FI72970C - Foerfarande foer framstaellning av 2-aminosubstituerade pyridazinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2-aminosubstituerade pyridazinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72970C FI72970C FI822768A FI822768A FI72970C FI 72970 C FI72970 C FI 72970C FI 822768 A FI822768 A FI 822768A FI 822768 A FI822768 A FI 822768A FI 72970 C FI72970 C FI 72970C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- color
- atom
- formula
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 72970
Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien 2-aminosubstituoi-tujen pyridatsiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä sellaisten py-5 ridatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on vaikutusta etenkin keskushermostoon.
Jo useiden vuosien ajan pyridatsiinijohdannaisia on ehdotettu käytettäviksi lääkkeinä. Suuressa osassa tapauksista on kysymys sydänverisuonistoon vaikuttavista aineis-10 ta, joilla on erityisesti verenpainetta alentava tai verisuonia laajentava vaikutus. Harvemmin on mainittu näillä pyridatsiinijohdannaisilla olevan tulehdusta vastustavaa tai kipujalievittävää vaikutusta. FR-patentissa no. 2 141 697 on kuitenkin kuvattu ryhmä tuotteita, joilla on yleinen kaa-15 va: Λ
Ar-/' y—NH-R_
' N=NX
20 jossa - R1 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä; - Ar on aromaattinen radikaali;
Y
- R„ tarkoittaa ryhmää -(CH_) -N^ , jossa n = 2 tai
z /Y
25 3 ja Y ja Z ovat alempia alkyyliryhmiä tai sitten -N^ muo- ^ 7 dostaa heterosyklisen radikaalin.
Nämä yhdisteet ovat tunnettuja tyypiltään psykosti-muloivasta psykotrooppisesta vaikutuksestaan.
Viimeiset tutkimukset yhdisteellä, jossa R.^ = CH3, 30
Ar = fenyyli ja R2 = -CH2CH2-^ ^-0 ja joka on saanut ylei seksi kansainväliseksi nimekseen "Minaprine", ovat osoittaneet, että kyseessä on uuden tyyppinen psykotrooppinen vai-35 kutus, joka on määritelty luonteeltaan "desinhibitiivisek-si". Toisaalta suuremmilla annoksilla kuin 100 mg/kg per os, tämä tuote aiheuttaa kouristuksia.
______ - Τ' 2 72970
Nyt on havaittu, että muuttamalla substituentin R2 luonnetta voidaan varsin yllättävällä tavalla muuttaa voimakkaasti saatujen tuotteiden vaikutusta niin, että niistä tulee kouristusta vastustavia aineita.
5 Tämän keksinnön kohteena on ryhmä pyridatsiinijoh dannaisia, joilla on yleinen kaava: RWRi 10 R3“\v /V-nh-r (I)
XN-N
jossa - R^ on alempi alkyyliryhmä ja etenkin metyyliryhmä tai fenyyliryhmä; - R2 on vetyatomi, tai sitten 15 - R^ ja R2 muodostavat yhdessä ryhmän: -CH=CH-CH=CH- siten että muodostuu pyridatsiinirenkaaseen yhdistynyt bentseenirengas; - R^ on vetyatomi tai fenyyliryhmä; 20 Rc I 5 - on ryhmä (CH2)n~CH-Rg, jossa n on kokonaisluku joka voi vaihdella välillä 0-7; - Rj. on vetyatomi tai metyyliryhmä; - Rg on vetyatomi, hydroksyyliryhmä, eetteriryhmä 25 0R? tai esteriryhmä 0-C0-R7, joissa R^ on alempi alkyyli ryhmä (1-4 hiiliatomia).
Tämän keksinnön kohteena ovat niin ikään kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat.
Keksinnön mukaisesti edellä mainitut yhdisteet val- 30 mistetaan siten, että 3-klooripyridatsiinijohdannainen, jonka yleinen kaava on: R0 R.
y—/1 35 r3 -~C/rcl (II)
N-N
3 72970 jossa R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on: 5 fs H2N-(CH2)n-CH-R6' (III) jossa Rg' on vetyatomi tai hydroksyyli- tai eetteriryhmä, 10 sopivassa liuottimessa kuten alkoholissa edullisesti liuottimen kiehumislämpötilassa vetyhappoakseptorin ja kupari-katalysaattorin läsnäollessa, että näin saatu yhdiste, jossa Rg' on OH, tarvittaessa asyloidaan, ja että kaavan (I) mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi hapon kans-15 sa.
3-klooripyridatsiinijohdannaisen (II) ja amiinin (III) välisen reaktion kesto vaihtelee muutamasta tunnista useampiin vuorokausiin käytettyjen reagenssien luonteesta riippuen. Jos reaktio etenee liian hitaasti, sitä voidaan kata-20 lysoida lisäämällä pieni määrä kuparijauhoa.
Reaktio suoritetaan siten, että läsnä on reaktiossa muodostuvan kloorivetyhapon sitomiseen tarkoitettu happo-akseptori. Yleisimmin tähän tarkoitukseen käytetään ylimäärin amiinia (III) .
25 Yhdisteen (I) erottaminen suoritetaan ottamalla yh diste talteen veteen ja uuttamalla sopivalla liuottimella kuten etyyliasetaatilla.
Näin saadut yhdisteet (I) voidaan muuttaa suolamuo-toon klassisella tavalla saattamalla happo reagoimaan emäk-30 sen kuuman liuoksen kanssa valiten liuotin siten, että suola kiteytyy jäähdytettäessä.
Yhdisteen (I), jossa Rg on OH, asyloiminen suoritetaan tavanomaisella menetelmällä, esimerkiksi saattamalla yhdiste reagoimaan happokloridin R^COCl kanssa pyridiinis-35 sä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
__ - τ~ 4 72970
Esimerkki 1 3-butyyliamino-4-metyyli-6-fenyyli-pyridatsiini (Tartraatti) (CM 3Q 434) 5 (I) R1=CH3 · R2=H ; R3 V CH3 10
Keitettiin palautusjäähdyttäen 48 tunnin ajan seosta, joka sisälsi 10,3 g 3-kloori-4-metyyl.i-6-fenyyli-pyri-datsiinia ja 7,5 g butyyliamiinia 100 ml:ssa butanolia.
Seos kaadettiin 200 ml:aan vettä ja uutettiin etyyliase- 15 taatilla. Orgaaninen faasi erotettiin ja uutettiin se rikkihapon 5N vesiliuoksella. Hapan uute tehtiin a]kaali-seksi lisäämällä natriumbikarbonaattia ja uutettiin sitten kloroformilla. Liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin liuotin kuiviin. Saatiin öljymäinen tuote.
20 Tämä öljy liuotettiin kuumaan isopropanoliin ja lisättiin ekvivalenttinen määrä viinihappoa ja kuumennettiin, kunnes liukeneminen oli tapahtunut. Jäähdytyksen jälkeen erotettiin väritön kiinteä tuote, joka kitevtettiin uudelleen isopropanolista; Sd. 184-186°C; saanto 12,5 g.
25 Tartraatti kiteytyy 2 vesimolekyylin kanssa.
Menetellen samalla tavalla, mutta korvaten butyy-liamiini ekvivalenttisella määrällä oktyyliamiinia, saatiin 3-oktyyliamino-4-metyyli-6-fenyyli-pyridatsiinin tartraatti (CM 30 435); Sp. 164-166°C (isopropanol.i-eetteri) ; saanto 54%.
30 Esimerkki 2 3-(2-hydroksi-etyyliamino)-4-metyyli-6-fenyyli-pyri-datsiini (Hydrokloridi) (CM 30 094)
Keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan seosta, joka sisälsi 30,6 g 3-kloori-4-metyyli-6-fenyyli-pyridat- 35 siinia, 36,6 g 2-amino-etanolia ja 0,1. g kuparijauhoa 400 ml:ssa butanolia.
5 72970
Seos kaadettiin 500 ml:aan vettä ja suodatettiin liuos Bijlhner-suppilolla. Uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin uuteliuos magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytyi. Tuote kiteytettiin 5 uudelleen etyyliasetaatin ja isopropanolin seoksesta {2^1 y/v). Saatiin värittömiä kiteitä. (20 g) Sp. 151°C. Hydrokloridi
Liuotettiin 11,45 g emästä 100 ml:aan isopropanolia kuumentaen, kunnes liukeneminen tapahtui. Lisättiin 4,7 ml 10 konsentroitua kloorivetyhappoa ja kiteytettiin tuote jäähdyttämällä, Tuote kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa jijetanolista.
Saatiin väritön kiinteä tuote (7 g); Sp. 200°C. Esimerkit 3-6 15 Vaihdellen käytettävää aminoalkoholia tai kloori- johdannaista valmistettiin taulukossa I esitetyt yhdisteet (I) .
Taulukko I
R.
20 _ / ^
// 'X Χ-ΝΉ- (CH„) -CH-R
\ ' \ / 2 n 6
\ ....7./ N=N
CM- Reaktion Emäs Hydrokloridi
2 5 koodi R. n Rg kesto Sp°C Sp°C
numero tunteina (liuotin) (liuotin) 30 095 -CH.. 2 H CH 72 134 (iso- 209 (etanoli propa- 95 %) noli) 30 096 -CH.. 1 CH.. OH 72 114 (etyyli- 193 (etanoli 30 asetaatti) 95 %) 30 097 -CH 3 H OH 72 93 (etyyli- 196 (etanoli asetaatti) 95 %) 30 339 —V ^ 1 H OH 48 hygroskooppi- 182 (iso- \— / nen kiinteä propanoli) tuote 35 -- - ' - 6 72970
Esimerkki 7 3-(2-propionyylioksi-etyyliamino)-4-metyyli-6-fe-nyyli^pyridatsiini (Maleaatti) (CM 30 098) 5
RrCH3 ' VH ; R3 'Q
R.=CH_CHo0C0CH_CHo 4 2 2 2 3
Liuotettiin 16 g yhdistettä CM 30 094 eli esimerkissä 2 saatua emästä 250 ml jaan pyridiiniä sekoittamalla huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin tipoittain, sekoitusta samalla jatkaen, 6,3 ml propionyylikloridia. Kun lisäys oli päättynyt sekoitusta jatkettiin vielä 2 tuntia huoneen 15 lämpötilassa ja haihdutettiin reaktioseos sitten kuiviin.
Jäännös liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään kloroformia ja puhdistettiin kromatografisesti silikageeli-pylväällä. Eluoitiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (50-50 v/v) ja haihdutettiin liuotin, jolloin saatiin 20 yäritön kiinteä tuote.
Tuote kiteytettiin uudelleen pienestä määrästä etyyliasetaattia; Sp. 102°C; saanto 8 g.
Maleaatti;
Liuotettiin 8 g emästä 100 ml jaan kuumaa isopro-25 panolia ja lisättiin sitten 4,02 g maleiinihappoa liuotettuna 10 mjaan kuumaa isopropanolia. Liuos jäähdytettiin ja lisättiin pieni määrä vedetöntä eetteriä ja erotettiin sitten yäritön kiinteä tuote, joka kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa asetonitriilistä.
30 Sp 110°C; saanto 6,5 g.
Samalla tavalla, mutta korvaten propionyylikloridi ekvivalenttisella määrällä asetyylikloridia, saatiin erottamalla tuote samalla menetelmällä 3-(2-asetoksietyyli-araino)_-4-metyyli-6-fenyyli-pyridatsiini; Sp. 127°C.
35 Maleaatti; Sp 102-105°C (asetonitriili).
7 72970
Esimerkki 8 3-(2-metoksi—etyyliamino)—4-metyyli~6^fenyyli-pyridatsiini (Hydrokloridi) (CM 30 310)
5 Rl=CH3 5 R2 = H 5 R3 = ^ S
R. = CH„—CH0—0-CH-j 4 2 2 3
Keitettiin palautusiäähdvttäen 4 päivän ajan 10 seosta, joka sisälsi 7 g 3-kloori-4-metyyli-6-fenyyli-pyridatsiinia ja 7 g 2-metoksi-etyyliamiinia 50 ml:ssa butanolia. Kuuma liuos kaadettiin 200 ml:aan vettä ja uutettiin seos etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten kui-15 ylin.
Jäännös tislattiin vakuumissa 0,1 mm/Hg; Sp. 208-21Q°C, saanto 6,8 g.
Hydrokloridi
Liuotettiin 6,8 g emästä kuumaan isopropanoliin 20 ja lisättiin sitten 2,5 ml konsentroitua kloorivetyhappoa ja jätettiin tuote kiteytymään; Sp. 194°C; saanto 6,5 g.
Tuote kiteytyi 1/2 vesimolekyylin kanssa.
Menetellen samalla tavalla, mutta käyttäen lähtöaineena 3-kloori-4,6-difenyyli-pyridatsiinia, saatiin 25 3^(2^metoksi-etyyliamino)-4,6-difenyyli-pyridatsiini (CM 30 340) .
Emäs; sp. 92°C (isopropyylieetteri)
Hydrokloridi; Sp. 193°C (isopropanoli).
Esimerkki 9 30 3— (2-!-metoksi-e tyyli amino) -f talatsiini (Hydrokloridi (CM 30 320)
(I). R ja R2 = -CH=CH-CH=CH~ ; R3 = H
r4 = ~ch2ch2och3 35 Keitettiin palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan seosta, joka sisälsi 3-kloori-ftalatsiinia ja 80 g 2-metoksi-etyyliamiinia 80 ml:ssa etanolia.
Liuotin haihdutettiin ja jäännös kaadettiin 500 ml:aan vettä. Seos tehtiin alkaaliseksi lisäämällä konsentroitua _ - τ s 72970 natriumhydroksidia ja uutettiin etvyliasetaatilla. Orqaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ia haihdutettiin liuotin kuiviin. Jäännös kiteytyi ia se kiteytettiin sitten uudelleen isopropanolin ja isopropyylieet-5 terin seoksesta (50—50 v/v).
Saatiin vaaleankeltaisia kiteitä (10 g); Sp. 131°C. Hydrokloridi
Liuotettiin 5 g emästä isopropanoliin ja lisättiin 2,6 ml konsentroitua kloorivetyhappoa. Kiinteä tuote ero-10 tettiin ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista; saanto 5 g; Sp. 170°C.
Hydrokloridi kiteytyi yhden vesimolekyylin kanssa, Keksinnön mukaiset tuotteet on tutkittu niiden faripakologisten vaikutusten selville saamiseksi.
15 1- Kouristusta vastustava vaikutus
Johdannaisten kouristusta vastustava vaikutus on jpitattu kahta kemiallista ainetta: strykniinia ja bikukul-liinia sekä sähköshokkia vastaan. Näissä eri tutkimuksissa tuotteita on verrattua edellä mainitussa FR-patentissa 20 no 2 141 697 kuvattiin minapriiniin.
Tuotteita on niin ikään verrattu valproiinihapon natriumsuolaan (DCI), jonka kouristusta vastustava vaikutus on tunnettu ja jota käytetään tautien hoidossa ihmisillä.
25 Strykniinia vastustava vaikutus:
Tuotteita annettiin suun kautta 30 minuuttia ennen kuin strykniiniä, jota annettiin 0,9 mg/kg i.p. Jäykkäkouristuksen ilmeneminen ja kuolleisuus todettiin stryk-niin antamista seuranneiden 60 minuutin aikana.
30 Bikukulliinia vastustava vaikutus
Tuotteita annettiin suun kautta 30 minuuttia ennen kuin bikukulliinia, jota annettiin 0,9 g mg/kg i.v.
Kliinistoonisten kouristusten ilmeneminen ja kuolleisuus todettiin bikukulliinin antamista seuranneiden 60 minuutin 35 aikana,.
9 72970 Sähköshokkia vastustava vaikutus:
Tuotteita annettiin per os 30 minuuttia ennen sähkoshokkia (12,5 V, 0,5 sekunnin ajan). Sähköshokki annettiin eläimelle sarveiskalvolle sijoitettujen elektro-5 dien avulla. Kliinis—toonisia kouristuksia ilmeni vertailu-eläimillä välittömästi. Eläimet, joilla ei ilmennyt takaraajojen ojentumista, katsottiin suojatuiksi.
Kaikissa kolmessa tapauksessa tuotteita annettiin annossarjana yksi annos kymmenen hiiren erä]le.
10 Kullekin tuotteelle määritettiin 50-prosenttisesti tehoava annos (DE^q) eli se annos, joka vastustaa käytetyn aineen kouristusvaikutusta 50%:11a käsitellyistä eläimistä.
Jäljempänä olevaan taulukkoon II on koottu erilaisilla keksinnön edustavilla tuotteilla saadut tulokset. 15 Keksinnön mukaisilla tuotteilla ilmeni merkittävää kouristusta vastustavaa vaikutusta. Strykniiniä vastaan tämä vaikutus oli erityisen voimakas yhdisteillä CM 30 096, 30 310 ja 30 339. Bikukulliinia ja sähköshokkia vastaan kouristusta vastustava vaikutus ei ollut aivan yhtä voi-20 makas, mutta oli kuitenkin selvästi havaittava, etenkin johdannaisilla CM 30 096 ja 30 370.
Mitä vertailutuotteisiin tulee, minapriini oli näissä testeissä täysin epäaktiivinen aine siedettävyyden rajäännökseen asti. Suun kautta annetulla natrium-25 yalproaatilla puolestaan 50-prosenttisesti tehoava annos oli samoissa koeolosuhteissa useimmiten suurempi kuin keksinnön mukaisilla tuotteilla.
τ~ 10 72970
Taulukko II
Kouristusyaikutusten estyminen 5 Tuotteet 1 - · · 1—-- strykniini bikukulliini sähköshokki DE50 (mgAgl EE50 (mgAg) DE5Q (mgAg) CM 30 094 Ϊ19 286 IÖ7 CM 30 096 92 175 209 10 CM 30 310 158 136 78 CM 30 339 145 86 λ/ 200
Minapriini tehoton tehoton tehoton
Natritmh- valproaatti 480 234 290 2 ~ Akuutti myrkyllisyys
Tutkittavia tuotteita annettiin suun kautta viiden 20 hiiren koe^erille annosten ollessa 250, 500 ja 1000 mg/kg. Johdannaisten aiheuttama kuolleisuus arvioitiin tuotteiden antamista seuranneina 24 tuntina.
Taulukko III
25 Tuotteen no _kuoliejuun..? -*_ ä 1000 mg/kg ä 500 mg/kg ä 250 mg/kg
Minapriini 100 100 100 CM 30 094 0 0 0 30 CM 30 096 100 20 0 CM 30 097 100 0 0 CM 30 310 100 0 0 CM 30 320 100 80 0 CM 30 339 60 60 0 35 CM 30 340 20 0 0 CM 30 434 0 0 0 CM 30 451 0 0 o | CM 30 462 40 20 0 i-—-_ 3i 72970
Edellä olevasta taulukosta käyvät ilmi keksinnön eri tuotteiden antamisen jälkeen kuolleiden eläimien määrät prosenttiosuuksina. Yksikään tutkituista tuotteista ei ollut myrkyllinen annoksella 250 mg/kg per os.
5 Annoksella 500 mg/kg vain johdannaisilla CM 30 096, CM 30 320, CM 30 339 ja CM 30 463 oli myrkkyvaikutus. Minapriinin myrkkyvaikutus oli paljon suurempi, se sai aikaan hiirillä 20%:n kuolleisuuden jo annoksella 100 mg/kg per os.
10 Suoritetut tutkimukset osoittavat, että keksinnön .mukaisilla tuotteilla on merkittäviä farmakologisia ominaisuuksia ja varsin vähäinen myrkyllisyys. Sen tähden niitä voidaan käyttää tautien hoidossa ihmisellä etenkin psyykkisten, neurologisten ja lihashermoista johtuvien 15 vaivojen hoitoon.
Erityisesti keksinnön mukaisia tuotteita voidaan käyttää hoidettaessa mielentilan ja käyttäytymishäiriöitä: hermostuneisuutta, ärsyyntyneisyyttä sekä hoidettaessa tuskaisuus- ja unettomuustiloja.
20 Näitä tuotteita voidaan antaa suun kautta tai ruiskeina. Farmaseuttiset yhdistelmät voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä ja ne voivat olla esimerkiksi tabletteja, kapseleita, rakeita, peräpuikkoja tai ruiske-valmisteita.
25 Annostus voi yaihdella laajoissa rajoissa etenkin hoidettavan taudintilan tyypin ja vakavuuden mukana ja toisaalta antamistavan mukaan. Useimmiten annos on aikuisella suun kautta annettuna 0,050-0,500 g vuorokaudessa ja se voidaan haluttaessa antaa useina erinä.
Claims (6)
- 20 R^ on vetyatomi tai metyyliryhmä, R^ on vetyatomi, hydroks- yyliryhmä, eetteriryhmä OR^, esteriryhmä OCORj, jossa R? on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 3-kloori-25 pyridatsiinijohdannainen, jonka yleinen kaava on: R« R« (II)
- 30 NN-N jossa R^, R2 ja tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on:
- 35 I 5 H0N-(CH_) -CH-R ' (III) z z n o 13 72970 jossa Rg' on vetyatomi tai hydroksyyli- tai eetteriryhmä, sopivassa liuottimessa kuten alkoholissa edullisesti liuottimen kiehumislämpötilassa vetyhappoakseptorin ja kupari-katalysaattorin läsnäollessa, että näin saatu yhdiste, jos-5 sa Rg' on OH, tarvittaessa asyloidaan, ja että kaavan (I) mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi hapon kanssa. __ - τ ΐ4 72970 Förfarande för framställning av 2-aminosubstituerade pyridazinderivat med inverkan pA det centrala nervsystemet, 5 vilka har den allmänna formeln >< Rr\ ^*™-r4 m XN-N 10 väri - R^ är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer eller en fenyl-grupp; - R2 är en väteatom, eller R^ ooh R2 bildar tillsammans en 15 grupp -CH=CH-CH=CH- sälunda, att det bildas en benzenring som är förenad med pyridazinringen; - R^ är en väteatom eller en fenylgrupp; - R^ är en grupp (CH2)n~CH-R6, väri n är ett heltal 0-7,
- 20 R,. är en väteatom eller en metylgrupp, Rg är en väteatom, en hydroxylgrupp, en etergrupp ORy, en estergrupp OCORy, väri Ry är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, och deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter, kännetecknat därav, att en 3-klorpyridazoideri-25 vat med den allmänna formeln R3~C /01 (II)
- 30. N—N väri R^, R2 och R^ har ovan angiven betydelse, omsätts med en amin med formeln
- 35 Rr 1 5 H N-(CH ) -CH-R ' (III)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8115546 | 1981-08-11 | ||
| FR8115546A FR2511366A1 (fr) | 1981-08-11 | 1981-08-11 | Nouveaux derives de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822768A0 FI822768A0 (fi) | 1982-08-09 |
| FI822768L FI822768L (fi) | 1983-02-11 |
| FI72970B FI72970B (fi) | 1987-04-30 |
| FI72970C true FI72970C (fi) | 1987-08-10 |
Family
ID=9261385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822768A FI72970C (fi) | 1981-08-11 | 1982-08-09 | Foerfarande foer framstaellning av 2-aminosubstituerade pyridazinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4710499A (fi) |
| EP (1) | EP0073161B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5838263A (fi) |
| KR (1) | KR880002711B1 (fi) |
| AR (1) | AR231537A1 (fi) |
| AT (1) | ATE23042T1 (fi) |
| AU (1) | AU579570B2 (fi) |
| CA (1) | CA1179347A (fi) |
| CS (1) | CS239929B2 (fi) |
| DD (1) | DD202550A5 (fi) |
| DE (1) | DE3273893D1 (fi) |
| DK (1) | DK148596C (fi) |
| EG (1) | EG15749A (fi) |
| ES (1) | ES8305736A1 (fi) |
| FI (1) | FI72970C (fi) |
| FR (1) | FR2511366A1 (fi) |
| GR (1) | GR76236B (fi) |
| HU (1) | HU189608B (fi) |
| IE (1) | IE53493B1 (fi) |
| IL (1) | IL66424A (fi) |
| MA (1) | MA19559A1 (fi) |
| NO (1) | NO158871C (fi) |
| NZ (1) | NZ201553A (fi) |
| OA (1) | OA07179A (fi) |
| PH (1) | PH18921A (fi) |
| PL (1) | PL137200B1 (fi) |
| PT (1) | PT75372B (fi) |
| SU (1) | SU1356960A3 (fi) |
| YU (1) | YU171682A (fi) |
| ZA (1) | ZA825515B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2539741A1 (fr) * | 1983-01-21 | 1984-07-27 | Sanofi Sa | Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent |
| US5001125A (en) * | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
| JPS60218377A (ja) * | 1984-04-16 | 1985-11-01 | Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk | ４−フエニルフタラジン誘導体及びそれを有効成分とする循環改善剤 |
| DE3664772D1 (en) * | 1985-01-14 | 1989-09-07 | Boehringer Ingelheim Kg | 12-amino pyridazinoû4',5':3,4¨pyrroloû2,1-a¨isoquinolines, process for their preparation and use |
| US5106973A (en) * | 1987-11-23 | 1992-04-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridzainamine derivatives |
| ES2114654T3 (es) * | 1993-06-08 | 1998-06-01 | Vertex Pharma | Piridazinas como inhibidores de la enzima de conversion de la interleuquina-1beta. |
| US20100210590A1 (en) * | 1995-09-27 | 2010-08-19 | Northwestern University | Compositions and treatments for seizure-related disorders |
| GB9707693D0 (en) * | 1997-04-16 | 1997-06-04 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| EP1430033A4 (en) * | 2001-08-31 | 2004-12-15 | Univ Northwestern | PROTEIN KINASE ANTI-INFLAMMATORY AND INHIBITOR COMPOSITION AND METHOD OF USE |
| ES2543813T3 (es) | 2004-11-02 | 2015-08-24 | Northwestern University | Compuestos de piridazina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias |
| WO2006050359A2 (en) * | 2004-11-02 | 2006-05-11 | Northwestern University | Pyridazine compounds and methods |
| WO2007127474A2 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors |
| WO2007127375A2 (en) | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases |
| US20100168120A1 (en) * | 2006-04-28 | 2010-07-01 | Neuromedix Inc. | Salts of pyridazine compounds |
| EP2131839A2 (en) * | 2007-03-02 | 2009-12-16 | Northwestern University | Compositions comprising derivatives of 3-phenylpyridazine for treating seizure-related disorders |
| WO2024148148A1 (en) * | 2023-01-04 | 2024-07-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Pyridazine based small molecule inhibitor of cognitive impairment |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1345880A (en) * | 1971-06-18 | 1974-02-06 | Cepbepe | Pyridazine derivatives |
| FR2473522A1 (fr) * | 1980-01-16 | 1981-07-17 | Synthelabo | Nouveaux derives substitues de dihydro-2,3 imidazo(1,2-b)pyridazines et les medicaments, utiles notamment comme antidepresseurs, qui en contiennent |
-
1981
- 1981-08-11 FR FR8115546A patent/FR2511366A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-07-26 GR GR68872A patent/GR76236B/el unknown
- 1982-07-28 IE IE1822/82A patent/IE53493B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-29 IL IL66424A patent/IL66424A/xx unknown
- 1982-07-30 AT AT82401426T patent/ATE23042T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 ZA ZA825515A patent/ZA825515B/xx unknown
- 1982-07-30 DE DE8282401426T patent/DE3273893D1/de not_active Expired
- 1982-07-30 EP EP82401426A patent/EP0073161B1/fr not_active Expired
- 1982-08-02 MA MA19770A patent/MA19559A1/fr unknown
- 1982-08-03 PT PT75372A patent/PT75372B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-06 YU YU01716/82A patent/YU171682A/xx unknown
- 1982-08-06 HU HU822546A patent/HU189608B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-07 EG EG478/82A patent/EG15749A/xx active
- 1982-08-09 FI FI822768A patent/FI72970C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-09 PL PL1982237836A patent/PL137200B1/pl unknown
- 1982-08-09 CS CS825913A patent/CS239929B2/cs unknown
- 1982-08-10 NO NO822717A patent/NO158871C/no unknown
- 1982-08-10 ES ES514887A patent/ES8305736A1/es not_active Expired
- 1982-08-10 NZ NZ201553A patent/NZ201553A/en unknown
- 1982-08-10 DK DK358782A patent/DK148596C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-10 OA OA57771A patent/OA07179A/xx unknown
- 1982-08-10 CA CA000409143A patent/CA1179347A/en not_active Expired
- 1982-08-10 PH PH27701A patent/PH18921A/en unknown
- 1982-08-10 SU SU823475703A patent/SU1356960A3/ru active
- 1982-08-10 AU AU87029/82A patent/AU579570B2/en not_active Ceased
- 1982-08-10 AR AR290279A patent/AR231537A1/es active
- 1982-08-11 KR KR8203609A patent/KR880002711B1/ko active
- 1982-08-11 JP JP57138671A patent/JPS5838263A/ja active Granted
- 1982-08-11 DD DD82242426A patent/DD202550A5/de unknown
-
1984
- 1984-08-07 US US06/638,363 patent/US4710499A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72970C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-aminosubstituerade pyridazinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet. | |
| RU2102387C1 (ru) | Производные n-ацил-2,3-бензодиазепина, или их стереоизомеры, или кислые соли присоединения, обладающие биологической активностью, связанной с воздействием на центральную нервную систему, и фармакологически активная композиция на их основе | |
| EP0373998B1 (fr) | Ethers d'oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| KR880001624B1 (ko) | 피리다진 치환 유도체의 제조방법 | |
| DD283402A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-substituierten adenosinderivaten | |
| FR2548666A1 (fr) | Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2595695A1 (fr) | Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| RU2058982C1 (ru) | 1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7,8-диметокси-5н-2,3-бензо-диазепин или его терапевтически приемлемая соль присоединения кислоты | |
| SK278142B6 (en) | 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes derivatives, method of their preparation and their use in therapy | |
| FR2645743A1 (fr) | Compositions therapeutiques a base de derives di-substitues des n,n(prime)-ditrimethoxybenzoyle piperazines | |
| GB2151620A (en) | B-phenethanolamine antiobesity agents | |
| EP0074903A2 (fr) | Dérivés d'amino-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2637596A1 (fr) | Methyl-4 ((aryl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole et ses derives, leur procede de preparation et les medicaments en contenant | |
| US4191770A (en) | N1 -acyl-N2 -phenyldiaminopropanols and pharmaceutical compositions thereof | |
| FR2638747A1 (fr) | Derives de phenyloxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| IE66828B1 (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
| EP0221820B1 (fr) | Dérivés de l'imino-3 pyridazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| NO151154B (no) | Analogi-fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzyliden-derivater | |
| US5292751A (en) | 5,7-dihydroxy-2-methyl-8-(4-(3-hydroxy-1-(1-propyl))piperidinyl)-4H-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use | |
| US4663350A (en) | Unsaturated diphenylazomethine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1983003829A1 (fr) | Nouvelles carboxamidoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| FR2632641A1 (fr) | ((aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy)-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif | |
| BE895995A (fr) | Composes de thiopyrannopyrimidine et leurs sels d'addition d'acide | |
| CS217947B1 (cs) | 2-Benzylcyklopentylamin, jeho methylderiváty a soli | |
| HU181543B (en) | Process for preparing new derivatives of thiazino-isoquinoline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |