JPS62425A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、神経弛緩作用を有する医薬組成物並びにその
調製方法に関する。

〔発明の構成および効果〕

本発明の有効成分は、次式Ｉ： （式中、Ｘけ塩素、臭素またはヨウ素原子を表わす） で表わされる２−ハロー６−メチル−９−エルゴリン誘
導体並びにその医薬として許容され得る酸付加塩である
。

本発明の組成物の有効成分の調製は、次式■ａ：（式中
、Ｘは式Ｉで定義した意味である）テ表ワサレる２−ハ
ロエリモクラビン（２−へロー８−ヒ）”ワキシメチル
−６−メチル−８−エルゴレン）を異性化し、更に所望
により得られた２−・・ロー６−メチル−９−エルゴレ
ン誘導体を酸付加塩に変換することを含んで成る。

式Ｉの化合物の内、２−クロロ−リセルゴールおよび２
−ブロモリセルゴールはわずか１つの文献（Ａｃｔａ　
Ｐｈａｒｍ、　５ｕｅｃ、　１９８３．１１１〜１１９
　）において言及されている。この文献によれば、ウン
ｆルステット（Ｕｎｇ＊ｒｓｔｅｄｔ’ｓ　）試験では
中枢トノ４ミン作動性作用薬としては不活性であること
が見出されてい友。

本発明者等の研究において、以下の内容が見出された。

すなわち１本発明の化合物は、価値ある治療効果を有し
、特に、該化合物はＤ−２レセプタに対する拮抗作用を
示す：従ってそれらは神経弛緩を示す。更に、該化合物
は、公知の末梢血管拡張薬である、ニセルゴリン（１，
６−ジメテルー１０α−メトキシ−エルプリン−８β−
メタノール５−プロモニコチナート）の合成に重要な中
間製品である。

Ｄ−２レセプタに対する本発明の化合物の高活性は、以
下に記載した方法によりて行ったレセプタ結合試験によ
って証明された。

・・ンノパーウィスター系ラットを断頭し次いでそれら
の皮質から線条体を得た。線条体ｆｔ１ｏ倍量の冷緩衝
溶液（トリスＨＣ１５０ミＩＪモル、ＮａＣ１１２０ミ
リモル、ＫＣｌ　２ミリモル、ＭｇＣｌ２’　１ミリモ
ルおよびＣａＣｌ２５ミリモル、ｐｉ−１７，４）中で
均質化し次いで４００００ｇで１５分間遠心分離した。

得られた沈降物を１００ｒｎｌ／、９の濃度で（０，７
〜０．８■／ｄのタンノ４り濃度で）緩衝液中に懸濁さ
せた。

Ｄ−２レセプタ結合の研究のため、膜懸濁液。

緩衝液、リガンド（０，５ナノモルの、：３Ｈ−スピロ
、Ｉｔ　ＩＪドール）および定めた濃度の被験化合物を
全１１２ｒＩＬｌで用いた。３７℃で１５分間インキュ
ベーションした後、サンプルをワトマンＯＦ／Ｂフィル
ターでろ過し次いで５ゴの緩衝液で各々２回洗浄した。

非特異的結合の研究のため、１マイクロモルの（ト）−
ブタクラモールを用いた。それらの化学構造の結果、予
期し得る化合物の副作用の可能性を、アドレナリン作動
性α１−レセプタ結合分析により調べた。

へンノパーウィスター系ラットを断頭し次いでそれらの
皮質から線条体を得、次いで２０倍量の冷緩衝溶液（ト
リスＨＣ１５０ミリモル％ｐＪ４７．４）中で均質化し
た。次いで４５００１で１５分間２回遠心分離し次いで
３０ｍ１／９の濃度で（１，７〜１．ｓｍｙＡａｌのタ
ンパク濃度で）緩衝液中に懸濁させた。

α、−レセプタ結合の研究のため、膜懸濁液、緩衝液、
リガンド（０，５ナノ七ルの３Ｈ−スピロペリドール）
および被験化合物を全量］　ｒｎｌで用い念。

２３℃で３０分間インキュベーションした後、サンプル
をワトマンＣＦ／Ｂフィルターでろ過し次いで４ｍｌの
緩衝液で各々４回洗浄した。

非特異的結合の研究のため、１０マイクロモルの７エン
トロラミンを用いた。

上記二種レセプタ結合方法に関し、シンチレーションカ
フテールをフグエツト内のろ紙上に適用し次いで同位体
の放射能を翌日測定した。

上記生物化学的方法によって行った研究結果を第１表に
掲げる。

第１表 Ｄ−２（１，選択性の割合 ｎｍｏ　１　ｅ ２−プ０％ｌ）””””　　　　７６．５　　　２４．
１　　　　　　　３．２マレエート クロロプロマシン　　　　　　１７．０　　１５．８　
　　　１．１１Ｃ５ｏ値は、リガンド結合の５０係抑制
をもたらす薬物濃度を意味する。

上記表の結果から、以下の内容が明らかにされる。すな
わち、Ｄ−２レセゾタに関するドパミン作動性活性、す
なわち２−クロロリルセルゴールのド・９ミン作動性活
性はクロロプロマシンの該活性の３倍である。同時に、
２−クロロリルセルゴールのαルセプタの副作用は、ク
ロロゾロマシンのそれの１Ａである。クロロプロマシン
のＤ−２レセプタ活性七比較して２−クロロリルセルゴ
ールの実質的により高強度でかつ選択性のＤ−２レセプ
タ活性はＤ−２／α１選択性割合によって示されこれは
１０倍より低い。

２−プロモリルセルゴールのα、レセプタＦＣ関スる効
果は、クロロゾロマシンのそれよりも幾分低く、それは
又Ｄ−２／α１選択性割合から明らかにされ得る。

化合物のＤ−２し毛ブタに関する高い活性は又、中枢神
経系の研究により支持された。該化合物がド・譬ミン作
動性拮抗物質、すなわち神経弛緩作用を有することが立
証された。

該化合物の神経弛緩作用を、・・ノーパーウィスター系
ラットおよびＣＦＬＰマウスの中枢神経系に対する実験
によって明らかにした。被験化合物を、体重１ｋ１１当
たり５ｄの用量でラットに、体重１ｋｇ当７１１９ｍの
用量でマウスに、それぞれ実験開始６０前に投与し念。

被験化合物をトウィーン８０に懸濁させ次いで生理食塩
水を添加して所望濃度に希訳した。

結果は係として表わすか、又は認められたプロビット分
析法を用いて計算したＥＤ５ｏ値は９５ＬＩＩ信頼限界
と共に示される（　Ｊ、Ｔ、リッチフィールドおよびＦ
、ウィルユクソン：　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　９
６　。

９９（１９４９））。

条件付回避反応の抑制（ＣＡＲ抑制） 体重１４０〜１６０９の雄ラットを、自動６−通路往復
箱内で１０分間条件付けした（Ｄ、Ｂｏｕｅｔ等：　Ｎ
ｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　２
巻、　９．１４２エルスピル　パブリッシング　凸ウス
、アムステルダム、１９６１年）。

各回は６サイクルから成っており；部分サイクルの時間
は次の如くであった：シグナル間時間に対し１５秒、光
刺激に対し１５秒、光刺激および足衝撃（０，８ｍＡ）
に対し１０秒。選択した動物（ｎ＝６：１０日８に８０
１以上の動作を基準に選択）を、１１回目の前に２０ｒ
ｎ９／ｋｇの物質で処理し次いでそれらの動作（すなわ
ち、条件付回避反応の平均数）ヲ、対照値として採用し
た先の８忙おいて各群に対して得られた値と比較した。

ＥＤ５ｏ値？：第２表に示す。

カタレプシー発現作用の研究 Ｇ、スティンおよびＨ，ラウネルの方法（Ａｒｚｎｅｉ
ｍ、−ｆｏｒｓｃｈ、　　２Ｌ　　２５２（１９７１）
）　ｆこの研究に用いた。

体重９０〜１１０ｇの雄ラット（ｎ＝５）を。

異なる用量の被験化合物で処理し、次いでカタレプシー
を示す動物数を１時毎に５時間観察した。

動物の上肢を高さ７備のカラムの上に載せ次いでこの特
定の姿勢を３０秒間修正しなかった場合カタレプシーと
みなした。

Ｃ，Ｄ、ブロクトル等の方法（Ａｒｅｈ、　Ｉｎｔ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　Ｔｈｅｒ、　１６３＋　７
４（１９６６）　）　ｆこの研究に用いた。

体重２２〜２７ｇの両性マウス（ｎ＝５）について、こ
の研究を行った。被験化合物を３０ｒｎｇ／ゆの用量で
投与後６０分目に、２５■／ｋｌ？の用量のｄ−アンフ
ェタミンを共に密に接近し念動物（２５ｃｒｎ”／マウ
ス）に腹腔内投与し次いで死亡動物の優を、２４時間後
に記録した。

抑制 Ｎ、Ｐ、プロトニュフ等の方法（ｒ　Ｔｈｅ　Ｔｈｙｒ
ｏｉｄＡｘｉｓ＋　Ｄｒｕｇａ　ａｎｄ　Ｂｅｈａｖｉ
ｏｒ　Ｊ　、ラペンプレス社、ニューヨーク、１０３〜
１１３頁（１９７４））をこの研究に用いた。

体重１８〜２１．９の雄マウス（ｎ＝１５）に、ニアラ
ミド４０ｒｎｇ／ｋｇ？腹腔内投与し次いで６０分後、
被験化合物を３０１ｎｇ／ｋｌｉＦの用量で投与した。

３０分後、ｉｏｏダ／′に９のＬ−ドパを腹腔内投与し
た。動物の運動を、３０分毎に２時間ＬＫＢアニメック
スＤＳＥモーティメーターを用いて測定した。

結果は、対照との差異の優として示す。

Ａ、パーネット等の方法（Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ。

Ｐｈａｒｍｏｃｏｄｙｎ、　Ｔｈｅｒ、、　１９８＋　
２４２（１９７２））を、この研究に用いた。

ラッ）（ｎ＝５）の直腸温度を、被験物質１０ｍｔｉ／
ｋｇの用量“の投与前に、エラブ温度計（Ｅ３）を用い
て測定した。その後、５　ｒｎ９／ｋｙのアポモルフイ
ンを腹腔内投与し次いで動物の温度を１時間毎に３時間
記録した。７４モルフィンについて得られた値に関する
温度変化Ｃ℃）’ｒ第２表に示す。

仮死の酸素欠乏症の研究 Ｃ，カイラルド等（Ｌｉｆｅ　Ｓｅｔ、　　１６．、１
６０７（１９７５）　’）の方法をこの研究に用いた・
体重２２〜２４ｉ；ｏ両性のマウス（ｎ＝５　）ｔ１６
時間絶食させ、次いで５ｏｍｙ／ｋｇの被験物質を投与
した。６０分後、動物を１００ｍ容量の密閉がラスピン
内に入れ次いで生存時間を記録し念。

動物は保護され念ものとみなし、その生存時間は対照群
の平均生存時間のそれよりも３（ｌだけ長いことが判明
した。ＥＤ５ｏ　値を第２表に示す。

ｙ１丁−・１・ 第２表から以下の内容は明らかである。すなわち１条件
付反応は、本発明の２−・・ロダン化リセルゴすル誘導
体により、抗精神作用に特徴的方法で抑制した。本発明
の化合物の利点は、試験で得られ之ＥＤ５０値から明ら
かであり、すなわち、条件付反応は、カクレプシー発現
用量の１〜１用量で本発明化合物により抑制される。す
なわち、錐体外副作用は、有効な抗精神用量の３〜４倍
の用量を投与した場合釦のみ現われるであろうことが期
待できる。おそらくは、薬理作用はト・９ミン作動性系
を介してもたらされるものであろう。これは、Ｌ−ドパ
運動機能抗進が抑制され更にアポモルフイン誘起低体温
が被験化合物によシ復帰されることが観察によシ示され
る。

結論として、２−・１０リルセルゴ一ル誘導体の強いド
パミン発現作性は上記生物化学的および薬理結果によシ
十分支持される。このド・２ミン発現作用は拮抗的であ
るが、化学構造を基礎に拮抗作用が期待できる。

本発明を以下に詳説する。

本発明方法ａ）によれば、出発物質としてのりセルが−
ルをへロｒン化して対応すル２−−１０誘導体、すなわ
ち２−ハロリセルゴールを得る。Ｘとして塩素原子を有
する式Ｉの化合物を得るため、次のようにしてクロル化
を行う。すなわち、ジメチルスルホキシドに溶解したり
セルゴール誘導体を乾燥塩化水素ガスで飽和し次いで混
合物を室温で数時間放置する。出発物質全適当な２−ク
ロロ誘導体に変換する。反応混合物を氷水に注ぎ、水性
アンモニアを添加しアルカリ化し次いで沈殿物を口利す
る、クロル化は又、出発リセルゴールを無水テトラヒド
ロフランに溶解し、次いでモル当量の第三ブチルハイポ
クロリドを攪拌しながら添加することにより達成できる
。混合物を室温で約２０分間放置し、減圧下で蒸発させ
カラムクロマトグラフィー法で精製する。

Ｘとして臭素原子ヲ有する式Ｉの化合物を得る定め、Ｎ
−ブロムスクシンイミドを用いて臭素化を行う。この反
応は、ジオキサンの如きエーテル形溶剤中で２０℃〜６
０℃の温度で出発リセルゴールを熱ジオキサンに添加し
次いでジオキサンに溶解したＮ−ブロムスクシンイミド
を含有する溶液を攪拌しながら滴加することによシ行な
われる。

との反応は、６０℃で約３０分中に進行する。その後、
混合物をアルカリ化し次いで減圧下で蒸発させ、２−ブ
ロム誘導体をカラムクロマトグラフィー法で単離する。

Ｘとしてヨウ素原子ヲ有する式Ｉの化合物を得るため、
ヨウ素はＮ−ヨウ素スクシンイミドを用いて好ましく行
なわれる。この反応は、非プロトン溶媒、好ましくはブ
ロム化で述べたと同様の方法で行なわれる。

本発明方法ｂ）によれば、出発２−へロエリモクラビ・
誘導体を異性化譬イ脅望の式■の２−・・ロー６−メチ
ル−９−エルゴレン誘導体を得る。

この異性化に対し、活性な酸化アルミニウム触媒が好ま
しく使用され、その水分含量は計算量の水の添加又は共
沸蒸留もしくは乾燥によシ過剰水の除去のいずれかによ
シ、その活性の決定後所望の０．０１〜３チに調節され
る。

出発化合物および触媒を、ベンゼンもしくはトルエンの
如き芳香族炭化水素、好ましくはトルエン中に懸濁させ
次いで１５分間煮沸して異性化を完結する。脂肪族アル
コール、好ましくはメタノールに溶解することにより、
生成物を触媒から分離し次いで溶液を減圧下で蒸発させ
目的の２−・・ロー６−メチル−９−エルゴレン誘導体
ヲ得る。

所望により、本発明方法ａ）又はｂ）を用いて得られる
式Ｉの化合物は、再結晶により精製されるか、又は所望
により適当な酸を用いてその酸付加塩に変換される。

再結晶、脂肪族アルコール、好ましくけエタノールから
、又は脂肪族アルコールと塩素化炭化水素との混合物、
例えばクロロホルムとエタノール１対２混合物から得る
ことができる。

塩形成は、有機溶媒中又はその混合溶媒中、例えば脂肪
族アルコール、エーテル、アセトン、酢酸エチル、アセ
トニトリル、好ましくは水中、式Ｉの２−ハロー６−メ
チル−９−エルゴレン塩基を、上記溶媒の一種中３〜５
係の濃度の適当な酸溶液中８０〜９０℃で溶解し、次い
で混合物全室温に冷却するような方法で行うことができ
る。沈殿した酸付加塩をり過して分離する。モノ−もし
くは多価有機もしくは無機酸例えばリン酸、酢酸。

メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、硫酸、過塩
素酸、マレイン酸および酒石酸、好ましくは過塩素酸が
塩形成用に用いられる。

式■の有効成分は、経腸もしくは非経口投与用の組成物
において通常用いられて込る、通常の非毒性、不活性、
固体もしくは液体の担体および／又は補助剤とそれらを
混合することより医薬組成物に変換できる。担体として
、例えば水、ゼラチン、ラクトース、スターチ、ペクチ
ン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および植
物油。

例えばビーナツツ油もしくはオリーブ油等が用いられる
。有効成分は通常の医薬組成物、好ましくは固体形例え
ば錠剤、糖剤、カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤
、丸剤、坐剤１等忙與剤化できる。固体物質の量は広範
囲で変化でき、好ましくは約２５Ｉｎ９〜１ｇの量で用
いられる。組成物は又、所望により常用の医薬添加剤例
えば保存剤。

安定剤、湿潤剤、乳化剤等を含有できる。組成物は、製
薬産業で常用されている方法によシ得ることができる。

錠剤は、例えば混粒状化し次いで圧縮することにより得
られる。有効成分、担体、および所望によシ共に混合さ
れる崩壊用添加剤の一部を、適当な装置内で水性、エタ
ノール性もしくは水性−エタノール性の結合剤溶液と共
に顆粒化され、次いで顆粒を乾燥する。しかる後、他の
崩壊剤、滑剤および抗接着剤を乾燥顆粒して混合し、混
合物を圧縮によシ錠剤化する。投与を容易にするため、
錠剤に分割用印を付けることもできる。別に１錠剤は、
有効成分と適当な添加剤との混合物を圧縮することによ
シ得ることができる。所望により、コーチング剤、芳香
化剤、および着色剤例えば糖、セルロース誘導体（例え
ば、メチル−もしくはエチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム等）、Ｉリビニルピロリドン
、リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、食用色素、食用
着色ラッカー、芳香化剤、酸化鉄顔料等を用いて錠剤は
糖剤に変換できる。カプセル剤の調製に対し、有効成分
と補助物質の混合物をカプセルに充填する。

経腸投与用に組成物を坐剤に製剤化する。有効成分に添
えて、坐剤は担体物質、いわゆる坐剤脂を含有する。植
物源の脂、例えば硬ゼラチン油例えばＣＩ２〜，８脂肪
酸のトリグリセリド、好ましくは商標名ワイテプゾル（
Ｗｉｔ＠ｐａｏｌ　）’が用いられる。有効成分を溶融
担体塊に均質に分散させ次いで溶融法により坐剤を得る
。

非経口投与用に、組成物を注入可能溶液に製剤化する。

この溶液の調装のため、有効成分を蒸留水および／又は
種々の有機溶剤例えばグリコールエーテル又はアルコー
ル中に、所望によＩ）？リオキシエチレンソルビタンモ
ノラウレート、−モノオレエートもしくは一モノステア
レート（トウシーン２０．トウイーン６０．トウイーン
８０）の如き可溶化剤の存在下で溶解する。更に、注入
可能溶液は種々の補助物質、例えば保存剤；例えばベン
ジルアルコール、メチル４−ヒドロキシペンゾエートモ
シくはプロピル４−ヒドロキシベンゾエート、ベンゾア
ルコニウムクロリドもしくはフェニル１−キュリーチラ
ード等、酸化防止剤：例えばアスコルビン酸、トコフェ
ロールもしくハポリスルホン酸ナトリウム：更に所望に
より、微量金属結合のためエチレンジアミン四酢酸の如
き錯形成剤；更にＰ１′（調節剤および緩衝剤、並びに
所望の局所麻酔薬、例えばリドカインを含有できる。

アングル充填前に、本発明の組成物を含む注射液を口過
し次いで充填後殺菌する。

医薬組成物は、１回投与単位もしくは非常に低数の用量
単位（錠剤、粒剤、バッグ、カプセル、坐剤、滴点もし
くはサジＩＩ−）が単−用ｉ−ヲ含有するように適当に
製剤化される。

勿論、用量単位は、単位用量の数倍を含有することもで
きる。この目的のため、錠剤は、例えば錠剤の容易分割
のため分割印を設けるξともできる。

医薬組成物の使用の際、所期の効果を確保するに必要な
量の有効成分を含むｉを患者に投与する。

この用量は疾患の程度、体重および患者の有効成分に対
する感受性並びに投与方法および毎日の投与数に依存す
る。与えられた場合に用いる用量は患者の認識と共に医
者により容易に決定できる。

本発明の医薬組成物は、体重１ｋｇ当り０．００５〜５
ｍｇの有効単一用量で本発明の有効成分を含有する。し
かし、有効成分の量は勿論上記量よシも多くても少なく
てもよい。

本発明は又、精神病の疾患の治療方法にも関する。この
方法は、本発明の医薬組成物を治療的有効量で用いるこ
とから成る。

本発明を更に実施例により非制限的に説明する。

次の成分ｔＷする医薬組成物は、例えば本発明の新規化
合物を用いることにより調製される。

〔実施例〕

例１ 錠剤の調製 １０、ｌｉｔの有効成分、１２０ｇのラクトース。

５０ｇのポテトスターチ、４Ｉのポリビニルピロリドン
、６ｇのタルク、１ｍｇのステアリン酸マグネシウム、
１ｇのコロイド二酸化ケイ素（エアロシル）および６ｇ
の超アミロ４クチンを共に混合し、次いで温順粒化後、
各々重量２００ｍ９で１０■の有効成分を含有する錠剤
を圧縮により得る。

この場合、有効成分は２−クロロ−リセルゴールマレエ
ートである。

例２ 糖製の調製 上記で得た錠剤を、糖およびタルクから成るコーテング
で自体公知の方法で被覆する。糖剤を、ワックスおよび
カルナバワックスの混合物を周込て艶出する。各糖剤の
重量は２５０ｒＩＩｇである。

例３ 注射液の調製 ２−クロロリセルゴールマレエート０，５プロピル４−
ヒドロキシベンゾニー）　　　　０．０２酢酸（９８係
）　　　　　　　　　　　　　　　０．０２５酢酸す）
　ＩＪウム三水和物　　　　　　　　　　０．Ｏ６メチ
ル４−ヒドロキシベンゾニー）　　　　　　０．１３エ
タノール（９６チ）　　　　　　　　　　　５マニトー
ル　　　　　　　　　　　　　　　１０注射目的用蒸留
水で１００１１４？とするマニトールおよび酢酸ナトリ
ウムを、注射可能品位（注射目的用）の祈念に煮沸した
、窒素飽和蒸留水のアリコート量に溶解し、次いで上記
量の酢酸ｔｍ　加ｆ　る。２−クロロリセルゴールマレ
エート、プロピル４−ヒドロキシペンツエート、オよび
メチル４−ヒドロキシベンゾエートを９６優エタノール
に溶解し、得られた溶液を上記の如くして得られた溶液
と混合する。溶液を、注射可能量（注射目的のため）の
蒸留水を添加して最終量までとし、溶液を均質化し、殺
菌口過に委ね次いで不活性ガス中子め殺菌したガラスピ
ンに充填する。有効成分の濃度は５η／ｄである。

以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素原子を表わす） で表わされる化合物またはその医薬として許容され得る
   塩の有効量並びに常用の担体、希釈剤、芳香剤、矯臭剤
   、着色剤および他の通常の製剤用補助剤を含んでなる、
   神経弛緩医薬組成物。 ２、各用量単位中に０．３〜３００ｍｇの有効成分を含
   む、特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ３、医薬組成物の調製方法であって、有効成分として、
   特許請求の範囲第１項記載の式 I （式中、Ｘは第１項
   で定義された意味である）の化合物又はその医薬として
   許容され得る塩を、 製薬産業で常用される担体および／又は添 加剤と混合し次いで得られた混合物を自体公知の方法で
   医薬組成物に変換する、前記方法。