HU189608B - Process for producing pyridazine derivatives - Google Patents

Process for producing pyridazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU189608B
HU189608B HU822546A HU254682A HU189608B HU 189608 B HU189608 B HU 189608B HU 822546 A HU822546 A HU 822546A HU 254682 A HU254682 A HU 254682A HU 189608 B HU189608 B HU 189608B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
compounds
methyl
Prior art date
Application number
HU822546A
Other languages
English (en)
Inventor
Camille Wermuth
Jean-Pierre Chambon
Original Assignee
Sanofi,Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi,Fr filed Critical Sanofi,Fr
Publication of HU189608B publication Critical patent/HU189608B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány értelmében úgy járnak el, hogy egy (I) általános képletű 3-klór-piridazint — a képletben Rj, R2, és Rj jelentése a fenti — valamely (2) általános képletű aminnal — a képletben R-,Rg és n jelentése a fenti - reagáltatnak oldószerben, előnyösen alkoholban, az oldószer forráspontjának hőmérsékletén, savmegkötőszer és adott esetben rézkatalizátor jelenlétében. Az helyén OCOR·? csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet a megfelelő hidroxil származék acilezésével állítják elő.
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek görcsoldó hatással rendelkeznek, ezáltal gyógyszerkészítmények hatóanyagaként pszichikai, neurológiai, és neuromuszkuláris rendellenességek, különösen idegesség, ingerlékenység, szorongás vagy álmatlanság kezelésére alkalmazhatók.
«η
189 608
A piridazinszármazékok farmakológiái hatása régóta ismert. A legtöbb piridazinszármazék a kardíovaszkurálís rendszerre ható, vérnyomáscsökkentő vagy értágító hatású anyag. Ritkábban gyulladásgátló vagy nyugtató hatású piridazinszármazékökat is találtak. Végül a 2 141 697. számú francia szabadalomban leírt (II) általános képletű vegyületekről • a képletben
Rj jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
Árjelentése aromás csoport,
R2 jelentése pedig egy (a) általános képletű csoport, az. utóbbi képletben n értéke 2 vagy 3,
X és Y jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy a (b) általános képlettel jelölt molekularész heterociklusos gyűrűt jelent — kimutatták hogy pszichotonikus jellegű pszichoterápiás hatással rendelkeznek.
További vizsgálatok során arról a (II) általános képletű vegyűletről, amely képletében Rj metilcsoportot, Ar fenilcsoportot és R, (c) képletű csoportot jelent (nemzetközileg elfogadott neve Minaprine) kimutatták, hogy a vegyület teljesen új jellegű pszichoterápiás hatással rendelkezik, melyet „disínhibitor (gátlást megszüntető) hatásnak neveztek el. Tova'bbá úgy találták, hogy 100 mg/kg-nál nagyobb per os dózisban a vegyületnek görcskelío hatása van.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az Rj szubsztituens változtatása révén a kapott vegyületek hatása jelentős mértékben megváltozik, és görcsoldó hatású vegyületekhez jutunk.
A találmány tárgya tehát eljárás az új (I) általános képletű piridazinszármazékok, valamint savaddiciós sóik, továbbá a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (1) általános képletben
Rj jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport vagy fenilcsoport,
Rj jelentése hidrogénatom, vagy
Rj és R^ együtt egy -CH=CH-CH=CH- képletű csoportot, vagyis a piridazingyűrűhöz kapcsolódó benzocsoportot alkotnak,
R, jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
R4 jelentése -(CHj) -CH(Rj)-R^ általános képletű csoport, az utóbbi képletben n értéke 0—7 lehet, jelentése hirogénatom, vagy metilcsoport,
Rz hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, -OR? általános képletű étercsoportot vagy -0C0R-, általános képletű észtercsoportot jelent, ahol Rj jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport,
A találmány szerinti eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket egy megfelelően helyettesített (1) általános képletű 3-klór-piri(}azinszármazékból kiindulva állítjuk elő úgy, hogy az (1) általános képletű vegyületet egy (2) általános képletű aminnal reagáltatjuk.
Az (1) általános képletű klór-piridazint általában megfelelő oldószerben melegítve reagáltatjuk a (2) általános képletű aminnal. Oldószerként általában alkoholt használunk, a reakcióhőmérséklet az oldószer forráspontjának hőmérséklete. A reakcióidő néhány óra és több nap között változhat, a reaktánsoklól függően. A túl lassú reakciót kis mennyiségű réz30
6C por katalizátor hozzáadásával meggyorsíthatjuk.
A reakciót savmegkötőszer jelenlétében játszatjuk le, a képződött hidrogén-klorid megkötése céljából. Leggyakrabban a (2) általános képletű amin feleslegét használjuk a fenti célra.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy választjuk el a reakcióelegyből, hogy vízben felvesszük és megfelelő - oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk.
A kapott (I) általános képletű vegyült teket hagyományos módon savaddiciós sóvá alakítha juk, eszerint a bázis formában lévő (I) általános képletű vegyület meleg oldatát savval reagáltatjuk. Az oldószert úgy választjuk meg, hogy a só abból hűtésre kikristályosodjék.
Abban az esetben, ha az (I) általános képletben R6- egy-OCORj általános képletű észtercsoportot jelent, az (I) altalános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy először előállítjuk az Rz helyén hidroxilcsoportot hordozó vegyületet, és ezt hagyományos módon — például egy R-CO-Cl általános képletű savkloriddal, piridinben - acilezzük.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal világítjuk meg, anélkül, hogy azokra kívánnánk korlátozni.
1. példa
3-Butil-amino4-metil-6-fenil-piridazin jartarátsó) (CM 30 434) (/1/ általános képlet, R, = -CH,, R, = H,
VCH -ésR =-(dH2) -Ch/
10,3 g 3-klór4-metíl-6-feniI-piridazint és 7,5 g butíl-amint 100 ml butanolban 48 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forralunk. Az elegyet 200 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és 5 n vizes hidrogén-szulfát-oldattal extraháljuk. A savas extraktumot nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgositjuk és kloroformmal extraháljuk. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Olajos terméket kapunk. Az olajat forró izopropanolban oldjuk, ekvivalens mennyiségű borkősavat adunk hozzá és a terméket melegítés közben oldjuk. Lehűlés után színtelen anyag válik ki, melyet izopropanolból átkristályosítunk. Olvadáspontja: 184-186ÖC, hozam: 12,5 g.
A tartarátsó 2 molekula kristályvízzel kristályosodik.
A fentiekhez hasonló módon, a butil-amin helyett ekvivalens mennyiségű oktil-amint használva, 3-oktil-amino4-metil-6-fenil-piridazint (CM 30 435) kapunk, olvadáspontja: 164—166°C, izoproanol-éter elegyből átkristályosítva, hozam: 54%.
2. példa
3-(hidroxi-etil-amino/4-metil-6-fenil-piridazin (hidrogén-klorid-só) (CM 30 094) (/1/ általános képlet, R, = -CH,, R, = -H,
Ra = C4U-, R. = H0-CH,-Cn,-) 2
30,6 g 3-kTór4-metil;6-fertil-pÍridazín, 36,6 g 2-amino-etanol és 0,1 g rézpor keverékét 400 ml butanolban 3 napon át visszafolyatós - hűtő alatt forraljuk.
Az elegyet 500 ml vízbe öntjük és az oldatot Büchner-tölcséren átszűrjük. A terfnéket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A mara-21
189 608
dék kristályosodik. A kapott terméket 2 :1 térfogatarányú etil-acetát-izopropanol elegyből átkristályosítjuk, 20 g színtelen kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 151 l’C. Hidrogén-klorid-só 5 11,45 g szabad bázist 100 ml izopropanolban oldunk, melegítés közben, 4,7 ml tömény hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, a terméket hűlés közben kristályosodni hagyjuk. A kapott sót metanolból kétszer átkristályosítjuk 7 g színtelen anyagot kapunk, olvadáspontja 200°C.
I. Táblázat
Vegyület Rj jelölése CM Π R5 R6 Reakcióidő (óra) Olvadáspont (°C) (oldószerből átkristályosítva) Bázis Hidrogén-klorid-só
30 095 -CH3 2 -H -OH 72 1 34 (izo- propanol) 209 (95%-os etanol)
30 096 -CH3 1 <h3 -OH 72 114 (etil-acetát) 193 (95%-os etanol)
30 097 -CH3 3 -H -OH 72 93 (etil-acetát) 196 (95%-os etanol)
30 339 C6H5 1 -H -OH 48 higroszkópos anyag 182 (izopropanol)
3-6. példa
A kiindulási amino-alkohol vagy a klór-piridazin-származek változtatásával állítjuk elő az I. táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket.
7. példa
3-/(2-propionil-oxi-etil-amino/-4-metil-6-fenil-piradazin (altnasavas- só) CM 30 098) (/1/ általános képlet, R, = -CH3, R~ - -H, R- =
CJU-, RA = -Clk-CIk-a-CO-CH/CH^ g CM 30 049 jelzésű vegyületet — melyet a 2. példa szerint állítottunk elő — 250 ml piridinben oldunk keverés közben, szobahőmérsékleten. Az oldathoz cseppenként 6,3 ml propanoil-kloridot adunk, folyamatosan keverés közben. A savklorid hozzáadása után a keverést szobahőmérsékleten még két órán keresztül folytatjuk, majd a terméket szárazra pároljuk. A maradékot minimális mennyiségű kloroformban oldjuk és szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluensként 50 : 50 térfogatarányú etil-acetát - hexán elegyet használunk. Bepárlás után a színtelen szilárd anyagot kapunk, melyet kis mennyiségű etil-acetátból átkristályosítva 8 g cím szerinti bázist kapunk, olvadáspontja 102°C.
Almasavas só:
g bázist 100 ml forró izopropanolban oldunk, és az oldathoz 4,02 g almasavat adunk 10 ml izopropanolban oldva. Lehűlés után kevés vízmentes étert adunk az elegyhez, a kivált színtelen szilárd anyagot elválasztjuk és acetonitrilből kétszer át kristályosítjuk. 6,5 g sót kapunk, olvadáspontja 110°C.
A fentiekhez hasonló módon, de a propionil-klorid helyett ekvivalens mennyiségű acetil-kloridot használva állítjuk elő a 3-(2-acetoxÍ-etil-amino)-4-metil-6-fenil-piridazint, olvadáspontja 127°C. Almasavas só olvadáspontja 102—105öC (acetonitril).
8. példa
3-(2-metoxi-eti1-amino)4-nietil-6-fenil -piridazin (hidrogén-kiorid-só) (CM 30310) (/1/ általános képlet, R, = dk, R, - -H, R3 = C6H5 ’ R4 = CH^-CH -0-01½) g 3-klór-4-metil-6-feniI-piridazint és 7 g 2-metoxi-etil-amint 50 ml butanolban 4 napon át visszafolyatós hűtő alatt forralunk. Λ forró oldatot 200ml vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk, A maradékot nagy vákuumban desztilláljuk 13,33 Pa), olvadáspont: 208-210°C, hozam: 6,8 g.
Hidrogén-klorid-só
6,8 g bázist forró izopropanolban oldunk, majd 2,5 ml tömény hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá és a maradékot kristályosodni hagyjuk. Olvadáspontja I94UC, hozam: 6,5 (1/2 molekula kristályvízzel kristályosodik.)
A fentiekhez hasonló módon eljárva 3-klór-4,6-difenil-piridazinból 3-(2-metoxi-etil-amino)-4,6-difenil-piridazint (CM 30 340) kapunk, olvadáspontja: 92°C (iropropil-éter). Hidrogén-klorid-só olvadáspontja: 193°C (izopropanol).
9. példa
3-(2-metoxi-etil-amino)-ftalazin (hidrogén-klorid-só) (CM 40 320) (/1/ általános képlet, R,, és Ro = -CH=CH-CH=CHR3 = -H, R4 = -CH2-CH2-O-CFÍ3) g 3-klór-ftalazint és 80 g 2-metoxi-etil-amint ,80 ml etanolban 1 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forralunk.
Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 500 ml vízbe öntjük. A terméket tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal ex-31
189 608 traháljnk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék kristályosodik, 50 : 50 térfogatarányú izopropanol izopropil-éter elegyből 5 átkristályosítva 10 g halványsárga kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja: 131°C.
Hidrogcn-klorid-só g bázist izopropanolban oldunk és 2,6 ml tőmeny liidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A szilárd anyagot leszivatjnk és izopropanolból átkristályosítjuk. 5 g terméket kapunk, olvadáspontja 170°p hirogén-klorid-só 1 molekula kristályvízzel kristályosodik.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) 15 általános képletü vegyületek farmakológiai sajátságait az alábbiakban ismertetjük.
Görcsoldó hatás
Az (I) általános képletü vegyületek két vegyülettel — sztrichninnel illetve bikukulinnal. valamint 20 elektrosokkal előidézett görcs oldására egyaránt alkalmazhatók. A fenti tesztekben a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek hatását a 2 141 697. számú francia szabadalomból Ismert minapirennel hasonlítottuk össze, összehasonító anyagként használtuk még a valproionsav nátriumsóját (DCI) is, melynek görcsoldó hatása jól ismert, a vegyületet már a humán gyógyászatban is bevezették.
Anti-sztrichnin-hatás 20
A vizsgálandó vegyületeket orálisan adtuk, 30 perccel 0,9 mg/kg sztrichnin i, p. beadása előtt.
A merevgörcsös rohamot és a pusztulást a sztrichnin beadása után 60 percen át figyeltük meg.
Anti-bikukullin-hatás 35
A vizsgálandó vegyületeket orálisan adtuk, 30 perccel 0,9 mg/kg bikukullin i. v. beadása előtt.
A rángógörcsös rohamot és a pusztulást a bikukullin beadását követő 60 percen át figyeltük meg.
An ti-elektrosokk-hatás
A vizsgálandó vegyületeket orálisan adtuk 30 perc: cél az elektrosokk-kezelés (12,5 volt, 0,5 másodperc) előtt. Az elektrosokkot szaruhártyába vezetett elektródokkal adtuk az állatoknak. A görcsös rángások azonnal jelentkeztek a kontroll állatokban. Védettnek azokat az állatokat tekintettük, amelyeknél nem figyelhető meg a hátsó végtagok kinyúlása.
A fenti három tesztben a vizsgálandó vegyületeket több dózisban alkalmaztuk, dózisonként 10 egeret alkalmaztunk.
Minden vizsgált vegyületre meghatároztuk az 50%os hatásos dózist (ED™), vagyis azt a dózist, amely a görcskeltő anyag hatását a kezelt állatok 50%-ánál antagonizálja.
A vizsgálati eredményeket a Π. Táblázatban közöljük.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jelentős görcsoldó hatással rendelkeznek. A sztrichin által kiváltott görcsök esetén ez a hatás különösen a CM 30 096 jelzésű vegyületnél erőteljes.
A bikukulinnal vagy elektrosokkal kiváltott görcsöket tekintve a görcsoldó hatás valamivel gyengébb, de még mindig jelentős, különösen a CM 30 339 és 30
310 jelzésű vegyületeknél bikullin esetén, és a CM 30310 és 30094 jelzésű vegyületeknél elektrosokk esetén.
Ami az összehasonlító anyagként használt vegyületeket illeti, a minaprine még a legmagasabb tolerálható dózisban is hatástalannak bizonyult mindhárom
tesztben. II. Táblázat
Vegyület Görcskeltő határ gátlása
jelzése Sztri- Bikukul- Elektro-
chnin lin sokk
EDS0 ED50, z ED50,
... mg/kg (mgftg) (mg/kg)
CM 30 094 ΊΤ9 286 löf
CM 30 096 92 175 209
CM 30 310 158 136 78
CM 30 339 145 86 200
Minaprine nem nem nem
Nátrium- hatásos hatásos hatásos
-valproát 480 234 290
Az orálisan adott nátrium-valproát EDrf , értéke azo-
nos kísérleti körülmények között sok esetben magasabb volt, mint a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületeké.
Akut toxicitás
A vizsgálandó (1) általános képletü vegyületeket 250, 500 és 1000 mg/kg dózisban orálisan adtuk egy-egy csoport egérnek. Az állatok elhullását a beadást követő 24 órán keresztül figyeltük meg. Az eredményeket a Π1. Táblázatban adjuk meg.
III. Táblázat
Vegyület jelzése 1000 Pusztulás (%) 500 250
mg/kg mg/kg mg/kg
Minaprine 100 dózisnál 100 100
CM 30 094 0 0 0
CM 30 096 100 20 0
CM 30 097 100 0 0
CM 30 310 100 0 0
CM 30 320 100 80 0
CM 30 339 60 60 0
CM 30 340 20 0 0
CM 30 434 0 Ö 0
A III. táblázatban az orális beadást követő puszin tulást adtuk meg %-ban kifejezve. Egyetlen találmány 0 szerinti eljárással előállított (1) általános képletü vegyület sem volt toxikus 250 mg/kg p. o. dózisban adva. 500 mg/kg p. 0. dózisnál csak a CM 30 096, 30 320, 30 339 és 30 462 bizonyult toxikusnak. A minaprine toxieitása sokkal nagyobb, még 100 55 mg/kg p. 0. dózisban is 20%-os pusztulást okoz egerekben.
A fenti vizsgálatok szerint megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek farmakológiai hatása igen számottevő, míg toxicitásuk alacsony. Fenti hatásuk kö60 vetkeztében a humán gyógyászatban alkalmazhatók, különösen pszichikai, neurológiai és neuromuszkuláris rendellenességek kezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket különösen a hangulati vagy viselkedési rendellenességek - így idegesség, ingerlékenység, szorongás és álmatlanság - kezelésére alkalmazhatjuk.
Az (1) általános képletű vegyületeket orálisan adható vagy injektálható gyógyszerkészítményekké készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények szilárd, vagy cseppfolyós készítmények — például tabletták kapszulák, granulák, kúpok vagy injekcióoldatok — lehetnek.
A dózis a kezelni kívánt rendellenesség súlyosságától, és az alkalmazási módtól függően tág határok között változhat. Felnőtt egyedeknek naponta orális alkalmazás esetén a dózis általában 0,050-0,500 g lehet, melyet több részletben adhatunk.
Tablettát például az alábbi összetétellel készít-
hetünk:
CM 30 310 200 mg
Mikrokristályos cellulóz 100 mg
Laktóz 197 mg
Magnézium-sztearát 3 mg 500 mg
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
    Rj jelentése 14 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
    R~ jelentése hidrogénatom, vagy
    Rp és R7 együtt egy -CH=CH-CH=CH- képletű csoportot, vagyis a piridazingyűrűhöz kapcsolódó benzocsoportot alkotnak,
    Rj jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,
    R. jelentése -(CIL)-CH(Rj)-Rx általános képletű ^csoport, az utóbbi Képletben n értéke 0-7 lehet,
    Rj jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport,
    5 R, hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, -OR7 általános képletű észtercsoportot jelent, ahol
    R? jelentése 14 szénatomos alkilcsoport valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (1) általános képletű 3-klór-piridazin-származékot - a képletben RÍ, R7 •U és Rj jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (2) általános képletű aminnal - a képletben Rj, Rz és n jelentése a tárgyi kör szerinti — reagáltatunR oldószerben, előnyösen alkoholban, előnyösen az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten, savmeg; g kötőszer és adott esetben katalizátor jelenlétében, és egy kapott, Rz- helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben acilezéssel R< helyén OCOR-? csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk és a bázis formában kapott (1) általános képletű vegyületet
    20 kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelleme zve, hogy a reakcióban katalizátorként rezet használunk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására,· ame25 Jyek képletében Rj metilcsoportot, R- hidrogénatomot és Rz hidroxilcsoportot jelent, a/zal jellemezve, hogy a megfelelő (1) és (2) általános képletű kiindulási vegyületeket használjuk.
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve ,hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — amelynek képletében a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savval képzett savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan.
    35 használt hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal elkeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU822546A 1981-08-11 1982-08-06 Process for producing pyridazine derivatives HU189608B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8115546A FR2511366A1 (fr) 1981-08-11 1981-08-11 Nouveaux derives de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189608B true HU189608B (en) 1986-07-28

Family

ID=9261385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822546A HU189608B (en) 1981-08-11 1982-08-06 Process for producing pyridazine derivatives

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4710499A (hu)
EP (1) EP0073161B1 (hu)
JP (1) JPS5838263A (hu)
KR (1) KR880002711B1 (hu)
AR (1) AR231537A1 (hu)
AT (1) ATE23042T1 (hu)
AU (1) AU579570B2 (hu)
CA (1) CA1179347A (hu)
CS (1) CS239929B2 (hu)
DD (1) DD202550A5 (hu)
DE (1) DE3273893D1 (hu)
DK (1) DK148596C (hu)
EG (1) EG15749A (hu)
ES (1) ES514887A0 (hu)
FI (1) FI72970C (hu)
FR (1) FR2511366A1 (hu)
GR (1) GR76236B (hu)
HU (1) HU189608B (hu)
IE (1) IE53493B1 (hu)
IL (1) IL66424A (hu)
MA (1) MA19559A1 (hu)
NO (1) NO158871C (hu)
NZ (1) NZ201553A (hu)
OA (1) OA07179A (hu)
PH (1) PH18921A (hu)
PL (1) PL137200B1 (hu)
PT (1) PT75372B (hu)
SU (1) SU1356960A3 (hu)
YU (1) YU171682A (hu)
ZA (1) ZA825515B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2539741A1 (fr) * 1983-01-21 1984-07-27 Sanofi Sa Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
JPS60218377A (ja) * 1984-04-16 1985-11-01 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk ４−フエニルフタラジン誘導体及びそれを有効成分とする循環改善剤
DE3664772D1 (en) * 1985-01-14 1989-09-07 Boehringer Ingelheim Kg 12-amino pyridazinoû4',5':3,4¨pyrroloû2,1-a¨isoquinolines, process for their preparation and use
US5106973A (en) * 1987-11-23 1992-04-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridzainamine derivatives
DE69408598T2 (de) * 1993-06-08 1998-09-17 Vertex Pharmaceuticals Inc Cam Pyridazine als Interleukin-1-beta Verwandlungsenzym Inhibitoren
US20100210590A1 (en) * 1995-09-27 2010-08-19 Northwestern University Compositions and treatments for seizure-related disorders
GB9707693D0 (en) * 1997-04-16 1997-06-04 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US20030176437A1 (en) * 2001-08-31 2003-09-18 D.M. Watterson Anti-inflammatory and protein kinase inhibitor compositions and related methods for downregulation of detrimental cellular responses and inhibition of cell death
WO2006050389A2 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Northwestern University Pyridazine compounds, compositions and methods
WO2006050359A2 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Northwestern University Pyridazine compounds and methods
WO2007127375A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases
CA2650711A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
EP2015751A2 (en) * 2006-04-28 2009-01-21 Northwestern University Salts of pyridazine compounds
EP2131839A2 (en) * 2007-03-02 2009-12-16 Northwestern University Compositions comprising derivatives of 3-phenylpyridazine for treating seizure-related disorders

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1345880A (en) * 1971-06-18 1974-02-06 Cepbepe Pyridazine derivatives
FR2473522A1 (fr) * 1980-01-16 1981-07-17 Synthelabo Nouveaux derives substitues de dihydro-2,3 imidazo(1,2-b)pyridazines et les medicaments, utiles notamment comme antidepresseurs, qui en contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
FI72970C (fi) 1987-08-10
FR2511366B1 (hu) 1984-12-14
PL137200B1 (en) 1986-05-31
EP0073161B1 (fr) 1986-10-22
FR2511366A1 (fr) 1983-02-18
FI72970B (fi) 1987-04-30
NZ201553A (en) 1985-08-16
ES8305736A1 (es) 1983-04-16
PL237836A1 (en) 1983-02-28
MA19559A1 (fr) 1983-04-01
AU579570B2 (en) 1988-12-01
EG15749A (en) 1986-09-30
US4710499A (en) 1987-12-01
DK148596B (da) 1985-08-12
GR76236B (hu) 1984-08-04
SU1356960A3 (ru) 1987-11-30
IE821822L (en) 1983-02-11
KR840001147A (ko) 1984-03-28
NO822717L (no) 1983-02-14
ATE23042T1 (de) 1986-11-15
PT75372B (en) 1984-12-10
AU8702982A (en) 1983-05-12
KR880002711B1 (ko) 1988-12-26
DK148596C (da) 1986-01-13
DD202550A5 (de) 1983-09-21
JPS5838263A (ja) 1983-03-05
DK358782A (da) 1983-02-12
CS239929B2 (en) 1986-01-16
DE3273893D1 (en) 1986-11-27
IE53493B1 (en) 1988-11-23
IL66424A (en) 1985-10-31
NO158871C (no) 1988-11-09
PH18921A (en) 1985-11-11
OA07179A (fr) 1984-04-30
NO158871B (no) 1988-08-01
FI822768A0 (fi) 1982-08-09
JPH0456032B2 (hu) 1992-09-07
PT75372A (en) 1982-09-01
ZA825515B (en) 1983-06-29
FI822768L (fi) 1983-02-11
AR231537A1 (es) 1984-12-28
ES514887A0 (es) 1983-04-16
EP0073161A1 (fr) 1983-03-02
CA1179347A (en) 1984-12-11
YU171682A (en) 1985-03-20
IL66424A0 (en) 1982-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5525632A (en) Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU189608B (en) Process for producing pyridazine derivatives
KR890001569B1 (ko) 피리다진의 아미노 화합물의 제조방법
GB2097387A (en) 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives
EP0151072B1 (fr) Dérivés de l&#39;acide méthylènediphosphonique, procédé d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques antirhumatismales les contenant
JPS5838262A (ja) ４−メチル６−フエニルピリダジン誘導体
US4758580A (en) Inhibiting growth of tumors with certain substituted phenoxy dimethyl alkanoic acids, esters or salts
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
US5451606A (en) Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment
US4054652A (en) Dihydro- and tetrahydro- iminothiazines
CA1209995A (fr) Procede pour la preparation de composes de nicotinamide 1-oxyde n-substitue et de ses sels, et les composes et sels ainsi obtenus
GB2151620A (en) B-phenethanolamine antiobesity agents
PL128998B1 (en) Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives
US4521619A (en) Therapeutically useful sulphur-containing benzylidene derivatives
FR2460934A1 (fr) Derives d&#39;isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0115714A1 (fr) Composition pharmaceutique à action psychotrope dopanimergique
US3956501A (en) N-substituted glycinates
US4602018A (en) Condensed as-triazine derivatives
CN116478050B (zh) 一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途
EP0058009A1 (en) Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2632641A1 (fr) ((aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy)-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif
FR2692894A1 (fr) Aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, 3- ou 4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments.
IL31917A (en) 3-aryl-5-methylhydantoins,process for the preparation thereof,and therapeutic compositions containing them
JPS6022711B2 (ja) トランス−デカハイドロキノリン誘導体，その製造法，及びそれを含む医薬
BE858978A (fr) Nouveaux 2,3-dijydro imidazo (2,1-b) thiazoles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee