KR840001357B1 - 데카히드로퀴놀리놀 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

데카히드로퀴놀리놀 유도체의 제조방법

본 발명은 새로운 헤테로리 화합물, 특히 새로운 데카히드로 퀴놀리놀 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 데카히드로퀴놀리놀 유도체는 일반식(Ⅰ)로 나타낼 수 있다.

식중, R₁은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 페닐라디칼을 나타내든지, 또는 염소, 브롬원자 및 메틸 그룹으로 선택된 하나의 치환체 또는 2개의 같거나 다른 치환체를 갖는 페닐라디칼을 나타낸다.

Ar은 페닐이나 나프틸라디칼을 나타내든지, 또는 불소, 염소 및 브롬원자와 메틸, 메톡시, 아세틸 및 시아노그룹으로부터 선택된 하나의 치환체 또는 2개의 같거나 다른 치환체를 갖는 페닐 라디칼을 나타낸다.

X는 산소 또는 황을 나타낸다.

n은 2 또는 3을 나타낸다.

또한 본 발명은 염산염 또는 메탄설폰산염과 같은 식(Ⅰ) 유도체의 제약학적으로 수용 가능한 산부가 염에 관한 것이다. 식(Ⅰ)의 화합물들은 축 또는 수평배열을 나타낼 수 있는 카르바모일옥시 라디칼, 4-위치에 있는 데카히드로퀴놀린 고리를 가지고 있다.

본 발명은 축 및 수평방향의 에피머와 이러한 에피머들의 혼합물에 관한 것이기도 하다.

본 발명의 데카히드로퀴놀리놀 유도체들은 여러가지 원인의 심장성 부정맥의 치료와 특히 심근 경 색증에 기인한 부정맥 치료에 있어서 특별히 유효한 약리학적 성질을 지니고 있음을 알게되었다.

더우기 본 발명의 화합물들은 매우 귀중한 국소 마취제 성질을 지니고 있음도 알게되었다.

그러므로 본 발명의 다른 목적은 국소마취제와 여러원인의 심장성 부정맥의 치료에 있어서 특히 유효한 약물과 식(Ⅰ)의 데카히드로퀴놀리놀 유도체 또는 이에 따른 제약학적으로 수용 가능한 산 부가염에 의하여 조성된 약물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 제약학적인 캐리어 또는 부형제와 관련하여 적어도 하나의 식(Ⅰ)의 데카히드로퀴놀리놀 유도체 또는 이 유도체의 제약학적으로 수용 가능한 산부가염을 필수활성 성분으로 포함한 제약학적 또는 수의학적 조성물에 관한 것이다.

또한 본 발명은 제약학적인 캐리어 또는 부형제로 식(Ⅰ)의 데카히드로퀴놀리놀 유도체 또는 이것의 제약학적으로 수용가능한 산부가 염의 제조방법과 상기의 제약학적 또는 수의학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.

더우기 본 발명은 여러원인의 심장성부정맥과 특히 심근경맥증에 기인한 부정맥의 치료를 필요로 하는 숙주에서 이러한 것을 치료하는 방법에 관한 것이며 이 방법은 적어도 하나의 식(Ⅰ)의 데카히드로퀴놀리놀 또는 이에 따른 제약학적으로 수용가능한 산부가염의 유효량을 상기 숙주에 투여하는 것이다.

예를들어 체중의 60㎏인 사람에게 있어서 하루의 유효량은 경구로 100-200㎎이 될 것이다.

상기와 유사하게 본 발명은 상기 치료를 필요로하는 숙주에서 국소 마취를 하는 방법을 마련하고 있는데 이 방법은 최소 하나의 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이 화합물의 제약학적으로 수용 가능한 산부가염의 유효량을 상기 숙주에 투여하는 것이다.

식(Ⅰ) 화합물들은 각각 4-히드록시-트랜스-데카히드로 퀴놀린을 출발물질로 하여 제조될 수 있다.

이 화합물은 먼저 일반식(Ⅱ)의 할로겐화 화합물과 반응하여

Ha1-(CH₂)_n-X-Ar (Ⅱ)

여기서 Ha1은 염소, 브롬 또는 요오드원자를 나타낸다.

n, X 및 Ar은 상술한 바와 같다.

일반식(Ⅲ)의 N-치환된 4-히드록시 트랜스-데카히드로퀴놀린을 생성한다.

식중, n, X 및 Ar은 상술한 바와 같다.

상기 반응은 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 탄산알칼리금속인 산 수용체의 존재하에 부탄올과 같은 알코올 매질 또는 메틸에틸 케톤과 같은 케톤매질에서 이루어지는 것이 바람직하다.

소량의 요오드화칼륨을 첨가하므로써 촉진될 수 있는 상기 반응은 용매의 환류온도에서 실시되는 것이 바람직하다.

식(Ⅲ)의 N-치환된 4-히드록시 트랜스-데카히드로퀴놀린은 벤젠, 톨루엔 또는 니클로메탄과 같은 불활성 유기용매에서 실온의 온도로 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응하여

식중 R₂는 염소원자 또는 페녹시 라디칼을 나타낸다. 일반식(Ⅴ)의 카르보닐옥시 유도체를 생성한다.

식중, n, X, R₂및 Ar은 상술한 바와 같다.

이어서 이 카르보닐옥시유도체는 톨루엔 또는 디클로로 메탄과 같은 불활성 용매 또는 이 두용매의 혼합물에서 실온의 온도로 암모니아 또는 일반식(Ⅵ)의 일차아민과 축합 반응시켜

H₂N-R₁(Ⅵ)

식중, R₁은 상술한 바와 같다.

식(Ⅰ)의 데카히드로퀴놀리놀의 카르밤산에스테르를 유리염기형태로 생성한다.

식(Ⅰ) 화합물의 제약학적으로 수용 가능한 산 부가염은 유리염기 형태인 식(Ⅰ)의 화합물을 메탄설폰산과 같은 유기산 또는 염산과 같은 무기산과 반응시킴으로서 얻어질수 있다.

식(Ⅱ)의 할로겐화 화합물은 그로간(GROGAN. J. Med. Chem. 1965. 8. 62)외 다수에 의하여 기술된 방법 또는 다른 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

출발 물질인 4-히드록시-트랜스-데카히드로퀴놀린은(Bull. Acad. Sci. U. S. S. R. , 1962, 1599)에 의하여 기술된 방법에 따라 4-옥소-트랜스-데카히드로퀴놀린을 환원하므로써 제조될 수 있다.

이러한 방법으로 히드록시기 위치에서 축 및 수평방향의 에피머 혼합물을 생성한다.

분리된 형태의 이러한 에피머들은 프로스트(PROST. Eur. J. Med. Chem. 1976, 11(4) PP.337-342.)의 다수에 의해 이들의 제조방법이 설명되었다.

따라서 4-히드록시-트랜스-데카히드로퀴놀린을 출발물질로 하여 식(Ⅰ) 유도체를 제조하는 상술한 방법은 4-히드록시-트랜스-데카히드로퀴놀린의 축방향 에피머 또는 수평방향 에피머에 응용될 수 있어서 식(Ⅰ)에 따른 에피머를 생성한다.

4-옥소-트랜스-데카히드로퀴놀린을 환원하여 생성된 4-히드록시-트랜스-데카히드로퀴놀린의 축방향과 수평방향 에피머의 혼합물은 상기와 비슷한 방법으로하여 식(Ⅰ)의 화합물을 축방향 및 수평방향에 피머의 혼합물 형태로 생성한다.

항부정맥 효능을 나타내고 상술한 식(Ⅰ) 화합물의 화학적 구조와 비슷한 구조를 가진 화합물은 이미 미국 특허 제3,882,129호에 공지되어 있다.

이러한 화합물은 데카히드로퀴놀린 고리의 1-위치에 4-(4-플루오로-페닐-)4-옥소-부틸 사슬이 있는것이 특징이다.

그러나 데카히드로퀴놀린 유도체의 항 부정맥효능은 정맥투여에 의해서만 입증되었다.

사실상 이러한 화합물의 활성은 경구 투여될때 한 부정맥 약제로 아무런 가치없이 경구투여되었으므로 매우 약하다.

더우기 상기 미국특허의 항부정맥효능을 나타내는 유도체들은 한편으로는 이들의 강한 항아드레날린 활성때문에 동맥압이 상당히 저하되기 쉽고 다른 한편으로는 유도체들이 심근층의 수축성에 미치는 억제작용때문에 심장혈액 박출량을 감소시키기 쉽다.

마지막으로 상기 유체들은 중추신경 활성을 저하시키고 특히 진정제로서 적당하다.

그러므로 이러한 생성물을 이용하는 것은 이러한 불필요한 부작용으로 인하여 제한을 받으며 따라서 엄격한 주의가 요구된다.

그런데 4-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-부틸 사슬을 약간 변경하므로서, 즉 카르보닐기를 에테르-산화물기로 치환시킴으로써 심기능의 전기 생리학적 변조를 유도하는 현저한 국소마치성질과 귀중한 항부정맥효능을 나타내는 새로운 데카히드로퀴놀리놀 유도체를 제조할 수 있다는 것을 발견하게 되었다.

이러한 항부정맥효능은 특히 상기 미국특허의 유도체들의 작용 메카니즘과는 완전히 다른 작용메카니즘의 결과로서 일어난 것이다.

더우기 약리학적으로 시험한 바에 의하면 상기 미국특허의 데카히드로퀴놀리놀 유도체를 경구 투여한 것보다 훨씬 더 활성이라는 것을 나타내고 있다.

그러므로 항부정맥 분야에서 본 발명의 유도체를 사용할 수 있는 가능성이 미국특허 제3,882,129호에 나타난 유도체들보다 더 넓은 것이며, 따라서 본 발명의 화합물들은 상기 미국특허에서 기술한 유도체들이 거의 또는 완전히 가치가 없는 보행가능한 환자의 치료에도 사용 가능하다. 본 발명의 화합물중에서 다음의 화합물이 가장 좋은 항부정맥 효능을 나타낸다.

4-카르바모일옥시-1-[3-(4-플루오로-페녹시-프로필]-트랜스--데카히드로퀴놀린(축형태)(이하 화합물 A라 함) 및 4-[(3-클로로-4-메틸-페닐)-카르바모일옥시]-1-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로필]-트랜스-데카히드로퀴놀린(수평형태) 이러한 유도체들은 염산염 또는 메탄설폰산 염과 같은 유리염기 또는 제약학적으로 수용 가능한 산부가염의 형태인 화합물이다.

특히 화합물 A에 대해서 약학적인 시험을 해하였는데 이 화합물은 여러가지 원인의 부정맥 치료에 필요한 전 범위의 성질을 가지고 있음을 알았다.

따라서 화합물A는 실험적으로 유도된 다른 형태의 심장성 부정맥에 따라 심방 및 심실수준 모두에 그 자체로서 입증되는 다가의 항부정맥 활성을 명백하게 나타낸다는 것을 알게되었다.

예를들자면 화합물 A는 에피네프린, 염화바륨 또는 와바인(ouabain)에 의하여 유도된 심실부정맥에 대해서 개에게 1-2.5㎎/㎏의 적은 양을 정맥 주사하여도 활성이었다.

또한 화합물 A는 클로로포름 또는 염화칼슘에 의해 자극된 심실세동에 대해서와 아세틸콜린에 의해서 자극된 심실세동에 대해서도 보호를 한다.

더우기, 화합물 A는 그 작용 메카니즘이 항아드레날린 성질로부터 일어나지 않기 때문에 혈압강하제도 아니며 또한 심근 수축성의 억제제도 아니다.

마취된 개에게 연속적인 정맥관류로 부정맥을 유발하는 양은 80.9±6.9㎎/㎏이며 치사량은84.1±7.1㎎/㎏이므로 화합물 A는 중독량으로 부정맥을 유발하지는 않는다.

결국, 화합물 A는 생쥐의 운동활성을 완화하지 않으므로 정신적 및 감각적으로 예민하게 영향을 주지도 않는다.

이와 같은 다양한 성질로 비추어 볼때 본 발명의 화합물 및 특히화합물 A는 특히 부교감 신경의 심방세등의 치료와 같은 여러가지 원인의 부정맥치료에 잠재적으로 유용한 귀중한 성분을 지니고 있다.

더우기, 본 발명의 화합물들은 후-부정맥 경색증의 치료에 유용하게 쓰일 수 있어 심근 경색증에 따른 심실세동으로 인하여 갑작스런 죽음을 예방하는데 확실한 가치를 지니고 있다.

후-부정맥 경색증의 치료에 사용되는 가장 효과적인 화합물중에서 가장 널리 이용되는 것중의 하나가 리도카인이다.

그러나 이 화합물은 사람에게 투여될 경우 혈장 반감기가 15분정도로 매우 짧기 때문에 항부정맥 약품으로 정맥주사 할 때만 유용하다.

비록 이 화합물이 중독량을 초과하지는 않지만 혈장 수준을 안정화하기 위하여 이 화합물의 관류비를 조절하기가 결코쉽지 않게된다.

본 발명의 화합물은 리도카인과는 다르므로 이와 같은 불편한 점이 없고 경구투여시 더욱 오랜 작용효과를 나타낸다.

이러한 이중 효과는 리도카인과 비교해서 약학적인 측면에서 볼 때 상당히 진보되어 있다.

본 발명에 따른 항 부정맥약품의 혈장수준은 한세대 이상 쉽게 안정화디어 보행가능한 환자의 치료에 이용할 수 있어서 환자가 입원할 필요가 없게된다.

본 발명의 화합물을 약학적인 연구를 하는동안 얻은 결과가 아래에 나타나 있다.

[A. 항부정맥효능]

이러한 성질들은 로오선(LAWSON)테스트를 이용하여 입증되었다.

이 테스트에서 부정맥은 숨을 멈출때까지 클로로포름을 흡입시키므로서 유발되었다.

여러회분의 10마리의 숫컷 새앙쥐에 다하여 각각 약 20g의 물질이 투여되어 이용되었다.

이 쥐들을 테스트 하기전에 18시간동안 아무것도 먹이지 않았다.

1회분의 10마리의 쥐들이 대조그룹으로 이용되었다. 연구대상 화합물의 1회분이 먼저 본 발명의 화합물과 같이 사용된 용매만을 받아 들인 대조그룹을 제외하고는 위내로 투여되었다.

30분후에 완전히 포화된 패드에 의하여 이루어진 고농도의 클로로포름을 포함하고 있는 반구형 모양의 용기에 쥐들을 놓아두었다.

약2분 뒤 완전히 질식했을 때 쥐들을 꺼내어 곧 가슴을 절개하여 심실리듬을 측정했다.

그 다음 50%의 쥐들의 심실세동을 예방하기 위한 연구대상 화합물의 투여량이 결정되었다.

이 예방량은 아래표에 AD₅₀으로 나타나 있으며 단위는 ㎎/㎏이다.

식(Ⅰ)의 화합물을 약학적으로 수용 가능한 산부가염의 형태.

특히 염산염의 형태로 사용하였고 리도카인과 비교하였다.

[표]

다른 비교시험을 동일조건하에서 100㎎/㎏을 1회분으로 위내투여로 미국특허 제3,882,129호의 범위내의 여러 가지 화합물로 실시했다.

부정맥 효과에 대한 예방 %가 다음과 같이 나타났다.

이러한 결과들은 데카히드로 퀴놀린 고리의 1-위치에 있는 사슬에 카르보닐기를 에테르-산화물기로 치환하므로서 위내로 투여시 항 부정맥 활성을 상당히 증가시킨다는 사실을 명백하게 나타내고 있다.

비록 이시험에서 대부분의 본 발명의 화합물이 투여후 30분 동안 리도카인보다 활성이 적지만 이것은 본 발명의 화합물이 작용지속시간이 훨씬 더 길다는 것을 말한다.

따라서 화합물 A 75㎎/㎏(본 발명의 화합물) 또는 리도카인 75㎎/㎏을 쥐에게 위내로 투여시 다음과 같은 결과가 나타났다.

[B.항 아드레날린 및 진정제 성질]

화합물 A 50㎎/㎏을 1회분으로 쥐에게 위내로 투여하고, 30분 뒤에 에피네프린 3㎎/㎏을 정맥주사하니 카페콜라민의 독성효과에 대해서 아무런 예방도 없었다는 것을 이 시험은 나타내고 있다.

비슷하게 화합물 A 50㎎/㎏을 쥐에게 위내로 투여하니 30분 뒤에 자발적인 능동성이 저하되지 않았다.

이러한 결과들은 화합물 A가 항부정맥 투여량에서 진정제도 항 아드레날린도 아니라는 것을 입증해준다.

[C. 국소마취성질]

이러한 성질들은 찬스(CHANCE)와 롭스타인(LOBSTEIN)의 기술을 이용하여 기니아픽(guimea-pig))에 있어서 연구대상 화합물의 용액 한방울을 동물의 눈에 떨어뜨린 뒤 여러시각에서 각막이 촉진되고 나서 눈꺼풀이 닫혔는지의 여부를 입증하였다.

이러한 방법으로 국소적으로 마취된 동물의 %를 투여후 시간의 경과와 화합물의 투여량 모두에 대해서 결정하였다. 농도가 0.1%인 화합물 A의 용액이 투여 5분 뒤 동물의 58%가 국소적으로 마취된 반면 같은농도에서 리도카인은 투여 5분 뒤 기니아픽의 26%만이 극소적으로 마취되었음을 알았다.

더우기 농도가 0.5%인 리도카인의 용액은 투여 15분 후에 동물의 35%만 보호했고 같은 양으로 화합물 A를 투여했더니 30분 뒤에도 기니아픽의 35%를 보호하고 있었다.

이러한 결과들은 화합물 A가 리도카인보다 국소마취제로 훨씬 더 활성이고 더 오랜시간동안 효과를 나타낸다는 것을 보여준다.

[D. 독성]

급성독성시험을 새앙쥐와 쥐들에게 화합물 A를 가지고 실시했다.

동물의 50%를 죽이는데 필요한 양, 즉 화합물 A의 LD₅₀은 새앙쥐에 있어서 정맥주사때는 42.5㎎/㎏이고 위내투여시는 750㎎/㎏이다.

쥐의 경우는 정맥 및 위내투여시 LD₅₀은 각각 47㎎/㎏과 2000㎎/㎏이상이었다.

화합물 A와 비교해서 리도카인이 쥐에게 있어서 LD₅₀이 정맥주사때는 12.5㎎/㎏이고 위내 투여시는 360㎎/㎏이므로 훨씬 더 독성이라는 것을 알았다.

더우기 화합물 A는 아래표에 나타난 바와 같이 효과적인 항부정맥량과 경련제량 사이에 좋은 안전한계를 나타낸다.

본 발명의 화합물을 치료적으로 이용할 때 일반적으로 투여형태로 적당한 투여단위 형태인 약학적 또는 수의학적 조성물의 형태로 투여하는 것이좋다.

따라서 제약학적 또는 수의학적 조성물을 코팅한 또는 코팅하지 않은 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 포장한 분말 또는 일정한 양의 현탁액 또는 시럽과 같은 경구투여에 적합한 투여단위 형태로 할수 있다.

결국 이 조성물은 직장 투여시는 좌약, 비경구투여시는 용액 또는 현탁액, 국소투여시는 크림, 연고, 세정제 또는 겔의 형태를 취하게된다.

조성물이 취하는 형태와는 별도로 본 발명의 약학적 또는 수의학적 조성물은 일반적으로 식(Ⅰ)의 화합물중 최소한 하나와 관련하여 제조될 수 있거나 또는 증류수, 벤질알코올, 유당, 전분, 활석, 스테아린산 마그네슘, 폴리비닐피롤리돈 모노칼륨인산염, 알긴산, 콜로이드규산, 폴리에틸렌글리콜 또는 향료와 같은 물질을 하나 또는 그 이상을 약학적인 캐리어 또는 부형제로 하여 제약학적으로 수용 가능한 산부가염과 관련하여 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물 뿐만 아니라 이 화합물을 포함한 치료적 조성물은 다음과 같은 무제한 실시예에 의하여 제조된다.

[실시예1]

4-카르바모일옥시-1-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로필]-트랜스-데카히드로퀴놀린(축형태)와 이것의 염산염

a) 1-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로피]-4-히드록시-트랜스-데카히드로퀴놀린(축형태)와 이것의 염산염]

1-부탄올 120㎖에 1-(3-클로로-프로폭시)-4-플루오로-벤젠 16.6g (0.088몰)과 4-히드록시-트랜스-데카히드로퀴놀린(출축태) 12.5g (0.08몰)을 첨가한 용액을 탄산수소나트륨 9g 존재하에 48시간동안 환류시킨다. 반응도중에 생긴물은 공비증류에 의해 제거된다.

냉각한 후 염을 여과하여 제거하고 여과물은 소량의 1-부탄올로 세척하고 여과액은 증발 건조시킨다.

잔여물을 디 에틸에테르 150㎖에 넣고 여기서 생긴 용액은 10% 염산으로 산성화한다.

수성상을 찬찬히 부어내고 10% 수산화나트륨으로 염기성으로 만든다.

디메틸에테르로 다시 추출한 다음 에테르상은 물로 세척한다.

황산나트륨으로 건조한 뒤 여과하여 용매를 제거한다.

증발한 뒤 남은 잔유물은 n-헥산 75ml 존재하에서 결정화된다. 결정체는 여과하여 제거되고 여과물은 소량의 n-헥산으로 세척한다.

이러한 방법으로 1-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로필]-4-히드록시-트랜스-데카히드로퀴놀린(축형태) 18g을 유리염기 형태로 얻는다.

수율 : 65%

융점 : 95±1°G

이렇게 얻어진 염기를 2-프로판올에 용해하여 여기 에 2-프로판올에 용해된 기체상의 염산의 화학양록적인 양을 첨가한다.

용매를 제거한 뒤 잔유물을 에틸아세트이트/메탄올 혼합물로부터 재결정화한다.

이러한 방법으로 1-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로필]-4-히드록시-트랜스-데카히드로퀴놀린 염산염(축형태)이 얻어진다.

융점 167-170℃

적당한 출발물질과 상술한 방법을 이용하면 다음과 같은 화합물이 얻어지는데 축방향의 각 화합물에 대하여 재결정화의 용매는 에틸아세테이트/메탄올 혼합물이다.

b) 4-카르바모일옥시-1-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로필]-트랜스-데카히드로퀴놀린(축형태)와 이것의 염산염

0-5℃에서 무수톨루엔 1ℓ에 포스겐 200g을 용해한 뒤 이 용액에 0-(-10℃)에서 디클로로메탄 1.51에 1-[3-(4-9-플루오로-페녹시)-프로필]-4- 히드록시-트랜스-데카히드로퀴놀린(축형태278g(0.9몰)을 용해한 용액을 첨가한다.

부가 반응이 종결되면 반응 혼합물을 20-22℃에서 2일 동안 젓는다.

여분의 포스겐은 반응매질을 서서히 가열하여 20-25℃로 유지하면서 물펌프로 2시간동안 진공상태를 유지하면 제거된다.

결정화가 초기에 이루어졌고 부피를 디클로로메탄으로 다시 조정한다.

반응매질을 약 5℃로 냉각하고 암모니아로 포화한다.

혼합물을 저으면서 48시간동안 유지하고 나서 부가적으로 농축암모니아 용액 1.2ℓ를 첨가한다.

매질을 실온(21±2℃)에서 24시간 더 젓고 수성상을 찬찬히 부어낸다.

유기상의 용매를 증발 제거한 뒤 고화된 잔여물을 헥산 1ℓ에서 풀모양으로 다시 전환시킨다.

결정체를 여과하여 제거하면 유리염기 형태의 4-카르바모일옥시-1-[3-4-플루오로-페녹시)-프로필]-트랜스-데카히드로퀴놀린(축형태)이 얻어진다.

융점 116±1℃

이것을 건조한 뒤 에틸아세테이트 2ℓ에 용해하여 2-프로판올에 용해된 기체상의 염산의 화학양론적인양을 첨가하므로서 이것의 염산염이 얻어진다.

이 염산염을 침전시켜시 여과하여 제거하고 여과물은 아세톤으로 세척한다.

건조한 뒤 이 생성물을 에틸아세테이트 : 메탄올의 비를 6 : 4로 한혼합물로 재결정화 하고나서 건조한다.

이러한 방법으로 4-카르바모일옥시1-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로필] -트랜스-데카히드로퀴놀린 염산염 (축형태) 278.5g이 얻어진다.

수율 : 80%

융점 : 238±1℃

적당한 출발물질로 상술한 방법을 이용하면 다음과 같은 화합물이 얻어진다.

[실시예 3]

4-카르바모일옥시-1-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로필]-트랜스-데카히드로 퀴놀린메탄 설폰산염(축형태)

아세톤 30ml에 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조된 4-카르바모일옥시-1-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로필]-트랜스-데카히드로퀴놀린(축형태) 4g(0.0114몰)을 용해한 용액에 2-프로판을 30ml에 용해된 메탄설폰산의 70% 수용액으로부터 메탄설폰산의 화학양론적인 양을 첨가한다. 반응 혼합물을 증발건조하고 물을 톨루엔으로 여러번 공비 증류하여 제거한다.

기름 성분의 잔여물을 에틸아세테이트에 용해하여 결정화되도록 한다.

증류한 뒤 여과물을 에틸아세테이트로 세척한다.

이러한 방법으로 4-카르바모일옥시-1-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로필]-트랜스-데카히드로 퀴놀린 메탄설폰산염(축형태) 3g이 얻어진다.

[실시예 4]

4-카르바모일옥시-1-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로필]-트랜스-데카히드로 퀴놀린 염산염(축형태)

a) 1-[3-4-플루오로-페녹시)-프로필]-4-히드록시-트랜스-데카히드로퀴놀린(축형태)

1-부탄올 100ml에 4-히드록시-트랜스-데카히드로퀴놀린(축형태) 12.5g (0.0g몰), 1-(1-브로모-프로폭시)-4-플루오로-벤젠-19g (0.082몰)과 탄산수소나트륨 9g을 용해한 혼합물을 생성된 물은 공비 제거시키면서 48시간동안 환류시킨다.

이 다음은 실시조건은 실시예 1에 기술된 방법과 동일하다. 이러한 방법으로 1-[3-4-플루오로-페녹시)-프로필]-4-히드록시-트랜스-데카히드로 퀴놀린(축형태) 18.5g이 유리염기 형태로 얻어진다.

수율 : 76%

융점 : 95±1℃

b) 1-카르바모일옥시-1-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로필]-트랜스-데카히드로 퀴놀린 염산염(축형태)

피리딘 0.9ml와 벤젠 15ml에 -1-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로필] -4-히드록시-트랜스-데카히드로퀴놀린(축형태) 1.5g(0.0050몰)을 용해한 용액을 저으면서 온도를 0-20℃로 유지시키고 여기에 페닐클로로포름산염 1.2g (0.0075몰)을 방울 방울씩 첨가한다.

실온에서 48시간동안 더 저은다음 반응 매질을 탄산나트륨 수용액에 붓는다.

벤젠으로 추출한 다음 유기상을 찬찬히 부어낸다.

용매를 증발 제거하고 잔여물을 암모니아로 포화된 메탄올 10ml에 넣는다.

실온에서 48시간동안 방치한 뒤 용매를 증발제거하고 잔여물을 벤젠에서 용해하여 이 용액을 먼저 물로 세척하고 다음에 묽은 수산화 나트륨으로 세척 하고 마지막으로 물로 세척한다. 용매를 증발 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트에 넣는다. 이 다음에 이어지는 실시조건은 실시예 1에 기술된 방법과 동일하다.

이러한 방법으로 4-카르바모일옥시-1-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로필]-트랜스-데카히드로퀴놀린염산염(축형태)1.2g이 얻어진다.

[실시예 5]

공지의 약학적인 기술에 따라 연질 젤라틴 캡슐이 다음과 같은 성분으로 제조된다.

[실시예 6]

공지의 약학적인 기술에 따라 코팅한 한정제뿐만 아니라 코팅하지 않은 정제를 입자모양으로해서 압축하므로서 다음과 같은 성분으로 제제된다.

a) 코팅하지 않은 정제

b) 코팅한 정제

코팅한 정제는 상기 코팅하지 않은 정제에 다음과 같은 와니스를 첨가하여 제된다.

c) 장에서 분해되도록 코팅한정제

장에서 분해되도록 코팅한 정제는 상술한 실시예의 코팅한 정제에 다음과 같은 것을 첨가하므로서 제조된다.

[실시예 7]

공지의 약학적인 기술로 다음과 같은 성분의 주사액이 제조된다.

Claims (1)

1. 다음 일반식(Ⅲ)의 N-치환된 4-히드록시-트랜스-데카히드로퀴놀린을 불활성 유기용매 및 실온에서 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 다음 일반식(Ⅴ)의 카르보닐옥시 유도체를 얻고 이 유도체를 불활성 용매 및 실온에서 다음 일반식(Ⅵ)의 일차아민 또는 암모니아와 축합시켜 다음 일반식(Ⅰ)의 데카히드로퀴놀리놀유도체를 제조하는 방법.

   

   

   식중 R₁은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 페닐라디칼을 나타내든지, 또는 염소, 브롬원자 및 메틸그룹으로부터 선택된 하나의 치환체 또는 2개의 같거나 다른 치환체를 갖는 페닐라디칼을 나타낸다.

   Ar은 페닐이나 나프틸라디칼을 나타내든지, 또는 불소, 염소 및 브롬원자와 메틸, 메톡시, 아세틸, 및 시아노그룹으로부터 선택된 하나의 치환체 또는 2개의 같거나 다른 치환체를 갖는 페닐라니칼을 나타낸다. X은 산소 또는 황을 나타낸다. n은 2 또는 3을 나타낸다. R₂는 염소원자 또는 페녹시라디칼을 나타낸다.