DK153786B

DK153786B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-cyan-n-(n,n-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl eller syreadditionssalte deraf

Info

Publication number: DK153786B
Application number: DK451477AA
Authority: DK
Inventors: Philippe Dostert
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1976-10-12
Filing date: 1977-10-11
Publication date: 1988-09-05
Also published as: DK153786C; IL53074A0; IE45709L; YU40482B; ZA775974B; NL183943B; GB1583590A; HK26384A; PT67142A; SE7711433L; CH623574A5; BE859569A; PH13371A; NZ185378A; NO773473L; FR2367749B1; JPS6229428B2; NL183943C; CA1075688A; ES463133A1

Description

. DK 153786 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-cyan-N-(Ν,Ν-dimethylamino-propyl)-iminodi-benzyl med formlen _____ L2GH2CH2N(^3 eller syreadditionssalte af denne forbindelse.

Det har vist sig, at den her omhandlede 3-cyan-N-(N,N-dime- 2

DK 153786 B

thylamino-propyl)-iminodibenzyl og syreadditionssaltene deraf, som er hidtil ukendte forbindelser, udmærker sig ved en kraftig anti-depressiv virkning, som ved forsøg med dyr fremfor alt ytrer sig ved en overordentlig kraftig hæmning af den neuronale optagelse af serotonin. Forbindelserne kan således f.eks. anvendes til behandling af depressioner af endogen eller exogen oprindelse. Det er en særlig fordel, at anticholinergiske bivirkninger, der f.eks. kan forekomme som tørhed i munden, obstipation, tachycardi og/eller akkommodationsforstyrrelser, er begrænset til et minimum.

Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, (a) at en forbindelse med den almene formel iQOCl 11

M

i hvilken M er et alkalimetalatom, omsættes med en forbindelse med den almene formel ZCH2CH2CH2N<£^ II! i hvilken Z er en fraspaltelig gruppe, eller (b) at en forbindelse med formlen

IV

H CN

omsættes med en forbindelse med den almene formel R '

R^>_cooch2ch2ch2<^3 V

3

DK 153786B

1 2 i hvilken R og R betyder hydrogen eller lavere alkyl eller sammen med nitrogenatomet er en 5- eller 6-leddet mættet heterocyclisk gruppe, eller (q) at en forbindelse med formlen

Vl cooch2ch2ch2n(^3 CH3 opvarmes, eller (d) en forbindelse med formlen

Vl* CH2CH2CH2nC^3 omsættes med cupro-cyanid, hvorefter den fremkomne base med formlen I om ønsket omdannes til et syreadditionssalt.

De 3-cyansubstituerede udgangsforbindeiser med formel II og IV kan fremstilles ved at gå ud fra iminodibenzyl. Sidstnævnte omdannes til 5-acetyl-iminodibenzyl ved opvarmning med acetylchlo-rid i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. toluen. 5-Acetyl-iminodibenzylen omdannes ved hjælp af en Friedel-Crafts--reaktion til 5-acetyl-3-oxalyl-iminodibenzyl. Til dette formål omsættes 5-acetyl-iminodibenzylen med et oxalsyremono-1avere alkyl-esterchlorid, fortrinsvis oxalsyremonomethylesterchlorid, i nærværelse af en Friedel-Crafts-katalysator, f.eks. aluminiumtrichlorid, i et indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis methylenchlorid eller carbondisulfid, fortrinsvis ved stuetemperatur, 3-Oxalylgruppen af den fremkomne 5-acetyl-3-oxalyl-iminodibenzyl er til dels esterifi-ceretj til fuldstændig hydrolyse af denne ester til α-ketosyren tinderkastes reaktionsproduktet en sur eller alkalisk hydrolyse. Der hydrolyseres fortrinsvis alkalisk, f.eks. ved stuetemperatur i vandig natriumhydroxidopløsning og methanol. I den fremkomne 5-acetyl-3--oxalyl-iminodibenzyl afhydrolyseres nu acetylgruppen, f.eks. ved behandling med et alkalimetalhydroxid i vand eller i en mono- eller 4

DK 153786B

polyvalent alkohol} temperaturen skal fortrinsvis være forhøjet, og den ligger f.eks. ved reaktionsblandingens kogepunkt. Den fremkomne ^-OXalyl-iminodibenzyl omdannes ved behandling med et hydroxylamin-syreadditionssalt, f.eks. hydrochloridet, og eddikesyre til det tilsvarende 3-oximsyrederivat. Herved arbejdes der fortrinsvis under svagt alkaliske, pufrede betingelser. Til oparbejdning gøres reaktionsblandingen sur, hvorefter 3-oximsyrederivatet ved hjælp af et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, kan ekstraheres fra den vandige fase. Den organiske fase sættes derefter dråbevis til vand, hvorved 3-oximsyrederivatet omdannes til 3-cyan-iminodibenzyl. Temperaturen herfor ligger fortrinsvis ved ca. 90-100°C.

Da 3“cyan-iniiiiodibenzylen kun er svagt basisk, omdannes den inden omsætningen ifølge opfindelsen med udgangsforbindelsen med formlen III.fortrinsvis til et alkalimetalderivat. Denne omdannelse sker fortrinsvis ved behandling med et alkalimetalamid eller alkali-metalhydrid, f.eks. natrium-, kalium- eller lithiumhydrid eller -amid. Omsætningen sker fortrinsvis i et aprotisk opløsningsmiddel, navnlig i et polært, aprotisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid. Temperaturen ligger fortrinsvis ved ca. 20-100°C, navnlig ved ca. 50°C.

Symbolet Z for udgangsforbindelserne med formlen III betyder fortrinsvis halogen eller lavere alkyl- eller lavere arylsubsti-tueret sulfonyloxy. De i disse substituerede sulfonyloxygrupper tilstedeværende lavere alkyl- eller lavere arylgrupper bærer fortrinsvis 1 til 4 henh. 6 til 10 carbonatomer og betyder navnlig methyl henh., phenyl eller p-tolylj Y er i sin betydning som "halogen" fortrinsvis chlor eller brom, navnlig chlor.

Omsætningen ifølge opfindelsen af forbindelserne med formel II og III kan udføres i et indifferent, aprotisk opløsningsmiddel, navnlig i et indifferent, polært aprotisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid. Der arbejdes fortrinsvis ved en temperatur mellem ca. 20°C og 100°C. Den foretrukne temperatur er ca. 50°C.

I de her omhandlede anvendte udgangsforbindelser med form- 1 2 len V betyder lavere alkylgrupper R eller R fortrinsvis grupper med 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, isopropyl eller n-butyl.

1 2 Såfremt R og R sammen med nitrogenatomet betyder en 5- eller 6-led-det, mættet heterocyclisk gruppe, er denne gruppe f.eks. piperidin-, pyrrolidin- eller morpholingruppen.

Den her omhandlede omsætning af forbindelserne med formel IV og V sker fortrinsvis i fraværelse af et opløsningsmiddel ved en

5 DK 153786 B

temperatur mellem ca. 200°C og 280°C, navnlig ved ca. 250°C. Reaktionen kan eventuelt gennemføres under formindsket tryk. Det foretrækkes at arbejde i nærværelse af en basisk katalysator, f.eks. i nærværelse af et alkalimetalsalt af en svag syre, f.eks. natriumeller kaliumsaltet af eddikesyre, myresyre, carbonsyre eller phthal-syre,

Den ifølge opfindelsen anvendte 3-cyan-iminodibenzyl-5-car-boxylsyre-(N,N-dimethylaminopropylester) med formlen VI kan fremstilles ved indvirkning af phosgen på 3-cyan-iminodibenzyl og efterfølgende omsætning af den fremkomne 3-cyan-5-chlorcarbonyliminodibenzyl med dimethylaminopropanol.

Den her omhandlede omsætning af den fremkomne ester med formlen VI sker fortrinsvis ved en temperatur mellem ca. 150°C og ca. 250°C, navnlig under formindsket tryk. På denne måde opnås direkte den ønskede 3-cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl med formlen I.

Den ifølge opfindelsen anvendte 3*“t>rom~N-(N,N-dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl med formlen VII kan fremstilles ud fra et alkalimetalsalt af 3-brom-iminodibenzyl og en forbindelse med den almene formel III, nemlig i analogi med den ovennævnte omsætning af forbindelserne med formel II og III.

Den her omhandlede omsætning af bromderivatet med formlen VII med cupro-cyanid gennemføres fortrinsvis i et aprotisk, polært organisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, ved forhøjet temperatur, fortrinsvis i et temperaturområde mellem ca. 100°C og reaktionsblandingens kogepunkt. Det ønskede slutprodukt med formlen I fremkommer sammen med udgangsmateriale og mindre bestanddele 3-cyan-og 3-brom-iminodibenzyl. Det ønskede produkt kan fra denne blanding, f.eks. ved ekstraktion i et organisk opløsningsmiddel med en vandig syre og, efter alkalisering af den vandige fase, ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel, fjernelse af opløsningsmidlet og destillation af remanensen, fraskilles fra biprodukterne.

Den omhandlede 3-cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl med formlen I danner salte såvel med uorganiske som med organiske syrer, såsom med hydrogenhalogenidsyrer, f.eks. hydrogen-chloridsyre eller hydrogenbromidsyre, med andre mineralsyrer, f.eks. svovlsyre, phosphorsyre eller salpetersyre, samt med organiske syrer, f.eks. vinsyre, citronsyre, kamfersulfonsyre, methansulfonsyre, tolu-ensulfonsyre, salicylsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, fumarsyre eller mandelsyre. Foretrukne salte er hydrohalogeniderne, navnlig hydro-

DK 153786 B

6 chloridet. Syreadditionssaltene fremstilles fortrinsvis i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, acetone eller acetonitril, ved behandling-af den frie base med den tilsvarende, ikke vandige syre.

( N, N-dime thylaminopropyl) -iminodibenzylen med formlen I er et krystallinsk, fast stof, som er relativt godt opløseligt i dimethylsulfoxid, dirnethylformamid eller i chlorerede carbon-hydrider, f.eks. chloroform og methylenchlorid, i alkanoler, f.eks. methanol eller ethanol, eller i ether eller benzen, og relativt tungtopløseligt i vand.

Syreadditionssaltene svarende til basen med formlen I er krystallinske, faste stoffer. De er godt opløselige i diraethylsulf-oxid og dirnethylformamid, i alkanoler, f.eks. methanol eller ethanol, og i chloroform, methylenchlorid og vand. I benzen, ether og n-hexan er stofferne relativt tungtopløselige.

Som nævnt ovenfor udmærker de her omhandlede slutprodukter sig ved en kraftig antidepressiv virkning, som kan ses på, at optagelsen af serotonin i hjernens neuroner hos rotter hæmmes. Til påvisning af denne antidepressive virkning er der gjort forsøg med den her omhandlede 3-cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl (produkt A) med kendte analoger i henhold til de nedenstående forsøgsmetoder:

Produkt A; 3-Cyan-N- ( N, N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydrochlo-rid (produkt ifølge opfindelsen).

Produkt B: N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydro chlorid (kendt produkt).

Produkt C: 3-Chlor-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid (kendt produkt).

1. Hæmning af serotoninoptagelsen in vitro

Optagelsen af serotonin i synaptosomer af forhjernen hos rotter er forsøgt ifølge J. Pharmacol, exp. Ther. 181, 36, 1972.

En Tiipmning på 50$ (eD^q) kunne måles ved følgende koncentrationer: 7

DK 153786B

ED,._, mol/liter -2.9_—_ A 1,5 x ίο-9 B 7,8 x 10"8 C 6,4 x 10-9

Produktet A fremstillet ifølge opfindelsen er i dette forsøg således 52 henh. 4,2 gange mere virksomt end de to kendte sammenligningspræparater .

2, Hæmning af serotoninoptagelsen ex vivo

Der anvendes en lignende forsøgsmetode som beskrevet under 1. Forsøgssubstanserne sprøjtes imidlertid i.p.j efter 1 times forløb måles serotoninoptagelsen. Som kontrol tjener ubehandlede rotter.

Der kunne konstateres følgende ED^Q-værdier: EI>50, mg/kg A 0,9 B 19,0 C 2,2

Produktet A fremstillet ifølge opfindelsen er i dette forsøg virksomt i 21 henh. 2,4 gange mindre doser end de to kendte sammenligningspræparater .

3. Hæmning af serotoningenoptagelsen in vivo

Virkningen på den såkaldte ,,membranpumpe,, blev forsøgt i henhold til den i Biochem. Pharmacol. 20, 707, 1971, angivne metode. Der kunne konstateres følgende ED^Q-værdier: ED50, mg/kg A 0,7 B 12,8 C 6,5

Produktet A fremstillet ifølge opfindelsen er i dette forsøg * 8

DK 153786 B

virksomt i 18 henh. 9 gange mindre doser end de to kendte sammenligningspræparater .

Som yderligere bekræftelse på den antidepressive virkning af slutprodukterne fra fremgangsmåden ifølge opfindelsen tjener de nedenstående resultater for hæmningen af serotoninoptagelsen i blodplader hos rotter.

h. Hæmning af serotoninoptagelsen in vitro

Til 0,5 ml blodplasma tilsættes der forskellige koncentrationer af forsøgsstof i 50 μΐ fysiologisk kogsaltopløsning. Efter 5 minutters inkubation ved 37°C tilsættes der serotonin (c^$ 0,1 μΜ), og det bele inkuberes yderligere i 5 minutter ved 37°C. Serotoninkoncentrationen konstateres på et C -måleapparat. Der gennemføres ligeledes et kontrolforsøg uden forsøgsstof. Ved at variere koncentrationen af forsøgsstof (tre forskellige koncentrationer) får man den koncentration, der fører til 50°/o's hæmning af serotoninoptagelsen (ed5Q).

SD50, A 56 B 7000 C 1200

Produktet fremstillet ifølge opfindelsen er i dette forsøg således 130 henh. 20 gange mere virksomt end de to kendte sammenligningspræparater .

5. Hæmning af serotoninoptagelsen in vivo

Rotter blev to gange om dagen i k dage injiceret intraperi-tonealt med 5,0 mg forsøgsstof pr. kg. 12 timer efter den sidste indgivelse blev dyrene aflivet; serotonin blev bestemt spektrofluori-metrisk i henhold til J. Pharmacol, exp. Ther. 117. side 82 ff, 1956, og proteinindholdet blev bestemt kolorimetrisk i henhold til J. Biol.

Chem. 193» side 265 ff· 1951.

9

DK 153786 B

e

Antal af Serotonin i Hæmning i °/o rotter nmol/mg protein af kontrollen

Kontrol 24 11,25-1,64 A 12 4,09 - 1,30 61 B 9 9,72 i 2,12 14 C 9 10,91 - 2,11 3

De her omhandlede produkter kan anvendes som lægemidler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater, som indeholder de nævnte forbindelser i blanding med et til enteral, f.eks. oral eller parenteral anvendelse egnet farmaceutisk, organisk eller uorganisk indifferent bæremateriale, f.eks. vand, gelatine, mælkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talk, vegetabilsk olie, gummi arabicum, polyalkylenglycoler eller vaseline. De farmaceutiske præparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragées, suppositorier eller kapsler, eller i flydende form, f.eks. som opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Præparaterne er eventuelt steriliserede og/eller indeholder hjælpestoffer, såsom konserverings-, stabiliserings-, fugte- eller emulgeringsmidler, salte til ændring af det osmotiske tryk eller pufferstoffer. De omhandlede præparater kan også indeholde andre terapeutisk værdifulde forbindelser.

Hensigtsmæssige farmaceutiske doseringsformer indeholder fra ca. 1 til 200 mg af forbindelsen med formlen I eller et af saltene deraf. Hensigtsmæssige organiske doseringsområder ligger ved fra ca. 1 mg/kg pr. dag til ca. 10 mg/kg pr. dag. Hensigtsmæssige parente-rale doseringsområder ligger ved fra ca. 0,1 mg/kg pr. dag til ca.

1 mg/kg pr. dag. De nævnte områder kan imidlertid ligge over eller under de ovenfor nævnte, alt efter det individuelle behov og fagmandens forskrifter.

De følgende eksempler illustrerer opfindelsen nærmere.

Eksempel 1 I en 20-liters 4-halset kolbe med omrører, køler, termometer, dråbetragt og indifferent gastilførsel anbringes der 230 g (4,8 mol) 50f>'s natriumhydrid i mineralolie, som er udvasket med 3x1 liter n-hexan, og 4,5 liter dimethylformamid, som er tørret over en molekularsigte. Til denne suspension dryppes der inden for ca. 2 timer ved stuetemperatur en opløsning af 919 S (4,2 mol) 3-cyan--iminodibenzyl i 7 liter dimethylformamid. Reaktionsblandingen omrø-

DK 153786 B

10 res i 1/2 time ved 50°C og afkøles derefter, hvorefter der ved 20-25°C inden for ca. 1 time dråbevis tilsættes en opløsning af 1120 g N,N-dimethylaminopropylchlorid i 2,5 liter dimethylformamid. Derpå opvarmes reaktionsblandingen på ny til 50°C og omrøres ved denne temperatur i 3 timer. Der efterrøres yderligere natten over ved stuetemperatur. Efter at reaktionen er afsluttet, sønderdeles det overskydende natriumhydrid ved langsom dråbevis tilsætning af 2,5 liter vand under gennemblæsning af nitrogen. Reaktionsblandingen hældes derefter i 12 liter isvand og ekstraheres én gang med 20 liter og én gang med 10 liter eddikeester. Eddikeesteropløsningerne vaskes endnu én gang med 6 liter vand, forenes og ekstraheres én gang med 6 liter IN saltsyre og én gang med 8 liter vand. De sure vandige faser indstilles på pH=9 med koncentreret natriumhydroxidopløsning (isafkøling). Der ekstraheres én gang med 20 liter og én gang med 10 liter eddikeester. Den organiske fase udvaskes én gang med 6 liter vand. Eddikeesteropløsningen inddampes i vakuum uden at tørre.

Den herved fremkomne remanens filtreres med toluen gennem 6 kg aluminiumoxid (aktivitetstrin II; neutral). De tyndtlagschromatografisk ensartede fraktioner forenes og inddampes. Der fås ca. 1230 g base, som opløses i 10 liter isopropanol, og hvortil der sættes 500 ml 30°/o's alkoholisk saltsyre, indtil der indtræder kongosur reaktion. Opløsningen opvarmes i 2 timer til 40-50°C, hvorved hydrochloridet udkrystalliserer. Derefter afkøles der langsomt til stuetemperatur og derpå til 0°C. Krystallisatet filtreres og eftervaskes med 3 liter iskold isopropanol og to gange med 2,5 liter absolut ether pr. gang. Produktet tørres i tørreskab i 16 timer i vakuum ved 4o°C over kaliumhydroxid. Der fås 3-cyan-N-(N,F-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl--hydrochlorid, der til yderligere rensning omkrystalliseres endnu en gang som følger: 1095 S 3-cyaii-jN-(R»R-’dimethylaminopropyl)-iminodxbenzyl--hydrochlorid opløses varmt i 2,6 liter absolut ethanol, og der tilsættes under omrøring 2,6 liter absolut ether, hvorved produktet udkrystalliserer. Der krystalliseres yderligere i 1 time ved stuetemperatur og 3 timer ved 0°C under omrøring. Krystallerne fraskilles ved Nutsch-filtrering, eftervaskes med 1,5 liter af en blanding af ether og ethanol i forholdet 1:1 og tørres i 16 timer over kaliumhydroxid ved 40°C i vakuum. Der fås 3-cya-n-N-(N>N“dimethylaminopro-pyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid med smeltepunktet 200-202°C.

DK 153786B

11

Den som udgangsforbindelse anvendte 3-cyan-iminodibenzyl kan fremstilles på følgende måde: I en 6-liters firehalset kolbe med omrører, køler, termometer og dråbetragt opløses 585 S (3 mol) iminodibenzyl i 2000 ml toluen, og der opvarmes til en indvendig temperatur på 80°C. Der tilsættes inden for 3/4 time ved 80°C dråbevis 370 ml (4θ8,4 g; 5»2 mol) acetylchlorid. Der omrøres yderligere natten over eller i 16 timer ved 80°C. Derefter afkøles der til stuetemperatur ved hjælp af et isbad, og det overskydende acetylchlorid fjernes ved tildrypning af 200 ml ethanol og 1000 ml vand. Der tilsættes yderligere 500 ml ether. Den vandige fase fraskilles og efterekstraheres én gang med 1500 ml ether. De organiske faser vaskes enkeltvis tre gange med 1000 ml vand. De forenede organiske faser behandles med 50 g kul, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Det fremkomne råprodukt opløses i 1000 ml ether under omrøring, og opløsningen omrøres yderligere natten over, hvorved produktet udkrystalliserer. Rrystallisa-tet filtreres og vaskes med lidt iskold ether. Der fås 539 S 5-ace-tyliminodibenzyl med smeltepunktet 95-96°C.

Moderluden inddampes i vakuum, hvorefter der tilsættes 200 ml ether. Under let omrøring tilhældes der indtil begyndende uklarhed ca. 70 ml lavtkogende petroleumsether, og der omrøres yderligere i 4 timer. Efter at krystallisatet er Nutsch-filtreret og vasket med lidt kold ether, fås der en yderligere portion 5-acetyl-iminodibenzyl med smp. 94-96°C.

I en 20 liters rundkolbe med omrører, køler, termometer, dråbetragt med gasindføringsrør og afgangsanordning for saltsyregas anbringes der under indifferent gas 1800 g (l3,5 mol) aluminiumchlo-rid i 36ΟΟ ml methylenchlorid, som er tørret over en molekularsigte. Til denne blanding dryppes der inden for ca. l/2 time ved stuetemperatur en opløsning af 712 g (3 mol) 5-acetyliminodibenzyl i 1800 ml methylenchlorid, der er tørret over en molekularsigte, hvorpå der efterrøres yderligere ca. 10 minutter. Derefter tilsættes der i løbet af 1/2 time ved stuetemperatur dråbevis en opløsning af 830 ml (9 mol) oxalsyremonomethylesterchlorid og 1200 ml methylenchlorid.

Den indvendige temperatur stiger herved langsomt til 33°C. Der omrøres ved stuetemperatur natten over eller i 16 timer. Efter at reaktionen er afsluttet, tilsættes der dråbevis under god isafkøling forsigtigt 3000 ml 3N saltsyre således, at temperaturen ikke overstiger 20°C. Da kolbens indhold herved bliver til en tyk grød, der ikke 12

DK 153786B

kan omrøres, må der fortyndes med 5000 ml eddikeester. Derefter tilsættes der stadig forsigtigt under intensiv omrøring 2000 ml destilleret vand. Kolbens indhold overføres til en 30 liter udrøringsbeholder og udrøres efter tilsætning af yderligere 5000 ml eddikeester. Den vandige fase efterekstraheres én gang med 4000 ml eddikeester. De organiske faser vaskes fem gange med 4000 ml fortyndet kogsaltopløsning pr. gang (2000 ml mættet vandig natriumchloridopløs-ning og 2000 ml vand). Derefter inddampes der i vakuum uden tørring. Ved inddampning af 1500 ml toluen afdestilleres vandet azeotropt. Efter fuldstændig inddampning fås der en harpiks, der på dampbad opløses i 3800 ml methanol og anbringes i en 20 liters omrøringskolbe. Til den med et isbad afkølede methanoliske opløsning sættes der under yderligere afkøling 4550 ml IN vandig natriumhydroxidopløsning, således at temperaturen ikke overstiger 15°C, Efter endt forsæbning hældes kolbens indhold i 8000 ml isvand og gøres kongosur med ca. 850 ml koncentreret saltsyre (linder omrøring). Der ekstraheres én gang med 12 liter og én gang med 4 liter eddikeester. De organiske faser udvaskes enkeltvis med seks gange 4 liter vand. De forenede eddike-esterfaser inddampes uden at tørre i vakuum til et rumfang på ca. 1-2 liter, idet der ved inddampning af toluen stadig azeotropt afdestilleres resterende vand. Den efter inddampningen fremkomne krystalgrød afkøles til stuetemperatur under omrøring, efterrøres ved denne temperatur i 2-3 timer og fraskilles derpå ved Nutsch-filtrering. Den ved Nutsch-filtreringen fremkomne kage udvaskes portionsvis med totalt 1 liter isafkølet eddikeester og tørres i vakuum ved 40°C. Der fås tyndtlagschromatografisk ensartet 5-acetyl-3-oxalyl--iminodibenzyl med et smeltepunkt på ca. 205°C.

I en 20 liters firehalset kolbe med omrører, køler, termometer og indføringsrør til indifferent gas opløses der 658 g (ll,7 mol) kaliumhydroxid i 5 liter vand, hvorved temperaturen stiger til ca. 45°C. Til denne opløsning sættes der under tilførsel af indifferent gas 1000 g (3>2 mol) 5-acetyl-3-oxalyl-iminodibenzyl, hvorefter der omrøres i ca. 24 timer ved en oliebadstemperatur på 135°C, indtil forsæbningen er afsluttet. Kolbens indhold afkøles til stuetemperatur, og for at undgå en skumdannelse tilsættes der 100 ml eddikeester. Derefter tilsættes der dråbevis ved 15-20°C inden for 11/2 time en opløsning bestående af 2 liter vand, 540 ml iseddike og 448 g (6,5 mol) hydroxylamin-hydrochlorid. Efter endt tilsætning efterrøres der i 5-5 l/2 time, hvorefter kolbens indhold indrøres 13

DK 153786B

1 12 liter eddikeester. Med koncentreret saltsyre syrnes der til en pH-værdi på 1-2, og den vandige fase fraskilles og efterekstraileres én gang med 5 liter eddikeester. De organiske faser udvaskes enkeltvis fem gange med 5 liter, i alt 25 liter vand, hvorefter de tørres over natriumsulfat og inddampes. Det herved fremkomne råprodukt opløses i 3 liter tetrahydrofuran og sættes dråbevis i en 20-liters omrøringskolbe under god omrøring og samtidig afdestillering af te-trahydrofuranen inden for ca. 1 l/2-2 timer til 12 liter kogende vand, hvorved den indvendige temperatur skulle ligge mellem 85 og 95°C. Nu tilsættes der dråbevis inden for l/4 time en opløsning af 28,6 g (O,4 mol) hydroxylamin-hydrochlorid i 200 ml vand, og der omrøres i 5 timer ved 90-95°C* Efterhånden opstår der en harpiksagtig tyggegummiagtig fældning, og vandfasen bliver klar. Når denne tilstand er opnået, oparbejdes reaktionsblandingen som følger:

Den ovennævnte vandige klare opløsning fradekanteres og kasseres. Remanensen opløses i 12 liter methylenchlorid og vaskes med 2x5 liter vand. De vandige faser efterekstraheres ån gang med 2 liter methylenchlorid. De forenede organiske faser inddampes til et rumfang på ca. 5 liter, hvorved der udkrystalliseres nitril. Til fuldstændig krystallisation henstilles der i køleskab natten over, hvorefter krystallisatet fraskilles ved filtrering. Den fremkomne moderlud filtreres med methylenchlorid gennem en søjle med 4,5 kg aluminiumoxid (aktivitetstrin II; neutralt), og de tyndtlagschroma-tografisk ensartede fraktioner forenes og inddampes i vakuum. Den herved fremkomne remginens forenes med det ovenfor fremkomne krystal-lisat, og stoffet suspenderes i ca. 1 liter af en blanding af ether og methylenchlorid i forholdet 3:1· Suspensionen filtreres, og krystallisatet eftervaskes yderligere med lidt af den ovenfor angivne blanding af ether og methylenchlorid. Efter tørring i vakuum ved 40°C fås der tyndtlagschromatografisk ensartet 3-cyan-iminodibenzyl med et smeltepunkt på l64-l65°C.

Eksempel 2 1,10 g (0,005 mol) 3-cyan-iminodibenzyl og 0,25 g (0,0025 mol) kaliumacetat opvarmes til 210°C. Ved denne temperatur tilsættes der dråbevis inden for 15 minutter 1,74 g (0,010 mol) dimethylaminopro-pyldimethylcarbamat. Derefter opvarmes der i 3 timer til 250°C.

Derpå afkøles der til stuetemperatur. Der sættes 20 ml vand til reaktionsblandingen, som derefter ekstraheres to gange med 20 ml chloro- ilt

DK 153786B

’orm pr. gang. De forenede cliloroformfaser vaskes endnu en gang med >0 ml vand, hvorefter hver af de basiske bestanddele skilles fra Leutraldelen ved ekstraktion med 10 ml 5%*s methansulfonsyre. Den randige fase gøres derpå alkalisk med 28%'s vandig natriumhydroxidop-.øsning og ekstraheres med chloroform. Efter tørring med magnesiumsul-i'at inddampes der under formindsket tryk. Remanensen destilleres ved i00°C/0,05 mm Hg. Det fremkomne lysegule destillat krystalliserer spontant. Der fås 3-cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl med st smeltepunkt på 55-57°C.

Eksempel 3 1,30 g (0,0036 mol) 3-brom-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-imi-Lodibenzyl og 0,4l g (0,0046 mol) cupro-cyanid koges i 6 timer under silbagesvaling sammen med 5 nil dimethylformamid. Der afkøles til stuetemperatur, tilsættes 20 ml chloroform og filtreres. Derefter -•askes chloroformfasen med vand, tørres og inddampes. Som remanens »liver der en brun olie tilbage med den følgende sammensætning ifølge gaschromatogram)j 72% 3-cyan-N-(N, N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl, h°/o 3-Drom-N- ( u f N-dime thyl amino propyl) -iminodibenzyl, .6% 3-cyan-iminodibenzyl og 1% 3-brom-iminodibenzyl.

Rensningen af råproduktet kan udføres på følgende måde:

Den brune olie opløses i 20 ml chloroform og ekstraheres tre fange med 10 ml 5°/>'s methansulfonsyre. De sure dele vaskes med 20 ml sddikeester og gøres alkalisk med koncentreret vandig natriumhydroxid--pløsning. Den fremkomne emulsion udrystes med 2 x 20 ml chloroform, ihloroformfasen vaskes derpå med 50 ml vand, tørres over magnesium-mlfat og inddampes under formindsket tryk. Den olieagtige remanens Lestilleres under stærkt formindsket tryk. Der fås 3-cyan-N-(N,N- dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl som en gul olie med kogepunkt :40°C (0,12 mm), der krystalliserer natten over; smp. 53-55°C.

Den som udgangsforbindelse anvendte 3-br°m-N“(H,N-dimethyl-minopropyl)-iminodibenzyl kan fremstilles som følger: 1,50 g natriumhydrid-dispersion (50%'s i mineralolie) vaskes Led 10 ml n-hexan og suspenderes i 5 ml N,N-dimethylformamid. Denne uspension sættes ved stuetemperatur og inden for 10 minutter dråbeis til en opløsning af 2,2 g 3-hrom-iminodibenzyl i 5 ml dimethyl-‘ormamid. Den fremkomne opløsning omrøres i l/k time ved 70°C og af-;øles derpå til stuetemperatur, hvorefter der dråbevis tilsættes en 15

DK 153786B

opløsning af 3,67 g Ν,Ν-dimethylaminopropylchlorid i 4 ml dimethyl-formamid. Reaktionsblandingen omrøres i 16 timer ved 60°C, hvorefter der tilsættes 4o ml vand. Den fremkomne emulsion ekstraheres to gange med 20 ml eddikeesterj eddikeester-ekstrakterne forenes, vaskes otte gange med 50 ml vand og ekstraheres tre gange med 20 ml 10$'s methansulfonsyre. De sure dele vaskes to gange med 20 ml eddikeester og gøres atter alkaliske med koncentreret natriumhydroxidopløsning. Det basiske produkt ekstraheres to gange med 30 ml chloroform, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Den brune, olieagtige remanens destilleres under stærkt formindsket tryk. Der fås 3-t>rom-N-(N, N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl, som koger ved 230°C (o,08 mm Hg).

Eksempel 4 1,90 g 3-cyan-iminodibenzyl-5-carboxylsyre-(N,N-dimethyl-aminopropylester) opvarmes under formindsket tryk i 3 timer til 170°C og i 1 time til 210°C. Den fremkomne brune olie optages i 30 ml chloroform og ekstraheres to gange med 20 ml IN methansulfonsyre. De sure ekstrakter vaskes med 30 ml eddikeester og gøres derefter alkaliske med koncentreret natriumhydroxidopløsning. Det fremkomne basiske produkt ekstraheres to gange med 20 ml chloroform pr. gang. Den organiske opløsning vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Der fås 3-cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl med smp. 53-55°C.

Den som udgangsforbindelse anvendte 3-cyan-iminotlibenzyl-5--carboxylsyre-(N,N-dimethylaminopropylester) kan fremstilles på følgende mådes 2,70 g 3-cyan-iminodibenzyl opløses i 20 ml o-xylen. I 7 timer ledes der en let, med svovlsyre tørret phosgen-strøm ind i den til 100°C opvarmede opløsning. Derefter omrøres opløsningen i 3 timer ved samme temperatur, hvorefter opløsningsmidlet inddampes. Der fås 3-cyan-5-cblorcarbonyl-iminodibenzyl, som smelter ved 129-130°C.

2,89 g 3-cyan-5-chlorcarbonyl-iminodibenzyl opløses sammen med 1,13 g 3-dimethylaminopropanol i 20 ml benzen og opvarmes i 18 timer under tilbagesvalingsbetingelser og under tilførsel af argongas. Den fremkomne opløsning gøres alkalisk med 5 ml 2N vandig natriumhydroxidopløsning og vaskes med 4 x 70 ml vand. Benzenfasen ekstraheres med 2 x 50 ml IN vandig methansulfonsyre, og de vandige faser vaskes med 20 ml eddikeester. De vandige faser forenes, gøres 16

DK 153786B

alkaliske med koncentreret vandig natriumhydroxidopløsning og ekstra-heres med 2 x 30 ml chloroform. Chloroformfasen vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Der fås 3-cyan-iminodibenzyl-5-carboxylsyre-(N, N-dimethylaminopropyl-ester) som en brun olie.

Eksempel 5

Fremstilling af tabletter;

Virksomt stof fremstillet ifølge opfindelsen 50 g

Lactose 202 g

Majsstivelse 80 g

Hydrolyseret majsstivelse 20 g

Calciumstearat 8 g 360 g

Det virksomme stof, lactosen, majsstivelsen og den hydrolyserede majsstivelse sammenblandes og granuleres til en sej pasta med vand. Denne pasta passeres gennem en sigte og tørres derefter natten over ved 45°C. Det tørrede granulat passeres gennem en sigte og blandes derefter med calciumstearatet. Den fremkomne blanding presses til tabletter med en vægt på 4l0 mg og med en diameter på ca. 10 mm.

Eksempel 6

Fremstilling af tabletter:

Virksomt stof fremstillet ifølge opfindelsen 25,0 g

Lactose ll4,0 g

Majsstivelse 50»° S

Gelatineret majsstivelse 3,0 g

Calciumstearat 3»° S

200,0 g

Det virksomme stof, lactosen, majsstivelsen og den gelatinerede majsstivelse blandes grundigt med hinanden. Blandingen passeres gennem en findelingsmaskine og tilberedes derefter til en tyk pasta med vand. Den fugtige masse passeres gennem en sigte. Det 9

DK 153786B

17 fugtige granulat tørres ved 45°C. Det tørrede granulat blandes grundigt med calciumstearatet, hvorefter granulatet presses til tabletter med en vægt på 200 mg og en diameter på ca. 8 mm.

Eksempel 7

Fremstilling af kapsler:

Virksomt stof fremstillet ifølge opfindelsen 25>0 g

Lactose 160,0 g

Majsstivelse 30»0 g

Talk 5»0 g 220,0 g

Det virksomme stof, lactose og majsstivelsen blandes grundigt med hinanden og passeres gennem en findelingsmaskine. Blandingen blandes derefter grundigt med talken og fyldes i hårde gelatinekapsler.

Eksempel 8

Fremstilling af en parenteral præparatform:

Hver 1 ml ampul indeholder:

Virksomt stof fremstillet ifølge op- 10,20 mg findelsen (2°/o overskud)

Methansulfonsyre til injektionsformål 2,22 mg

Glucose til injektionsformål 40,0 mg

Vand til injektionsformål q.s. ad 1 ml I en glasbeholder opløses der i 8000 ml vand til injektionsformål under omrøring ved stuetemperatur følgende efter hinanden: 22,2 g methansulfonsyre til injektionsformål, 102 g virksomt stof og 400 g glucose. Derefter tilsættes der vand til injektionsformål indtil et totalt rumfang på 10.000 ml. Opløsningen filtreres enten sterilt, fyldes i farveløse ampuller, tilføres nitrogengas og forsegles,eller fyldes i farveløse ampuller, tilføres nitrogengas, forsegles og steriliseres derefter i 30 minutter med strømmende damp eller autoklaveres ved 120°C.

Den ovennævnte fremgangsmåde kan ligeledes gennemføres ved 18

DK 153786B

anvendelse af den tilsvarende mængde saltsyre i stedet for methan-sulfonsyre.

Claims

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en fremkommen base med formlen I omdannes til hydrochloridet.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at N-natrium-3-cyaniminodibenzyl omsættes med N,N-dimethylaminopropylchlorid.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at der omsættes i dimethylformamid ved en temperatur i området fra ca. 20°C til ca. 100°C.