JPS6229428B2 - - Google Patents
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Description
本発明は三環式化合物、即ち式
の３―シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ―
プロピル）―イミノジベンジル及びその酸付加塩
に関する。 新規な物質である式の３―シアノ―Ｎ―
（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピル）―イミノジ
ベンジル及びその酸付加塩は、動物実験において
神経性セロトニンの吸収の非常に強い抑制におい
て主として現われる強い抗うつ病
（antidepressive）活性を有することに特色があ
る。従つて、本化合物は例えば内因または外因に
由来するうつ病の処置に用いることができる。殊
に有利な点は例えば口の乾燥、便秘、頻脈及び／
または調節障害を発現し得る抗コリン性
（anticholinergic）副作用が最少限にされること
である。 本発明によつて提供される方法に従えば、３―
シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ―プロピ
ル）―イミノジベンジル及びその酸付加塩は、一
般式 式中、Ｍはアルカリ金属原子を表わす、 の化合物を一般式 式中、Ｚは離脱性基（leaving group）を表わ
す、 の化合物と反応させるか、式 の３―シアノ―イミノジベンジルを一般式 式中、R1及びR2は各々水素原子または低級ア
ルキル基を表わすか、或いはR1及びR2はこれら
が結合している窒素原子と一緒になつて５―また
は６―員の飽和した複素環式基を表わす、 の化合物と反応させるか、式 の３―シアノ―イミノジベンジル―５―カルボン
酸（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピルエステル）
を加熱するか、或いは式 の３―ブロム―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプ
ロピル）―イミノジベンジルをシアン化銅（）
と反応させ、そして必要に応じて、得られる式
の塩基を酸付加塩に変えることによつて製造され
る。 式及びの３―シアノ置換された出発物質
は、イミノジベンジルから出発して製造すること
ができる。後者はトルエンの如き不活性有機溶媒
中にて塩化アセチルと共に加熱して５―アセチル
―イミノジベンジルに変えられる。５―アセチル
―イミノジベンジルはフリ―デル―クラフツ
（Friedel―Crafts）反応によつて５―アセチル―
３―オキザリル―イミノジベンジルに転化され
る。この目的に対して、５―アセチル―イミノジ
ベンジルを、フリーデル―クラフツ触媒例えば三
塩化アルミニウムの存在下において、不活性溶
媒、好ましくは塩化メチレンまたは二硫化炭素中
にて、特に室温でシユウ酸モノ（低級アルキル）
エステルクロライド、好ましくはシユウ酸モノメ
チルエステルクロライドと反応させる。生じる５
―アセチル―３―オキザリル―イミノジベンジル
の３―オキザリル基は部分的にエステル化され
る；このエステルのα―ケト酸への完全な加水分
解のために、反応生成物を酸性またはアルカリ性
加水分解に付す。反応生成物を例えば水性水酸化
ナトリウム及びメタノールの存在下において室温
でアルカリ性加水分解に付すことが好ましい。生
じる５―アセチル―３―オキザリル―イミノジベ
ンジルにおけるアセチル基を例えば水または１価
もしくは多価アルコール中のアルカリ金属水酸化
物により好ましくは昇温（例えば混合物の沸点）
下で処理することにより加水分解する。生じる３
―オキザリル―イミノジベンジルをヒドロキシル
アミン酸付加塩（例えばヒドロキシルアミン塩酸
塩）及び酢酸で処理して対応する３―オキシム酸
誘導体に変える。この処理は好ましくは弱アルカ
リ性の緩衝された条件下で行われる。この処理に
際して、混合物を酸性化し、次いで３―オキシム
酸誘導体をテトラヒドロフランの如き不活性有機
溶媒で水相から抽出することができる。次いで有
機相を水に滴下導入し、３―オキシム酸誘導体を
３―シアノ―イミノジベンジルに変える。これを
行う温度は約90゜〜100℃の範囲が好ましい。 ３―シアノ―イミノジベンジルはわずかに弱塩
基性であるために、このものを式の出発物質と
の反応前に式のアルカリ金属誘導体に変えるこ
とが好ましい。この転化は好ましくはアルカリ金
属アミドまたはアルカリ金属水素化物例えば水素
化ナトリウム、カリウムもしくはリチウムまたは
アミドで処理して行われる。この処理は好ましく
は中性（aprotic）溶媒、特に有極性の中性溶媒
例えばジメチルホルムアミド中で行われる。好ま
しくはこの処理を約20゜〜100℃、特に約50℃の
温度で行う。 式の出発物質においてＺで表わされる離脱性
原子または基は好ましくはハロゲン原子または低
級アルキル―もしくは低級アリール置換されたス
ルホニルオキシ基である。これらの置換されたス
ルホニルオキシ基に存在する低級アルキルまたは
低級アリール基は好ましくはそれぞれ炭素原子１
〜４または６〜10個を含み、これらは殊にメチル
またはフエニルもしくはｐ―トリルである。「ハ
ロゲン」なる語は好ましくは塩素または臭素、特
に塩素を表わす。 式の化合物と式の化合物との反応は、不活
性の中性溶媒、特に不活性の有機性の中性溶媒例
えばジメチルホルムアミド中で行うことができ
る。この反応は好ましくは約20℃乃至100℃間、
特に約50℃の温度で行われる。 式の出発物質においてR1及びR2で表わされ
る低級アルキル基は好ましくは炭素原子１〜４個
を含むアルキル基、例えばメチル、エチル、イソ
プロピルまたはｎ―ブチルである。R1及びR2
が、これらが結合した窒素原子と一緒になつて５
または６―員の飽和複素環式基を表わす場合、こ
の基は例えばピペリジノ、ピロリジノまたはモル
ホリノ基であることができる。 式の３―シアノ―イミノジベンジルと式の
化合物との反応は、好ましくは溶媒を用いずに、
約200℃乃至280℃間、特に約250℃で行われる。
この反応は必要に応じて減圧下で行われる。反応
を塩基性触媒例えば弱酸アルカリ金属塩（例えば
酢酸、ギ酸、炭酸またはフタル酸のナトリウムま
たはカリウム塩）の存在下において行うことが好
ましい。 式の３―シアノ―イミノジベンジル―５―カ
ルボン酸（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピルエス
テル）出発物質は新規な化合物であり、また本発
明の一部を構成する。このものは３―シアノ―イ
ミノジベンジルにホスゲンを作用させ、次いで生
じる３―シアノ―５―クロルカルボニル―イミノ
ジベンジルをジメチルアミノプロパノールと反応
させて製造することができる。 式の３―シアノ―イミノジベンジル―５―カ
ルボン酸（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピルエス
テル）の加熱は好ましくは約150℃乃至約250℃間
の温度で、特に減圧下にて行われる。所望の式
の３―シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプ
ロピル）―イミノジベンジルが、この方法で直接
得られる。 式の３―ブロム―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルア
ミノプロピル）―イミノジベンジル出発物質は、
式の化合物と式の化合物との反応に関してす
でに述べた方法と同様にして、３―ブロム―イミ
ノジベンジルのアルカリ金属塩及び式の化合物
から製造することができる。 式の３―ブロム―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルア
ミノプロピル）―イミノジベンジルとシアン化銅
（）との反応は好ましくは中性の有機性有機溶
媒例えばジメチルホルムアミド中にて、昇温下、
好ましくは約100℃乃至反応混合物の沸点間の温
度で行われる。所望の式の３―シアノ―Ｎ―
（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピル）―イミノジ
ベンジルが、出発物質並びに少量の３―シアノ―
イミノジベンジル及び３―ブロム―イミノジベン
ジルと共に得られる。所望の３―シアノ―Ｎ―
（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピル）―イミノジ
ベンジルを混合物の副生成物から、例えば有機溶
液中にて水性酸で抽出し、水相をアルカリ性化し
た後、有機溶媒による抽出、溶媒の除去、そして
残渣の蒸留によつて、分離することができる。 式の３―シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルア
ミノプロピル）―イミノジベンジルは、無機酸
（例えばハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸ま
たは臭化水素酸及び他の無機酸例えば硫酸、リン
酸または硝酸）及び有機酸（例えば酒石酸、クエ
ン酸、カンフアースルホン酸、メタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、アスコル
ビン酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸等）
によつて塩を生成する。好適な塩はハロゲン化水
素酸塩、特に塩酸塩である。酸付加塩は好ましく
は適当な溶媒例えばエタノール、アセトンまたは
アセトニトリル中にて、遊離塩基を対応する非水
性酸で処理して製造される。 式の３―シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルア
ミノプロピル）―イミノジベンジルは結晶性の固
体物質であり、このものはジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、塩素化された炭化水
素（例えばクロロホルム及び塩化メチレン）、ア
ルカノール（例えばメタノール及びエタノー
ル）、エーテル及びベンゼンに対して比較的良好
な溶解度を有している。水には比較的に溶解しに
くい。 式の３―シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルア
ミノプロピル）―イミノジベンジルの酸付加塩は
結晶性の固体物質である。これらはジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、アルカノール
（例レばメタノール及びエタノール）、クロロホル
ム、塩化メチレン及び水に対して良好な溶解度を
有する。該酸付加塩はベンゼン、エーテル及びｎ
―ヘキサンには比較的溶解しにくい。 すでに述べた如く、本発明によつて提供される
イミノジベンジル誘導体は強い抗うつ病活性を有
することに特色があり、この活性は例えばラツト
の脳の神経単位（neurone）におけるセロトニン
吸収の抑制に基づいて認めることができる。この
抗うつ病活性を立証するために、次の実験方法に
従い、公知の同族体に対して、３―シアノ―Ｎ―
（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピル）―イミノジ
ベンジル（物質Ａ）を試験した： なお、以下の実験においてはすべて、供試動物
として体重150〜200ｇの雄のアルビノラツト
（SPF，Ｆｕ¨llinsdorf）を用いた。 物質 Ａ： ３―シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプ
ロピル）―イミノジベンジル塩酸塩（本発明によ
つて提供される物質）。 物質 Ｂ： Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピル）―イ
ミノジベンジル塩酸塩（公知の物質）。 物質 Ｃ： ３―クロル―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプ
ロピル）―イミノジベンジル塩酸塩（公知の物
質）。 １ 試験管内でのセロトニン吸収の抑制 ラツトの前脳のシナプトソーム
（synaptosomes）におけるセロトニン吸収を、前
記の試験物質を用いる以外、J.Sharmacol.exp.
Ther.181，36（1972）に記載の方法を何ら変更
することくそのまま該方法に従つて試験した。50
％（IC50）抑制を次の濃度で測定することができ
た：
プロピル）―イミノジベンジル及びその酸付加塩
に関する。 新規な物質である式の３―シアノ―Ｎ―
（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピル）―イミノジ
ベンジル及びその酸付加塩は、動物実験において
神経性セロトニンの吸収の非常に強い抑制におい
て主として現われる強い抗うつ病
（antidepressive）活性を有することに特色があ
る。従つて、本化合物は例えば内因または外因に
由来するうつ病の処置に用いることができる。殊
に有利な点は例えば口の乾燥、便秘、頻脈及び／
または調節障害を発現し得る抗コリン性
（anticholinergic）副作用が最少限にされること
である。 本発明によつて提供される方法に従えば、３―
シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ―プロピ
ル）―イミノジベンジル及びその酸付加塩は、一
般式 式中、Ｍはアルカリ金属原子を表わす、 の化合物を一般式 式中、Ｚは離脱性基（leaving group）を表わ
す、 の化合物と反応させるか、式 の３―シアノ―イミノジベンジルを一般式 式中、R1及びR2は各々水素原子または低級ア
ルキル基を表わすか、或いはR1及びR2はこれら
が結合している窒素原子と一緒になつて５―また
は６―員の飽和した複素環式基を表わす、 の化合物と反応させるか、式 の３―シアノ―イミノジベンジル―５―カルボン
酸（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピルエステル）
を加熱するか、或いは式 の３―ブロム―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプ
ロピル）―イミノジベンジルをシアン化銅（）
と反応させ、そして必要に応じて、得られる式
の塩基を酸付加塩に変えることによつて製造され
る。 式及びの３―シアノ置換された出発物質
は、イミノジベンジルから出発して製造すること
ができる。後者はトルエンの如き不活性有機溶媒
中にて塩化アセチルと共に加熱して５―アセチル
―イミノジベンジルに変えられる。５―アセチル
―イミノジベンジルはフリ―デル―クラフツ
（Friedel―Crafts）反応によつて５―アセチル―
３―オキザリル―イミノジベンジルに転化され
る。この目的に対して、５―アセチル―イミノジ
ベンジルを、フリーデル―クラフツ触媒例えば三
塩化アルミニウムの存在下において、不活性溶
媒、好ましくは塩化メチレンまたは二硫化炭素中
にて、特に室温でシユウ酸モノ（低級アルキル）
エステルクロライド、好ましくはシユウ酸モノメ
チルエステルクロライドと反応させる。生じる５
―アセチル―３―オキザリル―イミノジベンジル
の３―オキザリル基は部分的にエステル化され
る；このエステルのα―ケト酸への完全な加水分
解のために、反応生成物を酸性またはアルカリ性
加水分解に付す。反応生成物を例えば水性水酸化
ナトリウム及びメタノールの存在下において室温
でアルカリ性加水分解に付すことが好ましい。生
じる５―アセチル―３―オキザリル―イミノジベ
ンジルにおけるアセチル基を例えば水または１価
もしくは多価アルコール中のアルカリ金属水酸化
物により好ましくは昇温（例えば混合物の沸点）
下で処理することにより加水分解する。生じる３
―オキザリル―イミノジベンジルをヒドロキシル
アミン酸付加塩（例えばヒドロキシルアミン塩酸
塩）及び酢酸で処理して対応する３―オキシム酸
誘導体に変える。この処理は好ましくは弱アルカ
リ性の緩衝された条件下で行われる。この処理に
際して、混合物を酸性化し、次いで３―オキシム
酸誘導体をテトラヒドロフランの如き不活性有機
溶媒で水相から抽出することができる。次いで有
機相を水に滴下導入し、３―オキシム酸誘導体を
３―シアノ―イミノジベンジルに変える。これを
行う温度は約90゜〜100℃の範囲が好ましい。 ３―シアノ―イミノジベンジルはわずかに弱塩
基性であるために、このものを式の出発物質と
の反応前に式のアルカリ金属誘導体に変えるこ
とが好ましい。この転化は好ましくはアルカリ金
属アミドまたはアルカリ金属水素化物例えば水素
化ナトリウム、カリウムもしくはリチウムまたは
アミドで処理して行われる。この処理は好ましく
は中性（aprotic）溶媒、特に有極性の中性溶媒
例えばジメチルホルムアミド中で行われる。好ま
しくはこの処理を約20゜〜100℃、特に約50℃の
温度で行う。 式の出発物質においてＺで表わされる離脱性
原子または基は好ましくはハロゲン原子または低
級アルキル―もしくは低級アリール置換されたス
ルホニルオキシ基である。これらの置換されたス
ルホニルオキシ基に存在する低級アルキルまたは
低級アリール基は好ましくはそれぞれ炭素原子１
〜４または６〜10個を含み、これらは殊にメチル
またはフエニルもしくはｐ―トリルである。「ハ
ロゲン」なる語は好ましくは塩素または臭素、特
に塩素を表わす。 式の化合物と式の化合物との反応は、不活
性の中性溶媒、特に不活性の有機性の中性溶媒例
えばジメチルホルムアミド中で行うことができ
る。この反応は好ましくは約20℃乃至100℃間、
特に約50℃の温度で行われる。 式の出発物質においてR1及びR2で表わされ
る低級アルキル基は好ましくは炭素原子１〜４個
を含むアルキル基、例えばメチル、エチル、イソ
プロピルまたはｎ―ブチルである。R1及びR2
が、これらが結合した窒素原子と一緒になつて５
または６―員の飽和複素環式基を表わす場合、こ
の基は例えばピペリジノ、ピロリジノまたはモル
ホリノ基であることができる。 式の３―シアノ―イミノジベンジルと式の
化合物との反応は、好ましくは溶媒を用いずに、
約200℃乃至280℃間、特に約250℃で行われる。
この反応は必要に応じて減圧下で行われる。反応
を塩基性触媒例えば弱酸アルカリ金属塩（例えば
酢酸、ギ酸、炭酸またはフタル酸のナトリウムま
たはカリウム塩）の存在下において行うことが好
ましい。 式の３―シアノ―イミノジベンジル―５―カ
ルボン酸（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピルエス
テル）出発物質は新規な化合物であり、また本発
明の一部を構成する。このものは３―シアノ―イ
ミノジベンジルにホスゲンを作用させ、次いで生
じる３―シアノ―５―クロルカルボニル―イミノ
ジベンジルをジメチルアミノプロパノールと反応
させて製造することができる。 式の３―シアノ―イミノジベンジル―５―カ
ルボン酸（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピルエス
テル）の加熱は好ましくは約150℃乃至約250℃間
の温度で、特に減圧下にて行われる。所望の式
の３―シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプ
ロピル）―イミノジベンジルが、この方法で直接
得られる。 式の３―ブロム―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルア
ミノプロピル）―イミノジベンジル出発物質は、
式の化合物と式の化合物との反応に関してす
でに述べた方法と同様にして、３―ブロム―イミ
ノジベンジルのアルカリ金属塩及び式の化合物
から製造することができる。 式の３―ブロム―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルア
ミノプロピル）―イミノジベンジルとシアン化銅
（）との反応は好ましくは中性の有機性有機溶
媒例えばジメチルホルムアミド中にて、昇温下、
好ましくは約100℃乃至反応混合物の沸点間の温
度で行われる。所望の式の３―シアノ―Ｎ―
（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピル）―イミノジ
ベンジルが、出発物質並びに少量の３―シアノ―
イミノジベンジル及び３―ブロム―イミノジベン
ジルと共に得られる。所望の３―シアノ―Ｎ―
（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピル）―イミノジ
ベンジルを混合物の副生成物から、例えば有機溶
液中にて水性酸で抽出し、水相をアルカリ性化し
た後、有機溶媒による抽出、溶媒の除去、そして
残渣の蒸留によつて、分離することができる。 式の３―シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルア
ミノプロピル）―イミノジベンジルは、無機酸
（例えばハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸ま
たは臭化水素酸及び他の無機酸例えば硫酸、リン
酸または硝酸）及び有機酸（例えば酒石酸、クエ
ン酸、カンフアースルホン酸、メタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、アスコル
ビン酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸等）
によつて塩を生成する。好適な塩はハロゲン化水
素酸塩、特に塩酸塩である。酸付加塩は好ましく
は適当な溶媒例えばエタノール、アセトンまたは
アセトニトリル中にて、遊離塩基を対応する非水
性酸で処理して製造される。 式の３―シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルア
ミノプロピル）―イミノジベンジルは結晶性の固
体物質であり、このものはジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、塩素化された炭化水
素（例えばクロロホルム及び塩化メチレン）、ア
ルカノール（例えばメタノール及びエタノー
ル）、エーテル及びベンゼンに対して比較的良好
な溶解度を有している。水には比較的に溶解しに
くい。 式の３―シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルア
ミノプロピル）―イミノジベンジルの酸付加塩は
結晶性の固体物質である。これらはジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、アルカノール
（例レばメタノール及びエタノール）、クロロホル
ム、塩化メチレン及び水に対して良好な溶解度を
有する。該酸付加塩はベンゼン、エーテル及びｎ
―ヘキサンには比較的溶解しにくい。 すでに述べた如く、本発明によつて提供される
イミノジベンジル誘導体は強い抗うつ病活性を有
することに特色があり、この活性は例えばラツト
の脳の神経単位（neurone）におけるセロトニン
吸収の抑制に基づいて認めることができる。この
抗うつ病活性を立証するために、次の実験方法に
従い、公知の同族体に対して、３―シアノ―Ｎ―
（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピル）―イミノジ
ベンジル（物質Ａ）を試験した： なお、以下の実験においてはすべて、供試動物
として体重150〜200ｇの雄のアルビノラツト
（SPF，Ｆｕ¨llinsdorf）を用いた。 物質 Ａ： ３―シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプ
ロピル）―イミノジベンジル塩酸塩（本発明によ
つて提供される物質）。 物質 Ｂ： Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピル）―イ
ミノジベンジル塩酸塩（公知の物質）。 物質 Ｃ： ３―クロル―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプ
ロピル）―イミノジベンジル塩酸塩（公知の物
質）。 １ 試験管内でのセロトニン吸収の抑制 ラツトの前脳のシナプトソーム
（synaptosomes）におけるセロトニン吸収を、前
記の試験物質を用いる以外、J.Sharmacol.exp.
Ther.181，36（1972）に記載の方法を何ら変更
することくそのまま該方法に従つて試験した。50
％（IC50）抑制を次の濃度で測定することができ
た：
【表】
この試験において、物質Ａは従つて公知の物質
Ｂ及びＣよりもそれぞれ52及び4.2倍の大きな活
性を有している。 ２ 生体外（exvivo）でのセロトニン吸収の抑制 １群６匹のラツトに種々の投与量で試験物質を
腹腔内に注射し、１時間後に動物を断頭し、前脳
のシナプトソームにおけるセロトニンの吸収を上
記１に示したと同じ方法［すなわち、J.
Pharmacol.exp.Ther.181，36（1972）に記載の
方法］で測定した。未処置のラツトを対照群とし
て用いた。対照例として未処置ラツトを用いた。
次のED50値を確認することができた：
Ｂ及びＣよりもそれぞれ52及び4.2倍の大きな活
性を有している。 ２ 生体外（exvivo）でのセロトニン吸収の抑制 １群６匹のラツトに種々の投与量で試験物質を
腹腔内に注射し、１時間後に動物を断頭し、前脳
のシナプトソームにおけるセロトニンの吸収を上
記１に示したと同じ方法［すなわち、J.
Pharmacol.exp.Ther.181，36（1972）に記載の
方法］で測定した。未処置のラツトを対照群とし
て用いた。対照例として未処置ラツトを用いた。
次のED50値を確認することができた：
【表】
この試験において、物質Ａはそれぞれ21及び
2.4倍も少量の投薬量で、公知の２種の物質Ｂ及
びＣと同程度の活性である。 ３ 生体内でのセロトニン吸収の抑制 いわゆる「膜ポンプ」（“membrane pump”）
作用［この作用のメカニズムについては、例えば
Europ.J.Pharmacol.５，357―366（1969）参照
―この膜ポンプは「吸収リセプター」とも呼ばれ
ている］を、Biochem.Pharmacol.20，707
（1971）に記載の方法を何ら修正することなく、
その記載に従つて試験した。本試験はｐ―クロロ
メタンフエタミンにより誘発されたラツトの脳に
おけるセロトニンの消耗を測定するものであり、
抗うつ薬で供試ラツトを処置すると、このセロト
ニンの消耗がなくなる。 次のED50値を確認することができた：
2.4倍も少量の投薬量で、公知の２種の物質Ｂ及
びＣと同程度の活性である。 ３ 生体内でのセロトニン吸収の抑制 いわゆる「膜ポンプ」（“membrane pump”）
作用［この作用のメカニズムについては、例えば
Europ.J.Pharmacol.５，357―366（1969）参照
―この膜ポンプは「吸収リセプター」とも呼ばれ
ている］を、Biochem.Pharmacol.20，707
（1971）に記載の方法を何ら修正することなく、
その記載に従つて試験した。本試験はｐ―クロロ
メタンフエタミンにより誘発されたラツトの脳に
おけるセロトニンの消耗を測定するものであり、
抗うつ薬で供試ラツトを処置すると、このセロト
ニンの消耗がなくなる。 次のED50値を確認することができた：
【表】
この試験において、物質Ａはそれぞれ18及び９
倍も少量の投薬量で、公知の２種の物質Ｂ及びＣ
と同程度の活性である。 本発明によつて提供されるイミノジベンジル誘
導体の抗うつ病活性を更に立証するものとして、
ラツトの血小板におけるセロトニン抑制に対して
次の結果が得られた。 ４ 試験管内でのセロトニン吸収の抑制 ラツトの血小板に富む血漿0.5mlを生理学的塩
化ナトリウム溶液50μ中の種々の濃度の試験物
質で処理した。37℃で５分間インキユベートした
後、セロトニン（C14；0.1μＭ）を加え、この混
合物を37℃で更に５分間インキユベートした。セ
ロトニン濃度をC14測定装置によつて決定した。
試験物質を用いてない対照実験を単独に行つた。
試験物質の濃度を変えることにより（３種の異な
る濃度）、セロトニン吸収の50％抑制（IC50）を誘
導する濃度が決定された。
倍も少量の投薬量で、公知の２種の物質Ｂ及びＣ
と同程度の活性である。 本発明によつて提供されるイミノジベンジル誘
導体の抗うつ病活性を更に立証するものとして、
ラツトの血小板におけるセロトニン抑制に対して
次の結果が得られた。 ４ 試験管内でのセロトニン吸収の抑制 ラツトの血小板に富む血漿0.5mlを生理学的塩
化ナトリウム溶液50μ中の種々の濃度の試験物
質で処理した。37℃で５分間インキユベートした
後、セロトニン（C14；0.1μＭ）を加え、この混
合物を37℃で更に５分間インキユベートした。セ
ロトニン濃度をC14測定装置によつて決定した。
試験物質を用いてない対照実験を単独に行つた。
試験物質の濃度を変えることにより（３種の異な
る濃度）、セロトニン吸収の50％抑制（IC50）を誘
導する濃度が決定された。
【表】
血小板中でのセロトニン吸収のメカニズムは中
枢神経系でのセロトニン神経単位の吸収メカニズ
ムと非常によく似ており、上記試験は本発明の抗
うつ病活性を示すものである。 この試験において、物質Ａは公知の２種の物質
Ｂ及びＣよりもそれぞれ130及び20倍の大きな活
性を有している。 ５ 生体内におけるセロトニン吸収の抑制 ラツトに１日２回、４日間にわたり試験物質
5.0mg／Kgを腹腔内に注射した。最後の投与の12
時間後にラツトを殺した；血小板におけるセロト
ニンをJ.Pharmacol.exp.Ther.117、82以下、1956
に記載された如くして螢光スペクトル的に測定し
用いた血小板のタン白質含量をJ.Biol.
Chem.193、265以下、1951に記載された如くして
比色定量分析によつて測定した。
枢神経系でのセロトニン神経単位の吸収メカニズ
ムと非常によく似ており、上記試験は本発明の抗
うつ病活性を示すものである。 この試験において、物質Ａは公知の２種の物質
Ｂ及びＣよりもそれぞれ130及び20倍の大きな活
性を有している。 ５ 生体内におけるセロトニン吸収の抑制 ラツトに１日２回、４日間にわたり試験物質
5.0mg／Kgを腹腔内に注射した。最後の投与の12
時間後にラツトを殺した；血小板におけるセロト
ニンをJ.Pharmacol.exp.Ther.117、82以下、1956
に記載された如くして螢光スペクトル的に測定し
用いた血小板のタン白質含量をJ.Biol.
Chem.193、265以下、1951に記載された如くして
比色定量分析によつて測定した。
【表】
６ 急性毒性
３―シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプ
ロピル）―イミノジベンジル塩酸塩の急性毒性
LD50を、供試化合物を一回投与した後10日以内
に動物（マウス及びラツト）の50％が死亡する投
与量として求める。各投与量レベルに対し、体重
が17〜22ｇのマウス及び体重が70〜100ｇのラツ
ト各10匹（性別を問わない）を用いた。結果は次
のとおりであつた。
ロピル）―イミノジベンジル塩酸塩の急性毒性
LD50を、供試化合物を一回投与した後10日以内
に動物（マウス及びラツト）の50％が死亡する投
与量として求める。各投与量レベルに対し、体重
が17〜22ｇのマウス及び体重が70〜100ｇのラツ
ト各10匹（性別を問わない）を用いた。結果は次
のとおりであつた。
【表】
本発明によつて提供されるイミノジベンジル誘
導体は薬剤として、例えばこれを製剤上適合し得
る担体物質との配合物として含む薬剤調製物の形
態で用いることができる。この担体物質は経腸
（例えば経口）または非経腸投与に適する有機ま
たは無機の不活性担体物質、例えば水、ゼラチ
ン、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物油、アラビアゴム、ポリアルキ
レングリコール、黄色ワセリン等であることがで
きる。該薬剤調製物は固体の形態（例えば錠剤、
糖衣丸、坐薬もしくはカプセル剤）或いは液体の
形態（例えば溶液、懸濁剤もしくは乳剤）にする
ことができる。該薬剤調製物は無菌にすることが
でき、及び／または補助剤例えば保存剤、安定
剤、湿潤もしくは乳化剤、浸透圧を変えるための
塩または緩衝剤を含ませることができる。また該
薬剤調製物には他の治療上価値ある物質を含ませ
ることもできる。 有利な薬剤上の投与形態は、式の３―シアノ
―Ｎ―（Ｎ―Ｎ―ジメチルアミノプロピル）―イ
ミノジベンジルまたはその酸付加塩約１〜200ｇ
を含むものである。有利な経口投薬量範囲は約１
mg／Kg／日〜約10mg／Kg／日である。有利な非経
腸投薬量範囲は約0.1mg／Kg／日〜約１mg／Kg／
日である。上記の投薬量範囲は個々の必要性及び
医師の処方に従つて、上下に拡大し得ることは明
らかであろう。 以下の実施例は本発明によつて提供される方法
をさらに説明するものである。 実施例 １ ｎ―ヘキサン１で３回洗浄した鉱油中の50％
水素化ナトリウム230ｇ（4.8モル）及び分子ふる
い（molecular sieves）上で乾燥したジメチルホ
ルムアミド4.5を、撹拌機、温度計及び滴下ロ
ートを備え且つ不活性ガス通気孔を有する容量20
の４つ口フラスコに入れた。この懸濁液にジメ
チルアミド７の３―シアノ―イミノジベンジル
919ｇ（4.2モル）の溶液を室温で約２時間以内に
滴下した。この混合物を50℃で0.5時間撹拌し、
冷却し、ジメチルホルムアミド2.5中のＮ，Ｎ
―ジメチルアミノプロピルクロライド1120ｇの溶
液で20゜〜25℃にて約１時間以内に滴下処理し
た。この混合物を再び50℃加熱し、この温度で３
時間撹拌した。次いでこのものを室温で一夜撹拌
した。反応終了後、過剰の水素化ナトリウムを、
この混合物に窒素を吹き込みながら、水25を
徐々に滴下して分解した。次に混合物を氷水12
に注ぎ、酢酸エチル20で１回、そして酢酸エチ
ル10で１回抽出した。酢酸エチル溶液を水６
で１回洗浄し、合液し、1N塩酸６で１回、水
８で１回抽出した。酸性水相を氷で冷却しなが
ら濃水酸化ナトリウムでPH値９に調節した。この
混合物を酢酸エチル20で１回、そして10で１
回抽出した。有機相を水６で１回洗浄した。酢
酸エチル溶液を乾燥せずに真空下で蒸発させた。
かくして得られた残渣を酸化アルミニウム（活性
度；中性）６Kgを介してトルエンと共に過し
た。薄層クロマトグラフ的に均一なフラクシヨン
を合液し、そして蒸発させた。塩基約1230ｇが得
られ、これをイソプロパノール10に溶解し、コ
ンゴー酸性反応を呈するまで、30％アルコール性
塩化水素酸500mlで処理した。この溶液を２時間
40゜〜50℃に加温し、塩酸塩を晶出させた。次に
この混合物を室温に徐々に冷却し、次いで０℃に
冷却した。結晶物を別し、氷冷したイソプロパ
ノール３、及び無水エーテル各2.5で２回洗
浄した。生成物を乾燥炉中にて40℃で真空下にて
40℃で16時間水酸化カリウム上で乾燥した。３―
シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピ
ル）―イミノジベンジル塩酸塩が得られ、このも
のを更に精製するために、次の如く再結晶した： ３―シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプ
ロピル）―イミノジベンジル塩酸塩1095ｇを無水
エタノール2.6に熱時溶解し、撹拌しながら無
水エーテル2.6で処理し、生成物を晶出させ
た。このものを撹拌しながら室温で１時間そして
０℃で３時間更に結晶化させた。結晶を吸引別
し、エーテル／エタノール（１：１）1.5で洗
浄し、真空下にて40℃で、水酸化カリウム上で16
時間乾燥した。融点200゜〜202℃の３―シアノ―
Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピル）―イミ
ノジベンジル塩酸塩が得られた。 出発物質として用いた３―シアノ―イミノジベ
ンジルは次の如くして製造することができた： 撹拌機、冷却器、温度計及び滴下ロートを備え
た容量６の４つ口フフラスコ中で、イミノジベ
ンジル585ｇ（３モル）をトルエン2000mlに溶解
し、80℃（内部温度）に加温した。塩化アセチル
370ml（408.4ｇ；5.2モル）を80℃で0.75時間内に
滴下した。この混合物を80℃で一夜（または16時
間）撹拌した。次にこの混合物を氷浴を用いて冷
却し、エタノール200ml及び水1000mlの滴下によ
つて過剰の塩化アセチルを分解した。またこの混
合物をエーテル500mlで処理した。水相を分離
し、エーテル1500mlで１回再抽出した。有機相を
個々水各1000mlで３回洗浄した。合液した有機相
を炭素50ｇで処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空下にて蒸発乾固させた。得られた粗製の
生成物を撹拌しながらエーテル1000mlに溶解し、
この溶液を一夜撹拌し、生成物を晶出させた。結
晶物を別し、少量の氷冷したエーテルで洗浄し
た。融点95゜〜96℃の５―アセチルイミノジベン
ジル539ｇが得られた。母液を真空下で蒸発さ
せ、その後にエーテル200mlで処理した。このも
のをやや撹拌しながら、濁るまで低沸点の石油エ
ーテル約70ml中で撹拌し、そして４時間撹拌し
た。吸引監過し、少量の冷エーテルで結晶を洗
浄した後、融点94゜〜96℃の５―アセチルイミノ
ジベンジルが更に得られた。 分子ふるい上で乾燥した塩化メチレン3600ml中
の塩化アルミニウム1800ｇ（13.5モル）を、撹拌
機、冷却器、温度計、ガス導入管をもつ滴下ロー
ト及び塩化水素酸ガス排出装置を備えた容量20
の丸底フラスコに導入した。この混合物に、分子
ふるいで乾燥した塩化メチレン1800ml中の５―ア
セチル―イミノジベンジル712ｇ（３モル）の溶
液を室温で約0.5時間以内に滴下し、生じた混合
物を更に約10分間撹拌した。次にシユウ酸モノメ
チルエステルクロライド830ml（９モル）及び塩
化メチレン1200mlの溶液を室温で0.5時間以内に
滴下した。これによつて内部温度は徐々に33℃に
上昇した。この混合物を室温で一夜（または16時
間）撹拌した。反応終了後、温度が20℃を超えな
いように注意しながら、氷で冷却しながら3N塩
酸300mlを滴下した。この際にフラスコの内容物
は撹拌不可能な濃い塊になるために、酢酸エチル
5000mlで希釈しなければならなかつた。この混合
物をはげしく撹拌しながら蒸留水2000mlで注意し
て処理した。フラスコの内容物を30の撹拌容器
に移し、更に酢酸エチル5000mlで処理した後、撹
拌した。水相を酢酸エチル4000mlで１回再抽出し
た。有機相を希釈塩化ナトリウム溶液（飽和塩化
ナトリウム水溶液2000ml及び水2000ml）各4000ml
で５回洗浄した。次に乾燥せず真空下で濃縮し
た。水をトルエン1500mlと共に共沸的に除去し
た。蒸発終了後、樹脂が得られ、このものを水蒸
気浴上でメタノール3800mlに溶解し、容量20の
撹拌容器に移した。氷浴で冷却したこのメタノー
ル性溶液を、更に冷却しながら、温度が15℃を超
えないようにして1N水酸化ナトリウム水溶液
4550mlで処理した。ケン化終了後、フラスコ内容
物を氷水8000mlに注ぎ、撹拌しながら濃塩酸約
850mlでコンゴー酸性に調節した。この混合物を
酢酸エチル12で１回、そして４で１回抽出し
た。有機相を水各４で６回洗浄した。合液した
酢酸エチル相を乾燥せずに真空下で濃縮して約１
〜２の容量にし、まだ残つている水をトルエン
と共に共沸的に留去した。濃縮後に得られた結晶
塊を撹拌しながら室温に冷却し、この温度で２〜
３時間撹拌し、次に吸引別した。フイルターケ
ーキを氷冷した酢酸エチル合計１で一部づつ洗
浄し、真空下にて40℃で乾燥した。薄層クロマト
グラフ的に均一の融点約205℃の５―アセチル―
３―オキザリル―イミノジベンジルを得た。 撹拌機、冷却器、温度計及びガス導入管を備え
た容量20の４つ口フラスコ中の水５に水酸化
カリウム658ｇ（11.7モル）を溶解し、温度は45
℃に上昇した。この溶液に不活性ガスを通気しな
がら５―アセチル―３―オキザリル―イミノジベ
ンジル1000ｇ（3.2モル）を導入し、この混合物
を、完全にケン化するまで、135℃の油浴温で約
24時間撹拌した。フラスコ内容物を室温に冷却
し、泡の生成をさせるために酢酸エチル100mlで
処理した。次に水２、氷酢酸540ml及びヒドロ
キシアミン塩酸塩448ｇ（6.5モル）を含む溶液を
15゜〜20℃で1.5時間以下に滴下した。添加終了
後、混合物を５〜5.5時間撹拌し、次いでフラス
コ内容物を酢酸エチル12中で撹拌した。混合物
を濃塩酸でPH値１〜２の酸性にし、水相を分離
し、酢酸エチル５で１回再抽出した。有機相を
水各５で５回（合計25）で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして蒸発させた。かくして
得られた粗製の生成物をテトラヒドロフラン３
に溶解し、十分撹拌しながら、容量20の撹拌フ
ラスコ中の沸騰水12中に約1.5〜２時間以内に
滴下導入し、同時にテトラヒドロフランを留去
し、その際に内部温度を85℃及び95℃間にすべき
である。ここで水200ml中のヒドロキシルアミン
塩酸塩28.6ｇ（0.4モル）の溶液を0.25時間以内に
滴下し、この混合物を90゜〜95℃で５時間撹拌し
た。この間に樹脂状のゴム様沈殿物を生じ、水相
は透明であつた。この条件になつた場合、混合物
を次の如く処理した； 上記の透明な水溶液をデカンテーシヨンし、そ
してすてた。残渣を塩化メチレン12に溶解し、
水各５で２回洗浄した。水相を塩化メチレン２
で１回逆抽出した。合液した有機相を約５の
容量に濃縮し、ニトリルが晶出した。完全に結晶
化させるために、混合物を一夜冷蔵庫中に放置
し、次に結晶を別した。得られた母液を、酸化
アルミニウム（活性度；中性）4.5Kgを含むカ
ラムを通して、塩化メチレンと共に過し、薄層
クロマトグラフ的に均一のフラクシヨンを合液
し、真空下で蒸発させた。かくして得られた残渣
を上記の結晶と合せ、エーテル／塩化メチレン
（３：１）約１に懸濁液させた。この懸濁液を
過し、結晶を少量のエーテル／塩化メチレン
（３：１）で再び逆洗浄した。真空下にて40℃で
乾燥した後、薄層クロマトグラフ的に均一な融点
164゜〜165℃の３―シアノ―イミノジベンジルを
得た。 実施例 ２ ３―シアノ―イミノジベンジル1.10ｇ（0.005
モル）及び酢酸カリウム0.25ｇ（0.0025モル）を
210℃に加熱した。この温度でジメチルアミノプ
ロピルジメチルカルバメート1.74ｇ（0.010モ
ル）を15分以内に滴下した。次にこの混合物を
250℃に３時間加熱した。混合物を室温に冷却し
た。混合物を水20mlで処理し、次にクロロホルム
各20mlで２回抽出した。合液したクロロホルム相
を水20mlで洗浄し、５％メタンスルホン酸各10ml
で抽出して、中性成分から塩基性成分を分離し
た。水相を28％水酸化ナトリウム水溶液でアルカ
リ性にし、クロロホルムで抽出した。硫酸マグネ
シウム上で乾燥後、真空下で濃縮を行つた。残渣
を200℃／0.05mmＨｇで蒸留した。生じた淡黄色
の留出物は自然に結晶化した。融点55゜〜57℃の
３―シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロ
ピル）―イミノジベンジルを得た。 実施例 ３ ３―ブロム―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプ
ロピル）―イミノジベンジル1.30ｇ（0.0036モ
ル）及びシアノ化銅(1)0.41ｇ（0.0046モル）をジ
メチルホルムアミド５mlの存在下において還流下
で６時間沸騰させた。この混合物を室温に冷却
し、これにクロロホルム20mlを加え、生じた混合
物を過した。クロロホルム相を水で洗浄し、乾
燥し、そして蒸発させた。残渣として次の組成
（ガスクロマトグラフによる）を有する褐色油が
残つた：３―シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルア
ミノプロピル）―イミノジベンジル72％、３―ブ
ロム―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピル）
―イミノジベンジル４％、３―シアノ―イミノジ
ベンジル16％及び３―ブロム―イミノジベンジル
１％。この組製の生成物の精製は次の如くして行
うことができた： 上記の褐色油をクロロホルム20mlに溶解し、５
％メタンスルホン酸10mlで３回抽出した。酸性部
分を酢酸エチルで洗浄し、濃水酸化ナトリウム溶
液でアルカリ性にした。生じた乳液をクロロホル
ム各20mlで２回抽出した。クロロホルム相を合液
し、水50mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空下で蒸発させた。油状の残渣を高減圧下
で蒸留した。沸点240℃／0.12mmＨｇを有する黄
色油状物として３―シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメ
チルアミノプロピル）―イミノジベンジルが得ら
れ、このものは一夜で結晶化した；融点53゜〜55
℃。 出発物質として用いた３―ブロム―Ｎ―（Ｎ，
Ｎ―ジメチルアミノプロピル）―イミノジベンジ
ルは次の如くして製造することができた： 水素化ナトリウム分散体（鉱油中50％）1.50ｇ
をｎ―ヘキサン10mlで洗浄し、Ｎ，Ｎ―ジメチル
ホルムアミド５mlに懸濁させた。この懸濁液をジ
メチルホルムアミド５ml中の３―ブロム―イミノ
ジベンジル2.2ｇの溶液に室温で且つ10分以内に
滴下した。生じた溶液を70℃で0.25時間撹拌し、
室温に冷却し、ジメチルホルムアミド４ml中の
Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピルクロライド3.67
ｇの溶液で滴下処理した。この混合物を60℃で16
時間撹拌し、次に水40mlで処理した。生じた乳液
を酢酸エチル20mlで２回抽出した。酢酸エチル抽
出液を合液し、水50mlで８回洗浄し、10％メタン
スルホン酸20mlで３回抽出した。酸性部分を酢酸
エチル20mlで２回洗浄し、濃水酸化ナトリウム溶
液で再びアルカリ性にした。塩基性部分をクロロ
ホルム30mlで２回抽出し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し真空下で濃縮した。褐色油状残渣を高減圧
下で蒸留した。沸点230℃／0.08mmＨｇの３―ブ
ロム―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピル）
―イミノジベンジルを得た。 実施例 ４ ３―シアノ―イミノジベンジル―５―カルボン
酸（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピルエステル）
1.90ｇを減圧下にて170℃に３時間及び210℃に１
時間加熱した。得られた褐色油をクロロホルム30
mlに採り入れ、1Nメタンスルホン酸20mlで２回
抽出した。酸性抽出液を酢酸エチル30mlで洗浄
し、次に濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に
した。生じた塩基性生成物をクロロホルム各20ml
で２回抽出した。有機性溶液を水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。融
点53゜〜55℃の３―シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメ
チルアミミノプロピル）―イミノジを得た。 出発物質として用いた３―シアノ―イミノジベ
ンジル―５―カルボン酸（Ｎ，N.―ジメチルア
ミノプロピルエステル）は次の如くして製造する
ことができた： ３―シアノ―イミノジベンジル2.70ｇをオルト
キシレン20mlに溶解した。硫酸で乾燥したホスゲ
ン弱い気流を100℃加温した上記溶液中７時間接
触させた。次にこの溶液を同一温度で３時間撹拌
し、溶媒を蒸発させた。融点129゜〜130℃の３―
シアノ―５―クロロカルボニル―イミノジベンジ
ルを得た。 ３―シアノ―５―クロロカルボニル―イミノジ
ベンジル2.89ｇを３―ジメチルアミノプロパノー
ル1.13ｇと共にベンゼン20mlに溶解し、この混合
物をアルゴン通気下で、18時間還流下に加熱し
た。生じた溶液を2N水酸化ナトリウム水溶液５
mlでアルカリ性にし、水各70mlで４回洗浄した。
ベンゼン相を1Nメタンスルホン酸水溶液各50ml
で２回抽出し、水相を酢酸エチル20mlで洗浄し
た。水相を合液し、濃水酸化ナトリウム水溶液で
アルカリ性にし、クロロホルム各30mlで２回抽出
した。クロロホルム相を合液し、水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。
褐色油状物として３―シアノ―イミノジベンジル
―５―カルボン酸（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロ
ピルエステル）を得た。 以下の参考例は本発明によつて提供される薬剤
調製物及びその製造方法を説明するものである。 参考例 Ａ 錠剤の製造 活性成分 50ｇ ラクトース 202ｇ トウモロコシ殿粉 80ｇ 加水分解した殿粉 20ｇ ステアリン酸カルシウム ８ｇ 360ｇ 活性成分、ラクトース、トウモロコシ殿粉及び
加水分解した殿粉を混合し、水で造粒して活性ペ
ーストにした。このペーストをふるいに通し、次
に45℃で一夜乾燥した。乾燥した顆粒をふるいに
通し、次にステアリン酸カルシウムと混合した。
得られた混合物を圧縮して重量360mg及び直径約
10mmの錠剤にした。 参考例 Ｂ 錠剤の製造 活性成分 25.0ｇ ラクトース 114.0ｇ トウモロコシ殿粉 50.0ｇ ゼラチン化したトウモロコシ殿粉 8.0ｇ ステアリン酸カルシウム 3.0ｇ 200.0ｇ 活性成分、ラクトース、トウモロコシ殿粉及び
ゼラチン化したトウモロコシ殿粉を互に十分に混
合した。こ混合物を粉砕機に通し、次に水で湿ら
せて濃厚なペーストにした。この湿つた塊をふる
いに通した。湿つた顆粒を45℃で乾燥した。乾燥
した顆粒をステアリン酸カルシウムと十分に混合
した。この顆粒を圧縮して重量200mg及び直径約
８mmの錠剤にした。 参考例 Ｃ カプセル剤の製造 活性成分 25.0ｇ ラクトース 160.0ｇ トウモロコシ殿粉 30.0ｇ タルク 5.0ｇ 220.0ｇ 活性成分、ラクトース及びトウモロコシ殿粉を
互に十分に混合し、粉砕機に通した。この混合物
をタルクと十分に混合し、硬質ゼラチン製カプセ
ルに充填した。 参考例 Ｄ 非経腸投与形態物の製造 １mlアンプル剤当り次の成分を含む： 活性成分 10.20mg（２％過剰） 注射用メタンスルホン酸 2.22mg 注射用グルコース 40.0mg 注射用水、１mlにするために 十分あ量 ガラス製容器中で室温で撹拌しながら次の成分
を順次注射用の水8000mlに溶解した： 注射用のメタンスルホン酸 22.2ｇ 活性成分 102ｇ及び グルコース 400ｇ。 次に注射用の水を加えて総量10000mlにした。
この溶液を防腐的に過し、無色のアンプルに充
填し、窒素通気し、そして密封するか、或いは無
色のアンプルに充填し、窒素通気し、密封し、次
いで水蒸気流中で滅菌するかまたは120℃にて30
分間滅菌した。 また上記の方法はメタンスルホン酸の代りに、
相当する量の塩酸を用いて行うことができた。
導体は薬剤として、例えばこれを製剤上適合し得
る担体物質との配合物として含む薬剤調製物の形
態で用いることができる。この担体物質は経腸
（例えば経口）または非経腸投与に適する有機ま
たは無機の不活性担体物質、例えば水、ゼラチ
ン、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物油、アラビアゴム、ポリアルキ
レングリコール、黄色ワセリン等であることがで
きる。該薬剤調製物は固体の形態（例えば錠剤、
糖衣丸、坐薬もしくはカプセル剤）或いは液体の
形態（例えば溶液、懸濁剤もしくは乳剤）にする
ことができる。該薬剤調製物は無菌にすることが
でき、及び／または補助剤例えば保存剤、安定
剤、湿潤もしくは乳化剤、浸透圧を変えるための
塩または緩衝剤を含ませることができる。また該
薬剤調製物には他の治療上価値ある物質を含ませ
ることもできる。 有利な薬剤上の投与形態は、式の３―シアノ
―Ｎ―（Ｎ―Ｎ―ジメチルアミノプロピル）―イ
ミノジベンジルまたはその酸付加塩約１〜200ｇ
を含むものである。有利な経口投薬量範囲は約１
mg／Kg／日〜約10mg／Kg／日である。有利な非経
腸投薬量範囲は約0.1mg／Kg／日〜約１mg／Kg／
日である。上記の投薬量範囲は個々の必要性及び
医師の処方に従つて、上下に拡大し得ることは明
らかであろう。 以下の実施例は本発明によつて提供される方法
をさらに説明するものである。 実施例 １ ｎ―ヘキサン１で３回洗浄した鉱油中の50％
水素化ナトリウム230ｇ（4.8モル）及び分子ふる
い（molecular sieves）上で乾燥したジメチルホ
ルムアミド4.5を、撹拌機、温度計及び滴下ロ
ートを備え且つ不活性ガス通気孔を有する容量20
の４つ口フラスコに入れた。この懸濁液にジメ
チルアミド７の３―シアノ―イミノジベンジル
919ｇ（4.2モル）の溶液を室温で約２時間以内に
滴下した。この混合物を50℃で0.5時間撹拌し、
冷却し、ジメチルホルムアミド2.5中のＮ，Ｎ
―ジメチルアミノプロピルクロライド1120ｇの溶
液で20゜〜25℃にて約１時間以内に滴下処理し
た。この混合物を再び50℃加熱し、この温度で３
時間撹拌した。次いでこのものを室温で一夜撹拌
した。反応終了後、過剰の水素化ナトリウムを、
この混合物に窒素を吹き込みながら、水25を
徐々に滴下して分解した。次に混合物を氷水12
に注ぎ、酢酸エチル20で１回、そして酢酸エチ
ル10で１回抽出した。酢酸エチル溶液を水６
で１回洗浄し、合液し、1N塩酸６で１回、水
８で１回抽出した。酸性水相を氷で冷却しなが
ら濃水酸化ナトリウムでPH値９に調節した。この
混合物を酢酸エチル20で１回、そして10で１
回抽出した。有機相を水６で１回洗浄した。酢
酸エチル溶液を乾燥せずに真空下で蒸発させた。
かくして得られた残渣を酸化アルミニウム（活性
度；中性）６Kgを介してトルエンと共に過し
た。薄層クロマトグラフ的に均一なフラクシヨン
を合液し、そして蒸発させた。塩基約1230ｇが得
られ、これをイソプロパノール10に溶解し、コ
ンゴー酸性反応を呈するまで、30％アルコール性
塩化水素酸500mlで処理した。この溶液を２時間
40゜〜50℃に加温し、塩酸塩を晶出させた。次に
この混合物を室温に徐々に冷却し、次いで０℃に
冷却した。結晶物を別し、氷冷したイソプロパ
ノール３、及び無水エーテル各2.5で２回洗
浄した。生成物を乾燥炉中にて40℃で真空下にて
40℃で16時間水酸化カリウム上で乾燥した。３―
シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピ
ル）―イミノジベンジル塩酸塩が得られ、このも
のを更に精製するために、次の如く再結晶した： ３―シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプ
ロピル）―イミノジベンジル塩酸塩1095ｇを無水
エタノール2.6に熱時溶解し、撹拌しながら無
水エーテル2.6で処理し、生成物を晶出させ
た。このものを撹拌しながら室温で１時間そして
０℃で３時間更に結晶化させた。結晶を吸引別
し、エーテル／エタノール（１：１）1.5で洗
浄し、真空下にて40℃で、水酸化カリウム上で16
時間乾燥した。融点200゜〜202℃の３―シアノ―
Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピル）―イミ
ノジベンジル塩酸塩が得られた。 出発物質として用いた３―シアノ―イミノジベ
ンジルは次の如くして製造することができた： 撹拌機、冷却器、温度計及び滴下ロートを備え
た容量６の４つ口フフラスコ中で、イミノジベ
ンジル585ｇ（３モル）をトルエン2000mlに溶解
し、80℃（内部温度）に加温した。塩化アセチル
370ml（408.4ｇ；5.2モル）を80℃で0.75時間内に
滴下した。この混合物を80℃で一夜（または16時
間）撹拌した。次にこの混合物を氷浴を用いて冷
却し、エタノール200ml及び水1000mlの滴下によ
つて過剰の塩化アセチルを分解した。またこの混
合物をエーテル500mlで処理した。水相を分離
し、エーテル1500mlで１回再抽出した。有機相を
個々水各1000mlで３回洗浄した。合液した有機相
を炭素50ｇで処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空下にて蒸発乾固させた。得られた粗製の
生成物を撹拌しながらエーテル1000mlに溶解し、
この溶液を一夜撹拌し、生成物を晶出させた。結
晶物を別し、少量の氷冷したエーテルで洗浄し
た。融点95゜〜96℃の５―アセチルイミノジベン
ジル539ｇが得られた。母液を真空下で蒸発さ
せ、その後にエーテル200mlで処理した。このも
のをやや撹拌しながら、濁るまで低沸点の石油エ
ーテル約70ml中で撹拌し、そして４時間撹拌し
た。吸引監過し、少量の冷エーテルで結晶を洗
浄した後、融点94゜〜96℃の５―アセチルイミノ
ジベンジルが更に得られた。 分子ふるい上で乾燥した塩化メチレン3600ml中
の塩化アルミニウム1800ｇ（13.5モル）を、撹拌
機、冷却器、温度計、ガス導入管をもつ滴下ロー
ト及び塩化水素酸ガス排出装置を備えた容量20
の丸底フラスコに導入した。この混合物に、分子
ふるいで乾燥した塩化メチレン1800ml中の５―ア
セチル―イミノジベンジル712ｇ（３モル）の溶
液を室温で約0.5時間以内に滴下し、生じた混合
物を更に約10分間撹拌した。次にシユウ酸モノメ
チルエステルクロライド830ml（９モル）及び塩
化メチレン1200mlの溶液を室温で0.5時間以内に
滴下した。これによつて内部温度は徐々に33℃に
上昇した。この混合物を室温で一夜（または16時
間）撹拌した。反応終了後、温度が20℃を超えな
いように注意しながら、氷で冷却しながら3N塩
酸300mlを滴下した。この際にフラスコの内容物
は撹拌不可能な濃い塊になるために、酢酸エチル
5000mlで希釈しなければならなかつた。この混合
物をはげしく撹拌しながら蒸留水2000mlで注意し
て処理した。フラスコの内容物を30の撹拌容器
に移し、更に酢酸エチル5000mlで処理した後、撹
拌した。水相を酢酸エチル4000mlで１回再抽出し
た。有機相を希釈塩化ナトリウム溶液（飽和塩化
ナトリウム水溶液2000ml及び水2000ml）各4000ml
で５回洗浄した。次に乾燥せず真空下で濃縮し
た。水をトルエン1500mlと共に共沸的に除去し
た。蒸発終了後、樹脂が得られ、このものを水蒸
気浴上でメタノール3800mlに溶解し、容量20の
撹拌容器に移した。氷浴で冷却したこのメタノー
ル性溶液を、更に冷却しながら、温度が15℃を超
えないようにして1N水酸化ナトリウム水溶液
4550mlで処理した。ケン化終了後、フラスコ内容
物を氷水8000mlに注ぎ、撹拌しながら濃塩酸約
850mlでコンゴー酸性に調節した。この混合物を
酢酸エチル12で１回、そして４で１回抽出し
た。有機相を水各４で６回洗浄した。合液した
酢酸エチル相を乾燥せずに真空下で濃縮して約１
〜２の容量にし、まだ残つている水をトルエン
と共に共沸的に留去した。濃縮後に得られた結晶
塊を撹拌しながら室温に冷却し、この温度で２〜
３時間撹拌し、次に吸引別した。フイルターケ
ーキを氷冷した酢酸エチル合計１で一部づつ洗
浄し、真空下にて40℃で乾燥した。薄層クロマト
グラフ的に均一の融点約205℃の５―アセチル―
３―オキザリル―イミノジベンジルを得た。 撹拌機、冷却器、温度計及びガス導入管を備え
た容量20の４つ口フラスコ中の水５に水酸化
カリウム658ｇ（11.7モル）を溶解し、温度は45
℃に上昇した。この溶液に不活性ガスを通気しな
がら５―アセチル―３―オキザリル―イミノジベ
ンジル1000ｇ（3.2モル）を導入し、この混合物
を、完全にケン化するまで、135℃の油浴温で約
24時間撹拌した。フラスコ内容物を室温に冷却
し、泡の生成をさせるために酢酸エチル100mlで
処理した。次に水２、氷酢酸540ml及びヒドロ
キシアミン塩酸塩448ｇ（6.5モル）を含む溶液を
15゜〜20℃で1.5時間以下に滴下した。添加終了
後、混合物を５〜5.5時間撹拌し、次いでフラス
コ内容物を酢酸エチル12中で撹拌した。混合物
を濃塩酸でPH値１〜２の酸性にし、水相を分離
し、酢酸エチル５で１回再抽出した。有機相を
水各５で５回（合計25）で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして蒸発させた。かくして
得られた粗製の生成物をテトラヒドロフラン３
に溶解し、十分撹拌しながら、容量20の撹拌フ
ラスコ中の沸騰水12中に約1.5〜２時間以内に
滴下導入し、同時にテトラヒドロフランを留去
し、その際に内部温度を85℃及び95℃間にすべき
である。ここで水200ml中のヒドロキシルアミン
塩酸塩28.6ｇ（0.4モル）の溶液を0.25時間以内に
滴下し、この混合物を90゜〜95℃で５時間撹拌し
た。この間に樹脂状のゴム様沈殿物を生じ、水相
は透明であつた。この条件になつた場合、混合物
を次の如く処理した； 上記の透明な水溶液をデカンテーシヨンし、そ
してすてた。残渣を塩化メチレン12に溶解し、
水各５で２回洗浄した。水相を塩化メチレン２
で１回逆抽出した。合液した有機相を約５の
容量に濃縮し、ニトリルが晶出した。完全に結晶
化させるために、混合物を一夜冷蔵庫中に放置
し、次に結晶を別した。得られた母液を、酸化
アルミニウム（活性度；中性）4.5Kgを含むカ
ラムを通して、塩化メチレンと共に過し、薄層
クロマトグラフ的に均一のフラクシヨンを合液
し、真空下で蒸発させた。かくして得られた残渣
を上記の結晶と合せ、エーテル／塩化メチレン
（３：１）約１に懸濁液させた。この懸濁液を
過し、結晶を少量のエーテル／塩化メチレン
（３：１）で再び逆洗浄した。真空下にて40℃で
乾燥した後、薄層クロマトグラフ的に均一な融点
164゜〜165℃の３―シアノ―イミノジベンジルを
得た。 実施例 ２ ３―シアノ―イミノジベンジル1.10ｇ（0.005
モル）及び酢酸カリウム0.25ｇ（0.0025モル）を
210℃に加熱した。この温度でジメチルアミノプ
ロピルジメチルカルバメート1.74ｇ（0.010モ
ル）を15分以内に滴下した。次にこの混合物を
250℃に３時間加熱した。混合物を室温に冷却し
た。混合物を水20mlで処理し、次にクロロホルム
各20mlで２回抽出した。合液したクロロホルム相
を水20mlで洗浄し、５％メタンスルホン酸各10ml
で抽出して、中性成分から塩基性成分を分離し
た。水相を28％水酸化ナトリウム水溶液でアルカ
リ性にし、クロロホルムで抽出した。硫酸マグネ
シウム上で乾燥後、真空下で濃縮を行つた。残渣
を200℃／0.05mmＨｇで蒸留した。生じた淡黄色
の留出物は自然に結晶化した。融点55゜〜57℃の
３―シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロ
ピル）―イミノジベンジルを得た。 実施例 ３ ３―ブロム―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプ
ロピル）―イミノジベンジル1.30ｇ（0.0036モ
ル）及びシアノ化銅(1)0.41ｇ（0.0046モル）をジ
メチルホルムアミド５mlの存在下において還流下
で６時間沸騰させた。この混合物を室温に冷却
し、これにクロロホルム20mlを加え、生じた混合
物を過した。クロロホルム相を水で洗浄し、乾
燥し、そして蒸発させた。残渣として次の組成
（ガスクロマトグラフによる）を有する褐色油が
残つた：３―シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルア
ミノプロピル）―イミノジベンジル72％、３―ブ
ロム―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピル）
―イミノジベンジル４％、３―シアノ―イミノジ
ベンジル16％及び３―ブロム―イミノジベンジル
１％。この組製の生成物の精製は次の如くして行
うことができた： 上記の褐色油をクロロホルム20mlに溶解し、５
％メタンスルホン酸10mlで３回抽出した。酸性部
分を酢酸エチルで洗浄し、濃水酸化ナトリウム溶
液でアルカリ性にした。生じた乳液をクロロホル
ム各20mlで２回抽出した。クロロホルム相を合液
し、水50mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空下で蒸発させた。油状の残渣を高減圧下
で蒸留した。沸点240℃／0.12mmＨｇを有する黄
色油状物として３―シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメ
チルアミノプロピル）―イミノジベンジルが得ら
れ、このものは一夜で結晶化した；融点53゜〜55
℃。 出発物質として用いた３―ブロム―Ｎ―（Ｎ，
Ｎ―ジメチルアミノプロピル）―イミノジベンジ
ルは次の如くして製造することができた： 水素化ナトリウム分散体（鉱油中50％）1.50ｇ
をｎ―ヘキサン10mlで洗浄し、Ｎ，Ｎ―ジメチル
ホルムアミド５mlに懸濁させた。この懸濁液をジ
メチルホルムアミド５ml中の３―ブロム―イミノ
ジベンジル2.2ｇの溶液に室温で且つ10分以内に
滴下した。生じた溶液を70℃で0.25時間撹拌し、
室温に冷却し、ジメチルホルムアミド４ml中の
Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピルクロライド3.67
ｇの溶液で滴下処理した。この混合物を60℃で16
時間撹拌し、次に水40mlで処理した。生じた乳液
を酢酸エチル20mlで２回抽出した。酢酸エチル抽
出液を合液し、水50mlで８回洗浄し、10％メタン
スルホン酸20mlで３回抽出した。酸性部分を酢酸
エチル20mlで２回洗浄し、濃水酸化ナトリウム溶
液で再びアルカリ性にした。塩基性部分をクロロ
ホルム30mlで２回抽出し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し真空下で濃縮した。褐色油状残渣を高減圧
下で蒸留した。沸点230℃／0.08mmＨｇの３―ブ
ロム―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピル）
―イミノジベンジルを得た。 実施例 ４ ３―シアノ―イミノジベンジル―５―カルボン
酸（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピルエステル）
1.90ｇを減圧下にて170℃に３時間及び210℃に１
時間加熱した。得られた褐色油をクロロホルム30
mlに採り入れ、1Nメタンスルホン酸20mlで２回
抽出した。酸性抽出液を酢酸エチル30mlで洗浄
し、次に濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に
した。生じた塩基性生成物をクロロホルム各20ml
で２回抽出した。有機性溶液を水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。融
点53゜〜55℃の３―シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメ
チルアミミノプロピル）―イミノジを得た。 出発物質として用いた３―シアノ―イミノジベ
ンジル―５―カルボン酸（Ｎ，N.―ジメチルア
ミノプロピルエステル）は次の如くして製造する
ことができた： ３―シアノ―イミノジベンジル2.70ｇをオルト
キシレン20mlに溶解した。硫酸で乾燥したホスゲ
ン弱い気流を100℃加温した上記溶液中７時間接
触させた。次にこの溶液を同一温度で３時間撹拌
し、溶媒を蒸発させた。融点129゜〜130℃の３―
シアノ―５―クロロカルボニル―イミノジベンジ
ルを得た。 ３―シアノ―５―クロロカルボニル―イミノジ
ベンジル2.89ｇを３―ジメチルアミノプロパノー
ル1.13ｇと共にベンゼン20mlに溶解し、この混合
物をアルゴン通気下で、18時間還流下に加熱し
た。生じた溶液を2N水酸化ナトリウム水溶液５
mlでアルカリ性にし、水各70mlで４回洗浄した。
ベンゼン相を1Nメタンスルホン酸水溶液各50ml
で２回抽出し、水相を酢酸エチル20mlで洗浄し
た。水相を合液し、濃水酸化ナトリウム水溶液で
アルカリ性にし、クロロホルム各30mlで２回抽出
した。クロロホルム相を合液し、水で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。
褐色油状物として３―シアノ―イミノジベンジル
―５―カルボン酸（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロ
ピルエステル）を得た。 以下の参考例は本発明によつて提供される薬剤
調製物及びその製造方法を説明するものである。 参考例 Ａ 錠剤の製造 活性成分 50ｇ ラクトース 202ｇ トウモロコシ殿粉 80ｇ 加水分解した殿粉 20ｇ ステアリン酸カルシウム ８ｇ 360ｇ 活性成分、ラクトース、トウモロコシ殿粉及び
加水分解した殿粉を混合し、水で造粒して活性ペ
ーストにした。このペーストをふるいに通し、次
に45℃で一夜乾燥した。乾燥した顆粒をふるいに
通し、次にステアリン酸カルシウムと混合した。
得られた混合物を圧縮して重量360mg及び直径約
10mmの錠剤にした。 参考例 Ｂ 錠剤の製造 活性成分 25.0ｇ ラクトース 114.0ｇ トウモロコシ殿粉 50.0ｇ ゼラチン化したトウモロコシ殿粉 8.0ｇ ステアリン酸カルシウム 3.0ｇ 200.0ｇ 活性成分、ラクトース、トウモロコシ殿粉及び
ゼラチン化したトウモロコシ殿粉を互に十分に混
合した。こ混合物を粉砕機に通し、次に水で湿ら
せて濃厚なペーストにした。この湿つた塊をふる
いに通した。湿つた顆粒を45℃で乾燥した。乾燥
した顆粒をステアリン酸カルシウムと十分に混合
した。この顆粒を圧縮して重量200mg及び直径約
８mmの錠剤にした。 参考例 Ｃ カプセル剤の製造 活性成分 25.0ｇ ラクトース 160.0ｇ トウモロコシ殿粉 30.0ｇ タルク 5.0ｇ 220.0ｇ 活性成分、ラクトース及びトウモロコシ殿粉を
互に十分に混合し、粉砕機に通した。この混合物
をタルクと十分に混合し、硬質ゼラチン製カプセ
ルに充填した。 参考例 Ｄ 非経腸投与形態物の製造 １mlアンプル剤当り次の成分を含む： 活性成分 10.20mg（２％過剰） 注射用メタンスルホン酸 2.22mg 注射用グルコース 40.0mg 注射用水、１mlにするために 十分あ量 ガラス製容器中で室温で撹拌しながら次の成分
を順次注射用の水8000mlに溶解した： 注射用のメタンスルホン酸 22.2ｇ 活性成分 102ｇ及び グルコース 400ｇ。 次に注射用の水を加えて総量10000mlにした。
この溶液を防腐的に過し、無色のアンプルに充
填し、窒素通気し、そして密封するか、或いは無
色のアンプルに充填し、窒素通気し、密封し、次
いで水蒸気流中で滅菌するかまたは120℃にて30
分間滅菌した。 また上記の方法はメタンスルホン酸の代りに、
相当する量の塩酸を用いて行うことができた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 の三環式化合物及びその酸付加塩。 ２ ３―シアノ―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ
プロピル）―イミノジベンジル塩酸塩である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 式 の三環式化合物またはその酸付加塩を有効成分と
して含有することを特徴とする抗うつ剤。 ４ 一般式 式中、Ｍはアルカリ金属原子を表わす、 の化合物を一般式 式中、Ｚは離脱性基を表わす、 の化合物と反応させ、そして必要に応じて、得ら
れる塩基を酸付加塩に変えることを特徴とする式 の三環式化合物及びその酸付加塩の製造方法。 ５ 式（）の塩基を塩酸塩に変える特許請求の
範囲第４項記載の方法。 ６ Ｎ―ナトリウム―３―シアノイミノベンジル
をＮ，Ｎ―ジメチルアミノプロピルクロライドと
反応させる特許請求の範囲第４または５項記載の
方法。 ７ 反応をジメチルホルムアミド中にて約20℃〜
100℃の温度で行う特許請求の範囲第６項記載の
方法。 ８ 式 の３―シアノ―イミノジベンジルを一般式 式中、R1及びR2は各々水素原子または低級ア
ルキル基を表わすか、或いはR1及びR2はこれら
が結合している窒素原子と一緒になつて５―また
は６―員の飽和した複素環式基を表わす、 の化合物と反応させ、そして必要に応じて、得ら
れる塩基を酸付加塩に変えることを特徴とする式 の三環式化合物及びその酸付加塩の製造方法。 ９ 式（）の塩基を塩酸塩に変える特許請求の
範囲第８項記載の方法。 １０ 式 の３―シアノ―イミノジベンジル―５―カルボン
酸（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロピルエステル）
を加熱し、そして必要に応じて、得られる塩基を
酸付加塩に変えることを特徴とする式 の三環式化合物及びその酸付加塩の製造方法。 １１ 式（）の塩基を塩酸塩に変える特許請求
の範囲第１０項記載の方法。 １２ 式 の３―ブロム―Ｎ―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプ
ロピル）―イミノジベンジルをシアン化銅（）
と反応させ、そして必要に応じて、得られる塩基
を酸付加塩に変えることを特徴とする式 の三環式化合物及びその酸付加塩の製造方法。 １３ 式（）の塩基を塩酸塩に変える特許請求
の範囲第１２項記載の方法。
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