FI77448B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-2-piperidinopropanolderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-2-piperidinopropanolderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI77448B
FI77448B FI833713A FI833713A FI77448B FI 77448 B FI77448 B FI 77448B FI 833713 A FI833713 A FI 833713A FI 833713 A FI833713 A FI 833713A FI 77448 B FI77448 B FI 77448B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mixture
group
added
evaporated
mol
Prior art date
Application number
FI833713A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI833713A0 (fi
FI77448C (fi
FI833713A (fi
Inventor
Alexander Wick
Jonathan Frost
Jean Bertin
Bernard Gaudilliere
Regis Dupont
Jean Rousseau
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of FI833713A0 publication Critical patent/FI833713A0/fi
Publication of FI833713A publication Critical patent/FI833713A/fi
Publication of FI77448B publication Critical patent/FI77448B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI77448C publication Critical patent/FI77448C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms

Description

1 77448
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-fenyyli-2-piperidinopropanolijohdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteiden 5 valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I): r ?H ίΎγ^ι R3 jossa 15 on vetyatomi, halogeeniatomi, trifluorimetyyliryhmä, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, hydroksiryhmä, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, bentsyylioksiryhmä, 1-16 hiiliatomia sisältävä alkanoyylioksiryhmä, bentsoyy-lioksiryhmä tai, kun R2 on asemassa 4 oleva hydroksi- tai 20 metoksyyliryhmä ja R^ on vetyatomi, R^ voi olla hydroksi-metyyliryhmä tai karbamoyyliryhmä tai 1-4 hiiliatomia al-koksiosassaan sisältävä alkoksikarbonyyliryhmä, R2 on vetyatomi, halogeeniatomi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, hydroksiryhmä tai 1-4 hiiliatomia sisäl-25 tävä alkoksiryhmä, on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R^ on hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, jolloin yhdisteet ovat (+) erythromuodossa tai, kun R^ on vetyatomi, R^ voi myös olla vetyatomi, 30 Rj_ on vetyatomi, halogeeniatomi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä tai bentsyyliradikaalin asemissa 3, 4 ja 5 oleva kolmen metok-siryhmän muodostama kokonaisuus, sekä mainittujen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä hapoilla muodos-35 tettavien additiosuolojen valmistamiseksi, lukuun ottamatta niitä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa 2 77448 a) toinen substituenteista ja R2 on asemassa 4 ja tarkoittaa hydroksyyliryhmää, alkoksiryhmää tai bentsyylioksi-ryhmää ja toinen on asemassa 3 ja tarkoittaa vetyatomia tai hydroksiryhmää, alkoksiryhmää tai bentsyylioksiryhmää ja 5 R3 ja R5 ovat kumpikin vetyatomeja tai b) R3 tai R2 on asemassa 4 ja tarkoittaa halogeeniatomia, R4 on metyyliryhmä ja muut substituentit tarkoittavat vety-atomia .
Uusille, kaavan (I) mukaisille yhdisteille rakenteelle) taan läheisin yhdiste "infenprodid" eli 1-(4-hydroksi-l-fenyyli)-2-(4-bentsyyli-2-piperidino)propanoli on kuvattu FR-patenteissa 2 208 901 ja 2 471 374.
Keksinnön mukaisista yhdisteistä ovat suositeltavia ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa 10 R^ on H, halogeeni, ryhmä CF3, ryhmä CH3, ryhmä OH tai ryhmä OCH3, R2 on H, halogeeni, ryhmä CH3, ryhmä OH tai ryhmä OCH3, R3 on H tai ryhmä CH3, R4 on H tai ryhmä CH3, ja 15 Rj on H, halogeeni, ryhmä CH3, ryhmä OCH3 tai asemissa 3, 4 ja 5 olevien kolmen ryhmän OCH3 muodostama kokonaisuus.
Tässä yhdisteryhmässä erityisen suositeltavia ovat ne kaavan (I) yhdisteet, joissa Rj^ on halogeeni, R2 ja R3 ovat vetyatomeja, R4 on vetyatomi ja R5 on vetyatomi tai 20 halogeeni.
Toisen suositeltavien yhdisteiden ryhmän muodostavat ne yhdisteet, joiden kaavassa R-L on CH2OH, COOCH3, COOC2H5 tai CONH2, R2 on OH, 30 R3 on H, R4 on CH3 ja R5 on H.
Il 3 77448
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seu-raavan reaktiokaavan mukaisesti: R\ (III) (II)
10 K2C03/Et0H
tai
(III)/CH3CN
Y
1 5
NaBH4/AcOH 0 (I) ~— VaA^
20 Pd/C/H+ R2—i- jj |''H
R3 4 (IV)
Kaavan (II) mukaiset asetofenonit ja propiofenonit 25 ovat ainakin «-asennossa bromaamattomassa muodossa saatavissa kaupallisesti; mikäli ne eivät ole, ne voidaan valmistaa kaupallisista tuotteista tunnetuilla menetelmillä.
Siten voidaan esimerkiksi käyttäen lähtöaineena sopivasti substituoitua bentsoehappoa valmistaa vastaava hap-30 pokloridi ja saattaa se reagoimaan dietyylimagnesiumbromi-din tai dietyylikadmiumbromidin kanssa.
Käänteisesti voidaan taas valmistaa difenyylikad-miumyhdiste käyttäen lähtöaineena sopivasti substituoitua bromibentseeniä ja saattaa se reagoimaan propionyyliklori-35 din kanssa.
4 77448
Niin ikään voidaan valmistaa propiofenonit käyttäen lähtöaineina etyylimagnesiumyhdistettä ja bentsonitriiliä tai substituoitua bentsamidia. Lopuksi/ siinä tapauksessa, että jokin substituenteista , R2 ja on hydroksyyli-5 ryhmä, jälkimmäinen voidaan esteröidä propionihapolla ja suorittaa saadulle esterille Friesin transponointi.
Bromittomat propiofenonit (kaava II, H Br:n tilalla) voidaan bromata tunnetulla tavalla, esimerkiksi suoraan bromilla sopivassa liuottimessa, kuten kloroformissa tai diok-10 saanin ja etyylieetterin seoksessa japanilaisessa patenttihakemuksessa nro 56/43266 kuvatulla menetelmällä. Niin ikään voidaan käyttää selektiivistä bromausreagenssia, kuten pyr-rolidinonin hydrotribromidia, jolla on kaava 15 Γ ζλ ,·“·
H JJ
20 jolloin liuottimena on tetrahydrofuraani.
Jäljempänä esitetyt menetelmien kuvaukset koskevat tapauksia, joissa on käytetty propiofenoneja (kaava II, R^ = CH^). Ammattimies pystyy helposti soveltamaan menetelmät myös asetofenoneille (kaava II, R^ = H) , 25 Kaavan (III) bentsyylipiperidiinejä on myös kaupalli sesti saatavissa, muussa tapauksessa ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Voidaan suorittaa Friedel-Crafts-reaktio isonikoti-noyylikloridin ja radikaalilla R^ substituoidun bentseenin 30 välillä, pelkistää saatu ketoni ja hydrata heterosyklinen yhdiste. Voidaan yhtä hyvin käyttää lähtöaineena jo hydrat-tua happoa, minittäin isonipekotiinihappoa, asyloida se typen läsnäollessa ennen kloridin valmistamista ja saattaa se reagoimaan radikaalilla R,- substituoidun bentseenin kanssa, 35 muodostaa saadun ketonin hydratsoni ja käsitellä se lopuksi natriumhydroksidilla etyleeniglykolin läsnäollessa, 5 77448 jolloin hydratsoni hajoaa ja heterosyklisen typen suojaryh-mä samalla poistuu.
Kaavojen II ja III yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan heikon epäorgaanisen emäksen, kuten natrium- tai 5 kaliumkarbonaatin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten alkoholissa, esimerkiksi etanolissa tai sitten ketonis-sa, esimerkiksi metyylietyyliketonissa tai asetonitriilissä siten, että läsnä on kaksi moolia kaavan III bentsyylipipe-ridiiniä yhtä moolia kaavan II propiofenonia kohden. Täl-10 löin ylimääräinen bentsyylipiperidiini sitoo reaktiossa vapautuvan bromivetyhapon.
Kaavan IV ketonin pelkistysreaktio suoritetaan niin ikään tunnetulla tavalla esimerkiksi natrium- tai kalium-boorihydridin avulla happamissa olosuhteissa tai katalyyt-15 tisellä hydrauksella siinä tapauksessa, että radikaalit , R2, R3 ja eivät ole halogeeniatomeita.
Kaavan I yhdisteet voidaan nekin muuttaa toisiksi kaavan I yhdisteiksi; esimerkiksi hydroksyyliryhmä voidaan muuttaa alkoksyyliryhmäksi tunnetulla alkylointimenetelmällä. 20 Substituentteja R^, R2 ja R^ voidaan niin ikään muuttaa kaavan IV mukaisessa ketonissa ennen tämän pelkistämistä. Niinpä voidaan esimerkiksi esteröidä hydroksyyliryhmä, transes-teröidä alkoksikarbonyyliryhmä tai pelkistää alkoksikarbo-nyyliryhmä hydroksimetyyliryhmäksi (jälkimmäisessä tapauk-25 sessa ketoniryhmän suojaamisen jälkeen) ennen reaktion viimeiseen vaiheeseen siirtymistä.
Seuraavat esimerkit valaisevat eräiden keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta. Esimerkit 1-22 käsittelevät kaavan II mukaisten lähtöaineiden käytettävien ketonien 30 valmistusta, esimerkit 23-25 käsittelevät kaavan III mukaisia bentsyylipiperidiinejä ja esimerkit 26-49 käsittelevät kaavan I mukaisia lopullisia tuotteita. Alkuaineanalyysit sekä IR- ja NMR-spektrit varmistavat yhdisteiden rakenteet.
6 77448
Esimerkkejä kaavan II mukaisten ketonien valmistamisesta
Esimerkki 1 2-bromipropiofenoni 5 Liuokseen, joka sisälsi 13,4 g (0,1 mol) propiofeno- nia ja 100 ml vedetöntä kloroformia, lisättiin hyppysellinen huhmaressa ennalta jauhettua alumiinikloridia ja sen jälkeen samalla sekoittaen lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 5 ml (0,1 mol) bromia ja 20 ml kloroformia. Seos muut-10 tui heti värittömäksi. Reaktioseos jäähdytettiin jäähauteel-la ja sitä sekoitettiin yön ajan, jotta muodostunut bromi-vetyhappo poistuisi. Katalysaattori erotettiin suodattamalla ja suodoksesta haihdutettiin liuotin. Jäännökseksi saatiin 22 g öljymäistä tuotetta, joka käytettiin sellaisenaan 15 seuraavassa vaiheessa.
Esimerkki 2 2-bromi-4'-hydroksi-propiofenoni
Seokseen, joka sisälsi 16 ml dioksaania ja 60 ml etyylieetteriä, lisättiin 15 g (0,12 mol) p-hydroksi-pro-20 piofenonia. Suspensio kuumennettiin 30°C:seen ja lisättiin siihen tipoittain 22,4 g (0,14 mol) bromia. Sekoitusta jatkettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa.
Sitten lisättiin 40 ml vettä ja 40 ml eetteriä, dekantoitiin orgaaninen faasi, pestiin vedellä, kuivattiin 25 magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin liuotin. Uudelleen kiteyttämällä tolueenista saatiin 18 g ohuita sinipunaisia kiteitä, jotka sulivat 95-97°C:ssa.
Esimerkki 3 2-bromi-4'-kloori-propiofenoni 30 Liuokseen, joka sisälsi 16,8 g (0,1 mol) 41-kloori- propiofenonia ja 100 ml kloroformia, lisättiin alumiiniklo-ridin läsnäollessa tipoittain liuos, joka sisälsi 15,9 g (0,1 mol) bromia ja 20 ml kloroformia ja sekoitettiin yön ajan. Suodattamisen ja suodoksen haihduttamisen jälkeen pes-35 tiin kiteytynyt jäännös petrolieetterillä. Kuivana se suli 75°C:ssa.
7 77448
Esimerkki 4 2-bromi-3'-kloori-propiofenoni
Pyöreään jäähdyttimellä, kalsiumkloridiputkella, ti-putussuppilolla ja magneettisekoittajalla varustettuun yh-5 den litran kolmikaulakolviin, joka oli huuhdeltu typellä, pantiin 4,68 g (0,2 mol) magnesiumlastuja, 30 ml kuivaa etyylieetteriä ja yksi jodirae, minkä jälkeen lisättiin 21,8 g (0,2 mol) etyylibromidia liuotettuna 30 ml:aan kuivaa etyylieetteriä. Tämän jälkeen reaktioseosta keitettiin 10 palautusjäähdyttäen tunnin ajan ja annettiin sen sitten jäähtyä. Sitten lisättiin huoneen lämpötilassa 16,51 g (0,12 mol) 3-kloori-bentsonitriiliä 70 ml:ssa kuivaa etyylieetteriä. Muodostui runsas saostuma. Reaktioseosta sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa ja jäähdytettiin se 15 sitten jäähauteella ja hydrolysoitiin se lisäämällä hitaasti 50 ml vettä ja sen jälkeen 100 ml 6N kloorivetyhappoa, kunnes saatiin hapan pH-arvo. Näin saatua seosta sekoitettiin puolitoista tuntia ja uutettiin se sitten etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin sitten kaksi kertaa ve-20 dellä, kuivattiin ja konsentroitiin se pyörivällä haihdut-timella. Näin saatiin 26 g oranssinväristä öljyä, joka sitten haihdutettiin vakuumissa ja saatiin noin 18,2 g okran-värisiä 3'-propiofenonikiteitä, jotka sulivat noin 40°C:ssa.
Pantiin 18 g (0,1 mol) näistä kiteistä tiputussuppi-25 lolla, kalsiumkloridiputkella ja magneettisekoittajalla varustettuun 250 ml:n erlenmeyerkolviin ja lisättiin vielä 100 ml kloroformia ja hyppysellinen alumiinikloridia ja lisättiin sitten huoneen lämpötilassa hitaasti 5,47 ml (0,1 mol) bromia liuotettuna 15 ml:aan kloroformia. Sekoitusta 30 jatkettiin tunnin ajan ja suodatettiin seos sitten lasi- sintterillä, konsentroitiin suodos pyörivällä haihduttimel-la ja saatiin näin oranssin värinen öljy, joka otettiin talteen 100 ml:aan kloroformia, pestiin 100 ml :11a natriumbikarbonaatin 5-%:ista vesiliuosta ja sen jälkeen 100 ml :11a 35 5-%:ista natriumtiosulfaattia. Kuivaamalla magnesiumsulfaatilla ja haihduttamalla liuotin pyörivällä haihduttimella β 77448 saatiin jäännökseksi 29,8 g oranssinväristä öljyä, joka käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Esimerkki 5 2-bromi-2'-kloori-propiofenoni 5 Meneteltiin samoin kuin esimerkissä 4, paitsi että käytettiin 16,51 g 2-klooribentsonitriiliä 3-kloori-bentso-nitriilin asemesta. Etyyliasetaatilla uuttamalla saatu 2'-kloori-propiofenoni oli ruskea öljy, joka tislautui 2,6 kPa:n paineessa ja 120°C:n lämpötilassa. Saatiin noin 11,0 g tuo-10 tetta, joka bromattiin esimerkissä 4 kuvatulla tavalla. Lopulliseksi tuotteeksi saatiin 26,4 g keltaista öljyä, joka käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Esimerkki 6 2-bromi-3'-fluori-propiofenoni 15 Meneteltiin samoin kuin esimerkissä 4, paitsi että käytettiin 3-fluori-bentsonitriiliä 3-kloori-bentsonitrii-lin asemesta. 31-fluoripropiofenoni on vihertävä öljy. 2-bromi-3'-fluori-propiofenoni on keltainen öljy, joka käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
20 Esimerkki 7 2-bromi-21-fluori-propiofenoni
Meneteltiin samoin kuin esimerkissä 4, paitsi että käytettiin 2-fluoribentsonitriiliä 3-kloori-bentsonitriilin asemesta. 2'-fluori-propiofenoni ja 2-bromi-2'-fluori-pro-25 piofenoni ovat värittömiä öljyjä.
Esimerkki 8 2-bromi-41-trifluorimetyyli-propiofenoni
Magneettisekoittajalla varustettuun ja 150 ml tionyy-likloridia sisältävään 500 ml:n kolmikaulakolviin pantiin 30 pieninä erinä 43,5 g (0,229 mol) 4-trifluorimetyyli-bentsoe-happoa ja kuumennettiin seos sitten vähitellen noin 70°C:seen. Seosta pidettiin tässä lämpötilassa kuusi tuntia ja jätettiin se sitten seisomaan 20 tunniksi ja haihdutettiin ylimääräinen tionyylikloridi lopuksi vakuumissa. Sitten öljy-35 mainen jäännös tislattiin paineen ollessa 130-650 Pa. 36-40°C:ssa tislautui väritön 42,1 g:n fraktio 4-trifluorime-tyyli-bentsoyylikloridia.
Il 9 77448
Suspensioon, joka sisälsi 9,6 g huhmaressa jauhettuja magnesiumlastuja 120 ml:ssa kuivaa etyylieetteriä, lisättiin yksi jodikide ja sen jälkeen hitaasti liuos, joka sisälsi 43,6 g (0,3 mol) etyylibromidia 80 ml:ssa 5 kuivaa etyylieetteriä, jäähdyttäen koko ajan reaktioseos-ta liuottimen kiehumisen rajoittamiseksi. Sen jälkeen reak-tioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen puoli tuntia, jäähdytettiin seos 5°C:seen ja lisättiin pieninä erinä 36,7 g ennalta kuivattua kadmiumkloridia. Koska reaktio 10 on erittäin eksoterminen, lämpötila pidettiin alle 10°C:ssa. Sitten lisättiin 100 ml eetteriä, jotta seoksesta saataisiin herkkäliikkeisempi. Reaktioseosta keitettiin sitten palautusjäähdyttäen 40 minuuttia ja jätettiin se sitten seisomaan yön ajaksi huoneen lämpötilaan. Sen jälkeen eet-15 teri haihdutettiin vakuumissa, otettiin tahnamainen jäännös talteen 140 ml:aan kuivaa bentseeniä, jäähdytettiin 5-10° C:seen ja lisättiin hitaasti liuos, joka sisälsi 41,7 g (0,1 mol) edellä valmistettua 4-trifluorimetyylibentsoyy-likloridia 60 ml:ssa kuivaa bentseeniä, huolehtien siitä, 20 ettei lämpötila lisäyksen aikana kohonnut yli 10°C:n. Tämän lisäyksen jälkeen reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan sekoittaen kuitenkin vielä tunnin ajan, jotta seos homogenisoituisi, minkä jälkeen sitä keitettiin palautus jäähdyttäen kaksi tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin sit-25 ten jäähauteessa 10°C:seen ja kaadettiin se sitten koko ajan sekoittaen jääkylmään natriumkloridin kyllästettyyn liuokseen. Saostuma erotettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä. Suodoksen faasit erotettiin dekantoimalla ja uutettiin maitomainen vesifaasi eetterillä. Orgaaniset faasit 30 yhdistettiin, uutettiin ne laimealla natriumhydroksidilla, pestiin ja kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Tislaamalla vakuumissa noin 6,5 Pa:n paineessa 50-56°C:ssa ja kiteyttämällä tuote uudelleen pet-rolieetteristä, saatiin 14,4 g valkeita 4-trifluorimetyyli-35 propiofenonikiteitä, jotka sulivat 36-37°C:ssa.
10 77448
Bromausta varten liuotettiin 12,25 g tätä yhdistettä 100 ml;aan metyleenikloridia ja lisättiin tipoittain samalla voimakkaasti sekoittaen 3,25 ml bromia, jolloin liuos muuttui värittömäksi. Liuosta huuhdottiin 20 ml :11a metyleeni-5 nikloridia, sekoitettiin sitä kylmänä puolentoista tunnin ajan ja jätettiin seisomaan yöksi. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kunnes saatiin neutraali pH-arvo, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös kiteytyi jäähdy-tyskoneessa muodostaen 16,5 g värittömiä kiteitä.
10 Esimerkki 9 2-bromi-3'-trifluorimetyyli-propiofenoni Meneteltiin samoin kuin esimerkissä 4, paitsi että käytettiin 3-trifluorimetyyli-bentsonitriiliä 3-kloori-bentsonitriilin asemesta.
15 Esimerkki 10 2-bromi-2'-trifluorimetyyli-propiofenoni Esimerkin 4 mukaiseen laitteistoon pantiin 4,86 g (0,2 mol) magnesiumlastuja, 50 ml kuivaa etyylieetteriä ja yksi jodirae ja lisättiin sen jälkeen huoneen lämpötilassa 20 hitaasti 43,88 g (0,195 mol) 1-bromi-2-trifluorimetyyli-bentseeniä, siten että liuotin alkoi heikosti kiehua. Sekoitusta jatkettiin tunnin ajan ja lisättiin sitten 18,35 g (0,1 mol) kadmiumkloridia. Neljännestuntia myöhemmin, kun transmetallisoituminen oli tapahtunut, seos konsentroitiin 25 pyörivällä haihduttimella ja lisättiin sitten tolueenia ja konsentroitiin uudelleen. Nämä kolme toimenpidettä toistettiin vielä kerran, jotta mahdollisimman suuri määrä eetteriä saataisiin poistumaan.
Sitten lisättiin huoneen lämpötilassa 27,75 g (0,3 30 mol) propionyylikloridia 25 ml:ssa tolueenia ja keitettiin seosta palautusjäähdyttäen kahden tunnin ajan ja annettiin sen sitten jäähtyä typpikaasukehässä yön ajan. Sen jälkeen seos hydrolysoitiin 200 ml:11a vettä ja 6N kloorivetyhapol-la siten, että sen pH saatiin välille 2-3. Seos uutettiin 35 viisi kertaa 200 ml:11a etyyliasetaattia, yhdistettiin orgaaniset faasit ja pestiin niitä vedellä, kunnes pesuveden 11 77448 pH oli neutraali. Kuivaamalla magnesiumsulfaatilla ja konsentroimalla pyörivällä haihduttimellä, saatiin 34,4 g öljymäistä raakatuotetta, joka tislattiin noin 3,3 kPa:n paineessa. 110°C:ssa tislautui 14,15 g:n fraktio öljyä, joka 5 jonkin ajan kuluttua muuttui sinertäväksi. Suorittamalla bromaus esimerkissä 4 kuvatulla tavalla, saatiin vihertävä öljy, joka käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Esimerkki 11 2-bromi-2'-metyyli-propiofenoni 10 Suspensioon, joka sisälsi 10 g magnesiumia 150 ml:ssa kuivaa etyylieetteriä, lisättiin 41,8 g etyylibromidia liuotettuna 50 ml:aan kuivaa etyylieetteriä. Sekoitettiin kahdeksan tuntia ja lisättiin sitten pieninä annoksina 35 g kadmiumkloridia ja jätettiin seos seisomaan yöksi.
15 Kahden litran kolmikaulakolviin pantiin 25 g 2-me- tyyli-bentsoyylikloridia ja 150 ml kuivaa etyylieetteriä ja sekoitettiin jatkuvasti 30 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen seos hydrolysoitiin vedellä ja laimealla kloorivetyhapolla ja erotettiin orgaaninen faasi ja pestiin 20 se ensin laimealla natriumhydroksidilla ja sitten vedellä. Kuivaamalla natriumsulfaatilla ja haihduttamalla eetteri, saatiin öljymäinen jäännös, joka bromattiin 100 mlrssa kloroformia lisäämällä 6,5 ml 10 ml :11a kloroformia laimennettua bromia. Tunnin sekoittamisen jälkeen seos suodatettiin 25 ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 27 g 2-bromi-2'-metyyli-propiofenonia öljymäisenä tuotteena.
Esimerkki 12 2-bromi-41-metyyli-propiofenoni
Sekoitettiin 14,8 g (0,1 mol) 41-metyyli-propiofeno-30 nia 100 ml:aan kloroformia, lisättiin hienoksi jauhettua alumiinibromidia ja jäähdyttäen seosta jäähauteella lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 15,9 g (0,1 mol) eli 5 ml bromia 20 ml:ssa kloroformia. Seos jätettiin reagoimaan yön ajaksi huoneen lämpötilaan. Sen jälkeen se suodatettiin, 35 haihdutettiin suodoksesta liuotin ja pestiin kiteytynyt jäännös eetterillä. Saatiin 21,5 g kiteitä.
77448
Esimerkki 13 2-bromi-3'-metyyli-4'-hydroksi-propiofenoni
Magneettisekoittajalla, kalsiumkloridiputkella ja tiputussuppilolla varustettuun pyöreään yhden litran kolmi-5 kaulakolviin pantiin 79,7 g (1,355 mol) 2-hydroksi-toluee-nia liuotettuna 480 ml:aan tolueenia sekä 55,3 g eli 56,3 ml (0,70 mol) pyridiiniä, minkä jälkeen seokseen lisättiin hitaasti 64,75 g eli 60,8 ml (0,70 mol) propionyylikloridia. Muodostui runsas valkea saostuma. Sen jälkeen reaktioseosta 10 keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan, annettiin sen jäähtyä ja lisättiin vielä 8 ml (0,1 mol) pyridiiniä ja tipoittaan 6,1 ml (0,1 mol) propionyylikloridia. Keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan, annettiin reaktioseoksen jäähtyä, suodatettiin se lasisintterillä pyridiniumkloridin 15 eliminoimiseksi ja otettiin talteen oranssinvärinen suodos, joka pestiin peräkkäin 200 ml :11a 1N kloorivetyhappoa, 200 ml :11a 1N natriumhydroksidia, 200 ml:11a vettä, 200 ml :11a 1N kloorivetyhappoa ja kaksi kertaa 150 ml :11a vettä. Näin neutraloitu orgaaninen faasi kuivattiin sitten natriumsul-20 faatilla ja konsentroitiin pyörivällä haihduttimella ja sitten vielä vakuumissa siipipumpun avulla. Lopuksi saatiin 93,9 g ruskean-oranssinväristä öljymäistä tuotetta.
Tislaamalla jäännös 50-90 Pa:n paineessa 52-58°C:ssa saatiin 72,2 g väritöntä 2-metyyli-fenyyli-propionaattia, 25 jolle suoritettiin Friesin transpononointi. Magneettise-koittajalla, jäahdyttimellä, kalsiumkloridiputkella ja tiputussuppilolla varustettuun yhden litran erlenmeyerkolviin pantiin typpikaasun läsnäollessa 86,4 g (0,648 mol) alumii-nikloridia ja lisättiin hitaasti edellä saatu propionaatti 30 ja kuumennettiin seos sitten 50°C:seen kolmeksi tunniksi.
Muodostui kloorivetykaasua ja seos muuttui vihreäksi tahnaksi. Seos jätettiin seisomaan 48 tunniksi ja hydrolysoitiin se sitten 200 ml:lla vettä ja 100 ml:lla 10-%:ista kloorivetyhappoa. Seos uutettiin tolueenilla ja konsentroitiin 35 sitten orgaaniset faasit, jolloin saatiin ruskeankeltainen öljy, jolle suoritettiin höyrykäsittely. Näin saatu
II
13 77448 vesifaasi tehtiin happameksi 6N kloorivetyhapolla, siten että pH saatiin välillä 2-3, uutettiin sitten ensin 250 ml:11a tolueenia, kyllästettiin jäljellä oleva vesifaasi natriumklo-ridia ja uutettiin toisen kerran 250 ml:11a tolueenia.
5 Näin saadut kaksi orgaanista faasia yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännökseksi saatiin 39,71 g vaaleanruskeita kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen petro-lieetterin ja etyyliasetaatin seoksesta. Lopuksi saatiin 24,8 g kirkkaita 3'-metyyli-4'hydroksi-propiofenonikiteitä, 10 jotka antoivat ohutlevykromatografialla yhden täplän ja joiden sulamispiste oli 86°C.
Bromausta varten liuotettiin 8,21 g (0,05 mol) edellä saatuja kiteitä seokseen, joka sisälsi 6,6 ml dioksaania ja 25 ml etyylieetteriä ja lisättiin tipoittain 9,58 g eli 15 3,07 ml (0,06 mol) bromia, sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa, suodatettiin saostuma, otettiin se talteen ja haihdutettiin suodos. Näin saadut kaksi kiinteää tuote-erää sisälsivät 14 g bromijohdannaista, joka käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
20 Esimerkki 14 2-bromi-3'-metyyli-41-metoksi-propiofenoni Meneteltiin, kuten esimerkissä 13, kuitenkin niin, että bromausvaihetta edelsi hydroksyyliryhmän metylointi-vaihe.
25 Tätä varten valmistettiin liuos, joka sisälsi 8,2 g (0,95 mol) 31-metyyli-4'-hydroksi-propiofenonia, 20 ml vettä ja 2 g (0,05 mol) natriumhydroksidirakeita. Tämä liuos jäähdytettiin alle 10°C:seen ja lisättiin sitten tipoittain 4,7 ml (0,05 mol) dimetyylisulfaattia. Sekoitettiin puoli 30 tuntia 100°C:ssa. Sitten seoksen annettiin jäähtyä, uutettiin pintaan nouseva öljy kaksi kertaa 50 ml:11a tolueenia, kuivattiin uute ja haihdutettiin siitä liuotin. Näin saatiin jäännökseksi 9,2 g erittäin herkkäliikkeistä öljyä, joka bromattiin esimerkissä 13 kuvatuissa olosuhteissa. Näin saa-35 tiin puolittain kiteytynyt kiinteä aine, joka käytettiin sellaisenaan.
14 77448
Esimerkki 15 2-bromi-31,5'-dikloori-propiofenoni
Valmistettiin ensin 3,5-diklooribentsoehappokloridi keittäen palautusjäähdyttäen 25 g vapaata happoa 50 ml:ssa 5 tionyylikloridia neljän tunnin ajan. Sen jälkeen ylimääräinen tionyylikloridi haihdutettiin, lisättiin tolueenia ja haihdutettiin ja toistettiin operaatio vielä kaiken tionyy-likloridin eliminoimiseksi.
Toisaalta lisättiin 41,8 g etyylibromidia laimennet-10 tuna 50 ml :11a kuivaa etyylieetteriä 150 ml:aan kuivaa etyy-lieetteriä, joka sisälsi 10 g magnesiumia ja valmistettiin sen jälkeen kadmiumjohdannainen lisäämällä 35 g kadmiumklo-ridia ja jätettiin seos reagoimaan yön ajaksi.
Happokloridi laimennettiin kuivalla etyylieetterillä 15 ja siihen lisättiin pieninä annoksina kadmiumjohdannainen ja jätettiin seos reagoimaan yön ajaksi. Sen jälkeen seos kaadettiin jääveteen, tehtiin happameksi 3N kloorivetyhapol-la, dekantoitiin faasit ja uutettiin vesifaasi etyylieetterillä. Orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin nat-20 riumsulfaatilla ja haihdutettiin liuotin. Näin saatiin 18,6 g öljymäistä tuotetta, joka laimennettiin 70 ml:11a kloroformia ja lisättiin siihen sitten tipoittain 14,34 g eli 4,61 ml bromia, joka oli laimennettu z5 ml :11a kloroformia. Seos jätettiin reagoimaan kahden tunnin ajaksi, minkä 25 jälkeen siihen lisättiin vettä, dekantoitiin faasit ja pestiin orgaaninen faasi vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin siitä kloroformi. Näin saatiin 20 g ruskeaa öljymäistä tuotetta, joka käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Esimerkki 16 30 2-bromi-2',4'-dikloori-propiofenoni Jäähauteella jäähdytettyyn 500 ml:n kolmikaulakol-viin, joka sisälsi 200 ml konsentroitua ammoniakkia (25 %), lisättiin typpikaasun läsnäollessa tipoittain 43 g 2,4-di-kloori-bentsoyylikloridia. Muodostui runsas saostuma, joka 35 erotettiin linkoamalla tunnin kuluttua ja pestiin vedellä.
Il is 77448
Kuivaamalla uunissa vakuumissa saatiin 42 g amidia, joka suli 193°C:ssa.
Toisaalla valmistettiin etyylimagnesiumjodidia 300 ml:ssa kuivaa etyylieetteriä käyttäen lähtöaineina 5 19,8 g magnesiumia ja 88,9 g etyylijodidia. Tähän lisättiin nyt pieninä annoksina 41,4 g edellä valmistettua amidia. Reaktio on eksoterminen. Lisäyksen päätyttyä suspensiota keitettiin palautusjäähdyttäen neljän tunnin ajan, jätettiin se seisomaan yön ajaksi, jatkettiin keittämistä palau-10 tusjäähdyttäen vielä kahdeksan tuntia ja jätettiin seos seisomaan yön ajaksi. Sen jälkeen seos kaadettiin 1,5 litraan jäävettä, tehtiin se happameksi konsentroidulla kloori-vetyhapolla, mikä sai vesifaasin liukenemaan ja jätettiin faasit sitten erottumaan. Vesifaasi uutettiin eetterillä, 15 pestiin uutteet vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin eetteri. Jäännökseksi saatiin öljymäinen suspensio, josta eliminoitiin suodattamalla reagoimatta jäänyt amidi. Siirappimainen suodos laimennettiin kloroformilla, käsiteltiin se aktiivihiilellä ja natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Haih-20 dutuksen jälkeen jäännökseksi saatiin 39,8 g ruskeaa öljyä, jolle suoritettiin bromaus. Tätä varten öljy laimennettiin 200 ml:11a kloroformia, lisättiin yksi alumiinikloridikide ja lisättiin sitten tipoittain 10 ml bromia laimennettuna 40 ml :11a kloroformia. Koko ajan sekoittaen lisättiin nyt 25 natriumtiosulfaatin vesiliuosta, dekantoitiin faasit ja pestiin orgaaninen faasi vedellä, kuivattiin se ja haihdutettiin liuotin. Saatiin 51 g punaruskeaa öljymäistä raaka-tuotetta, joka käytettiin sellaisenaan.
Esimerkki 17 30 2-bromi-3',5'-dimetyyli-propiofenoni
Valmistettiin toisaalta 3,5-dimetyylibentsoehappoklo-ridi ja toisaalta dietyylikadmium esimerkin 15 mukaisissa olosuhteissa. Sen jälkeen lisättiin orgaaninen kadmiumjoh-dannainen 2 litran kolmikaulakolviin, joka sisälsi jo 26 g 35 happokloridia ja 200 ml kuivaa etyylieetteriä ja annettiin reaktion jatkua 48 tuntia. Sen jälkeen seos kaadettiin 16 7 7448 jäämurskan päälle, tehtiin happameksi 3N kloorivetyhapolla, erotettiin eetterifaasi, pestiin se 6N natriumhydroksidilla ja sen jälkeen vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännökseksi saatiin 26 g öljymäistä tuotetta, joka laimennet-5 tiin puoliksi 100 ml :11a kloroformia ja lisättiin siihen 4,2 ml bromia laimennettuna 50 ml:11a kloroformia. Tämän lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutettiin liuotin, otettiin jäännös talteen 100 ml:aan kloroformia, joka jälleen haihdutet-10 tiin. Näin saatiin 21 g öljymäistä tuotetta, joka käytettiin sellaisenaan.
Esimerkki 18 2-bromi-4'-hydroksi-31-fluori-propiofenoni
Tiputussuppilolla, jäähdyttimellä, kalsiumkloridiput-15 keila ja magneettisekoittajalla varustettuun pyöreään kol-mikaulakolviin, joka sisälsi jo 400 ml tolueenia, 60 g (0,54 mol) 2-fluori-fenolia ja 55,3 g (0,70 mol) pyridiiniä, lisättiin hitaasti huoneen lämpötilassa 64,75 g (0,70 mol) propionyylikloridia. Tunnin sekoittamisen jälkeen valkea 20 saostuma erotettiin suodattamalla ja pestiin suodosta vedellä, kunnes pesuveden pH oli 7. Kuivaamalla liuos ja haihduttamalla liuotin saatiin 90 g esteriä öljymäisenä tuotteena.
Tiputussuppilolla, sekoittajalla, jäähdyttimellä ja 25 kalsiumkloridiputkella varustettuun 1 litran erlenmeyerkol-viin pantiin 133,3 g (1 mol) alumiinikloridia ja lisättiin sitten hitaasti 82 g edellä saatua öljyä.
Sen jälkeen seos kuumennettiin 165°C:seen kahdeksi tunniksi. Sitten se hydrolysoitiin vedellä ja sen jälkeen 30 6N kloorivetyhapolla, uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin siitä liuotin. Saatiin 70 g mustia kiteitä, jotka kuumaan sykloheksaanin liuetes-saan antoivat öljymäisen seoksen. Liuosta jäähdyttämällä saatiin kirkkaankeltainen saostuma. Kiteyttämällä uudel-35 leen saatiin lopulta 30 g valkeita kiteitä, jotka sulivat 101-102°C:ssa.
li 17 774 4 8
Bromaus suoritettiin samoissa olosuhteissa kuin esimerkissä 13.
Esimerkki 19 2-bromi-4'-hydroksi-3'-metoksikarbonyyli-propiofenoni 5 Mekaanisella sekoittajalla, jäähdyttimellä ja lämpö mittarilla varustettuun kahden litran kolmikaulakolviin pantiin 600 ml 1,2-dikloorietaania, 76 g eli 65 ml (0,50 mol) metyylisalisylaattia ja 50,9 g eli 48 ml (0,50 mol) propio-nyylikloridia. Seos jäähdytettiin 0°C:seen ja siihen lisät-10 tiin pieninä erinä 133 g (1 mol) jauhettua alumiinikloridia siten, että lämpötila pysyi koko ajan alle 15°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin vielä neljä tuntia huoneen lämpötilassa ja jätettiin se sitten seisomaan yön ajaksi. Sen jälkeen seos kaadettiin kahteen litraan jäävet-15 tä, erotettiin orgaaninen faasi, pestiin se vedellä, natriumbikarbonaatilla ja vielä uudestaan vedellä. Kuivaamalla ja haihduttamalla liuotin saatiin öljymäinen tuote, joka kiteytyi heksaanista. Saatiin 93 g kiteitä, jotka sulivat 62-64°C:ssa.
20 Bromausta varten laitettiin 70 ml etyylieetteriä, 17 ml dioksaania ja 26 g edellä saatua propiofenonia lämpömittarilla, jäähdyttimellä ja tiputussuppilolla varustettuun 250 ml:n erlenmeyerkolviin. Sitten lisättiin tipoittain 7,4 ml bromia samalla jäähdyttäen seosta jäähauteella. Se-25 koitusta jatkettiin neljän tunnin ajan, minkä jälkeen seos kaadettiin jääveteen, erotettiin faasit dekantoimalla, pestiin orgaaninen faasi kolme kertaa 250 ml :11a vettä, kuivattiin se magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Näin saatiin 30 g tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen isopro-30 pyylieetterin ja tolueenin 80:20-seoksesta. Lopulliseksi tuotteeksi saatiin 22 g kiteitä, jotka sulivat 102°C:ssa.
Esimerkki 20 2-bromi-4'-hydroksi-3',5'-dimetyyli-propiofenoni 500 ml:aan tolueenia, joka sisälsi 61 g (0,5 mol) 35 2,6-dimetyylifenolia, lisättiin 92 g (1 mol) propionyyli- kloridia ja sen jälkeen koko ajan samalla sekoittaen 79 g 18 7 74 4 8 pyridiiniä. Sen jälkeen reaktioseosta keitettiin palautus-jäähdyttäen tunnin ajan ja jäähdytettiin se sitten ja kaadettiin litraan vettä, joka sisälsi 3 % kloorivetyhappoa, sekoitettiin, annettiin orgaanisen faasin erottua ja dekan-5 toitiin se, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatiin 100 g hyvin herkkäliikkeistä öljyä, joka käytettiin sellaisenaan transponoinnissa. Tätä varten se liuotettiin 300 mlraan klooribentseeniä ja kaadettiin tämä liuos sitten hitaasti 100 g:aan alumiiniklo-10 ridia. Sen jälkeen seos kuumennettiin 80°C:seen, sekoitettiin viisi tuntia, annettiin jäähtyä ja kaadettiin se lopulta hitaasti seokseen, joka sisälsi 850 ml jäävettä ja 100 ml konsentroitua kloorivetyhappoa. Sekoitettiin puolen tunnin ajan jäähauteella ja suodatettiin saostuma. Saostuma 15 pestiin, erotettiin linkoamalla ja kuivattiin. Saatiin 41 g tuotetta.
Saadusta tuotteesta liuotettiin 17,8 g seokseen, joka sisälsi 13,2 ml dioksaania ja 50 ml kuivaa etyylieette-riä 30°C:ssa ja lisättiin sitten tipoittain 6,1 ml bromia, 20 sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa ja haihdutettiin liuottimet. Jäännös käytettiin sellaisenaan seuraavas-sa vaiheessa.
Esimerkki 21 2-bromi-41-metoksi-3',5'-dimetyylipropiofenoni 25 Meneteltiin, kuten esimerkissä 20, kuitenkin niin, että bromausvaihetta edelsi metylointivaihe.
Tätä varten pantiin 4,45 g 4'-hydroksi-3',5'-dime-tyyli-propiofenonia 50 ml:n pyöreään kolviin ja lisättiin 10 ml vettä ja 1 g natriumhydroksidia. Reaktioseos jäähdy-30 tettiin alle 10°C: seen ja siihen lisättiin tipoittain 2,35 ml dimetyylisulfaattia. Sen jälkeen reaktioseos kuumennettiin öljyhauteella 100°C:seen puoleksi tunniksi ja annettiin sen sitten seistä yön ajan huoneen lämpötilassa. Sitten se uutettiin 20 ml :11a tolueenia, erotettiin faasit dekantoimal-35 la, kuivattiin orgaaninen faasi, haihdutettiin se, jolloin saatiin 4,2 g herkkäliikkeistä öljyä, joka laimennettiin
II
is 77448 4 ml dioksaania ja 12 ml etyylieetteriä sisältävällä seoksella ja lisättiin tipoittain 1,13 ml bromia, sekoitettiin tunti huoneen lämpötilassa, jätettiin seos seisomaan yön ajaksi ja haihdutettiin sitten liuottimet. Saatiin 5,9 g 5 öljyä, joka käytettiin sellaisenaan.
Esimerkki 22 2-bromi-4'-etyyli-propiofenoni
Kuumennettiin 80°C:seen seos, joka sisälsi 100 g 4-etyyli-bentsoehappoa ja 250 ml eli 153 g tionyylikloridia 10 ja sekoitettiin koko ajan tässä lämpötilassa 2-3 tuntia, kunnes liukeneminen oli tapahtunut täydellisesti. Sen jälkeen reaktioseoksen annettiin jäähtyä, haihdutettiin ylimääräinen tionyylikloridi vakuumissa ja tislattiin nestemäinen jäännös noin 13 Pa:n paineessa 90°C:ssa. Saatiin 15 95,2 g happokloridia värittömänä nesteenä.
Valmistettiin sen jälkeen dimetyylikadmiumyhdiste esimerkissä 8 kuvatulla tavalla käyttäen lähtöaineina 63 g etyylibromidia, 13,8 g magnesiumia ja 53 g kadmiumkloridia. Lähtöaineet suspendoitiin 400 ml saan bentseeniä ja jäähdy-20 tettiin alle 10°C:seen ja lisättiin sitten tipoittain 48,7 g edellä valmistettua 4-etyyli-bentsoyylikloridia liuotettuna 100 ml saan bentseeniä. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin tunti huoneen lämpötilassa ja keitettiin sen jälkeen palautusjäähdyttäen kaksi tuntia samalla sekoittaen. 25 Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin 10°Csseen ja kaadettiin se sitten jään ja suolan seokseen samalla koko ajan sekoittaen, suodatettiin, erotettiin orgaaninen faasi suo-doksesta ja uutettiin se kaksi kertaa laimealla natrium-hydroksidilla, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsul-30 faatilla ja haihdutettiin. Jäännökseksi saatiin 48,4 g öljymäistä tuotetta, joka tislattiin hyvin alhaisessa paineessa (13 Pa). 65-80°C:ssa tislautui 35,6 g:n fraktio käytännöllisesti katsoen puhdasta 41-etyylipropiofenonia.
Bromausta varten liuotettiin 34,8 g saatua tuotetta 35 1 000 ml:aan tetrahydrofuraania, lisättiin 17,5 ml pyrro- lidinonia ja vielä 114 g pyrrolidinonin hydrotribromidia.
20 774 4 8
Samalla koko ajan sekoittaen reaktioseos kuumennettiin palautus jäähdytyskeittolämpötilaan; väri hävisi vähitellen ja pyrrolidinonin hydrobromidi saostui. Tunnin kuluttua reaktio oli päättynyt ja hydrobromidi erotettiin linkoamal-5 la, huuhdottiin etyyliasetaatilla ja haihdutettiin liuottimet suodoksesta. Oranssinvärinen osittain kiteytynyt öljy-mäinen jäännös otettiin talteen veden ja metyleenikloridin seokseen. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin kaksi kertaa vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Vihertävä 10 öljymäinen jäännös liuotettiin tolueeniin, lisättiin pentaa-nia, erotettiin paperisuodattimella pieni kumimainen vihertävä fraktio, haihdutettiin suodos. öljymäinen jäännös käytettiin sellaisenaan.
Esimerkkejä kaavan III bentsyylipiperidiinien valmis-15 tamisesta
Esimerkki 23 4-(4-metyyli-bentsyyli)piperidiini Jäähdyttimellä ja kalsiumkloridiputkella varustettuun litran pyöreään kolviin pantiin 123 g (1 mol) isonikotiini-20 happoa ja lisättiin yhdellä kertaa samalla jäähauteella jäähdyttäen 250 ml tionyylikloridia. Eksoterminen reaktio kesti noin 10 minuuttia. Reaktioastia asetettiin sen jälkeen öl-jyhauteeseen ja keitettiin reaktioseosta palautusjäähdyttäen puolitoista tuntia. Ylimääräinen tionyylikloridi haih-25 dutettiin ja kiteinen jäännös otettiin talteen 100 ml:aan kuivaa etyylieetteriä. Sekoitettiin ja erotettiin sitten valkea saostuma. Se pestiin sitten 50 ml :11a eetteriä ja kuivattiin. Näin saatiin 171 g isonikotinoyylikloridia hyd-rokloridimuodossaan. Tätä tuotetta pantiin 92 g (0,516 mol) 30 lämpömittarilla, sekoittajalla, jäähdyttimellä ja kalsiumkloridiputkella varustettuun kolmikaulakolviin ja lisättiin 300 ml vedetöntä tolueenia. Reaktioseos jäähdytettiin 10°C:seen ja lisättiin pieninä erinä 262 g (1,96 mol) jauhettua alumiinikloridia ja jatkettiin sekoitusta kaksi tun-35 tia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen tummanpunainen reaktioseos siirrettiin tiputussuppiloon ja valutettiin se
II
21 77448 tipoittain 2,5 ml:aan jäävettä, jota vielä jäähdytettiin jäähauteella. Sen jälkeen lisättiin 800 ml etyyliasetaattia ja samalla yhä edelleen jäähdyttäen litra natriumhydroksidi-liuosta (d = 1,33). Näin saadusta liuoksesta dekantoitiin 5 orgaaninen faasi. Vesifaasi uutettiin vielä kolme kertaa 500 ml:11a etyyliasetaattia, yhdistettiin orgaaniset faasit, pestiin ne vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin liuotin va-kuumissa kuumavesihauteella. Jäännös trituroitiin 100 ml :11a etanolia samalla jäähdyttäen sitä jäähauteella. Tuote ero-10 tettiin suodattamalla ja kuivattiin. Saatiin 80 g 4-(4-me-tyyli-bentsoyyli)pyridiiniä. Sen jälkeen lisättiin 42,6 ml hydratsiinin hydraattia ja 18,4 ml vettä, sitten 420 ml ety-leeniglykolia ja vielä 103,5 g natriumhydroksidirakeita. Reaktioseosta keitettiin sitten palautusjäähdyttäen kaksi 15 tuntia, jäähdytettiin se ja lisättiin litra vettä. Pintaan nouseva öljy uutettiin neljä kertaa 250 ml:11a etyylieette-riä. Eetterifaasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatiin 72 g 4-(4-metyyli-bentsyyli)pyridiiniä öljy-mäisenä tuotteena, joka vähitellen kiteytyi.
20 Tämä tuote liuotettiin 200 ml:aan metanolia, lisät tiin 2 g rodiumin 5-%:ista hiiliseosta ja hydrattiin kahdeksan tuntia 70°C:ssa paineen ollessa 5 MPa. Sen jälkeen erotettiin katalysaattori suodattamalla ja haihdutettiin liuotin. Saatiin 72 g 4-(4-metyyli-bentsyyli)piperidiiniä öl-25 jymäisenä tuotteena.
Esimerkki 24 4-(4-metoksi-bentsyyli)piperidiini
Meneteltiin, kuten esimerkissä 23, mutta korvattiin tolueeni anisolilla.
30 Esimerkki 25 4-(4-fluori-bentsyyli)piperidiini
Mekaanisella sekoittajalla, jäähdyttimellä ja lämpömittarilla varustetussa neljän litran reaktioastiassa keitettiin palautusjäähdyttäen kahden tunnin ajan seosta, joka 35 sisälsi 300 g (2,32 mol) isonipekotiinihappoa ja 1 200 ml asetanhydridiä ja jätettiin seos seisomaan yön ajaksi.
22 7 74 4 8
Kiteytyvään seokseen lisättiin litra etyylieetteriä, suodatettiin, pestiin suodatinkakku neljä kertaa 500 ml :11a eetteriä, erotettiin tuote ja kiteytettiin se uudelleen isopropyylieetterin ja isopropyylialkoholin 40:60-seokses-5 ta. Ensimmäisellä kiteytyksellä saatiin 153 g ja toisella 141 g. N-asetyyli-isonipekotiinihappo suli 148°C:ssa.
141 g tätä tuotetta pantiin pieninä erinä sekoitti-mella varustettuun neljän litran pyöreään kolviin, joka sisälsi 860 ml tionyylikloridia. Happokloridi saostui. Sekoi-10 tusta jatkettiin kaksi tuntia ja lisättiin sen jälkeen kaksi litraa petrolieetteriä. Saostuma erotettiin suodattamalla, lingottiin kuivaksi ja pestiin kolme kertaa 500 ml :11a petrolieetteriä ja kuivattiin vakuumissa 40°C:ssa. Näin erotettiin 140 g tuotetta, joka suli noin 122°C:ssa. Sekoit-15 timella ja jäähdyttimellä varustettuun kahden litran kolmi-kaulakolviin, joka sisälsi 350 ml fluoribentseeniä, lisättiin 198 g alumiinikloridia pieninä erinä. Näin muodostuneeseen suspensioon lisättiin sitten pieninä erinä 150 g edellä valmistettua happokloridia pitäen lämpötilaa noin 20°C:ssa jää-20 hauteen avulla. Sen jälkeen reaktioseosta keitettiin palautus jäähdyttäen tunnin ajan ja kaadettiin se sitten seokseen, joka sisälsi 2 kg jäätä ja litran vettä. Muodostunut tuote uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Saa-25 tiin 170 g N-asetyyli-4-(4 —fluori-bentsoyyli)piperidiiniä öljymäisenä tuotteena. Sitä lisättiin 12,3 g 5,375 ml:aan hydratsiinin hydraattia ja 2,3 ml:aan vettä, lisättiin 150 ml etanolia ja keitettiin seosta palautusjäähdyttäen kahdeksan tuntia, haihdutettiin kuiviin, otettiin öljymäi-30 nen jäännös talteen etyylieetteriin. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen hydratsoni kiteytyi ja se erotettiin suodattamalla ja lingottiin kuivaksi. Saatiin 10 g tuotetta, joka kiteytettynä uudelleen isopropyylieetterin ja etanolin seoksesta suli 145-148°C:ssa.
35 Keitettiin palautusjäähdyttäen kahden tunnin ajan 160°C:ssa seosta, joka sisälsi 26 g edellä saatua hydratsonia, 23 7 7 4 4 8 2 7 g natriuiuhydroksidia ja 200 ml etyleeniglykolia. Sen jälkeen seos kaadettiin 500 ml saan jäävettä ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi kuivattiin, haihdutettiin, tislattiin jäännökseksi saatu öljy ja otettiin talteen 10,5 g:n 5 fraktio, joka tislautui 104-110°C:ssa 50 Pa:n paineessa. Valmistettiin hydrokloridi liuottamalla saatu oranssinvärinen öljy asetoniin ja lisättiin siihen kloorivetyeetteriä. Kiteytettynä uudelleen asetonin ja etanolin 98:2-seoksesta hydrokloridi suli 158-160°C:ssa.
10 Esimerkkejä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmista misesta
Esimerkki 26 2-/4-(4-metyyli-bentsyyli)piperidiino./-1-(4-hydroksi-fenyyli)propanoli ja sen hydrokloridi 15 1. 2-/4-(4-metyyli-bentsyyli) piperidiino_7-4 ' -hydrok- si-propiofenoni
Sekoitettiin 7,57 g (0,04 mol) 4-(4-metyyli-bentsyyli )piperidiiniä 35 ml:aan etanolia ja lisättiin 9,15 g (0,04 mol) 2-bromi-4'-hydroksi-propiofenonia ja sen jälkeen 20 4,24 g (0,04 mol) natriumkarbonaattia ja keitettiin reak- tioseosta palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Sen jälkeen seos jäähdytettiin jäähauteella ja siihen lisättiin 200 ml jäävettä, sitten 100 ml tolueenia. Sekoitettiin, annettiin faasien erottua ja dekantoitiin orgaaninen faasi. Vesifaasi 25 uutettiin kolme kertaa 100 ml:11a tolueenia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Näin saatiin 13 g tahmeaa öljyä, joka puhdistettiin kromatografi-sesti silikageelillä eluoiden asetonilla. Saatiin 10 g vaaleaa öljymäistä tuotetta, joka käytettiin pelkistämiseen 30 sellaisenaan.
2. 2-/4-(4-metyyli-bentsyyli)piperidiinq7~1-(4-hydr-oksi-fenyyli)propanoli ja sen hydrokloridi, (±) erytho-muodossa
Liuotettiin Parrin reaktioastiassa 12 g (0,035 mol) 35 edellä saatua ketonia 120 ml:aan metanolia. Liuokseen lisättiin 20 ml etikkahappoa ja huuhdeltiin reaktioastia 24 7 7 4 4 8 typellä. Sen jälkeen lisättiin 1,2 g palladiumin 10-%:ista hiiliseosta ja hydrattiin 50°C:ssa kuuden tunnin ajan paineen ollessa noin 0,35 MPa. Sen jälkeen tehtiin katalysaattori tehottomaksi 50 ml :11a kloroformia ja erotettiin se 5 suodattamalla ja haihdutettiin suodos vakuumissa kuumavesi-hauteella. Kiteytynyt jäännös otettiin talteen veden, etyyliasetaatin ja ammoniakin seokseen. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen 50 ml:aan eetteriä ja sekoitettiin 30 minuut-10 tia jäähauteella. Valkea saostuma suodatettiin ja puhdistettiin kromatografisesti 50 g:11a silikageeliä eluoiden asetonilla. Näin saatin lopulta 3,5 g emäsmuodossa olevaa tuotetta valkeina kiteinä. Hydrokloridin valmistamista varten tuote liuotettiin 50 ml:aan absoluuttista etanolia, lisät-15 tiin 20 ml kloorivetykaasulla kyllästettyä etanolia, sekoitettiin 15 minuuttia, haihdutettiin etanoli pyörivällä haih-duttimella, otettiin jäännös talteen 60 ml:aan vedetöntä eetteriä, sekoitettiin 15 minuuttia, suodatettiin valkea saostuma, pestiin se eetterillä, liuotettiin 200 ml:aan 20 n-propanolia, joka sitten konsentroitiin 100 ml:ksi, ja siirrettiin seos yön ajaksi jäähdytyskoneeseen. Sitten suodatettiin saadut valkeat kiteet ja kuivattiin ne. Ne sulivat 223-225°C:ssa.
Esimerkki 27 25 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1-fenyyli-propanoli ja sen hydrokloridi 1. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-propiofenoni
Liuokseen, joka sisälsi 21,3 g (0,1 mol) 2-bromi-propiofenonia 100 ml:ssa etanolia, lisättiin 17,5 g (0,1 30 mol) 4-bentsyyli-piperidiiniä, sitten 12 g natriumkarbonaattia ja keitettiin seosta palautusjäähdyttäen kahden tunnin ajan. Sitten seos suodatettiin ja suodoksesta haihdutettiin liuotin. Jäännökseksi saatu öljy käytettiin sellaisenaan pelkistyksessä.
Il 25 7 7 4 4 8 2. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1-fenyyli-propanoli ja sen hydrokloridi, (±) erythro-muodossa
Liuotettiin 15 g (0,048 mol) edellä saatua öljyä 150 ml:aan etanolia, lisättiin 75 ml etikkahappoa ja sen 5 jälkeen pieninä erinä samalla jäähdyttäen reaktioseosta 10 g kaliumboorihydridiä ja sekoitettiin sitten tunti huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin 200 ml jäätä ja sen jälkeen 200 ml metyleenikloridia ja tehtiin seos emäksiseksi ammoniakilla. Orgaaninen faasi pestiin, kuivattiin ja haihdu-10 tettiin ja saatiin näin kiteinen jäännös, joka pestiin etanolilla ja sitten petrolieetterillä. Hydrokloridi valmistettiin lisäämällä saatuun tuotteeseen 80 ml etanolia ja 20 ml kloorivetykaasulla kyllästettyä etanolia. Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen viisi minuuttia, suodatettiin 15 se kuumana ja annettiin jäähtyä. Jäännös lingottiin pienen etanolimäärän kanssa ja kuivattiin. Tuote sublimoitu! noin 250°C:ssa ja hajosi 259-262°C:ssa.
Esimerkki 28 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1 -(4-metyyli-fenyyli)-20 propanoli ja sen hydrokloridi 1. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-41-metyyli-propio- fenoni
Sekoitettiin 20,5 g (0,09 mol) 2-bromi-4'-metyyli-propiofenonia 100 ml:aan etanolia, lisättiin 16 g (0,09 mol) 25 bentsyylipiperidiiniä, sitten 12 g natriumkarbonaattia ja keitettiin reaktioseosta palautusjäähdyttäen kahden tunnin ajan. Ohutlevykromatografia osoitti, että reaktio oli päättynyt. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Saatu öl-jymäinen jäännös käytettiin sellaisenaan pelkistyksessä.
30 2. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1 -(4-metyyli-fenyyli)- propanoli ja sen hydrokloridi, (±) erythro-muodossa
Sekoitettiin 15 g (0,046 mol) 2-(4-bentsyyli-piperidiino) -41-metyyli-propiofenonia 150 ml:aan etanolia ja lisättiin 75 ml etikkahappoa. Reaktioastia upotettiin jäähau-35 teeseen ja lisättiin sitten hitaasti samalla koko ajan sekoittaen 10 g kaliumboorihydridiä. Sekoitusta jatkettiin 26 7 7 4 4 8 sitten tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin 400 ml jäätä ja sen jälkeen 200 ml metyleenikloridia ja tehtiin seos emäksiseksi konsentroidulla ammoniakilla. Orgaaninen liuos pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Muo-5 dostui kiteinen tuote, joka pestiin etanolilla ja sen jälkeen petrolieetterillä ja kuivattiin, jolloin se suli 118°C:ssa (koffler). Kloorivetyä sisältävällä etanolilla valmistettiin hydrokloridi, joka sublimoitu! noin 250°C:ssa ja hajosi 251-254°C:ssa.
10 Esimerkki 29 2-/4- (4-metoksi-bentsyyli) piperidiino_7-1 - (4-kloori-fenyyli)propanoli ja sen hydrokloridi 1. 2-/4-(4-metoksi-bentsyyli)piperidiino/-4'-kloori-propiofenoni 15 Liuokseen, joka sisälsi 5 g (0,02 mol) 2-bromi-4'- kloori-propiofenonia ja 4,15 g (0,02 mol) 4-(4-metoksi-bentsyyli ) piperidiiniä 60 ml:ssa kuivaa etanolia, lisättiin 2,80 g (0,02 mol) kaliumkarbonaattia ja keitettiin reaktio-seosta koko ajan sekoittaen viisi tuntia ja annettiin sen 20 sitten seistä 48 tuntia. Sitten seos suodatettiin, pestiin suodatinkakku alkoholilla ja haihdutettiin suodos. Jäännökseksi saatiin oranssinvärinen öljy, joka otettiin talteen ja veden ja eetterin seokseen. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin toisen kerran eetterillä. Orgaaniset 25 faasit yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7,45 g keltaoranssia öljymäistä tuotetta, joka kiteytyi osittain huoneen lämpötilassa ja jota käytettiin sellaisenaan pelkistyksessä.
2 . 2-/4- (4-metoksi-bentsyyli)piperidiino_/-1 - (4-kloo-30 ri-fenyyli)propanoli ja sen hydrokloridi, (±) erythro-muo-dossa
Pelkistys suoritettiin samalla tavalla kuin esimerkin 26 kohdassa 2 käyttäen 7,45 g edellä valmistettua keto-nia, 2,5 g kaliumboorihydridiä, 50 ml etanolia ja 20 ml 35 etikkahappoa. Ensin sekoitettiin puoli tuntia jäähauteella ja sen jälkeen kolme tuntia huoneen lämpötilassa, lisättiin li 27 7 7 4 4 8 vettä ja sen jälkeen konsentroitua ammoniakkia ja uutettiin kaksi kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös tri-turoitiin eetterillä, jolloin saatiin 5,5 g kiteitä. Niitä 5 liuotettiin 5,4 g 100 ml:aan metanolia ja lisättiin 145 ml kloorivedyn 0,1 N isopropyylialkoholiliuosta, haihdutettiin liuos ja kiteytettiin jäännös uudelleen 200 ml:sta isopro-pyylialkoholia. Näin saatiin 4,25 g kiteitä, jotka sulivat 201-202°C:ssa.
1 0 Esimerkki 30 2-/f4- (4 —f luori-bentsyylilpiperidiinoj^-l - (4-kloori-fenyyli)propanoli ja sen hydrokloridi 1 . 2-/"4-(4-f luori-bentsyyli) piperidiino_7-4 '-kloori-propiofenoni 15 Tehtiin konsentroidulla natriumhydroksidilla alkali- seksi liuos, joka sisälsi 4,95 g 4-(4-fluori-bentsyyli)-piperidiiniä mahdollisimman pienessä määrässä vettä ja uutettiin seos kolme kertaa metyleenikloridilla ja etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit pestiin, kuivattiin ja haihdu-20 tettiin, jolloin saatiin 4,3 g emästä värittömänä öljynä. Tämä liuotettiin 60 ml:aan etanolia, lisättiin 5 g 2-bromi-4'-kloori-propiofenonia ja 2,8 g kaliumkarbonaattia ja keitettiin reaktioseosta palautusjäähdyttäen viiden tunnin ajan samalla koko ajan sekoittaen. Sitten seos jätettiin seiso-25 maan yön ajaksi huoneen lämpötilaan, erotettiin epäorgaaninen suola, haihdutettiin alkoholifaasi kuiviin, otettiin öljymäinen jäännös talteen eetteriin, kuivattiin saatu orgaaninen faasi, suodatettiin se ja lisättiin kloorivetyä sisältävää eetteriä. Hydrokloridi saostui kumimaisena vai-30 keasti erotettavana tahnana. Uutettiin saostuma vedellä, erotettiin hapan vesifaasi ja lisättiin uudelleen kloori-vetyeetteriä eetterifaasiin. Tämä toistettiin kolme kertaa, minkä jälkeen yhdistetyt vesifaasit tehtiin aikalisiksi natriumhydroksidilla, uutettiin emäs eetterillä ja sen jälkeen 35 etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin, 28 7 7448 kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 5,8 g kellertävää öljymäistä tuotetta, joka pelkistettiin sellaisenaan .
2 . 2-/4- (4 —f luori-bentsyyli)piperidiino_/-1 - (4-kloo-5 ri-fenyyli)propanoli ja sen hydrokloridi, (±) erythro-muo-dossa
Meneteltiin, kuten esimerkin 26 kohdassa 2 käyttäen 5,8 g edellä valmistettua ketonia, 1,7 g kaliumboorihydri-diä, 160 ml etanolia ja 50 ml etikkahappoa. Eetterillä tri-10 turoimalla saatiin 4,55 g lopullista tuotetta emäsmuodossa. Isopropyylialkoholista uudelleen kiteytettynä ja kuivattuna hydrokloridi suli 211-213°C:ssa.
Esimerkki 31 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1-(3-kloori-fenyyli)pro-15 panoli ja sen hydrokloridi 1. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-3'-kloori-propiofenoni
Tiputussuppilolla, kalsiumkloridiputkella ja magneet-tisekoittajalla varustettuun 500 ml:n pyöreään komikaulakol-viin pantiin 26,48 g (0,107 mol) 2-bromi-3'-kloori-propio-20 fenonia liuotettuna 70 ml:aan asetonitriiliä ja sen jälkeen lisättiin huoneen lämpötilassa sekoittamatta noin 20 minuutin aikana 37,5 g (0,214 mol) 4-bentsyyli-piperidiiniä. Reaktioseos lämpeni; sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja kolmen tunnin kuluttua kiteytettiin 4-bentsyyli-25 piperidiinin hydrobromidi jäähdyttäen seos jäillä ja tritu-roiden. Kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin kaksi kertaa 10 ml:lla asetonitriiliä, laimennettiin suodos 200 ml:11a etyylieetteriä. 4-bentsyyli-piperidiinin hydrobromidia saostui edelleen ja se erotettiin suodattamalla. Lisättiin suo-30 dokseen 100 ml 3N kloorivetyhappoa ja sekoitettiin. Muodostui kolme faasia. Kaksi alempaa faasia erotettiin ja lisättiin ylimpään faasiin muutamia millilitroja vettä ja yhdistettiin näin saatu vesifaasi kahteen edellä erotettuun. Muodostui saostuma. Seos jäähdytettiin jäillä, sekoitettiin, 35 suodatettiin lasisintterillä ja kuivattiin tuote uunissa vakuumissa. Suodoksesta erottui vielä toinenkin saostuma, li 29 77448 jonka ohutlevykromatografia osoitti olevan samaa tuotetta kuin ensimmäinen eräkin. Näin saatiin siis kaikkiaan 34,06 g hydrokloridikiteitä, jotka sulivat 189-198°C:ssa ja jotka käytettiin sellaisinaan pelkistyksessä.
5 2. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1 -(3-kloori-fenyyli)- propanoli ja sen hydrokloridi, (t) erythro-muodossa 34,06 g:aan (0,09 mol) edellä saatua ketonin hydroklo-ridia lisättiin 300 ml absoluuttista etanolia ja 150 ml etik-kahappoa. Reaktioseos jäähdytettiin jäähauteella ja siihen 10 lisättiin vähitellen 20,5 g (0,38 mol) kaliumboorihydridiä pitäen lämpötila alle 20°C:ssa. Sekoitettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, jäähdytettiin reaktioseos jäähauteella ja lisättiin 350 ml vettä, sitten 220 ml 27-%:ista ammoniakkia ja 400 ml etyyliasetaattia. Muodostuneet kiteet erotet-15 tiin suodattamalla ja orgaaninen faasi pestiin vedellä. Kiteet otettiin talteen 100 mitään 27-%:ista ammoniakkia ja lisättiin 150 ml kloroformia. Kiteet liukenivat täydellisesti. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja lisättiin siihen suodatuksesta peräisin oleva etyyliasetaatti.
20 Molempien orgaanisten faasien seos kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 36,1 g valkeita kiteitä. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin 23,9 g valkeita kiteitä, jotka sulivat 124-126°C:ssa.
Kiteet liuotettiin 200 ml:aan kloroformia ja lisät-25 tiin hitaasti 150 ml kloorivedyllä kyllästettyä etyylieet-teriä 0°C:ssa. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatkettiin vielä puoli tuntia ja saostunut hydrokloridi suodatettiin la-sisintterillä ja pestiin kaksi kertaa 100 ml :11a eetteriä ja kuivattiin vakuumissa 50°C:ssa. Saatiin 25,66 g valkeita 30 kiteitä, jotka uudelleen kiteytettyinä etanolista sulivat 246-247°C:ssa.
30 77448
Esimerkki 32 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1 -(2-kloori-fenyyli)-propanoli ja sen hydrokloridi 1. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-2'-kloori-propiofenoni 5 Meneteltiin, kuten esimerkissä 31 kohdassa 1 käyttäen lähtöaineina 26,29 g 2-bromi-2'-kloori-propiofenonia 70 mlissa asetonitriiliä ja 37,23 g 4-bentsyylipiperidiiniä. 4-bentsyy-lipiperidiinin hydrobromidin erottamisen jälkeen kloorivety-hapon lisääminen ei saa aikaan muodostuneen ketonin hydro-10 kloridin saostumista.
Ketoni uutettiin siis metyleenikloridilla ja palautettiin emäsmuotoonsa käsittelemällä saatu orgaaninen faasi 100 ml :11a 25-%:ista ammoniakkia. Pesemällä, kuivaamalla ja haihduttamalla orgaaninen faasi saatiin 32,3 g ruskeaa öl-15 jyä, joka pelkistettiin sellaisenaan.
2. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1 -(2-kloori-fenyyli)-propanoli ja sen hydrokloridi (±) erythro-muodossa
Meneteltiin, kuten esimerkissä 31 kohdassa 2 käyttäen lähtöaineina 32,3 g emäsmuodossa olevaa ketonia 300 ml:ssa 20 etanolia ja 150 ml:ssa etikkahappoa sekä 53,95 g kaliumboo-rihydridiä. Etanolista uudelleen kiteytettynä lopullisena tuotteena saatu hydrokloridi suli 227-229°C:ssa.
Esimerkki 33 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1 -(4-kloori-fenyyli)-25 etanoli ja sen hydrokloridit 1. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-41-kloori-asetofenoni
Keitettiin palautusjäähdyttäen kolmen tunnin ajan seosta, joka sisälsi 23,35 g (0,1 mol) 2-bromi-4'-kloori-asetof enonia , 17,5 g (0,1 mol) 4-bentsyylipiperidiiniä ja 30 13,8 g (0,1 mol) kaliumkarbonaattia 250 ml:ssa vedetöntä etanolia ja jätettiin seos sitten seisomaan yön ajaksi. Epäorgaaniset suolat erotettiin suodattamalla, pestiin ne etanolilla ja haihdutettiin suodos vakuumissa. Jäännökseksi saatu ruskea öljymäinen tuote trituroitiin etyylieetterissä.
35 Muodostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä. Suodos otettiin talteen ja kiinteä tuote
II
31 77448 trituroitiin laimean natriumhydroksidin ja etyyliasetaatin seoksessa. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin, kuivattiin ja yhdistettiin sitten edellä saatuun eetterisuodokseen.
Seos haihdutettiin kuiviin ja saatiin näin öljymäinen jään-5 nös, joka seisotettaessa kiteytyi ja joka käytettiin sellaisenaan .
2. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1 -(4-kloori-fenyyli)-etanolia ja sen hydrokloridi
Edellä saatu öljymäinen tuote laimennettiin 250 ml :11a 10 etanolia ja 125 ml :11a etikkahappoa ja jäähdytettiin seos sitten 10-15°C:seen ja lisättiin sitten hitaasti 12,5 g ka-liumboorihydridiä päästämättä lämpötilaa kohoamaan. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin puolitoista tuntia samalla seosta jäähdyttäen ja sen jälkeen vielä yksi tunti huo-15 neen lämpötilassa, minkä jälkeen seos kaadettiin 800 ml:aan vettä ja siihen lisättiin konsentroitua ammoniakkia. Uutettiin kaksi kertaa metyleenikloridilla, yhdistettiin orgaaniset faasit, pestiin ne vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännökseksi saatiin 25,3 g oranssinväristä kiinteää tuotet-20 ta, joka trituroitiin eetterillä; näin saatiin 14,4 g bei-genväristä kiinteää ainetta. Hydrokloridi valmistettiin kuumentamalla tuotetta 500 ml:ssa etanolia ja lisäämällä 435 ml kloorivetyhapon 0,1N isopropyylialkoholiliuosta. Liuos jäähdytettiin, haihdutettiin vakuumissa ja tuote kiteytettiin 25 uudelleen 250 mlrsta isopropyylialkoholia ja saatiin näin hydrokloridi, joka suli 190-191°C:ssa.
Esimerkki 34 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1-(2-metyyli-fenyyli)-propanoli ja sen hydrokloridi 30 1. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-2'-metyyli-propiofenoni
Sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljän tunnin ajan s-osta, joka sisälsi 25 g 2-bromi-2'-metyyli-propiofenonia, 70 ml kuivaa asetonitriiliä, 30 g kaliumkarbonaattia ja 19 g 4-bentsyyli-piperidiiniä. Epäorgaaninen jäännös erotettiin 35 suodattamalla ja suodos laimennettiin 200 ml:11a etyylieet-teriä, mistä oli seurauksena 4-bentsyyli-piperidiinin 32 774 4 8 hydrobromidin saostuminen. Jälkimmäinen erotettiin suodattamalla; suodoksesta saostui vielä toinenkin erä hydrobromi-dia, joka sekin erotettiin. Suodos tehtiin sitten happamek-si 300 ml :11a 3N kloorivetyhappoa. Välituotteena saatavan 5 propionifenonin hydrokloridi oli öljymäinen tuote, joka ei liuennut kumpaankaan faasiin. Vesifaasi uutettiin kaksi kertaa metyleenikloridilla, pestiin uute vedellä ja lisättiin siihen ammoniakkia. Sekoitettiin, annettiin faasien erottua, kuivattiin orgaaninen faasi, suodatettiin se ja käsiteltiin 10 noin 100 g:11a silikageeliä 4-bentsyyli-piperidiinin jäänteiden poistamiseksi, suodatettiin ja haihdutettiin suodos. Saatiin 10,9 g öljymäistä tuotetta.
2. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1 -(2-metyyli-fenyyli)-propanoli ja sen hydrokloridi (i) erythro-muodossa 15 Laimennettiin edellä saatu öljymäinen tuote 100 ml :11a etanolia ja 20 ml :11a etikkahappoa ja samalla koko ajan sekoittaen jäähauteella lisättiin 5 g jauhettua natriumboori-hydridiä noin puolen tunnin aikana. Neljän tunnin kuluttua lisättiin vähitellen 200 ml 3N kloorivetyhappoa. Muodostui 20 saostuma ja seoksen annettiin seistä yön ajan. Sitten saostuma erotettiin linkoamalla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa isopropyylialkoholista. Näin saatiin 5,9 g kiteitä, jotka sulivat 243-245°C:ssa.
Esimerkki 35 25 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1-(4-hydroksi-3-metyyli- fenyyli)propanoli ja sen hydrokloridi 1. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-4'-hydroksi-3'-metyyli -propiof enoni
Liuotettiin 12,15 g (0,05 mol) 2-bromi-4'-hydroksi-30 3'-metyyli-propiofenonia 25 ml:aan etanolia, lisättiin 8,75 g (0,05 mol) 4-bentsyyli-piperidiiniä laimennettuna 25 ml :11a etanolia, sitten 5,4 g (0,05 mol) natriumkarbonaattia ja keitettiin seosta palautusjäähdyttäen puolentoista tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kroma-35 tografisesti 100 g:11a silikageeliä eluoiden asetonilla. Saatiin 18,4 g paksua öljyä ja käytettiin se sellaisenaan.
Il 33 7 7 4 4 8 2. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1 -(4-hydroksi-3-metyy-li-fenyyli)propiofenoni ja sen hydrokloridi (±) erythro-muodossa
Liuotettiin 8,6 g (0,025 mol) edellä saatua öljyä 5 86 mlraan etanolia, lisättiin 43 ml etikkahappoa ja sen jälkeen pieninä erinä 14 g kaliumboorihydridiä. Seoksen annettiin reagoida yön ajan ja lisättiin sitten hitaasti 375 ml vettä ja 25 ml etyyliasetaattia. Lisättiin 45 ml ammoniakkia, sekoitettiin, lisättiin vielä kaksi kertaa 100 ml 10 etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi erotettiin dekantoimalla, pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Kun se haihdutettiin kuiviin, saatiin 9 g öljymäistä tuotetta, joka puhdistettiin kromatografisesti 500 g :11a silikageeliä eluoiden ensin isopropyylieetterin ja metanolin 90:10-seok-15 sella ja kun epäpuhtaudet oli poistettu, eluoitiin isopropyylieetterin ja metanolin 50:50-seoksella. Saatu öljy liuotettiin 40 ml:aan etyyliasetaattia, vähäinen epäorgaaninen epäpuhtaus poistettiin suodattamalla ja lisättiin sitten 40 ml kloorivetyhapon 1N vesiliuosta. Sekoitettiin tunnin 20 ajan huoneen lämpötilassa, erotettiin saostuma suodattamalla, pestiin se kloorivetyhapolla ja sen jälkeen 20 ml :11a etyyliasetaattia, suodatettiin ja kuivattiin tuote. Näin saatiin 3,8 g hydrokloridia, joka syli 200-201°C:ssa.
Esimerkki 36 25 2-LA-(4-metyyli-bentsyyli)piperidiino/-1-(3,4-di- metoksi-fenyyli)propanoli ja sen hydrokloridi
Seokseen, joka sisälsi 13,56 g (0,05 mol) 2-bromi-3',4'-dimetoksi-propiofenonia ja 9,46 g (0,05 mol) 4-(4-me-tyyli-bentsyyli)piperidiiniä 50 ml:ssa etanolia, lisättiin 20 5,4 g (0,05 mol) natriumkarbonaattia ja keitettiin palautus- jäähdyttäen kolme tuntia. Sen jälkeen seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös valutettiin silikageelipylvään lävitse eluoiden asetonilla. Saatiin öljymäinen tuote, joka käytettiin sellaisenaan.
34 7 7 4 4 8 2 . 2-/4- (4-metyyli-bentsyyli) piperidiinq7~1 - (3,4-di-metoksi-fenyyli)propanoli ja sen hydrokloridi (i) erythro-muodossa
Liuotettiin edellä saatu öljy 190 ml:aan etanolia, 5 lisättiin 95 ml etikkahappoa ja sen jälkeen pieninä erinä 19 g kaliumboorihydridiä ja jätettiin seos reagoimaan yön ajaksi huoneen lämpötilaan. Sitten lisättiin 150 ml etyyliasetaattia, 750 ml vettä ja 200 ml konsentroitua ammoniakkia. Orgaaninen faasi erotettiin, uutettiin vesifaasi vielä 10 100 ml :11a etyyliasetaattia, pestiin yhdistetyt orgaaniset faasit, kuivattiin ja haihdutettiin ne. öljymäinen jäännös liuotettiin 80 ml:aan etyyliasetaattia, lisättiin 50 ml kloorivetyhapon 1N vesiliuosta, sekoitettiin saostunutta hydrokloridia tunnin ajan, suodatettiin se ja kiteytettiin 15 uudelleen 330 ml:sta etanolia, joka sisälsi 0,5 % konsentroitua kloorivetyhappoa. Lopulta saatiin 15 g kiteitä, jotka sulivat 244-245°C:ssa.
Esimerkki 37 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1-(3,4-dikloori-fenyyli)-20 propanoli ja sen hydrokloridi 1. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-3',4'-dikloori-pro-piofenoni
Pantiin pyöreään kolviin 15 g 3',4'-dikloori-propio-fenonia ja 100 ml kloroformia, lisättiin hyppysellinen alu-25 miinikloridia ja sitten hitaasti 3,7 ml bromia, joka oli laimennettu 10 ml :11a kloroformia. Seosta sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa, suodatettiin ja haihdutettiin liuotin suodoksesta. Saatuun öljyyn lisättiin 100 ml etanolia, 12,9 g 4-bentsyylipiperidiiniä ja 10,2 g kaliumkarbo-30 naattia. Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia, suodatettiin, haihdutettiin liuotin suodoksesta ja saatiin näin 23,9 g öljymäistä tuotetta, joka käytettiin sellaisenaan.
2. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1 -(3,4-dikloori-fenyy-li)propanoli ja sen hydrokloridi (±) erythro-muodossa 35 Edellä saatuun öljyyn lisättiin 250 ml etanolia, 125 ml etikkahappoa ja sitten noin 15 minuutin aikana 16 g
II
35 7 7 4 4 8 kaliumboorihydridiä. Sekoitettiin tunnin ajan jäähauteella ja lisättiin sitten 600 ml jäävettä ja tehtiin seos emäksiseksi ammoniakilla. Uutettiin kolme kertaa 200 ml:11a mety-leenikloridia, kuivattiin orgaaninen faasi ja haihdutettiin 5 siitä liuotin. Saatiin 24,3 g öljymäistä tuotetta, joka liuotettiin 250 ml:aan etanolia ja lisättiin 10 ml kloori-vedyllä kyllästettyä etanolia. Muodostunut saostuma erotettiin linkoamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Saatu hydrokloridi suli 226-227°C:ssa samalla hajoten.
10 Esimerkki 38 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1-(3,5-dimetyyli-fenyy-li)propanoli ja sen hydrokloridi 1. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-3',51-dimetyyli-pro-piofenoni 15 Sekoitettiin 21 g 2-bromi-3',51-dimetyyli-propiofeno- nia 50 ml:aan asetonitriiliä, jäähdytettiin seos 0°C:seen, lisättiin 30,5 g 4-bentsyyli-piperidiiniä ja sekoitettiin kolmen tunnin ajan. Laimennettiin reaktioseos 30 ml:11a etyylieetteriä, erotettiin saostunut hydrobromidi suodatta-20 maila, lisättiin 150 ml eetteriä suodokseen, mikä sai aikaan toisen erän saostumisen. Saostuma erotettiin suodattamalla ja käsiteltiin suodos kaksi kertaa 200 ml :11a 3N kloo-rivetyhappoa. Eetterifaasi erotettiin. Vesifaasi sisälsi muodostuneen propiofenonin hydrokloridin emulsiomuodossa.
25 Tämä faasi uutettiin metyleenikloridilla, pestiin saatu orgaaninen faasi vedellä ja lisättiin siihen laimeaa ammoniakkia, dekantoitiin, pestiin orgaaninen faasi vedellä, kuivattiin, suodatettiin, käsiteltiin 100 g :11a silikagee-liä, suodatettiin ja haihdutettiin suodos. Saatiin 14,4 g 30 öljymäistä tuotetta.
2. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1 -(3,5-dimetyyli-fe-nyyli)propanoli ja sen hydrokloridi (i) erythro-muodossa
Liuotettiin edellä saatu öljy 200 ml:aan etanolia, jäähdytettiin liuos jäähauteella, lisättiin 40 ml etikka-35 happoa ja sen jälkeen pieninä erinä 6,5 g natriumboorihyd-ridiä. Sekoitusta jatkettiin vielä tunnin ajan ja laimen- 36 7 7 4 4 8 nettiin seos sitten 3N kloorivetyhapolla, sekoitettiin muodostunutta saostumaa yön ajan, erotettiin se linkoamalla ja kiteytettiin se uudelleen kaksi kertaa etanolista. Saatiin 7,6 g kiteitä, jotka sulivat 262-264°C:ssa.
5 Esimerkki 39 2-/4-(4-fluori-bentsyyli)piperidiino7~1-(4-hydroksi- 3,5-dimetyyli-fenyyli)propanoli ja sen hydrokloridi 1. 2-/4-(4-fluori-bentsyyli)piperidiinq7-4'-hydroksi-3',5'-dimetyyli-propiofenoni 10 Seokseen, joka sisälsi 5,14 g (0,02 mol) 2-bromi-4'- hydroksi-35'-dimetyyli-propiofenonia 25 mlrssa etanolia, lisättiin 2,12 g (0,02 mol) natriumkarbonaattia ja keitettiin seosta palautusjäähdyttäen kolmen tunnin ajan. Seos jätettiin seisomaan yön ajaksi ja puhdistettiin se sitten 15 kromatografisesti silikageelipylväällä eluoiden asetonilla. Näin saatiin 6,6 g ruskeaa öljyä, joka käytettiin sellaisenaan .
2. 2-/4-(4-fluori-bentsyyli)piperidiinoy-1-(4-hydr-oksi-3,5-dimetyyli-fenyyli)propanoli ja sen hydrokloridi 20 (±) erythro-muodossa
Edellä saatu öljy liuotettiin 66 ml:aan etanolia ja lisättiin näin saatuun liuokseen 33 ml etikkahappoa ja sen jälkeen pieninä erinä 6,6 g kaliumboorihydridiä ja annettiin seoksen reagoida yön ajan huoneen lämpötilassa. Sitten 25 lisättiin 350 ml vettä, tehtiin seos emäksiseksi ammoniakilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin ja liuotettiin öljymäinen jäännös 50 ml:aan etyyliasetaattia ja lisättiin 10 ml kloori-vetyhapon 1N vesiliuosta ja sekoitettiin reaktioseosta 48 30 tunnin ajan. Sen jälkeen erotettiin muodostunut saostuma suodattamalla, pestiin se seoksella, joka sisälsi 10 ml 1N kloorivetyhappoa ja 30 ml etyyliasetaattia ja kuivattiin. Saatiin 1,9 g kiteitä, jotka sulivat 220-221°C:ssa.
Il 37 „ „ 77448
Esimerkki 40 2-/4-(4-metyyli-bentsyyli) piperidiino_7-1-(4-metoksi- 3,5-dimetyyli-fenyyli)propanoli ja sen hydrokloridi 1. 2-/4-(4-metyyli-bentsyyli)piperidiinq7~4'-metoksi-5 3',5'-dimetyyli-propiofenoni
Liuotettiin 5,9 g (0,022 mol) 2-bromi-41-metoksi-31,5'-dimetyyli-propiofenonia 30 mlraan etanolia, lisättiin 4,2 g (0,022 mol) 4-(4-metyyli-bentsyyli)piperidiiniä, sitten 2,12 g (0,02 mol) natriumkarbonaattia ja keitettiin seosta 10 palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Sitten seoksen annettiin jäähtyä, suodatettiin epäorgaaninen saostuma ja haihdutettiin suodos. öljymäinen jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä eluoiden asetonilla. Saatiin 8 g tuotetta, joka käytettiin sellaisenaan.
15 2. 2-/4-(4-metyyli-bentsyyli) piperidiinq7~1 - (4-metok- si-3,5-dimetyyli-fenyyli)propanoli ja sen hydrokloridi (±) erythro-muodossa
Liuotettiin edellä saatu öljy 80 ml:aan etanolia ja 20 ml:aan etikkahappoa, lisättiin 0,8 g platinaoksidia ja 20 suoritettiin hydraus Parrin laitteella 50°C:ssa kolmen tunnin aikana paineen ollessa 0,36 MPa. Sen jälkeen katalysaattori erotettiin suodattamalla, haihdutettiin liuotin suodok-sesta, otettiin öljymäinen jäännös talteen vedellä, lisättiin 10 ml etyyliasetaattia, tehtiin seos emäksiseksi kon-25 sentroidulla ammoniakilla ja sekoitettiin 15 minuuttia.
Saostuma erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä, liuotettiin se 120 mlraan etanolia ja lisättiin 75 ml kloori-vetyhapon 1N vesiliuosta. Seos suodatettiin kuumana ja jätettiin jäähtymään. Hydrokloridi kiteytyi. Se erotettiin ja 30 kiteytettiin uudelleen 100 ml:sta etanolin ja 1N kloorive-tyhapon 3:1-seosta. Kuivaamalla saatiin 3,67 g kiteitä, jotka sulivat 255-257°C:ssa.
38 77448
Esimerkki 41 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1 -(4-metoksi-fenyyli)-propanoli
Sekoitettiin kuusi tuntia typpikaasukehässä seosta, 5 joka sisälsi 76,1 g 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1-(4-hydrok-si-fenyyli)propanolia ja 12,65 g natriummetylaattia 1,5 litrassa metanolia, haihdutettiin seos sitten kuiviin ja otettiin natriumsuola talteen 1,5 litraan dimetyyliformamidia. Sitten lisättiin 14,74 g dimetyylisulfaattia, sekoitettiin 10 12 tuntia ja annettiin seoksen seistä yön ajan. Lisättiin kaksi litraa vettä, suodatettiin, uutettiin suodos etyyli-eetterillä, pestiin orgaaniset faasit, kuivattiin ja haihdutettiin ne ja puhdistettiin jäännökseksi saatu raakatuote kromatografisesti 200 g :11a alumiinioksidia eluoiden mety-15 leenikloridilla. Tuote pestiin pienellä määrällä etyylieet-teriä ja kuivattiin, jolloin saatiin 20 g kiteitä, jotka sulivat 131-132°C:ssa.
Esimerkki 42 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1 -(4-etyyli-fenyyli)pro-20 panoli ja sen hydrokloridi 1. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-41-etyyli-propiofenoni
Keitettiin palautusjäähdyttäen neljän tunnin ajan samalla koko ajan sekoittaen seosta, joka sisälsi 17,2 g 2-bro-mi-4'-etyyli-propiofeninia, 12,5 g 4-bentsyyli-piperidiiniä 25 ja 9,9 g kaliumkarbonaattia 250 ml:ssa kuivaa etanolia. Epäorgaaninen tuote erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja konsentroitiin alkoholifaasi vakuumissa. öljymäinen jäännös otettiin talteen etyylieetteriin ja uutettiin kaksi kertaa laimealla kloorivetyhapolla. Sen jälkeen hapan vesi-30 faasi tehtiin selvästi alkaliseksi natriumhydroksidilla ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin vedellä, kunnes pesuvesi oli neutraalia, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 19,5 g öljymäistä jäännöstä.
li 39 7744 8 2. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1 -(4-etyyli-fenyyli)-propanoli ja sen hydrokloridi (±) erythro-muodossa
Liuotettiin 19 g edellä saatua öljymäistä ketonia kahden litran erlenmeyerkolvissa 500 ml:aan etanolia ja 5 150 ml:aan etikkahappoa ja jäähdytettiin seos sekoittamal la sitä jäähauteella. Lisättiin pieninä erinä 6,1 g kalium-boorihydridiä siten, että seoksen lämpötila pysyi alle 10°C:ssa. Sekoitusta jatkettiin sitten vielä puoli tuntia kylmänä ja sen jälkeen kaksi tuntia huoneen lämpötilassa.
10 Sitten lisättiin 500 ml vettä ja jätettiin seos seisomaan yöksi. Sitten homogeeninen faasi tehtiin alkaliseksi 28-%:isella ammoniakilla ja uutettiin kaksi kertaa metylee-nikloridilla. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatiin 18,5 g vaikeahkoa kiinteää 15 tuotetta. Tämä liuotettiin sitten mahdollisimman pieneen määrään kuumaa metanolia, lisättiin 550 ml kloorivetyhapon 0,1 N isopropyylialkoholiliuosta ja sekoitettiin seoksen samalla jäähtyessä, kunnes saatiin täysin homogeeninen seos. Seos haihdutettiin kuiviin ja saatiin näin beigenvärinen 20 kiinteä tuote, joka kiteytettiin uudelleen isopropyylialko-holista. Lopulliseksi tuotteeksi saatiin 12 g puhdasta hyd-rokloridia, joka suli 239-240°C:ssa.
Esimerkki 43 2-[A-(4-metyyli-bentsyyli)piperidiino/-1-(4-bentsyy-25 lioksi-fenyyli)propanoli ja sen hydrokloridi 1. 2-fA-(4-metyyli-bentsyyli)piperidiinq7-4'-bentsyy-lioksi-propiofenoni
Lisättiin 13,7 g (0,05 mol) 2-kloori-4'-(4-bentsyyli-oksi-fenyyli)propiofenonia liuokseen, joka sisälsi 9,4 g 30 (0,05 mol) 4-(4-metyyli-bentsyyli)piperidiiniä 50 ml:ssa etanolia ja lisättiin sitten 5,3 g (0,05 mol) natriumkarbonaattia, keitettiin reaktioseosta palautusjäähdyttäen kolme ja puoli tuntia ja jätettiin se seisomaan yön ajaksi. Saostunut epäorgaaninen suola erotettiin suodattamalla, suodok-35 sesta haihdutettiin etanoli, otettiin öljymäinen jäännös talteen asetoniin ja haihdutettiin sitten asetoni, öljymäinen 40 77448 jäännös puhdistettiin kromatografisesti 80 g:11a silikagee-liä eluoiden asetonilla ja saatiin näin 21 g öljymäistä tuotetta, joka käytettiin sellaisenaan.
2. 2 — £A—(4-metyyli-bentsyyli)piperidiino/-1- (4-5 bentsyylioksi-fenyyli)propanoli ja sen hydrokloridi (±) erythro-muodossa
Liuotettiin edellä saatu öljy 200 ml:aan etanolia, lisättiin 100 ml etikkahappoa ja sen jälkeen pieninä erinä 10 g kaliumboorihydridiä samalla koko ajan sekoittaen. Sit-10 ten lisättiin 750 ml vettä, sitten 50 ml etyyliasetaattia ja vielä 70 ml konsentroitua ammoniakkia, sekoitettiin puoli tuntia, suodatettiin saostuma ja pestiin se vedellä ja otettiin sitten talteen 700 ml:aan etanolia, joka sisälsi 5 % konsentroitua kloorivetyhappoa, keitettiin seosta palautus-15 jäähdyttäen, suodatettiin saatu liuos ja annettiin sen jäähtyä, mistä oli seurauksena hydrokloridin saostuminen. Hydrokloridi erotettiin suodattamalla ja kuivattiin. Näin saatiin 13,3 g valkeita kiteitä, jotka sulivat 221-223°C:ssa.
Esimerkki 44 20 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1 -(4-bentsyylioksi-fenyy- li)propanoli 1. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-41-hydroksi-propiofe- noni
Debentsyloitiin 25 g 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-4'-25 bentsyylioksi-propiofenonia 200 ml:ssa etanolia ja 10 ml:ssa etikkahappoa Parrin laitteella kolmen tunnin aikana, kun läsnä oli 1 g palladiumin 10-%:ista hiiliseosta ja paine oli 0,1 MPa. Saatu tuote erotettiin suodattamalla katalysaattori ja haihduttamalla liuotin.
30 2. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-4'-bentsoyylioksi- propiofenoni
Seokseen, joka sisälsi 6 g edellä saatua tuotetta 15 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 2,36 ml bentsoyylikloridia, sekoitettiin muodostunutta saostumaa kolmen tunnin ajan, 35 laimennettiin seosta etyylieetterillä, erotettiin saostuma
II
41 77448 linkoamalla, huuhdottiin se eetterillä, kuivattiin, pestiin kolme kertaa vedellä ja kuivattiin. Saatiin 6,8 g tuotetta.
3. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1 -(4-bentsoyylioksi-fenyyli)propanoli (±) erythro-muodossa 5 Sekoitettiin 6,7 g edellä saatua tuotetta 120 ml:aan etanolia ja 25 mlraan etikkahappoa jäähauteella ja lisättiin pieninä erinä 3 g natriumboorihydridiä ja annettiin reaktion tapahtua kahden tunnin ajan. Sitten reaktioseos laimennettiin vedellä ja tehtiin emäksiseksi 7-%:isella ammoniakilla, uu-10 tettiin metyleenikloridilla, pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin yhdistetyt orgaaniset faasit. Saatu kiinteä tuote trituroitiin eetterillä ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Kuivaamalla saatiin 4 g kiteitä, jotka sulivat 152— 154°C:ssa.
15 Esimerkki 45 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1-(4-palmitoyylioksi-fenyyli)propanoli 1. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-4'-palmitoyylioksi-propiofenoni 20 Seokseen, joka sisälsi 40 ml pyridiiniä ja 7 g 2-(4- bentsyyli-piperidiino)-4'-hydroksi-propiofenonia, lisättiin 6,5 g palmitoyylikloridia ja sekoitettiin viisi tuntia. Reaktioseos laimennettiin sitten 100 ml :11a etyylieetteriä ja jätettiin seisomaan yön ajaksi. Sen jälkeen erotettiin 25 saostuma suodattamalla, pestiin ja kuivattiin. Näin saatiin 11 g tuotetta, joka suli 185-192°C:ssa samalla hajoten.
2 . 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1 -(4-palmitoyylioksi-fenyyli)propanoli (±) erythro-muodossa
Suspendoitiin 10 g edellä saatua palmitaattia 200 30 ml:aan etanolia ja 20 ml:aan etikkahappoa, sekoitettiin, jäähdytettiin seos jäähauteella, lisättiin pieninä erinä 5 g natriumboorihydridiä, annettiin reaktion tapahtua viisi tuntia ja jätettiin seos yön ajaksi seisomaan huoneen lämpötilaan. Tuote erotettiin suodattamalla ja sitä sekoitet-35 tiin seoksessa, joka sisälsi vettä, etyyliasetaattia ja ammoniakkia, annettiin faasien erottua, erotettiin orgaaninen 42 7 7 4 4 8 faasi, pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin se kuiviin ja trituroitiin saatu valkoinen kiinteä tuote isopropyylieet-terillä, erotettiin se linkoamalla, kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista ja kuivattiin. Näin saatiin 5,7 g tuotet-5 ta, joka suli 75-77°C:ssa.
Esimerkki 46 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1-(4-hydroksi-3-hydroksi-metyyli-fenyyli)propanoli ja sen neutraali fumaraatti 1. 4'-bentsyylioksi-31-metoksikarbonyyli-propiofenoni 10 Seokseen, joka sisälsi 20,8 g 4'-hydroksi-3'-metok sikarbonyyli-propiof enonia ja 100 ml dimetyyliformamidia, lisättiin 38 g kaliumkarbonaattia ja 12,65 ml eli 14 g bentsyylikloridia. Seos kuumennettiin 60°C:seen neljäksi tunniksi sekoittaen sitä samalla koko ajan. Sen jälkeen seos 15 kaadettiin jääveteen, uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin orgaaninen faasi vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin se kuiviin, öljymäinen jäännös kiteytyi, kun se trituroitiin pentaanilla. Kiteet erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Saatiin 18 g kiteitä, jotka sulivat 20 76-78°C:ssa.
2. 2-(4-bentsyylioksi-3-metoksikarbonyyli-fenyyli)-2-etyyli-1,3-dioksolaani
Keitettiin palautusjäähdyttäen 10 tunnin ajan seosta, joka sisälsi 15 g edellä valmistettua propiofenonia, 25 6,4 ml etyleeniglykolia ja 1 g p-tolueenisulfonihappoa 200 ml:ssa tolueenia. Sen jälkeen tolueenifaasi pestiin 500 ml:lla natriumkarbonaatin 5-%:ista liuosta, sen jälkeen vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. öljymäinen jäännös puhdistettiin kromatografisesti 30 alumiinioksidilla eluoiden tolueenilla. Saatiin 11 g puhdasta öljymäistä tuotetta.
3. 2-(4-bentsyylioksi-3-hydroksimetyyli-fenyyli)-2-etyyli-1,3-dioksolaani
Suspensioon, joka sisälsi 1,2 g alumiinin ja litiumin 35 hydridiä 75 ml:ssa etyylieetteriä, lisättiin tipoittain huoneen lämpötilassa 11 g edellä valmistettua dioksolaania
II
43 77448 liuotettuna 75 ml:aan etyylieetteriä ja keitettiin reaktio-seosta sitten palautusjäähdyttäen yksi tunti. Ylimääräinen hydridi tuhottiin lisäämällä 2,2 ml vettä ja 1,2 ml 2,5N natriumhydroksidia, liukenematon aineosa erotettiin suodat-5 tamalla, kuivattiin eetterifaasi natriumsulfaatilla ja haihdutettiin se kuiviin. Saatiin 9,2 g öljymäistä tuotetta, joka puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksidilla eluoi-den tolueenin ja kloroformin 80:20-seoksella.
4. 4'-bentsyylioksi-3'-hydroksimetyyli-propiofenoni 10 Kuumennettiin 60°C:seen puoleksi tunniksi seos, joka sisälsi 9 g edellä mainitulla tavalla valmistettua diokso-laania ja 150 ml 3N kloorivetyhappoa. Seoksen annettiin jäähtyä ja uutettiin se sitten etyyliasetaatilla ja pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin orgaaninen faasi. Kiteyttämällä 15 jäännös uudelleen bentseenistä, saatiin 6 g kiteitä, jotka sulivat 95-96°C:ssa.
5. 2-bromi-4'-bentsyylioksi-3'-hydroksimetyyli-propiof enoni
Pantiin 500 ml:n erlenmeyerkolviin 200 ml tetrahyd-20 rofuraania ja 6 g edellä valmistettua propiofenonia. Lisättiin 2,07 g (1,84 ml) pyrrolidinonia ja 12,05 g pyrrolidino-nin hydrotribromidia, keitettiin palautusjäähdyttäen yksi tunti. Muodostui vaikeahko saostuma, joka erotettiin suodattamalla, haihdutettiin suodos kuiviin, otettiin öljymäinen 25 jäännös talteen kloroformiin, pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin näin saatu orgaaninen faasi ja kiteytettiin jäännös tolueenin ja pentaanin seoksesta. Näin saatiin 7 g tuotetta, joka suli 80°C:ssa.
6. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-4'-bentsyylioksi-3'-30 hydroksimetyyli-propiofenoni
Keitettiin palautusjäähdyttäen kolmen tunnin ajan seosta, joka sisälsi 7 g bromattua propiofeninia ja 7 g 4-bentsyylipiperidiiniä 200 ml:ssa asetonitriiliä, jäähdytettiin seos ja lisättiin 500 ml etyylieetteriä. Bentsyyli-35 piperidiinin hydrobromidi saostui ja se erotettiin suodattamalla ja haihdutettiin suodos kuiviin, otettiin öljymäinen 44 7744 8 jäännös talteen 4N kloorivetyhappoon ja uutettiin seos etyy-lieetterillä. Hydrokloridi erottui pohjalle kolmantena öl-jymäisenä faasina. Uutettiin kolme kertaa 200 ml:11a eetteriä. Eetterifaasi imettiin alipaineella ja toistettiin ope-5 raatio kolme kertaa 200 ml :11a eetteriä ja uutettiin lopuksi öljymäinen jäännös kloroformilla, dekantoitiin, pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin kloroformifaasi. Saatiin 9 g hydrokloridia.
7. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1 -(3-hydroksimetyyli-10 fenyyli)-propanoli ja sen neutraali fumaraatti (±) erythro-muodossa
Seosta, joka sisälsi 200 ml metanolia ja 50 ml etik-kahappoa ja 19 g edellä saatua propiofeninia, hydrattiin neljän tunnin ajan 40°C:ssa 0,28 MPa:n paineessa palladium-15 hiiliseoksen läsnäollessa Parrin laitteella. Sen jälkeen katalysaattori regeneroitiin ja hydraus toistettiin 40°C:ssa. Katalysaattori erotettiin sitten suodattamalla, suodos haihdutettiin kuiviin, otettiin jäännös talteen 3N ammoniakilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin, 20 kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja öljymäinen jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä eluoiden kloroformin ja metanolin 90;10-seoksella. Saatiin 3 g tuotetta, josta valmistettiin neutraali fumaraatti lisäämällä stökio-metrinen määrä vedetöntä fumaarihappoa. Fumaraatti erotet-25 tiin suodattamalla ja se kiteytettiin uudelleen etanolista. Saatiin 2,0 g tuotetta, joka suli 208-210°C:ssa.
Esimerkki 47 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1 -(4-hydroksi-3-metoksi-karbonyyli-fenyyli)propanoli ja sen hydrokloridi 30 1. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-4'-hydroksi-31-metoksi- karbonyyli-propiofenoni
Keitettiin palautusjäähdyttäen neljän tunnin ajan seosta, joka sisälsi 300 ml metyylietyyliketonia, 57,4 g 2-bromi-4'-hydroksi-3'-metoksikarbonyyli-propiofenonia, 35 g 35 4-bentsyyli-piperidiiniä ja 30,6 g kaliumkarbonaattia. Saostuma suodatettiin kuumana, suodos haihdutettiin kuiviin,
II
45 7 7 4 4 8 jäännös otettiin talteen 3N kloorivetyhapolla ja uutettiin näin saatu seos etyylieetterillä. Eetterifaasia sekoitettiin tunnin ajan; hydrokloridi kiteytyi ja se erotettiin linkoamalla, huuhdeltiin eetterillä ja siirrettiin sitten 5 dekantterilasiin, joka sisälsi 3N ammoniakilla alkaliseksi tehtyä vettä ja uutettiin näin vapautettu emäs etyyliasetaatilla pesemällä, kuivaamalla ja haihduttamalla kuiviin orgaaninen faasi saatiin 52 g tuotetta, joka käytettiin sellaisenaan.
10 2. 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1-(4-hydroksi-3-me- toksikarbonyyli-fenyyli)propanoli ja sen hydrokloridi (±) erythro-muodossa
Pantiin kahden litran erlenmeyerkolviin 47,6 g edellä saatua propiofenonia sekä 500 ml metanolia ja 250 ml 15 etikkahappoa. Näin saatu seos jäähdytettiin jäähauteella ja siihen lisättiin pieninä annoksina 50 g kaliumboorihyd-ridiä. Sekoitusta jatkettiin kolme tuntia ja jätettiin seos sitten seisomaan yön ajaksi. Sitten seokseen lisättiin jää-vettä, tehtiin se alkaliseksi 3N ammoniakilla ja uutettiin 20 etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin, erotettiin saostuma suodattamalla ja siirrettiin sivuun, orgaaninen faasi dekantoitiin, kuivattiin ja haihdutettiin ja liuotettiin jäännös metanoliin, lisättiin ylimäärin 2,9N kloori-vetyeetteriä, erotettiin saostunut hydrokloridi ja kuivat-25 tiin se. Valmistettiin samalla tavalla hydrokloridi aiemmin syrjään siirretystä saostumasta. Molemmat hydrokloridierät yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Näin saatiin 25 g kiteitä, jotka sulivat 228-230°C:ssa.
Esimerkki 48 30 2-(4-bentsyyli-piperidiino)-1 -(4-hydroksi-3-karbamo- yyli-fenyyli)propanoli ja sen hydrokloridi
Pantiin paineenkestävään pulloon 7 g 2-(4-bentsyyli-piperidiino) -1 -(4-hydroksi-3-metoksikarbonyyli-fenyyli)propanolia liuotettuna 200 mitään metanolia, lisättiin noin 35 0,2 g tn pala natriumia ja annettiin ammoniakin kuplia seok seen, kunnes kyllästyminen oli saavutettu. Reaktioseosta 46 7 74 4 8 sekoitettiin sen jälkeen neljä vuorokautta ja haihdutettiin se sitten kuiviin. Jäännös otettiin talteen isopropyylial-koholiin, lisättiin kloorivetyä sisältävää propanolia ja kiteytettiin hydrokloridi etanolista. Saatiin 3,8 g tuotet-5 ta, joka suli 215-217°C:ssa.
Esimerkki 49 2-/4- (4-f luori-bentsyyli) piperidiino_7-1 - (4-kloori-fenyyli)etanoli ja sen hydrokloridi 1 . 2-/4-(4-fluori-bentsyyli)piperidiinoy-41-kloori-10 asetofenoni
Pantiin 250 ml:n erlenmeyerkolviin 78 ml etanolia ja lisättiin 2 ml natriummetylaatin 5,3N metanoliliuosta. Lisättiin 2,29 g (0,01 mol) 4-(4-fluori-bentsyyli-piperidii-nin hydrokloridia ja sekoitettiin 15 minuuttia. Sitten li-15 sättiin 1,38 g kaliumkarbonaattia ja sen jälkeen 2,33 g (0,01 mol) 2-bromi-4'-kloori-asetofenonia ja keitettiin palautus jäähdyttäen kaksi tuntia. Seoksen annettiin sitten jäähtyä ja epäorgaaninen saostuma erotettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin kuiviin ja öljymäinen jäännös otettiin 20 talteen 1N kloorivetyhappoon. Uutettiin kloroformilla, pestiin orgaaninen faasi vedellä, kuivattiin se natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännökseksi saatiin 3,22 g hydrokloridin öljymäistä raakatuotetta, joka käytettiin sellaisenaan, mutta joka voidaan myös kiteyttää asetonin ja 25 eetterin seoksesta (sp. 168°C).
2 . 2-/4- (4-f luori-bentsyyli)piperidiino_7~1 - (4-kloo-ri-fenyyli)etanoli ja sen hydrokloridi
Pantiin 250 ml:n erlenmeyerkolviin 3,22 g edellä saatua öljyä liuotettuna 100 ml:aan metanolia. Liuos jääh-30 dytettiin jäävesihauteella ja siihen lisättiin pieninä erinä 1,13 g kaliumboorihydridiä ja jatkettiin sekoitusta kahdeksan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sitten seos tehtiin alkaliseksi ammoniakin 3N vesiliuoksella, uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin uutteet vedellä, kuivattiin ja 35 haihdutettiin ne kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen 47 774 4 8 isopropyylialkoholista ja lingottiin kuivaksi ja pestiin pentaanilla. Saatu emäs suli 126-127°C:ssa.
Hydrokloridi valmistettiin liuottamalla emäs asetoniin ja lisäämällä stökiometrinen määrä kloorivetyeetteriä. 5 Hydrokloridi saostui. Se erotettiin linkoamalla ja kiteytettiin uudelleen ensin isopropyylialkoholista ja sen jälkeen eetterin ja etanolin seoksesta. Kuivattuna se suli 218-220°C:ssa.
48 7 7448
Taulukko I
u> 3 (±)-eryhtro (lukuunottamatta yhdisteitä nro 7, 12, 60 ja 62-81) nro Esim. Rx R2 R3 RA R5 Suola'
Emäs *JP· ' w 1 28 4-CH3 H H CH3 H HC1 251-25A (d) 2 27 H H H CH3 H HC1 259-262 (d) 3 AI A-0CH3 H H CH3 H emäs 131-132 A 26 A-OH H H CH3 CH3 HC1 223-225 5 H H H CH3 CH3 HC1 239-2A1 6 A3 A-OCH2^Q> H H CH3 CH3 HC1 221-223 7 33 A-Cl H H H H HC1 190-191 8 A-Cl H H CH3 CH3 HC1 23A-235 9 29 A-Cl H H CH3 OCH3 HC1 201-202 10 A-F H H CH3 CH3 HC1 2A1-2A2 11 30 A-Cl H H CH3 F HC1 211-213 12 A-F H H H H HC1 200-201
13 AA A-OCO-^^ H H CH3 H emäs 152-15A
IA A5 A-OCOC15H31 H H CH3 H emäs 75-77 15 3-CH3 H H CH3 H HC1 2A6-2A9 16 3A 2-CH3 H H CH3 H HC1 2A3-2A5 .17 3-Br H H CH3 H HC1 229-230 18 A-CF3 H H CH3 H HC1 218-219 19 3-CF3 H H CH3 H HC1 25A-256 20 31 3-C1 H H CH3 H HC1 2A6-2A7 21 3-F H H CH3 H HC1 257-259 22 2-CF3 H H CH3 H HC1 206-208 23 A2 A-C2H5 H H CH3 H HC1 239-2A0 2A A-C2H5 H H CH3 F HC1 2A2-2A3
25 3-OH H H CH3 H HC1 212-21A
26 3-OCH2-^^ H H CH3 H HC1 219-221 49 7744 8 ^ Esim Rl R2 R3 R4 r5 ^'sp. ,oc) 27 2-F H H CH3 H HC1 220-222 28 32 2-C1 H H CH3 H HC1 227-229 29 3-OH S H CH3 CH3 HC1 206-207 ' 30 37 3-C1 4-C1 H CH3 H HC1 226-227 (d) 31 3-COOC2H5 4-OH H CH3 H HC1 236-238 32 47 3-COOCH3 A-OH H CH3 H HC1 228-230
33 38 3-CH3 5-CH3 H CH3 H HC1 262-26A
3A A8 3-CONH2 A-OH H CH3 H HC1 215-217 35 2-C1 A-Cl H CH3 H HC1 >260 (s) 36 35 3-CH3 A-OH H CH3 H HC1 200-201
37 3-CH3 A-OCH3 H CH3 H HC1 232-23A
38 36 3-OCH3 4-OCH3 H CH3 CH3 HC1 244-245 39 3-F A-OH H CH3 H HC1 218-220 AO 3-OCH2-^^ H H CH3 CH3 HC1 217-219 AI 3-CF3 H H CH3 F HC1 254-256 (s) 42 3-C1 A-OH H CH3 H HC1 218-220 A3 3-COOCH3 A-OCH3 H CH3 H HC1 250 (d) AA 3-CH3 A-OCH3 H CH3 CH3 HC1 220-222 45 A6 3-CH2OH A-OH H CH3 H Fura 208-210 46 3-F A-OCH3 H CH3 H HC1 198-200 A7 3-C1 A-OCH3 H CH3 H HC1 228-230 A8 3-C1 5-C1 H CH3 H HC1 260-268 49 3-CH3 A-OH 5-CH3 CH3 CH3 HC1 237-239 50 AO 3-CH3 A-OCH3 5-CH3 CH3 CH3 HC1 255-257 51 3-CH3 A-OH 5-CH3 CH3 H HC1 199-201 52 39 3-CH3 A-OH 5-CH3 CH3 F HC1 220-221 53 A-CH3 H H CH3 CH3 HC1 2A1-2A2 54 4-CH3 H H CH3 F HC1 23A-235 55 A-OCH3 H H CH3 CH3 HC1 225-227 56 2-C1 A-Cl H CH3 F HC1 220-222 57 A-Cl H H CH3 3,A,5-(OCH3)3 HC1 165-166 (d) 58 3-F A-OCH3 H CH3 F HC1 211-213 ·; 59 3-C1 A-OCH3 H CH3 F HC1 234-236 60 49 A-Cl H H H F HC1 218-220 61 3-OCH3 H H CH3 H HC1 228-230 50 „ „ 77448 TO Esim. *! R2 *3 »4 *5 'gp. (oc| 62 4-Br H H H H HC1 204-205 63 3-C1 4-C1 H H H HC1 214-215 64 2-C1 SHH H HC1 218-220 ' 65 3-C1 H H H H HC1 215-216 66 3-C1 H H H F HC1 245-246 67 4-F H H H F HC1 213-215 68 2-C1 H H H F HC1 182 69 3-C1 4-C1 H H F HC1 236-238 70 2-Br H H H F HC1 202-204 71 3-Br H H H F HC1 247-248 72 4-Br H H H F HC1 214 73 H H H H F HC1 235 74 4-OH H H H F HC1 193-194 75 4-CF3 H H H F HC1 208-210 76 2-CH3 H H H F HC1 206-207 77 3-CH3 H H H F HC1 208-209 78 4-CH3 H H H F HC1 209-210 79 2-OCH3 H H H F HC1 222-224 80 3-OCH3 H H H F HC1 202-204 81 4-OCH3 H H H F HC1 159-160 82 2-C1 H H C2H5 H HC1 217-218 83 4-C1 H H C2H5 H HC1 214-215 (d) : hajoaa (s) : sublimoituu HC1 : hydrokloridi Fum : fumaraatti
II
51 77448
Keksinnön mukaisille yhdisteille on suoritettu farmakologiset tutkimukset.
Yhdisteiden myrkyllisyys (50-%:isesti tappava annos, DL 50) määritettiin CD1-kantaisillä hiirillä graafisella me-5 netelmällä.
DL 50 -arvot olivat 30-1 000 mg/kg intraperitoneaa-lisesti annettuna ja 100 - yli 1 000 mg/kg suun kautta annettuna .
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tehty täydelli-10 lisen aivojen iskemian testi. Iskemia eli paikallinen kudosten verenpuute johtui nopean suonensisäisen MgC^-ruiskeen aiheuttamasta sydämen pysähtymisestä. Testissä mitattiin "hengissäpysymisaikaa" eli MgC^-ruiskeen antamishetken ja viimeisen hiirillä havaittavan hengitysliikkeen välistä ai-15 kaa. Tätä viimeistä liikettä pidettiin kokeessa keskushermoston toiminnan viimeisenä merkkinä.
Hengityksen pysähtyminen ilmeni noin 19 sekunnin kuluttua MgC^-ruiskeen antamisesta.
Kokeessa tutkittiin uroshiiriä (Charles River CD1) 20 10 eläimen ryhminä.
Hiiriä syötettiin ja juotettiin halun mukaan ennen koetta. Hengissäpysymisaika mitattiin 10 minuuttia sen jälkeen, kun eläimille oli annettu intraperitoneaalisesti keksinnön mukaisia yhdisteitä. Tulokset on annettu yhdistettä 25 saaneella 10 hiiren ryhmällä mitatun hengissäpysymisajän ja pelkkää liuotinta saaneella 10 hiiren ryhmällä mitatun hengissäpysymisajän välisenä erona.
Hengissäpysymisajän muutosten ja tutkittavan yhdisteen annoksen väliset riippuvuussuhteet on rekisteröity 30 graafisesti puolilogaritmikäyrän avulla.
Tämän käyrän avulla voidaan laskea annos, jonka teho on kolme sekuntia (DE^,,) eli se annos (mg/kg) , joka saa aikaan kolmen sekunnin pidennyksen hengissäpysymisaikaan verrattuna käsittelemättömään 10 hiiren ryhmään.
35 Kolmen sekunnin lisäys hengissäpysymisaikaan on sa malla sekä tilastollisesti merkittävä että toistettavissa.
52 7 7 4 4 8
Keksinnön raukaisten yhdisteiden DE^n-arvot olivat 5-100 mg/kg intraperitoneaalisesti annettuna.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen tutkimus osoittaa, että yhdisteillä on antianoksinen vaikutus 5 ja että niitä voidaan käyttää lääkkeinä hoidettaessa mielen valppauteen liittyviä vaivoja ja etenkin hoidettaessa aivojen verisuonten vahingoittumisesta ja geriatriassa aivojen kalkkeutumisesta johtuvia käytöshäiriöitä sekä hoidettaessa metabolisia enkefalopatioita ja masennustiloja.
10 Terapeuttiset vertailukokeet
Vertailuyhdisteinä käytettiin julkaisuista FR-M-5733 (julkaisu 1), FR-A-2 163 358 (julkaisu 2) ja EP-A-63084 (julkaisu 3) tunnettuja yhdisteitä, joita seuraavassa merkitään kirjaimilla A-K; yhdiste A on julkaisusta 1, yhdis-15 teet B-H ovat julkaisusta 2 ja yhdisteet I-K ovat julkaisusta 3. Näiden yhdisteiden rakenne ilmenee seuraavasta taulukosta.
53
Taulukko II 77448
Vertailuyhdisteiden rakenne R2 R3 R5
A 4-OH H H CH3 H
B 4-0CH_ C,H c H H H H
Z 6 5
C 4-OH H H H H
D 4-OH 3-0 H H H H
E 4-0CH3 H H H H
F 4-0C4H9 H H H H
G 4-OCHj 3-0CH3 H H H
H 4-0CH-C ,Hc 3-0CH„C,Hc H CHT H
Z o j Z 6 -> j
I 4-C1 H H CHj H
3 4-Br H H CH3 H
K 4-F H H CH H
______ 54 774 4 8
Suoritetut kokeet koskivat seuraavia ominaisuuksia: - akuutti myrkyllisyys, joka määritettiin hiirellä antamalla tutkittavia yhdisteitä intraperitoneaalisesti tai oraalisesti; 5 - täydellisen aivoiskemian esto (ICS) hiirellä edellä esitetyllä menetelmällä; - apomorfiinilla aiheutetun kiipeämisen esto (AAC) hiirellä menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Worms et ai., Pharmac. Ther., J5, 445-450 (1979); 10 - spiroperidolisidoksen siirtyminen (SBS) serotoniini- orgisissä reseptoreissa rotan aivokuoressa in vitro seuraa-valla tavalla: Rotan aivot poistettiin ja aivokuori disse-koitiin ja homogenisoitiin 0°C:ssa 50 tilavuusosassa seosta, joka sisälsi 50 mmol/1 puskuria Tris/HCl pH=7,4, 120 15 mmol/1 natriumkloridia ja 5 mmol/1 kaliumkloridia. Homogeenista seosta sentrifugoitiin 40000x g 10 min ajan, minkä jälkeen otettiin kahteen otteeseen saostuma talteen, saostuma pestiin suspendoimalla samaan puskuriseokseen, homogenisoitiin uudelleen ja sentrifugoitiin. Lopuksi lopulli-20 nen saostuma laimennettiin suhteeseen 10 mg kosteeta kudosta 1 ml kohden puskuria. Kudosta esi-inkuboitiin 5 min ajan 37°C:ssa kun läsnä oli 0,1 % askorbiinihappoa ja 10 pmol/l pargyliiniä, sitten inkuboitiin 20 min ajan 37°C:ssa kun läsnä oli H-spiroperidolia (spesifinen aktiviteetti 25 25,6 Ci/mmol) väkevyydessä 0,3 nmol/1 ja tutkittavan aineen väkevyyden ollessa 0,0001-100 ^umol/1. Otettiin 1 ml:n eriä, jotka suodatettiin tyhjössä, suodattimena olevat aineet pestiin kaksi kertaa 5 ml:11a kylmää puskuria ja kuivattiin. Radioaktiviteetti määritettiin tolueenissa kun läsnä oli 30 5 g/1 2,5-difenyylioksatsolia (PPO) ja 0,1 g/1 bis-1,4-5- fenyylioksatsol-2-yyli)bentseeniä. Aktiviteetin arvioimiseksi piirrettiin käyrä ^H-spiroperidolin spesifinen sidoksen esto (%) siirtävän yhdisteen pitoisuuden funktiona. Spesifinen sidos on määritelmän mukaan sidos, jota 100 /Jmol/l 35 siirtää 5-HT.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
55
Taulukko III 7 74 4 8
nro Toksisuus ICS AAC SBS
i.p. p.o. i.p. p.o. i.p. p.o.
A 160 320 33 >200 15 >200 0,35 B 100«300 700 >60 >30 >60 1,73 C 100«300 <300 3,7 >60 30 >60 0,26 D 100«300 600«1000 30 >200 30 >60 0,83 E 100«300 100«300 3,8 46 >30 >60 1,58 F 100«300 325 14 14,5 >30 >60 9,57 G 30«100 100«300 9 85 >30 >60 0,74 H >600 >60 >30 >60 10,8 I 1000 >1000 27 >200 6 30 0 300«600 >1000 33 >200 6 >30 0,1 K <100 >1000 15 >200 2,5 40 0,1 1 30«100 300»1000 7 130 4 40 0,22 2 30«100 600»1000 8,4 76 3,5 35 0,33 3 100«300 100»300 60 15 0,45 4 60«100 >1000 35 >200 16 0,81 5 100«200 600 13 160 15 0,27 6 >1000 >1000 >60 >30 1,55 7 600«1000 >1000 8,8 170 >30 0,053 8 300«1000 >1000 11,5 200 30 0,16 9 410 >1000 10 >200 >30 0,38 10 110 12 >100 20 0,54 11 300«60Q >1000 12 33 16 >60 0,15 12 60«100 300 9,4 100 30 0,18 13 >1000 >1000 >60 >30 0,15 14 >1000 >1000 >60 >30 1,14 15 30«60 600«1000 11 >200 5,5 40 0,14 16 30«60 480 5,8 110 10 0,16 17 110 >1000 10,5 18 0,30 18 200 >1000 11 90 20 1,97 19 100«200 >1000 15 135 15 0,54 20 275 >1000 11 61 14 45 0,20 21 60«100 >1000 21 150 2,5 30 0,12 22 12 >200 >60 23 230 >1000 8,7 73 20 0,2 24 300 300«600 8,0 15,5 0,1 25 100 270 >60 >200 30 0,8 26 39 27, 30«60 300«600 6,7 115 4,5 25 0,11 28 >600 >1000 11 160 5,5 25 0,13 29 60«100 600«1000 13 >200 >30 1,21 30 100«300 1000 5,6 15 0,25 : 31 200 >1000 13 >30 0,14 ·. 32 300«600 550 5,2 125 30 1,41 33 65 400 11 115 >10 0,25 34 60 650 28 >200 >30 4,72 35 1000 >1000 45 >200 20 0,37 36 60«10Q 190 3 93 1,49 37 <60 550 5,8 64 >10 0,98 ’ 38 60«100 300«600 15 60 18 1,89 39 60«100 600«1000 3,9 56 >10 7,57 77448 56
Taulukko III (jatko)
nro Toksisuus ICS AAC 5BS
i*P* p.o. i.p. p.o. i.p. p.o.
41 300«600 >1000 25 170 >30 0,07 42 60«100 300«600 4,2 70 21 0,15 43 430 36 200 0,39 44 100«300 8,6 116 22 1,53 45 <60 600«1000 5,3 32 >10 0,26 46 100 «300 45 >200 1,05 47 7,3 76 48 530 >1000 5,5 >200 >30 0,26 49 18 >200 50 30«60 100«200 >10 0,26 51 300 860 14 66 0,096 52 30«60 100«300 4,2 43 10 0,068 53 30«60 5,9 25 >10 0,093 54 39 55 48 300 4,2 33 8 25 0,13 56 170 600«1000 6,6 100 25 3,68 57 >600 22 97 0,41 59 30«60 2,8 68 >30 0,22 60 >1000 600«1000 14 130 >30 1,2 61 300«600 >1000 2,7 20 0,15 62 30«60 13 87 0,29 63 600«1000 >1000 19 180 >30 0,13 64 >1000 >1000 23,5 >200 >30 0,93 65 30«60 300 8,5 >60 >30 0,63 66 >1000 >1000 9,0 >200 >30 0,7 67 16,5 22 0,046 68 60«100 4,3 13,5 0,14 69 30«60 6,5 0,1 70 >1000 21 34 0,25 : 71 30«100 7,2 0,10 : 72 6,1 13 0,68 73 >1000 10,5 16 0,94 74 5,2 6,1 0,37 75 100«300 >300 20 20 0,73 76 4,0 11,5 0,27 77 30«60 30«100 18 0,21 78 30«60 5,5 79 200«300 100«300 4,3 17,5 0,17 80 10 10«30 2,0 0,41 81 30«100 4,8 17,5 0,24 82 3,7 15 83 200«300 >1000 10,5 30 10 84 100«300 >1000 15,0 >200 >30 1,37 57 7 7 4 4 8
Tuloksista huomataan, että kaikki vertailuyhdisteet eivät ole vähemmän aktiivisia kuin uudet yhdisteet, jos aktiviteettiä tarkastellaan irrallisena. Esimerkiksi yhdiste F on hyvin aktiivinen ICS-kokeessa, mutta sen toksisuus 5 on suuri, se on tehoton AAC-kokeessa ja sen migreenin vastainen aktiviteetti, joka on osoitettu SBS-kokeella, on olematon. Kokonaisuutena katsottuna ovat uusilla yhdisteillä saadut tulokset yllättäviä.
Lääkevalmisteisiin sisällytetään uusia yhdisteitä 10 ja/tai niiden suoloja pääasiallisina vaikuttavina aineina yhdistettynä kaikkiin mahdollisiin niiden antamistapaan, etenkin suun kautta ja parenteraalisesti, soveltuviin kan-toaineisiin.
Yhdisteitä voidaan antaa suun kautta ja parenteraali- 15 sesti.
Päivittäinen annostus voi olla 1-100 mg parenteraalisesti ja 5-500 mg suun kautta annettuna.

Claims (5)

58 77448
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-fenyyli-2-piperidinopropanoliyhdisteiden valmistamiseksi, 5 joiden kaava on (I) R3 jossa 15 on vetyatomi, halogeeniatomi, trifluorimetyyliryhmä, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, hydroksiryhmä, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, bentsyylioksiryhmä, 1-16 hiiliatomia sisältävä alkanoyylioksiryhmä, bentsoyy-lioksiryhmä tai, kun R2 on asemassa 4 oleva hydroksiryhmä 20 tai metoksiryhmä ja R^ on vetyatomi, R^ voi olla hydroksi-metyyliryhmä tai karbamoyyliryhmä tai 1-4 hiiliatomia al-koksiosassaan sisältävä alkoksikarbonyyliryhmä, R2 on vetyatomi, halogeeniatomi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, hydroksiryhmä tai 1-4 hiiliatomia sisältä-25 vä alkoksiryhmä, R^ on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R^ on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, jolloin yhdisteet ovat (+) erythro-muodossa tai, kun R^ on vetyatomi, voi myös olla vetyatomi,
30 Rj. on vetyatomi, halogeeniatomi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä tai bentsyyliradikaalin asemissa 3, 4 ja 5 oleva kolmen metok-siryhmän muodostama kokonaisuus, sekä mainittujen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä hapoilla muodostettu-35 jen additiosuolojen valmistamiseksi lukuun ottamatta niitä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa II 59 7 7 4 4 8 a) toinen substituenteista ja R2 on asemassa 4 ja tarkoittaa hydroksiryhmää, alkoksiryhmää tai bentsyylioksi-ryhmää ja toinen on asemassa 3 ja tarkoittaa vetyatomia tai hydroksiryhmää, alkoksiryhmää tai bentsyylioksiryhmää ja
5 R3 ja R5 tarkoittavat kumpikin vetyatomia tai b) Rj tai R2 on asemassa 4 ja tarkoittaa halogeeni-atomia, R^ on metyyliryhmä ja muut subsituentit tarkoittavat vetyatomia, tunnettu siitä, että ketoni, jonka kaava on II 10 O Br R2 —|J <n> R3 4 15 jossa R^, R2» R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan bentsyylipiperidiinin kanssa, jonka kaava on III -CXXX jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä, 25 minkä jälkeen näin saatu ketoni, jonka kaava on IV \ 1 \^R5 (IV) 30 r2^J pH R3 pelkistetään, mahdollisen sen jälkeen kun substituentit Rj_, 35 R2 ja R3 on ensin modifioitu ja lopuksi näin saadun kaavan I mukaisen yhdisteen substituentit R^, R2 ja R3 haluttaessa modifioidaan. 60 7 7 4 4 8
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavojen II ja III mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan liuottimessa heikon emäksen läsnäollessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavojen II ja III mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan asetonitriilissä siten, että edellisen ja jälkimmäisen yhdisteen moolisuhde reaktiossa on 1:2.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan IV mukainen ketoni pelkistetään katalyyttisellä hydrauksella.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan IV mukainen ketoni 15 pelkistetään natrium- tai kaliumboorihydridillä happamis-sa olosuhteissa. Il 61 77448
FI833713A 1982-10-13 1983-10-12 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-2-piperidinopropanolderivat. FI77448C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8217187 1982-10-13
FR8217187A FR2534580A1 (fr) 1982-10-13 1982-10-13 Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI833713A0 FI833713A0 (fi) 1983-10-12
FI833713A FI833713A (fi) 1984-04-14
FI77448B true FI77448B (fi) 1988-11-30
FI77448C FI77448C (fi) 1989-03-10

Family

ID=9278253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI833713A FI77448C (fi) 1982-10-13 1983-10-12 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-2-piperidinopropanolderivat.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4690931A (fi)
EP (1) EP0109317B1 (fi)
JP (1) JPS5989660A (fi)
AR (1) AR241267A1 (fi)
AT (1) ATE24490T1 (fi)
AU (1) AU559698B2 (fi)
CA (1) CA1228855A (fi)
CS (1) CS357791A3 (fi)
DE (1) DE3368610D1 (fi)
DK (1) DK164593C (fi)
ES (1) ES526381A0 (fi)
FI (1) FI77448C (fi)
FR (1) FR2534580A1 (fi)
GR (1) GR78949B (fi)
HU (1) HU190509B (fi)
IE (1) IE56085B1 (fi)
IL (1) IL69955A (fi)
MX (1) MX156053A (fi)
NO (1) NO158461C (fi)
NZ (1) NZ205938A (fi)
PT (1) PT77488B (fi)
ZA (1) ZA837598B (fi)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
CA1280421C (en) * 1985-07-02 1991-02-19 Albert A. Carr 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives
EP0232423A4 (en) * 1985-07-24 1987-12-09 Grelan Pharmaceutical Co AGENT TO IMPROVE THE BLOOD CIRCUIT.
JPS6345230A (ja) * 1986-04-01 1988-02-26 Central Glass Co Ltd ブロモベンゾトリフルオリドの製造方法
JP2573195B2 (ja) * 1986-09-30 1997-01-22 エーザイ株式会社 環状アミン誘導体
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
FR2654341B1 (fr) * 1989-11-14 1994-09-23 Synthelabo Utilisation d'ifenprodil et de ses derives pour la fabrication de medicaments antipsychotiques.
PL169267B1 (pl) * 1990-05-10 1996-06-28 Pfizer Sposób wytwarzania nowej racemicznej lub optycznie czynnej pochodnej indolu PL PL PL PL PL PL
FR2672286B1 (fr) * 1991-01-31 1994-11-18 Synthelabo Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(phenylmethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
DE9290042U1 (de) * 1991-04-18 1993-12-16 Pfizer Pro-Arzneimittelester von phenolischen 2-Piperidino-1-alkanolen
ES2060547B1 (es) * 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
FR2694555A1 (fr) * 1992-08-05 1994-02-11 Synthelabo Procédé de péparation des énantiomères du 1-(4-chloro-2-hydroxyphényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]-piperidin-1-yl]éthanol.
FR2696741B1 (fr) * 1992-10-12 1994-11-25 Synthelabo Dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]piperidin-1-yl] éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2697251B1 (fr) * 1992-10-22 1994-12-02 Synthelabo N-oxydes de dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl] pipéridin-1-yl]éthanol, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
CA2146260C (en) * 1992-10-30 1998-04-07 Bertrand L. Chenard Neuroprotective 3,4-dihydro-2(1h)-quinolone compounds
FR2699534B1 (fr) * 1992-12-21 1995-02-03 Synthelabo Dérivés de alpha-thiényl-pipéridine-1-éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2717080B1 (fr) * 1994-03-09 1996-12-13 Synthelabo Utilisation de l'éliprodil et de ses énantiomères pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement des neuropathies périphériques et des maladies neurodégénératives centrales.
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
US5710165A (en) * 1994-07-06 1998-01-20 Synthelabo Use of polyamine antagonists for the treatment of glaucoma
FR2722497B1 (fr) * 1994-07-13 1996-08-14 Synthelabo Esters de alpha-4-chlorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)methyl) piperidine-1-ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2722987B1 (fr) * 1994-07-29 1997-05-16 Synthelabo Utilisation de l'eliprodil et de ses enantiomeres pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention des neuropathiesinduites par des agentsanticancereux
FR2728568B1 (fr) 1994-12-23 1997-04-11 Synthelabo Intermediaires de synthese des enantiomeres de l'eliprodil et leur procede de preparation
FR2733422B1 (fr) * 1995-04-28 1997-05-30 Synthelabo Compositions pharmaceutiques a base d'eliprodil et d'un agent thrombolytique et leur application en therapeutique
US5604244A (en) * 1995-06-07 1997-02-18 Alcon Laboratories, Inc. Intraocular irrigating solution containing a polyamine antagonist
WO1998019678A1 (en) * 1996-11-06 1998-05-14 Alcon Laboratories, Inc. Improved intraocular irrigating solution containing a polyamine antagonist
FR2738567B1 (fr) * 1995-09-08 1997-10-17 Synthelabo Derives de alpha-phenylpiperidine-1-propanol, leur preparation et leur application en therapeutique
US6441047B2 (en) 1995-11-17 2002-08-27 Alcon Manufacturing Ltd.. Combination therapy for treating glaucoma
CA2237898A1 (en) * 1995-11-17 1997-05-29 Louis Desantis Jr. Combination therapy for treating glaucoma
CA2241913A1 (en) * 1996-01-02 1997-07-10 Synthelabo Use of polyamine site antagonist for the manufacture of a medicament for the treatment of ischemic disorders of the eye
JP2002511868A (ja) * 1997-06-30 2002-04-16 アラーガン・セイルズ・インコーポレイテッド 増殖性硝子体網膜症を治療するためのカルシウム遮断薬
GB9804885D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic combination
AU761824B2 (en) 1998-10-27 2003-06-12 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of disorders of the outer retina
US6200990B1 (en) 1998-12-21 2001-03-13 Alcon Laboratories, Inc. Neuroprotective agents having antioxidant and NMDA antagonist activity
US6806285B1 (en) 2000-03-17 2004-10-19 Alcon, Inc. 5-Hydroxyl indole derivatives for treating glaucoma
US6956036B1 (en) 2000-03-17 2005-10-18 Alcon, Inc. 6-hydroxy-indazole derivatives for treating glaucoma
US6660870B1 (en) 2000-03-17 2003-12-09 Alcon, Inc. 2-acylaminobenzimidazole derivatives for treating glaucoma
US6927233B1 (en) 2000-03-17 2005-08-09 Alcon, Inc. 5ht2 agonists for controlling IOP and treating glaucoma
US20030119846A1 (en) * 2000-03-17 2003-06-26 Collier Jr Robert J. Compounds with 5-ht activity useful for controlling visual field loss
US7005443B1 (en) 2000-03-17 2006-02-28 Alcon, Inc. 5-Hydroxy indazole derivatives for treating glaucoma
US7012090B1 (en) 2000-03-17 2006-03-14 Alcon, Inc. Pyranoindoles for treating glaucoma
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
WO2004098807A1 (en) * 2000-11-21 2004-11-18 Barsplice Products, Inc. Method of making steel couplers for joining concrete reinforcing bars
WO2002057235A1 (fr) * 2001-01-18 2002-07-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede de preparation de composes de benzylpiperidine
US20030212107A1 (en) * 2001-05-10 2003-11-13 Kapin Michael A. R-reliprodil for treating glaucoma
BR0210241A (pt) * 2001-06-01 2004-08-10 Alcon Inc Piranoindazóis e seu uso no tratamento de glaucoma
MXPA03010806A (es) * 2001-06-01 2004-11-22 Alcon Inc Nuevos analogos de arilaminopropano y su uso para el tratamiento de glaucoma.
CA2447156A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Alcon, Inc. Novel fused indazoles and indoles and their use for the treatment of glaucoma
US6884816B2 (en) * 2001-08-31 2005-04-26 Alcon, Inc. Hydroxy substituted fused naphthyl-azoles and fused indeno-azoles and their use for the treatment of glaucoma
US20040254230A1 (en) * 2001-12-03 2004-12-16 Ogidigben Miller J. Method for treating ocular hypertension
US20040110776A1 (en) * 2002-02-22 2004-06-10 Iok-Hou Pang Use of propentofylline to control intraocular pressure
CA2487977A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie 1,5-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases
EP1513589B1 (en) 2002-06-06 2010-11-10 Merck Frosst Canada Ltd. 1,5-disubstituted pyrrolid-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye diseases such as glaucoma
EP1545517A1 (en) * 2002-08-28 2005-06-29 Merck Frosst Canada &amp; Co. Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of glaucoma
US7196082B2 (en) 2002-11-08 2007-03-27 Merck & Co. Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US7528163B2 (en) * 2002-11-08 2009-05-05 Merck & Co. Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US20080004311A1 (en) * 2002-11-12 2008-01-03 Alcon, Inc. Histone deacetylase inhibitors for treating degenerative diseases of the eye
AU2003286686B2 (en) * 2002-11-12 2009-07-16 Alcon, Inc. Histone deacetylase inhibitors for treating degenerative diseases of the eye
US7053085B2 (en) 2003-03-26 2006-05-30 Merck & Co. Inc. EP4 receptor agonist, compositions and methods thereof
AU2003300915B2 (en) * 2002-12-13 2008-08-28 Alcon, Inc. Novel benzopyran analogs and their use for the treatment of glaucoma
CN1816530A (zh) * 2003-07-01 2006-08-09 麦克公司 用于治疗高眼压症的眼用组合物
CA2537119A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
CA2537430A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-24 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
EP1663987B1 (en) * 2003-09-04 2009-03-18 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
ATE473967T1 (de) * 2003-11-26 2010-07-15 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
US7476687B2 (en) * 2003-11-26 2009-01-13 Alcon, Inc. Substituted furo[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma
AR046890A1 (es) * 2003-12-15 2005-12-28 Alcon Inc [1,4] oxazino [2,3-g] indazoles sustituidos para el tratamiento del glaucoma.
US7129257B1 (en) * 2003-12-15 2006-10-31 Alcon, Inc. Pyrazolo[3,4- e]benzoxazoles for the treatment of glaucoma
US7338972B1 (en) 2003-12-15 2008-03-04 Alcon, Inc. Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma
KR20110091600A (ko) * 2004-04-26 2011-08-11 알콘, 인코퍼레이티드 고안압증과 녹내장의 치료용 스타틴
AU2005274972A1 (en) 2004-07-20 2006-02-23 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
WO2006062839A1 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Alcon, Inc. Use of dioxindoindazoles and dioxoloindazoles for treating glaucoma
US20060293378A1 (en) * 2005-06-28 2006-12-28 Mcintire Gregory Method of lowering intraocular pressure
GB2428675A (en) * 2005-07-29 2007-02-07 Arakis Ltd Ifenprodil derivatives
US20090270395A1 (en) * 2005-08-03 2009-10-29 John Colucci EP4 Receptor Agonist, Compositions and Methods Thereof
GB2430433A (en) * 2005-09-21 2007-03-28 Arakis Ltd Preparation & purification of 1-[4-(4-benzyloxy)phenyl]-2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-propanone, & use thereof in stereospecific preparation of ifenprodil
TW200744567A (en) * 2005-09-23 2007-12-16 Alcon Inc Phenylethylamine analogs and their use for treating glaucoma
CA2644716A1 (en) * 2006-03-13 2007-09-27 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
WO2007146136A2 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
CN100448846C (zh) * 2006-12-04 2009-01-07 清华大学 一种催化氢化酰基吡啶为取代哌啶化合物盐酸盐的方法
UY30883A1 (es) * 2007-01-31 2008-05-31 Alcon Res Tapones punctales y metodos de liberacion de agentes terapeuticos
WO2010112615A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Dsm Ip Assets B.V. Lysine derivatives functionalised with lipids
US8648198B2 (en) * 2011-01-19 2014-02-11 Cold Spring Harbor Laboratory Phenylethanolamine-based NMDA receptor antagonists
KR102511830B1 (ko) 2014-11-25 2023-03-17 엑시모어 엘티디. 단일 및 다수 생체활성제를 전달하기 위한 조성물 및 방법
EP3383429B1 (en) 2015-11-30 2020-10-14 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Nmdar antagonists for the treatment of tumor angiogenesis
CN108623491B (zh) * 2017-03-24 2020-12-22 联化科技股份有限公司 一种卤代苯甲酰胺化合物的制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5733M (fi) * 1966-09-27 1968-01-22
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
IE34545B1 (en) * 1969-10-01 1975-06-11 Continental Pharma Amino-alcohols,their salts and process for preparing the same
US3867455A (en) * 1970-06-02 1975-02-18 Allen & Hanburys Ltd Preparation of phenylaminoethanols
FR2105119A1 (en) * 1970-09-29 1972-04-28 Synthelabo Analgesic piperidino ethanol deriv - 1-parabenzyloxyphenyl -2-4-benzylpiperidinoethanol
AT310146B (de) * 1971-04-26 1973-09-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen N,N'-Bis-(β-hydroxyaryläthyl)-diaminoalkanen und deren Säureadditionssalzen
FR2163358A1 (en) * 1971-12-15 1973-07-27 Synthelabo Phenylalkanolamine derivs - with effects on the smooth musculature
US3870715A (en) * 1972-03-09 1975-03-11 Nikolaus R Hansl Substituted amino ethyl meta benzoic acid esters
US4018825A (en) * 1972-07-27 1977-04-19 Warner-Lambert Company 5-Hydroxy-α-(substituted aminomethyl)-m-xylene-α,α'-diols
FR2208901A1 (en) * 1972-12-04 1974-06-28 Rhone Poulenc Sa Alpha-(4-substd pyridino)-4-benzyloxypropiophenones - as inters for cardiovascular 1-(4-hydroxy-phenyl)-2-(4-substd piperidino) propan-1-ols
GB1390748A (en) * 1973-04-09 1975-04-16 Continental Pharma Alkyl and cycloalkylthiophenylalkylaminoalkanols their salts and the preparation thereof
US4011258A (en) * 1973-06-21 1977-03-08 Aktiebolaget Draco Orally active bronchospasmolytic compounds
GB2067187B (en) * 1979-12-07 1983-11-30 Cosmos Enterprise Process for the preparation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-1-propanol and acid addition salts thereof
IT1148741B (it) * 1980-11-28 1986-12-03 Zambeletti Spa L Procedimento per la preparazione dell'1-(3,5-dimetossi-4-idrossifenil)-2-(n-metilammino)etanolo cloridrato
FR2503705A1 (fr) * 1981-04-14 1982-10-15 Synthelabo Derives de phenethanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPS5896067A (ja) * 1981-12-01 1983-06-07 Hamari Yakuhin Kogyo Kk エリスロ１−（４−ヒドロキシフエニル）−２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−プロパノ−ルの製造法およびその中間体

Also Published As

Publication number Publication date
CS357791A3 (en) 1992-04-15
JPS5989660A (ja) 1984-05-23
US4690931A (en) 1987-09-01
NO158461B (no) 1988-06-06
IL69955A0 (en) 1984-01-31
ES8405766A1 (es) 1984-06-16
ATE24490T1 (de) 1987-01-15
IE832405L (en) 1984-04-13
ZA837598B (en) 1984-06-27
DK164593B (da) 1992-07-20
FI833713A0 (fi) 1983-10-12
EP0109317B1 (fr) 1986-12-30
JPS6158472B2 (fi) 1986-12-11
AU559698B2 (en) 1987-03-19
DE3368610D1 (en) 1987-02-05
FI77448C (fi) 1989-03-10
PT77488B (fr) 1986-05-07
GR78949B (fi) 1984-10-02
DK164593C (da) 1992-12-07
AU2011183A (en) 1984-04-19
EP0109317A3 (en) 1984-08-08
NZ205938A (en) 1985-11-08
ES526381A0 (es) 1984-06-16
CA1228855A (en) 1987-11-03
DK470583A (da) 1984-04-14
FR2534580A1 (fr) 1984-04-20
HU190509B (en) 1986-09-29
NO158461C (no) 1988-09-14
IL69955A (en) 1987-01-30
MX156053A (es) 1988-06-22
EP0109317A2 (fr) 1984-05-23
FI833713A (fi) 1984-04-14
FR2534580B1 (fi) 1985-05-17
IE56085B1 (en) 1991-04-10
DK470583D0 (da) 1983-10-12
NO833705L (no) 1984-04-16
PT77488A (fr) 1983-11-01
AR241267A1 (es) 1992-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77448B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-2-piperidinopropanolderivat.
US4711899A (en) 2-(4-benzoyl-1-piperidyl)-1-phenylalkanol derivatives
Moffett Central nervous system depressants. VII. 1 pyridyl coumarins
US4259338A (en) Benzofuranyl-tetrahydropyridines and -piperidines, their acid addition salts and antidepressant preparations thereof
BG60270B2 (bg) Метод за получаване на 5н-2,3-бензодиазепинови производни
IL82149A (en) History - H4 1-benzopyran-4-one, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing the same
US4294841A (en) Derivatives of 1-phenyl 3-(4-piperidyl) 1-propanone usable as drugs
US4999355A (en) Isoindolinone derivatives, processes for preparing them and medicines containing them
FI77224B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner.
FI62052C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta2-mimetisk och ala1-blockerande verkan
DK148596B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminosubstituerede pyridaziner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
AU644296B2 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application
US4598086A (en) α2 antagonistic 2-(4,5-dihydro-2-1H-imidazolyl)-2,3-dihydro-1H-indoles
HU189765B (en) Process for preparing n-substituted 1-(bis (hydroxy-metiol)-methyl)-isoquinoline-derivatives
US5618822A (en) N-substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them
JPS6135991B2 (fi)
JPH07119188B2 (ja) カルコン誘導体
CA1156660A (en) 4-hydroxy-1,2-benzoisothiazole-3(2h)-one-1,1-dioxides, their salts, their preparation and use
JPS6026387B2 (ja) シンナミルモラノリン誘導体
US4283404A (en) Aroylethenylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents
US4432984A (en) Anti-hypertensive benzodioxan derivatives
DK167921B1 (da) 4-arylcarbonyl-1-oe(4-morpholinyl)-lavere alkylaa-1h-indoler, fremgangsmaade til fremstilling heraf, analgetiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser og anvendelsen af disse forbindelser til fremstilling af farmaceutiske praeparater mod smerte
EP1200410A1 (en) Isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active substance
CA2197811C (en) Intermediates in process for the preparation of n-substituted trifluoromethylphenyltetrahy-dropydrines
WO1987002666A2 (en) Bicyclic alkoxy- and alkylthio-substituted aminoalcohols

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO