PL137200B1 - Method of obtaining derrivatives of pyridazine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania po¬ chodnych pirydazyny, wykazujacych dzialanie na osrod¬ kowy uklad nerwowy.Pochodne pirydazyny proponowano juz przed kilkoma latyjako leki. W duzej liczbie przypadków chodzi o substan¬ cje dzialajace na uklad sercowo-naczyniowy i wykazujace w szczególnosci efekt obnizajacy cisnienie krwi lub rozsze¬ rzajacy naczynia krwionosne. Rzadziej wymieniano po¬ chodne pirydazyny jako majace dzialanie przeciwzapalne i przeciwbólowe. Wreszcie w opisie patentowym francuskim nr 2 141 697 opisano grupe produktów o wzorze 1 w którym Ri oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, Ar oznacza reszte aromatyczna zas R2 oznacza grupe o wzorze 2, w którym n jest równe 2 lub 3 a Y i Z oznaczaja nizszy rodnik alkilowy lub tez Y i Zrazem z atomem azotu, z którym sa polaczone oznaczaja rodnik heterocykli¬ czny.Zwiazki te charakteryzuja sie dzialaniem psychotropowym -typu psychopobudzajacego. Pózniejsze badanie zwiazku w którym Rx oznacza grupe metylowa a Ar rodnik fenylowy -zas R2 oznacza grupe o wzorze 2a, nazwanego wedlug Miedzynarodowego Nazewnictwa Ogólnego Minaprine, pozwolilo stwierdzic, ze chodzi tutaj o dzialanie psycho¬ tropowe nowego typu, które okreslono jako dzialanie cdhamowujace. Oprócz tego w dawce wyzszej niz 100 mg/kg per os produkt ten wywoluje drgawki.Obecnie stwierdzono, ze zmieniajac charakter podstawnika R2 niespodziewanie mozna silnie zmodyfikowac dzialanie otrzymanych zwiazków, które staja sie wtedy srodkami przeciwko drgawkom.U) 15 20 25 30 Wynalazek dotyczy pochodnych pirydazyny o wzorze ogólnym 3, w którym Ri oznacza rodnik fenylowy lub nizszy rodnik alkilowy a zwlaszcza metylowy, K2 oznacza, stom wodoru lub tez Ri i R2 razem oznaczaja grupe —CH= —CH—CH=CH— tak, ze tworzy sie pierscien benzenowy przylegajacy do pierscienia pirydazynowego, Ra oznacza atom wodoru lub rodnik fenylowy, R*. oznacza grupe o wzorze (CH2)n—CH*6, w którym n oznacza liczbe calkowita mogaca przybierac wartosci 0—7 zas R5 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy a R* oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe eterowa OR7 lub grupe estrowa —OCOR7, w której R7 oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla. Wynalazek dotyczy takze soli addycyjnych zwiazków o wzorze 3 z kwasami.Sposobem wedlug wynalazku wymienione powyzej pro¬ dukty otrzymuje sie wychodzac z odpowiednio podsta¬ wionej 3-chloropirydazyny o wzorze 4 wedlug schematu 1.Reakcje pomiedzy pochodna chlorowana o wzorze 4 i amina o wzorze 5 przeprowadza sie przewaznie poprzez ogrzewa¬ nie w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol najczesciej w temperaturze wrzenia tegoz roz¬ puszczalnika. Czas trwania reakcji waha sie od kilku go¬ dzin do kilku dni w zaleznosci od rodzaju uzytych reagen- dów. Jesli reakcja przebiega zbyt wolno to mozna ja katali¬ zowac dodaniem malej ilosci proszku miedziowego. Reakcje przeprowadza sie w obecnosci akceptora kwasu beztleno¬ wego przeznaczonego do zwiazania utworzonego w tejze reakcji kwasu chlorowodorowego. Najczesciejjako akceptora kwasu uzywa sie nadmiaru aminy o wzorze 5. Zwiazek o wzorze 3 wyodrebnia sie poprzez rozpuszczenie w wodzie 137 290137 200 3 i wyekstrahowanie odpowiednim rozpuszczalnikiem jak na przyklad octanem etylu. Z otrzymanych w ten sposób zwiazków o wzorze 3 mozna sporzadzac sole znanym spo¬ sobem poprzez dzialanie kwasem na goracy roztwór zasady przy czym obiera sie taki rozpuszczalnik zeby sól krystalizo¬ wala przez ochlodzenie. Gdy R6 oznacza grupe estrowa —OCOR7 to wariant sposobu polega na wytworzeniu odpowiedniego zwiazku o wzorze 3 w którym R6 oznacza OH nastepnie na acylowaniu tegoz ostatniego zwyklym sposobem, na przyklad dzialaniem chlorku kwasowego R7COCI w srodowisku pirydyny.Produkty wytworzone sposobem wedlug wynalazku byly badane pod wzgledem ich dzialania farmakologicznego* Dzialanie przeciwdrgawkowe. Dzialanie przeciwdrgaw- kowe pochodnych oceniano wzgledem dwóch substancji chetnjypinyphtA znaczy strychniny i bikukuliny oraz wzgle- derh wstrzasu elektrycznego. W tych próbach produkty porównywano z minaprine opisana w powyzej cytowanym opisie patentowym francuskim nr 2141697. Produkty porównywano takze z sola sodowa kwasu 2-propylowaleria- nowego (DCI) którego dzialanie przeciwdrgawkowe jest dobrze znane i który stpspwany jest w medycynie.Dzialanie antystrychninowe: Produkty podawano do¬ ustnie na 30 minut przed strychnina (0,9 mg/kg i.p.). Po¬ jawienie sie napadów tezcowych jak tez smiertelnosc za¬ pisywano w ciagu 60 minut po podaniu strychniny.Dzialanie antybikukulinowe: Produkty podawano do¬ ustnie na 30 minut przed bikukulina (0,9 mg/kg i.v.). Po¬ jawienie sie napadów klonicznych, tonicznych jak tez smiertelnosc zapisywano w ciagu 60 minut po podaniu bikukuliny.Dzialanie antyelektrowstrzasowe: Produkty podawano doustnie na 30 minut przed wstrzasem elektrycznym (12,5 V w ciagu 0,5 s). Wstrzas elektryczny wyzwalano w zwierzeciu za posrednictwem elektrod rogówkowych. Pojawienie sie drgawek kloniczno-tonicznych u zwierzat kontrolnych bylo natychmiastowe. Zwierzeta nie wykazujace rozciagniecia tylnych czlonów byly uwazane jako chronione. W trzech przypadkach produkty podawano w szeregu dawek partiom myszy liczacym po 10 sztuk.Dla kazdego produktu oznacza sie dawke skuteczna 50 (DE5 o) lub dawke która antagonizuje dzialanie uzytej substancji wywolujace drgawki u 50% traktowanych zwie¬ rzat. W ponizszej tablicy 2 zebrano wyniki otrzymane i róznymi produktami reprezentatywnymi dla wynalazku.Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja powazne dzialanie przeciwdrgawkowe. Wobec strychniny dzialanie to jest szczególnie silne w przypadku zwiazków CM 30096, 30310 i 30339. Wobec bikukuliny i wstrzasu elektrycznego dzialanie przeciwdrgawkowe jest nieco mniej silne lecz w kazdym razie znaczne w szczególnosci w przy¬ padku pochodnych CM 30096 i 30370. Co do produktów odniesienia to minaprine jest calkowicie nieaktywne w tychze testach az do najwiekszej tolerowanej dawki. Jesli chodzi o sól sodowa kwasu 2-propylowalerianowego podawana doustnie to w tych samych warunkach doswiadczalnych wykazuje dawke skuteczna 50 najczesciej wyzsza od takiej samej dawki skutecznej produktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku.Toksycznosc ostra. Produkty badane podawano do¬ ustnie w dawkach 250, 500 i 1000 mg/kg partiom myszy liczacym po 5 sztuk. Smiertelnosc wywolana przez te po¬ chodne oceniano w ciagu 24 godzin od chwili podania produktu. 4 Ta blica 1 Produkty CM 30 094 CM 30 096 CM 30 310 CM 30 339 Minaprine Sól sodowa kwasu 2-pro pylowale- rianowego Wstrzymanie drgawek wywolywanych | strychnine DEfl0 (mg/kg) 119 92 158 145 nieaktywna 480 przez: bikukuline DE50 (mg/kg) 286 175 136 86 nieaktywna 234 wstrzas elektryczny [ DE50(mg/kg)[ 107 1 209 [ 78 [ -200 1 nieaktywna | 290 Tablica 2 Numer produktu 1 Minoprine CM 30 094 CM 30 096 CM 30 097 CM 30 310 CM 30 320 CM 30 339 CM 30 340 CM 30 434 CM 30 451 CM 30 462 % smiertelnosci | przy 100 mg/kg 100 0 100 100 100 100 60 20 0 0 40 przy 500 mg/kg 100 0 20 0 0 80 60 0 0 0 20 przy 250 mg/kg | 100 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 f Powyzsza tablica przedstawia wyniki wyrazone w % zwierzat, które zmarly po podaniu róznych produktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku. Wszystkie badane produkty sa pozbawione toksycznosci w dawce 250 mg/kg per os. W dawce 500 mg/kg per os dzialanie ¦ toksyczne maja tylko pochodne CM 30 096, CM 30 320, CM 30 339 i CM 30 462. Minaprine ma o wiele wieksze dzialanie toksyczne gdyz wywoluje 20% smiertelnosci u myszy juz w dawce 100 mg/kg per os. Przeprowadzone w ten sposób próby wykazuja, ze produkty otrzymane1 sposobem wedlug wynalazku maja interesujace wlasciwosci farmakologiczne i niska toksycznosc. A wiec moga byd stosowane w lecznictwie zwlaszcza do leczenia chorób psychicznych, neurologicznych lub neuromiesniowych.W szczególnosci produkty te moga byc stosowane da leczenia zaburzen nastroju lub zachowania sie takich jak nerwowosc, nadmierna pobudliwosc oraz do leczenia stanów lekowych i bezsennosci. Produkty te mozna podawac droga doustna lub w postaci zastrzyków. Preparaty farma¬ ceutyczne moga byc sporzadzone w postaci stalej lub plynnej ^ i miec postac na przyklad tabletek, kapsulek zelatynowych,, granulek, czopów lub preparatów do wstrzykiwan.Dawkowanie moze wahac sie w szerokich granicach w szczególnosci zaleznie od typu i przebiegu leczonej cho¬ roby i od sposobu podawania. Najczesciej podaje sie osobom 65 doroslym doustnie od 0,050 do 0,500 g dziennie, ewentualnie137 200 Tablica 3 Zwiazek o wzorze 6 Nr kodu CM 1 30095 30096 30 097 30 339 Ri 2 —CH3 —CH3 —CH3 wzór 4 n 3 2 1 3 1 R5 4 H CH3 H H R6 5 OH OH OH OH Czas trwania (w godz.) 6 72 72 72 48 Zasada temperatura topnienia °C (rozpuszczalnik) 7 134 (izopropanol) 114 (octan etylu) 93 (octan etylu) hygroskopijne cialo stale Chlorowodorek temperatura topnienia °C (rozpuszczalnik) 8 209 (etanol 95%) | 193 (etanol 95%) , | 196 (etanol 95%) 182 (izopropanol) w kilku czesciach. Dla przykladu mozna sporzadzic naste¬ pujacy preparat galenowy: Tabletki: CM 30310 200 mg Celuloza mikrokrystaliczna 100 mg Laktoza 197 mg Stearynianmagnezu 3 mg 500 mg Wynalazek objasniaja ponizsze przyklady nie ograni¬ czajac jednakze jego zakresu.Przyklad I. Winian 3-butyloamino-4-metylo-6- -fenylopirydyny (CM 30 434) Ri=CH3j R2=H; R3=C6H5j R4=—(CH2)3CH3 Mieszanine 10,3 g 3-chloro-4-metylo-6-fenylo-pirydazyny i 7,5 g butyloaminy w 100 ml butanolu ogrzewano we wrzeniu w ciagu 48 godzin. Mieszanine wlano do 200 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu. Faze organiczna od¬ dzielono i ekstrahowano wodnym roztworem 5N kwasu siarkowego. Kwasny wyciag zalkalizowano dodaniem wo¬ doroweglanu sodu a nastepnie wyekstrahowano chlorofor¬ mem. Roztwór przemyto woda, osuszono i .odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano oleisty produkt. Olej ten roz¬ puszczono w goracym izopropanolu i dodano jeden równo¬ waznik kwasu winowego oraz ogrzewano az do rozpuszcze¬ nia. Po ochlodzeniu odsaczono bezbarwne cialo stale, które przekrystalizowano z izopropanolu. Temperatura topnienia 184—186°C; wydajnosc 12,5 g. Winian krystali¬ zowal z 2 czesteczkami wody. Postepujac w ten sam sposób lecz zastepujac butyloamine równowazna iloscia ektyloaminy, otrzymano winian 3-oktyloamino-4-metylo-6-fenylopiryda- zyny (CM 30 435). Temperatura topnienia 164—166 °C aizopropanol-eter); wydajnosc 54%.Przyklad II. Chlorowodorek 3-(2-hydroksyetylo- (mino) -4-metylo -6-fenylopirydazyny (CM 30094) - Ri= CH3j R.2= H; R.3 =C6n5j R4=—CH2CH2OH Mieszanine 30,6 g 3-chloro-4-metylo-6-fenylopirydazyny, 36,6 g 2-aminoetanolu i 0,1 g proszku miedziowego w 400 ml butanolu ogrzewano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 dni. Mieszanine wlano do 500 ml wody i roztwór przesaczono przez lejek Buchnera. Ekstrahowano octanem etylu i osuszono roztwór nad siarczanem magnezu. Roz¬ puszczalnik odparowano do suchosci. Pozostalosc krystalizo¬ wano. Przekrystalizowano ja z mieszaniny octanu etylu i izopropanolu 2:1 (objetosciowo). Otrzymano bezbarwne krysztaly (20 g) o temperaturze topnienia 151 °C.Chlorowodorek. 11,45 g zasady rozpuszczono w 100 ml izopropanolu ogrzewajac az do rozpuszczenia. Dodano 4,7 ml stezonego kwasu solnego i pozostawiono do wykrys¬ talizowania poprzez ochlodzenie. Przekrystalizowano dwa 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 razy z metanolu, otrzymujac bezbarwne cialo stale (7 g) o temperaturze topnienia 200°C.Przyklady III—VI. Zmieniajac aminoalkohol lub chlorowana pochodna otrzymano zwiazki o wzorze 3 przed¬ stawione w tablicy 3.Przyklad VII. Jablczan 3-(2-propionyloksyetylo- amino) -4-metylo -6-fenylopirydazyny (CM 30 098) Ri =CH3; R2=H; R3=C6H5; R4=CH2CH2OCOCH2CH3 16 g zwiazku CM 30 094, zasady otrzymanej w przykla¬ dzie II, rozpuszczono w 250 ml pirydyny, mieszajac w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie kontynuujac mieszanie wkroplono 6,3 ml chlorku propionylu. Po zakonczeniu dodawania mieszano dalej w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej a nastepnie odparowano do suchosci. Pozosta¬ losc, rozpuszczona w bardzo malej ilosci chloroformu, chro- matografowano na kolumnie z krzemionka. Eluujac mie¬ szanina octanu etylu i heksanu 50:50 (objetosciowo) otrzy¬ mano po odparowaniu rozpuszczalnika bezbarwne cialo stale. Po przekrystalizowaniu z malej objetosci octanu etylu: temperatura topnienia 102°C, waga 8 g.Jablczan. 8 g zasady rozpuszczono w 100 ml goracego izopropanolu a nastepnie dodano goracego roztworu 4,02 g kwasu jablkowego w 10 ml izopropanolu. Po ochlodzeniu i dodaniu niewielkiej ilosci bezwodnego eteru, wyodrebniono bezbarwne cialo stale, które przekrystalizowano dwa razy z acetonitrylu. Temperatura topnienia 110°C, waga 6,5 g.Zastepujac chlorek propionylu równowazna iloscia chlorku acetylu wyodrebniono takim samym sposobem 3-(2-aceto- ksyetyloamino) -4-metylo -6-fenylopirydazyne o tempera¬ turze topnienia 127°C. Jablczan: temperatura topnienia 102—105 °C (acetonitryl).Przyklad VIII. Chlorowodorek 3-(2-metoksyetylo- amino) -4-metylo-6-fenylopirydazyny (CM 30 310) R^CHa; R2=H; R3=C6H5; R4=—CH2—CH2—O— —CH3 Mieszanine 7 g 3-chloro -4-metylo-6-fenylopirydazyny i 7 g 2-metoksyetyloaminy w 50 ml butanolu ogrzewano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 dni. Goracy roztwór wlano do 200 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu. Roztwór organiczny osuszono nad siarczanem ma¬ gnezu a nastepnie odparowano do suchosci. Pozostalosc destylowano pod bardzo zmniejszonym cisnieniem; E./13 Pa; temperatura topnienia 208—210°C; waga 6,8 g.Chlorowodorek. 6,8 g zasady rozpuszczono w goracym izopropanolu a nastepnie dodano 2,5 ml stezonego kwasu solnego i pozostawiono do wykrystalizowania; temperatura topnienia 194°C; waga 6,5 g. Substancja krystalizowala z 1/2 czasteczki wody. Postepujac analogicznie i wychodzac z 3-chloro-4,6-dwufenylopirydazyny otrzymano w ten sam137 200 sposób 3-(2-metoksyetyloamino) -4,6-dwufenylopirydazyne (CM 30 340). Zasada; temperatura topnienia 92°C (eter izopropylowy). Chlorowodorek: temperatura topnienia 193 °C (izopropanol).Przyklad IX. Chlorowodorek 3-(2-metoksyetylo- amino)-ftalazyny (CM 30 320) r1= i R3_CH=CH—CH=CH—; R3=H; IU=OCH2 CH2OCH3 Mieszanine 10 g 3-chloroftalazyny i 80 g 2-metoksy- etyloaminy w 80 ml etanolu ogrzewano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowano a pozostalosc wlano do 500 ml wody, zalkali- zowano stezonym wodorotlenkiem sodu i wyekstrahowano octanem etylu. Faze organiczna oddzielono, osuszono i roz¬ puszczalnik odparowano do sucha. Pozostalosc wykrystali¬ zowala. Nastepnie przekrystalizowano ja z mieszaniny izopropanolu i eteru izopropylowego 50:50 (objetosciowo).Otrzymano blado-zólte krysztaly w ilosci 10 g o tempera- urze topnienia 131°C.Chlorowodorek. 5 g zasady rozpuszczono w izopropanolu i dodano 2,6 ml stezonego kwasu solnego. Cialo stale od¬ saczono i przekrystalizowano z izopropanolu. Waga 5 g; 10 15 20 8 Temperatura topnienia 170°C. Chlorowodorek krystali¬ zowal z 1 czasteczka wody.Zastrzezenie patentowe 1. Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 3, w którym Ri oznacza rodnik fenylowy lub nizszy rodnik alkilowy, a zwalszcza metylowy, R2 oznacza atom wodoru lub tez Ri i R2 razem oznaczaja grupe —CH=CH—CH=CH— tak, ze tworzy sie pierscien benzenowy przylegajacy do pierscienia pirydazynowego, R3 oznacza atom wodoru lub rodnik fenylowy, R4 oznaczagrupe o wzorze (CH2)n—CH*6 w której n oznacza liczbe calkowita mogaca przybierac wartosci 0—7 zas R5 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy a R6 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe eterowa OR7 lub grupe estrowa OCOR7 w której R7 oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, zejako produkt wyjsciowy stosuje sie chloro¬ wana pochodna o wzorze 4, która poddaje sie reakcji z amina o wzorze 5 przy czym powyzsza reakcje przeprowadza sie w srodowisku rozpuszczalnika takiego jak alkohol, korzy¬ stnie w temperaturze wrzenia tegoz rozpuszczalnika w obec¬ nosci akceptora kwasu beztlenowego i miedzi jako katali¬ zatora.N-N Wzór^ R3-0-NH-R* N-N Wzór3 Schemat 1137 200 .Ri Ar Wzórl NH —R2 -(CH2)n-N Wzór 2 -CH,CH 2 vi «2 Wzór2a r2 R, R3-<\ VNH-R4 N-N Wzór 3 / W yNH-lCH^-CH-Re Wzór 6 PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 1. Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 3, w którym Ri oznacza rodnik fenylowy lub nizszy rodnik alkilowy, a zwalszcza metylowy, R2 oznacza atom wodoru lub tez Ri i R2 razem oznaczaja grupe —CH=CH—CH=CH— tak, ze tworzy sie pierscien benzenowy przylegajacy do pierscienia pirydazynowego, R3 oznacza atom wodoru lub rodnik fenylowy, R4 oznaczagrupe o wzorze (CH2)n—CH*6 w której n oznacza liczbe calkowita mogaca przybierac wartosci 0—7 zas R5 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy a R6 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe eterowa OR7 lub grupe estrowa OCOR7 w której R7 oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, zejako produkt wyjsciowy stosuje sie chloro¬ wana pochodna o wzorze 4, która poddaje sie reakcji z amina o wzorze 5 przy czym powyzsza reakcje przeprowadza sie w srodowisku rozpuszczalnika takiego jak alkohol, korzy¬ stnie w temperaturze wrzenia tegoz rozpuszczalnika w obec¬ nosci akceptora kwasu beztlenowego i miedzi jako katali¬ zatora. N-N Wzór^ R3-0-NH-R* N-N Wzór3 Schemat 1137 200 .Ri Ar Wzórl NH —R2 -(CH2)n-N Wzór 2 -CH,CH 2 vi «2 Wzór2a r2 R, R3-<\ VNH-R4 N-N Wzór 3 / W yNH-lCH^-CH-Re Wzór 6 PL PL PL