FI77840B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara resorcinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara resorcinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI77840B
FI77840B FI834797A FI834797A FI77840B FI 77840 B FI77840 B FI 77840B FI 834797 A FI834797 A FI 834797A FI 834797 A FI834797 A FI 834797A FI 77840 B FI77840 B FI 77840B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compounds
ethanol
animals
carbon atoms
Prior art date
Application number
FI834797A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI834797A (fi
FI77840C (fi
FI834797A0 (fi
Inventor
Edit Toth
Jozsef Toerley
Laszlo Szporny
Sandor Goeroeg
Istvan Hajdu
Eva Palosi
Gyoergy Fekete
Laszlo Vereczkey
Imre Klebovich
Pal Vittay
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of FI834797A0 publication Critical patent/FI834797A0/fi
Publication of FI834797A publication Critical patent/FI834797A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI77840B publication Critical patent/FI77840B/fi
Publication of FI77840C publication Critical patent/FI77840C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
    • C07C37/20—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms using aldehydes or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

77840
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten resorsiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö liittyy uusiin, terapeuttisesti käyttökelpoisiin resorsiinijohdannaisiin. Etenkin keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I)
R< OH
I OH I_ rO-R>oh 1 εζΗ5 mukaisten resorsiinijohdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa
Rl merkitsee vetyä tai 1 - 3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä ja R2 merkitsee halogeenia, 1 - 3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, 1 - 3 hiiliatomia sisältävää alkoksia tai trifluorimetyyliä.
Tässä käytetty käsite "halogeeni" tarkoittaa kaikkia halogeeneja ja se voi olla fluori, kloori, bromi tai jodi, edullisesti fluori tai kloori.
Käsite "1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkyyli" tarkoittaa suo-raketjuisia tai haarautuneita alifaattisia hiilivetyryhmiä, V: jotka sisältävät 1 - 3 hiiliatomia.
Tässä käytetty käsite "1-3 hiiliatomia sisältävä alkoksi" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita alkoksiryhmiä, jotka sisältävät 1 - 3 hiiliatomia, mieluummin metoksia.
Samankaltaisen rakenteen omaavia yhdisteitä on esitetty esimerkiksi seuraavissa viitejulkaisuissa C.A. 22, 4101; 35, 17812; 40, 47125; 42, P 1015 b; 47, 9548 2 77840 e; 50, 12390 c; 50, 2509 i; 55, 17915 e; 55, 15413 b; 75, P 103682 b; 76, P 119921 k; 82, 16477 g; 90, 86082 g; 92, 52927 b; missään näistä julkaisuista ei ole kuitenkaan mainintaa esitettyjen yhdisteiden farmakologisesta aktiivisuudesta.
GB-patenttijulkaisussa 1,478,185 on edelleen esitetty bents-hydroleja, joiden toisessa (vasemmanpuoleisessa) bentseeni-renkaassa on substituenttejä. Mainitussa julkaisussa esitetyt yhdisteet vaikuttavat maksan polyfunktionaalisen mikrosomaa-lisen oksidaasi-entsyymin muodostumiseen, jolloin toiset yhdisteistä indusoivat sen kun taas toiset estävät sen.
Julkaisussa Arzneim.-Forsch. 28 (1978) 4, 673-677, on kuvattu eräs GB-patentin 1,478,185 mukaisista tehokkaista yhdisteistä. Julkaisussa on selostettu yhdisteen metabolismia.
Lopuksi mainittakoon, että julkaisussa CA 96 (1982) 28204a on käsitelty yhdisteen 4-(2'-dietyyliamino)etoksi- -etyyli-bentshydroli metabolismia rotan virtsassa ja sapessa.
Esillä oleva keksintö koskee bentshydryylijohdannaisia, joissa rengasyhdistelmän molemmat bentseenirenkaat ovat . substituoidut. Mikään substituenteista ei kuitenkaan ole emäksinen eetteriryhmä tai sen kemiallinen ekvivalentti. Ne eroavat siten rakenteeltaan selvästi tunnetuista yhdisteistä.
Keksinnön mukaiset uudet kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä: a) 2',41-dihydroksipropiofenoni saatetaan reagoimaan kaavan (II) j^y-MgX <“> 3 77840 mukaisen Grignard-yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Ri ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä ja X on halogeeni, tai b) 2',4'-dihydroksipropiofenoni saatetaan reagoimaan kaavan (III) R< (III) mukaisen organometalliyhdisteen kanssa, jossa kaavassa Rl ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, ja M on alkalimetalli, edullisesti litium, natrium tai ka· lium, tai c) kaavan (IV)
R, OH
1 o mukainen yhdiste, Jossa kaavassa R-j ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan etyyliryhmän sisältävän or-. . ganometalliyhdisteen, edullisesti etyylimagnesiumhalidin tai f etyylilitiumin kanssa.
Lähtöyhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet saadaan valmistamalla Grignard-lähtöaineet vastaavista substituoiduista fenyylihalideista sinänsä tunnetuilla « 77840 menetelmillä (ks. esim. M.S. Kharash et ai.: Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice-Hall Inc. (1954) ss. 5 -90).
Kaavan (III) mukaiset organometalliset yhdisteet valmistetaan esimerkiksi julkaisun Houben-Weyl: Methoden der Organi-schen Chemie, XIII/1, 134 - 159 (1970) mukaisesti.
Kaavan (IV) mukaiset dihydroksibentsofenonit valmistetaan esimerkiksi Fries-reaktion Friedel-Crafts-ketonisynteesillä (G.A. Olah: Friedel-Crafts and related reactions, III/1, Interscience Publishers, 1 - 63» 499 -511 (1964)).
Keksinnön mukaisen menetelmän muunnelman a) erään parhaimpana pidetyn suoritusmuodon mukaisesti 2',4*-dihydroksi-pro-piofenoni saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukaisen aryyli-magnesiumhalidin, edullisesti aryylimagnesiumkloridin kanssa kuivassa orgaanisessa liuottimessa. Grignard-lähtöainetta käytetään vähintään kolme mooliekvivalenttia reaktioon. Reaktio suoritetaan aproottisissa orgaanisissa liuottimissa,e-simerkiksi alifaattisissa eettereissä, kuten dietyylieette-rissä, di-£-propyylieetterissä, dietyleeniglykolidimetyyli-: : eetterissä, alisyklisissä eettereissä, kuten tetrahydrofu- raanissa, dioksaanissa, alifaattisissa tai aromaattisissa ·:· hiilivedyissä, kuten ligroiinissä, bentseenissä, tolueenis- sa, ksyleenissä tai näiden liuottimien valinnaisissa seok-sissa.
Reaktiolämpötila voi vaihdella -30°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä ja mieluummin se on -10...100°C.
Kun reaktio on päättynyt, Grignard-kompleksi hajotetaan mi-neraalihapon laimealla vesiliuoksella, esimerkiksi etikkaha-pon tai edullisesti ammoniumkloridin vesiliuoksella ja muo-" dostunut kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään. Tuote voi daan puhdistaa esimerkiksi uudelleenkiteytyksen avulla.
Menetelmän muunnelman b) mukaisesti 21,4'-dihydroksi-propiofenoni saatetaan reagoimaan kaavan 5 77840 (III) mukaisen alkalimetalli-orgaanisen yhdisteen kanssa, edullisesti vastaavan substituoidun fenyylilitiumin kanssa vedettömissä olosuhteissa inertissä orgaanisessa liuottimessa. Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä käytetään vähintään kolmen mooliekvivalentin määränä. Orgaanisina liuottimina käytetään aproottisia liuottimia, esim. eetteriä, tetrahydrofuraania, dioksaania, bentseeniä, tolueenia, ksy-leeniä, heksaania, dimetyylisulfoksidia tai heksametyylifos-foriamidia tai näiden liuottimien seoksia. Reaktiolämpötila voi vaihdella -60°C:n ja 100°C:n välillä, mieluummin -40°C:n ja 80°C:n välillä Tuote eristetään ja haluttaessa puhdistetaan menetelmän muunnelman a) yhteydessä esitetyllä tavalla.
Menetelmän muunnelman c) erään parhaimpana pidetyn suoritusmuodon mukaisesti kaavan (IV) mukainen bentsofenoni saatetaan reagoimaan etyylimagnesiumbromidin tai etyylimagnesium-jodidin tai etyylilitiumin kanssa kuivan orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Kaavan (IV) mukainen bentsofenoni saatetaan reagoimaan etyylimagnesiumhalidin tai etyylilitiumin vähintään kolmen mooliekvivalentin kanssa. Mieluummin liuot-timina käytetään eettereitä, alifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä tai näiden seoksia, reaktio suoritetaan -60°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä, mieluummin -40°C:n ja 100°C:n välillä.
Reaktioseos hajotetaan sitten laimealla mineraali- tai or-·,·\- gaanisella hapolla, tai mieluummin ammoniumkloridin vesili uoksella ja saatu kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään. Tuote voidaan puhdistaa esimerkiksi käsittelemällä se liuottimena, keittämällä, trituroimalla, saostamalla, kroma-tografialla, kiteyttämällä tai kahden tai useamman tällaisen menetelmän yhdistelmällä.
Menetelmät a) - c) suoritetaan mieluummin inertin kaasun atmosfäärissä, kuten argonin tai typen atmosfäärissä.
Kaavan (I) mukaisilla uusilla yhdisteillä on arvokaita farmakologisia ominaisuuksia. Etenkin ne sohivat akuutin etano- 6 77840 limyrkytyksen hoitoon, mistä syystä niitä voidaan käyttää laajalti terapiassa. Akuutille etanolimyrkytykselle ovat tunnusomaisia euforia, yleinen stimulaatio, ataksia, unisuus, paralyyttinen tila jne. Tämän myrkyllisen patologisen tilan vaarat ovat hyvin tunnettuja eikä niitä voida jättää huomiotta, koska myrkyttynyt henkilö on uhkana ympäristölleen (esim. ajaessaan myrkyttyneessä tilassa) ja asettaa oman terveytensä vaaralle alttiiksi. Akuutti alkoholimyrkytys saattaa aiheuttaa verettömän aivokuolion (Hillbom, M. et ai.: Lancet 2, 1181 (1978); Stroke, V2, 422 (1981)). Etanolin aiheuttamalla myrkytyksellä ei ole tyydyttävää antidoot-tia. a-metyyli-para-tyrosiini normalisoi etanolin aiheuttaman lokomotorisen hyperaktiivisuuden hiirissä annosalueella, jossa se vähentää eläinten spontaania lokomotorista aktiivisuutta (Carlsson, A. et ai.: Psychopharm., 26, 307 (1972)). Alkoholin huumaavaa vaikutusta vähennetään stimulanteilla, mutta nämä aineet pidentävät motorista inkoordinaatiota (ataksiaa) (Wallagsen, H. et ai.: Ann. N.Y. Acad. Soi., 28, 426 (1976); Todzy I. et ai.: Psychopharm., 59, 143 (1978)). Alkoholin aiheuttamaa myrkytystä, huumaustilaa vähennetään L-kysteiinillä (Sprince, H. et ai.: Agents and Actions, _4, 125 (1974); Nagasawa, H.T. et ai.: Life Sei.: J_7, 707 (1975)), jota käytetään vertailuyhdisteenä alkoholin aiheut-·· tämän huumaustilan keston testeissä.
Etanolisen huumaustilan keston muutosta testattiin molempia sukupuolia olevilla Hann.-Wistar-rotilla, jotka painoivat 160 - 180 g ja joiden annettiin paastota 16 tuntia ennen käsittelyä. Kymmenen eläimen ryhmiä käsiteltiin oraalisesti kaavan (1) mukaisen testiyhdisteen erilaisilla annoksilla. Tunti käsittelyn jälkeen eläimille annettiin intraperitone-aalisesti 3,5 g/kg:n annos etanolia. Eläinten huumaustilan * I kesto mitattiin oikaisurefleksin kestosta ruumiin asennon spontaaniin korjautumiseen asti. Huumaustilan keston keskimäärä ja prosenttiero kontrollieläimiin laskettiin. Tulokset on esitetty taulukossa 1.
7 77840
Lyhennykset: n ± S.E. s keskiarvo ± keskihajonta n s eläinten lukumäärä
Kontrolliryhmä käsiteltiin plasebolla ja 3,5 mg/kg:n annoksella etanolia. Kontrollieläinten huumaustilan kesto: 99,6 ± 6,55 (x ± S.E.) min.
A = 4-[1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-hydroksipropyyli]-resorsiini.
Taulukko 1
Yhdiste Annos Etanolin aiheuttaman LD50 n (mg/kg) huumaustilan kesto (mg/kg) (x ± S.E.%) p.o.
A 0,3 70 ± 11,M 1250,0 10 1,0 60 ± 9,2 10 5,0 36 ± 4,0 10 20,0 30 ± 5,5 10 L-kysteiini 500,0 63 ± 4,2 10
Kontrolli 100 ± 6,6 10 'e 77840
Kuten nähdään yllä olevista arvoista, kaavan (I) mukaiset yhdisteet lyhentävät tehokkaasti etanolin aiheuttaman huu-maustilan kestoa, niiden vaikutus on annoksesta riippuvainen päinvastoin kuin L-kysteiinin. Yhdisteet vähentävät edelleen alkoholin lamaannuttavaa vaikutusta keskushermostoon. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on sama aktiivisuus kuin L-kysteiinillä 500-kertaa alhaisemmassa annoksessa, samalla kun ne ovat parempia noin 100-kertaa pienempinä annoksina. Keksushermostoa lamaannuttavan vaikutuksen lisäksi etanoli aiheuttaa hyperaktiivisuutta stimuloivan vaikutuksensa johdosta.
Etanolin lokomotorisen aktiivisuuden muutosta tutkittiin molempia sukupuolia olevilla BALB/c-hiirllä, jotka painoivat 16 - 18 g.Viidentoista eläimen ryhmiä käsiteltiin testiyh-disteen 40 mg/kg:n oraalisella annoksella 60 minuuttia ennen plasebon ja vastaavasti etanolin 2 g/kg:n antamista (i.p.).
Kontrollieläimet käsiteltiin plasebolla. Eläinten lokomoto-rista aktiivisuutta mitattiin kahden tunnin ajan Animex BSE-liikemittarilla. Prosentteina kontrollista esitetyt tulokset on esitetty taulukossa' 2.
Taulukko 2 9 77840
Yhdiste Annos Etanoli Koko lokomotorinen n (mg/kg) liike/2 tuntia t:na kontrollista
Plasebo kontrolli* . - 100 ± 8,8 15
Etanoli + plasebo 2000 180 ± 10,3 15 A + plasebo 40 110 ± 10,3 15 A + etanoli 40 2000 98 ±9,5 15 xPlasebokontrolli X ± S.E. = 2941,5 ± 258,11 koko liike/2 tuntia
Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on normalisoiva vaikutus etanolin tuottaman hyperaktiivisuu-teen, keksinnön mukaisilla yhdisteillä ja etanolilla käsitellyt testieläimet omaavat saman lokomotorisen hyperaktii-visuuden kuin plasebolla käsitellyt eläimet. Samanaikaisesti yhdisteillä ei ole mitään vaikutusta eläinten spontaaniin lokomotoriseen aktiivisuuteen.
Kaavan (1) mukaisten yhdisteiden vaikutusta etanolilla tuotettuun ataksiaan tarkkailtiin pyörivän tangon testissä. Aikaisemmin koulutetut ja valitut BALB/c-hiiret, jotka painoi-vat 16 - 18 g, käsiteltiin oraalisesti testattavan yhdisteen 40 mg/kg:n annoksella tunti ennen kuin niille annettiin int-raperitoneaalisesti 2,5 g/kg etanolia. Eläinten lukumäärä, jotka jäivät tangolle 60, 90 ja vastaavsti 120 minuuttia etanolilla suoritetun käsittelyn jälkeen, määritettiin. Eläimet, joilla oli hyväkuntoinen koordinaatio, pystyivät seisomaan tangolla 120 minuuttia. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 3· Testi suoritettiin 10 eläimen ryhmissä.
Taulukko 3 10 77840
Yhdiste Annos Tangolle jääneet eläimet (S) (mg/kg)
Yhdiste Etanoli 60 90 120 min.
Etanoli 2500 10 40 50 A + etanoli 40 2500 40 60 100 A 40 100 100 100
Kuten nähdään yllä olevista tuloksista, keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole mitään vaikutusta eläinten motoriseen koordinaatioon annettaessa niitä 40 mg/kg:n annoksena ja samanaikaisesti ne vähentävät etanolin aiheuttamaa ataksiaa ja vastustavat etanolin lamauttavaa vaikutusta keskushermostoon.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ei ollut mitään keskushermoston aktiivisuutta, kun niitä testattiin seuraavilla menetelmillä: sähköshokki (Swinyard, E.A., Brown, W.C., Goodman, L.S.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)), metratsoli-spasmi (Everett, G.M., Richards, R.K.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 8l, 402 (1944)), tiosemikarbatsidi-spasmi (Da Venzo, J.P.,
Greig, M.E., Cormin, M.A.: Amer.J. Physiol. 201, 833 (1961)), strykniini-spasmi (Kerley, T.L., Richards, A.G., Begley, R.W., Abreu, B.B., Weaver , L.C.: J.Pharmacol. Exp. Ther. 132, 360 (1961)), nikotiini-spasmi (Stone, C.A., Mecklenburg, K.L., Torhans, M.L.: Int. Pharmacodyn. 117. 419 (1958)), pyörivän tangon testi (Kinnard, W.C., Carr, C.J.: J. Pharmacol. Expt. Ther. 121. 254 (1957)), fysostigmiinin letaliteettiä estävä vaikutus (Nose, T., Kojima, M. Europ.
J. Pharmacol. J_0, 83 (1970)), johimbiinin tehostusvaikutus (Quinton, R.M.: Brit. J. Pharmacol. 2±, 51 (1963)) Ja anal-geettinen aktiivisuus (Bianchi, G., Franscheschini, J.
Pharm. Chemother. 9, 280 (1954)).
,, 77840
Keksinnön mukaisten yhdisteiden akuuttia toksisuutta testattiin koiraspuolisilla Hann.-Wistar-rotilla, jotka painoivat 160 - 180 g. Eläimet käsiteltiin oraalisesti testiyhdistei-den erilaisilla annoksilla ja annos, joka tuotti eläinten 50t:n menehtymisen, laskettiin probit-analyysillä menehtyneiden eläinten prosenttimäärästä. Eläimiä tarkkailtiin 1¾ päivää. Tulokset (LD50) on esitetty taulukossa 1.
Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on edullinen vaikutus etanolin aiheuttamaan käyttäytymiseen. Ne vastustavat etanolin sekä stimuloivaa että lamauttavaa keskushermostoon kohdistuvaa vaikutusta, lyhentävät aikaa, jolloin eläimistä tulee jälleen hyväkuntoisia, ja niillä on edullinen toksisuus ja suuri terapeuttinen alue.
Keksinnön mukaisia farmaseuttisia aktiivisia yhdisteitä voidaan käyttää terapiassa farmaseuttisten koostumusten muodossa, jotka valmistetaan valmisteiksi, jotka sopivat oraaliseen, rektaaliseen ja/tai parenteraaliseen käyttöön. Oraaliseen käyttöön valmistetaan tabletteja, rakeita tai kapseleita. Oraaliset valmisteet sisältävät apuaineena esim. laktoosia tai tärkkelystä, täyteaineena tai granuloinnin apuaineena esim. gelatiinia, natriumkarboksimetyyliselluloosaa, metyyliselluloosaa, polyvinyylipyrrolidonia tai tärkkelysku-mia, hajotusaineena esim. perunatärkkelystä tai mikrokiteis-tä selluloosaa, ultra-amylopektiiniä tai formaldehydikaseii-nia jne. Valmisteet voivat sisältää kiinnitysaineita tai voiteluaineita, kuten talkkia, kolloidista piihappoa, steariinia, kalsium- tai magnesiumstearaattia jne.
Tabletit valmistetaan esimerkiksi märkägranuloinnin ja tämän jälkeen suoritettavan puristamisen avulla. Aktiivisen aineosan ja apuaineen ja valinnaisesti hajotusaineen osan seos granuloidaan vesipitoisen, alkoholisen tai vesipitois-alkoholisen täyteaineiden liuoksen kanssa sopivassa laitteessa, ja granulaatti kuivataan. Hajotusaineen loppuosa, voiteluaine, kiinnittymistä estävä aine ja valinnaiset muut lisäaineet lisätään sitten rakeisiin ja seos puristetaan 12 7 7 8 4 0 tableteiksi. Haluttaessa tabletit varustetaan jakoviivalla, joka helpottaa niiden ottamista. Tabletit voidaan valmistaa myös aktiivisen aineosan ja sopivien lisäaineiden seoksesta suoraan puristamalla.
Haluttaessa tabletit voidaan muuntaa rakeiksi käyttämällä suoja- ja makuaineita ja pigmenttejä, jotka ovat yleisesti tunnettuja farmaseuttisten koostumusten valmistuksesta, esim. sokeria, selluloosajohdannaisia (metyyli- tai etyyli-selluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa jne.), poly-vinyylipyrrolidonia, kalsiumfosfaattia, kalsiumkarbonaattia, elintarvikepigmenttejä, elintarvikeöljylakkoja, aromiaineita, rautaoksidipigmenttejä jne.
Kapselit valmistetaan täyttämällä aktiivisten aineosien ja lisäaineiden seos sopiviin kapseleihin.
Rektaaliseen käyttöön tarkoitetut koostumukset valmistetaan suppositorioiksi, jotka sisältävät aktiivisen aineosan lisäksi kantoainemassaa, rasvaa suppositorioita varten. Sopivia kantoaineita ovat kasvirasvat, esim. kovetetut kasviöljyt, 12 - 18 hiiliatomia sisältävien rasvahappojen triglyse-ridit, mieluummin VJitepsol (rekisteröity tavaramerkki). Aktiivinen aineosa jaetaan homogeenisesti sulatettuun kantoai-nemassaan ja suppositoriot valmistetaan valamalla.
Parenteraaliseen käyttöön valmistetaan injektiovalmisteita. Injektioliuoksen valmistamiseksi aktiivnen aineosa liuotetaan tislattuun veteen ja/tai erilaisiin orgaanisiin liuottimiin, esim. glykolieettereihin, valinnaisesti liuotusapu-aineiden, esim. polyoksietyleenisorbitaanimonolauraatin, -mono-oleaatin tai -monostearaatin (Tween 20, Tween 60,
Tween 80) läsnäollessa. Injektioliuokset voivat sisältää erilaisia lisäaineita, esim. säilöntäaineita, kuten bentsyy-lialkoholia, £-oksi-bentsoehappometyyli- tai propyyliesteri-ä, bentsalkoniumkloridia tai fenyylielohopeaboraattia jne., antioksidantteja, kuten askorbiinihappoa, tokoferolia, nat-riumpyrosulfaattia ja valinnaisesti kompleksinmuodostajia 13 77840 metallin pienien määrien sitomiseksi, kuten etyleenidiamii-nitetra-asetaattia, puskuriaineita pH-arvon säätämiseksi ja valinnaisesti paikallisia puudutusaineita, kuten lidokaii-nia. Injektioliuokset suodatetaan, täytetään ampulleihin ja steriloidaan. Päivittäinen annos on potilaan tilasta riippuen 0,1 - 300,0 mg/kg, mieluummin 2,0 - 160 mg/kg, joka annetaan mieluummin useampina pienempinä annosyksikköinä.
Keksitöä selitetään lähemmin seuraavien esimerkkien avulla, joiden tarkoituksena ei ole kuitenkaan rajoittaa keksinnön piiriä.
Esimerkki 1 4-[1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-hydroksi-propyyli]-resorsiini
Grignard-lähtöaineeseen, joka on valmistettu 14,6 g:sta magnesiumlastuja ja 135 g:sta 3-trifluorimetyyli-bromibent-seeniä 330 mlrssa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain 50°C:ssa liuos, jossa on 16,6 g 2’,4'-dihydroksi-propiofeno-nia 83 mlrssa tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa vielä 30 minuuttia. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos hajotetaan kylmällä ammoniumkloridin 20*:sella vesiliuoksella sekoittaen. Faasit erotetaan, vesifaasl uutetaan tetrahydrofuraanilla, yhdistetyt orgaaniset faasit pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin tislataan pois tyhjössä. Jäännöksestä poistetaan väri metanolissa olevalla aktivoidulla hiilellä, liuotin suodatetaan pois ja tislataan ois alennetussa paineessa. Haluttaessa tuote kite-. . ytetään etyyliasetaatin ja 11-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 26,6 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 137 - 138°C.
Analyysi yhdisteelle C16H15F3O3:
Laskettu: C 61,53*, H 4,84«, F 18,25*; Löydetty: C 61,71*, H 4,97*, F 18,51*.
1,1 77840
Esimerkki 2 C1-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1-hydroksi-propyyli]-resorsiini 2-trifluorimetyylifenyyli-litiumiin, joka on valmistettu 18,9 g:sta n-butyyli-litiumia ja 65,2 g:sta 2-bromibentso-trifluoridia 480 ml:ssa kuivaa eetteriä, lisätään tipoittain sekoittaen 0° - 5° C:n lämpötilassa liuos, jossa on 8,3 g 2’,4’-dihydroksi-propiofenonia 85 mltssa kuivaa eetteriä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa vielä kaksi tuntia. Jäähtymisen jälkeen seos kaadetaan 10*:seen ammo-niumkloridin jäävesiliuokseen. Faasit erotetaan ja vesifaasi uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, siitä poistetaan väri aktivoidulla hiilellä, suodatetaan ja eetteri tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännöksenä saadaan 15 g öljyistä tuotetta, joka sitten kromatografoi-daan silikageelipylväällä eluoimalla dikloorimetaanilla. Dikloorimetaani tislataan sitten pois alennetussa paineessa ja kiinteä jäännös kiteytetään ii-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saadaan 6*9 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 143 - 144°C.
Analyysi yhdisteelle C16H15F3O3:
Laskettu: C 61,53*, H 4,84*, F 18, 25*; Löydetty: C 16,75*, H 5,02*, F 18,33*.
Esimerkki 3 4-C1-(4-fluorifenyyli)-1-hydroksipropyyli]-resorsiini
Etyylimagnesiumjodidia valmistetaan 4,8 g:sta magnesiumlas-tuja ja 31,2 g:sta etyylijodida 80 ml:ssa kuivaa eetteriä. Grignard-yhdisteen kylmään liuokseen lisätään tipoittain liuos, jossa on 7,9 g 4-fluori-2',4'-dihydroksi-bentsofeno-nia 80 ml:ssa kuivaa eetteriä, huolehtien siitä, että lämpötila ei kohoa yli -5°C:een. Reaktioseosta sekoitetaan sitten 77840
ID
« 0°:ssa 30 minuuttia ja tämän jälkeen sitä keitetään palautus jäähdyttäen tunnin ajan. seos jäähdytetään sitten ja kaadetaan ammoniumkloridin jäävesiliuokseen. Eetterifaasi erotetaan ja vesi faasi uutetaan eetterillä. Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään neutraaliksi vedellä ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Suodattamisen jälkeen liuotin tislataan pois alennetussa paineessa. Kiinteän jäännöksen kiteytys n-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta tuottaa 5,1 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 126°C.
Analyysi yhdisteelle C15H15FO3:
Laskettu: C 68,69*, H 5,76*, F 7,24*; Löydetty: C 68,85*, H 5,93*, F 7,44*.
Esimerkki 4 4-[1-(2-metoksifenyyli)-1-hydroksipropyyli]-resorsiini
Etyylilitium-liuokseen, joka on valmistettu 29,4 g:sta etyylibromidia ja 3,7 g:sta litiumia 330 ml:ssa kuivaa eetteriä argonin atmosfäärissä, joka on jäähdytetty -10°C:seen, lisätään tipoittain liuos, jossa on 11 g 2-metoksi-2·,4’-dihydroksi-bentsofenonia 60 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraanla, huolehtien siitä, että lämpötila ei kohoa yli -5°C:een. Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 0°C:ssa 30 minuuttia ja sitten huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Reaktioseos hajotetaan ammoniumkloridin 10*:sella vesiliuoksella, faasit erotetaan ja vesifaasi uutetaan eetterillä. Yhdistetyt eetterifaasit pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, . . suodatetaan ja liuotin tislataan pois tyhjössä sen jälkeen, kun siitä on poistettu väri aktivoidulla hiilellä. Kiinteän jäännöksen kiteytys n-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta tuottaa 8,3 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 141 - 142°C.
. . Analyysi yhdisteelle C15H<| 8°i*:
Laskettu: C 70,05*, H 6,61*; Löydetty: C 70,21*, H 6,76*.
16 77840
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet valitsemalla sopivasti lähtöaineet: 4-C 1-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksipropyyli]-resorsiini, sulamispiste 88°C.
Analyysi yhdisteelle C15H15CIO3:
Laskettu: C 64,63*, H 5,42*, Cl 12,72*; Löydetty: C 64,42°, H 5,54*, Cl 12,88*.
4-[1-(3-kloorifenyyli)-1-hydroksipropyyli]-resorsiini, sulamispiste: 144 - 145°C.
Analyysi yhdisteelle C15H15CIO3:
Laskettu: C 64,63*, H 5,42*, Cl 12,72*; Löydetty: C 64,51*, H 5,60*, Cl 12,95*.
4-[1-(2,5-dimetyylifenyyli)-1-hydroksipropyyliD-resorsiini, sulamispiste: 110°C.
Analyysi yhdisteelle Ci7H20°3:
Laskettu: C 74,97*, H 7,40*; Löydetty: C 75,10*, H 7,33*.
4-[1-(H»trifluorimetyylifenyyli)-1-hydroksipropyyliD-resorsiini, sulamispiste 141 - 142°C.
Analyysi yhdisteelle C16H15F3O3:
Laskettu: C 61,53*, H 4,84*, F 18,25*; Löydetty: C 61,58*, H 4,90*, F 18,21*.
17 77840
Esimerkki 5
Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet voidaan muuntaa esimerkiksi seuraaviksi farmaseuttisiksi koostumuksiksi:
Tabletit
Yhden tabletin koostumus: aktiivista aineosaa 100,0 mg laktoosia 184,0 mg perunatärkkelystä 80,0 mg polyvinyylipyrrolidonia 8,0 mg talkkia 12,0 mg magnesiumstearaattia 2,0 mg aerosiiliä (kolloidista piihappoa) 2,0 mg ultra-amylopektiiniä 12,0 mg
Yllä olevista aineosista valmistetaan 400 mg:n tabletteja märkägranuloinnin ja sitä seuraavan puristamisen avulla.
Aktiivinen aineosa: 4-[1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-hyd-roksi-propyyli]-resorsiini.
Rakeet
Yllä esitetyt tabletit voidaan päällystää kerroksella, joka on valmistettu sokerista ja talkista tunnetulla tavalla. Rakeet kiillotetaan mehiläisvahan ja karnaubavahan seoksella. Yhden rakeen paino: 500,0 mg.
Kapselit
Yhden kapselin koostumus: aktiivista aineosaa 50,0 mg laktoosia 100,0 mg talkkia 2,0 mg perunatärkkelystä 30,0 mg selluloosaa 3,0 mg
Aktiivinen aineosa sekoitetaan perusteellisesti lisäaineiden kanssa, seos puristetaan 0,32 mm:n seulan läpi ja täytetään koviin gelatiinikapseleihin (koko 4).
18 77840
Aktiivinen aineosa: 4-[1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-hyd-roksipropyyli]-resorsiini.
Suppositoriot
Yhden suppositorion koostumus: aktiivista aineosaa 100,0 mg laktoosia 200,0 mg perusainetta (esim. Witepsol H) 1700,0 mg
Perusaine sulatetaan ja sitten se jäähdytetään 35°C:seen. Aktiivinen aineosa sekoitetaan perusteellisesti laktoosin kanssa ja seos homogenoidaan perusaineeseen homogenointi-laitteessa. Saatu massa kaadetaan kylmiin muotteihin. Yksi suppositorio painaa 2000 mg.
Aktiivinen aineosa: 4-[1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-hyd- * roksipropyyli]-resorsiini.
Suspensio
Suspension 100 ml:n koostumus: aktiivista aineosaa 1,00 g natriumhydroksidia 0,26 g sitruunahappoa 0,30 g nipagiiniä (4-hydroksibentsoehappo metyyli- esterinatriumsuolaa) 0,10 g
Carbopol 940 (polyakryylihappoa) 0,30 g etanolia (96Ϊ) 1,00 g vadelma-aromia 0,60 g sorbiittia (70S:sta vesipitoista liuosta) 71,00 g tislattua vettä ad 100,00 ml
Nipagiinin ja sitruunahapon 20 ml:ssa tislattua vettä olevaan liuokseen lisätään Carbopol annoksittain sekoittaen voimakkaasti ja liuoksen annetaan seistä 10 - 12 tuntia. Tämän jälkeen lisätään tipoittain natriumhydroksidin yllä mainitun määrän 1 ml:ssa tislattua vettä oleva liuos, minkä jälkeen lisätään tipoittain vesipitoinen sorbiitin liuos ja etanolinen vadelma-aromi-liuos sekoittaen. Aktiivinen aineosa lisätään sitten pieninä annoksina ja seos homogenoidaan.
19 77840
Suspensio täydennetään tislatulla vedellä 100 ml:aan ja sus-pensiosiirappi johdetaan kolloidimyllyn läpi.
Aktiivinen aineosa: l»-[1-(3-trifluorimetyylifenyyli )-1-hyd-roksipropyyli]-resorsiini.

Claims (2)

77840
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) R, OH Rl Ws mukaisten resorsiinijohdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa R-) merkitsee vetyä tai 1 - 3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä ja R2 merkitsee halogeenia, 1 - 3 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkoksia tai trifluorimetyyliä, tunnettu siitä, että : a) 2',Μ'-dihydroksipropiofenoni saatetaan reagoimaan kaavan (II) ζ R, j^\-MgX (II) Ri mukaisen Grignard-yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R-| ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä ja X on halogeeni, tai b) 2',4’-dihydroksipropiofenoni saatetaan reagoimaan kaavan (III) II *4 21 77840 C/~ M Un) mukaisen organometalliyhdisteen kanssa, jossa kaavassa Rl ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, ja M on alkalimetalli, edullisesti litium, natrium tai kalium, tai c) kaavan (IV) R1 OH mukainen yhdiste, jossa kaavassa R·) ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan etyyliryhmän sisältävän organometalliyhdisteen, edullisesti etyylimagnesiumhalidin tai etyyliiitiumin kanssa.
2· Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 4-[1-(3_trifluorimetyyli-fenyyli )-1-hydroksipropyyli ]-resorsiini . 22 77840
FI834797A 1982-12-28 1983-12-27 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara resorcinderivat. FI77840C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU418982 1982-12-28
HU824189A HU188239B (en) 1982-12-28 1982-12-28 Process for the production of new resorcinol-derivatives and of therapeutic preparations containing them

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI834797A0 FI834797A0 (fi) 1983-12-27
FI834797A FI834797A (fi) 1984-06-29
FI77840B true FI77840B (fi) 1989-01-31
FI77840C FI77840C (fi) 1989-05-10

Family

ID=10967263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI834797A FI77840C (fi) 1982-12-28 1983-12-27 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara resorcinderivat.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4510338A (fi)
EP (1) EP0112587B1 (fi)
JP (1) JPS59134741A (fi)
AT (1) ATE56696T1 (fi)
AU (1) AU558203B2 (fi)
CA (1) CA1198741A (fi)
DE (1) DE3381892D1 (fi)
DK (1) DK159769C (fi)
ES (2) ES8604083A1 (fi)
FI (1) FI77840C (fi)
GR (1) GR79147B (fi)
HU (1) HU188239B (fi)
IL (1) IL70557A (fi)
ZA (1) ZA839617B (fi)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK293888A (da) * 1987-06-09 1988-12-10 Takeda Chemical Industries Ltd Fenolderivater og deres fremstilling og anvendelse
KR100270410B1 (ko) * 1997-03-06 2000-11-01 성재갑 타이로시네이즈 활성 저해능을 갖는 신규 1,3-디페닐프로판 유도체 및 그의 제조방법
KR19990069212A (ko) * 1998-02-05 1999-09-06 성재갑 타이로시나제 저해활성을 갖는 신규 폴리하이드록시-디페닐메탄유도체 및 그의 제조방법
US7233316B2 (en) 2003-05-01 2007-06-19 Thomson Licensing Multimedia user interface
WO2023106973A1 (ru) * 2021-12-10 2023-06-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новые гепатопротекторные средства

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2247404A (en) * 1939-03-24 1941-07-01 Dow Chemical Co Aralkyl polyhydric phenol
US2719866A (en) * 1951-08-04 1955-10-04 Lilly Co Eli Substituted resorcinols
FR2121446B1 (fi) * 1971-01-14 1974-03-22 Pechiney Ugine Kuhlmann
DE2260138A1 (de) * 1972-12-08 1974-06-12 Hoechst Ag Stoffwechselwirksame bisphenolalkanderivate
US4094908A (en) * 1973-08-15 1978-06-13 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Alpha-substituted benzhydrol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI834797A (fi) 1984-06-29
ATE56696T1 (de) 1990-10-15
JPH0237900B2 (fi) 1990-08-28
FI77840C (fi) 1989-05-10
CA1198741A (en) 1985-12-31
FI834797A0 (fi) 1983-12-27
IL70557A (en) 1987-11-30
DE3381892D1 (de) 1990-10-25
AU2291283A (en) 1984-07-05
ES8603802A1 (es) 1986-01-01
ES543799A0 (es) 1986-01-01
US4510338A (en) 1985-04-09
ES8604083A1 (es) 1986-01-16
DK601783D0 (da) 1983-12-27
EP0112587A2 (de) 1984-07-04
HU188239B (en) 1986-03-28
AU558203B2 (en) 1987-01-22
EP0112587B1 (de) 1990-09-19
IL70557A0 (en) 1984-03-30
ES528459A0 (es) 1986-01-16
EP0112587A3 (en) 1986-03-12
JPS59134741A (ja) 1984-08-02
ZA839617B (en) 1984-08-29
GR79147B (fi) 1984-10-02
DK159769B (da) 1990-12-03
DK159769C (da) 1991-04-22
HUT34945A (en) 1985-05-28
DK601783A (da) 1984-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH06135963A (ja) 置換ベンジルアミノキヌクリジン
JPH10510554A (ja) 置換されたベンジルアミノピペリジン化合物
US20060194827A1 (en) 5-Cycloalkenyl 5H-chromeno[3,4-f]quinoline derivatives as selective progesterone receptor modulator compounds
EP0047536A2 (en) Substituted propylamines
EP0115080B1 (de) (Omega-(Diäthylamino)-alkoxy)-alpha-(äthyl)-benzhydrolderivate, ihre Säureadditionssalze und quaternären Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FI77840B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara resorcinderivat.
US4645779A (en) Dialkylaminoalkoxybenzylalcohol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0222059B2 (fi)
US4315862A (en) Process for preparing cannabichromene
DE2416491C3 (de) 13.02.74 V.SLVAmerika 442033 Dibenzopyranverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel Abbott Laboratories, North Chicago, 111. (V.StA.)
US4977176A (en) Pilocarpine compounds which are used as pharmaceutical agents
FI78898C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi- -etylbenshydrolderivat.
US4927819A (en) Cyclo-octane neuroprotective agents
FR2465733A1 (fr) Nouveaux derives imidazolylethoxymethyliques de 1,3-dioxoloquinoleines utiles notamment comme medicaments antibacteriens et antifongiques, leur procede de preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant
JP2956788B2 (ja) スピロイソインドリン化合物、その製造方法、それを含有する神経症を治療するための医薬およびそれを製造するための中間体
JPS62425A (ja) 医薬組成物
JPS63502032A (ja) 抗精神病薬としての２，３−ジヒドロ−１ｈ−フェナレン−２−アミノ化合物
CA1211472A (en) 3-TRIFLUOROMETHYL-AND 2,5-DIMETHYL-4&#39;-HYDROXY-.alpha.- ETHYL-BENZHYDROL DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
JP3857428B2 (ja) 抗真菌剤
JPH11514383A (ja) 神経保護活性を有するチアモルヒナン
JPS59134785A (ja) ベンズヒドリルピペラジン誘導体
SU1731043A3 (ru) Способ получени этил-р-[(Е)-2-(6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-2-ил)-пропенил]-бензоата
KR810000756B1 (ko) 티오크산텐 화합물의 제조방법
JP2000517314A (ja) 置換されたアミン誘導体
JPH0474B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T.