０分間攪拌した。この溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ ．３ｍｌ）を加え、混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、１Ｍクエン酸溶液（６ ｍｌ）を加えて反応を停止させた。酢酸エチルに希釈後、混合物を飽和炭酸水素 ナトリウム溶液、水と食塩水で順次洗浄した。有機層を分離し、乾燥後、真空中 で濃縮した。残留物を、ヘキサン−酢酸エチル（６：１、Ｖ／Ｖ）を溶離溶媒と して用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、３−［［Ｎ−エチル −Ｎ−（（Ｅ）−６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）アミノ］メチ ル］ベンズアルデヒドを油状物（１．１２ｇ）として得た。 IR（ニート）：2970，2800，1700，1600，1585cm^-1 MS（APCI）m/z：284（M+H）製造例２６ 水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１９９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ ２ｍｌ）中の氷冷懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（１．０６ｇ）のテトラヒ ドロフラン（２ｍｌ）中の溶液を加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。反応 混合物に、３−［［（Ｎ−エチル−Ｎ−（（Ｅ）−６，６−ジメチル−２−ヘ プテン−４−イニル）アミノ］メチル］ベンズアルデヒド（６７３ｍｇ）のテト ラヒドロフラン（５ｍｌ）中の溶液を１０℃より低い温度で加え、混合物を４℃ で１時間攪拌し、１Ｍクエン酸溶液（５ｍｌ）を加えて反応を停止させた。酢酸 エチルに希釈後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水と食塩水で順次洗浄 した。有機層を分離し、乾燥後、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン−酢酸 エチル（８：１、Ｖ／Ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーに付して、（Ｅ）−３−［３−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（（Ｅ）−６，６ −ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）アミノ］メチル］フェニル］アクリル 酸エチルを油状物（６１６ｍｇ）として得た。 IR（ニート）：2980，2800，1715，1640cm^-1 MS（APCI）m/z：354（M+H）製造例２７ Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．１４ｇ）、３，３−ジメチ ルアクリル酸（６．０ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８．５０ｇ） のジクロロメタン（９０ｍｌ）中の混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−３−エチルカルボジイミド（１１．５ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ ）中の溶液を１０℃より低い温度で加えた。混合物を室温で５．５時間攪拌し、 ジクロロメタンで希釈した。溶液を水と食塩水で順次洗浄し、乾燥後、真空中で 濃縮した。残留物を、ヘキサン−酢酸エチル（４：１、Ｖ／Ｖ）を溶離溶媒とし て用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ チル−３，３−ジメチルアクリルアミドを油状物（４．７５ｇ）として得た。 IR（ニート）：2950，1655cm^-1 製造例２８ ３−ブロモチオフェン（７．２６ｇ）のエーテル（４５ｍｌ）中の溶液に、ブ チルリチウム（ヘキサン中の１．７Ｍ溶液、２５．２ｍｌ）を−６０℃より低い 温度で滴下し、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。混合物に、Ｎ−メトキシ −Ｎ−メチル−３，３−ジメチルアクリルアミド（４．２５ｇ）のエーテル（３ ０ｍｌ）中の溶液を−６０℃より低い温度で加え、混合物を−７８℃で９０分間 攪拌した。１Ｍクエン酸溶液（１５ｍｌ）を加えて反応を停止させた後、反応混 合物を室温まで温度上昇させ、水と食塩水で順次洗浄し、乾燥後、真空中で濃縮 した。残留物を、ヘキサン−酢酸エチル（２０：１、Ｖ／Ｖ）を溶離溶媒として 用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、３−メチル−１−（３− チエニル）−２−ブテン−１−オンを固形物（４．７５ｇ）として得た。 mp：55-56℃ IR（ヌジョール）：3100，1645，1600，1510cm^-1 MS（APCI）m/z：167（M+H）製造例２９ ３−メチル−１−（３−チエニル）−２−ブテン−１−オン（５００ｍｇ）を エタノール中の３０％メチルアミン溶液（５ｍｌ）に溶解し、混合物を室温で６ 時間維持し、真空中で濃縮した。酢酸エチルに希釈後、残留物を１Ｍ塩酸溶液（ ２５ｍｌ）で抽出した。水相を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で処理し 、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥後、濃縮乾涸して、３−メチル −３−メチルアミノ−１−（３−チエニル）−１−ブタノン（４８４ｍｇ）を得 た。 IR（ニート）：3350，2970，1660，1510cm^-1 製造例３０ （Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル） −３−ブロモベンジルアミン（１．６８ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ） 中の溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、３．５ｍｌ）を−７ ８℃で加え、混合物を同温で３０分間攪拌した。溶液に数個のドライアイスを加 え、混合物を−７８℃で１時間攪拌し、１Ｍ塩酸溶液（５．５ｍｌ）を加えて反 応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥後、真空中で濃縮 した。残留物を酢酸エチルーアセトン（４：１、Ｖ／Ｖ）から結晶化して、３− ［［Ｎ−エチル−Ｎ−（（Ｅ）−６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル ）アミノ］メチル］安息香酸（１．１７ｇ）を得た。 mp：131-133℃ IR（ヌジョール）：2650，1655，1580cm^-1 MS（APCI）m/z：300（M+H）製造例３１ （Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル） −３−ブロモベンジルアミン（３３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中 の溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、０．６９ｍｌ）を−７ ８℃で加え、混合物を同温で２０分間攪拌した。溶液に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ チル−３，３−ジメチルアクリルアミド（１５８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（ １ｍｌ）中の溶液を加え、混合物を−７８℃で２時間攪拌し、１Ｍクエン酸溶液 （１ｍｌ）を加えて反応を停止した。酢酸エチルに希釈後、混合物を飽和炭酸水 素ナトリウム溶液、水と食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥後、真空中で濃縮 した。残留物を、ヘキサン−酢酸エチル（６：１、Ｖ／Ｖ）を溶離溶媒として 用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、１−［３−［［Ｎ−エチ ル−Ｎ−（（Ｅ）−６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）アミノ］メ チル］フェニル］−３−メチル−２−ブテン−１−オンを油状物（９１ｍｇ）と して得た。 IR（ニート）：2980，2800，1665，1615cm^-1 MS（APCI）m/z：338（M+H）実施例９ １−（メチルスルホニルオキシメチル）−３−［２−メチル−２−（３−チエ ニルメトキシ）プロピルオキシ］ベンゼン（３８３ｍｇ）、（Ｅ）−Ｎ−エチル −Ｎ−（６−メトキシ−６−メチル−２−ヘプテン−４−イニル）アミン（２０ ５ｍｇ）と炭酸カリウム（１８５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍ ｌ）中の混合物を室温で一夜攪拌し、水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し 、抽出物を水と食塩水で順次洗浄し、乾燥後、濃縮した。残留物を、ヘキサン− 酢酸エチル（２０：１、Ｖ／Ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロ マトグラフィーに付して、（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６−メトキシ−６−メチ ル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［２−メチル−２−（３−チエニルメト キシ）プロピルオキシ］ベンジルアミンを油状物（２７５ｍｇ）として得た。 IR（ニート）：2978，2933，1589cm^-1 MS（APCI）m/z：456（M+H）実施例１０ １−（メチルスルホニルオキシメチル）−３−［２−メチル−２−（２−チエ ニルメトキシ）プロピルオキシ］ベンゼン（５１６ｍｇ）と（Ｅ）−Ｎ−エチル −Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）アミン（２５３ｍｇ） を実施例３−（２）と同様にして縮合して、（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６ −ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［２−メチル−２−（２−チエ ニルメトキシ）プロピルオキシ］ベンジルアミンを油状物（３６４ｍｇ）として 得た。 IR（ニート）：2967，2929，2589cm^-1 MS（APCI）m/z：440（M+H）実施例１１ １−（メチルスルホニルオキシメチル）−３−［１，１−ジメチル−２−（３ −チエニルメトキシ）エトキシ］ベンゼン（３３３ｍｇ）と（Ｅ）−Ｎ−エチル −Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）アミン（１６３ｍｇ） を実施例３−（２）と同様にして縮合して、（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６ −ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［１，１−ジメチル−２−（３ −チエニルメトキシ）エトキシ］ベンジルアミンを油状物（８８ｍｇ）として得 た。 IR（ニート）：2970，1592cm^-1 MS（APCI）m/z：440（M+H）実施例１２ １−（メチルスルホニルオキシメチル）−３−［１，１，２−トリメチル−２ −（３−チエニルメトキシ）プロピルオキシ］ベンゼン（４４１ｍｇ）と（Ｅ） −Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）アミン（ ２０２ｍｇ）を実施例３−（２）と同様にして縮合して、（Ｅ）−Ｎ−エチル− Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［１，１，２−ト リメチル−２−（３−チエニルメトキシ）プロピルオキシ］ベンジルアミンを油 状物（１８８ｍｇ）として得た。 IR（ニート）：2970，1587cm^-1 MS（APCI）m/z：468（M+H）実施例１３ １−（メチルスルホニルオキシメチル）−３−［２−メチル−２−（ベンジル オキシ）プロピルオキシ］ベンゼン（４９６ｍｇ）と（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ− （６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）アミン（２４７ｍｇ）を実施 例３−（２）と同様にして縮合して、（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメ チル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［２−メチル−２−（ベンジルオキシ ）プロピルオキシ］ベンジルアミンを油状物（３６８ｍｇ）として得た。 IR（ニート）：2970，2929，1593cm^-1 MS（APCI）m/z：434（M+H）実施例１４ 下記の化合物を実施例３−(2)と同様にして得た。 （１） （Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イ ニル）−３−［２−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−２−メチルプロピ ルオキシ］ベンジルアミン IR（ニート）：2970，2929，1589cm^-1 MS（APCI）m/z：452（M+H） （２） （Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６−メトキシ−６−メチル−２−ヘプテン −４−イニル）−３−［２−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−２−メチ ルプロピルオキシ］ベンジルアミン IR（ニート）：2978，2933，1589cm^-1 MS（APCI）m/z：468（M+H） （３） （Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イ ニル）−３−［２−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−２−メチルプロピル オキシ］ベンジルアミン IR（ニート）：2970，2929，1593cm^-1 MS（APCI）m/z：468（M+H） （４） （Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イ ニル）−３−［２−メチル−２−［（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェ ニル）メトキシ］プロピルオキシ］ベンジルアミン IR（ニート）：2972，2931，1589，1506cm^-1 MS（APCI）m/z：524（M+H）実施例１５ （Ｅ）−４−［３−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（（Ｅ）−６，６−ジメチル−２− ヘプテン−４−イニル）アミノ］メチル］フェニル］−２−メチル−３−ブテン −２−オール（２００ｍｇ）と３−（ブロモメチル）チオフェン（１２５ｍｇ） を製造例７と同様にして縮合して、（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチ ル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（Ｅ）−３−メチル−３−（３−チエ ニルメトキシ）−１−ブテニル］ベンジルアミンを油状物（７１ｍｇ）として得 た。 IR（ニート）：2980cm^-1 MS（APCI）m/z：436（M+H）実施例１６ （Ｅ）−４−［３−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（（Ｅ）−６，６−ジメチル−２− ヘプテン−４−イニル）アミノ］メチル］フェニル］−２−メチル−３−ブテン −２−オール（１９２ｍｇ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２０７ｍｇ） のピリジン（２ｍ1）中の溶液に、３−チオフェンカルボニルクロライド（１６ ６ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、氷水に注いだ。混合物を酢 酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥後、真空中で濃縮した。残留物を 、ヘキサン−酢酸エチル（９：１、Ｖ／Ｖ）を溶離溶媒として用いる酸化アルミ ニウム（中性）カラムクロマトグラフィーに付して、（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ− （６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（Ｅ）−３−メチル −３−（３−チエニルカルボニルオキシ）−１−ブテニル］ベンジルアミンを油 状物（１５６ｍｇ）として得た。 IR（ニート）：2980，2800，1710cm^-1 MS（APCI）m/z：450（M+H）実施例１７ ３−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（（Ｅ）−６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４− イニル）アミノ］メチル］安息香酸（１５０ｍｇ）、３−メチル−３−メチルア ミノ−１−（３−チエニル）−１−ブタノン（１１９ｍｇ）と１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール（８１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の 混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩 酸塩（１１５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌し、水に注いだ。混合物 を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥後、真空中で濃縮した。残留物を、ヘキサ ン−酢酸エチル（２：１，Ｖ／Ｖ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムク ロマトグラフィーに付して、３−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（（Ｅ）−６，６−ジメ チル−２−ヘプテン−４−イニル）アミノ］メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［１, １−ジメチル−３−オキソ−３−（３−チエニル）プロピル］ベンズアミドを油 状物（９２ｍｇ）として得た。 IR（ニート）：2980，2800，1670，1630，1585，1510cm^-1 MS（APCI）m/z：479（M+H）実施例１８ １−［３−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（（Ｅ）−６，６−ジメチル−２−ヘプテン −４−イニル）アミノ］メチル］フェニル］−３−メチル−２−ブテン−１−オ ン（８４ｍｇ）をエタノール中の３０％メチルアミン溶液（２ｍｌ）に溶解し、 混合物を室温で一夜静置し、真空中で濃縮した。残留物とトリエチルアミン（７ ０μｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の氷冷溶液に、３−チオフェン カルボニルクロライド（１６６ｍｇ）を加え、混合物を４℃で２時間攪拌し、水 に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥後、真 空中で濃縮した。残留物を、ヘキサン−酢酸エチル（２：１、Ｖ／Ｖ）を溶離溶 媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、Ｎ−メチル−Ｎ −［３−［３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（（Ｅ）−６，６−ジメチル−２−ヘプテン −４−イニル）アミノ］メチルフェニル］−１，１−ジメチル−３−オキソプロ ピル］−３−チオフェンカルボキサミドを油状物（３１ｍｇ）として得た。 IR（ニート）：2970，2800，1680，1625cm^-1 MS（APCI）m/z：479（M+H）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 333/16 Ｃ０７Ｄ 333/16 333/38 333/38

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ［式中、Ｒ¹は複素環基、または１ないし５個の置換基を有していてもよいアリ ール基、 Ｒ²は低級アルキル基または低級アルケニル基、 Ｒ³は低級アルキル基または低級アルケニル基、または Ｒ²およびＲ³は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロ（低級）アルカ ンを表す、 Ｒ⁴は水素または低級アルキル基、 Ｒ⁵は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基またはシ クロ（低級）アルキル基、 Ｒ⁶は水素またはハロゲン、 Ｒ⁷は水素またはハロゲン、 Ｒ⁸は低級アルキル基または低級アルコキシ（低級）アルキル基、 −Ａ¹−は−ＣＨ₂−または−ＣＯ− −Ａ²−は−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−または （式中、Ｒ⁹は水素または低級アルキル基を表す。）、 −Ａ³−および−Ａ⁴−は同一または異なっていてもよく、それぞれは、結合、 −ＣＨ₂−、 （式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は同一または異なっていてもよく、それぞれは、低級 アルキル基、低級アルケニル基、または Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロ（低級）アル カンを表す。）、−ＣＯ−、−Ｏ−または （式中、Ｒ¹⁰は水素または低級アルキル基を表す。）または をそれぞれ意味する。］ で表される置換されたアミン誘導体および医薬として許容されるその塩。 ２．Ｒ¹が硫黄原子１ないし２個を有する３ないし７員の不飽和複素単環基、 または１ないし５個のハロゲンを有していてもよいＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、 Ｒ²がＣ₁−Ｃ₄アルキル基またはＣ₂−Ｃ₄アルケニル基、 Ｒ³がＣ₁−Ｃ₄アルキル基またはＣ₂−Ｃ₄アルケニル基、または Ｒ²およびＲ³は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロ（Ｃ₃−Ｃ₆）ア ルカンを表す、 Ｒ⁴が水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基、 Ｒ⁵が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル基、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニ ル基またはシクロ（Ｃ₃−Ｃ₆）アルキル基、 Ｒ⁶が水素またはハロゲン、 Ｒ⁷が水素またはハロゲン、 Ｒ⁸がＣ₁−Ｃ₄アルキル基またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基 、 −Ａ¹−が−ＣＨ₂−または−ＣＯ−、 −Ａ²−が−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−または （式中、Ｒ⁹は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基を表す。）、 −Ａ³−および-Ａ⁴−が同一または異なっていてもよく、それぞれは、 結合、−ＣＨ₂−、 （式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は同一または異なっていてもよく、それぞれはＣ₁− Ｃ₄アルキル基またはＣ₂−Ｃ₄アルケニル基、または Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロ（Ｃ₃−Ｃ₆）ア ルキル）を表す。）、−ＣＯ−、−Ｏ−または （式中、Ｒ¹⁰は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基を表す。）、または である請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ¹がチエニル基、または１ないし５個のフッ素または塩素を有していて もよいフェニル基、 Ｒ²がメチル基、エチル基またはプロペニル基、 Ｒ³がメチル基、エチル基またはプロペニル基、 Ｒ⁴が水素、 Ｒ⁵がエチル基、 Ｒ⁶が水素、 Ｒ⁷が水素、 Ｒ⁸が第三級ブチル基または２−メトキシ-２−メチルエチル基、 −Ａ¹−が−ＣＨ₂−、 −Ａ²−が−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ₂−、 −Ａ³−が−ＣＨ₂−または結合、 −Ａ⁴−が−Ｏ−、 である請求項２に記載の化合物。 ４．（１） （Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン− ４−イニル）−３−［２−メチル-２−（３−チエニルメトキシ）プロピルオキ シ］ベンジルアミン （２）（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６−メトキシ−６−メチル−２−ヘプテン− ４−イニル）−３−［２−メチル−２−（３−チエニルメトキシ）プロピルオキ シ］ベンジルアミン （３）（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニ ル）−３−［１，１−ジメチル−２−（３−チエニルメトキシ）エトキシ］ベン ジルアミン からなる群より選ばれる、請求項３に記載の化合物。 ５．式 ［式中、Ｒ¹は複素環基、または１ないし５個の置換基を有していてもよいアリ ール基、 Ｒ²は低級アルキル基または低級アルケニル基、 Ｒ³は低級アルキル基または低級アルケニル基、または Ｒ²およびＲ³は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロ（低級）アルカ ンを表す、 Ｒ⁴は水素または低級アルキル基、 Ｒ⁵は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基またはシ クロ（低級）アルキル基、 Ｒ⁶は水素またはハロゲン、 Ｒ⁷は水素またはハロゲン、 Ｒ⁸は低級アルキル基または低級アルコキシ（低級）アルキル基、 −Ａ¹−は−ＣＨ₂−または−ＣＯ−、 −Ａ²−は−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂−または （式中、Ｒ⁹は水素または低級アルキル基を表す。）、 −Ａ³−および−Ａ⁴−は同一または異なっていてもよく、それぞれは、結合、 −ＣＨ₂−、 （式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は同一または異なっていてもよく、それぞれは、低級 アルキル基、低級アルケニル基、または Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロ（低級）アル カンを表す。）、−ＣＯ−、−Ｏ−または （式中、Ｒ¹⁰は水素または低級アルキル基を表す。）または をそれぞれ意味する。］ で表される化合物またはその塩の製造法であって、 （１）式 で表される化合物またはその塩を式、 で表される化合物またはその塩と反応させて、式 （上記各式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、−Ａ¹−−Ａ²−、− Ａ³−および−Ａ⁴−はそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｘ¹は脱離基、 をそれぞれ示す。） で表される化合物またはその塩を得るか、または （２）式 で表される化合物またはその塩を式 Ｒ¹−Ａ¹−Ｙ³ で表される化合物またはその塩と反応させて、式 （上記各式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、−Ａ¹−、−Ａ²−、 −Ａ³−および−Ａ⁴−はそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｙ³は酸残基、 をそれぞれ示す。） で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。 ６．有効成分として請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその 塩と、医薬として許容される担体および／または賦形剤とを含有する医薬組成物 。 ７．請求項１に記載の化合物またはその塩の医薬の製造への利用。 ８．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩をヒトまたは 動物に投与することからなる高コレステロール血状態、高脂血状態、高リポ蛋白 血状態および関連諸症状の治療または予防方法。 ９．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の、ヒトまた は動物における高コレステロール血状態、高トリグリセリド血状態、高脂血状態 、高リポ蛋白血状態および関連諸症状を治療または予防するための医薬の製造へ の利用。 １０．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の医薬として の用途。