NO147150B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperidiner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperidiner. Download PDF

Info

Publication number
NO147150B
NO147150B NO761565A NO761565A NO147150B NO 147150 B NO147150 B NO 147150B NO 761565 A NO761565 A NO 761565A NO 761565 A NO761565 A NO 761565A NO 147150 B NO147150 B NO 147150B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
piperidine
compounds
hydroxy
Prior art date
Application number
NO761565A
Other languages
English (en)
Other versions
NO761565L (no
NO147150C (no
Inventor
Sven Erik Harry Hernestam
Anders Karl Konrad Bjoerk
Aina Lisbeth Abramo
Bengt Eric Sigvard Kjellberg
Original Assignee
Ferrosan Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferrosan Ab filed Critical Ferrosan Ab
Publication of NO761565L publication Critical patent/NO761565L/no
Publication of NO147150B publication Critical patent/NO147150B/no
Publication of NO147150C publication Critical patent/NO147150C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C07D211/50—Aroyl radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye 1-substituerte 4-aroyl-4-hydroksy-piperidiner og deres syreaddisjonssalter med farmakologisk anvendelige egenskaper.
Det har vist seg at forbindelser med den generelle formel
1 2
hvori R og R er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe (alkyl med opptil 5 karbonatomer), en lavere alkoksy-
gruppe (alkoksy med opptil 5 karbonatomer), et halogen-
3
atom - F, Cl eller Br - eller CF^, R- er hydrogen eller en C2~Cg alkanoylgruppe og R er et halog.enatom, .
og farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav, har verdifulle farmakologiske egenskaper.
Fra fransk patent nr. 6.047M er kjent beslektede forbindel-
ser som kjemisk sett adskiller seg fra de som fremstilles i henhold til foreliggende forbindelse. Forbindelsene ifølge det franske patent er substituert i 4-stillingen med en fenyl-
gruppe, mens forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i 4-stillingen er substituert med en OR 3-gruppe, hvor R 3har den ovenfor angitte betydning. For-
bindelsene ifølge det franske patent er ytterligere substitu-
ert med en alkanoylgruppe i 4-stillingen og det eventuelle nærvær av en benzoylgruppe istedenfor en alkanoylgruppe i nevnte stilling er omtalt i patentkravene men det er i patent-
et ikke gitt utførelseseksempler på en slik forbindelse.
I BRD Off. skrift nr. 2. 403 . 231 er beskrevet beslektede forbindelser som er 4-alkyl-4-alkoksy-forbindelser mens for-
bindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er 4-benzoyl-4-hydroksy- eller 4-benzoyl-4-alkanoyloksyfor-bindelser. I forhold til forbindelsene omtalt i det nevnte
BRD Off.skrift er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen 5 ganger mindre toksiske ved subkutan administrasjon og i alle henseende mere potente ved samtlige farmakologiske forsøk.
Ved fremgangsmåten fremstilles de nye forbindelser med formel I på følgende måte: A (a) ved omsetning,av 4-benzoyl-4-hydroksy-piperidinet med forbindelsen 12 i hvilke forbindelser R, R og R har den angitte betydning og X er halogen, eller en annen reaktiv gruppe som
for dannelse av forbindelsen I, hvori R 3 er hydrogen, eller
A (b) ved omsetning av 4-benzoyl-4-hydroksy-piperidinet II med forbindelsen
hvori X er halogen, fortrinnsvis Br, eller en annen reaktiv gruppe som for dannelse av forbindelsen og hydrolyse av forbindelsen V på konvensjonell måte for dannelse av forbindelsen I, hvor " R <3>er hydrogen og eventuelt acylering av den ifølge fremgangsmåten (b) erholdte forbindelse med formel I hvor R 3 = H for oppnåoelse av en forbindelse med formel I, hvori R^ er C^-Cg alkanoyl, og eventuelt overføring av den erholdte forbindelse i et syreaddisjonssalt derav. 4-alkanoyloksyforbindelsene med formel I, slik sådanne an-gis i tabell V,kan erholdes ved at man behandler 4-hydrok-syforbindelsene av formel I med et valgt karbonsyreanhydrid ved anvendelse av et 4-dialkylaminopyridin som acylerings-katalysator. Trietylamin kan anvendes for å binde den ved reaksjonen dannede syre. Som reaksjonsmedium kan man anven-de et ikke-protisk løsningsmiddel, overskudd av trietylamin eller overskudd av anhydrid. 4-benzoy1-4-hydroksypiperidinene II kan fremstilles ved en serie av reaksjoner utgående fra: B (a) en Friedel-Crafts-reaksjon av med et R 1 ,R 2-substituert benzen i et egnet løsningsmiddel som - 1 2 nitrobenzen eller et overskudd av reaktanten R ,R -benzen for dannelse av 4 1 2 i hvilke forbindelser R er acetyl eller metyl og R og R har den angitte betydning, B (b) en Grignard-reaksjon av 4-cyano-pyridin og et fenyl-magnesiumbromid for dannelse av 1 2 hvori R og R har den angitte betydning. 4-benzoylpyridinet VIII hydrogeneres enten deretter over en platinakatalysator for dannelse av 4-piperidylarylkarbinolet
hvori R 4 er hydrogen,eller benzyleres forst eller metyleres til tilsvarende 1-benzyl (eller metyl)-4-aroylpyridinhalogenid og reduseres deretter som ovenfor til forbindelsen IX (R 4 = benzyl, CH^).
Forbindelse IX oksyderes med krom (III)oksyd eller kromsyre i eddiksyre for dannelse av forbindelsen VII: (R^ = H, CH3, benzyl).
Det urene 4-aroylpiperidinet VII (R 4= CH_, benzyl) overfores til hydrobromidet. Forbindelse VII (R 4 = H) acetyleres.
Forbindelsen VII (R 4 = CH^CO, benzyl) loses i et egnet løsnings-middel som CHC1 eller CC1. og bromeres med Br_ for dannelse
3 4 2
av
som etter omkrystallisasjon behandles med NaOMe i MeOH. Etter tilsetning av vann og fordampning av MeOH kan forbindelsen ekstraheres med eter. Den urene forbindelsen XI hydrolyseres i etanol med konsentrert saltsyre for dannelse av forbindelsen
Forbindelsen XII (R 4 = CH3CO) utfelles med vann. Etter alka-lisering, ekstraksjon med CHCln eller benzen og tørking av los-4
ningen over natriumsulfat kan forbindelsen XII (R = CH3, benzyl) utfelles i form av et salt.
Forbindelsen II kan fremstilles ved:
C (a) eliminering av acetylgruppen (XII, R 4= CH^CO) med 5N HC1,
C (b) selektiv hydrogenering over en palladiumkatalysator av benzylgruppen (XII, R = benzyl),
C (c) demetylering (XII, R 4= CH3) med etylklorformiat og etter-følgende sur hydrolyse.
Ved fremstillingen av mellomproduktet II er reaksjonsserien
B (b) - C (a) alltid mulig, men når serien B (a) - C (a) er kjemisk mulig å utfore, er denne best egnet.
Ved reaksjonene A (a) og A (b) omsettes forbindelsen II med forbindelsen III eller IV i et egnet løsningsmiddel, enten et upolart lbsningsmiddel som benzen eller xylen, eller et polart løsningsmiddel som dimetylformamid eller isobutylacetat.
Reaksjonen utfores fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel som trietylamin eller K^CO^, og eventuelt i en autoklav ved 75 - 150°C.
Etter kopplingsreaksjonen kan produktet I overfores til et salt med farmasøytisk akseptable syrer, som HC1, fumarsyre, vinsyre og melkesyre, og omkrystalliseres. 1) De nye forbindelser har aktive CNS-(sentralnervesystem)-depressive og neuroleptiske egenskaper med utpregede antipsykotiske, antimaniske, ataraktiske og anxiolytiske virkninger ved administrering som sådanne eller i form av syre-addis jonssalter , eksempelvis hydroklorider.
2) Toksisiteten hos. disse forbindelser er meget iav.
3) De beskrevne forbindelser er ekstremt aktive amfetamin-antagbnister. Den kataleptogene virkningen er ekstremt lav sammenlignet med den amfetamin-antagonistiske virkningen. Videre blokkerer disse forbindelser negativt betinget oppfor-sel-svar og inhiberer nysgjerrighetsaktivitet hos dyr. De inhiberer også aggresjon hos isolert hannmus. 4) Forbindelsene har også en svak innvirkning på det autonome nervesystemet og det kardiovaskulære systemet.
Visse av forbindelsene har analgetiske og antiarrytmiske virkninger.
De nye forbindelsene eller deres syreaddisjonssaltér, som hydroklorider, kan administreres per os, eksempelvis i form av piller eller tabletter.
Farmakologiske og kliniske resultater indikerer at substansene er av spesiell verdi ved behandlingen av ulike mentale forstyr-relser, som psykose, mani eller neurose.
For mange anvendelser ligger en passende klinisk dose mellom 0,1 og 25 mg. Doseringen må eventuelt anpasses med hensyn til pasientens tilstand, alder og vekt.
Forbindelsene kan også anvendes for å berolige dyr.
De farmakologiske virkningene av de nye forbindelser er sammen-fattet i tabellene I, II og III, sammenlignet med velkjente beroligende midler, nemlig "Haloperidol" (Merck index 9. utgave 4450) "Chlorpromazine" (Merck index 9. utgave 2175) og "Thioridazine" (Merck index 9. utgave 9098).
Fra resultatene vist i tabell III er det åpenbart at forbindelsen med formel I ved katalepsiprøven ligner typiske høydose-neuraleptika så som "Chlorpromazine" og "Thioridazine" med få ekstrapyrimidale sideeffekter, til tross for at de fremstilte forbindelser ved amfetaminantagonisme og andre neuroleptiske bestemmer er mere potent eller like potent som "Haloperidol" og andre potente lavdose-neuroleptika.
Ved sammenligning av forbindelsene med formel I med visse neuroleptika som ofte anvendes klinisk så som de nevnt i
tabellene I og II er det åpenbart at forbindelsene, som tid-ligere nevnt, utviser sentralnervedepressive og neuroleptiske egenskaper og at forbindelsene med formel I kan anvendes for å behandle psykotiske, neurotiske og psykosomatiske pasienter som kan være aggresive, hypereksiterte, hvileløse, engste-lige, maniske eller stressede. Den beroligende aktivitet for forbindelsene med formel I understrekes ved undertrykking eller blokkering av amfetamin-indusert hyperaktivitet, inhi-biering av aggresjon mellom isolerte hannmus og ved en sterk antagonisme av Ell/ Il indusert hyperaktivitet hos rotter.
Fra dyreforsøk kan det konkluderes at de nye forbindelser med formel I har potente neuroleptiske egenskaper med en ny farmakologisk profil. Fra dyreforsøkene kan det ytterligere forutsies at forbindelsene med formel I utviser antipsykotiske egenskaper som er nyttige ved behandling av schizofreni.
Som følge av den meget lave toksisitet av forbindelsene (>1000 mg/kg etter subkutan administrasjon) og meget få eller moderate ekstrapyrimidale sideeffekter, gjør det mulig å administrere forbindelsene med formel I i et bredt dose-område. For psykotiske pasienter kan doser fra 1 mg og opptil mere enn 25 mg anvendes og tolereres. For gamle pasienter som er mere følsomme kan god terapeutisk effekt trolig oppnås allerede ved doser i området 0,1 - 1,0 mg. Også for neurotiske og psykosomatiske pasienter og alkoholikere kan . det forventes gode terapeutiske effekter ved de samme lave doser, nemlig 0,1 - 1,0 mg.
Tabletter kan fremstilles ved at man blander en eller flere av de nye forbindelsene eller et syreaddisjonssalt derav med konvensjonelle bæremidler og hjelpemidler.
Oppfinnelsen skal belyses nærmere ved hjelp av de følgende eksempler hvori eksemplene a-i viser fremstilling av ut-gang sma ter ial er .
Eksempel a
l- acetvl- 4- ( p- fluorbenzoyl)- piperidin
En omrort blanding' av 55,0 g (0,41 mol) A1C13 i lOO ml fluorbenzen tilfores langsomt 40,0 g (0,21 mol) 1-acetyliso-nipekotoylklorid. Etter avsluttet tilsetning tilbakelbpsopp-varmes blandingen 1 time. Blandingen helles på is og de to dannede sjiktene separeres. Vannsjiktet ekstraheres med CHCl^ og ekstraktene settes til fluorbenzenen. Den organiske losningen torkes over natriumsulfat og filtreres. Filtratet konsentreres under redusert trykk og resten utgjor en krystallin substans. Reaksjonsproduktet renses ved omkrystallisasjon i ligroin/iso--Pr20. Utbytte 38,2 g. Smeltepunkt 76 - 80°.
Eksempel b
l- acetyl- 4- brom- 4- ( p- fluorbenzoyl)- piperidin
En losning av 36,0 g (0,145 mol) l-acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin i 175 ml CHCl^ behandles med 15 ml brom. Blandingen tilbakelopsoppvarmes 1 time og får stå natten over ved romtemperatur . Utfelt l-acetyl-4-brom-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydrobromid oppsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra etanol.
Utbytte 40,6 g. Smeltepunkt 156 - 159°.
Eksempel c
6- acetyl- 2-( p- fluorfenyl)- 2- metoksy- l- oks- 6- azaspiro[ 2. 5 j oktan
32,8 g (0,10 mol) l-acetyl-4-brom-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin settes til en losning av natriummetoksyd, fremstilt av 12,8 g natrium og 400 ml metanol. Blandingen tilbakelopsoppvarmes 2 timer. Vann tilsettes og metanolen fjernes under redusert trykk. Vannsjiktet ekstraheres med eter og ekstraktet torkes over natriumkarbonat. Eliminering av eteren gir urent 6-acetyl-2-(p-fluorfenyl)-2-metoksy-l-oks-6-azaspiroj2.5|oktan. Ubytte 24,2 g.
Eksempel d
l- acetvl- 4-( p- fluorbenzoyl)- 4- hydroksy- piperidin
En blanding av 21,3 g (0,076 mol) 6-acetyl-2-(p-fluorfenyl)-2-metoksy-l-oks-6-azaspiro[ 2 .5 joktan , 140 ml etanol og 27 ml konsentrert saltsyre omrores 15 min. Vann tilsettes. Den utfelte faste substans oppsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra etanol/eter for dannelse av 19,0 g l-acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)-4-hydroksy-piperidin. Smeltepunkt 146 - 149°.
E ksempel e
4-( p- fluorbenzoyl)- 4- hvdroksy- piperidin- hydroklorid
En losning av 18,6 g (0,070 mol) l-acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)-4-hydroksy-piperidin i 60 ml 5N HC1 tilbakelopsoppvarmes 15 timer. Hoveddelen av vannet fjernes under redusert trykk. Etanol tilsettes og losningen kjoles. Den utfelte faste substansen opptas ved filtrering og omkrystalliseres fra etanol for dannelse av 16,5 g 4-(p-fluorbenzoyl)-4-hydroksy-piperidin-hydroklorid. Smeltepunkt 241 - 243°.
Eksempel f
4- ( m- trifluormetylbenzoyl)- pyridin
Et kaldt Grignard-reagens, fremstilt av 27 g (1,1 mol) magnesium og 240 g (1,07 mol) 3-brombenzotrifluorid, i 300 ml torr eter og 150 ml benzen forsynes dråpevis i 3 timer med en losning av lOO g (0,96 mol) 4-cyanopyridin i 300 ml benzen og 200 ml eter. Etter henstand natten over ved romtemperatur oppvarmes blandingen 30 min. og spaltes deretter ved tilsetning av 700 ml mettet ammoniumkloridlosning. Eter/benzen-sjiktet adskilles og ekstraheres med 10%'ig saltsyre. Det sure sjiktet adskilles og stilles basisk med 20%'ig natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Etersjiktet torkes over natriumsulfat. Eterlosningen konsentreres og den som rest erholdte olje destilleres for dannelse av 137 g (55%) 4-(m-trifluormetylbenzoyl)-pyridin. Kokepunkt 97 - 100°/0,1 mm Hg. n<2>,<2> = 1,5380.
Eksempel g
4-( a- hydroksy- m- trifluormetylbenzyl)- piperidin
En løsning av 25,1 g (0,10 mol) 4-(m-trifluormetylbenzoyl)-pyridin i 150 ml metanol og 10 ml konsentrert saltsyre rystes med 1 g platinaoksyd ved et utgangstrykk på 3,5 kp/cm 2. Hydrogenopptaket avsluttes innen 10 timer. Katalysatoren fra-filtreres.
Etter eliminering av metanolen under redusert trykk løses resten
i vann og stilles basisk med natriumhydroksyd. Ekstraksjon
med benzen og konsentrasjon av benzenløsningen gir urent 4-(a-hydroksy-m-trifluormetylbenzyl)-piperidin. Utbytte 20,2 g.
Eksempel h
4- ( m- trifluormetylbenzoyl)- piperidin
En kald losning av 51,8 g (0,20 mol) 4- (a-hydroksy-m-tri-fluormetylbenzyl)-piperidin i 200 ml eddiksyre forsynes dråpevis med en losning av 16 g (0,16 mol) krom (III)oksyd i 100 ml eddiksyre og 20 ml vann. Blandingen oppbevares 16 timer. Losningen konsentreres i vakuum og resten opptas i vann, stilles basisk med natriumhydroksyd og ekstraheres med benzen. Benzenlbsningen torkes og konsentreres. Den urene oljen overfores til hydro-kloridet. Omkrystallisasjon fra etanol gir 40 g 4-(m-trifluor-metylbenzoyl)-pi peridin-hydroklorid. Smeltepunkt 197 - 199°.
Eksempel i
l- acetyl- 4-( m- trifluormetylbenzoyl)- piperidin
En losning av 32,1 g (0,125 mol) 4- (m-trifluormetylbenzoyl)-piperidin i 75 ml benzen og 21,2 g (0,2 mol) Na^CO^ forsynes dråpevis med en losning av 10 g (0,127 mol) acetylklorid i 75 ml benzen. Blandingen tilbakelopsoppvarmes 2 timer. Den filtreres og filtratet konsentreres under vakuum for dannelse av urent l-acetyl-4-(m-trifluormetylbenzoyl)-piperidin. Utbytte 37,3 g.
Eksempel 1
1- f3- ( p- fluorbenzoyl)- propyl|- 4-( p- fluorbenzoyl)- 4- hydroksy-p iperidin- hydroklorid
En omrbrt blanding av 11,0 g (0,050 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-hydroksy-piperidin, 14,7 g (0,060 mol) y-klor-p-fluorbutyrofenon-etylenglykolketal, 20 g vannfritt kaliumkarbonat og 300 ml isobutylacetat tilbakelopsoppvarmes 48 timer. Blandingen filtreres og filtratet konsentreres under vakuum. Den som rest erholdte olje omrbres sammen med 75 ml 6N HC1 og 225 ml etanol 1 time. Vann tilsettes og hoveddelen av etanolet fjernes under redusert trykk. Den utfelte faste substansen oppsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra etanol under dannelse av 14,8 g 1—| 3—
(p-fluorbenzoyl)-propyl|-4-(p-fluorbenzoyl)-4-hydroksy-piperidin-hydroklorid. Smeltepunkt 219 - 221°.
E ksempel 2
4- butyryloksv- 4-( p- fluorbenzoyl)- l-[ 3-( p- fluorbenzoyl)- propyl[-piperidin- hydroklorid
En blanding av 3,87 g (0,010 mol) l-[3-(p-fluorbenzoyl)-propyl|-4-(p-fluorbenzoyl)-4-hydroksy-piperidin, 15,8 g (0,10 mol) smbr-syreanhydrid, 1,5 g (6,015 mol) trietylamin og 0,3 g (0,002 mol) 4-pyrrolidinopyridin oppvarmes 6 timer ved 40°. Overskuddet anhydrid og trietylamin fjernes under redusert trykk. Resten loses i etylacetat og behandles med HCl/etanol. Den utfelte faste substansen oppsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra etanol under dannelse av 3,8 g 4-butyryloksy-4-(p-fluorbenzoyl) — 1 —1_ 3 — (p-f luorbenzoyl) -propyl ] -piperidin-hydroklorid. Smeltepunkt 204 - 206°.
Eksempel 3
1- [- 3-( p- fluorbenzoyl) propyl]- 4- hydroksy- 4-( p- metylbenzoyl)-piperidin- hydroklorid
En omrørt blanding av 4,4 g (0,020 mol) 4-hydroksy-4-(p-metyl-benzoyl )-piperidin, 8,4 g (0,042 mol) y -klor-p-fluorbutyrofenon, 9 g vannfritt natriumkarbonat, 100 mg kaliumjodid og 200 ml isobutylacetat kokes under tilbakeløp.i 60 h. Blandingen filtreres varm og filtratet konsentreres under vakuum.. Den tilbakeblivende erholdte olje oppløses i etanol og HC1 i etanol tilsettes til sur reaksjon. Ved tilsetning av eter utfelles krystaller som filtreres og omkrystalliseres fra etanol og det ble erholdt 6,0 g av tittel-forbindelsen, smp. 228-230°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel 1 2 hvori R og R er hydrogen, C-^-C^ alkyl, C^- C^ alkoksy, halogen eller CF-j, R3 er hydrogen eller C2-Cg alkanoyl og R er halogen, og farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man a) omsetter et 4-benzoyl-4-hydroksy-piperidin med formelen med en forbindelse med formelen 1 2 hvori R, R og R har den angitte betydning og X er halogen, eller en reaktiv gruppe som
    for dannelse av forbindelsen I, hvori R<3> er hydrogen, eller (b) omsetter 4-benzoyl-4-hydroksy-piperidinet II med en for-
    bindelse med formelen
    hvori X er halogen, fortrinnsvis Br, eller en reaktiv gruppe som
    for dannelse av forbindelsen
    og hydrolyserer forbindelsen V pa konvensjonell måte for dannelse av forbindelsen I, hvori R 3 er hydrogen
    og eventuelt acylerer den ifølge fremgangsmåten (b) erholdte forbindelse med formelen I hvor R 3 = H for oppnåelse av en
    ; >eu formel I, hvori R<3>er C„z -Co0 alkanoyl/
    oq cvcnueic overfører den erholdte forbindelse i et syre-addis jonssalt derav.
NO761565A 1975-05-07 1976-05-06 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperidiner. NO147150C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB19222/75A GB1535791A (en) 1975-05-07 1975-05-07 Derivatives of 4-piperidinol

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO761565L NO761565L (no) 1976-11-09
NO147150B true NO147150B (no) 1982-11-01
NO147150C NO147150C (no) 1983-02-09

Family

ID=10125766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO761565A NO147150C (no) 1975-05-07 1976-05-06 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperidiner.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4021564A (no)
JP (2) JPS52279A (no)
AT (1) AT349017B (no)
BE (1) BE841540A (no)
CA (1) CA1086742A (no)
CH (1) CH626880A5 (no)
DE (1) DE2617955A1 (no)
DK (1) DK196376A (no)
ES (1) ES447677A1 (no)
FI (1) FI60558C (no)
FR (1) FR2310131A1 (no)
GB (1) GB1535791A (no)
LU (1) LU74891A1 (no)
NL (1) NL7604833A (no)
NO (1) NO147150C (no)
SE (1) SE7605204L (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200641A (en) * 1976-12-21 1980-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
US4366162A (en) * 1977-11-09 1982-12-28 Ab Ferrosan Aryl ethers of N-alkyl-piperidines and acid addition salts thereof
US4284636A (en) * 1979-09-04 1981-08-18 Richardson-Merrell Inc. Cinnamoylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents
US4283404A (en) * 1979-09-04 1981-08-11 Richardson-Merrell Inc. Aroylethenylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents
ZA806501B (en) * 1979-10-27 1981-10-28 Richardson Merrell Inc 4-(4-alkyl-aroyl-1-piperidino)butyrophenone antipsychotic agents
JPS59190739U (ja) * 1983-06-01 1984-12-18 田川　桂子 延反機における生地繰出し装置
US5057611A (en) * 1985-04-22 1991-10-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzoylpiperidines
US4654336A (en) * 1985-04-22 1987-03-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Ethanobenzazepines
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
US5171557A (en) * 1991-05-28 1992-12-15 Ford Motor Company Method for silicon nitride precursor solids recovery
US20210108967A1 (en) * 2019-10-14 2021-04-15 Justin Thrash TempTech

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3029244A (en) * 1959-08-31 1962-04-10 Research Corp Aroylpiperidinols and esters thereof
GB895309A (en) * 1959-11-18 1962-05-02 Res Lab Dr C Janssen Nv Pyrrolidine and piperidine derivatives
GB963639A (en) * 1960-10-20 1964-07-15 Arnold Heyworth Beckett New piperidine derivatives and processes for preparing the same
DE2116316A1 (de) * 1970-04-08 1971-10-28 Sandoz Ag, Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
JPS4718878U (no) * 1971-04-05 1972-11-02

Also Published As

Publication number Publication date
FR2310131A1 (fr) 1976-12-03
DE2617955A1 (de) 1976-11-18
CA1086742A (en) 1980-09-30
NO761565L (no) 1976-11-09
JPS5436277A (en) 1979-03-16
BE841540A (fr) 1976-09-01
LU74891A1 (no) 1977-01-14
US4021564A (en) 1977-05-03
AT349017B (de) 1979-03-12
NL7604833A (nl) 1976-11-09
FR2310131B1 (no) 1979-01-12
DK196376A (da) 1976-11-08
NO147150C (no) 1983-02-09
FI60558B (fi) 1981-10-30
JPS5531148B2 (no) 1980-08-15
CH626880A5 (no) 1981-12-15
JPS52279A (en) 1977-01-05
JPS5654316B2 (no) 1981-12-24
GB1535791A (en) 1978-12-13
FI60558C (fi) 1982-02-10
ATA332076A (de) 1978-08-15
FI761093A (no) 1976-11-08
ES447677A1 (es) 1977-06-16
SE7605204L (sv) 1976-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4501893A (en) 3-{6-[3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl]-2-pyridyl}acrylic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
DK153709B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede piperidinoalkanolderivater
NO177590B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske aminforbindelser
JPS5989660A (ja) １−フエニル−２−ピペリジノアルカノ−ル誘導体
NO124073B (no)
NO861897L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.
NO147150B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperidiner.
NO148111B (no) Materialsammensetning som utgjoeres av emulsjon av svovel i karbonmaterial og fremgangsmaate for fremstilling av saadan materialsammensetning
NO803453L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av piperidylbenzimidazolonderivater
AU593844B2 (en) N-substituted diphenylpiperidines
EP0937715A1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
DK159441B (da) 11-substituerede 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-on-derivater, laegemidler indeholdende disse forbindelser og analogifremgangsmaade til forbindelsernes fremstilling
NO149313B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzodiazepiner
NO812529L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo-diazepin-derivater
NO149037B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzodiazepiner
JPS6036436B2 (ja) １０‐〔ω‐（ベンゾイルピペリジニル）アルキル〕フエノチアジアジンおよびその酸付加塩ならびにそれらの製造法
WO2002030896A1 (fr) Derives 2,2-diphenylbutanamide et agents pharmaceutiques contenant ces composes
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
US4853387A (en) Piperidine derivatives, and their application in therapy
US4042695A (en) Thiaxanthene derivatives, compositions thereof and methods of treating therewith
DK147854B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1-benzylpiperid-4-yl)-benzamider
LASSLO et al. Substituted Piperidinecarboxamides1
EP0506903A1 (en) 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist
KR100368949B1 (ko) 피페리딘유도체
EP0052311A1 (en) 1-((Benzoylphenyl) - lower-alkyl) piperidines and carbinol analogs and preparation thereof