DK148596B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminosubstituerede pyridaziner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminosubstituerede pyridaziner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK148596B
DK148596B DK358782A DK358782A DK148596B DK 148596 B DK148596 B DK 148596B DK 358782 A DK358782 A DK 358782A DK 358782 A DK358782 A DK 358782A DK 148596 B DK148596 B DK 148596B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
compounds
hydrogen
amino
solvent
Prior art date
Application number
DK358782A
Other languages
English (en)
Other versions
DK148596C (da
DK358782A (da
Inventor
Camille Georges Wermuth
Jean-Pierre Chambon
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of DK358782A publication Critical patent/DK358782A/da
Publication of DK148596B publication Critical patent/DK148596B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK148596C publication Critical patent/DK148596C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

i 148596
Den foreliggende opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-aminosubstituerede pyrid-aziner med den almene formel R2 \ R3^~"~^-NH-R4 (I)
N—N
5 hvori R betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en phenylgruppe, R3 betyder hydrogen, eller R^ og iR2 sammen betyder én gruppe -CH=CH-CH=CH-, som danner en benzenring kondenseret med pyridazinringen, R3 betyder hydrogen eller en phenylgruppe, og R4 betyder en gruppe R= I5 10 - (CH0) -CH-Rc, hvor n er 0-7, Rc betyder hydrogen eller en z n o o methylgruppe, og R betyder hydrogen, en hydroxylgruppe, en 6 ethergruppe -ORy eller en estergruppe -OCORy, hvor Ry betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter et substitueret 3-chlorpyridazin med den almene formel R2 R1 r3-/=)-ci (II)
IS-N
hvori R1# R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, med 20 en amin med formlen r5 H2N-(CH2)n-<!:H-R£ (III) hvori r3 har den ovenfor angivne betydning, og R£ betyder hydrogen, en hydroxylgruppe eller en ethergruppe -ORy, hvor R^ har den ovenfor angivne betydning, i et opløsniflgsmiddel, 25 fortrinsvis ved opløsningsmidlets kogetemperatur, i nærværelse af en hydrogenchlorid-acceptor og eventuelt kobber som ka- 148596 2 talysator og, om Ønsket, acylerer en dannet forbindelse med formlen I, hvori Rg betyder en hydroxylgruppe, til en forbindelse med formlen I, hvori Rg betyder en gruppe -OCOR^, hvori R? har den ovenfor angivne betydning, hvorpå en dannet for-5· bindelse med formlen I eventuelt omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har især virkning på centralnervesystemet.
Det er kendt, at pyridazinderivater har farmakologiske virk-10 ninger. I en lang række tilfælde drejer det sig om forbindelser, der påvirker det cardiovasculære system og især har hypo-tensiv eller vasodilatorisk virkning. I sjældnere tilfælde er der omtalt antiinflammatorisk og analgetisk virkning af pyrid-azinderivaterne. Endelig er der i fransk patentskrift nr.
15 2.141.697 beskrevet en række forbindelser med formlen
Ar-// Λ -NH-R2
N=N
hvori R betyder hydrogen eller en lavere alkylgruppe, Ar betyder en aromatisk gruppe, og R^ betyder gruppen
/Y
-^CH2^n-Nv ' n er 2 eller 3, og Y og Z betyder en la-
^ Z
/Y
20 vere alkylgruppe, eller -N betyder en heterocyclisk ^ z gruppe.
Det karakteristiske ved disse forbindelser er en psychotrop virkning af den psychostimulerende type.
3 148596 Nærmere undersøgelser med den forbindelse, hvor betyder CH^, / \
Ar betyder phenyl, og R_ betyder -CH_CH_—N N0, der har A z \-/ fået den internationale fællesbetegnelse "Minaprine", har vist, at det drejer sig om en psychotrop virkning af en ny type, der 5 betegnes som "desinhibitorisk" virkning. I en dosis på over 100 mg/kg peroralt viser dette produkt sig i øvrigt at have konvulsiv virkning.
Det har nu vist sig, at forbindelserne med formlen I, hvori substituenten i 3-aminogruppen er væsentlig forskellig fra sub-10 stituenten i 3-aminogruppen i de kendte forbindelser, har anti-konvulsiv virkning.
Omsætningen af den substituerede 3-chlorpyridazin (II) med aminen (III) gennemføres almindeligvis ved opvarmning i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, oftest 15 ved opløsningsmidlets kogetemperatur. Reaktionens varighed varierer fra nogle timer til flere dage, afhængigt af de anvendte reaktionsdeltageres karakter. Når reaktionen viser sig at være for langsom, kan den katalyseres ved tilsætning af en ringe mængde kobberpulver.
20 Reaktionen gennemføres i nærværelse af en hydrogenchlorid-acceptor til binding af det hydrogenchlorid, der dannes under reaktionen. Oftest anvendes et overskud af aminen (III) som hydrogenchlorid-acceptor.
Isoleringen af forbindelsen (I) gennemføres ved optagelse i 25 vand og ekstraktion med et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, f.eks. ethylacetat.
De fremstillede forbindelser (I) kan omdannes til farmaceutisk acceptable salte på traditionel måde ved indvirkning af syren på en varm opløsning af basen, idet opløsningsmidlet vælges 30 således, at saltet krystalliserer ved afkøling.
4 148596
Til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvori betyder en gruppe -0-C0-R?, acyleres den tilsvarende forbindelse (I), hvor R, betyder 0Hf f.eks. ved indvirkning af syre-
O
chloridet R^C0-C1 i pyridin.
5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1 3-Butylamino-4-methyl-6-phenylpyridazin (Tartrat) (CM 30 434) 10 (X) Rj - CHj, R2 = H, Ej = e4 = -(ch2)3ch3
En blanding af 10,3 g 3-chlor-4-methyl-6-phenylpyridazin og 7,5 g butylamin i 100 ml butanol opvarmes til tilbagesvaling i 48 timer. Blandingen hældes ud i 200 ml vand og eks-traheres med ethylacetat. Den organiske fase fraskilles og 15 ekstraheres med en vandig 5 N svovlsyreopløsning. Den sure ekstrakt gøres alkalisk ved tilsætning af natriumhydrogen-carbonat, hvorpå der ekstraheres med chloroform. Opløsningen vaskes med vand og tørres, og opløsningsmidlet afdam-pes. Der fremkommer en olieagtig forbindelse.
20 Denne olie opløses i varm isopropanol, der tilsættes 1 ækvivalent vinsyre og opvarmes indtil opløsning. Efter afkøling isoleres et ufarvet, fast stof, der omkrystalliseres fra isopropanol. Smp.: 184-186°C, udbytte: 12,5 g.
Tartratet krystalliserer med 2 molekyler vand.
25 Når samme fremgangsmåde følges, men butylaminen erstattes med en ækvivalent mængde octylamin, opnås 3-octylamino-4--methyl-6-phenylpyridazin-tartratet (CM 30 435). Smp.: 164-166°C (isopropanol/ether), udbytte: 54%.
Eksempel 2 5 148596 3- (2-Hydroxy-ethylamino)-4-methyl-6-phenylpyridazin (Hvdrochlorid) (CM 30 094) (I) ^ = ch3, r2 = H, r3 = —
5 R4 = -CH2CH2OH
En blanding af 30,6 g 3-chlor-4-methyl-6-phenylpyridazin, 36,6 g 2-aminoethanol og 0,1 g kobberpulver i 400 ml butanol opvarmes til tilbagesvaling i 3 dage.
Blandingen hældes ud i 500 ml vand, og opløsningen filtreres 10 over et Biichner-filter. Der ekstraheres med ethylacetat, og opløsningen tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes til tørhed. Remanensen krystalliserer. Der omkrystalliseres fra en blanding i volumenforholdet 2:1 af ethylacetat og isopropanol. Der fremkommer ufarvede krystaller 15 (20 g). Smp.: 151°C.
Hydrochlorid: 11,45 g af basen opløses i 100 ml isopropanol under opvarmning indtil opløsning. Der tilsættes 4,7 ml koncentreret saltsyre, og blandingen får lov at krystallisere ved afkøling. Der omkrystalliseres to gange fra meth-20 anol.
Der fremkommer et ufarvet, fast stof (7 g). Smp.: 200°C.
Eksempel 3-6
Ved variation af den anvendte aminoalkohol eller det anvendte chlorderivat fremstilles de i tabel I angivne forbindelser (I) .
Tabel I
6 148596 h β ^_ft >—NH-(CH-) -CH-EL·
\ /\ / <6 Π O
Eks. Reak- Base Hydrochloric!
nr. tions- Smp.s °C Smp.: °C
tid, (opløsnings- (opløsnings- (CM) R^ n Rg Rg timer middel) middel) 3 -CH3 2 H OH 72 134 (iso- 209 (95% * s (30 095) propanol) ethanol)
5 4 -CH- 1 CH, OH 72 114 (ethyl- 193 (95%'S
(30 096) acetat) ethanol) 5 -CH, 3 H OH 72 93 (ethyl- 196 (95%'s (30 097) acetat) ethanol) 6 —// ^ 1 H OH 48 hygrosko- 182 (iso- (30 339) pisk fast propanol stof
Eksempel 7 3-(2-Propionyloxy-ethylamino)-4-methyl-6-phenylpyridazin 10 (Maleat) (CM 30 098) (i) = ch3, r2 = h, r3 = R4 = CH2CH2OCOCH2CH3 16 g af forbindelse CM 30 094 i den i eksempel 2 fremkomne baseform opløses i 250 ml pyridin ved omrøring ved stuetem-15 peratur. Dernæst tilsættes 6,3 ml propionylchlorid dråbevis under fortsat omrøring. Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter der inddampes til tørhed. Remanensen opløses i et minimum af chloroform og chromatograferes på en søjle af silica. Ved elue- 7 148596 ring med en blanding i volumenforholdet 50:50 af ethylace-tat og hexan fremkommer et ufarvet, fast stof efter afdampning af opløsningsmidlet.
Efter omkrystallisation fra et ringe rumfang ethylacetat 5 er smeltepunktet 102°C. Udbytte: 8 g.
Maleat: 8 g af basen opløses i 100 ml vand isopropanol, hvorefter der tilsættes en varm opløsning af 4,02 g malein-syre i 10 ml isopropanol. Efter afkøling og tilsætning af en ringe mængde ether-anhydrid isoleres et ufarvet, fast 10 stof, som omkrystalliseres to gange fra acetonitril.
Smp.: 110°C, udbytte 6,5 g.
På samme måde, men idet propionylchloridet erstattes med en ækvivalent mængde acetylchlorid, isoleres 3-(2-acetoxy-ethyl-amino)-4-methyl-6-phenylpyridazin ved samme behandling.
15 Smp.: 127°C.
Maleat: Smp.: 102-105°C (acetonitril).
Eksempel 8 3-(2-Methoxy-ethylamino)-4-methyl-6-phenylpyridazin (Hydrochlorid) (CM 30 310) 20 (I) Rl = CH3, RZ " ^ R4 = -CH2-CH2-0-CH3
En blanding af 7 g 3-chlor-4-methyl-6-phenylpyridazin og 7 g 2-methoxy-ethyl'amin i 50 ml butanol opvarmes til tilbagesvaling i 4 dage. Den varme opløsning hældes ud i 200 ml 25 vand og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske opløsning tørres over magnesiumsulfat og inddampes dernæst til tørhed.
δ 148596
Remanensen destilles under vakuum. Kp. /0,1 mm; Smp.: 208-21Q°C, udbytte: 6,8 g.
Hydrochlorid: 6,8 g af basen opløses i varm isopropanol, hvorpå der tilsættes 2,5 ml koncentreret saltsyre, og blan-5 dingen får lov at krystallisere. Smp.: 194°C, udbytte: 6,5 g.
Det krystalliserer med 1/2 molekyle vand.
Når der arbejdes på samme måde ud fra 3-chlor-4,6-diphenyl-pyridazin, opnås 3-(2-methoxy-ethylamino)-4,6-diphenyl-pyridazin (CM 30 340) på samme måde.
10 Base, smp.: 92°C (isopropylether).
Hydrochlorid, smp.: 193°C (isopropanol).
Eksempel 9 3-(2-Methoxy-ethylamino)-phthalazin (Hydrochlorid) (CM 30 320) 15 Ri °g R2 = -CH=CH-CH=CH-, R3 = H, R4 = -CH2CH2OCH3
En blanding af 10 g 3-chlorphthalazin og 80 g 2-methoxy--ethylamin i 80 ml ethanol opvarmes til tilbagesvaling i 1 time.
Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen hældes ud i 500 ml 20 vand. Der gøres alkalisk med koncentreret natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase fraskilles, der tørres, og opløsningsmidlet afdampes til tørhed. Remanensen krystalliserer, og den omkrystalliseres fra en blanding i volumenforholdet 50:50 af isopropanol og iso-2 5 propylether.
Der fremkommer bleggule krystaller (10 g), smp.: 131°C.
9 148596
Hydrochlorid: 5 g af basen opløses i isopropanol, og 2,6 ml koncentreret saltsyre tilsættes. Det faste stof isoleres og omkrystalliseres fra isopropanol. Udbytte: 5 g, smp.: 170 C.
Hydrochloridet krystalliserer med 1 molekyle vand.
5 De her omhandlede forbindelser undersøges med hensyn til deres farmakologiske aktivitet.
1. Anticonvulsiv aktivitet
De ifølge eksempel 2, 4, 6 og 8 fremstillede forbindelsers anti-konvulsive aktivitet bedømmes over for to kemiske midler: 10 stryknin og bicucullin, samt over for elektrochok. Ved disse forskellige forsøg sammenlignes forbindelserne med Minaprine, der er beskrevet i ovennævnte franske patentskrift nr. 2.141.697.
Som sammenligningsforbindelser anvendes natriumsaltet af valproin-syre (DCI), hvis antikonvulsive aktivitet er velkendt og anven-15 des inden for humanterapi.
Antistryknin-aktivitet: Forbindelserne indgives ad oral vej 30 minutter før strykninens indgift i en mængde på 0,9 mg/kg intraperitonæalt. Frembruddet af stivkrampeanfald såvel som dødeligheden registreres i de første 60 minutter efter stryk-20 ninens indgift.
Antibicucullin-aktivitet; Forbindelserne indgives ad oral vej 30 minutter før bicucullinens indgift i en mængde på 0,9 mg/kg intravenøst. Frembruddet af kloniske, toniske anfald såvel som dødeligheden registreres i de første 60 mi-25 nutter efter bicucullinens indgift.
Antielektrochok-aktivitet: Forbindelserne indgives oralt 30 minutter før elektrochokket (12,5 V i 0,5 sekunder). Elektrochokket påføres dyret ved hjælp af hornhindeelektro der. Frembruddet af klinisk-toniske convulsioner hos kon- 148596 ίο troldyrene er øjeblikkeligt. De dyr, der ikke fremviser straddling af baglemmeme, betragtes som beskyttede.
I disse tre tilfælde indgives forbindelserne i en dosisskala til grupper på 10 mus pr. dosis.
5 For hver forbindelse bestemmes den effektive dosis 50 (DE5Q) eller den dosis, der antagoniserer den convulsive virkning af det anvendte middel hos 50% af de behandlede dyr.
I nedenstående tabel II er sammenstillet de resultater, der 10 er opnået med de ifølge eksempel 2, 4, 6 og 8 fremstillede forbindelser og med sammenligningsforbindelserne.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser viser en betydelig antikonvulsiv aktivitet. Over for stryknin er denne aktivitet særlig kraftig for forbindelser-15 ne CM 30 096, 30 310 og 30 339. Over for bicucullin og elektrochok er den antikonvulsive aktivitet en smule mindre kraftig, den er dog betydelig, især for forbindelserne CM 30 096 og 30 370.
Hvad angår sammenligningsforbindelserne, er Minaprine fuld-2Q stændig inaktiv ved forsøgene indtil den maksimale tålelige dosis. Hvad angår natriumvalproat, indgivet ad oral vej, har det en DE^Q, der som oftest er overlegen i forhold til DE^q-værdien for de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, under de samme forsøgsbetingelser.
Tabel II
11 148596
Inhibering af de convulsive virkninger af
Forbin- stryknin bicucullin elektrochok delse DE50 DE50 DE50 (m9/k<j) CM 30 094 119 286 107 5 CM 30 096 92 175 209 CM 30 310 158 136 78 CM 30 339 145 86 "V200
Minaprine inaktiv inaktiv inaktiv
Natrium- valproat 480 234 290 10 2. Akut toksicitet
Porsøgsforbindelserne indgives oralt i doser på 250, 500 og 1000 mg/kg til grupper på 5 mus. Den dødelighed, der bevir-kes af forbindelserne, bedømmes i de første 24 timer efter forbindelsens indgift.
15 Tabel III
Forbindelse _% dødelighed_ ved 1000 mg/kg ved 500 mg/kg ved 250 mg/kg
Minaprine 100 100 100 CM 30 094 0 0 0 20 CM 30 096 100 20 0 CM 30 097 100 0 0 CM 30 310 100 0 0 CM 30 320 100 80 0 CM 30 339 60 60 0 25 CM 30 340 20 0 0 12 148596
Tabel III (fortsat) % dødelighed
Forbindelse __ ved 1000 mg/kg ved 500 mg/kg ved 250 mg/kg CM 30 434 000 CM 30 451 0 0. 0 5 CM 30 462 40 20 0
Resultaterne - udtrykt som procentdel dyr, der dør efter indgift af forsøgsforbindelserne - er angivet i ovenstående tabel. Ingen af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser toksicitet i en dosis på 250 mg/kg 10 peroralt. I en dosis på 500 mg/kg peroralt har kun forbindelserne CM 30 096, CM 30 320, CM 30 339 og CM 30 462 toksisk virkning. Minaprine har en meget større toksisk virkning, der bevirker 20% dødelighed fra en dosis på 100 mg/kg peroralt til mus.
15 De på denne måde gennemførte forsøg viser, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har interessante farmakologiske egenskaber og en lav toksicitet. Som følge heraf kan de anvendes ved humanterapi, især til behandling af psykiske, neurologiske eller neuromuskulære lidelser.
20 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan især anvendes til behandling af uligevægtighed, nervøsitet og irritabilitet såvel som til behandling af angst og søvnløshed.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindel-25 ser kan indgives oralt eller som injektioner. De farmaceutiske præparater kan være faste eller flydende og f.eks. foreligge i form af tabletter, gelatinøse piller, granuler, suppositorier eller injicerbare præparater.
Doseringen kan variere inden for store mængder, især i afhæn-30 gighed af arten og sværhedsgraden af den lidelse, der skal

Claims (2)

148596 behandles, samt af indgiftsmåden. Ved oral indgift til voksne ligger den oftest mellem 0,050 og 0,500 g pr. dag, eventuelt opdelt i flere doser. PATENTKRAV.
5 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-aminosubstituerede pyridaziner med den almene formel R2 R1 r3—^ /)—NH_R4 N—-N hvori R^ betyder fen alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en phenylgruppe, R2 betyder hydrogen, eller R^ og R2 sammen bety-10 der en gruppe -CH=CH-CH=CH-, som danner en benzenring kondenseret med pyridazinringen, R^ betyder hydrogen eller en phenyl RK I5 gruppe, og R^ betyder en gruppe -(CH2)n-CH-Rg, hvor n er 0-7, Rg betyder hydrogen eller en methylgruppe, og Rg betyder hydrogen, en hydroxylgruppe, en ethergruppe -OR^ eller en ester-15 gruppe -OCOR^, hvor R^ betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en substitueret 3-chlorpyridazin med den almene formel R2 *1 N—N 20 hvori R^, R2 og R^ har de ovenfor angivne betydninger, med en amin med formlen Rc I5 H-N-(CH0) -CH-R' (III) 2. n 6 hvori Rj. har den ovenfor angivne betydning, og Rg betyder hydrogen, en hydroxylgruppe eller en ethergruppe -OR^, hvor 25 Ry har den ovenfor angivne betydning, i et opløsningsmiddel, fortrinsvis ved opløsningsmidlets kogetemperatur, i nærværel-
DK358782A 1981-08-11 1982-08-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminosubstituerede pyridaziner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK148596C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8115546A FR2511366A1 (fr) 1981-08-11 1981-08-11 Nouveaux derives de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
FR8115546 1981-08-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK358782A DK358782A (da) 1983-02-12
DK148596B true DK148596B (da) 1985-08-12
DK148596C DK148596C (da) 1986-01-13

Family

ID=9261385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK358782A DK148596C (da) 1981-08-11 1982-08-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminosubstituerede pyridaziner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4710499A (da)
EP (1) EP0073161B1 (da)
JP (1) JPS5838263A (da)
KR (1) KR880002711B1 (da)
AR (1) AR231537A1 (da)
AT (1) ATE23042T1 (da)
AU (1) AU579570B2 (da)
CA (1) CA1179347A (da)
CS (1) CS239929B2 (da)
DD (1) DD202550A5 (da)
DE (1) DE3273893D1 (da)
DK (1) DK148596C (da)
EG (1) EG15749A (da)
ES (1) ES514887A0 (da)
FI (1) FI72970C (da)
FR (1) FR2511366A1 (da)
GR (1) GR76236B (da)
HU (1) HU189608B (da)
IE (1) IE53493B1 (da)
IL (1) IL66424A (da)
MA (1) MA19559A1 (da)
NO (1) NO158871C (da)
NZ (1) NZ201553A (da)
OA (1) OA07179A (da)
PH (1) PH18921A (da)
PL (1) PL137200B1 (da)
PT (1) PT75372B (da)
SU (1) SU1356960A3 (da)
YU (1) YU171682A (da)
ZA (1) ZA825515B (da)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2539741A1 (fr) * 1983-01-21 1984-07-27 Sanofi Sa Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
JPS60218377A (ja) * 1984-04-16 1985-11-01 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk ４−フエニルフタラジン誘導体及びそれを有効成分とする循環改善剤
DE3664772D1 (en) * 1985-01-14 1989-09-07 Boehringer Ingelheim Kg 12-amino pyridazinoû4',5':3,4¨pyrroloû2,1-a¨isoquinolines, process for their preparation and use
US5106973A (en) * 1987-11-23 1992-04-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridzainamine derivatives
EP0628550B1 (en) 1993-06-08 1998-02-25 Sanofi Pyridazines as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors
US20100210590A1 (en) * 1995-09-27 2010-08-19 Northwestern University Compositions and treatments for seizure-related disorders
GB9707693D0 (en) * 1997-04-16 1997-06-04 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US20030176437A1 (en) * 2001-08-31 2003-09-18 D.M. Watterson Anti-inflammatory and protein kinase inhibitor compositions and related methods for downregulation of detrimental cellular responses and inhibition of cell death
WO2006050359A2 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Northwestern University Pyridazine compounds and methods
CA2589106C (en) 2004-11-02 2015-07-21 Northwestern University Pyridazine compounds, compositions and methods and their use in treating inflammatory diseases
AU2007243280A1 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases
CA2650711A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
WO2007127448A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Salts of pyridazine compounds
EP2131839A2 (en) * 2007-03-02 2009-12-16 Northwestern University Compositions comprising derivatives of 3-phenylpyridazine for treating seizure-related disorders
WO2024148148A1 (en) * 2023-01-04 2024-07-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Pyridazine based small molecule inhibitor of cognitive impairment

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1345880A (en) * 1971-06-18 1974-02-06 Cepbepe Pyridazine derivatives
FR2473522A1 (fr) * 1980-01-16 1981-07-17 Synthelabo Nouveaux derives substitues de dihydro-2,3 imidazo(1,2-b)pyridazines et les medicaments, utiles notamment comme antidepresseurs, qui en contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
AR231537A1 (es) 1984-12-28
IE821822L (en) 1983-02-11
ZA825515B (en) 1983-06-29
JPH0456032B2 (da) 1992-09-07
AU8702982A (en) 1983-05-12
US4710499A (en) 1987-12-01
DK148596C (da) 1986-01-13
FR2511366A1 (fr) 1983-02-18
PL137200B1 (en) 1986-05-31
ES8305736A1 (es) 1983-04-16
FI72970C (fi) 1987-08-10
DD202550A5 (de) 1983-09-21
DE3273893D1 (en) 1986-11-27
IE53493B1 (en) 1988-11-23
EP0073161A1 (fr) 1983-03-02
NO158871B (no) 1988-08-01
DK358782A (da) 1983-02-12
AU579570B2 (en) 1988-12-01
KR880002711B1 (ko) 1988-12-26
PT75372B (en) 1984-12-10
FI822768L (fi) 1983-02-11
NO158871C (no) 1988-11-09
CA1179347A (en) 1984-12-11
HU189608B (en) 1986-07-28
SU1356960A3 (ru) 1987-11-30
IL66424A0 (en) 1982-11-30
EP0073161B1 (fr) 1986-10-22
KR840001147A (ko) 1984-03-28
EG15749A (en) 1986-09-30
FR2511366B1 (da) 1984-12-14
MA19559A1 (fr) 1983-04-01
YU171682A (en) 1985-03-20
FI822768A0 (fi) 1982-08-09
CS239929B2 (en) 1986-01-16
FI72970B (fi) 1987-04-30
ATE23042T1 (de) 1986-11-15
ES514887A0 (es) 1983-04-16
IL66424A (en) 1985-10-31
NZ201553A (en) 1985-08-16
PH18921A (en) 1985-11-11
NO822717L (no) 1983-02-14
JPS5838263A (ja) 1983-03-05
PL237836A1 (en) 1983-02-28
GR76236B (da) 1984-08-04
PT75372A (en) 1982-09-01
OA07179A (fr) 1984-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK148596B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminosubstituerede pyridaziner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
FI77448B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-2-piperidinopropanolderivat.
JPH0641455B2 (ja) ピリダジノン誘導体
NO823767L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser
KR880002710B1 (ko) 4-메틸 6-페닐 피리다진 유도체의 제조방법
GB1592996A (en) Acylated pyrrole carboxylic acids and derivatives thereof
EP0089028B1 (de) Neue Theophyllin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DK159969B (da) Pyridazinderivater, der har psykotropisk virkning, og laegemidler indeholdende dem
FR2619818A1 (fr) Imidazo (1,2-b) pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US3267107A (en) 3-(4&#39;-5&#39;-methylenedioxy-phenyl)-7, 8-dimethoxy-1, 2, 3, 4,-tetrahydroisoquinolines
EP0239461A1 (fr) Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2539741A1 (fr) Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
IL46593A (en) 2-amino-6-dialkylamino-dihydropyridines their production and pharmaceutical compositions containing them
US4143143A (en) Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines
DK171299B1 (da) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)quinolin-forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af antiarytmiske lægemidler
US4622329A (en) 1-cyclohexyl-3,4-dihydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0135406A1 (fr) Pyrrolidinones actives sur le système nerveux central, leur procédé de préparation, les médicaments en contenant
RU2068415C1 (ru) 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения
US3960879A (en) Non-toxic ADL antihypertensives
US4123541A (en) 2-Aminomethyl-5-phenyloxazoles and the pharmaceutically acceptable salts thereof
CS203934B2 (en) Process for preparing new derivatives of 1,3 thiazino/ /3,4-b/isoquinolines
US4010161A (en) Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates
JP2800231B2 (ja) ベンズアゼピン化合物
EP0221820A1 (fr) Dérivés de l&#39;imino-3 pyridazine, procédé d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques en contenant
MC1054A1 (fr) Nouveaux ethers d&#39;enol basiques,leurs sels et procedes pour leur preparation

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed