NO124073B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO124073B NO124073B NO3362/69A NO336269A NO124073B NO 124073 B NO124073 B NO 124073B NO 3362/69 A NO3362/69 A NO 3362/69A NO 336269 A NO336269 A NO 336269A NO 124073 B NO124073 B NO 124073B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrido
- dihydro
- benzodiazepine
- chloroacetyl
- yield
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- -1 piperazinyl compound Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- CHRAJVQLWOMYQI-SCZZXKLOSA-N (1s,5r)-5,8,8-trimethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1NC[C@H]2CC[C@]1(C)C2(C)C CHRAJVQLWOMYQI-SCZZXKLOSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ILVVKNMFEKZDAJ-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-1-ylazepane Chemical compound C1CCCCN1N1CCCCCC1 ILVVKNMFEKZDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 2
- GRVNOUKHAZXMJK-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylphenyl)methyl]piperazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN1CCNCC1 GRVNOUKHAZXMJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 2
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKLLCRVPQXFAJU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-6-one dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=c1cccc2nncccc12 JKLLCRVPQXFAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVOVPSBHNNPXOY-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloroacetyl)-5-methylpyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CN=C2N(C(=O)CCl)C2=CC=CC=C21 NVOVPSBHNNPXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBBKKFZGCDJDQK-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCCN1 QBBKKFZGCDJDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CNCC(C)C NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIRBIZDDMSFTKY-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical group O=C1NC2=CC=CN=C2NC2=CC=CC=C12 MIRBIZDDMSFTKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQHITFFJBFOMBG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylpiperazin-1-yl)-11h-benzo[b][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C12 VQHITFFJBFOMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028048 Accommodation disease Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] (2r)-3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N 0.000 description 1
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical group CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JACMPVXHEARCBO-UHFFFAOYSA-N n-pentylpentan-1-amine Chemical compound CCCCCNCCCCC JACMPVXHEARCBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive i 11-stilling substituerte
5, ll-dihydro-6H-pyrido [2,3-6j [l,4j benzodiazep-
in-6-6ner.
Oppfinnelsen angår fremgangsmåte til fremstilling av i 11-stilling substituerte 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4] benzodiazepin-6-oner med den alminnelige formel
og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer. I formelen har restene R til R^ følgende betydninger: R^ betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4
karbonatomer,
R^ betyr et hydrogen- eller halogenatom eller en metylgruppe
og
R^ og R^ betyr rette eller forgrenede alkylrester med 1 til 5 karbonatomer, hvorved R^ og R^ også sammen med de derimellom liggende nitrogenatomer kan danne en kamfidin-, pyrrolidin-, morfolin-, heksametylenimino-, piperidin- eller piperazinring, idet de to sistnevnte ringsystemer eventuelt kan være substituert med en alkyl- eller hydroksyalkyl-rest med 1 til 4 karbonatomer, eller med eventuelt enda en • metylgruppe i den aromatiske kjernen inneholdende benzylrest.
De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at et ll-halogenacetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on med den alminnelige formel
hvor restene R^ og R^ har de ovennevnte betydninger og Hal betyr halogen, omsettes efter kjente metoder med et amin med den al-
hvor restene R^ og R^ er definert som ovenfor.
Omsetningen skjer fordelaktig i et indifferent løs-ningsmiddel eventuelt under tilsetning av et syrebindende middel ved høyere temperaturer, fortrinnsvis ved koketemperaturen for det anvendte løsningsmiddel. Som løsningsmiddel anvendes fortrinnsvis etanol, aceton eller dioxan, men også aromatiske hydrokarboner som benzen eller toluen kan brukes. Det er hensiktsmessig at det brukes et overskudd av aminet av formel III som er tilstrekkelig til å binde det frigjorte halohydrogen, men det kan også tilsettes andre halohydrogenbindende stoffer, som for eksempel alkalikarbonater eller alkalihydrogenkarbonater. Ved anvendelse av lettflyktige aminer arbeides det eventuelt i lukket kar.
Por å korte ned reaksjonstiden og senke reaksjons-temperaturen er det i mange tilfeller hensiktsmessig å utgå fra slike forbindelser av formel II der Hal betyr et jodatom. Disse jodacetylforbindelser oppnåes mest hensiktsmessig på den måten at de tilsvarende kloråcetylforbindelser av formel II på vanlig måte omsettes med natriumjodid i aceton.
Skal det oppnåes forbindelser av formel I hvor gruppen
betyr en ikke-substituert piperazinylrest, så fremstilles hensiktsmessig først en forbindelse av formel I der gruppen
forestiller en 4-aralkylpiperazinorest og fra denne forbindelse avspaltes aralkylresten efter kjente metoder, for eksempel med hydrogen i nærvær av palladium på aktivkull.
De oppnådde forbindelser av formel I kan om ønsket overføres i sine fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter efter kjente metoder med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer har eksempelvis saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, vinsyre, fumarsyre, sitronsyre, maleinsyre, ravsyre, oksalsyre vist seg egnet.
De likeledes nye utgangsforbindelser av formel II oppnåes analogt med kjente metoder fra litteraturen ved omsetning av et 5,11-dihydro-6H-pyrido/""2,3-b7Z~1, 47benzodiazepin-6-on med den alminnelige formel
hvor restene R1 og R2 er definert som ovenfor angitt, med et halogenacetylhalogenid med formelen
hvori Hal og Hal' som kan være like eller forskjellige, betyr klor-, brom- eller jodatomer. Omsetningen skjer fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel i nærvær av et halohydrogenbindende stoff ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved koketemperaturen for det anvendte løsningsmiddel. Som løsningsmidler kan aromatiske hydrokarboner som for eksempel dietyleter, dipropyleter eller fortrinnsvis cykliske etere som dioxan anvendes. Som halohydrogenbindende midler egner seg tertiære organiske baser som trietylamin, N,N-dimetylamin, pyridin og lignende eller også uroganiske baser som alkali- eller jordalkalikarbonater eller -hydrogenkar-bonater. Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen skjer p'å vanlig måte og utbyttende oppgår til 90 # av det teoretiske. De dannede halogenacetylforbindelsene av formel II er for det meste godt krystalliserbare substanser, som også uten videre rensing kan anvendes som råmaterialer for den videre omsetning. Eksemplene A til F anskueliggjør fremstillingen av disse forbindelser.
Forbindelsene av formel IV oppnåes for eksempel efter
de i tyske patenter nr. 1,179.943 og 1,204.680 angitte metoder.
De nye forbindelser og deres salter oppviser verdi-fulle terapeutiske egenskaper, spesielt virker de ulkushemmende, sekresjonshemmende, antitussivt og delvis også antiemetisk.
Således viser for eksempel de følgende substanser 5,11-dihydro-11-/~(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl7-6H-pyrido-^2,3-b7/~1,47^enzodiazepin-6-on-dihydroklorid, 5,11-dihydro-5-metyl-1 l/""(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl7-6H-pyrido-/"2,3-b7/"l,47benzodiazepin-6-on-dihydroklorid, 5,11-dihydro-11- {/~4-(2-metylbenzyl)-1-piperazinyl7-acetyl^ - 6H-pyrido/~2,3-t>7Z"~1 j^benzodiazepin-S-on og
5,11-dihydro-11-^f(1-piperazinyl)acetyl7-6H-pyrido/~2,3-b7Z~1,17-benzodiazepin-6-on-dihydroklorid ved en dosering på 100 mg/kg, en 70 til 100 #ig hemming av ulkusdannelsen hos rotter, obser-vert 22 timer efter peroral applikasjon. Atropin har en omtrent like sterk ulkushemmende virkning, forbindelsene ifølge oppfinnelsen er dog atropinet helt overlegen ved at de lar erkjenne en viss symtom- og organspesifitet. Således går de øvrige anti-cholinergiske egenskaper og delvis uønskede bivirkninger (peri-staltlkk-hemmende virkning på tarmen, akkomodasjonsforstyrrelser i øynene, hemming av spyttsekresjon) tydelig tilbake. Således
når eksempelvis den' spasmolytiske virkning bare 1/15 - 1/200 av virkningen av atropinsulfatet ved en krampefrembringelse ved acetylcholin på nise-kolon.
De ovennevnte forbindelser reduserer mengden av ut-skilt magesalt ved en dosering av 40 mg/kg rotte i.d. med 50 til 90 i»% de forminsker den samlede mengde saltsyre som utskilles i magen på signifikant måte. Gode antitussive egenskaper som er kodeinet overlegne, på våkne, hvite rotter har for eksempel forbindelsene 5,11-dihydro-11-/<*>"(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl7-6H-pyrido/~2,3-b7/"l,47benzodiazepin-6-on og 11-di-n-butylamino-acetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/~2,3-b7/~1,47benzodiazepin-6-on.
Toksisitetsundersøkelser på hvite mus ga for de ovennevnte substanser ved oral applikasjon DL^Q-verdier som var større enn 1500 mg/kg. Således viser substansen 5,11-dihydro-11-/"(4-metyl-1-piperazinyl)-acetyl7-6H-pyrido/"2,3-b7/"l,47 benzodiazepin-6-on-dihydroklorid en DL^Q på 3100 mg/kg mus p.o.
Den hemmende virkning på dannelsen av stress-ulcera
ble i tilslutning til metoden til G. Rossi, S. Bonfils et al,
CR. Soc. Biol. 150, 2124 (1956), undersøkt på hanrotter FW49 med en kroppsvekt på mellom 140 og 150 g. De på forhånd i 24 timer fastende rottene ble gjort ubevegelige ved eternarkose med gips-bind. De aktive substansene ble avlevert peroralt 5 minutter før narkosen. Kontrolldyrene fikk på samme måte 1 ml 0,9 #ig fysiologisk saltløsning. Efter 22 timer ble rottene avlivet ved eter-inhalasjon, magene ble tatt ut, avskåret langs den store kurvatur og oppspent på en korkskive. Bedømmelsen skjedde efter det i Med. Exp. 4. 284-292 (1961) beskrevne skjema.
Innflytelsen på magesaftsekresjonen ble bestemt efter metodikken fra Shay et al, Gastroenterology 5f 43-61 (T945). Hos fastende hanrotter av stammen FW49 med vekt av 140 til 150 g, ble pylorus underbundet i Evipan-narkose (100 mg/kg i.p.). Substansene ble gitt intraduodenalt i en dose av 40 mg/kg like efter pylorusligaturen. Kontrolldyrene fikk 0,15 ml 0,9 #ig fysiologisk koksaltløsning inngitt i.d. Efter 5 timer ble rottene avlivet i kloretylnarkose, magene tatt ut, disse åpnet langs den store kurvatur og magesaften oppfanget. Den frie og den samlede saltsyre i magesaften ble bestemt ved titrering med n/50 natronlut.
Den spasmolytiske virkning ble bestemt in vitro på nisekolon i forsøksanordningen efter R. Magnus, Pflugers Archiv 102, 123 (1S04). Por krampefrembringelse anvendes acetylcholin, som sammenligningssubstans atropinsulfat. Spastikumet ble tilsatt et minutt før tilsatsen av spasmolytikumet, innvirkningstiden for spasmolytikumet oppgikk til ett minutt.
Den antitussive virkning ble bestemt efter metoden til Engelhorn og Ptlschmann, Arzneimittelforschung 13, 474-48O
(1963). Grupper på hver 5 våkne, hvite rotter fikk inngitt peroralt til hvert dyr 50 mg/kg aktiv substans. Hosteirritasjonen ble utløst ved inhalering av en 7,5 #ig sitronsyre-spray. Toksisiteten ble bestemt på fastende, hvite mus med en kroppsvekt på 18 til 20 g efter peroral applikasjon av virkesub-stansen og DL^q beregnet efter Litchfield og Wilcoxon. Observa-sjonstiden var 14 dager. Hver dose kom til anvendelse på en gruppe av 5 til 10 mus. De efterfølgende eksempler tjener til nærmere forklar-ing av oppfinnelsen: Eksempler for fremstilling av utgangssubstansene av formel II: Eksempel A
11- kloracetyl- 5111- dihydro- 6H- pyrido/" 2. 3- b7/ ° 1, 47benzodiazepin- 6-on
48,4 g 5,11 dihydro-6H-pyrido/~2,3-b7/"l ,i7benzodiazepin-6-on ble oppvarmet under tilbakeløp i 900 ml absolutt dioxan i 15 minutter. Dertil ble i løpet av 45 minutter samtidig tildryppet 28 ml kloracetylklorid og 52 ml trietylamin. Det ble oppvarmet i 8 timer under tilbakeløp og avsuget efter avkjøling. Filtratet ble inndampet i vakuum. Den krystallinske rest ble omkrystallisert fra acetonitril under tilsetning av aktivt karbon. Sm.p. 212-213°C under spaltning. Utbytte: 85 <f> (av teorien).
Eksempel B
11- klo race tyl- 5. 11- dihydro- 5- metyl- 6H- pyrido/" 2. 3- b7/" 1. 47benzodiazepin- 6- on
9|0 g (0,04 mol) 5,11-dihydro-5-metyl-6H-pyrido /~2,3-b7/~1 f<47benzodiazepin-6-on og 4,0 g (0,04 mol) trietylamin ble oppvarmet i 300 ml absolutt benzen til kokning. Dertil ble tildryppet i løpet av 10 minutter. 8,8 g (0,08 mol) kloracetylklorid og oppvarmet i 3 timer under tilbakeløp. Det ble avsuget varmt og filtratet ble inndampet i vakuum. Besten ble omkrystallisert fra etanol. Sm.p. 203-205°C under spaltning. Utbytte 80 # (av teorien).
Eksempel C
8- klor- 11~ kloracetyl- 5. 11- dinydro~ 6H- pyrldo/" 2. 3- b7/" 1. 47benzodiazepin- 6- on.
4,8 g 8-klor-5,11-dihydro-6H-pyrido/"2,3-b7/"l,i7 benzodiazepin-6-on ble oppvarmet til koking i 100 ml absolutt dioxan. Dertil ble dryppet samtidig 2,4 ml kloracetylklorid og 4,5 ml trietylamin og bearbeidet efter 6-timers oppvarming som beskrevet i eksempel A. Det ble omkrystallisert fra etanol.-
Sm.p. 211-212°C under spaltning. Utbytte 65 # (av teorien).
Eksempel D
9- klor- 11- kloracetyl- 5. 11- dihydro- 6H- pyrido/*" 2. 3- b7/ T. 47b enzo-diazepin- 6- on
24,5 g 9-klor-5,11-dihydro-6H-pyrido/"2,3-b7/<*>1,47 benzodiazepin-6-on ble omsatt i 500 ml absolutt dioxan med 12 ml kloracetylklorid og 22,5 ml trietylamin som beskrevet i eksempel C. Efter avsluttet reaksjon ble det avsuget varmt og innholdet på filtret ble vasket med vann. Den herved gjenværende rest ble omkrystallisert fra dimetylformamid. Sm.p. 223-225°C under spaltning. Utbytte: 25 # (av teorien).
Eksempel E
5- etyl- 11- kloracetyl- 5. 11- dihydro- 6H- pyrido/~ 2. 3- b7/"' 1. 47 benzo diazepin- 6- on
12,0 g 5-etyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/"2,3-b7Z"l,47 benzodiazepin-6-on og 7,3 g N,N-dimetylanilin ble oppvarmet i 200 ml absolutt dioxan til kokning. Til dette ble i løpet av 10 minutter tildryppet 6,7 g kloracetylklorid. Det ble oppvarmet i 4,5 timer under tilbakeløp og efter avkjøling ble det helt i 1 liter vann. Den først oljeaktige utskilte substans ble krystallinsk. Den ble avsuget og smeltet ved sm.p. 169-170°C.
Utbytte 60 # av teorien.
Eksempel F
11- kloracetyl- 5. 11- dihydro- 8- metyl- 6H- pyrido/" 2. 3- b7/" 1. 47benzodiazepin- 6- on
Fra 5,11-dihydro-8-metyl-6H-pyrido^2,, 47benzodiazepin-6-on, kloracetylklorid og dimetylanilin i absolutt dioxan efter den i eksempel E beskrevne måte.
Sm.p. 120-124°C (fra etanol). Utbytte: 55 $ av teorien.
Eksempler på fremstilling av sluttproduktene: Eksempel 1
11- dietylaminoacetyl- 5. 11- dihydro- 6H- pyrido/^. 3- b7/ T. 47benzodiazepin- 6- on
5,0 g (0,0174 mol) 11-kloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7/T,47benzodiazepin-6-on (fremstilt efter eksempel A), og 2,55 g (0,0358 mol) dietylamin ble oppvarmet i 200 ml absolutt benzen i 70 timer under tilbakeløp. Efter avdestillering av løsningsmidlet i vakuum ble resten omkrystallisert fra cyklo-heksan. Sm.p. 152-153°C0 Utbytte: 54 # av det teoretiske.
C18H20N4°2 (524'4)
Beregnet: C 66,64 H 6,21 N 17,27
Funnet: C 66,60 H 6,39 N 17,24.
Eksempel 2
11- dietylaminoacetyl- 5. 11- dihydro- 5- metyl- 6H- pyrido/"" 2. 3- b7/~ 1. 47 benzodiazepin- 6- on
9,5 g (0,0316 mol) 11-kloracetyl-5,11-dihydro-5-metyl-6H-pyrido £~ 2,3-b7Z~1 ,_4_7benzodiazepin-6-on (fremstilt efter eksempel B) og 4,6 g (0,0632 mol) dietylamin ble oppvarmet i 300 ml absolutt benzen i 15 timer under tilbakeløp. Efter avdestillering av løsningsmidlet i vakuum, ble resten omkrystallisert fra isopropanol. Sm.p. 137-138°C. Utbytte: 30 # av det teoretiske.
C19H22N402 (338,4)
Beregnet: C 67,43 H 6,55 N 16,56
Funnet: C 67,35 H 6,68 N 16,75.
Eksempel 3
5. 11- dihydro- 11- di- n- propylaminoacetyl- 6H- pyrido/" 2, 3- b7/" l. 47-benzodiazepin- 6- on
4,2 g 11-kloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/"2,3-b7-Z~1,47benzodiazepin-6-on og 15 ml di-n-propylamin ble oppvarmet
i 100 ml etanol i 18 timer under tilbakeløp. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum, resten ble løst i fortynnet saltsyre.
Denne løsning ble vasket med kloroform og gjort alkalisk med kalilut. Den alkaliske løsning ble ekstrahert med metylenklorid og den organiske fasen inndampet i vakuum. Hesten ble omkrystallisert fra isopropanol. Sm.p. 212-213°C Utbytte: 30 f> av det teoretiske.
C20H24N4°2 <552'4)
Beregnet: C 68,16 H 6,86 N 15,90
Funnet: C 68,50 H 6,94 N 15,95
Eksempel 4
11- di- n- butylamlnoacetyl- 5. 11- dihydro- 6H- pyrido/" 2. 3- b7/" l. 47-benzodiazepin- 6- on
6,3 g 11-kloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/"2,3-b7 Z~1 f£7t>enzoålazepiii- 6- on og 30 ml di-n-butylamin ble oppvarmet
i 150 ml etanol i 18 timer ved 80°G i autoklav. Den videre opp-arbeidelse fulgte som i eksempel 3. Efter omkrystallisering fra etanol blir sm.p. 177-179°C. Utbytte: 33 # av det teoretiske.
C22<H>28N4°2 (580'5)-
Beregnet: C 69,45 H 7,42 N 14,72
Funnet: C 69,50 H 7,50 H 14,70.
Eksempel 5
5. 11 - dihydro- 11 - diisobutvlaminoac etyl- 6H- pyrido/~ 2. 3- b7/"* 1. 47-benzodiazepin- 6- on
4,2 g 11-kloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/~2,3-i7/~1,i7-benzodiazepin-6-on og 15 ml di-iso-butylamin ble oppvarmet i 150 ml etanol i 18 timer under tilbakeløp og opparbeidet som beskrevet i eksempel 3. Efter omkrystallisering fra isopropanol, sm.p. 226-227°C, utbytte 37 $ av det teoretiske.
G22<H>28N4°2 (580,5).
Beregnet C 69,45 H 7,42 N 14,72
Funnet: C 69,25 H 7,38 N 14,72.
Eksempel 6
5. 11- dihydro- 11- di- n- pentylaminoacetyl- 6H- pyrido/~ 2. 3- b7/" 1. 47-benzodiazepin- 6- on
4,2 g 11-kloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7-Z~1,47benzodiazepin-6-on og 15 ml di-n-pentylamin ble oppvarmet
i 100 ml etanol i 18 timer under tilbakeløp og opparbeidet som beskrevet i eksempel 3. Efter omkrystallisering fra etylenklorid/ bensin: sm.p. 157-158°C. Utbytte 35 1> av det teoretiske. C24H32N402 (408,6).
Beregnet: C 70,56 H 7,89 N 13,72
Funnet: C 70,80 H 7,81 N 13,68.
Eksempel 7
5. 11-dihydro-1 l- piperidinoacetyl- 6H- pyrido/~ 2. 3- b7/~ 1. 47benzo-azepin- 6- on
4,0 g 11-kloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7-
Z""1 »47ben2odiazepin-6-on og 2,55 g piperidin ble oppvarmet 1 100
ml absolutt benzen i 28 timer under tilbakeløp. Efter avdestillering av løsningsmidlet ble resten omkrystallisert fra etanol. Sm.p. 217-218°C. Utbytte 43 # av det teoretiske.
C19H20N4°2 t336»4)-
Beregnet: C 67,84 H 5,99 N 16,69
Funnet; C 67,95 H 6,19 N 16,80.
Eksempel 8
5. 1l- dihydro- 11-/" ( 4- metyl- 1- piperazinyl) acetyl7- 6H- pyrido/~ 2.3-b7-/ T , 47benzodiazepin - 6 - on
67,5 g 11-kloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/"2,3-b7-£\,47benzodiazepin-6-on og 183 ml N-metylpiperazin ble oppvarmet i 1,37 liter absolutt benzen i 18 timer under tilbakeløp. Det
krystallinske bunnfall lie avsuget, løst i 20 #ig saltsyre og inndampet i vakuum. Den krystallinske rest ble løst i 350 ml vann under oppvarming, løsningen tilsatt 150 ml isopropanol og aktivt karbon og filtrert. Til filtratet ble tilsatt 2,5 liter isopropanol. Efter avkjøling ble det avsuget. Det oppnåddes dihydrokloridet med sm.p. 257-259°C under spaltning. Utbytte 70 i» av det teoretiske.
Dihydroklorid: C-jgH^ClgN^Og
Beregnet: G 53,78 H 5,47 N 16,50 Cl 16,71
Funnet: G 53,50 H 5,49 H 16,25 Cl 16,70.
Den fra dinydrokloridet ved alkaliskgjøring av den vandige løsning og utrystning med kloroform oppnådde base smeltet efter omkrystallisering fra metanol/eter ved sm.p, 226-228°C.
C19<H>21N502 (351,4)
Beregnet: C 64,94 H 6,02 N 19,93
Funnet: C 64,50 H 6,29 N 19,90
Fumaratet med 1£ mol fumarsyre pr. mol base smeltét ved 219-220°C under spaltning.
Eksempel 9
5, 11- dihydro- 5- metyl- 11-/ T4- metyl- 1- piperazinyl) acetyl7- 6H-pyrido/ 2, 3- b7/ T. 47benzodiazepin- 6- on
5,0 g 11-kloracetyl-5,11-<iihydro-6H-pyrido/~2,>-b7-£~\,47benzodiazepin-6-on (fremstilt efter eksempel B) og 15 ml N-metylpiperazin ble oppvarmet i 200 ml absolutt dioxan i 18 timer under tilbakeløp. Det ble inndampet i vakuum, resten ble oppløst i 20 jiig saltsyre og opparbeidet som beskrevet i eksempel 8. Dihydrokloridet smeltet efter omkrystallisering fra vandig
isopropanol ved 227°C under spaltning. Utbytte 40 # av det teoretiske.
Dihydroklorid: <C>2()H25C12N502 (438,4)
Beregnet: C 54,80 H 5,75 N 15,97 Cl 16,18
Funnet: C 54,50 H 5,88 N 15,70 Cl 16,25.
Eksempel 10
8~ klor- 5. 11- dihydro- 11-/ T4- metyl- 1- piperazinyl) acetyl7- 6H- pyrido/ 2, 3- b7/~ 1. 47benzodiazepin- 6- on
7,3 g 8-klor-11-kloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido /~2,3-b7/~1,47benzodiazepin-6-on (fremstilt som i eksempel C)
og 15 ml N-metylpiperazin ble oppvarmet i 200 ml absolutt etanol på den i eksempel 3 beskrevne måte og opparbeidet. Substansen smeltet efter omkrystallisering fra etanol ved 254-256°C under spaltning. Utbytte 56 # av det teoretiske.
ClgH20ClN502(385,9)
Beregnet: C 59,H H 5,23 N 18,15 Cl 9,19
Funnet: C 59,20 H 5,23 N 18,25 Cl 9,12.
Eksempel 11
9- klor- 5 .' 11 - dihydro- 11 -/ Tmetyl- 1 - piperazinyl) ac etyl7- 6H- pyrido f 2, 3- b7/~" 1. 47benzodiazepin- 6- on
3,0 g 9-klor-11-kloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido Z~"2,3-b7/~1,47benz0(liazepin-6-on (fremstilt efter eksempel D)
og 10 ml N-metylpiperazin ble oppvarmet i 100 ml etanol efter den i eksempel 9 beskrevne metode og opparbeidet. Det oppnåddes efter omkrystallisering fra etanol dihydrokloridet med smp.p. 205-207°C under spaltning. Utbytte 36 <$ > av det teoretiske.
Dihydroklorid: ClgH22Cl5N502 (458,8)
Beregnet: C 49,74 H 4,83 N 15,26 Cl 23,20
Funnet: C 49,20 H 5,08 N 15,30 Cl 22,60.
Eksempel 12
5, 11- dihydro- 11- L /~ 4-( 2- hydroksyetyl)- 1- piperazinyl7acetyl}-6H- pyrido/~ 2. 3- b7/~ 1, 47benzodiazepin- 6- on
8,6 g 11-kloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/"2,3-b7-/" 1,4_7benzodiazepin-6-on og 25 ml N-(2-hydroksyetyl)-piperazin ble omsatt i 300 ml etanol som beskrevet i eksempel 3 og opparbeidet. Efter omkrystallisering fra isopropanol/cykloheksan ble sm.p. 213-214°C. Utbytte 25 1» av det teoretiske.
C20H23N5°3 (58<1>,4)
Beregnet: C 62,98 H 6,08 N 18,36
Funnet: C 63,00 H 6,04 N 18,35.
Eksempel 13
5, 11- dihydro- 11-/ T4- benzyl- 1- piperazinyl) acetyl7- 6H- pyrido/~ 2. 3- b7-/ T , 47benzodiazepia- 6- on
4,2 g 11-kloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/"2,3-b7/T,47-benzodiazepin-6-on og 8 g N-benzylpiperazin ble oppvarmet i 200 ml absolutt benzen i 18 timer under tilbakeløp. Den avkjølte løsning ble tilsatt etanol, gjort alkalisk med konsentrert ammoniakk og inndampet i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra isopropanol/vann. sm.p. 216-217°C. Utbytte 40 # av det teoretiske.
C25H25N5°2 (427'5)
Beregnet: C 70,24 H 5,89 N 16,38
Funnet: C 70,45 H 6,05 N 16,36.
Eksempel 14
5, 11- dihydro- 11- AA-( 2- metylbenzyl)- 1- piperazinyl7acetyl7- 6H-pyrido/" 2. 3- b7/ T. 47benzodiazepin- 6- on.
6,8 g 11-kloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7/T,47-benzodiazepin-6-on og 10,0 g N-(2-metylbenzyl)-piperazin ble omsatt i 300 ml absolutt dioxan som beskrevet i eksempel 3 og opparbeidet. Substansen smeltet efter omkrystallisering fra etanol ved 218-220°C under spaltning. Utbytte 35 # av teorien.
C26H27N5°2 -(4*1»5)
Beregnet: C 70,73 H 6,16 N 15,85
Funnet: C 70,90 H 6,23 H 15,55.
Eksempel 15
5. 11- dihydro- 11-/ Tl- piperazinyl) acetyl7- 6H- pyrido/" 2. 3- b7/~ 1. 47-benzodiazepin- 6- on
10,0 g 5,11-dihydro-11-/"(4-benzyl-1-piperazinyl) . acet<yl>7-6H-pyrido/~2,3-<b>7/"<l>,^7benzodiazepin-6-on (fremstilt efter eksempel 13) ble hydrert med 1 g 10 #ig palladiumkarbon i 120 ml metanol og 3 dråper iseddik ved 50°C og 50 atmosfærers trykk.
Efter 8 timer var den beregnede mengde hydrogen opptatt. Efter avkjøling ble det avsuget og eterblandet saltsyre tilsatt. Herved utskiltes hydrokloridet, som efter omkrystallisering fra etanol under tilsetning av aktivt karbon ved 229-230°C smeltet under spaltning. Utbytte 30 $ > av teorien.
Dihydroklorid-hydrat: C18H23C12N503 (428,3)
Beregnet: C 50,48 H 5,41 N 16,35 Cl 16,55
Funnet: C 50,85 H 5,16 N 16,45 Cl 16,10.
Eksempel 16
5, 11- dihydro- 11- pyrrolidinoacetyl- 6H- pyrido/" 2, 3- b7/"" l. 47benzodiazepin- 6- on
4,2 g 11-kloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/"2,3-b7/T,^7-benzodiazepin-6-on og 15 ml pyrrolidin ble oppvarmet i 200 ml absolutt benzen i 18 timer under tilbakeløp. Den varme løsningen ble tilsatt aktivt karbon og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum og resten ble omkrystallisert fra isopropanol. Sm.p. 202-203°C Utbytte 50 £ av teorien.
C18H18<N>4°2 (322'4>
Beregnet: C 67,07 H 5,63 N 17,38
Funnet: C 67,20 H 5,72 N 17,15.
Eksempel 17
5, 11- dihydro- l1-/~( 4- metylpiperidino) acetyl7- 6H- pyrido/~ 2, 3- b7-benzodiazepin- 6- on
4,2 g 11-kloracety1-5,11-dihydro-6H-pyrido/~2,3-b7-/~1,47benzodiazepin-6-on og 15 ml 4-metylpiperidin ble omsatt i 200 ml absolutt benzen efter den i eksempel 16 beskrevne måte og opparbeidet. Efter omkrystallisering fra etanol fåes sm.p. 249-250°C. Utbytte 40 # av teorien.
C20H22N4°2 (35°»4)
Beregnet: C 68,80 H 6,40 N 16,10
Funnet: C 68,55 H 6,33 H 15,99.
Eksempel 18
5, 11- dihydro- 11- morfolinoacetyl- 6H- pyrido/~ 2, 3- b7/~ 1, 47- benzodiazepin- 6- on
4,2 g 11-kloracety1-5,11-dihydro-6H-pyrido/~2,3-b7-£\ ,47benzodiazepin-6-on og 15 ml morfolin ble omsatt i 200 ml absolutt benzen efter den i eksempel 16 beskrevne måte og opparbeidet. Efter omkrystallisering fra etanol/eter fåes sm.p. 222°C under spaltning. Utbytte 35 # av teorien.
C18H18N4°3 (338'4)
Beregnet: C 63,89 H 5,36 N 16,56
Funnet: C 63,70 H 5,43 H 16,50.
Eksempel 19
5t11- dihydro- 11-/" ( heksahydro- 1- azepinyl) acetyl7- 6H- pyrido/~ 2. 3-b7/~ 1>47benzodiazepin- 6- on
Fra 11-kloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/"2,3-b7-Z~1,^7benzodiazepin-6-on og heksahydroazepin (-heksametylenimin) i benzen efter den i eksempel 16 beskrevne måte oppnåes ovenstå-
ende forbindelse med smp. 207-209°C fra etanol. Utbytte 70 #
av teorien.
C20H22N4°2 (550,4)
Beregnet: C 68,55 H 6,35 N 15,99
Funnet: C 68,60 H 6,86 N 15,50.
Eksempel 20
11- kamfidinoacetyl- 5. 11- dihydro- 6H- pyrido/"" 2. 3- b7/~ 1. 47benzodiazepin-6-on
Fra 11-kloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/~2,3-b7/~1,47-benzodiazepin-6-on og kamfidin i benzen efter den i eksempel 16 beskrevne metode oppnåes ovennevnte forbindelse med sm.p. 252-254°C fra acetonitril. Utbytte 30 # av teorien.
C24H28<N>402 (404,5)
Beregnet: C 71,26 H ,6,98 N 13,85
Funnet: C 71,00 H 6,86 N 14,05.
Eksempel 21
5- etyl- 5. 11- dinydro- 1T-/ T4- metyl- 1- plperazinyl) acetyl7- 6H- pyrido/"* 2t 3- b7/*" 1«47benzodiazepin- 6- on
Fra 5-etyl-11-kloracetyl-5,11-dinydro-6H-pyrido Z^»5~i7Z~1 »i7ljenzodiazePin-6-on (fremstilt efter eksempel E) og N-metylpiperazin i absolutt dioxan efter den i eksempel 9 beskrevne metode. Efter avsluttet reaksjon ble det inndampet i vakuum, resten ble løst i ammoniakallsk etanol og løsningen inndampet. Resten ble omkrystallisert fra acetonitril. Sm.p. 174-175°C. Utbytte 60 # av teorien.
°21H25<N>5°2 (<579,5>)
Beregnet: C 66,47 H 6,64 N 18,46
Funnet: 66,50 H 6,62 N 18,40.
Eksempel 22
5. 11- dihydro- 8- metyl- 11-/*" ( 4- metyl- 1- piperazinyl) acetyl7- 6H-pyrido/"* 2, 3- b7/" 1, 47benzodiazepin- 6- on
Fra 11-kloracetyl-5,11-dihydro-8-metyl-6H-pyrido-Z"2,3-i7/~1,47-benzodiazepin-6-on (fremstilt ifølge eksempel F)
og N-metylpiperazin i absolutt dioxan ifølge den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåte. Sm.p. 236-237°C under spaltning fra etanol. Utbytte 30 i» av teorien.
C20H23R5°2 (565'4>
Beregnet: C 65,74 H 6,34 H 19,16
Funnet: C 66,00 H 6,45 N 18,80.
Monohydroklorid-hemihydratet smeltet ved 169-170°c
Eksempel 25
5, 11- dihydro- 11-/~ ( 4- etyl- 1- piperazinyl) acetyl7- 6H- pyrido/" 2. 5- b7-/" 1. 47benzodiazepin- 6- on
Fremstilt fra 11-kloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/~2,3-b7/~1,4/benzodiazepin-6-on og N-etylpiperazin i absolutt dioxan ifølge eksempel 21. Utbytte 80 # av teorien.
Sm.p. for dinydrokloridet: 253-254°C (fra isopropanol og noe saltsyre) under spaltning.
Dihydroklorid: C20H25C12N502 (438,4)
Beregnet: C 54,80 H 5,75 N 15,98 Cl 16,18
Funnet: C 54,60 H 5,85 N 15,78 Cl 15,85.
Eksempel 24
5. 11- dihydro- 11- dimetylaminoacetyl- 6H- pyrido/~ 2, 3- b7/~ 1. 47benzodiazepin- 6- on
5,8 g 11-kloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/~2,3-b7-/TjJ^benzodiazepin og 50 ml 40 #Lg vandig dimetylaminoløsning ble omrørt i 50 ml etanol i 8 timer ved romtemperatur. Efter inn-dampningen i vakuum ble resten kromatografert på en kiselgel-søyle med'kloroform/eddikester (1:1). I tilslutning ble søylen eluert med metanol og dette eluat inndampet. Ved tilsetning av ete.rholdig saltsyre falt hydrokloridet ut, som efter to gangers omkrystallisering av etanol/eddikester (1:10) smelter under spaltning ved 241-242°C. Utbytte: 45 $ > av teorien.
Hydroklor<id:> ^gH^ClN^ (332,8)
Beregnet : Cl 10,65
Funnet: Cl 10,81.
Eksempel 25
5, 11- dihydro- 11- dimetylaminoacetyl- 5- metyl- 6H- pyrido/" 2. 3- b7- . /*" 1, 47- benzodiazepin- 6- on
4,8 g 11-kloracetyl-5,11-dihydro-5-metyl-6H-pyrido Z"2,3-b7/~1,47-benzodiazepin-6-on og 30 ml vandig 40 #lg dimetyl-aminløsning ble omrørt ved romstemperatur i 30 ml aceton i 8
timer og opparbeidet som i eksempel 24 beskrevet. Det fra eddik-ester/absolutt etanol (10:1) omkrystalliserte hydroklorid smeltet ved 251-252°C under spaltning. Utbyttet: 55 # av teorien.
Hydroklorid: C^H^ClN^Og (346,8)
Beregnet: C 58,88 H 5,52 N 16,15 Cl 10,22
Funnet.: C 58,90 H 5,78 N 15,98 Cl 10,27.
Eksempel 26
5. 11- dihydro- 1l-/~( 2- metylpiperidino) acetyl7- 6H- pyrldo/"" 2. /~ 1, 47benzodiazepin- 6- on
4,3 g 11-kloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7-/~1 ,,4<7>benzodiazepin-6-on og 15 ml metylpiperidin ble omsatt i 200 ml absoluttbenzen ifølge den i eksempel 16 beskrevne metode og opparbeidet. Efter omkrystallisering fra absolutt etanol. Sm.p. 203-204°C. Utbytte: 45 # av teorien.
°20H22N4°2 (550,4)
Beregnet: C 68,55 H 6,33 N 15,99
Funnet: C 68,25 H 6,34 N 15,70.
Eksempel 27
5. 11- dihydro- 11-/" ( 3- metylpiperidino) acetyl7- 6H- pyrido/~ 2. 3- b7-/~ 1t47benzodiazepin- 6- on
4,3 g 11-kloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido/^,3-b7-/"1,47benzodiazepin-6-on og 15 ml 3-metylpiperidin ble omsatt i 200 ml absolutt benzen ifølge den i eksempel 16 beskrevne metode. Resten av det inndampede filtratet ble rørt med vann og så omkrystallisert fra acetonitril. Sm.p. 214-215°C Utbytte: 58 # av teorien.
C20H22N4°2 (550,4)
Beregnet: C 68,55 H 6,33 H 15,99
Funnet: C 69,10 H 6,14 N 16,35.
Eksempel 28
5. 11- dihydro- 11-/~( 2- etylpiperidino) acetyl7- 6H- pyrido/~ 2. 3- b7-f 1, 47benzodiazepih- 6- on
Fra 11-kloracetyl-5,11-<iihydro-6H-pyrido/22,3-b7-/~1,47Denzodiazepin-6-on og 2-etylpiperidin i absolutt benzen ifølge den i eksempel 16 beskrevne metode. Efter omkrystallisering fra isopropanol fåes sm.p. 218-219°C Utbytte: 62 # av teorien.
C21H24<N>4°2 (364'5)
Beregnet: C 69,21 H 6,64 H 15,37
Funnetr C 69,10 H 6,65 N 15,20.
Eksempel 29
5. 11- dihydro- 5- metyl- 11-/~( 2- metylpiperidino) acetyl7- 6H-pyrido-/" 2, 3- b7/~ 1, 47benzodiazepin- 6- on
Fra 11-kloracetyl-5,11-dihydro-5-metyl-6H-pyrido/^2,3-b7/~1,4/benzodiazepin-6-on og 2-metylpiperidin i absolutt benzen ifølge den i eksempel 27 beskrevne fremgangsmåte. Efter omkrystallisering fra etanol/eter (absolutt) fåes sm.p. 173-174°C. Utbytte: 68 % av teorien.
C21<H>24N4°2 (<3>64'5)
Beregnet: C 69,21 H 6,64 N 15,37
Funnet: C 69,10 H 6,74 N 15,15.
Eksempel 30
5, 11- dihydro- 5- metyl- 11- [ 4-( 2- metylbenzyl)- 1- piperazinyl]-
acetyl - 6H- pyrido[ 2, 3- b][ l, 4] benzodiazepin- 6- on
Fra ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-5-metyl-6H-pyrido [2 , 3-b ] [l, 4 ]benzodiazepin-6-on og N_-(2-metylbenzyl) -piperazin i absolutt benzen ifølge den i eksempel 16 beskrevne måte. Sm.p. 191-192°C (fra etanol). Utbytte: 85 % av teorien.
<C>27<H>29N5°2 (455'6)
Beregnet: C 71,19 H 6,42 N 15,37
Funnet: C 71,30 H 6,60 N 15,35.
Forbindelsene med den alminnelige formelen I lar seg innarbide på i og for seg kjent måte i de vanlige farmasøytiske tilberedningsformer, for eksempel i løsninger, suppositorier,
tabletter eller tetilberedninger. Enkeltdosen er for voksne ved peroral applikasjon 5 til 30 mg, den foretrukne enkeltdose 10
til 20 mg, dagsdosen 20 til 100 mg, den foretrukne dagsdosis 30
til 60 mg.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye, terapeutisk aktive, i 11-stilling substituerte 5-ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-oner med den alminnelige formel Ihvori betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, 1*2 betyr et hydrogen- eller halogenatom eller en metylgruppe og R3 og R4 betyr rette eller forgrenede alkylrester med 1 til 5 karbonatomer, hvorved R^ og R^ også sammen med de derimellom liggende nitrogenatomer kan danne en kamfidin-, pyrrolidin-, morfolin-, heksametylenimino-, piperidin- eller piperazinring, idet de to sistnevnte ringsystemer eventuelt kan være substituert med en alkyl- eller hydroksylalkylrest med 1 til 4 karbonatomer, eller med eventuelt enda en metylgruppe i den aromatiske kjernen inneholdende benzylrest, og av deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer,karakterisert ved at et halogenacetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on med den alminnelige formel II hvori restene R^ og R_ har de ovenfor angitte betydninger og Hal angir et halogenatom, omsettes med et amin med den alminnelige formel hvori restene R^ og R^ er definert som ovenfor nevnt og at det eventuelt oppnåes en forbindelse med formel I der gruppen fremstiller en 4-aralkylpiperazinylgruppe, som efter i og for seg kjente metoder senere kan overføres i en i 4-stilling usubstituert piperazinylforbindelse og/eller at eventuelt den således oppnådde forbindelse med formel I kan overføres ved kjente metoder til deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681795183 DE1795183B1 (de) | 1968-08-20 | 1968-08-20 | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO124073B true NO124073B (no) | 1972-02-28 |
Family
ID=5708088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO3362/69A NO124073B (no) | 1968-08-20 | 1969-08-19 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3660380A (no) |
| AT (1) | AT289127B (no) |
| BE (1) | BE737748A (no) |
| BG (1) | BG15574A3 (no) |
| BR (1) | BR6911739D0 (no) |
| CH (1) | CH511241A (no) |
| CS (1) | CS163742B2 (no) |
| DE (1) | DE1795183B1 (no) |
| DK (1) | DK123600B (no) |
| ES (1) | ES370394A1 (no) |
| FI (1) | FI49515C (no) |
| FR (1) | FR2016009B1 (no) |
| GB (1) | GB1277132A (no) |
| IE (1) | IE33269B1 (no) |
| IL (1) | IL32853A (no) |
| IT (1) | IT7949451A0 (no) |
| MY (1) | MY7500209A (no) |
| NL (1) | NL142683B (no) |
| NO (1) | NO124073B (no) |
| PL (1) | PL69767B1 (no) |
| RO (1) | RO56172A (no) |
| SE (1) | SE352638B (no) |
| YU (1) | YU34038B (no) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI50242C (fi) * | 1969-07-18 | 1976-01-12 | Thomae Gmbh Dr K | Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia uusia diallyyliaminoal kanoyylidibenso- tai pyridobenso-diatsepiineja ja niiden happoadditios uoloja. |
| DE2424811C3 (de) * | 1974-05-22 | 1981-08-20 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Pyrido-benzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2724478C2 (de) * | 1977-05-31 | 1986-05-22 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2724501A1 (de) * | 1977-05-31 | 1978-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6- one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4210648A (en) * | 1977-05-31 | 1980-07-01 | Boehringer Ingelheim Gmbh | II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof |
| DE2724434A1 (de) * | 1977-05-31 | 1979-02-22 | Thomae Gmbh Dr K | Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| GB2053187A (en) * | 1979-07-09 | 1981-02-04 | Grissmann Chem Ltd | Process for preparing pyrenzepine |
| NZ194529A (en) * | 1979-08-03 | 1983-05-10 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 9,10-dihydro-1h, 4h-pyrazolo (4,3-b)(1,5)benzodiazepin-10-ones |
| US4404137A (en) * | 1979-10-16 | 1983-09-13 | Lilly Industries Limited | Pyrazolo [3,4-b][1,5]benzodiazepine compounds |
| IT1130973B (it) * | 1980-03-17 | 1986-06-18 | Microsules Argentina Sa De S C | Processo per la preparazione di derivati di 5,11-di-idro-6h-pirido(2,3-b) (1,4)-benzodiazepin-6-one,derivati finali ed intermedi di sintesi in tal modo ottenuti |
| IL62792A (en) * | 1980-05-07 | 1985-02-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Acylated dihydrothienodiazepinone compounds,process for their preparation,and medicaments containing them |
| US4381301A (en) * | 1980-05-07 | 1983-04-26 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Substituted tricyclic thieno compounds, their synthesis, their use, their compositions and their medicaments |
| DE3113094A1 (de) * | 1981-04-01 | 1982-10-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin-6-one, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3204401A1 (de) | 1982-02-09 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IT1212742B (it) * | 1983-05-17 | 1989-11-30 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica |
| DD236731B3 (de) * | 1983-10-19 | 1992-12-10 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung von neuen in 5-stellung substituierten 5,10-dihydro-11h-dibenzo|b,e¨|1,4¨diazepin-11-onen |
| DE3403693A1 (de) * | 1984-02-03 | 1985-08-08 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Verwendung von pirenzepin, seinen salzen bzw. pirenzepinhaltigen arzneimitteln zur behandlung des colon irritabile |
| DE3409237A1 (de) * | 1984-03-14 | 1985-09-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| WO1986006278A1 (en) * | 1985-04-19 | 1986-11-06 | University Patents, Inc. | Method for treating obstructive airway diseases |
| DE3626095A1 (de) * | 1986-07-31 | 1988-02-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue substituierte pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3643666A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3726908A1 (de) * | 1987-08-13 | 1989-02-23 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3820347A1 (de) * | 1988-06-15 | 1989-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Verwendung von in 11-stellung substituierten 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-onen zur behandlung von bradycardien und bradyarrhythmien in der human- und veterinaermedizin |
| US5298508A (en) * | 1988-07-19 | 1994-03-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Irreversible inhibitors of adenosine receptors |
| DE3919076A1 (de) * | 1989-06-10 | 1990-12-13 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung |
| US5324832A (en) * | 1991-07-03 | 1994-06-28 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Muscarinic antagonists |
| US5716952A (en) * | 1992-03-18 | 1998-02-10 | Allergan | Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of muscarinic antagonists |
| AU2603197A (en) | 1996-04-10 | 1997-10-29 | United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The | Use of an a1 adenosine receptor agonist to treat cerebral ischaemia |
| JP5064216B2 (ja) | 2004-07-16 | 2012-10-31 | プロテオシス・アーゲー | 炎症性疾患用治療剤としての、ｐａｒｐ及びｓｉｒ調節活性を有するムスカリンアンタゴニスト |
| US8748419B2 (en) | 2006-06-16 | 2014-06-10 | Theracos, Inc. | Treating obesity with muscarinic receptor M1 antagonists |
| US7893053B2 (en) | 2006-06-16 | 2011-02-22 | Theracos, Inc. | Treating psychological conditions using muscarinic receptor M1 antagonists |
| FR2909700B1 (fr) | 2006-12-12 | 2010-10-15 | Dalo Freres Soc | Ensemble support pour un element de toiture,abri comprenant un tel ensemble support et procede de montage d'un tel abri |
| AU2008270247A1 (en) * | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Ac Immune S.A. | Pirenzepine and derivatives thereof as anti-amyloid agents |
| WO2010081825A2 (en) | 2009-01-13 | 2010-07-22 | Proteosys Ag | Pirenzepine as an agent in cancer treatment |
-
1968
- 1968-08-20 DE DE19681795183 patent/DE1795183B1/de active Pending
-
1969
- 1969-07-24 RO RO60619A patent/RO56172A/ro unknown
- 1969-07-26 BG BG012746A patent/BG15574A3/bg unknown
- 1969-07-30 FI FI692259A patent/FI49515C/fi active
- 1969-08-07 US US848345A patent/US3660380A/en not_active Expired - Lifetime
- 1969-08-11 ES ES370394A patent/ES370394A1/es not_active Expired
- 1969-08-13 IE IE1143/69A patent/IE33269B1/xx unknown
- 1969-08-19 AT AT796069A patent/AT289127B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-08-19 CH CH1254069A patent/CH511241A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-08-19 PL PL1969135431A patent/PL69767B1/pl unknown
- 1969-08-19 IL IL32853A patent/IL32853A/en unknown
- 1969-08-19 DK DK443569AA patent/DK123600B/da not_active IP Right Cessation
- 1969-08-19 NO NO3362/69A patent/NO124073B/no unknown
- 1969-08-20 GB GB41597/69A patent/GB1277132A/en not_active Expired
- 1969-08-20 NL NL696912652A patent/NL142683B/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-08-20 BE BE737748D patent/BE737748A/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-08-20 FR FR696928590A patent/FR2016009B1/fr not_active Expired
- 1969-08-20 YU YU2152/69A patent/YU34038B/xx unknown
- 1969-08-20 BR BR211739/69A patent/BR6911739D0/pt unknown
- 1969-08-20 CS CS5773A patent/CS163742B2/cs unknown
- 1969-08-20 SE SE11569/69A patent/SE352638B/xx unknown
-
1972
- 1972-02-09 US US00224974A patent/US3743734A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-12-30 MY MY209/75A patent/MY7500209A/xx unknown
-
1979
- 1979-06-18 IT IT7949451A patent/IT7949451A0/it unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE33269B1 (en) | 1974-05-01 |
| MY7500209A (en) | 1975-12-31 |
| NL6912652A (no) | 1970-02-24 |
| FI49515C (fi) | 1975-07-10 |
| IL32853A0 (en) | 1969-11-12 |
| FI49515B (no) | 1975-04-01 |
| BG15574A3 (bg) | 1972-05-20 |
| YU215269A (en) | 1978-05-15 |
| YU34038B (en) | 1978-10-31 |
| DE1795183B1 (de) | 1972-07-20 |
| IT7949451A0 (it) | 1979-06-18 |
| BR6911739D0 (pt) | 1973-05-31 |
| US3743734A (en) | 1973-07-03 |
| NL142683B (nl) | 1974-07-15 |
| IE33269L (en) | 1970-02-20 |
| PL69767B1 (en) | 1973-08-31 |
| RO56172A (no) | 1974-09-01 |
| ES370394A1 (es) | 1971-04-16 |
| SE352638B (no) | 1973-01-08 |
| GB1277132A (en) | 1972-06-07 |
| FR2016009B1 (no) | 1973-08-10 |
| IL32853A (en) | 1972-06-28 |
| CH511241A (de) | 1971-08-15 |
| FR2016009A1 (no) | 1970-04-30 |
| BE737748A (no) | 1970-02-20 |
| CS163742B2 (no) | 1975-11-07 |
| US3660380A (en) | 1972-05-02 |
| DK123600B (da) | 1972-07-10 |
| AT289127B (de) | 1971-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO124073B (no) | ||
| NO162965B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-(2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno-(3,2-c)-5-pyridyl)-fenyl-eddiksyre-derivater. | |
| NO166862B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinderivater og deres salter, solvater, hydrater og estere. | |
| NO142173B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme, 1,1-diaryl-1-oksadiazolalkylaminderivater | |
| US3280122A (en) | Diphenylalkyloxadiazoles | |
| LV10716B (en) | Novel derivatives of triazolopyridine and triazoloquinoline aminoalkylthio compounds, methods for preparation thereof, medicinal preparations containing same, their use as analgetics | |
| NO812529L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo-diazepin-derivater | |
| DK143183B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1h-pyrazolo (3,4-b)pyridiner eller fysiologisk acceptable salte deraf | |
| NO802326L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte tetraazatricyklen | |
| CA1109064A (en) | New, in 11-position substituted, 5,11-dihydro-6h- pyrido [2,3-b] - [1,4] benzodiazepine-6-ones, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO149037B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzodiazepiner | |
| US2694705A (en) | Nx c c ox a a | |
| EP0107930B1 (en) | Fused aromatic oxazepinones and sulphur analogues thereof and their preparation and use in counteracting histamine | |
| NO147150B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperidiner. | |
| NO139386B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazopyridiner | |
| US4442102A (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| PL69663B1 (no) | ||
| DK157872B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede thienobenzodiazepinoner samt mellemprodukter til anvendelse ved denne fremgangsmaade | |
| NO753672L (no) | ||
| NO138806B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av neuroleptisk aktive 6-fluor-substituert tiaxanten-derivater | |
| NO124256B (no) | ||
| CS247562B1 (en) | New substituted 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4)-diazepin-11-ons and method of their production | |
| DK143752B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf | |
| DK153843B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede 10,11-dihydro-5h-dibenzooea,daacyclohepten-5,10-iminer eller salte deraf | |
| DE2361757A1 (de) | Neue imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine |