NO158461B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av fenyl-piperidin-propanol-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av fenyl-piperidin-propanol-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO158461B
NO158461B NO833705A NO833705A NO158461B NO 158461 B NO158461 B NO 158461B NO 833705 A NO833705 A NO 833705A NO 833705 A NO833705 A NO 833705A NO 158461 B NO158461 B NO 158461B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
piperidine
added
benzyl
evaporated
Prior art date
Application number
NO833705A
Other languages
English (en)
Other versions
NO833705L (no
NO158461C (no
Inventor
Alexander Wick
Jonathan Frost
Bernard Gaudilliere
Jean Bertin
Regis Dupont
Jean Rousseau
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of NO833705L publication Critical patent/NO833705L/no
Publication of NO158461B publication Critical patent/NO158461B/no
Publication of NO158461C publication Critical patent/NO158461C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fenyl-piperidin-propanol-derivater med den generelle formel (I)
hvori
R^ står for et hydrogenatom, et halogenatom, trifluormetyl, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, hydroksy, alkoks.y med 1 til 4 karbonatomer, benzyloksy, alkanonyloksy med 1 til 16 karbonatomer, benzoyloksy eller også, når R 2 representerer en hydroksy-gruppe eller metoksy-gruppe i 4-stillingen og R, står for et hydrogenatom, kan R^ stå for hydroksy-metyl, karbamoyl eller alkoksykarbonyl med 1 til 4 karbonatomer i alkoksy-delen,
R2 står for et hydrogenatom, et halogenatom, alkyl med
1 til 4 karbonatomer, hydroksy, eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer
R^ står for et hydrogenatom, eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer
R^ står for alkyl med 1 til 4 karbonatomer
idet forbindelsene foreligger i form av (+) erythro, eller
når R^ står for et hydrogenatom kan R^ også stå for et hydrogenatom,
R5 står for et hydrogenatom, et halogenatom, alkyl med
1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer eller en samling av tre metoksy-grupper i stillingene 3, 4 og 5 av benzyl-radikalet,
såvel som deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer,
med unntagelse av de forbindelse med formel (I) hvori
a) en av substituentene R^ og R2 er i 4-stillingen og representerer hydroksy, alkoksy eller benzyloksy, den annen
er i 3-stillingen og representerer et hydrogenatom eller hydroksy, alkoksy eller benzyloksy, og R^ og R^ representerer hver et hydrogenatom, eller også b) R1 er i 4-stillingen og står for et halogenatom, R4 står for metyl og R2, R3 og R,, hver står for et hydrogenatom.
Forbindelser med formel (I) hvori R^ betyr hydroksy eller et halogenatom i 4-stillingen, R2, R. og R5 betyr hver et hydrogenatom og R^ betyr metyl, er beskrevet i fransk patentskrift nr. 5733 M og i europeisk patentansøkning nr. 63.084.
Forbindelser med formel (I) hvori R^ og R2 betyr en eller to hydroksy-grupper som eventuelt er foretret, er beskrevet i fransk patentskrift nr. 2.163.358.
Blant forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen nevnes spesielt dem med formel (I) hvori R1 står for H, halogen, CF3, CH3, OH eller OCH3,
R2 står for H, halogen, CH3, OH eller OCH3<
R3 står for H eller CH3<
R4 står for H eller CH3 og
R,- står for H, halogen, CH^, OCH^ eller en sammenstilling av tre grupper OCH^ i stillingene 3, 4 og 5.
Innenfor denne kategori av forbindelser foretrekkes spesielt dem med formel (I) hvori R^ står for halogen, R2 og R^ står for hydrogen, R^ står for hydrogen og Rj. står for hydrogen eller halogen.
En annen kategori av foretrukne forbindelser med formel (I) er dem hvori
R, står for CH_OH, C00CHo, COOC_Hc eller CONH„,
1 2 3 2. D l
R2 står for OH,
R3 står for H, R^ står for CH^ og R,- står for H.
Forbindelser med formel (I) fremstilles ved hjelp av følgende reaksjonsskjerna:
Acetofenoner og propiofenoner med formel (II), ihvertfall dem som ikke er bromert i a-sti11ingen, kan fåes i handelen og de kan ellers fremstilles fra handelsvanlige produkter ved hjelp av kjente metoder.
Således kan man fra en passende substituert benzosyre fremstille det tilsvarende syreklorid og reagere dette med bromidet av etylmagnesium eller dietylkadmium.
På den annen side kan man fremstille et difenylkadmium fra et passende substituert brombenzen og reagere dette med propionylklorid.
Man kan likeledes fremstille propiofenonene fra et etylmagnesium og et passende substituert benzonitril eller benzamid. Endelig, i det tilfelle at en av substituentene R^, R2 og R^ er en hydroksyl-gruppe, kan man forestre den sistnevnte med propionsyre og underkaste den oppnådde eter for en Fries-transposisjon.
De ikke-bromerte propiononer (formel II med H i stedet
for Br) kan bromeres på kjent måte, f.eks. direkte med brom i oppløsning i et passende løsningsmiddel som kloroform, eller i en blanding av dioksan og etyleter, ved hjelp av en metode beskrevet i japansk patentskrift nr. 56/43266. Man kan likeledes anvende et selektivt bromerings-middel som pyrrolidinon-hydrotribromid med formel
Med tetrahydrofuran som løsningsmiddel.
Beskrivelsen av de ovennevnte metoder vedrører propiofenoner (forml II, R^=CH3)• Den fagkyndige på området overfører lett tilsvarende lære til anvendelse med acetofenoner (formel II, R4<=><H>).
Benzylpiperidinene med formel (CII) er likeledes tilgjengelige i handelen eller kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder.
Man kan også gjennomføre en Friedel-Craft-reaksjon mellom isonikotinoylklorid og et benzen substituert med R^, redusere det oppnådde keton og hydrogenere den heterocykliske gruppe. Man kan også gå ut fra en allerede hydrogenert syre, nemlig isonipekotinsyre,acylere på nitrogenatomet for å fremstille kloridet og reagere dette med et benzen substituert med R^, tildanne hydrazonet fra det oppnådde keton og endelig behandle med natriumhydroksyd i nærvær av etylenglykol for samtidig å spalte hydrazonet og avbeskytte det heterocykliske nitrogenatom.
Reaksjonen mellom forbindelsene med formel (II) og (III) kan gjennomføres i nærvær av en svak uorganisk base som natrium- eller kalium-karbonat i et løsningsmiddel som en alkohol, f.eks. etanol eller et keton som f.eks. metyl-etyl-keton, og da gjerne i et forhold mellom to mol benzylpiperidin med formel III for et mol propiofenon med formel II i acetonitril. Det er da overskudd av benzyl-piperidin som binder bromhydrogensyren frigitt ved reaksj onen.
Reduksjonsreaksjonen for ketonet med formel IV gjennomføres også på kjent måte f.eks. ved hjelp av natrium- eller kalium-brohydrid i surt miljø, eller ved katalytisk hydrogenering i det tilfelle at symbolene R^, R^, <R>^ og R5 ikke betyr halogenatomer.
Forbindelsene med formel I kan selv omdannes til andre forbindelser med formel I, f.eks. kan en hydroksy-gruppe omdannes til en alkoksy-gruppe ved alkylering på kjent måte. Modifiseringer av substituentene R.^, R,,, R^ kan også gjennomføres med ketonet med formel IV, dvs. før reduksjonen av dette. Således kan man f.eks. forestre en hydroksy-gruppe, transforestre en alkoksykarbonyl-gruppe eller redusere en alkoksykarbonyl-gruppe til hydroksy-metyl (etter i det siste tilfelle å ha beskyttet keton-funksjonen) før det siste trinn gjennomføres.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen i henhold til oppfinnelsen av angjeldende forbindelser. Undereksempler 1 til 22 vedrører fremstillingen av utgangsketoner med formel II, undereksempler 23 til 25 vedrører fremstilling av benzylpiperidiner med formel III og hovedeksempler 1-24 vedrører fremstilling av forbindelser med formel I.
Elementæranalyser og spektralanalyser IR og RMN av de fremstilte forbindelser bekrefter deres struktur.
Eksempler på fremstilling av ketoner med formel ( II)
UNDEREKSEMPEL 1 2-brompropiofenon
til 13,4 g (0,1 mol) propiofenon i 100 ml vannfri kloroform tilsettes en klype aluminiumklorid som på forhånd er knust i morter og deretter tilsettes denne blanding under dråpevis en oppløsning av 5 ml (0.1 mol) brom i 20 ml kloroform. Blandingen avfarves øyeblikkelig. Man avkjøler på isblandet vannbad og omrører over natten for å avdrive dannet bromhydrogensyre. Katalysatoren frafiltreres ved filtrering og løsningsmidlet avdrives fra filtratet. Det blir tilbake 22 g av en olje som anvendes som den er i det etterfølgende trinn.
7
UNDEREKSEMPEL 2 2-brom-4'-hydroksy-propiofenon
Til en blanding av 16 ml dioksan og 60 ml etyleter tilsettes 15 g (0,12 mol) p-hydroksy-propiofenon. Suspensjonen oppvarmes til 30°C og tilsettes dråpevis
22,4 g (0,14 mol) brom. Man fortsetter omrøringen i 1 time ved vanlig temperatur.
Det tilsettes nå 40 ml vann og 40 ml eter, den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlet avdrives. Det gjennomføres en omkrystallisering fra toluen og man oppnår 18 g av fine lilla-farvede krystaller som smelter ved 95-97°C.
UNDEREKSEMPEL 3 2-brom-4'-klor-propiofenon
Til 16,8 g (0,1 mol) 4'-klor-propiofenon i oppløsning i
100 ml kloroform tilsettes dråpevis i nærvær av aluminiumklorid en oppløsning av 15,9 g (0,1 mol) brom i 20 ml kloroform og det omrøres over natten. Etter filtrering og inndamping av filtratet vaskes den krystalliserte rest med et petroleter. Den tørre rest smelter ved 75°C.
UNDEREKSEMPEL 4 2-brom-3'-klor-propiofenon
I en 1-liters trehalskolbe utstyrt med kjøleoppsats, en kalsiumkloridfelle, en isobarampulle, magnetisk røreverk, innføres etter spyling med nitrogen 4,86 g (0,2 mol) magnesiumspon, 30 ml tørr etyleter og et jodkorn og deretter tilsettes 21,8 g (0,2 mol) etylbromid i 30 ml tørr etyleter. Deretter oppvarmes blandingen ved tilbakeløp i 1 time og avkjøles. Ved vanlig temperatur tilsettes så 16,51 g (0,12 mol) 3-klor-benzonitril i 70 ml tørr etyleter. Det dannes et rikelig bunnfall. Blandingen omrøres over natten ved vanlig temperatur hvoretter den avkjøles på isblandet vannbad og hydrolyseres ved sakte tilsetning av 50 ml vann og deretter 100 ml 6N saltsyre til sur pH. Blandingen omrøres i halvannen time og ekstraheres så med etylacetat. Den organiske fase vaskes to ganger med vann, tørkes og inndampes på rotasjonsinndamper. Man oppnår da 26 g av en orangefarvet olje som inndampes under vakuum og det oppnås da 18,2 g okergule krystaller av 3'-klor-propiofenon som smelter ved omtrent 40°C. 18 g (0,1 mol) av disse krystaller anbringes i en erlenmeyer-kolbe på 250 ml utstyrt med en isobarampulle,
en kalsiumkloridfelle og et magnetisk røreverk, med 100 ml kloroform og en klype med aluminiumklorid og deretter ved vanlig temperatur tilsettes sakte 5,47 ml (0,1 mol)
brom i oppløsning i 15 ml kloroform. Man fortsetter omrøringen i 1 time hvoretter blandingen filtreres på glassfilter, filtratet inndampes på rotasjonsinndamper og det oppnås en orangefarvet olje som opptas i 100 ml kloroform, vaskes med 100 ml 5% vandig bikarbonat og deretter med 100 ml 5% vandig natriumtiosulfat. Etter tørking over magnesiumsulfat og inndamping på rotasjonsinndamper blir det tilbake 29,8 g av et orangefarvet olje som anvendes som den er i det etterfølgende trinn.
UNDEREKSEMPEL 5 2-brom-2'-klor-propiofenon
Arbeidsmåten er den samme som i undereksempel 4, bortsett fra at man anvender 16,51 g 2-klor-benzonitril i stedet for 3-klor-benzonitril. 2'-klor-propiofenon oppnådd etter ekstraksjon med etylacetat er en brun olje som destilleres under et trykk på omtrent 2,6 kPa og en temperatur på 120°C. Det oppnås da omtrent 11,0 g som underkastes en bromering som beskrevet i undereksempel 4. Til slutt oppnps 26,3 g av en gul olje som anvendes som den er i det etterfølgende trinn.
UNDEREKSEMPEL 6 2-brom-3'-fluorpropiofenon
Arbeidsmåten er den samme som i undereksempel 4 bortsett fra at man anvender 3-fluor-benzonitril i stedet for 3-klor-benzonitril. 3-fluor-propiofenonet er en grønn-aktig olje. 2-brom-3'-fluorpropiofenon er en gul olje som anvendes som den er i det etterfølgende trinn.
UNDEREKSEMPEL 7 2-brom-2'-fluorpropiofenon
Arbeidsmetoden er den samme som i undereksempel 4 bortsett fra at man anvender 2-fluor-benzonitril i stedet for 3- klor-benzonitril. 2'-fluorpropiofenonet og 2-brom-2'-fluor-propiofenonet er farveløse oljer.
UNDEREKSEMPEL 8 2-brom-4'-trifluorpropiofenon
I en 500 ml trehalskolbe utstyrt med magnetisk røreverk og inneholdende 150 ml tionylklorid innføres i fraksjoner 43,5 g (0,229 mol) 4-trifluormetyl-benzosyre hvoretter man oppvarmer gradvis til omtrent 70°C. Etter 6 timer ved denne temperatur settes blandingen bort i 20 timer hvoretter overskudd tionylklorid avdrives under vakuum. Deretter destilleres den oljeaktige rest under et trykk på 130 til 650 Pa. En ufarvet fraksjon på 2,1 g 4-trifluormetyl-benzoylklorid passerer over mellom 36 og 40°c.
Til en suspensjon av 9,6 g magnesiumspon, knust i morter, i 120 ml tørr etyleter, tilsettes en jodkrystall og deretter sakte en oppløsning av 43,6 g (0,4 mol) etylbromid i 80 ml tørr etyleter, under avkjøling av blandingen for å begrense tilbakeløpet av løsningsmidlet. Deretter oppvarmes til koking i 1/2 time, blandingen avkjøles til 5°C og i fraksjoner tilsettes 36,7 g kadmiumklorid som på forhånd var tørket. Reaksjonen er meget eksotermisk og temperaturen holdes under 10°C. Man tilsetter så 100 ml eter for å gjøre blandingen mer fluid. Man oppvarmer under tilbakeløp i 40 min. og setter blandingen bort over natten ved vanlig temperatur. Eteren avdampes under vakuum og den pastaaktige rest opptas i 140 ml tørr benzen, avkjøles til mellom 5 og 10°C og tilsettes sakte en oppløsning av 41,7 g (0,2 mol) av 4- trifluormetylbenzoylklorid fremstilt på forhånd, i 60 ml tørr benzen, slik at en temperatur under 10°C overholdes. Etter denne tilsetning får blandingen på nytt anta vanlig temperatur under omrøring i ytterligere 1 time for å homogenisere blandingen, hvoretter den oppvarmes 2 timer under tilbakeløp. Blandingen avkjøles på
isblandet vannbad til 10°C hvoretter blandingen helles ut i en isblandet mettet natriumkloridoppløsning under omrøring. Bunnfallet frafiltreres og vaskes med eter. Fasene av filtratet separeres ved dekantering og den melkeaktige vandige fase ekstraheres med eter. De organiske faser slåes sammen, ekstraheres med fortynnet natrium-hydroksydløsning, vaskes og tørkes over natriumsulfat og inndampes under vakuum. Etter destillasjon under vakuum på omtrent 6,5 Pa mellom 50 og 56°C og omkrystallisering fra petroleter oppnås 14,4 g hvite krystaller av 4'-trifluor-metylpropiofenon som smelter ved 36 - 37°C.
For bromeringen oppløst 12,25 g av denne forbindelse i
100 ml metylenklorid og tilsettes dråpevis under kraftig omrøring 3,25 ml brom med øyeblikkelige avfarving. Deretter vaskes med 20 ml metylenklorid, omrøres i kulden i 1 1/2 t og blandingen settes bort over natten. Den organiske fase vaskes med vann til nøytral pH, tørkes og inndampes til tørrhet. Den oljeaktige rest krystalliserer ved kongelator og danner 16,5 g farveløse krystaller.
UNDEREKSEMPEL 9 2-brom-3'-trifluormetyl-propiofenon
Arbeidsmåten er den samme som i undereksempel 4 bortsett fra at man anvender 3-trifluormetyl-benzonitril i stedet for 3-klorbenzonitril.
UNDEREKSEMPEL 10 2-brom-2'-triflurometyl-propiofenon
I apparatet fra undereksempel 4 anbringes 4,86 g (0,2 mol) magnesiumspon, 50 ml tørr etyleter og et jodkorn og deretter tilsettes ved vanlig temperatur sakte 43,88 g (0,195 mol) l-brom-2-trifluormetylbenzen for å frembringe et forsiktig tilbakeløp av løsningsmiddel. Omrøringen fortsettes i 1 time hvoretter man tilsetter 18,35 g
(0,1 mol) kadmiumklorid. Et kvarter senere etter gjennom-ført transmetalisering, inndampes blandingen på rotasjonsinndamper, man tilsetter toluen og inndamper på nytt. Disse tre operasjoner gjentas for å fjerne eter i maksimal utstrekning. Ved vanlig temperatur tilsettes så 27,75 g (0,3 mol) propionylklorid i 25 ml toluen hvoretter man oppvarmer under tilbakeløp i 2 timer og lar blandingen avkjøles under nitrogen over natten. Deretter hydrolyseres blandingen med 200 ml vann og 6N saltsyre til pH 2 til 3 oppnås. Blandingen ekstraheres fem ganger med 200 ml etylacetat, de organiske faser kombineres og vaskes med vann til oppnåelse av nøytral pH. Etter tørking over magnesiumsulfat og inndamping ved rotasjonsinndamper oppnås 34,4 g av en rå olje som destilleres under et trykk på omtrent 3,3 kPa. Ved 110°C passerer en fraksjon på 14,15 g av en olje over som etter kort tid blir blåaktig. Man gjennomfører en bromering som beskrevet i undereksempel 4 og oppnår en grønnaktig olje som anvendes som den er i det etterfølgende trinn.
UNDEREKSEMPEL 11 2-brom-2'-metylpropiofenon
Til en suspensjon av 10 g magnesium i 150 ml tørr
etyleter tilsettes 41,8 g etylbromid i oppløsning i 50 ml tørr etyleter. Etter 8 timers omrøring tilsettes i små porsjoner 35 g kadmiumklorid og blandingen settes bort over natten.
I en 2 liters trehalskolbe anbringes 25 g 2-metylbenzoyl-klorid og 150 ml tørr etyleter og blandingen innføres litt etter litt derover og omrøringen opprettholdes i 30 timer ved vanlig temperatur. Deretter hydrolyseres med vann og fortynnet saltsyre og den organiske fase separeres som vaskes med fortynnet natriumhydroksyd og deretter med vann. Etter tørking over natriumsulfat og avdamping av eter er det tilbake en olje som underkastes en bromering i 100 ml kloroform under tilsetning av 6,5 ml brom fortynnet i 10 ml kloroform. Etter 1 times omrøring filtreres og filtratet inndampes og etterlater 27 g 2-brom-2'-metylpropiofenon i form av en olje.
UNDEREKSEMPEL 12 2-brom-4'-metylpropiofenon
Man anbringer 14,8 g (0,1 mol) 4'-metylpropiofenon i
100 ml kloroform i nærvær av litt finmalt aluminiumklorid og under avkjøling på isblandet vannbad tilsettes dråpevis en oppløsning av 15,9 g (0,1 mol) brom tilsvarende 5 ml,
i 20 ml kloroform. Blandingen får reagere over natten ved vanlig temperatur. Deretter filtreres, løsningsmidlet avdampes fra filtratet og den krystalliserte rest vaskes med eter. Man oppnår 21,5 g krystaller.
UNDEREKSEMPEL 13 2-brom-3'-metyl-4'-hydroksypropiofenon
I en 1-liters trehalskolbe med magnetisk røreverk, kjøleoppsats med kalsiumkloridsperre og isobarampulle anbringes 79,7 g (1,355 mol) 2-hydroksytoluen i 480 ml toluen, med 55,3 g, dvs. 56,3 ml (0,70 mol) pyridin, hvoretter man sakte tilsetter 64,75 g, dvs, 60,8 ml
(0,70 mol) propionylklorid. Det dannes et rikelig hvitt bunnfall. Deretter oppvarmes under tilbakeløp i 1 time, blandingen får avkjøle seg hvoretter man tilsetter på nytt 8 ml (0,1 mol) pyridin og dråpevis 6,1 ml (0,1 mol) propionylklorid. Man oppvarmer under tilbakeløp i 1 time, blandingen får avkjøles, filtreres på glassfilter for å fjerne pyridinklorid og man oppnår et orangefarvet filtrat som i rekkefølge vaskes med 200 ml IN saltsyre,
200 ml IN natriumhydroksyd, 200 ml vann, 200 ml IN saltsyre og to ganger med 150 ml vann. Den organiske fase nøytralisert på denne måte tørkes deretter over natriumsulfat og inndampes på rotasjonsinndamper under vakuum fra skovlpumpe. Det blir til slutt tilbake 93,9 g av en brun-orange olje.
En destillasjon med et trykk på 50 til 90 Pa mellom 52 og 58°C gir 72,2 g farveløst 2-metylfenylpropionat som underkastes en Fries-transposisjon. I en 1-liters erlenmeyer-kolbe utstyrt med magnetisk røreverk, kjøleoppsats, kalsiumkloridfelle og en isobarampulle inneholdende under nitrogenatmosfære 86,4 g 0,648 mol) aluminiumklorid, tilsettes sakte det nevnte propionat, blandingen oppvarmes ved 50°C i 3 timer. Det utvikles hydrogenklorid og blandingen blir en grønnfarvet pasta. Blandingen får stå i 48 timer hvoretter den hydrolyseres med 200 ml vann og 100 ml 10% saltsyre. Blandingen ekstraheres med toluen og ved inndamping av de organiske faser oppnås en brungul olje som underkastes en dampdestillasjon. Den oppnådde vandige fase surgjøres med 6N saltsyre til pH 2 til 3, man ekstraherer en første gang med 250 ml toluen, den resterende vandige fase mettes med natriumklorid og ekstraheres en ytterligere gang med 250 ml toluen.
De derved oppnådde to organiske faser forenes, tørkes og inndampes. Det blir tilbake 39,71 g lysebrune krystaller som omkrystalliseres fra en blanding av petroleter og etylacetat. Det oppnås til slutt 24,8 g lysegrå
krystaller av 3'-metyl-4-hydroksypropiofenon som ved tynnskiktskromatografering gir et eneste punkt og hvor smelte-punktet et 86°C.
For bromeringen oppløses 8,21 g (0,05 mol) av disse krystaller i en blanding av 6,6 ml dioksan og 25 ml etyleter og det tilsettes dråpevis 9,58 g, dvs. 3,07 ml (0,06 mol) brom, man omrører over natten ved vanlig temperatur, bunnfallet frafiltreres og isoleres og filtratet inndampes. De to faststoffer oppnådd på denne måte utgjør 14 g av bromert derivat som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.
UNDEREKSEMPEL 14 2-brom-3'-metyl-4'-metoksypropiofenon
Man går frem som i undereksempel 13 idet man lar trinnet med bromering foregå av et trinn med metylering av hydroksy1-gruppen.
For dette fremstilles en oppløsning av 8,2 g (0,95 mol) 3'-metyl-4'-hydroksypropiofenon i 20 ml vann med 2 g (0,05 mol) natriumhydroksyd i pastillform. Denne oppløsning avkjøles til under 10°C og man tilsetter dråpevis 4,7 ml (0,05 mol) dimetylsulfat. Man omrører en halv time ved 100°C. Blandingen avkjøles, den overliggende olje ekstraheres med to ganger 50 ml toluen, ekstrakten tørkes og løsningsmidlet avdrives. Det blir tilbake 9,2 g av en meget lettflytende olje som underkastes en bromering under betingelser beskrevet i undereksempel 13. Det oppnås da et halvkrystallinsk faststoff som anvendes som det er.
UNDEREKSEMPEL 15 2-brom-3',5'-diklorpropiofenon
Man fremstiller først 3,5-diklorbenzosyre ved at man bringer til tilbakeløp 25 g av den fri syre i 50 ml tionylklorid i 4 timer. Deretter avdampes overskudd av tionylklorid, man tilsetter toluen og inndamper og operasjonen gjentas for å fjerne alle spor av tionylklorid.
Videre innføres i 150 ml tørr etyleter inneholdende 10 g magnesium 41,8 g etylbromid fortynnet i 150 ml tørr etyleter, deretter fremstilles kadmiumderivatet under tilsetning av 35 g kadmiumklorid og blandingen får reagere over natten.
Syrekloridet fortynnes med tørr etyleter og i små porsjoner tilsettes kadmiumderivatet og blandingen får reagere over natten. Deretter helles blandingen ut i isblandet vann, surgjøres med 3N saltsyre, dekanteres og den vandige fraksjon ekstraheres med etyleter. De organiske faser vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet avdrives. Man oppnår 18,6 g av en olje som fortynnes med 70 ml kloroform og tilsettes dråpevis 14,34 g, dvs. 4,61 ml brom fortynnet i 25 ml kloroform. Blandingen får reagere i 2 timer hvoretter man tilsetter vann, man dekanterer, vasker den organiske fase med vann, tørker den og avdamper kloroform. Man oppnår 20 g av en
brun olje som anvendes som den er.
UNDEREKSEMPEL 16 2-brom-2',4'-diklorpropiofenon
I en 500 ml trehalskolbe inneholdende 200 ml konsentrert ammoniakk ( 25%) , avkjølt på isblandet vannbad, innføres under nitrogen dråpevis 43 g 2,4-diklor-benzoylklorid.
Det dannes et rikelig bunnfall som avsuges på filter etter 1 time og vaskes med vann. Etter tørking under vakuum oppnås 42 g amid som smelter ved 19 3°C. Deretter fremstilles i 300 ml tørr etyleter etylmagnesiumjodid fra 19,8 g magnesium og 88,9 g etyljodid. I porsjoner tilsettes 41,1 g av det tidligere fremstilte amid. Reaksjonen er eksotermisk. Før avsluttet tilsetning oppvarmes suspensjonen under tilbakeløp i 4 timer og settes bort over natten, oppvarmingen under tilbakeløp gjentas i 8 timer og blandingen settes bort over natten. Blandingen helles så ut i 1,5 1 isblandet vann, sugjøres med konsentrert saltsyre som oppløseliggjør den vandige fase og deretter foretas dekantering. Den vandige fase ekstraheres med eter, ekstrakten vaskes med vann, tørkes og eteren avdrives. Det blir tilbake en oljeaktig suspensjon hvorfra man fjerner amidet som ikke er reagert ved filtrering. Det sirupaktige filtrat fortynnes med kloroform, behandles med aktivt karbon og natriumsulfat og filtreres. Etter avdamping er det tilbake 39,8 g av en brun olje som underkastes bromering. For dette fortynnes den i 200 ml kloroform, man tilsetter en krystall av aluminiumklorid og tilsetter dråpevis 10 ml brom fortynnet i 40 ml kloroform. Under stadig omrøring tilsettes vandig natriumtiosulfat, man dekanterer og vasker den organiske fase med vann, denne tørkes og løsningsmidlet avdrives. Det blir tilbake 51 g av en brunrød rå olje som anvendes som den er.
UNDEREKSEMPEL 17 2-brom-3', 5'-dimetylpropiofenon
Fra 3,5-dimetylbenzosyreklorid på den ene side og dietylkadmium på den annen side fremstilles under betingelsene angitt i undereksempel 15. Deretter tilsettes i en 2 1 trehalskolbe inneholdende 26 g syreklorid og 200 ml tørr etyleter organokadmium-forbindelsen og man lar blandingen reagere i 48 timer. Blandingen uthelles på isblandet vann, surgjøres med 3N saltsyre, eterfasen separeres og vaskes med 6N natriumhydroksyd og deretter med vann, tørkes og inndampes. Det blir tilbake 26 g av en olje hvorav halvdelen fortynnes i 100 ml kloroform og tilsettes 4,2 ml brom fortynnet i 50 ml kloroform. Etter denne tilsetning omrøres i 2 timer ved vanlig temperatur, løsningsmidlet avdampes, resten opptas i 100 ml kloroform og det inndampes på nytt. Det blir tilbake 21 g av en olje som anvendes som den er.
UNDEPEKSEMPEL 18 2-brom-4'-hydroksy-3'-fluor-propiofenon
I en kolbe utstyrt med isobarampulle, kjøleoppsats med kalsiumkloridfelle og magnetisk røreverk, inneholdende 400 ml toluen, 60 g (0,54 mol) 2-fluor-fenol og 55,3 g (0,70 mol) pyridin innføres sakte ved vanlig temperatur 64,75 g (0,70 mol) propionylklorid. Etter 1 times omrøring separeres det hvite bunnfall ved filtrering, filtratet vaskes med vann inntil pH 7. Etter tørking og avdamping av løsningsmiddel oppnås 90 g ester i form av en olje.
I en erlenmeyerkolbe på 1 1 forsynt med isobarampulle, røreverk, kjøleoppsats med kalsiumkloridfelle anbringes 133,3 g (L mol) aluminiumklorid og man tilsetter sakte 82 g av den ovennevnte olje.
Deretter bringes blandingen til 16 5°C i 2 timer. Deretter hydrolyseres med vann, deretter med 6N saltsyre, og man ekstraherer med etylacetat, tørker, filtrerer og løsningsmidlet avdampes. Det blir tilbake 70 g oljeaktige sorte krystaller som oppløses i varm cykloheksan. Avkjøling av denne oppløsning fremkaller et klart gult bunnfall. Ved å gjenta omkrystalliseringen oppnås endelig 30 g hvite krystaller som smelter ved 101 til 102°C. Bromeringen gjennomføres under de samme betingelser som i undereksempel 13.
UNDEREKSEMPEL 19 2-brom-4'-hydroksy-3'-metoksykarbonyl-propiofenon
I en 2 liters trehalskolbe med mekanisk røreverk, kjøleoppsats og termometer anbringes 600 ml 1,2-dikloretan, 76 g, dvs. 65 ml (0,5 mol) metylsalicylat og 50,9 g, dvs. 48 ml (0,5 mol) propionylklorid. Man avkjøler til 0°C og tilsetter i små mengder 133 g (1 mol) malt aluminiumklorid slik at temperaturen forblir under 15°C. Deretter omrøres i 4 timer ved vanlig temperatur og blandingen får stå over natten. Deretter helles blandingen ut på 2 liter isblandet vann, den organiske fase fraskilles, vaskes med vann, med natriumbikarbonat og på nytt med vann. Etter tørking og inndamping oppnås en olje som krystalliseres fra heksan. Man oppnår 9 3 g krystaller som smelter ved 62 til 64°C.
For bromering anbringes i en erlenmeyerkolbe på 250 ml utstyrt med termometer, kjøleoppsats og en bromerings-ampulle, 70 ml etyleter, 170 ml dioksan og 26 g av det i det foregående oppnådde propiofenon. Man tilsetter så dråpevis 7,4 ml brom under avkjøling av blandingen på isblandet vannbad. Man opprettholder omrøringen i 4 timer hvoretter blandingen helles ut på isblandet vann, man dekanterer, den organiske fase vaskes med tre ganger 2 50 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Man isolerer da 30 g av et produkt som man omkrystalliserer fra en blanding 80/20 av isopropyleter/toluen. Man
oppnår til slutt 22 g krystaller som smelter ved 102°C.
UNDEREKSEMPEL 20 2-brom-4'-hydroksy-3',5'-dimetylpropiofenon
Til 500 ml toluen inneholdende 60 mg (0,5 mol) 2,6-dimetyl-fenol tilsettes 92 g (1 mol) propionylklorid og deretter dråpevis under omrøring 79 g pyridin. Man oppvarmer deretter under tilbakeløp i 1 time, avkjøler, blandingen helles ut i 1 liter vann med 3% saltsyre, man omrører, dekanterer den organiske fase som separeres, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man oppnår 100 g av en meget lettflytende olje som anvendes som den er for transposisjoneringen. For dette oppløses :den i 300 ml klorbenzen og denne oppløsning tilsettes sakte til 100 g aluminiumklorid. Man oppvarmer deretter blandingen ved 80°C under omrøring i 5 timer, man avkjøler og tilsetter blandingen sakte til en blanding av 800 ml isblandet vann og 100 ml konsentrert saltsyre. Man omrører i 1/2 time på isblandet vannbad og frafiltrerer bunnfallet. Dette vaskes, avsuges på filter og tørkes. Man oppnår
41 g produkt.
Man oppløser 17,8 g av dette produkt i en blanding av
13,2 ml dioksan og 50 ml tørr dietyleter ved 30°C, hvoretter man dråpevis tilsetter 6,1 ml brom, man omrører over natten ved vanlig temperatur og løsningsmidlene avdampes. Denne rest anvendes som den er i det følgende trinn.
UNDEREKSEMPEL 21 2-brom-4'-metoksy-3',5'-dimetylpropiofenon
Man går frem som i undereksempel 20 ved at man lar bromeringstrinnet foregå av et metyleringstrinn.
For dette anbringes 4,45 g 4'-hydroksy-3',5'-dimetylpropiofenon i en 50 ml kolbe med 10 ml vann og 1 g natriumhydroksyd. Blandingen avkjøles til under 10°C og tilsettes dråpevis 2,35 dimetylsulfat. Deretter oppvarmes på oljebad ved 100°C i 1/2 time og blandingen får stå over natten ved vanlig temperatur. Man ekstraherer med 20 ml toluen, dekanterer, den organiske fase tørkes, inndampes og man oppnår 4,2 g av en lettflytende olje som fortynnes i en blanding av 4 ml dioksan og 12 ml etyleter, som tilsettes dråpevis 1,13 ml brom, man omrøres i 1 time ved vanlig temperatur, blandingen settes bort over natten og løsningsmidlene avdampes. Det blir tilbake 5,9 g av en olje som anvendes som den er.
UNDEREKSEMPEL 22 2-brom-4'-metyl-propiofenon
Under omrøring oppvarmes i 2 til 3 timer ved 80°C inntil fullstendig oppløsning en blanding av 100 g 4-etylbenzo-syre og 250 ml, nemlig 153 g, tionylklorid. Blandingen avkjøles, overskudd av tionylklorid avdampes under vakuum og den flytende rest destilleres under omtrent 13 Pa ved 90°C. Man oppnår 95,2 g syreklorid i form av en ufarvet væske.
Man fremstiller deretter dietylkadmium som beskrevet i undereksempel 8 fra 63 g etylbromid, 13,8 g magnesium og 53 g kadmiumklorid. Blandingen bringes i suspensjon i 40 ml benzen og deretter tilsettes under avkjøling til under 10°C dråpevis en oppløsning av 48,7 g 4-etyl-benzoylklorid fremstilt på forhånd fortynnet i 100 ml benzen. Etter tilsetningen omrøres i 1 time ved vanlig temperatur og deretter i 2 timer ved tilbakeløps-temperaturen. Deretter avkjøles blandingen til 10°C og helles ut på en blanding av is og salt under omrøring, man filtrerer, den organiske fase separeres fra filtratet og man ekstraherer to ganger med fortynnet natriumhydroksyd, vasker med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Det blir tilbake 48,4 g av en oljeaktig rest som destilleres under sterkt vakuum (13 Pa). Mellom 65 og 80°C går det over en fraksjon på 35,6 g praktisk rent 4'-etylpropiofenon.
For bromering oppløses 34,8 g i 100 ml tetrahydrofuran, man tilsetter 17,5 g pyrrolidinon og deretter 114 g pyrrolidinon (hydrotribromid). Under omrøring oppvarmes blandingen under tilbakeløp. Den avfarves gradvis og hydrobromidet av pyrrolidinon utfelles. Etter 1 time er reaksjonen fullstendig, hydrobromidet avsuges på filter, man renser med etylacetat og løsningsmidlene avdampes fra filtratet. Den oljeaktige orangefarvede delvis krystalliserte rest opptas i en blanding av vann og metylenklorid. Den organiske fase separeres, vaskes to ganger med vann, tørkes og inndampes under vakuum. Den grønnaktige oljeaktige rest oppløses i toluen, pentan tilsettes, man separerer ved filtrering på papir en liten grønnaktig gummiaktig fraksjon og filtratet inndampes. Det blir tilbake en oljeaktig rest som anvendes som den er.
Eksempler på fremstilling av benzylpiperidiner med
formel III
UNDEREKSEMPEL 2 3 4-(4-metylbenzyl)-piperidin
I en 1 liters rundkolbe med kjøleoppsats og kalsiumkloridfelle anbringes 123 g (1 mol) isonikotinsyre og i en eneste porsjon under avkjøling på isblandet vannbad tilsettes 250 ml tionylklorid. Den eksotermiske reaksjon varer omtrent 10 min. Man anbringer deretter blandingen på oljebad og oppvarmer til tilbakeløp i 1 1/2 time. Overskudd av tionylklorid avdrives og den krystalliserte rest opptas i 100 ml tørr etyleter. Man omrører og avsuger det hvite bunnfall på filter. Dette vaskes på nytt med 50 ml eter og tørkes. Det utgjør 171 g isonikotinsyreklorid i form av hydroklorid. Man anbringer 92 g (0,516 mol) i en 2 liters trehalskolbe med termometer, røreverk, kjøleoppsats, kalsiumkloridfelle og tilsetter 300 ml vannfri toluen. Man avkjøler til 10°c og tilsetter i små porsjoner 262 g (1,96 mol) malt aluminiumklorid og omrører i 2 timer ved vanlig temperatur. Den svakt rødaktige oppløsning overføres deretter i en skilletrakt og tilsettes dråpevis i 2,5 1 isblandet vann, avkjølt med et isblandet vannbad.
Deretter tilsettes 800 ml etylacetat og under avkjøling tilsettes en liter natronlut (d=l,33). Man oppnår da en oppløsning hvorfra, den organiske fase avhelles. Den vandige
fase ekstraheres ennå tre ganger med 500 ml etylacetat,
de organiske faser forenes, vaskes med vann, tørkes og løsningsmidlet avdampes under vakuum på vannbad. Resten behandles med 100 ml etanol under avkjøling på et isblandet vannbad. Resten isoleres ved filtrering og tørkes. Den utgjør 80 g 4-(4-metylbenzoyl)-pyridin. Man tilsetter så 42,6 ml hydrazin-hydrat og 18,4 ml vann og deretter 24 ml etylenglykol og deretter 103,5 g natriumhydroksyd i pastillform. Man oppvarmer til tilbakeløp i 2 timer, avkjøler og tilsetter 1 liter vann. Den overliggende olje ekstraheres med fire ganger 250 ml etyleter. Eterfasen vaskes med vann, tørkes og inndampes. Man oppnår 72 g 4-(4-metylbenzyl)-piperidin i form av en olje som krystalliserer.
Denne bringes i oppløsning i 200 ml metanol, tilsettes
2 g 5% rhodium på karbon og man gjennomfører en hydrogenering under 5 MPa ved omtrent 70°C i 8 timer. Deretter separeres katalysatoren ved filtrering og løsningsmidlet avdampes. Det blir tilbake 72 g 4-(4-metylbenzyl)-piperidin i form av en olje.
UNDEREKSEMPEL 24 4-(4-metoksybenzyl)-piperidin
Man går frem som i undereksempel 2 3 ved at man erstatter toluenet med anisol.
UNDEREKSEMPEL 25 4- (4-fluorbenzy1)-piperidin
I en 4 liters reaktor utstyrt med mekanisk røreverk, kjøleoppsats og termometer oppvarmes under tilbakeløp en blanding av 300 g (2,32 mol) isonipekotinsyre og 1200 ml eddiksyreanhydrid, i 2 timer, hvoretter blandingen får stå over natten. Til blandingen som begynner å krystallisere tilsettes 1 liter etyleter, man filtrerer, vasker filterkaken med fire ganger 500 ml eter, filtrerer og omkrystalliserer fra en blanding 40/60 av isopropyleter/isopropylalkohol. Man isolerer 153 g i en første porsjon og 141 g i en annen porsjon. N-acetyl-isonipekotinsyren smelter ved 148°C.
Man innfører 141 g derav i små porsjoner i en 4 liters rundkolbe utstyrt med røreverk og inneholdende 860 ml tionylklorid. Syrekloridet utfelles. Man omrører videre i 2 timer hvoretter man tilsetter 2 1 petroleter. Man separerer utfellingen ved filtrering, avsuger den på filter og vasker den tre ganger med 500 ml petroleter og tørker den under vakuum ved 40°C. Man isolerer 140 g som smelter ved omtrent 122°C. Til 350 ml fluorbenzen anbragt i en trehalskolbe på 2 liter utstyrt med røreverk og kjøleoppsats tilsettes 198 g aluminiumklorid i små porsjoner. Til denne suspensjon tilsettes så i små porsjoner 150 g av syrekloridet fremstilt i det foregående og temperaturen holdes ved omtrent 20°C takket være et isblandet vannbad. Deretter opvarmes under tilbakeløp i 1 time hvoretter blandingen helles ut på 2 kg is og 1 1 vann. Det dannede produkt ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase separeres, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Det oppnås 170 g N-acetyl-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin i form av en olje. Derav tilsettes 12,3 g til 5,375 ml hydrazinhydrat og 2,3 ml vann, man tilsetter 150 ml etanol og hele blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 8 timer, man inndamper til tørrhet, den oljeaktige rest opptas i etyleter. Etter 30 min. omrøring krystalliserer hydrazonet som isoleres ved filtrering og avsuges på filter. Man oppnår 10 g som etter omkrystallisering fra en blanding av isopropyleter/etanol smelter ved 145 til 148°C.
Ved 160°C oppvarmes i 2 timer en blanding av 26 av dette hydrazon, 27 g natriumhydroksyd og 200 ml etylenglykol. Deretter helles blandingen ut på 500 ml isblandet vann og ekstraheres med kloroform. Den organiske fase tørkes, inndampes, den resterende olje destilleres og man oppnår en fraksjon på 10,5 g som destillerer mellom 104 og 110°C under 50 Pa. Man fremstiller hydrokloridet ved å oppløse denne orangefarvede olje i aceton og tilsette saltsyre-blandet eter. Etter omkrystallisering fra en blanding av 98/2 aceton/etanol smelter hydrokloridet ved 158 til 160°C.
Eksempler på fremstilling av forbindelser i samsvar med oppfinnelsen
EKSEMPEL 1 2- 14-(4-metyl-benzyl)-piperidin]-1-(4-hydroksy-fenyl)-propanol og dens hydroklorid
1. 2-[-4- (4-metyl-benzyl)-piperidin]-4'-hydroksy-propiofenon
Man anbringer 7,57 g (0,04 mol) 4-(4-metyl-benzyl)-piperidin i 35 ml etanol og tilsetter 9,15 g (0,04 mol) 2-brom-4'-hydroksypropiofenon, deretter 4,24 g (0,04 mol) natriumkarbonat og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Deretter avkjøles blandingen ved hjelp av et isblandet vannbad og tilsettes 200 ml isblandet vann og deretter 100 ml toluen. Man omrører, dekanterer og separerer den organiske fase. Den vandige fase ekstraheres tre ganger med 100 ml toluen. De organiske faser kombineres, vaskes, tørkes og inndampes. Man oppnår da 13 g av en pastaformet olje som renses ved hjelp av en kromatografering på silika under eluering med aceton. Man gjenvinner 10 g av en blek olje som anvendes som den er for reduksjon. 2. 2-[4-(4-metyl-benzyl)piperidin]1-(4-hydroksy-fenyl)-propanol og dens hydroklorid, i form av (+) erythro.
I en Parr reaksjonskolbe oppløses 12 g (0,035 mol) av det
i det foregående oppnådde keton i 120 ml metanol. Man tilsetter 200 ml eddiksyre og beholderen spyles med nitrogen. Deretter innføres 1,2 g 10% palladium-kull og man hydrogenerer ved 50°C i 6 timer under et trykk på
omtrent 0,35 MPa. Deretter forgiftes katalysatoren med 50 ml kloroform, den separeres ved filtrering og filtratet inndampes under vakuum på vannbad. Den kystalliserte rest opptas i vann, etylacetat og ammoniakk. Den organiske fase separeres, vaskes, tørkes og inndampes. Resten opptas i 50 ml eter og man omrører i 30 min. på isblandet vannbad. Det hvite bunnfall frafiltreres og kromatograferes på 50 g silika med aceton som elueringsmiddel. Man oppnår til slutt 3,5 g av hvite krystallprodukter i form av base. For fremstilling av hydrokloridet oppløses basen i 50 ml abs. etanol, tilsettes 20 ml etanol mettet med saltsyregass, omrøres i 15 min., etanol avdrives på rotasjonsinndamper, resten opptas i 60 ml vannfri eter, omrøres i 15 min.,
det hvite bunnfall frafiltreres, vaskes med eter, oppløses i 200 ml n-propanol som inndampes til 100 ml, og blandingen får stå over natten i kjøleskap. Deretter frafiltreres de oppnådde hvite krystaller som vaskes med vannfri eter og tørkes. De smelter ved 223 - 225°C.
EKSEMPEL 2 2-(4-benzyl-piperidin)-1-fenyl-propanol og
dets hydroklorid
1. 2- (4-benzyl-piperidin)-propiofenon.
Til en oppløsning av 21,3 g (0,1 mol) 2-brom-propiofenon,
i 100 ml etanol, tilsettes 17,5 g (0,1 mol) 4-benzyl-piperidin, deretter 12 g natriumkarbonat og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Deretter filtreres og løsningsmidlet avdampes. Det blir tilbake en olje som anvendes som den er for reduksjonen. 2. 2-(4-benzyl-piperidin)-1-fenyl-propanol og dens hydroklorid i form av (+) erythro.
Man oppløser 15 g (0,48 mol) av oljen oppnådd i det foregående i 150 ml etanol, man tilsetter 75 ml eddiksyre og litt etter litt under avkjøling av blandingen 10 g kaliumborhydrid under omrøring i løpet av 1 time ved vanlig temperatur. Man tilsetter så 200 ml is, deretter 200 ml metylenklorid og blandingen gjøres alkalisk med ammoniakk. Den organiske fase gir etter vasking, tørking og inndamping en krystallisert rest som vaskes med etanol og deretter med petroleter. Hydrokloridet fremstilles ved tilsetning av 80 ml etanol og deretter 20 ml etanol mettet med gassformet saltsyre. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 5 min., filtreres varmt og avkjøles på nytt. Resten avsuges med litt etanol og tørkes. Den sublimerer mot 250°C og spaltes ved 259 - 262°C.
EKSEMPEL 3 2-(4-benzyl-piperidin)-l-d-metyl-fenyl)-propanol og dens hydroklorid.
1. 2-(4-benzyl-piperidin)-4'-metyl-propiofenon.
Man anbringer 20,5 g (0,09 mol) 2-brom-4'-metyl-propiofenon i 100 ml etanol, tilsettes 16 g (0,09 mol) benzyl-piperidin, deretter 12 g natriumkarbonat hvoretter man oppvarmer under tilbakeløp i 2 timer. En tynnskikt-kromatografering viser at reaksjonen er fullstendig. Man filtrerer blandingen og avdriver løsningsmidlet. Man oppnår en olje som anvendes som den er for den etterfølgende reduksjon.
2. 2-(4-benzyl-piperidin)-1-(4-metyl-fenyl)-propanol
og dens hydroklorid, i form av (+) erythro.
Man anbringer 15 g (0,046 mol) 2-(4-benzyl-piperidin)-4'-metyl-propiofenon i 150 ml etanol og tilsettes 75 ml eddiksyre. Blandingen helles ut i et isblandet vannbad og under omrøring tilsettes sakte 10 g kaliumborhydrid. Omrøringen fortsettes i 1 time ved vanlig temperatur. Man tilsetter så 400 ml is og deretter 200 ml metylenklorid,
og blandingen gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk. Den organiske oppløsning vaskes, tørkes og inndampes. Det dannes et krystallisert produkt som vaskes med etanol og
deretter med petroleter, tørkes og smelter da ved 118°C (Koffler). Med saltsyre-etanol fremstilles hydrokloridet som sublimerer mot 250°C og spaltes ved 251 - 254°C.
EKSEMPEL 4 2-[4-(4-metoksy-benzyl)-piperidin]-l-(4-klor-fenyl)propanol og dets hydroklorid. 1. 2-[4-(4-metoksy-benzyl)-piperidin]-4'-klor-propiof enon .
Til en oppløsning av 5 g (0,02 mol) 2-brom-4'-klor-propiofenon og 4,15 g (0,02 mol) 4-(4-metoksy-benzyl)-piperidin i 60 ml tørr etanol tilsettes 2,80 g (0,02 mol) kaliumkarbonat og blandingen oppvarmes under oppvarming til tilbakeløp i 5 timer hvoretter den settes bort i 48 timer. Blandingen avkjøles, filtreres, filterkaken vaskes med alkohol og filtratet inndampes. Det blir tilbake en orangefarvet oljeaktig rest som opptas i en blanding av vann og eter. Den organiske fase separeres og den vandige fase ekstraheres en gang til med eter. De organiske faser kombineres, tørkes og inndampes og gir 7,45 g av en gulorange oljeaktig rest som krystalliserer delvis ved vanlig temperatur og som anvendes som den er for den etterfølgende reduksjon. 2. 2-[4-(4-metoksy-benzyl)-piperidin]-1-(4-klor-fenyl)-propanol og dens hydroklorid, i form av (+) erythro.
Man gjennomfører reduksjonen som i eksempel 1.2, med
7,45 g av ketonet fremstilt i det foregående, 2,5 g kaliumborhydrid, 50 ml etanol og 20 ml eddiksyre. Man omrører først i 1/2 time på isblandet vannbad og deretter i 3 timer ved vanlig temperatur, man tilsetter vann og deretter konsentrert ammoniakk og ekstraherer to ganger med metylenklorid. Man vasker, tørker og inndamper de kombinerte organiske faser og behandler resten med eter og oppnår da 5,5 g krystaller. Man oppløser 5,4 g i 100 ml
metanol og tilsetter 145 ml 0,1N saltsyreløsning, oppløsningen inndampes og resten omkrystalliseres fra 200 ml isopropylalkohol. Man gjenvinner 4,25 g krystaller som smelter ved 201 - 202°C.
EKSEMPEL 5 2-[4-(4-fluor-benzyl)piperidin]-1- (4-klor-fenyl)-propanol og dets hydroklorid. 1. 2-[4-(4-fluor-benzyl)piperidin]-4'-klor-propiofenon.
En oppløsning av 4,95 g av hydrokloridet av 4-(4-fluor-benzyl) -piperidin i minimal vannmengde gjøres alkalisk med konsentrert natriumhydroksyd og blandingen ekstraheres tre ganger med metylenklorid og etylacetat. Etter vasking, tørking og inndamping av de organiske faser oppnås 4,3 g base i form av ufarvet olje. Denne oppløses i 60 ml etanol, man tilsetter 5 g 2-brom-4'-klor-propiofenon og 2,8 g kaliumkarbonat og oppvarmer under tilbakeløp under omrøring i 5 timer. Blandingen settes bort over natten ved vanlig temperatur, det uorganiske salt fraskilles, alkoholfasen inndampes til tørrhet, den oljeaktige rest opptas i eter, den oppnådde organiske fase tørkes, filtreres og tilsettes saltsur eter. Hydrokloridet felles ut i form av en gummiaktig substans som er vanskelig å isolere. Denne ekstraheres med vann, den vandige sure fase separeres og tilsettes på nytt saltsur eter til eterfasen. Man gjentar dette tre ganger hvoretter de sammenslåtte vandige faser gjøres alkalisk med natriumhydroksyd, og basen ekstraheres med eter og deretter med etylacetat. De organiske faser slås sammen igjen, vaskes, tørkes og inndampes og gir 5,8 g av en gulaktig oljeaktig rest som reduseres som den er. 2. 2-[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin]-l-(4-klor-fenyl)-propanol og dets hydroklorid i form av (+) erythro.
Man går frem som i eksempel 1.2 med 5,8 g keton fremstilt
i det foregående, 1,7 g kaliumborhydrid, 160 ml etanol og 50 ml eddiksyre. Man oppnår 4,55 g av den ønskede forbindelse i ferm av base etter behandling med eter. Etter omkrystallisering fra isopropylalkohol og tørking smelter det fremstilte hydroklorid ved 211 - 213°C.
EKSEMPEL 6 2-(4-benzyl-piperidin)-1-(3-klor-fenyl)-propanol og dets hydroklorid.
1. 2- (4-benzyl-piperidin)-3'-klor-propiofenon.
I en 500 ml trehalskolbe utstyrt med isobarampulle, klor-kalsiumfelle og magnetisk røreverk anbringes 26,48 g (0,107 mol) 2-brom-3'-klor-propiofenon i oppløsning i 70 ml acetonitril og deretter ved vanlig temperatur uten omrøring og i løpet av omtrent 20 min. tilsettes 37,5 g (0,214 mol) 4-benzyl-piperidin. Blandingen oppvarmes. Blandingen avkjøles til vanlig temperatur og etter
3 timer krystalliseres hydrobromidet av 4-benzyl-piperidin under avkjøling av blandingen på isblandet vannbad og omrøring. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes med to ganger 10 ml acetonitril, filtratet fortynnes med 200 ml etyleter. Det utfelles mer hydrobromid av 4-benzyl-piperidin som separeres ved filtrering. Man tilsetter 100 ml 3N saltsyre til filtratet og omrøres. Det dannes tre faser. Man isolerer de to nederste faser, den øverste fase opptas i noen ml vann og den oppnådde vandige fase forenes igjen med de to tidligere separerte faser. Det dannes et bunnfall. Blandingen avkjøles på is, omrøres og filtreres på glassfilter og tørkes under vakuum. Filtratet avsetter et ytterligere bunnfall hvor en tynnskiktskromatografering viser at det dreier seg om det samme produkt som i den første porsjon. Man utvinner totalt 34,06 g hydrokloridkrystaller som smelter mellom 189 - 198°C og som anvendes som de er for reduksjonen.
2. 2-(4-benzyl-piperidin)-1-(3-klor-fenyl)-propanol
og dets hydroklorid i form av (+) erythro.
Til 34,06 g (0,09 mol) av hydrokloridet av det i det foregående oppnådde keton tilsettes 300 ml abs. etanol og 150 ml eddiksyre. Man avkjøler på is og tilsetter litt etter litt 20,5 g (0,38 mol) kaliumborhydrid og holder temperaturen under 20°C. Man omrører i 2 timer ved vanlig temperatur, avkjøler på isblandet vannbad og tilsetter 350 ml vann, deretter 220 ml 720% ammoniakk og 400 ml etylacetat. De dannede krystaller separeres ved filtrering, og den organiske fase vaskes med vann. Man opptar krystallene i 100 ml 27% ammoniakk og tilsetter 150 ml kloroform. Oppløsningen av krystallene er fullstendig. Den organiske fase separeres, vaskes med vann og tilsettes etylacetatfasen fra filtreringen. Blandingen av de to organiske faser tørkes og inndampes under vakuum. Man oppnår 36,1 g hvite krystaller. Etter omkrystallisering fra etanol oppnås 23,9 g hvite krystaller som smelter ved 124 - 126°C.
Disse oppløses i 200 ml kloroform og tilsettes forsiktig 150 ml etyleter mettet med hydrogenklorid ved 0 C. Etter tilsetningen omrøres i 1/2 time og det utfelte hydroklorid frafiltreres på glassfilter, vaskes med to ganger 100 ml eter og tørkes under vakuum ved 50°C. Man oppnår 25,66 g hvite krystaller som etter omkrystallisering fra etanol smelter ved 246 - 247°C.
EKSEMPEL 7 2-(4-benzyl-piperidin)-1- (2-klor-fenyl)-propanol og dets hydroklorid.
1. 2- (4-benzyl-piperidin)-2'-klor-propiofenon.
Man går frem som i eksempel 6.1 under anvendelse av
26,29 g 2-brom-2'-klor-propiofenon i 70 ml acetonitril, og
37,23 g 4-benzyl-piperidin. Etter separering av hydrobromidet av 4-benzyl-piperidin frembringer ikke tilsetning av saltsyre utfelling av hydrokloridet av det dannede keton.
Man ekstraherer derfor det sistnevnte med metylenklorid, og gjenvinner baseformen ved behandling av den oppnådde organiske fase. med 100 ml 25% ammoniakk. Etter vasking, tørking og inndamping oppnås 32,3 g av en brun olje som reduseres som den er.
2. 2-(4-benzyl-piperidin)-1-(2-klor-fenyl)-propanol
og dets hydroklorid i form av (+) erythro.
Man går frem som i eksempel 6.2 under anvendelse av 32,3 g keton i form av base i 300 ml etanol og 150 ml eddiksyre, samt 53,95 g kaliumborhydrid. Etter omkrystallisering fra etanol smelter hydrokloridet til slutt ved 227 - 229°C.
EKSEMPEL 8 2-(4-benzyl-piperidin)-1-(4-klor-fenyl)-etanol og dets hydroklorid.
1- 2-(4-benzyl-piperidin)-4'-kloracetofenon.
En blanding av 23,35 g (0,1 mol) 2-brom-4'-klor-acetofenon, 17,5 g (0,1 mol) 4-benzyl-piperidin og 13,8 g (0,1 mol) kaliumkarbonat i 250 ml vannfri etanol oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer og settes bort over natten. Blandingen filtreres for separering av uorganiske substanser, vaskes med etanol og filtratet inndampes under vakuum. Det blir tilbake en brun oljeaktig rest som behandles med etyleter. Det dannes et faststoff som separeres ved filtrering og vaskes med eter. Filtratet isoleres og faststoffet behandles med en blanding av fortynnet natriumhydroksyd og etylacetat. Den organiske fase separeres, vaskes, tørkes og forenes på nytt med det tidligere oppnådde eterfiltrat. Etter inndamping under vakuum av blandingen blir det tilbake en olje som
krystalliserer ved henstand og som anvendes som den er.
2. 2-(4-benzyl-piperidin)-1-(4-klor-fenyl)-etanol og dens hydroklorid.
Man fortynner den i det foregående oppnådde olje med
250 ml etanol og 125 ml eddiksyre og under avkjøling til mellom 10 og 15°C tilsettes sakte 12,5 g kaliumborhydrid. Etter tilsetning omrøres ytterligere i 1 1/2 time, i
kulden og deretter i 1 time ved vanlig temperatur, hvoretter blandingen helles ut i 800 ml vann og tilsettes konsentrert ammoniakk. Man ekstraherer to ganger med metylenklorid, de organiske faser slås sammen, vaskes med vann og tørkes og inndampes. Det blir tilbake 25,3 g av et orangefarvet faststoff som behandles med eter. Man oppnår da 14,4 g av et beige faststoff. Hydrokloridet fremstilles ved oppvarming i 500 ml metanol og tilsetning av 435 ml 0,IN saltsyre i isopropylalkohol. Etter avkjøling, inndamping under vakuum og omkrystallisering fra 250 ml isopropylalkohol smelter hydrokloridet ved 190 - 191°C.
EKSEMPEL 9 2-(4-benzyl-piperidin)-1-(2-metyl-fenyl)-propanol og dens hydroklorid.
1. 2-(4-benzyl-piperidin)-2'- metylpropiofenon.
Ved vanlig temperatur omrøres i 4 timer en blanding av
25 g 2-brom-2'-metylpropiofenon, 70 ml tørt acetonitril,
30 g kaliumkarbonat og 19 g 4-benzyl-piperidin. Man filtrerer for separering av uorganiske rester og filtratet fortynnes med 2 00 ml etyleter som fremkaller utfelling av hydrobromidet av 4-benzyl-piperidin. Det sistnevnte separeres ved filtrering. Filtratet avgir en ytterligere porsjon av hydrobromidet som likeledes separeres. Filtratet surgjøres med 200 ml 3N saltsyre. Hydroklorid-mellomproduktet av propiofenonet er en olje som er uoppløselig i de to faser. Den sure vandige fase ekstraheres to ganger med metylenklorid, ekstrakten vaskes med vann og tilsettes ammoniakk. Man omrører, dekanterer, den organiske fase tørkes, filtreres og behandles med omtrent 100 g silika for å tilbakeholde spor av 4-benzyl-piperidin, filtreres og filtratet inndampes. Det oppnås 10,9 g av en olje. 2. 2-(4-benzyl-piperidin)-1-(2-metyl-fenyl)-propanol og dens hydroklorid i form av (+) erythro.
Den i det foregående oppnådde olje fortynnes med 100 ml etanol og 20 ml eddiksyre under omrøring på isblandet vannbad, 5 g malt natriumborhydrid tilsettes i løpet av 1/2 time. Etter 4 timer tilsettes etterhvert 200 ml
3N saltsyre. Det dannes et bunnfall som får stå over natten ved vanlig temperatur. Bunnfallet avsuges på filter, vaskes med vann og omkrystalliseres to ganger fra isopropylalkohol. Man isolerer 5,9 g som smelter ved 243 - 245°C.
EKSEMPEL 10 2- (4-benzyl-piperidin)-1-(4-hydroksy-3-metyl-fenyl)-propanol og dens hydroklorid. 1. 2-(4-benzyl-piperidin)-4'-hydroksy-3'-metyl-propiof enon.
Man anbringer 12,15 g (0,05 mol) 2-brom-4'-hydroksy-3'-metyl-propiofenon i oppløsning i 25 ml etanol og tilsetter 8,75 g (0,05 mol) 4-benzyl-piperidin fortynnet i 25 ml etanol, deretter 5,4 g (0,05 mol) natriumkarbonat og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 1 1/2 time. Løsningsmidlet avdrives og resten kromatograferes på 100 g silika under eluering med aceton. Man oppnår 18,4 g av en tynn olje som anvendes som den er. 2. 2-(4-benzyl-piperidin)-1-(4-hydroksy-3-metyl-fenyl)-propiofenon og dens hydroklorid i form av erythro.
Man oppløser 8,6 g (0,025 mol) av den i det foregående oppnådde olje i 86 ml etanol, tilsetter 43 ml eddiksyre og deretter i små fraksjoner 14 g kaliumborhydrid. Man omrører over natten hvoretter man sakte tilsetter 375 ml vann og 25 ml etylacetat. Man tilsetter 45 ml ammoniakk, omrører og tilsetter ytterligere 2 ganger 100 ml etylacetat. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Den inndampes og man oppnår 9 g av en olje som renses ved kromatografering på 900 g silika under eluering først med en blanding 90/10 av isopropyleter/metæol og deretter, etter passering av forurensningene, med en blanding 50/50 av isopropyleter/metanol. Den oppnådde olje oppløses i 40 ml etylacetat, uorganiske substanser fjernes ved filtrering og man tilsetter 40 ml vandig IN saltsyre. Man omrører i 1 time ved vanlig temperatur, frafiltrerer bunnfallet, vasker det med saltsyre og deretter med 20 ml etylacetat, filtrerer og produktet tørkes. Man isolerer 3,8 g hydroklorid som smelter ved 200 - 201°C.
EKSEMPEL 11 2- [ 4- (4-mety 1-benzylpiperidin ]-l- (3,4-dimetoksy-fenyl)-propanol og dens hydroklorid.
Til en blanding av 13,65 g (0,05 mol) 2-brom-3',4'-dimetoksy-propiofenon og 9,46 g (0,05 mol) 4-(4-metyl-benzyl) -piperidin i 50 ml etanol tilsettes 5,4 g (0,05 mol) natriumkarbonat og man oppvarmer under tilbakeløp i 3 timer. Deretter inndampes til tørrhet og resten føres gjennom en silika-kolonne under eluering med aceton. Man oppnår en olje som anvendes som den er. 2. 2-[4-(4-metyl-benzyl-piperidin]-l-(3,4-dimetoksy-fenyl)propanol og dens hydroklorid i form av erythro.
Den i det foregående oppnådde olje oppløses i 190 ml etanol, tilsettes 95 mol eddiksyre og deretter i små porsjoner 19 g kaliumborhydrid, blandingen settes bort over natten ved vanlig temperatur. Man tilsetter så
150 ml etylacetat, 750 ml vann og 200 ml konsentrert ammoniakk. Den organiske fase separeres, den vandige fase ekstraheres ytterligere med 100 ml etylacetat, de kombinerte organiske faser vaskes, tørkes og inndampes. Den oljeaktige rest oppløses i 80 ml etylacetat, 50 ml
IN vandig saltsyre tilsettes, det utfelte hydroklorid omrøres i 1 time, frafiltreres og omkrystalliseres fra 330 ml etanol med 0,5% konsentrert saltsyre. Man oppnår til slutt 15 g krystaller som smelter ved 244 - 245°C.
EKSEMPEL 12 2-(4-benzyl-piperidin)-1-(3,4-diklor-fenyl)-propanol og dets hydroklorid.
1. 2- (4-benzyl-piperidin)-3',4'-diklor-propiofenon.
I en rundkolbe anbringes 15 g 3',4'-diklor-propiofenon med 100 ml kloroform, en klype aluminium tilsettes og deretter sakte 3,7 ml brom fortynnet i 10 ml kloroform. Blandingen omrøres over natten ved vanlig temperatur, blandingen frafiltreres, løsningsmidlet i filtratet avdrives. Til den oppnådde olje tilsettes 100 ml etanol, 12,9 g 4-benzyl-piperidin og 10,2 g kaliumkarbonat. Man oppvarmer under tilbakeløp i 2 timer, filtrerer, løsningsmidlet avdrives fra filtratet og man oppnår 23,9 g av en olje som anvendes som den er.
2. 2- (4-benzyl-piperidin)-1-(3,4-diklor-fenyl)-propanol og dets hydroklorid i form av
erythro.
Til den ovenfor oppnådde olje tilsettes 250 ml etanol,
125 ml eddiksyre og i løpet av 15 min. 16 g kaliumborhydrid. Man omomrører i 1 time på isblandet vannbad, deretter tilsettes 600 ml isblandet vann og blandingen gjøres alkalisk med ammoniakk. Man ekstraherer med tre ganger 200 ml metylenklorid, den organiske fase tørkes og løsningsmidlet avdampes. Man oppnår 24,3 g av en olje som oppløses i 250 ml etanol og tilsettes 10 ml etanol mettet med hydrogenklorid. Man avsuger det dannede bunnfall på filter og omkrystalliserer det fra etanol. Det oppnådde hydroklorid smelter ved 226 - 227°C under spalting.
EKSEMPEL 13 2-(4-benzyl-piperidin)-1-(3,5-dimetyl-fenyl)-propanol og dets hydroklorid.
1. 2-(4-benzyl-piperidin)-3',5'-dimetyl-propiofenon.
Man anbringer 21 g 2-brom-3',5'-dimetylpropiofenon i
50 ml acetonitril, avkjøler til 0°C, tilsetter 30,5 g 4-benzyl-piperidin og omrører i 3 timer. Man fortynner med 30 ml etyleter, det utfelte hydrobromid separeres ved filtrering, 150 ml eter tilsettes til filtratet og dette frembringer en ytterligere porsjon bunnfall. Dette fraskilles ved filtrering og filtratet behandles med to ganger 200 ml 3N saltsyre. Eterfasen separeres. Den vandige fase inneholder det dannede hydroklorid av propiofenonet i form av en emulsjon. Man ekstraherer denne vandige fase med metylenklorid, den oppnådde organiske fase vaskes med vann, tilsettes fortynnet ammoniakk, dekanteres, den organiske fase vaskes med vann, tørkes, filtreres, behandles med 100 g silika, filtreres og filtratet inndampes. Det blir tilbake 14,4 g av en olje. 2. 2-(4-benzyl-piperidin)-1-(3,5-dimetyl-fenyl)-propanol og dets hydroklorid i form av
erythro.
Man oppløser den i det foregående oppnådde olje i 200 ml etanol, avkjøler på isblandet vannbad, tilsetter 40 ml eddiksyre og deretter i små porsjoner 6,5 g natriumborhydrid. Etter 1 times ytterligere omrøring fortynnes blandingen med 3N saltsyre, bunnfallet omrøres over natten, avsuges på filter og omkrystalliseres to ganger fra etanol. Man gjenvinner 7,6 g krystaller som smelter ved 262 - 264°C.
EKSEMPEL 14 2-[4-(4-fluor-benzyl)piperidin]-l-(4-ihydroksy-3, 5-dimetyl-f enyl)-propanol og dets hydroklorid. 1. 2-1-4-(4-fluor-benzyl)-piperidin]-4'-hydroksy-3',5'-dimetylpropiofenon.
Til en blanding av 5,14 g (0,02 mol) 2-brom-4'-hydroksy-3',5'-dimetylpropiofenon og 4 g (0,02 mol) 4-(4-fluor-benzyl)-piperidin i 25 ml etanol tilsettes 2,12 g (0,02 mol) natriumkarbonat og man oppvarmer under tilbakeløp i 3 timer. Blandingen settes bort over natten hvoretter den renses ved kromatografering på silikakolonne under eluering med aceton. Man oppnår da 6,6 g av en brun olje som anvendes som den er. 2. 2-[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin]-l-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)propanol og dens hydroklorid i form av (+) erythro.
Til den oppnådde olje i oppløsning i 66 ml etanol
tilsettes 33 ml eddiksyre og deretter i små porsjoner 6,6 g kaliumborhydrid og blandingen får reagere over natten ved vanlig temperatur. Man tilsetter så 350 ml vann, blandingen gjøres basisk med ammoniakk og ekstraheres med etylacetat. Etter vasking, tørking og
inndamping av den organiske fase oppløses den oljeaktige rest i 50 ml etylacetat og man tilsetter 10 ml vandig IN saltsyre og blandingen omrøres i 48 timer. Man separerer deretter bunnfallet ved filtrering, vasker det med en blanding av 10 ml IN saltsyre og 30 ml etylacetat og tørker det. Det blir tilbake 1,9 g krystaller som smelter ved 220 - 221°C.
EKSEMPEL 15 2-[4- (4-metyl-benzyl) -piperidin]-l-.(4-metoksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propanol og dens hydroklorid. 1. 244- (4-metyl-benzyl)-piperidin]-4'-metoksy-3' , 5' - dimetyl-propiofenon.
Man oppløser 5,9 g (0,022 mol) 2-brom-4'-metoksy-3',5'-dimetyl-propiofenon i 30 ml etanol, tilsetter 4,2 g (0,022 mol) 4-(4-metyl-benzyl)piperidin og deretter 2,12 g (0,02 mol) natriumkarbonat og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Man avkjøler, det uorganiske bunnfall frafiltreres og filtratet inndampes. Den resterende olje renses ved kromatografering på silika under eluering med aceton. Man oppnår 8 g produkt som anvendes som det er. 2. 2-[4-(4-metyl-benzyl)-piperidin]-1-(4-metoksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propanol og dets hydroklorid i form av erythro.
Man oppløser oljen oppnådd i det foregående i 80 ml etanol og 20 ml eddiksyre, tilsetter 0,8 g platinaoksyd og gjennomfører en hydrogenering i et Parr-apparat ved 50°C og et trykk på 0,35 MPa i løpet av 3 timer. Deretter frafiltreres katalysatoren, løsningsmidlet avdrives fra filtratet, den resterende olje opptas i vann, tilsettes 10 ml etylacetat, blandingen gjøres basisk med konsentrert ammoniakk og man omrører i 15 min. Bunnfallet separeres ved filtrering, vaskes med vann,
oppløses i 120 ml varm etanol og man tilsetter 75 ml vandig
IN saltsyre. Blandingen filtreres varmt og får avkjøle seg. Hydrokloridet krystalliserer. Det separeres og omkrystalliseres fra 100 ml av en blanding 3/1 av etanol/- 1N saltsyre. Etter tørking er det tilbake 3,67 g krystaller som smelter ved 255 - 257°C.
EKSEMPEL 16 2-(4-benzyl-piperidin)-1-(4-metoksy-fenyl)-propanol.
Under nitrogen omrøres i 6 timer 76,1 g 2-(4-benzyl-piperidin) -1- (4-hydroksy-f enyl) -propanol og 12,65 g natriummetylat i 1,5 1 metanol, man inndamper til tørrhet og natriumsaltet opptas i 1,5 1 dimetylformamid. Man tilsetter så 14,74 g dimetylsulfat, omrører i 12 timer og blandingen får stå over natten. Man tilsetter 2 1 vann, filtrerer, filtratet ekstraheres med etyleter, de organiske faser vaskes, tørkes, inndampes og den rå rest renses ved kromatografering på 200 g aluminiumoksyd under eluering med metylenklorid. Etter vasking med litt etyleter og tørking blir det tilbake 20 g krystaller som smelter ved 131 - 132°C.
EKSEMPEL 17 2-(4-benzyl-piperidin)-1-(4-etyl-fenyl)-propanol og dets hydroklorid.
1. 2-(4-benzyl-piperidin)-4'-etyl-propiofenon.
Under tilbakeløp i 4 timer under omrøring oppvarmes en blanding av 17,2 g 2-brom-4'-etyl-propiofenon, 12,5 g 4-benzyl-piperidin og 9,9 g kaliumkarbonat i 250 ml tørr etanol. Det uorganiske bunnfall separeres ved filtrering, vaskes med etanol og alkoholfasen inndampes under vakuum. Den oljeaktige rest opptas i etyleter og ekstraheres to ganger med fortynnet saltsyre. Deretter ekstraheres den sure vandige fase etter å være blitt gjort tydelig alkalisk med natriumhydroksyd, tre ganger med etylacetat. De organiske faser kombineres igjen, vaskes med vann til nøytral reaksjon, tørkes og inndampes under vakuum. Man
oppnår 19,15 g av en oljeaktig rest.
2. 2- (4-benzyl-piperidin)-1-(4-etyl-fenyl)-propanol
og dets hydroklorid i form av (+) erythro.
I en 2 liters erlenmeyerkolbe anbringes 19 g av det oljeaktige keton oppnådd i det foregående i oppløsning i 500 ml tørr etanol og 150 ml eddiksyre, og blandingen avkjøles under omrøring på isblandet vannbad. Man tilsetter i små porsjoner 6,1 g kaliumborhydrid slik at temperaturen holdes under 10°C. Man omrører ytterligere i 1/2 time i kulden og deretter i 2 timer ved vanlig temperatur. Deretter tilsettes 500 ml vann og blandingen settes bort over natten. Den homogene fase gjøres alkalisk med 28% ammoniakk og ekstraheres to ganger med metylenklorid. Dé organiske faser slås sammen, vaskes, tørkes og inndampes. Det blir tilbake 18,5 g av et hvitaktig faststoff. Dette oppløses deretter i en meget liten mengde varm metanol, man tilsetter 550 ml 0,1N saltsyreløsning i isopropylalkohol og man omrører under avkjøling til fullstendig homogenisering. Ved inndamping av blandingen til tørrhet oppnås et beige faststoff som omkrystalliseres fra isopropylalkohol. Man isolerer til slutt 12 g hydroklorid som smelter ved 239 - 240°C.
EKSEMPEL 18 2-[4-(4-metyl-benzyl)-piperidin]-l-(4-benzyloksy-fenyl)-propanol og dens hydroklorid. 1. 2-[4-(4-metyl-benzyl)-piperidin]-4'-bensyloksy-propiofenon.
Man tilsetter 13,7 g (0,05 mol) 2-klor-4'-(4-benzyloksy-fenyl)-propiofenon til en oppløsning av 9,4 g (0,05 mol) 4-(4-metyl-benzyl)-piperidin i oppløsning i 50 ml etanol, hvoretter man tilsetter 5,3 g (0,05 mol) natriumkarbonat, blandingen.oppvarmes under tilbakeløp i 3 1/2 time og blandingen settes bort over natten. Det uorganiske bunnfall separeres ved filtrering, etanolen avdampes, den oljeaktige rest opptas i aceton og acetonet avdampes. Restoljen kromatograferes på 80 g silika med aceton som elueringsmiddel og man oppnår 21 g av en olje som anvendes som den er. 2. 2-[4-(4-metyl-benzyl)-piperidin]-1-(4-benzyloksy-fenyl)-propanol og dens hydroklorid i form av erythro.
Man oppløser den i det foregående oppnådde olje i 200 ml etanol, tilsetter 100 ml eddiksyre og deretter i små porsjoner 10 g kaliumborhydrid under omrøring. Man tilsetter så 750 ml vann og deretter 50 ml etylacetat og 70 ml konsentrert ammoniakk deretter, det omrøres i 1/2 time, bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og opptas i 700 ml etanol med 5% konsentrert saltsyre. Man oppvarmer blandingen under tilbakeløp, filtrerer den oppnådde oppløsning og lar den avkjøles og dette fremkaller utfelling av hydrokloridet. Dette filtreres og tørkes og man isolerer således 13,3 g hvite krystaller som smelter ved 221 - 223°C.
EKSEMPEL 19 2-(4-benzyl-piperidin)-1-(4-benzoyloksy-fenyl)-propanol.
1. 2-(4-benzylpiperidin)-4'-hydroksy-propiofenon.
Man debenzylerer 25 g 2-(4-benzyl-piperidin)-4'-benzyloksy-propiofenon i 200 ml etanol og 10 ml eddiksyre i et Parr-apparat i nærvær av 1 g 10% palladium på kull under et trykk på 0,1 MPa i 3 timer. Man isolerer det oppnådde produkt og separerer katalysatoren ved filtrering og løsningsmidlet inndampes. 2. 2-(4-benzyl-piperidin)-4'-benzoyloksy-propiofenon.
Til 15 ml pyridin inneholdende 6 g av produktet oppnådd i det foregående tilsettes 2,36 ml benzoylklorid, det dannede bunnfall omrøres i 3 timer, man fortynner med etyleter, avsuger på filter, renser med eter og tørker, vasker tre ganger med vann og tørker og oppnår da 6,8 g av det ovennevnte produkt. 3. 2- (4-benzyl-piperidin)-1-(4-benzoyloksy-fenyl)-propanol i form av (+) erythro.
Man omrører 6,7 g av produktet oppnådd i det foregående i 120 ml etanol og 2 5 ml eddiksyre på et isblandet vannbad og tilsetter i små porsjoner 3 g natriumborhydrid og omrører blandingen i 2 timer. Man fortynner med vann, blandingen gjøres alkalisk med 1% ammoniakk og ekstraheres med metylenklorid, vaskes, tørkes og de kombinerte organiske faser inndampes. Det oppnådde faststoff behandles med eter og omkrystalliseres fra etanol. Etter tørking er det tilbake 4 g krystaller som smelter ved 152 - 154°C.
EKSEMPEL 20 2-(4-benzyl-piperidin)-1-(4-palmitoyloksy-fenyl)-propanol. 1. 2-(4-benzyl-piperidin)-4'-palmitoyloksy-propiofenon.
Til 40 ml pyridin inneholdende 7 g 2-(4-benzyl-piperidin)-4'-hydroksy-propiofenon tilsettes 6,5 g palmitoylklorid og man omrører i 5 timer. Man fortynner med 100 ml etyleter og blandingen settes bort over natten. Deretter gjen-vinnes bunnfallet ved filtrering, dette vaskes og tørkes og man isolerer da 11 g av et produkt som smelter ved 185 - 192°C med spalting. 2. 2- (4-benzyl-piperidin)-1-(4-palmitoyloksy-fenyl)-propanol i form av (+) erythro. 10 g av palmitatet oppnådd i det foregående bringes i suspensjon i 200 ml etanol og 20 ml eddiksyre, blandingen omrøres og avkjøles på isblandet vannbad, tilsettes i små porsjoner 5 g natriumborhydrid, man omrører i 5 timer og blandingen settes bort over natten ved vanlig temperatur. Produktet separeres ved filtrering, man omrører det i en blanding av vann, etylacetat og ammoniakk, dekanterer, vasker, tørker og inndamper den organiske fase, det oppnådde hvite faststoff behandles med isopropyleter, avsuges på filter, omkrystalliseres fra etylacetat og tørkes. Man isolerer 5,7 g produkt som smelter ved 75 - 77°C.
EKSEMPEL 21 2-(4-benzyl-piperidin)-1-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl-fenyl)-propanol og dets nøytrale fumarat.
1. 4'-benzyloksy-3'-metoksykarbonyl-propiofenon.
Til 20,8 g 4-hydroksy-3'-metoksykarbonyl-propiofenon i 100 ml dimetylformamid tilsettes 38 g kaliumkarbonat og 12,65 ml, dvs. 14 g benzylklorid. Blandingen omrøres og oppvarmes ved 60°C i 4 timer. Deretter helles blandingen ut på isblandet vann, ekstraheres med etylacetat, den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes til tørrhet. Den resterende olje krystalliserer ved behandling med pentan. Krystallene frafiltreres og omkrystalliseres fra etanol og man oppnår 18 g krystaller som smelter ved 76 - 78°C. 2. 2-(4-benzyloksy-3-metoksykarbonyl-fenyl)-2-etyl-1,3-dioksolan.
En blanding av 15 g av propiofenonet fremstilt i det foregående, 6,4 ml etylenglykol og 1 g p-toluensulfonsyre i 200 ml toluen oppvarmes under tilbakeløp i 10 timer. Deretter vaskes toluenfasen med 500 ml av en oppløsning av 5% natriumkarbonat og deretter med vann, man tørker over natriumsulfat og inndamper til tørrhet. Man kromatograferer den resterende olje på aluminiumoksyd under anvendelse av toluen som elueringsmiddel. Man oppnår 11 g renset olje. 3. 2-(4-benzyloksy-3-hydroksymetyl-fenyl)-2-etyl-1,3-dioksolan.
Til en suspensjon av 1,2 g litium-aluminiumhydrid i 75 ml etyleter tilsettes dråpevis ved vanlig temperatur 11 g av dioksolanet fremstilt i det foregående, oppløst i 75 ml etyleter, hvoretter man oppvarmer under tilbakeløp i 1 time. Overskudd av hydrid spaltes ved tilsetning av 2,2 ml vann og 1,2 ml 2,5N natriumhydroksyd, uoppløselig substans frafiltreres, eterfasen tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Man oppnår 9,2 g av en olje som renses på aluminiumoksyd under anvendelse av en blanding 80/20 av toluen/kloroform som elueringsmiddel.
4. 4'-benzyloksy-3'-hydroksymetyl-propiofenon.
Ved 60°C oppvarmes i 1/2 time en blanding av 9 g av dioksolanet fremstilt som angitt i det foregående og 150 ml 3N saltsyre. Blandingen får avkjøles og ekstraheres med etylacetat, vaskes, tørkes og den organiske fase inndampes. Etter omkrystallisering av resten fra benzen er det tilbake 6 g krystaller som smelter ved 95 - 96°C.
5. 2-brom-4'-benzyloksy-3'-hydroksymetyl-propiofenon.
I en 500 ml erlenmeyerkolbe anbringes 200 ml tetrahydrofuran og 6 g av propiofenonet fremstilt i det foregående. Man tilsetter 2,07 g (1,84 ml) pyrrolidinon og 12,05 g pyrrolidinon-hydrotribromid, blandingen holdes under tilbakeløp i 1 time. Det dannes et hvitaktig bunnfall som separeres ved filtrering, filtratet inndampes til tørrhet, den resterende olje opptas i kloroform, vaskes, tørkes og den således oppnådde organiske fase inndampes for krystallisering fra en blanding av toluen og pentan som gir 7 g av et produkt som smelter ved 80°C. 6. 2-(4-benzyl-piperidin)-4'-benzyloksy-3'-hydroksy-metyl-propiof enon .
En blanding av 7 g av det bromerte propiofenon og 7 g 4-benzyl-piperidin i 200 ml acetonitril oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer. Blandingen avkjøles og man tilsetter 500 ml etyleter. Hydrobromidet av benzyl-piperidin utfelles som frafiltreres, filtratet inndampes til tørrhet, den oljeaktige rest opptas i 4N saltsyre og blandingen ekstraheres med etyleter. Hydrokloridet synker i form av en tredje oljeaktig fase. Man ekstraherer tre ganger med 200 ml eter. Man avdriver eterfasen under vakuum og gjentar denne operasjon tre ganger med 200 ml eter, hvoretter den resterende olje ekstraheres med kloroform, dekanteres, vaskes med vann, tørkes og kloroformfasen inndampes til tørrhet. Man oppnår 9 g hydroklorid. 7. 2-(4-benzyl-piperidin)-1-(3-hydroksymetyl-fenyl)-propanol og dens nøytrale fumarat i form av erythro. En blanding av 200 ml metanol og 50 ml eddiksyre inneholdende 19 g av det ovennevnte propiofenon underkastes i 4 timer en hydrogenering på palladiumholdig kull ved 40°C under et trykk på 0,28 MPa, i et Parr-apparat. Deretter regenereres katalysatoren og hydrogeneringen gjentas ved 40°C. Katalysatoren separeres ved filtrering, filtratet inndampes til tørrhet, resten opptas i 3N ammoniakk og man ekstraherer med etylacetat. Ekstrakten vaskes, tørkes og den organiske fase inndampes, den resterende olje kromatograferes på silika under anvendelse av en blanding 90/10 av kloroform/metanol som elueringsmiddel. Man oppnår 3 g produkt hvorfra man fremstiller det nøytrale fumarat under tilsetning av den støkiometriske mengde av vannfri fumarsyre. Fumaratet isoleres ved filtrering og omkrystalliseres fra etanol. Man oppnår 2,0 g som smelter ved 208 - 210°C. EKSEMPEL 22 2-(4-benzyl-piperidin)-1-(4-hydroksy-3- metoksy-karbonyl-fenyl)-propanol og dens hydroklorid. 1. 2-(4-benzyl-piperidin)-4'-hydroksy-3'-metoksy-karbonyl-propiof enon. 300 ml metyletylketon inneholdende 57,4 g 2-brom-4'-hydroksy-3'-metoksykarbonyl-propiofenon, 35 g 4-benzyl-piperidin og 30,6 g kaliumkarbonat oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer. Blandingen filtreres varm, filtratet inndampes til tørrhet, opptas i 3N saltsyre og ekstraheres med etyleter. Eterfasen omrøres i 1 time. Hydrokloridet krystalliserer, avsuges på filter, renses med eter og overføres i et beger inneholdende vann som er gjort alkalisk med 3N ammoniakk og den således frigitte base ekstraheres med etylacetat. Etter vasking, tørking og inndamping av den organiske fase oppnås 52 g produkt som anvendes som det er. 2. 2- (4-benzyl-piperidin)-1-(4-hydroksy-3-metoksy-karbonyl-fenyl)-propanol og dets hydroklorid i form av erythro.
I en 2 liters erlenmeyerkolbe anbringes 47,6 g av det ovenfor fremstilte propiofenon i 2 50 ml metanol og 250 ml eddiksyre. Blandingen avkjøles på is og man tilsetter i små porsjoner 50 g kaliumborhydrid. Blandingen omrøres i 3 timer og settes bort over natten. Man tilsetter isblandet vann, gjør alkalisk med 3N ammoniakk og blandingen ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes, et bunnfall separeres ved filtrering og settes til side, den organiske fase dekanteres, tørkes, inndampes, resten oppløses i metanol, man tilsetter et overskudd av 2,9N saltsyreeter, det utfelte hydroklorid separeres og tørkes. Man fremstiller på samme måte hydrokloridet fra det bunnfall som tidligere var satt til side. De to porsjoner av hydroklorid forenes og omkrystalliseres fra metanol og man oppnår da 25 g krystaller som smelter ved 228 - 230°C.
EKSEMPEL 23 2-(4-benzyl-piperidin)-1-(4-hydroksy-3-karbamoyl-fenyl)-propanol og dens hydroklorid.
I en trykk-kolbe anbringes 7 g hydroklorid av 2-(4-benzyl-piperidin) -1-(4-hydroksy-3-metoksykarbony1-fenyl)-propanol i oppløsning i 200 ml metanol og man tilsetter en klump på omtrent 0,2 g natrium og man gjennombobler ammoniakk inntil metning. Blandingen får stå under omrøring i 4 timer hvoretter den inndampes til tørrhet. Resten opptas i isopropylalkohol, saltsur propanol tilsettes og hydrokloridet omkrystalliseres fra etanol.
Man isolerer 3,8 g som smelter ved 215 - 217°C.
EKSEMPEL 24 2-[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin]-1-(4-klor-fenyl)-etanol og dens hydroklorid. 1. 2-[4-(4-fluor-benzyl)-piperidin]-4'-klor-acetofenon.
I en 250 ml erlenmeyerkolbe anbringes 78 ml etanol hvortil man tilsetter 2 ml av en 5,3N natriummetylat-oppløsning i metanol. Man tilsetter 2,29 g (0,01 mol) hydroklorid av 4-(4-fluor-benzyl)-piperidin og omrører i 15 min. Man tilsetter så 1,38 g kaliumkarbonat, deretter 2,33 g (0,01 mol) 2-brom-4'-kloracetofenon og man oppvarmer blandingen under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen avkjøles og det uorganiske bunnfall frafiltreres, filtratet inndampes til tørrhet og den resterende olje opptas i IN saltsyre. Man ekstraherer med kloroform, den organiske fase vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Det blir tilbake 3,22 g rått hydroklorid i form av en olje som anvendes som den er, men som kan krystalliseres i en blanding av aceton/eter (smp. = 168°C). 2. 2-lj 4- (4-f luorbenzyl) -piperidin3-1- (4-klor-fenyl)-etanol og dens hydroklorid.
I en 250 ml erlenmeyerkolbe anbringes 3,22 g av en olje oppnådd i det foregående, i oppløsning i 100 ml metanol. Oppløsningen avkjøles på en blanding av is og vann, og man tilsetter i små porsjoner 1,13 g kaliumborhydrid og omrøringen fortsettes i 8 timer ved vanlig temperatur. Blandingen gjøres alkalisk med vandig 3N ammoniakk, ekstraheres med etylacetat, ekstraktene vaskes med vann, tørkes og inndampes til tørrhet. Resten omkrystalliseres fra isopropylalkohol, avsuges på filter og vaskes med pentan. Den oppnådde base smelter ved 126 - 127°C.
Hydrokloridet fremstilles ved oppløsning av basen i aceton og tilsetning av en støkiometrisk mengde saltsur eter. Hydrokloridet utfelles og avsuges på filter og omkrystalliseres fra isopropylalkohol og deretter fra en blanding eter/etanol. Etter tørking smelter det ved 218 - 220°C.
Forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen ble underkastet farmakologiske forsøk.
Giftigheten (letal dose 50, LD 50) av forbindelsene ble undersøkt i mus av stammen CD1 ved hjelp av grafisk metode.
LD 50 er fra 30 til 1000 mg/kg ved tilførsel i.p. og
100 til mer enn 1000 mg/kg ved oral tilførsel.
Forbindelsene ble underkastet testen med fullstendig cerebral ischemia. Ischemia skyldes en hjertestans indusert ved hurtig intravenøs injeksjon av MgC^- Ved denne test måles "overlevelsestiden", dvs. intervalet mellom tidspunktet for injeksjonen av MgCl2 og den siste åndedrettsbevegelse som kan iakttas i hver mus. Den siste bevegelse ansees som endelig indikasjon på en funksjon av sentralnervesystemet.
Åndedrettsstansen opptrer omtrent 19 sek. etter injeksjon v MgCl2.
Hanmus (Charles River CD1) ble studert i grupper på 10.
Musene fikk mat og drikke ad libitum før forsøkene. Overlevelsestiden måles 10 min. etter intra peritoneal tilførsel av forbindelsene fremstilt i samsvari med oppfinnelsen. Resultatene er gitt i form av forskjellen mellom overlevelsestiden for en gruppe på 10 mus som har mottatt de nevnte forbindelser og overlevelsestiden målt i en gruppe på 10 mus som fikk den flytende bærer.
Forholdet mellom modifikasjonene vedrørende overlevelses-graden og dosen av forbindelse registreres grafisk ved hjelp av en semi-logaritmisk kurve.
Denne kurve tillater beregning av effektiv dose 3 sek.
(ED^,,), dvs. den dose (i mg/kg) som frembringer en økning
på 3 sek. i overlevelsestiden i forhold til den ikke-behandlede gruppe på 10 mus.
En økning på 3 sek. i overlevelsestiden er samtidig statistisk signifikant og reproduserbar.
ED^n av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er 5 til 100 mg/kg ved i.p. tilførsel.
Den farmakologiske undersøkelse av forbindelsene fremstilt ved oppfinnelsen viser at de har en antianoksia-aktivitet og kan anvendes innen terapien for behandling av vigilance-forstyrrelser, spesielt for å bekjempe oppførselsforstyrrelser som skyldes cerebrale karskader og
cerebral sclerose innenfor geriatrien, såvel som behandling av metaboliske ecefalopatier og for behandling av depressive tilstander.
Forbindelsene kan anvendes i alle farmasøytisk vanlige former omfattende forbindelsene og/eller deres salter som aktive bestanddeler, eventuelt i forbindelse med tilsetningsstoffer som passer for deres tilførsel, spesielt for oral eller parenteral tilførsel.
Totalt dose kan være fra 1 til 100 mg for parenteral tilførsel og 5 til 500 mg for oral tilførsel.

Claims (1)

  1. Analogi-fremgangsmåte for fremstilling av
    terapeutisk aktive forbindelser med formel (I)
    hvoriR^ representerer hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, hydroksy, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, benzyloksy, alkanoyloksy med 1 til 16 karbonatomer, benzoyloksy eller når R^ representerer hydroksy eller metoksy i 4-stillingen og R^ representerer hydrogen, kan R^ være hydroksymetyl, karbamoyl, alkoksykarbonyl med 1 til 4 karbonatomer i alkoksy-delen
    R2 står for hydrogen, halogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, hydroksy, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer
    R3 står for hydrogen eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer R^ står for alkyl med 1 til 4 karbonatomer
    idet forbindelsene kan foreligge i form av (+) erythro, eller
    når R^ representerer hydrogen, kan R^ også stå for et hydrogenatomR^ står for hydrogen, halogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, eller en sammenstilling av tre metoksy-grupper i posisjonene 3, 4, 5 av benzyl-radikalet
    såvel som deres addisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer
    med unntagelse av forbindelser med formel (I) hvori a) en av substituentene og R^ er i 4-stillingen og står for hydroksy, alkoksy eller benzyloksy, den annen er i 3-stillingen og står for hydrogen eller hydroksy, alkoksy eller benzyloksy, og R^ og R^ hver står for et hydrogenatom, eller b) R^ er i 4-stillingen og representerer et halogenatom, R^ står for metyl, og R^, R^ og R^ hver representerer et hydrogenatom
    karakterisert ved at et keton med formel (II)
    hvori R^, R2» R-^ °Q R4 nar den ovennevnte betydning, reageres med et benzylpiperidin med formel (III) hvori R,- har den ovennevnte betydning
    hvoretter man underkaster det oppnådde keton med formel (IV)
    for en reduksjon, eventuelt etter å ha modifisert substituentene R^, R^ og R^ og om ønsket, modifiseres substituentene R^, R^ og R^ i en oppnådd forbindelse med formel I.
NO833705A 1982-10-13 1983-10-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fenyl-piperidin-propanol-derivater. NO158461C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8217187A FR2534580A1 (fr) 1982-10-13 1982-10-13 Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO833705L NO833705L (no) 1984-04-16
NO158461B true NO158461B (no) 1988-06-06
NO158461C NO158461C (no) 1988-09-14

Family

ID=9278253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO833705A NO158461C (no) 1982-10-13 1983-10-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fenyl-piperidin-propanol-derivater.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4690931A (no)
EP (1) EP0109317B1 (no)
JP (1) JPS5989660A (no)
AR (1) AR241267A1 (no)
AT (1) ATE24490T1 (no)
AU (1) AU559698B2 (no)
CA (1) CA1228855A (no)
CS (1) CS357791A3 (no)
DE (1) DE3368610D1 (no)
DK (1) DK164593C (no)
ES (1) ES8405766A1 (no)
FI (1) FI77448C (no)
FR (1) FR2534580A1 (no)
GR (1) GR78949B (no)
HU (1) HU190509B (no)
IE (1) IE56085B1 (no)
IL (1) IL69955A (no)
MX (1) MX156053A (no)
NO (1) NO158461C (no)
NZ (1) NZ205938A (no)
PT (1) PT77488B (no)
ZA (1) ZA837598B (no)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
CA1280421C (en) * 1985-07-02 1991-02-19 Albert A. Carr 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives
EP0232423A4 (en) * 1985-07-24 1987-12-09 Grelan Pharmaceutical Co Circulation improving agent.
JPS6345230A (ja) * 1986-04-01 1988-02-26 Central Glass Co Ltd ブロモベンゾトリフルオリドの製造方法
JP2573195B2 (ja) * 1986-09-30 1997-01-22 エーザイ株式会社 環状アミン誘導体
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
FR2654341B1 (fr) * 1989-11-14 1994-09-23 Synthelabo Utilisation d'ifenprodil et de ses derives pour la fabrication de medicaments antipsychotiques.
CA2080475C (en) * 1990-05-10 2001-04-17 Bertrand Leo Chenard Neuroprotective indolone and related derivatives
FR2672286B1 (fr) * 1991-01-31 1994-11-18 Synthelabo Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(phenylmethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
BR9205893A (pt) * 1991-04-18 1994-11-08 Pfizer Ésteres pró droga de 2-piperidino-1-alcanóis fenólicos
ES2060547B1 (es) * 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
FR2694555A1 (fr) * 1992-08-05 1994-02-11 Synthelabo Procédé de péparation des énantiomères du 1-(4-chloro-2-hydroxyphényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]-piperidin-1-yl]éthanol.
FR2696741B1 (fr) * 1992-10-12 1994-11-25 Synthelabo Dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]piperidin-1-yl] éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2697251B1 (fr) * 1992-10-22 1994-12-02 Synthelabo N-oxydes de dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl] pipéridin-1-yl]éthanol, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
DE69309297T2 (de) * 1992-10-30 1997-07-03 Pfizer Neuroprotektive 3,4-dihydro-2(1h)-chinolone
FR2699534B1 (fr) * 1992-12-21 1995-02-03 Synthelabo Dérivés de alpha-thiényl-pipéridine-1-éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2717080B1 (fr) * 1994-03-09 1996-12-13 Synthelabo Utilisation de l'éliprodil et de ses énantiomères pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement des neuropathies périphériques et des maladies neurodégénératives centrales.
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
US5710165A (en) * 1994-07-06 1998-01-20 Synthelabo Use of polyamine antagonists for the treatment of glaucoma
FR2722497B1 (fr) * 1994-07-13 1996-08-14 Synthelabo Esters de alpha-4-chlorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)methyl) piperidine-1-ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2722987B1 (fr) * 1994-07-29 1997-05-16 Synthelabo Utilisation de l'eliprodil et de ses enantiomeres pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention des neuropathiesinduites par des agentsanticancereux
FR2728568B1 (fr) 1994-12-23 1997-04-11 Synthelabo Intermediaires de synthese des enantiomeres de l'eliprodil et leur procede de preparation
FR2733422B1 (fr) * 1995-04-28 1997-05-30 Synthelabo Compositions pharmaceutiques a base d'eliprodil et d'un agent thrombolytique et leur application en therapeutique
US5604244A (en) * 1995-06-07 1997-02-18 Alcon Laboratories, Inc. Intraocular irrigating solution containing a polyamine antagonist
FR2738567B1 (fr) * 1995-09-08 1997-10-17 Synthelabo Derives de alpha-phenylpiperidine-1-propanol, leur preparation et leur application en therapeutique
US6441047B2 (en) 1995-11-17 2002-08-27 Alcon Manufacturing Ltd.. Combination therapy for treating glaucoma
EP1057486A1 (en) * 1995-11-17 2000-12-06 Alcon Laboratories, Inc. Use of drug combination for treating Glaucoma
CA2241913A1 (en) * 1996-01-02 1997-07-10 Synthelabo Use of polyamine site antagonist for the manufacture of a medicament for the treatment of ischemic disorders of the eye
ATE204169T1 (de) * 1996-11-06 2001-09-15 Alcon Lab Inc Polyamin-antagonisten enthaltende intraokulare irrigationslösung
CA2295098A1 (en) * 1997-06-30 1999-01-07 Allergan Sales, Inc. Calcium blockers to treat proliferative vitreoretinopathy
GB9804885D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic combination
KR20020002356A (ko) 1998-10-27 2002-01-09 제임스 에이. 아노 외부 망막 손상의 치료
US6200990B1 (en) 1998-12-21 2001-03-13 Alcon Laboratories, Inc. Neuroprotective agents having antioxidant and NMDA antagonist activity
US20030119846A1 (en) * 2000-03-17 2003-06-26 Collier Jr Robert J. Compounds with 5-ht activity useful for controlling visual field loss
US7005443B1 (en) 2000-03-17 2006-02-28 Alcon, Inc. 5-Hydroxy indazole derivatives for treating glaucoma
US6927233B1 (en) 2000-03-17 2005-08-09 Alcon, Inc. 5ht2 agonists for controlling IOP and treating glaucoma
US7012090B1 (en) 2000-03-17 2006-03-14 Alcon, Inc. Pyranoindoles for treating glaucoma
US6806285B1 (en) 2000-03-17 2004-10-19 Alcon, Inc. 5-Hydroxyl indole derivatives for treating glaucoma
US6660870B1 (en) 2000-03-17 2003-12-09 Alcon, Inc. 2-acylaminobenzimidazole derivatives for treating glaucoma
US6956036B1 (en) 2000-03-17 2005-10-18 Alcon, Inc. 6-hydroxy-indazole derivatives for treating glaucoma
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
WO2004098807A1 (en) * 2000-11-21 2004-11-18 Barsplice Products, Inc. Method of making steel couplers for joining concrete reinforcing bars
WO2002057235A1 (en) * 2001-01-18 2002-07-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for preparation of benzylpiperidine compounds
US20030212107A1 (en) * 2001-05-10 2003-11-13 Kapin Michael A. R-reliprodil for treating glaucoma
WO2002098860A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Alcon, Inc. Novel fused indazoles and indoles and their use for the treatment of glaucoma
MXPA03010806A (es) * 2001-06-01 2004-11-22 Alcon Inc Nuevos analogos de arilaminopropano y su uso para el tratamiento de glaucoma.
DK1392292T3 (da) * 2001-06-01 2006-05-29 Alcon Inc Pyranoindazoler og deres anvendelse til behandling af glaukom
US6884816B2 (en) * 2001-08-31 2005-04-26 Alcon, Inc. Hydroxy substituted fused naphthyl-azoles and fused indeno-azoles and their use for the treatment of glaucoma
US20040254230A1 (en) * 2001-12-03 2004-12-16 Ogidigben Miller J. Method for treating ocular hypertension
US20040110776A1 (en) * 2002-02-22 2004-06-10 Iok-Hou Pang Use of propentofylline to control intraocular pressure
US20060258726A1 (en) * 2002-06-06 2006-11-16 Xavier Billot 1,5-Disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases
DE60334905D1 (de) 2002-06-06 2010-12-23 Merck Frosst Canada Ltd 1,5-disubstituierte pyrrolid-2-on-derivate zur verwendung als ep4 rezeptor agonisten zur behandlung von augenkrankheiten wie z.b. glaukom
WO2004019938A1 (en) * 2002-08-28 2004-03-11 Merck Frosst Canada & Co. Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of glaucoma
EP1581503A4 (en) * 2002-11-08 2007-07-25 Merck & Co Inc OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OCCULAR HYPERTONIA
US7196082B2 (en) 2002-11-08 2007-03-27 Merck & Co. Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US20070088045A1 (en) * 2002-11-12 2007-04-19 Hellberg Peggy E Histone deacetylase inhibitors for treating degenerative diseases of the eye
US20080004311A1 (en) * 2002-11-12 2008-01-03 Alcon, Inc. Histone deacetylase inhibitors for treating degenerative diseases of the eye
US7053085B2 (en) * 2003-03-26 2006-05-30 Merck & Co. Inc. EP4 receptor agonist, compositions and methods thereof
WO2004054572A2 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Alcon, Inc. Novel benzopyran analogs and their use for the treatment of glaucoma
US20060148805A1 (en) * 2003-07-01 2006-07-06 Meng Hsin Chen Opthalmic compositions for treating ocular hypertension
EP1664011A4 (en) * 2003-09-02 2009-02-25 Merck & Co Inc OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OCCULAR HYPERTONIA
AU2004272546B2 (en) * 2003-09-04 2007-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
WO2005025568A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-24 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US7476687B2 (en) * 2003-11-26 2009-01-13 Alcon, Inc. Substituted furo[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma
EP1689721B1 (en) * 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
US7338972B1 (en) 2003-12-15 2008-03-04 Alcon, Inc. Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma
US6989445B2 (en) 2003-12-15 2006-01-24 Alcon, Inc. Substituted [1,4]oxazino[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma
US7129257B1 (en) 2003-12-15 2006-10-31 Alcon, Inc. Pyrazolo[3,4- e]benzoxazoles for the treatment of glaucoma
DE602005008935D1 (de) * 2004-04-26 2008-09-25 Alcon Inc Statine zur behandlung von okularer hypertonie und glaukom
CA2574078A1 (en) 2004-07-20 2006-02-23 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
WO2006062839A1 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Alcon, Inc. Use of dioxindoindazoles and dioxoloindazoles for treating glaucoma
US20060293378A1 (en) * 2005-06-28 2006-12-28 Mcintire Gregory Method of lowering intraocular pressure
GB2428675A (en) * 2005-07-29 2007-02-07 Arakis Ltd Ifenprodil derivatives
AU2006275263A1 (en) * 2005-08-03 2007-02-08 Merck Frosst Canada Ltd EP4 receptor agonist, compositions and methods thereof
GB2430433A (en) * 2005-09-21 2007-03-28 Arakis Ltd Preparation & purification of 1-[4-(4-benzyloxy)phenyl]-2-(4-benzylpiperidin-1-yl)-1-propanone, & use thereof in stereospecific preparation of ifenprodil
TW200744567A (en) * 2005-09-23 2007-12-16 Alcon Inc Phenylethylamine analogs and their use for treating glaucoma
CA2644716A1 (en) * 2006-03-13 2007-09-27 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
AU2007258527A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
CN100448846C (zh) * 2006-12-04 2009-01-07 清华大学 一种催化氢化酰基吡啶为取代哌啶化合物盐酸盐的方法
UY30883A1 (es) 2007-01-31 2008-05-31 Alcon Res Tapones punctales y metodos de liberacion de agentes terapeuticos
WO2010112615A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Dsm Ip Assets B.V. Lysine derivatives functionalised with lipids
US8648198B2 (en) * 2011-01-19 2014-02-11 Cold Spring Harbor Laboratory Phenylethanolamine-based NMDA receptor antagonists
JP6686023B2 (ja) 2014-11-25 2020-04-22 エキシモア・リミテッドＥｘｉｍｏｒｅ Ｌｔｄ． 生物活性剤または生物活性剤類を送達する組成物および方法
ES2843724T3 (es) 2015-11-30 2021-07-20 Inst Nat Sante Rech Med Antagonistas de NMDAR para el tratamiento de la angiogénesis tumoral
CN108623491B (zh) * 2017-03-24 2020-12-22 联化科技股份有限公司 一种卤代苯甲酰胺化合物的制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5733M (no) * 1966-09-27 1968-01-22
IE34545B1 (en) * 1969-10-01 1975-06-11 Continental Pharma Amino-alcohols,their salts and process for preparing the same
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
US3867455A (en) * 1970-06-02 1975-02-18 Allen & Hanburys Ltd Preparation of phenylaminoethanols
FR2105119A1 (en) * 1970-09-29 1972-04-28 Synthelabo Analgesic piperidino ethanol deriv - 1-parabenzyloxyphenyl -2-4-benzylpiperidinoethanol
AT310146B (de) * 1971-04-26 1973-09-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen N,N'-Bis-(β-hydroxyaryläthyl)-diaminoalkanen und deren Säureadditionssalzen
FR2163358A1 (en) * 1971-12-15 1973-07-27 Synthelabo Phenylalkanolamine derivs - with effects on the smooth musculature
US3870715A (en) * 1972-03-09 1975-03-11 Nikolaus R Hansl Substituted amino ethyl meta benzoic acid esters
US4018825A (en) * 1972-07-27 1977-04-19 Warner-Lambert Company 5-Hydroxy-α-(substituted aminomethyl)-m-xylene-α,α'-diols
FR2208901A1 (en) * 1972-12-04 1974-06-28 Rhone Poulenc Sa Alpha-(4-substd pyridino)-4-benzyloxypropiophenones - as inters for cardiovascular 1-(4-hydroxy-phenyl)-2-(4-substd piperidino) propan-1-ols
GB1390748A (en) * 1973-04-09 1975-04-16 Continental Pharma Alkyl and cycloalkylthiophenylalkylaminoalkanols their salts and the preparation thereof
US4011258A (en) * 1973-06-21 1977-03-08 Aktiebolaget Draco Orally active bronchospasmolytic compounds
GB2067187B (en) * 1979-12-07 1983-11-30 Cosmos Enterprise Process for the preparation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-1-propanol and acid addition salts thereof
IT1148741B (it) * 1980-11-28 1986-12-03 Zambeletti Spa L Procedimento per la preparazione dell'1-(3,5-dimetossi-4-idrossifenil)-2-(n-metilammino)etanolo cloridrato
FR2503705A1 (fr) * 1981-04-14 1982-10-15 Synthelabo Derives de phenethanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPS5896067A (ja) * 1981-12-01 1983-06-07 Hamari Yakuhin Kogyo Kk エリスロ１−（４−ヒドロキシフエニル）−２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−プロパノ−ルの製造法およびその中間体

Also Published As

Publication number Publication date
EP0109317A2 (fr) 1984-05-23
NO833705L (no) 1984-04-16
US4690931A (en) 1987-09-01
HU190509B (en) 1986-09-29
AU559698B2 (en) 1987-03-19
DK164593B (da) 1992-07-20
CS357791A3 (en) 1992-04-15
FR2534580B1 (no) 1985-05-17
NO158461C (no) 1988-09-14
ES526381A0 (es) 1984-06-16
GR78949B (no) 1984-10-02
CA1228855A (en) 1987-11-03
IE832405L (en) 1984-04-13
MX156053A (es) 1988-06-22
IE56085B1 (en) 1991-04-10
JPS5989660A (ja) 1984-05-23
IL69955A0 (en) 1984-01-31
ES8405766A1 (es) 1984-06-16
EP0109317B1 (fr) 1986-12-30
FI833713A0 (fi) 1983-10-12
FI833713L (fi) 1984-04-14
ATE24490T1 (de) 1987-01-15
FR2534580A1 (fr) 1984-04-20
DK164593C (da) 1992-12-07
FI77448C (fi) 1989-03-10
DK470583A (da) 1984-04-14
IL69955A (en) 1987-01-30
AU2011183A (en) 1984-04-19
ZA837598B (en) 1984-06-27
FI77448B (fi) 1988-11-30
NZ205938A (en) 1985-11-08
DE3368610D1 (en) 1987-02-05
EP0109317A3 (en) 1984-08-08
PT77488A (fr) 1983-11-01
JPS6158472B2 (no) 1986-12-11
DK470583D0 (da) 1983-10-12
AR241267A1 (es) 1992-04-30
PT77488B (fr) 1986-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO158461B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fenyl-piperidin-propanol-derivater.
SU1041034A3 (ru) Способ получени производных пиперидинилалкилхиназолина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами
US4294841A (en) Derivatives of 1-phenyl 3-(4-piperidyl) 1-propanone usable as drugs
JPH0419221B2 (no)
PL84240B1 (no)
NO803453L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av piperidylbenzimidazolonderivater
US4425353A (en) Analgesic 5-oxygenated-6,7-benzomorphan derivatives
HU185422B (en) Process for producing phenyl-azacycloalkanes
JPS6341910B2 (no)
NO147150B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperidiner.
US4064254A (en) Substituted piperidines therapeutic process and compositions
US4680404A (en) Benzopyrans
JPH07119188B2 (ja) カルコン誘導体
CA1041907A (en) Analgetic compound
NO781896L (no) 4-fenyl-8-amino-tetrahydroisokinoliner, farmasoeytiske preparater som inneholder disse, fremgangsmaate til fremstilling av disse preparater og deres anvendelse som antidepresjonsmidler
US4024264A (en) Diphenylbutylpiperidines
JPH0784439B2 (ja) ヒドロキシアルコキシ―４―フェニルプロピルインドールの新規な誘導体及びその塩、それらの製造方法並びに不整脈防止剤
DE1518042A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodioxanderivaten
US4736034A (en) Novel intermediates for the preparation of 7-hydroxy-indoles
NO121042B (no)
DE1922280A1 (de) Tricyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
US3919321A (en) Halo-substituted-5H-dibenzo{8 a,d{9 cyclohepten-5-ones
USRE30812E (en) Substituted piperidines therapeutic process and compositions
USRE30811E (en) Substituted piperidines therapeutic process and compositions
PL92386B1 (no)

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN OCTOBER 2003