NO812529L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo-diazepin-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo-diazepin-derivaterInfo
- Publication number
- NO812529L NO812529L NO812529A NO812529A NO812529L NO 812529 L NO812529 L NO 812529L NO 812529 A NO812529 A NO 812529A NO 812529 A NO812529 A NO 812529A NO 812529 L NO812529 L NO 812529L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dibenzo
- dihydro
- diazepin
- general formula
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000008533 dibenzodiazepines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- -1 pyrrolidino, piperidino, 2-methyl-piperidino, 2-ethyl-piperidino, 2,6-dimethyl-piperidino Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- JGZLXFZEFXOFNM-UHFFFAOYSA-N 11-(3-piperidin-1-ylpropanoyl)-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C2N1C(=O)CCN1CCCCC1 JGZLXFZEFXOFNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 abstract description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 9
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 9
- QPHUWSLVGFCPLN-UHFFFAOYSA-N 11-(3-chloropropanoyl)-5-methylbenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2N(C(=O)CCCl)C2=CC=CC=C21 QPHUWSLVGFCPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- LEGYNZZRECSDDJ-UHFFFAOYSA-N 11-(3-chloropropanoyl)-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)CCCl)C2=CC=CC=C21 LEGYNZZRECSDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- HDZZIBOAYMLNFO-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-(3-chloropropanoyl)-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)CCCl)C2=CC=CC=C21 HDZZIBOAYMLNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- LJYVIIWSTMUPQD-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-(3-chloropropanoyl)-5-methylbenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2N(C(=O)CCCl)C2=CC=C(Cl)C=C21 LJYVIIWSTMUPQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- REORPVRHNNILDQ-UHFFFAOYSA-N 11-(3-chloropropanoyl)-5-ethylbenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(CC)C2=CC=CC=C2N(C(=O)CCCl)C2=CC=CC=C21 REORPVRHNNILDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBBKKFZGCDJDQK-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCCN1 QBBKKFZGCDJDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRMZIWPMIIREDH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-11-(3-chloropropanoyl)-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)CCCl)C2=CC=C(Cl)C=C21 XRMZIWPMIIREDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVVFXAAMMFTLGN-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydrobenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C12 KVVFXAAMMFTLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVJBJAPICXOLPS-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-11-(3-pyrrolidin-1-ylpropanoyl)benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(=O)N(C)C2=CC=CC=C2N1C(=O)CCN1CCCC1 PVJBJAPICXOLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- BNJSMSKXZORWQE-UHFFFAOYSA-N 11-(3-piperidin-1-ylpropanoyl)-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C2N1C(=O)CCN1CCCCC1 BNJSMSKXZORWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KENKOHVEGCUREW-UHFFFAOYSA-N 11-(3-pyrrolidin-1-ylpropanoyl)-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C2N1C(=O)CCN1CCCC1 KENKOHVEGCUREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSLNTZWPNHCUAM-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)propanoyl]-5-methylbenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CC1CCCC(C)N1CCC(=O)N1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C2=CC=CC=C21 SSLNTZWPNHCUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTKLCYLKBLLYAQ-UHFFFAOYSA-N 11-prop-2-enoyl-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)C=C)C2=CC=CC=C21 BTKLCYLKBLLYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CCCC(C)N1 SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCIYKFOWPKGTFH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-11-[3-(2-methylpiperidin-1-yl)propanoyl]-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CC1CCCCN1CCC(=O)N1C2=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC(Cl)=CC=C21 KCIYKFOWPKGTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPFHUEVZFHBKQO-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-11-[3-(2-methylpiperidin-1-yl)propanoyl]benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C2=CC=CC=C2N1C(=O)CCN1CCCCC1C BPFHUEVZFHBKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAEMOCYUHNETJU-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-(3-piperidin-1-ylpropanoyl)-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N1C(=O)CCN1CCCCC1 CAEMOCYUHNETJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZUAAASCCWAYEX-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-methyl-11-(3-pyrrolidin-1-ylpropanoyl)benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C(=O)N(C)C2=CC=CC=C2N1C(=O)CCN1CCCC1 SZUAAASCCWAYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000160765 Erebia ligea Species 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye, i 5-stilling substituerte 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on-derivater med den generelle formel I
og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske og organiske syrer.
I den ovenstående generelle formel I betyr
R^ et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe,
1*2 et hydrogen- eller kloratom,
R-. et hydrogen- eller kloratom og
R^ en pyrrolidino-, piperidino-, 2-mety1-piperidino-,
2-ety1-piperidinp-, 2,6-dimetylpiperidino- eller morfolino-gruppe.
De nye forbindelser fremstilles som følger:
Ved omsetning av et 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e] [1,4]-
diazepin-ll-on med den generelle formel II
hvor R^, R ? og R^ er som ovenfor angitt, og Z betyr gruppen -Cr^-Cr^-Hal eller -CH^C?^, hvor Hal betyr et halogenatom, særlig et klor- eller bromatom, med et amin med den generelle formel III
hvor R^betyr de ovennevnte grupper.
Omsetningen skjer, hvis Z betyr gruppen -CH2-CH2-Hal fordelaktig i et indifferent oppløsningsmiddel, eventuelt under tilsetning av et syrebindende middel, ved temperaturer opp til reaksjonsblandingens kokepunkt. Som oppløsningsmidler anvendes fortrinnsvis alkoholer så som etanol, n-propanol eller isopropanol,. ketoner så som aceton, etere så som di.oksan eller tetrahydrofuran,'eller dimetylformamid, men man kan også anvende aromatiske hydrokarboner så som benzen eller toluen. Det er hensiktsmessig å anvende aminet med den generelle formel III
i et minst 2 molart overskudd for å binde det frigjorte hydrogenhalogenid, men man kan også anvende andre hydrogenhalogenid-bindende midler, f.eks. alkalikarbonater, alkali-hydrogenkarbonat eller tertiære aminer så som trietylamin, pyridin eller dimetylanilin.
Omsetningen kan forløpe under avspaltning av hydrogenhalogenid over en forbindelse med den generelle formel II som istedenfor gruppen -CO-Cf^-CH^-Hal inneholder den tilsvarende akryloylgruppe. Aminet med den generelle formel III tilleires da denne akryloylgruppe. Ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel II hvor Z betyr gruppen -CI^-Cr^-Hal, dannes således under bestemte betingelser først en forbindelse med den generelle formel II hvor Z betyr gruppen - CU=CB.^, som reagerer videre in situ med aminet med den generelle formel III.
Tilsvarende kan forbindelsene med den generelle formel I-også fremstilles ved at man først fjerner hydrogenhalogenidet fra en forbindelse med den generelle formel II hvor Z betyr gruppen -CT^-CP^-Hal og som er oppløst i et inert oppløsnings-middel, ved oppvarmning, fortrinnsvis til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, med et hydrogenhalogenid-bindende middel, isolerer den derved dannede forbindelse med den generelle formel II hvor Z betyr gruppen -CH=CH2, og derefter omsetter denne forbindelse i et egnet oppløsningsmiddel med et amin med den generelle formel III ved temperaturer opp til reaksjonsblandingens kokepunkt.
Som oppløsningsmiddel ved avspaltningen av hydrogenhalogenid ved denne omsetningsmetode, anvendes, f.eks. alkoholer så som etanol, høyere-kpkende etere så som dioksan eller tetrahydrofuran, og også aromatiske hydrokarboner så som benzen eller toluen, og som hydrogenhalogenid-avspaltende
middel anvendes f.eks. alkalikarbonater, alkalihydrogenkarbonater eller tertiære, organiske aminer så som trietylamin, pyridin eller dimetylanilin. Omsetningen av det således dannede mellomprodukt med aminet med den generelle formel III skjer i et oppløsningsmiddel, f.eks. i en alkohol så som etanol, n-propanol eller isopropanol, eller i et keton så som aceton, eller i en eter så som dioksan eller tetrahydrofuran, eller i et aromatisk hydrokarbon så som benzen eller toluen, og ved temperaturer opp til reaksjonsblandingens kokepunkt.
Forbindelsene med den generelle formel I kan ved omsetning med uorganiske eller organiske syrer overføres til sine fysiologisk forlikelige salter ved kjente metoder. Egnede syrer er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosfor-syre, vinsyre, fumarsyre, sitronsyre, maleinsyre, ravsyre eller oksalsyre.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan tilberedes som legemidler inneholdende forbindelsene med den generelle formel I og/eller deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer. Legemidlene kan fore-ligge i form. av tabletter, dragéer, ampuller, stikkpiller eller oppløsninger som skal inntas. Enkeltdosen utgjør vanligvis for voksne ved peroral administrering 0,5 til 50 mg, og den foretrukne enkeltdose er- 1 til 10 mg, og den daglige dose kan variere mellom 1 og 100 mg, fortrinnsvis 2 til 20 mg, i henhold til pasientens individuelle behov.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel II kan fremstilles som følger: Ved omsetning av et 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e] [1,4]-
diazepin-ll-on med den generelle formel IV
hvor R^, R^og R^er som ovenfor angitt, med et halogen-propionylhalogenid med den generelle formel V eller et akrylsyre-
halogenid med den generelle formel VI
hvor Hal og Hal', som kan være like eller forskjellige, betyr halogenatomer så som klor, brom eller jod. Hvis omsetningen skjer med en forbindelse med den generelle formel V, dannes en forbindelse med den generelle formel II hvor Z betyr gruppen -CI-^-CI^-Hal, og hvis omsetningen skjer med en forbindelse med den generelle formel VI, dannes en forbindelse med den generelle formel II hvor Z betyr gruppen -CH=CH2. Omsetningen skjer fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av et hydrogenhalogenid-bindende middel,
ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur. Som oppløsningsmidler kan anvendes aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen eller etere så som dietyleter, dipropyleter eller fortrinnsvis cykliske etere så som dioksan. Egnede hydrogenhalpgenidbindende midler er tertiære organiske aminer så som trietylamin, N,N-dimetyl-
anilin og pyridin, og også uorganiske baser så som alkalikarbonater eller alkalihydrogenkarbonater; Opparbeidelse av reaksjonsblandingen skjer på vanlig måte, og utbyttene utgjør opptil 90% av det teoretiske. De dannede halogenpropionyl-forbindelser med den generelle formel II er for det meste godt krystalliserende stoffer som også kan anvendes uten ytterligere rensning som råprodukter for den videre omsetning.
F.eks. ble det ved omsetning av den passende forbindelse
med den generlle formel IV med forbindelser med den generelle formel V fremstilt følgende forbindelser (f.eks. med 3-klor-propionylklorid i dioksan som oppløsningsmiddel):
a) 5-(3-klorpropionyl)-5,10-dihydro-lO-mety1-llH-dibenzo-[b,e] [1, 4] diazepin-ll-on, sm.p. 217-218°C; b) 5-(3-klorpropionyl)-5,10-dihydro-lO-metyl-llH-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-ll-on, sm.p. 181-182°C (under spaltning); c) 2-klor-5-(3-klorpropionyl) -5 ,10-dihydro-lO-metyl-llH-dibenzo [b,e] [1,4]diazepin-ll-on, sm.p- 140-142°C; d) 2-klor-5-(3-klorpropionyl)-5,-10-dihydro-llH-dibenzo [b,e] [1,4]diazepin-ll-on, sm.p. 169-171°C e) 5-(3-klorpropionyl)-10-etyl-5,10-dihydro-llH-dibenzo [b,e] [1,4]diazepin-ll-on, sm.p. 133-134°C f) 8-klor-5-(3-klorpropionyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo [b,e] [1,4]diazepin-ll-on, sm.p. 235-237°C
Ved omsetning av passende forbindelser med den generelle formel IV med akrylsyrehalogenider med den generelle formel VI ble følgende forbindelse fremstilt: g) 5-(akryloyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo [b,e] [1,4]diazepin-
, 11-on, sm.p- 255-257°C (spaltn.) (fra etanol).
5-(3-halogenpropionyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on-derivatene kan imidlertid også lett overføres, som angitt ovenfor, til utgangsforbindelsene med den generelle, formel II som i 11-stilling inneholder en akryloylgruppe og
hvor Z betyr gruppen -CH=CH2. Således får man f.eks. fra 5-(3-klorpropionyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo [b,e] [l,4]diazepin-11-on i etanol som oppløsningsmiddel efter 1/2 times kokning-ved tilbakeløpstemperatur i nærvær av et overskudd av trietylamin i godt utbytte 5-(akryloyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-ll-on med sm.p. 255-257°C (spaltn.) (fra etanol). Det er ikke nødvendig å isolere akryloylforbindelsene fra reaksjonsblandingen, og man kan omsette dem videre i reaksjonsblandingen ved tilsetning av det passende amin med den generelle formel III direkte til det ønskede sluttprodukt med den generelle formel I.
Forbindelser med den generelle formel IV er kjent fra litteraturen (se f.eks. Hunziker, Arzneimittelforschung 13,
324 (1963) og britisk patent 1.236.112.
De nye forbindelser med den generelle formel I og deres salter oppviser verdifulle terapeutiske egenskaper, og spesielt virker de sårhemmende og sekresjonshemmende og er når det gjelder disse egenskaper, og også med hensyn til mangel på bestemte bivirkninger, overlegne i forhold til de kjemisk beslektede forbindelser ifølge tysk patent 1.795.176.
Som eksempler ble de følgende forbindelser
A = 5,10-dihydro-5-[3-(pyrrolidino)-propionyl]-llH^dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on-hydroklorid,
B 5,10-dihydro-10-metyl-5-[3-(pyrrolidino)-propionyl]-llH-dibenzo[b,e] [ 1,4]diazepin-ll-on-hydroklorid, og
C 5,10-dihydro-5-[3-(piperidino)-propionyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on-hydroklorid
undersøkt med hensyn til sin mavesekresjonshemmende virkning, sin sårhemmende virkning, sin mydriasisvirkning og den akutte toksisitet og sammenlignet med de følgende kjente, forbindelser: D = 5,10-dihydro-5-pyrrolidinoacety1-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on,
E = 5,10-dihydro-10-metyl-5-pyrrolidinoacety1-llH-dibenzo-[b,e] [1,4]-diazepin-ll-on-hydroklorid, og
F 5,10-dihydro-5-piperidinoacety1-llH-dibenzo [b,e] [ 1,4]-diazepin-ll-on.
Den hemmende virkning på mavesaftsekresjonen ble.undersøkt ved metoden ifølge H. Shay et al., Gastroenterology 2_6, 906
(1954) på Crl:C0BS (WI)BR albino-hannrotter med en vekt på
100 til 125 g, hvor rottene før undersøkelsen ble holdt fastende i 24 timer. Under eter-anestesi ble buken åpnet,
og maveutgangen ble bundet opp. Prøveforbindelsene ble injisert i et konstant volum på 0,2 ml/100 g kroppsvekt i tolvfingertarmen umiddelbart efter oppbindingen av pylorus,
idet hver dose ble gitt til en gruppe på hver 10 rotter. Kontrolldyr fikk et likt volum av bæremidlet (0,2%ig metyl-celluloseoppløsning). Efter 4 timer ble dyrene avlivet ved å brekke halshvirvelen, maven ble tatt ut, snittet opp langs den store kurvator, og maveinnholdet ble oppsamlet. Det samlede innhold av saltsyre i mavesaften ble bestemt ved titrering med N/10 natriumhydroksydoppløsning. Resultatene ble bestemt som de prosentvise forhold på grunnlag av de data som ble oppnådd med behandlede og ubehandlede dyr, og ED^Q-verdier ble beregnet ved lineær regresjonsanalyse av den såkalte probit-type ifølge D. J. Finnéy, Probit Analysis, Cambridge University Press, 1971.
Den hemmende virkning på dannelsen av.mavesår ble undersøkt på Crl:C0BS-CD(SD)BR hunnrotter med en kroppsvekt på 130 til
160 g ved metoden ifølge P. A. Brown, European J. Pharmacol.
51, 275 (1978). Prøveforbindelsene ble suspendert i en 0,2%ig metylcelluloseoppløsning og administrert via svelgsonde til dyrene som ble holdt fastende i 24 timer, på forhånd-.
30 minutter efter administreringen av prøveforbindelsene fikk rottene hver 8 mg/kg kroppsvekt acetylsalicylsyre peroralt,
og 30 minutter senere ble dyrene ved romtemperatur sperret inne i et tettmasket bur. Efter 1 times opphold i dette bur ble dyrene avlivet ved å brekke halshvirvelen, maven ble tatt ut og skåret opp langs den lille kurvatur, og innsiden ble vendt ut og anbragt på et preparatglass, hvorved tilstede-værelsen av mavesår ble registrert. Virkningen av forbindelsene ble bestemt ved at antall maver som var uten sår, ble tellet opp for de behandlede rotter. Ved metoden ifølge J.T. Litchfield og F. Wilcoxon, J.. Pharmac. Exp. Therap. _9_6, 99 (1949) ble ED^Qberegnet. Virkningen på pupillstørrelsen ble undersøkt på •Crl:COBS-CD(SD)BR hannrotter med en kroppsvekt på 100 til 130 g, og det ble anvendt et Naehet-binokularmikroskop med en gradert linse og en 10 gangers forstørrelse.
Forbindelsene ble suspendert i en 0,2%ig metylcellulose-oppløsning og administrert ved hjelp av en svelgsonde, idet det ble anvendt grupper på 5 rotter pr. dose. Kontrolldyr fikk det samme volum (1 ml/100 g kroppsvekt) av bæremidlet. Pupill-diameteren ble målt på forhånd og 30, 60, 90 og 120 minutter efter behandlingen, og virkningen ble uttrykt i prosent basert på den maksimale diameter som ble oppnådd med atropin. Derefter ble ED5r0 ^ bestemt ved en lineær regresjonsanalyse av probit-typen ifølge D. J. Finney.
Den akutte toksisitet ble bestemt på Crl:COBS-CD-I(ICR) hannmus med en kroppsvekt på 22 til 24 g som på forhånd ble holdt fastende i 15 timer. Det ble administrert forskjellige doser av hver forbindelse ved svelgsonde til grupper på hver 5 til 10 dyr, og LD ^.Q-verdiene ble beregnet ved metoden
ifølge D. J. Finney.
Den følgende tabell inneholder de fundne verdier:
Forbindelsene A, B og C viser en signifikant sterkere hemmende virkning på mavesaftsekresjonen resp. frigjøring av saltsyre og dermed på dannelse av sår enn forbindelsene D,
E og F. Dessuten er for forbindelsene A og C forholdet
mellom ED^^for sårhemmende virkning og ED^Q for mydriatisk virkning mindre enn 1, dvs. at disse forbindelser ved sin terapeutisk riktige dosering ikke viser noen mydriatisk virkning.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
5, 10- dihydro- 5-[ 3-( pyrrolidino) propionyl]- llH- dibenzo[ b, e] [ 1, 4] - diazepin- ll- on- hydroklorid
60,0 g (0,2 mol) 5-(3-klorpropionyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on og 35,5 g (0,5 mol)
pyrrolidin i 600 ml isopropanol ble oppvarmet i 45 minutter under tilbakeløpskjøling. Efter tilsetning av aktivt kull ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble omrørt med vann, det krystallinske stoff ble avsuget og omkrystallisert fra isopropanol. Man fikk 55 g 5,10-dihydro-5-[3-(pyrrolidino)propionyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on med sm.p. 171-173°C.
Denne base ble under oppvarmriing oppløst i 200 ml n-propanol og tilsatt den beregnede mengde konsentrert saltsyre.
Man fikk 55,5 g hydroklorid med sm.p. 241-243°C.
Utbytte: 7 5% av det teoretiske.
Eksempel 2
5, lO- dihydro- lO- metyl- 5-[ 3-( pyrrolidino) propionyl]-llH- dibenzo [ b, e] [ 1, 4] diazepin-l l- on- hydroklorid
4,5 g (0,015 mol) 5-(3-klorpropionyl)-5,10-dihydro-10-metyl-llH-dibenzo [b,e] [1,4]diazepin-ll-on og 2,6 g
(0,0375 mol) pyrrolidin ble oppvarmet i 45 ml isopropanol i
2 timer under tilbakeløpskjøling og opparbeidet som beskrevet i eksempel 1. Man fikk'3,9 g av hydrokloridet med sm.p. 235-237°C (omkrystallisert fra■isopropanol).
Utbytte: 67% av det teoretiske.
Eksempel 3
2- klor- 5, 10- dihydro- 5-[ 3-( pyrrolidino)- propionyl]-llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on
6,7 g (0,02 mol) 2-klor.-5-(3-klorpropionyl)-5 ,10-dihydro-llH-dibenzo [b, e] [ 1, 4 ] diazepin-ll-on og 7,1 g (0,1 mol)
pyrrolidin ble oppvarmet i 50 ml isopropanol i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Efter tilsetning av aktivt kullt ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum. Det krystallinske residuum ble omkrystallisert fra 50%ig vandig isopropanol. Man fikk 4,3 g av forbindelsen med sm.p. 167-169°C.
Utbytte: 58% av det teoretiske.
Eksempel 4.
2- klor- 5, 10- dihydro- lO- mety1- 5-[ 3-( pyrrolidino)- propionyl]-11H- dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on
3,5 g (0,01 mol) 2-klor-5-(3-klorpropionyl)-5,10-dihydro-10-metyl-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on og 3,5 g (0,05 mol) pyrrolidin ble oppvarmet i 50 ml dioksan i 4 timer under tilbakeløpskjøling. Efter tilsetning av aktivt'kull ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum.
Residuet ble oppløst i kloroform, denne oppløsning ble utristet med vann, og den organiske fase ble inndampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble krystallinsk ved tilsetning av eter.
Efter omkrystallisering fra cykloheksan fikk man 2,6 g krystaller med sm.p. 118-120°. Utbytte: 67% av det teoretiske.
Eksempel . 5
5, lO- dihydro- 5-[ 3-( piperidino)- propionyl]- llH- dibenzo[ b, e]
[ 1, 4] diazepin- ll- on- hydroklorid
60,0 g (0,2 mol) 5- (3-klorpropionyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo [b,e][1,4]diazepin-ll-on og 42,5 g (0,5 mol) piperidin ble omsatt i 600 ml isopropanol og opparbeidet som beskrevet i eksempel 1. Man fikk 53 g av hydrokloridet (omkrystallisert fra n-propanol) sm.p. 250^252°C.
Utbytte: 69% av det teoretiske. (Smeltepunkt for basen:
Sm.p. 170-172°C, omkrystallisert fra isopropanol).
Eksempel 6
5, 10- dihydro- 10- metyl- 5- 13-( piperidino)- propionyl]-llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on- hydroklorid
6,3 g (0,02 mol) 5-(3-klorpropionyl)-5,10-dihydro-lO-metyl-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on og 4,25 g (0,05 mol) piperidin ble oppløst i 100 ml dimetylformamid og fikk stå
i 60 timer ved romtemperatur. Det utfelte piperidin-hydroklorid ble frafiltrert, filtratet ble inndampet i vakuum, residuet ble oppløst i etanol, innstilt på pH 2 med saltsyre, og opp-løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra isopropanol/eddiksyreetylester =1:1.
Man fikk 4,4 g hydroklorid med sm.p. 248-249°C.
Utbytte: 55% av det teoretiske.
Eksempel 7 2- klor- 5, 10- dihydro- 5-[ 3-( piperidino)- propionyl]-llH- dibenzo[ b, e][!, 4] diazepin- ll- on
5,0 g (o,015 mol) 2-klor-5-(3-kiorpropionyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo [b,e][1,4]diazepin-11-on■og 4,3 g (0,05 mol) piperidin ble oppvarmet i 100 ml dioksan i 1 time under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, residuet ble oppløst i fortynnet eddiksyre og filtrert efter tilsetning av aktivt kull. Filtratet ble gjort alkalisk med ammoniakk og utristet med kloroform. Kloroformoppløsningen ble inndampet i vakuum, residuet ble krystallisert fra isopropanol og omkrystallisert. fra metanol. Man fikk 2,9 g forbindelse med sm.p. 170-72°C. Utbytte: 50% av det teoretiske.
Eksempel 8
5, 10- dihydro- 5-[ 3-( 2- metylpiperidino)- propionyl]-llH- dibenzo[ b, e] [ 1, 4] diazepin- ll- on- hydrogenfumarat
9,0 g (0,03 mol) 5-(3-klorpropionyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo [b,e][1,4]diazepin-ll-on og 7,4 g (0,075 mol) 2-metylpiperidin ble oppvarmet i 200 ml isopropanol i 4 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum-, og residuet ble renset over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform+isooktan+metanol+
ammoniakk = 5+2+3+0,3). Den oppnådde base (sm.p. 156-157°C, omkrystallisert fra etylacetat) ble oppløst i eddiksyreetylester under oppvarmning, tilsatt fumarsyre og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra eddiksyreetylester/metanol. Man fikk 6,0 g av hydrogenfumaratet med sm.p. 140-142°C. Utbytte: 42% av det teoretiske.
Eksempel 9
5, l0- dihydro- 10- metyl- 5-[ 3-( 2- metylpipe ridino)- propionyl]-llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on- hydrog ensulfat
6,3 g (o,02 mol) 5-(3-klorpropionyl)-5,10-dihydro-lO-metyl-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on og 5 g (0,05 mol) 2-metylpiperidin ble oppvarmet i 200 ml isopropanol i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, residuet ble oppløst i metylenklorid og vasket med vann. Den organiske fase ble inndampet i vakuum, oppløst i etanol og tilsatt 4,5 g 30%ig svovelsyre. Alkoholen ble delvis avdestillert, og ved tilsetning av eddiksyreetylester' ble hydrogensulfatet bragt til å krystallisere. Man fikk 3,8 g med sm.p. 215-217°C.
Utbytte: 40% av det teoretiske.
Eksempel 10
5, 10- dihydro- lO- ety1- 5-[ 3-( 2- metylpiperidino)- propionyl]-llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on- hydroklorid
6,6 g (0,0.2 mol) 5-(3-klorpropionyl)-5 ,10-dihydro-lO-etyl-llH-dibenzo [b,e] [1,4]diazepin-ll-on (sm.p. 133-134°C)
og 5 g (0,05-mol) 2-metylpiperidin ble oppvarmet i 100 ml isopropanol i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, oppløst i metylenklorid og vasket med vann. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble residuet
oppløst i varm aceton og tilsatt den beregnede mengde saltsyre. -Derved utkrystalliserte 4,3 g av hydrokloridet med sm.p. 243-244°C. Utbytte: 50% av det teoretiske.
Eksempel 11
2- klor- 5, 10- dihydro- 5-[ 3-( 2- metylpi peridino)- propionyl]-llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on
5,0 g (0,015 mol) 2-klor-5-(3-klorpropionyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo [b,e][1,4]diazepin-ll-on og 5 g (0,05 mol) 2-metylpiperidin ble oppvarmet i 100 ml dioksan i 2 timer under tilbakeløpskjøling og opparbeidet som beskrevet i eksempel 7. Man fikk 3,3 g forbindelse med sm.p. 199-20l°C (efter- omkrystallisering fra isopropanol) .
Utbytte: 54% av det teoretiske.
Eksempel 12
8- klor- 5, 10- dihydro- 5-[3-( 2- metylpiperidino)- propionyl]-11H- dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on
11,5 g (0,034 mol) 8-klor-5-(3-klorpropionyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo [b ,e] [1, 4 ] diazepin-ll-on (sm.p. 235-237°C) og 16,2 g (0,16 mol) 2-metylpiperidin ble oppvarmet i 100 ml isopropanol
i 1 time under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, residuet ble oppløst i kloroform og'vasket med natronlut, og det organiske oppløsningsmiddel ble avdestillert i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra xylen.
Man fikk 12,0 g forbindelse med sm.p. 201~202°C (under spaltning). Utbytte: 88% av det teoretiske.
Eksempel 13
5, 10- dihydro- 5-[ 3-( 2- etylpiperidino)- propionyl]-llH- dibenzo[ b, e] [ 1, 4] diazepin- ll- on
6,0 g (0,02 mol) 5-(3-klorpropionyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo [b, e] [ 1 , 4 ] diazepin-ll-on og 8,5 g (0,075 mol) 2-etylpiperidin ble omrørt i 100 ml dimetylformamid ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum, og residuet ble renset over en silikagelkolonne.
(elueringsmiddel:etanol). Den oppnådde base ble omkrystallisert fra eddiksyreetylester/eter. Man fikk 3,6 g forbindelse med sm.p. 147-148°C. Utbytte: 48% av det teoretiske..
Eksempel 14
5., 10- dihydro- 5- [ 3- ( 2- etylpiperidino) - propiony l] - 10- metyl-llH- dibenzo[ b, e][ L, 4 ] diaz epin- ll- on- hj^ droklor id
8,5 g (0,027 mol) 5-(3-klorpropionyl)-5,10-dihydro-lO-metyl-llH-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-ll-on og 8,5 g (0,075 mol) 2-etylpiperidin ble oppvarmet i 85 ml n-propanol i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Opparbeidelsen ble foretatt som beskrevet i eksempel 10. Efter omkrystallisering fra en blanding av like deler dioksan og aceton fikk man 6,8 g av hydrokloridet med sm.p. 209-211°C.. Utbytte: 58% av det teoretiske.
Eksempel 15
5, 10- dihydro- 5- [ 3-( 2, 6- dimetylpiperidino) propionyl]- 10- metyl-llH- dibenzo[ b, e] [ 1, 4] dia zepin- ll-on
6,3 g (0,02 mol) 5-(3-klorpropionyl)-5,10-dihydro-lO-metyl-llH-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-ll-on og 8,4 g (0,075 mol) 2,6-dimetylpiperidin ble oppvarmet i 100 ml isopropanol i 6 timer under tilbakeløpskjøling. Opparbeidelsen ble foretatt som beskrevet i eksempel 13. Efter omkrystallisering fra eddiksyreetylester under tilsetning av litt eter fikk man 4,2 g forbindelse med sm.p. 143-145°C.
Utbytte: 5 4% av det teoretiske.
Eksempel 16
5, 10- dihydro- 5-[ 3-( morfolirio)- propionyl]- llH- dibenzo[ b, e] [ 1, 4]-diazepin- ll- on
6,0 g (0,02 mol) 5-(3-klorpropionyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo [b , e] [ 1 , 4 ] diazepin-ll-on og 10 g (0,11 mol)
morfolin ble oppvarmet i 200 ml isopropanol i 2 timer under tilbakeløpskjøling, oppløsningsmidlet ble avdestillert, residuet ble oppløst i metylenklorid, og oppløsningen ble vasket med vann. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet ble residuet omkrystallisert fra isopropanol. Man fikk 3,9 g forbindelse med sm.p. 183-184°C. Utbytte: 56% av det teoretiske..
Eksempel 17
5, 10- dihydro- 10- metyl- 5-[ 3-( morfolino) propionyl]-llH- dibenzo[ b, e] [ 1, 4] diazepin- ll- on- hydroklorid
6,3 g (0,02 mol) 5-(3-klorpropionyl)-5,10-dihydro-lO-metyl-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on og 10 g (0,11 mol)
morfolin ble oppvarmet i 200 ml isopropanol i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i metylenklorid og vasket med vann, og
den organiske oppløsning ble inndampet i vakuum. Residuet
ble oppløst.i etanol og bragt til pH 4 med saltsyre. Det utkrystalliserte hydroklorid ble omkrystallisert fra isopropanol. Man fikk 3,9 g forbindelse med sm.p. 256-257°C (spaltning). Utbytte: 49% av det teoretiske.
Eksempel 18.
2- klor- 5, lO- dihydro- lO- metyl- 5-[ 3-( morfolino) propionyl]-llH- dibenzo [ b, e] [ 1, 4] diazep in- ll- on
3,5 g (0,01 mol) 2-klor-5-(3-klorpropionyl)-5,10-dihydro-10-metyl-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on og 4,4 g (0,05 mol) morfolin ble oppvarmet i 50 ml dioksan i 4 timer
under tilbakeløpskjøling. Opparbeidelsen ble foretatt som beskrevet i eksempel 12. Efter omrkystallisering fra isopropanol under tilsetning av litt eter fikk man.2,5 g forbindelse med sm.p. 138-140°C. Utbytte: 62% av det teoretiske.
Eksempel 19 5, 10- dihydro- 5-[ 3-( pyrrolidino)- propionyl]- llH- dibenzo[ b, e]-[ 1, 4] diazepin- ll- on
Fremstilling av utgangs forbindelse: 5- akryloy1- 5, 10-dihydro- llH- dibenzo [ b, e] [ 1, 4] diazepin- ll- on
a) 5,0 g-(0,017 mol) 5-(3-klorpropionyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo [b, e] [1,4]diazepin-ll-on og 2,0 g (0,02 mol)
trietylamin i 250 ml etanol ble oppvarmet i 30 minutter under tilbakeløpskjøling og derefter inndampet i vakuum. Residuet
ble utrørt med vann. Efter avsugning og tørring fikk man 5-akryloy1-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on i kvantitativt utbytte. Efter omkrystallisering fra etanol:
sm.p. 255-257°C (spaltn.).
b) . 5,26 g (0,025 mol) 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-ll-on og 2,7 g (0,03 mol) akrylsyreklorid i 200 ml toluen ble
kokt i 3 timer under omrøring ved tilbakeløpskjøoing. Derefter ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet i vakuum, og residuet ble utrørt med natriumbikarbonatoppløsning. Efter
avsugning, vasking med vann og tørring fikk man i kvantitativt utbytte 5-akryloy1-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on. Efter.omkrystallisering fra etanol: Sm.p. 255-257°C (spaltn.) .
Fremstilling av sluttproduktet: 5, lO- dihydro- 5-[ 3-( pyrrolidino)-propionyl] - UPI- dibenzo [ b, e] [ 1, 4 ] diazepin- ll- on
5,3 g (0,02' mol) 5-akryloyl-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on og 1,6 g (0,022 mol) pyrrolidin ble oppvarmet i 200 ml etanol i 30 minutter under tilbakeløps-kjøling og omrøring. Efter tilsetning av aktivt kull ble
reaksjonsblandingen filtrert i varm tilstand, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra litt eddiksyreetylester. Man fikk 5,7'g av forbindelsen med sm.p.: 171-173°C. Utbytte:'85%'av det teoretiske.
Eksempel 20
5, 10- dihydro- 5-[ 3-( pyrrolidino)-p ropionyl]-llH- dibenzo[ b, e] [ 1, 4] diazepi n- ll- on
6,3 g (0,03 mol) 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-ll-on og .3,3 g (0,036 mol) akrylsyreklorid ble oppvarmet i 200 ml toluen under omrøring i 3 timer ved tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum. Det tørre residuum ble tilsatt 200 ml etanol, og til den kokende oppløsning ble under omrøring satt 2,5 g (0,035 mol) pyrrolidin. Derefter ble reaksjonsblandingen oppvarmet i ytterligere 20 minutter, inndampet i vakuum til ca. 1/10 av volumet og avfarvet ved filtrering over aktivt kull/silikagel. Råproduktet ble omkrystallisert fra litt eddiksyreetylester. Man fikk 8,8 g forbindelse med sm.p.: 171-173°C. Utbytte: 87% av det teoretiske.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive, i 5-stilling substituerte 5,10-dihydro-llH-dibenzo-[b,e] [l,4]diazepin-ll-on-derivater med den generelle
formel I
hvor betyr et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe, R2 betyr et hydrogen- eller kloroatom,
R^ betyr et hydrogen- eller kloratom og .
R^ betyr en pyrrolidino-, piperidino-, 2-mety1-piperidino-, 2-etyl-piperidino-, 2,6-dimetylpiperidino- eller morfblino-gruppe,
. og salter derav med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at et 5,10-dihydro-llH-dibenzo [b , e ] [ 1,4]diazepin-ll-on med den generelle formelII
hvor R^ , R2 og R^ er som ovenfor angitt, og Z betyr gruppen-CH2 -CH2 .Hal eller -CH=CH2 , hvor Hal betyr et halogenatom, omsettes med et amin med den generelle formel III
hvor R^ har de ovenfor angitte betydninger, og eventuelt overføres en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I til sine salter ved hjelp av uorganiske eller organiske syrer.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 5,10-dihydro-5-[3-(pyrrolidino)propionyl]-llH-dibenzo-[b,e] [1,4]diazepin-ll-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor , R2 og R^ hver betyr hydrogen og R^ betyr pyrrolidino.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av
■ 5 , lO-dihydro-lO-metyl-5- [3- (pyrrolidino) -propionyl] -1.1H-dibénzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on, karakterisert ve d at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr metyl, R2 og R^ betyr hver hydrogen, og R^ betyr pyrrolidino.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 5,10-dihydro-5-[3-(piperidino)propionyl]-llH-dibenzo [b ,e] [1,4]-diazepin-ll-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ , R2 og R^ hver betyr hydrogen, og R^ betyr piperidino.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803028001 DE3028001A1 (de) | 1980-07-24 | 1980-07-24 | Neue, in 5-stellung substituierte 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4) diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO812529L true NO812529L (no) | 1982-01-25 |
Family
ID=6107969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO812529A NO812529L (no) | 1980-07-24 | 1981-07-23 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo-diazepin-derivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4377576A (no) |
| EP (1) | EP0044989B1 (no) |
| JP (1) | JPS5756470A (no) |
| AT (1) | ATE3548T1 (no) |
| AU (1) | AU543677B2 (no) |
| CA (1) | CA1154763A (no) |
| DD (1) | DD202023A5 (no) |
| DE (2) | DE3028001A1 (no) |
| DK (1) | DK326481A (no) |
| ES (1) | ES504206A0 (no) |
| FI (1) | FI67697C (no) |
| GB (1) | GB2081264B (no) |
| GR (1) | GR75281B (no) |
| HU (1) | HU187340B (no) |
| IL (1) | IL63381A0 (no) |
| NO (1) | NO812529L (no) |
| NZ (1) | NZ197809A (no) |
| PH (1) | PH16815A (no) |
| PT (1) | PT73402B (no) |
| YU (1) | YU182581A (no) |
| ZA (1) | ZA815043B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3204157A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE3204158A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel" |
| DE3204403A1 (de) | 1982-02-09 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IT1212742B (it) * | 1983-05-17 | 1989-11-30 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica |
| IT1212743B (it) * | 1983-05-17 | 1989-11-30 | Dompe Farmaceutici Spa | Sali quaternari di derivati di benzo[ 1,4 ]diazepinonici,pirido [1,4]benzodiazepinonici,prido [1,5]benzodiazepinonici e loro atti vita' farmacologica |
| DD236731B3 (de) * | 1983-10-19 | 1992-12-10 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung von neuen in 5-stellung substituierten 5,10-dihydro-11h-dibenzo|b,e¨|1,4¨diazepin-11-onen |
| DE3409237A1 (de) * | 1984-03-14 | 1985-09-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3531682A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Thomae Gmbh Dr K | (+)-6-chlor-5,10-dihydro-5-((1-methyl-4- piperidinyl)acetyl)-11h-dibenzo(b,e)(1,4) diazepin-11-on, seine isolierung und verwendung als arzneimittel |
| DE3643666A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DD293582A5 (de) * | 1989-07-31 | 1991-09-05 | Arzneimittelwerk Dresden,De | Neue 5-(omega-aminoacyl)-5,10-dihydro-11h-dibenzo/b,e//1,4/-diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US6297027B1 (en) | 1996-07-31 | 2001-10-02 | Purina Mills, Inc. | Bovine leptin protein, nucleic acid sequences coding therefor and uses thereof |
| US6277592B1 (en) | 1996-07-31 | 2001-08-21 | Purina Mills, Inc. | Porcine leptin protein, nucleic acid sequences coding therefor and uses thereof |
| WO2007056388A2 (en) * | 2005-11-07 | 2007-05-18 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for modulating poly (adp-ribose) polymerase activity |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1931487C3 (de) * | 1969-06-20 | 1975-12-18 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | In 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11 -one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE1795176C3 (de) * | 1968-08-20 | 1974-10-24 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | hT-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| FI49509C (fi) * | 1968-08-20 | 1975-07-10 | Thomae Gmbh Dr K | Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien 5-asemaan substituoitujen 5,10 -dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/deatsepiini-11-onien ja niiden suolojen valmistamiseksi. |
-
1980
- 1980-07-24 DE DE19803028001 patent/DE3028001A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-07-11 DE DE8181105421T patent/DE3160360D1/de not_active Expired
- 1981-07-11 AT AT81105421T patent/ATE3548T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-07-11 EP EP81105421A patent/EP0044989B1/de not_active Expired
- 1981-07-13 US US06/282,501 patent/US4377576A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-07-17 DD DD81231897A patent/DD202023A5/de unknown
- 1981-07-20 JP JP56113421A patent/JPS5756470A/ja active Pending
- 1981-07-20 PT PT73402A patent/PT73402B/pt unknown
- 1981-07-20 GR GR65563A patent/GR75281B/el unknown
- 1981-07-22 DK DK326481A patent/DK326481A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-07-22 YU YU01825/81A patent/YU182581A/xx unknown
- 1981-07-22 IL IL63381A patent/IL63381A0/xx unknown
- 1981-07-23 HU HU812160A patent/HU187340B/hu unknown
- 1981-07-23 GB GB8122782A patent/GB2081264B/en not_active Expired
- 1981-07-23 NO NO812529A patent/NO812529L/no unknown
- 1981-07-23 FI FI812321A patent/FI67697C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-07-23 CA CA000382372A patent/CA1154763A/en not_active Expired
- 1981-07-23 AU AU73370/81A patent/AU543677B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-07-23 PH PH25957A patent/PH16815A/en unknown
- 1981-07-23 NZ NZ197809A patent/NZ197809A/xx unknown
- 1981-07-23 ZA ZA815043A patent/ZA815043B/xx unknown
- 1981-07-23 ES ES504206A patent/ES504206A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8301224A1 (es) | 1982-11-16 |
| PH16815A (en) | 1984-03-06 |
| US4377576A (en) | 1983-03-22 |
| FI812321L (fi) | 1982-01-25 |
| DD202023A5 (de) | 1983-08-24 |
| DE3028001A1 (de) | 1982-02-18 |
| ATE3548T1 (de) | 1983-06-15 |
| HU187340B (en) | 1985-12-28 |
| IL63381A0 (en) | 1981-10-30 |
| GB2081264B (en) | 1984-01-25 |
| NZ197809A (en) | 1983-06-14 |
| PT73402B (de) | 1983-06-15 |
| ES504206A0 (es) | 1982-11-16 |
| FI67697C (fi) | 1985-05-10 |
| DK326481A (da) | 1982-01-25 |
| DE3160360D1 (en) | 1983-07-07 |
| CA1154763A (en) | 1983-10-04 |
| FI67697B (fi) | 1985-01-31 |
| GB2081264A (en) | 1982-02-17 |
| AU7337081A (en) | 1982-01-28 |
| AU543677B2 (en) | 1985-04-26 |
| ZA815043B (en) | 1983-03-30 |
| PT73402A (de) | 1981-08-01 |
| GR75281B (no) | 1984-07-13 |
| EP0044989B1 (de) | 1983-05-25 |
| YU182581A (en) | 1984-02-29 |
| EP0044989A1 (de) | 1982-02-03 |
| JPS5756470A (en) | 1982-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO124073B (no) | ||
| NO812529L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo-diazepin-derivater | |
| US3192204A (en) | Trifluoromethylthiaxanthene and -xanthene derivatives | |
| GB1581500A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| SU772484A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепинона или их солей | |
| DK159441B (da) | 11-substituerede 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-on-derivater, laegemidler indeholdende disse forbindelser og analogifremgangsmaade til forbindelsernes fremstilling | |
| NO149037B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzodiazepiner | |
| NO158623B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzodiazepinon derivater. | |
| NO144296B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 10-(omega-(benzoylpiperidinyl)-alkyl)-fenothiaziner | |
| JPS5959685A (ja) | 新規なピペリジン誘導体 | |
| US4442102A (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4424225A (en) | Thienobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| PL69663B1 (no) | ||
| US3474099A (en) | 4-piperazinyl thienobenzothiazepines | |
| NO753672L (no) | ||
| NO124256B (no) | ||
| US3720676A (en) | [4-(10,11-DIHYDRO-5H-DIBENZO[a,d]CYCLOHEPTEN-10-yL-1-PIPERAZINYL]-ALKYL]-3-ALKYL-2-IMIDAZOLIDINONES AS CNS DEPRESSANTS | |
| NO139125B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av cykloheksantetrolderivater | |
| DK153843B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede 10,11-dihydro-5h-dibenzooea,daacyclohepten-5,10-iminer eller salte deraf | |
| US4311700A (en) | Pyrimidobenzodiazepinones, their use and medicaments containing them | |
| KR840000890B1 (ko) | 5-치환된 5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온의 제조방법 | |
| IL26534A (en) | Fused diazaheterocyclic ketone derivatives and their preparation | |
| US3720677A (en) | 4-(thieno[2,3-b][1,5]benzothiazepin-4-yl)-piperazinyl-alkyl-3-alkyl-2-imidazolidinones as cns-depressants | |
| CA1074798A (en) | Vinyl derivatives and process for preparing them | |
| NO830616L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzopyranopyridin-derivater |