FI67697C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla i 5-staellning substituerade 5,10-dihydro-11h-dibenzo-(b,e)(1,4)diazepin-11-oner - Google Patents

Description

1 67697

Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 5-asemassa substituoituja 5, lO-dihydro-HH-dibentsoJb,ej£lr4|diatsepin- 11-oneja - Förfarande för framställning av farmakologist värdefulla i 5-ställning substituerade5,10-dihydro-llH-dibenzofb,eJ Jl,4Jdiazepin-ll-oner

Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 5-asemassa substituoituja 5,10-dihydro-llH-dibentsofb,e]tl,4Jdiatsepin-li-oneja, joiden kaava I on R, 0 p3

^ N

! o=c-ch2-ch2-r4 jossa R^ on vetyatomi, metyyli- tai etyyliryhmä, R2 on vety- tai klooriatomi, R2 on vety- tai klooriatomi ja R4 on pyrrolidino-, piperidino-, 2-metyyli-piperidino-, 2-etyyli-piperidino-, 2,6-dimetyylipiperidino- tai morfo-linoryhmä, ja niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.

Keksinnön mukaan uudet kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavasti: 2 67697

Yleiskaavan II mukainen 5,10-dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/-diatsepin-ll-oni

Ri 0

I II

N-c 7 o=c-z jossa R^, R2 ja R-j tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on ryhmä -CH2“CH2~Hal tai -CHrC!^, jolloin Hai on haloqeeniatomi, erityisesti kloori- tai bromiatomi, saatetaan reaqoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa H - R^ ,(III) jossa tarkoittaa samaa kuin edellä.

Mikäli Z tarkoittaa ryhmää -CH2-CH2~Hal, reaktio tapahtuu edullisesti inertissä liuottimessa, mahdollisesti lisäämällä happoa sitovaa ainetta, lämpötiloissa aina reaktioseoksen kiehumispisteeseen asti. Liuottimina käytetään parhaiten alkoholeja, kuten etanolia, n-propanolia, isopropanolia, ketoneja, kuten asetonia, eettereitä, kuten dioksaania tai tetrahydrofuraania tai myös dimetyyliformamidia; myös aromaattisia hiilivetyiä, kuten bentseeniä tai toluee-nia, voidaan käyttää. Vapautuvan halooeenivedyn sitomiseksi on tarkoituksenmukaista käyttää yleiskaavan III mukaista amiinia vähintään 2 moolin ylimäärä; kuitenkin voidaan

II

3 67697 käyttää myös muita haloqeenivetvä sitovia aineita, esimerkiksi alkalikarbonaatte.i a , aikai ivetykarbonaatte i a tai tertiäärisiä amiineja, kuten trietyyliamiinia, pyridiiniä tai dimetyylianiliinia.

Reaktio voi tapahtua niin, että yleiskaavan II mukaisesta yhdisteestä, jossa ryhmä -CO-CH^-CH^-Hal asemesta on vastaava akryloyyliryhmä, lohkeaa haloqeenivetvä. Yleiskaavan III mukainen amiini liittyy tällöin tähän akryloyyliryhmään. Kun reagoimaan saatetaan yleiskaavan II mukainen yhdiste, jossa Z on ryhmä -Ch^-Ch^-Hal, muodostuu siis määrätyissä olosuhteissa ensin yleiskaavan II mukaista yhdistettä, jossa Z on ryhmä -CHrCl·^, joka yhdiste sen jälkeen reaqoi edelleen in situ yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa.

Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan vastaavasti valmistaa myös siten, että yleiskaavan II mukaisesta yhdisteestä, jossa Z on ryhmä -CH^-CH^-Hal ja joka on liuotettu inerttiin liuottimeen, poistetaan ensin halo-geenivetyä kuumentamalla, parhaiten reaktioseoksen ref-luksointilämpötilaan, halogeenivetyä sitovan aineen avulla. Tällöin syntynyt yleiskaavan II mukainen yhdiste, jossa Z tarkoittaa ryhmää -CHsCH^, eristetään ja tämä yhdiste saatetaan sen jälkeen reaqoimaan sopivassa liuottimessa yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa lämpötiloissa, jotka ulottuvat reaktioseoksen kiehumispisteeseen asti.

Halogeenivetyä lohkaistaessa toimivat tässä reaktiotavassa liuottimina esimerkiksi alkoholit, kuten etanoli, korkealla kiehuvat eetterit, kuten dioks^ani tai tetrahydrofuraani, ja myös aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni. Halogeenivetyä lohkaisevana aineena käytetään esimerkiksi alkalikarbonaatteja, alkalivetykarbonaatteja tai tertiäärisiä orgaanisia amiineja, kuten trietyyliamiinia, pyridiiniä tai dimetyylianiliinia. Näin syntyneen välituotteen reaktio yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa tapahtuu liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa, kuten etanolissa, n-propanolissa, isopropanolissa, tai ketonissa, 4 67697 kuten asetonissa tai eetterissä, kuten dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä tai tolueenissa ja lämpötiloissa, jotka ulottuvat reaktioseoksen kiehumispisteeseen asti.

Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa fysiologisesti sopiviksi suoloikseen saattamalla reagoimaan tunnetuilla menetelmillä epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Sopiviksi hapoiksi ovat osoittautuneet esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosfori-happo, viinihappo, fumaarihappo, sitruunahappo, maleiini-happo, meripihkahappo tai oksaalihappo.

Oheisen keksinnön mukaan on valmistettuja yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ja/tai niiden fysiologisesti sopivia suoloja, epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, voidaan käyttää lääkeaineina. Lääkkeen ottamista varten se voi olla tabletteina, lääkerakeina, ampulleina, lääke-puikkoina tai liuoksina. Yksittäisannos on yleensä aikuisilla peroraalisessa antamistavassa 0,5 - 50 mg, yksittäisannos on parhaiten 1 - 10 mg. Päiväannos voi tällöin vaihdella välillä 1 - 100 mg, parhaiten 2 - 20 mg riippuen potilaan yksilöllisistä tarpeista.

Yleiskaavan II mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa seuraavasti:

Yleiskaavan IV mukainen 5,10-dihydro-llH-dibentso[b,e]-[1,4]-diatsepin-ll-oni 5 67697 I'

N-CO

*2~0\ Y)"R3 h jossa

Rp R2 ja R-j tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan U mukaisen halogeenipropionyyli-halogenidin tai yleiskaavan UI mukaisen akryylihappo-halogenidin kanssa 0 0 11 ti

Hai '-C-CH2-CH2-Hal Hai'-C-CHsCH2,

U UI

joissa

Hai ja Hai', jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat haloqeeniatomeja, kuten klooria, bromia tai jodia. Kun reagoimaan saatetaan kaavan U mukainen yhdiste, muodostuu yleiskaavan II mukainen yhdiste, jossa Z on ryhmä -CH2-CH2-Hal; kun reaqoimaan saatetaan yleiskaavan UI mukainen yhdiste, syntyy yleiskaavan II mukaista yhdistettä, jossa Z on ryhmä -CH=CH2· Reaktio tapahtuu parhaiten inertissä liuottimessa, mahdollisesti halogeenivetyä sitovan aineen läsnäollessa, korotetuissa lämpötiloissa, parhaiten reaktioseoksen kiehumislämpöti-lassa. Liuottimina voidaan käyttää aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä, tai eettereitä, kuten dietyylieetteriä, dip ropyy1ieetteriä, tai parhaiten 6 67697 syklisiä eettereitä, kuten dioksaania. Haloaeenivetvä sitoviksi aineiksi sopivat tertiääriset orqaaniset amiinit, kuten trietyy liamiini , N , N-dimetyylianiliini .ia pyridiini, tai myös orgaaniset emäkset, kuten alkalikarbonaatit tai alkalivetykarbonaatit. Reaktioseoksen jatkokäsittely tapahtuu tavalliseen tapaan. Saannot ovat 90 % asti teoreettisesta. Muodostuneet yleiskaavan II mukaiset halogeenipropionyyliyhdisteet ovat enimmäkseen hyvin kiteytyviä aineita, jotka voidaan käyttää enempää puhdistamatta raakatuotteina myöhemmissä reaktioissa.

Saattamalla vastaava yleiskaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan yleiskaavan V mukaisten yhdisteiden kanssa valmistettiin esimerkiksi seuraavat yhdisteet (esimerkiksi 3-klooripropionyylikloridin kanssa käyttämällä liuottimena dioksaania):

a) 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-llH-dibentso/b,e/-/1,3/diatsepin-11-oni, sp. 217 - 218°C

b) 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-10-metyyli-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-oni, sp. 181 - 182°C (hajoaa) c) 2-kloori-5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-10-metyyli-llH-dibentso/b,e//1,4/diatsepin-ll-oni, sp.

140 - 142°C

d) 2-kloori-5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-11-oni, sp. 169 - 171°C

e) 5-(3-klooripropionyyli)-10-etyyli-5,10-dihdyro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin^11-oni, sp. 133 - 134°C

f) 8-kloori-5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydrdo-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-oni, sp. 235 - 237°C

7 67697

Saattamalla vastaava kaavan IV mukainen yhdiste reaqoimaan yleiskaavan VI mukaisen akryylihappohaloqenidin kanssa valmistettiin seuraava yhdiste: g) 5-(akryloyyli)-5,10-dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/-diatsepin-ll-oni, sp. 155-157°C (hai.) (etanolista).

5-(3-halogeenipropionyyli)-5,10-dihydro-llH-dibentso-/b,e//l,4/diatsepin-ll-oni voidaan, kuten edellä on mainittu, kuitenkin helposti muuntaa yleiskaavan II mukaisiksi lähtöyhdisteiksi, joissa on 11-asemassa akrvlovyliryhmä ja joissa Z tarkoittaa ryhmää -CHsCl·^· Siten esimerkiksi 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-llH-dibentso-/b,e//l,4/diatsepin-ll-onista saadaan käyttämällä liuottimena etanolia ja keittämällä puoli tuntia refluksointilämpötilassa ja trietyyliamiinin ylimäärän läsnäollessa hyvällä saannolla 5-(akryloyyli)-5,lQ-dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin- 11-onia, sp. 255 - 257°C (hajoaa) (etanolista). Akryloyyli-yhdistettä ei tarvitse eristää reaktioseoksesta. Lisäämällä vastaavaa yleiskaavan III mukaista amiinia se voidaan saattaa reagoimaan suoraan reaktioseoksessa halutuksi yleiskaavan I mukaiseksi lopputuotteeksi.

Yleiskaavan IV mukaiset yhdisteet tunnetaan kirjallisuudesta (vrt. esimerkiksi Hunziker, Arzneimittelforschunq 13, 324 (1963) ja englantilainen patentti 1 236 112 (Thomae)).

Uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia.

Ne vaikuttavat erityisesti ulkkuksia estävästi ja eritystä estävästi sen lisäksi, että näiltä yhdisteiltä puuttuu määrättyjä sivuvaikutuksia, ne ovat mainittujen ominaisuuksien suhteen parempia kuin patenttijulkaisun DT-PS 1 795 176 kemiallisesti saman tapaiset yhdisteet.

Esimerkiksi seuraavien yhdisteiden: --- j: 8 67697 5.10- dihydro-5-/3-(pyrrolidino)propionyyli/-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-oni-hydrokloridi = A ,

5.10- dihydro-10-metyyli-5-/3-pyrrolidino)prooionyyli/-ΙΙΗ-dibentso/(b, e//1,4/diatsepin-ll-oni-hydroklor idi = B

ja 5.10- dihydro-5-/3-(piperidino)propionyyli/-llH-

dibentso/b,e//1,4/diatsepin-11-oni-hydrokloridi = C

mahahapon erittymistä estävä vaikutus, ulkkuksia estävä vaikutus, mydriaasivaikutus .ja akuutti toksisuus tutkittiin verrattuna seuraaviin tunnettuihin yhdisteisiin: 5.10- dihydro-5-pyrrolidinoasetyyli-llH- dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-oni = D, 5.10- dihydro-10-metyyli-5-pyrrolidinoasetyyli-

llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-oni-hydrokloridi = E

ia 5.10- dihydro-5-piperidinoasetyyli-llH-dibentso-

/b,e//l,4/diatsepin-11-oni = F

Mahanesteen erittymiseen kohdistuva estovaikutus tutkittiin H. Shay et al-menetelmällä, Gastoenterloqy 26, 906 (1954) CrlrCOBS (WI)BR Albino-urosrotilla, joiden paino oli 100 - 125 g. Rottia oli paastotettu 24 tuntia ennen tutkimusta. Vatsaa avattiin eetterianestesiassa .ja mahan pois-totiet sidottiin. Applikoitavia yhdisteitä injisoitiin 0,2 ml/100 painogramman suuruinen vakiotilavuus duodenuumiin välittömästi pyloruksen liqatoinnin jälkeen. Jokainen annos annettiin kulloinkin 10 rotan muodostamalle ryhmälle. Vertailueläimet saivat yhtä suuren tilavuuden väliteainetta (0,2-prosenttinen metyyliselluloosaliuos). 4 tunnin kuluttua eläimet tapettiin nyrjäyttämällä kaulanikama, mahat poistettiin, avattiin pitkin pääkaarta .ja mahan sisältö otettiin talteen. Mahanesteen suolahapon kokonaismäärä määritettiin titraamalla N/10 natriumhydroksidiliuokse11a. Tulokset määritettiin prosentuaalisina suhteina niistä arvoista, jotka oli saatu käsitellyistä ja käsittelemättömistä 9 67697 eläimistä .ia ED^^-arvo laskettiin D.J. Finney’n lineaarisella Probit-reqressioanalyysillä, Probits Analysis, Cambridqe University Press, 1971.

Mahahaavaumien muodostumiseen kohdistuva estovaikutus tutkittiin P.A, Bown'in menetelmällä, European J. Pharmacol. 51, 275 (1978), Crl : COBS-CD (SD ) BR naarasrotilla , /joiden ruumiinpaino oli 130 - 160 g. Applikoitavat aineet suspen-doitiin 0,2-prosenttiseen metyy1ise1luloosalluokseen ja annettiin mahaletkun kautta eläimille, joita oli sitä ennen paastotettu 24 tuntia. 30 minuuttia tutkittavien yhdisteiden antamisen .jälkeen rotille annettiin 8 mg/paino-kilo asetyylisalisyylihappoa .ja 30 minuutin kuluttua eläimet suljettiin huoneen lämpötilassa pienisilmäiseen vanunkiverkkoon. Sen jälkeen, kun eläimiä oli pidetty yksi tunti tässä vanunkiverkossa. ne tapettiin nyrjäyttämällä niskanikama; mahat poistettiin, aukaistiin pitkin pienempää kaarta, sisäpuoli käännettiin ulospäin ja laitettiin reagenssilasille ja rekisteröitiin mahahaavat. Yhdisteiden teho todettiin siten, että käsittelemättömiltä rotilta laskettiin niiden mahojen lukumäärä, joissa haavaumia ei ollut. Tämän jälkeen ED^g laskettiin J.T. Litchfield'in ja F. Wilcoxon’in menetemällä, J. Pharmac. Exp. Therap.

96, 99 (1949).

Pupillin kokoon kohdistuva vaikutus tutkittiin CrlsCOBS-CD(SD)BR urosrotilla, joiden paino oli 100 - 130 g; käytettiin Nachet-binokulaari-mikroskooopia, jossa oli asteikolla varustettu linssi, ja 10-kertaista suurennusta.

Yhdisteet suspendoitiin 0,2-prosenttiseen metyyliselluloo-saliuokseen ja annettiin mahaletkun kautta. Annosta kohti käytettiin 5 rotan ryhmiä. Vertailueläimet saivat saman tilavuuden (1 ml/100 painoqrammaa) väliteainetta. Pupillien halkaisija mitattiin ennen käsittelyä ja 30, 60, 90 ja 120 minuuttia sen jälkeen; teho ilmoitettiin prosentteina laskettuna atropiinilla saaduista maksimaalisista halkaisijoista. Tämän jälkeen ED^g määritettiin D.J. Finney'n 10 67697 lineaarisella probit-reqressioanalyysillä.

Akuutti toksisuus määritettiin Cr1:COBS-CD-1(ICR) uroshii-rillä, joiden paino oli 22 - 24 g .ia joita oli ennen koetta paastotettu 15 tuntia. Kutakin yhdistettä annettiin eri annokset mahaletkun kautta kulloinkin 5-10 eläintä käsittäville ryhmille ja LD^-arvot laskettiin D.J. Finney'n menetelmällä.

Saadut arvot on esitetty seuraavassa taulukossa:

Yh- Mahanesteen Ulkkuksen Mydriaasi Akuutti tok- diste erittymistä estovai- (rotta) sisuus estävä vaiku- kotukset (hiiri) tus (hapon (rotta) vapauttaminen (rotta) ED_0 mg/kg ED5Q mg/kg EDmg/kg LD5Q mg/kq i · a ♦ ^P * O · ^ · O · A 0,20 1,27 3,61 609 B 0,73 2,05 574 C 1,60 2,10 3,84 813 D 8,15 10,20 9,91 860 E 18,05 8,40 9,84 816 E 6,17 10,40 5,82 600

Yhdisteisiin D, E ja F verrattuna yhdisteet A, B ja C estävät merkittävästi voimakkaammin mahanesteen erittymistä tai suolahapon vapautumista ja vastaavasti haavaumien muodostumista. Ulkkuksia estävän vaikutuksen ED^-arvon suhde mydriaattisen vaikutuksen ED^-arvoon on sitä paitsi yhdisteillä A ja C pienempi kuin 1, so. terapeuttisesti oikealla annostuksella ei näillä yhdisteillä ole vielä mitään mydriaattista vaikutusta.

Seuraavat esimerkit selventävät lähemmin keksintöä:

Esimerkki 1 11 67697 5.10- dihydro-5-/3-(pyrrolid i n o_^P r o p i o n y y 1 i /-11H -_d i b_e n t so -/b,e//l,4/diatsepin-ll-oni-hydrokloridi 6,0 g (0,2 moolia) 3-(3-klooripropionyyli)-5,lO-dihydro-llH-* dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia ja 35,5 g (0,5 moolia) pyrrol idiinia kuumennettiin 45 minuuttia refluksoiden 600 mlrssa isopropanolia. Aktiivihiilen lisäämisen jälkeen suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhiiössä. Jäännös sekoitettiin veden kanssa, kiteinen aine erotettiin imulla ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Saatiin 55 g 5.10- dihydro-5-/2-(pyrrolidino)propionyyli/-llH-dibentso-/b,e//l,4/diafcsepin-ll-onia, sp. 171-173°C.

Tämä emäs liuotettiin lämmittämällä 200 raitaan n-propanolia ja lisättiin laskettu määrä väkevää suolahappoa. Saatiin 55.5 g hydrokloridia, sp. 241-243°C. Saanto: 75 % teoreettisesta .

Esimerkki 2 5.10- dihydro-10-metyyli-5-/3-(pyrrolidino)propionyyli/-ΙΙΗ-d iberitso/b , e//l, 4/d iatsep in-1l-oni-hydroklorid i 4.5 g (0,015 moolia) 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-10-me tyy li-HH-dibentso/b, e//1,4/d iatsep in-ll-onia ja 2.6 g (0,0375 moolia) pyrrolidiinia kuumennettiin 2 tuntia refluksoiden 45 ml:ssa isopropanolia ja seos jatkokäsiteltiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saatiin 3,9 g hydrokloridia, sp. 235 - 237°C (kiteytetty uudelleen isopropanolista). Saanto: 67 % teoreettisesta.

12

Esimerkki 3 67697 2-kloori-5,lQ-dihydro-5-/3-(pyrrolidino)propiony^li/- 11H-dibentso/bte//l. 4AJicrtsepin-l_l-oni 6,7 g (0,02 moolia) 2-kloori-5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihdyro-HH-dibent so/b, e//l, 4/diatsepin-ll-onia ja 7,1 g (0,1 moolia) pyrrolidiinia kuumennettiin kaksi tuntia refluksoiden 30 ml:ssa isopropanolia. Aktiivihiilen lisäämisen jälkeen suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjiössä. Kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen 50-prosenttisesta vesipitoisesta isopropanolist». Saatiin 4,3 g yhdistettä, sp. 167-169°C. Saanto: 58 teoreettisesta.

Esimerkki _4 2-kloori-5,10-dihydro-10-metyyli-5-/3- (pyrrol id iin o )propio-nyyli/-llH-dibentso/b, e//l,4/_-diatsepin-ll-oni 3.5 g (0,01 moolia) 2-k loori-5-(3-klooripropionyyli)- 5.10- dihydro-10-metvyli-llH-dibentso/b,e//1,4/diatsepin-ll-onia ja 3,5 g (0,05 moolia) pyrrolidiinia kuumennettiin 4 tuntia refluksoiden 50 ml:ssa dioksaania. Aktiivihiilen lisäämisen jälkeen suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös liuotettiin kloroformiin. Tämä liuos ravisteltiin veden kanssa ja oraaaninen faasi haihdutettiin tyhjiössä, öljymäinen jäännös kiteytttiin lisäämällä eetteriä. Kiteyttämällä uudelleen sykloheksaanista saatiin 2.6 g kiteitä, sp. 118-120°C. Saanto: 67 % teoreettisesta.

Esimerkki 5 5.10- di hyd ro-5-/3- (£iP£r ijd ino ) p r o p io ny y 1 i /-11 H - d ibentso-/b, e//l,4/dj.atsepin-11-oni-hydrokloridi 60,9 g (0,2 moolia) 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-HH-dibentso/b,e//l,4/diatepin-ll-onia ja 42,5 g (0,5 moolia) piperidiiniä 600 ml:ssa isopropanolia saatettiin i3 6 7 6 9 7 reagoimaan ja jatkokäsiteltiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saatiin 53 g hydrokloridia (kiteytetty uudelleen n-propanolista), sp. 250-252°C. Saanto: 69 % teoreettisesta. (Emäksen sulamispiste 170-172°C, kiteytetty uudelleen isopropanolista).

Esimerkki 6 5.10-dihydro-10-metyyli-5-/3- (piper id ino) prop ionyyJ.i/-HH-d ibentso/b. e//l, 4/diatsep in- 11-oni-hydrokloridi 6,3 g (0,02 moolia) 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-10-metyyli-llH-dibentso/b,e//l,4/diatepin-ll-pnia ja 4,25 g (0,05 moolia) piperidiiniä liuotettiin 100 mlsssa dimetyyliformamidia ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa 60 tuntia. Saostunut piperidiinihydrokloridi erotettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin tyhiiössä, jäännös liuotettiin etanoliin, säädettiin pH-arvoon 2 suolahapolla ja liuotin tislattiin pois tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen isopropa no 1i/etikkahappoetyyliesteristä (1:1). Saatiin 4,4 g hydrokloridia, sp. 248-249°C. Saanto: 55 % teoreettisesta.

Esimerkki 7 2-kloori-5,10-dihyd¢0-5-/3- (p_ipei^i d in o) p r o p i o n y y 1 i /-11H -dibentso/b,e//l,4/diatsepin-11-oni 5,0 g (0,015 moolia) 2-kloori-5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-HH-dibentso/b,e//1,4/diatsepin-ll-onia ja 4,3 g (0,05 moolia) piperidiiniä kuumennettiin 1 tunti refluksoiden 100 ml:ssa dioksaania. Reaktioseos haihdutettiin tyhjiössä, jäännös liuotettiin laimeaan etikkahappoon, lisättiin aktiivihiiltä ja suodatettiin. Suodos säädettiin ammoniakilla alkaliseksi ja ravisteltiin klorofrmin kanssa. Klorofor-miliuos haihdutettiin tyhjiössä, jäännös kiteytettiin isopropanolista ja uudelleen metanolista. Saatiin 2,9 g i4 67697 yhdistettä, sp. 170-172°C. Saanto: 50 % teoreetisesta, Esmerkki 8 5.10- dihydro-5-/3-(2-metyylipiperidino)propionyyli/-llJH-dibentso/b.e//l,4/diatsepiin-ll-oni-vetyfumaraatti 9,0 g (0,03 moolia) 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihdyro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia ja 7,4 g (0,075 moolia) 2-metyylipiperidiiniä kuumennettiin 4 tuntia refluksoiden 200 ml:ssa isopropanolia. Reaktioseos haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös puhdistettiin piihappoaeelipylväässä (eluoin-tiaine: kloroformi+iso-oktaani+metanoli+ammoniakki = 5+2+3+0,3). Saatu emäs (sp. 156-157°C, kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista) liuotettiin lämmittämällä etikkahappo-etyyliesteriin, liuokseen lisättiin fumaarihappoa ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen etikkahappoetyyliesteri/metanolista. Saatiin 6,0 g vety-fumaraattia, sp. 140-142°C. Saanto: 42 % teoreettisesta.

Esimerkki 9 5.10- dihydro-10-metyyli-5-/3-(2-metyylipiperidino)propionyy-li/-llH-dibentso/b<e//l,4/diatse p Jl n -11 - on i- v e t y s ui f a^a t jti 6,3 g (0,02 moolia) 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-10-metyyli-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia ja 5 g (0,05 moolia) 2-metyylipiperidiiniä kuumennettiin 2 tuntia refluksoiden 200 ml:ssa isopropanolia. Reaktioseos haihdutettiin tyhjiössä, jäännös liuotettiin metyleeni-kloridiin ja pestiin vedellä. Orgaaninen faasi haihdutettiin tyhjiössä, liuotettiin etanoliin ja lisättiin 4,5 g 30-prosenttista rikkihappoa. Osa alkoholista tislattiin pois ja vetysulfaatti kiteytettiin lisäämällä etikkahappo-etyyliesteriä. Saatiin 3,8 g tuotetta, sp. 215 - 217°C. Saanto: 40 % teoreettisesta.

Il

Esimerkki 10 67697 5.10- dihydro-10-etyyli-5-/3-(2-metyy Lip ip e r i d i n o) p ro p i o ny y/-li-llH-dibentso/b, e//l , 4/d i a t s e p i n-11-o n i-h y d r£kl£r id_i 6,6 g (0,02 moolia) 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihdydro-10-etyyli-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia (sp. 133-134°C) ja 5 g (0,05 moolia) 2-metyylipiperidiiniä kuumennettiin 2 tuntia refluksoiden 100 ml:ssa isopropanolia. Reaktioseos haihdutettiin tyhjiössä, liuotettiin metylee-nikloridiin ja pestiin vedellä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin kuumaan asetoniin ja lisättiin laskettu määrä suolahappoa. Hydrokloridia, sp. 243-244°C, kiteytyi 4,3 g. Saanto: 50 % teoreettisesta.

Esimerkki 11 2-kloori-5t10-dihydro-5-/3-(2-metyylipiperidino)propionyy-li/-llH-dibentso/b.e//l,4/diatse p_in- 11-oni 5,0 g (0,015 moolia) 2-kloori-5-(3-klooripropionyyli)- 5.10- dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia ja 5 g (0,05 moolia) 2-metyylipiperidiiniä kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia 100 ml:ssa dioksaania ja jatkokä-siteltiin esimerkissä 7 kuvatulla tavalla. Saatiin 3,3 g yhdistettä, sp. 199-201°C (kiteytetty uudelleen isopropa-nolista). Saanto: 54 % teoreettisesta.

Esimerkki 12 8-kloori-5.10-dihydro-5-/3 - (2-metyylipiperidinoJ[pr£pi£nyxli/-ΙΙΗ-d ibentso/b t e//l,4/diastsepin-11-oni 11,5 g (0,034 moolia) 8-kloori-5-(3-klooripropionyyli)-5,aO-dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia (sp. 235-237°C) ja 16,2 g (0,16 moolia) 2-metyylipiperidiiniä kuumennettiin 1 tunti refluksoiden 100 mltssa i6 67697 isopropanolia. Reaktioseos haihdutettiin tyhiiössä, .jäännös liuotettiin kloroformiin, pestiin natriumhydroksidilla ja orgaaninen liuotin tislattiin pois tyhiiössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen ksvleenistä. Saatiin 12,0 g yhdistettä, sp. 201-202°C (hajoaa). Saanto: 88 % teoreettisesta.

Esimerkki 13 5.10- dihydro-5-/3-(2-etyylip iperidino)propionyyli/-llH>-dibentso/b,e//l14/diatsepin-ll-oni 6,0 g (0,02 moolia) 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-l.lH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia ja 8,3 g (0,075 moolia) 2-etyylipiperidiiniä sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa 100 ml:ssa dimetvyli formamidia. Liuotin tislattiin pois tvhiiössä ja jäännös puhdistettiin pii-happoaeelipylväässä (eluointiaineena : etanoli). Saatu emäs kiteytettiin uudelleen etikkahappoetyyliesteri/-eetteristä. Saatiin 3,6 g yhdistettä, sp. 147-148°C.

Saanto: 48 % teoreettisesta.

Esimerkki 14 5.10- dihydro-5-/3-(2-etvylipierpid ino)propionyyli/-10-metyyli-llH-dibentso/bte//l, 4/d ia t se p in -11 - o n i^h y d r oJ< lori d_i 8.5 g (0,027 moolia) 5-(3-klooripropionyy1i)-5,10-dihydro-10-metyyli-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia ja 8.5 g (0,075 moolia) 2-etyylipiperidiiniä kuumennettiin 3 tuntia refluksoiden 85 ml:ssa n-propanolia. Jatkokäsittely suoritettiin esimerkissä 10 kuvatulla tavalla. Kiteytettiin uudelleen seoksesta, joka sisälsi yhtä suuret osat dioksaania ja asetonia, jolloin saatiin 6,8 g hydroklorid ia, sp. 209-211°C. Saanto: 58 % teoreettisesta.

r ,, 17 67697

Esime^rkjii 15 5.10- dihydro-5-/3-(2,6-dimetyylipiperidino)propionyyli/-10-metyyli-llH-dibentso/b, e//lx4 /dI i a_t s epin-ll-oni 6.3 g (0,02 moolia) 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-10-metyyli-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia ja 8.4 9 (0,073 moolia) 2,6-dimetyylipiperidiiniä kuumennettiin 6 tuntia refluksoiden 100 ml:ssa isopropanolia. Jatkokäsittely suoritettiin esimerkissä 13 kuvatulla tavalla. Kiteyttämällä uudelleen etikkahappoetyyliesteristä ja lisäämällä vähän eetteriä saatiin 4,2 g yhdistettä, sp. 143-145°C. Saanto: 54 % teoreettisesta.

Esimerkki 16 5.10- dihydro-5-/3-(morfol in o )propi o _n y yJL i /-1_1 H - d i b e n t s o~ /b,e//lt4/diatsepin-ll-oni 6,0 g (0,02 moolia) 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-ΙΙΗ-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-11-onia ja 10 g (0,11 moolia) morfoliinia kuumennettiin 2 tuntia refluksoiden 200 mlrssa isopropanolia. Liuotin tislattiin pois ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin. Liuos pestiin vedellä. Liuottimen tislaamisen jälkeen jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Saatiin 3,9 g yhdistettä, sp. 183-184°C. Saanto: 56 % teoreettisesta.

Esimerkki 17 5.10- dihydro-10-metyyli-5-/3-morfolino)propionyyli /-ΙΙΗ-d ibent so/b, e//l^/di at sepin -11-oni-hydrokooridi 6,3 g (0,02 moolia)5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-10-metyyli-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia ja 10 g (0,11 mokolia) morfoliinia kuumennettiin refluksoiden 3 tuntia 200 ml:ssa isopropanolia. Liuottimen tislaamisen ie 67697 jälkeen jäännös liuotettiin metyleenikloridiin. pestiin vedellä ja orgaaninen liuos haihdutettiin tyhjiössä.

Jäännös liuotettiin etanoliin ja säädettiin pH-arvoon 4 suolahapolla. Saostunut hydrokloridi kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Saatiin 3,9 g yhdistettä, sp. 256-257°C (hajoaa). Saanto: 49 % teoreettisesta.

Esimerkki 18 2-kloori-5,lQ-dihydro-10-metyy1Ϊ-5-/3-(morfolino)propio-nyyli/-llH-dibentso/b,e//l, 4/d iatsepin -_ll-on i 3,5 g (0,01 moolia) 2-kloori-5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-10-metyyli-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia ja 4,4 g (0,05 moolia) morfoliinia kuumennettiin 4 tuntia refluksoiden 50 ml:ssa dioksaania. Jatkokäsittely suoritettiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla. Kiteyttämällä uudelleen isopropanolista ja lisäämällä vähän eetteriä saatiin 2,5 g yhdistettä, sp. 138-140°C. Saanto: 62 % teoreettisesta.

Esimerkki 19 5,10-dihydro-5-/3-(pyrrolidino)propion y^l i/ -1_1 H - i b en t sjd-l_i4/cliatsepin-l 1_-o n_i Lähtöyhdisteen valmistus: 5-akryloyyli-5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-on i a) 5,0 g (0,017 mooia) 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia ja 2,0 g (0,02 moolia) trietyyliamiinia kuumennettiin 30 minuuttia refluksoiden 250 ml:ssa etanolia ja sen jälkeen haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös sekoitettiin veden kanssa. Suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen saatiin 5-akryloyyli-5,10-dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia kvantitatiivisella saannolla. Etanolista uudelleenkitevttämisen jälkeen n 19 □ 67697 sulamispiste: 255-257 C (hajoaa).

b) 5,26 g (0,025 moolia) 5,10-dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/-diatsepin-ll-onia ja 2,7 g (0,03 moolia) akryylihappokloridia keitettiin 3 tuntia refluksoiden 200 ml:ssa tolueenia.

Sen jälkeen haihdutettiin tyhjiössä kuiviin ja jäännös sekoitettiin natriumbikarbonaattiliuoksen kanssa. Suodattamisen, vesipesun ja kuivaamisen jälkeen saatiin kvantitatiivisella saannolla 5-akryloyyli-5,10-dihydro-llH-dibentso/b,e//1,4/diatsepin-11-onia. Etanolista uudelleen-kiteyttämisen jälkeen sulamispiste: 255-257°C (hajoaa).

Lopputuotteen valmistus: 5i10-dihydro-5-/3-(pyrrolidino)-propionyyli/-llH-diben t so/Ib, e// lx4 / diatsepin-ll-oni 5.3 g (0,02 moolia) 5-akryloyyli-5,10-dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia ja 1,6 g (0,022 moolia) pyrrolidiinia kuumennettiin 30 minuuttia refluksoiden ja sekoittaen 200 ml:ssa etanolia. Aktiivihiilen lisäämisen jälkeen suodatettiin kuumana ja suodos haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen pienestä määrästä etikkahappoetyyliesteriä. Saatiin 5,7 q yhdistettä, sp.: 171-173°C. Saanto: 85 ?ό teoreettisesta.

Esimerkki _20 5,10-dihydro-5-/3 - (py^rol^id ino ) propionyyli/-llH-dibentso-/b.e//lt4/diatsepin-ll-oni 6.3 g (0,03 moolia) 5,10-dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/-diatsepin-ll-onia ja 3,3 g (0,036 moolia) akryylihappo-kloridia kuumennettiin 3 tuntia refluksoiden ja sekoittaen 200 ml:ssa tolueenia. Reaktioseos haihdutettiin tyhjiössä. Kuivaan jäännökseen lisättiin 200 ml etanolia ja kiehuvaan liuokseen lisättiin tipottain ja samalla sekoittaen 2,5 g (0,035 moolia) pyrrolidiinia. Tämän jälkeen kuumenenttiin vielä 20 minuuttia, haihdutettiin tyhjiössä noin 10 osaan 20 67697 tilavuudesta ja väri poistettiin suodatama11a aktiivihiili/-piihappogeelin läpi. Raakatuote kiteytettiin uudelleen pienestä määrästä etikkahaopoesteriä. Saatiin 8,8 g yhdistettä, sp. 171 - 173°C. Saanto: 87 % teoreettisesta.

Claims (6)

1. 21 67697
2. 1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 5-asemassa substituoituja 5,lO-dihydro-llH-dibentsofb,e]£l,4]diatsepin-11-oneja, joiden kaava I on R, 0 _ I II Aaj? 3 (I) N o=c-ch2-ch2-r4 jossa R^ on vetyatomi, metyyli- tai etyyliryhmä, R2 on vety- tai klooriatomi, R3 on vety- tai klooriatomi ja R4 on pyrrolidino-, piperidino-, 2-metyyli-piperidino-, 2-etyyli-piperidino-, 2,6-dimetyylipiperidino- tai morfo-linoryhmä, ja niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että 5,10-dihydro-llH-dibentsofb,eJ£l,4]diatsepin-ll-oni, jonka kaava II on R · .... o=c-z jossa R^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on ryhmä -CH2-CH2-Hal tai -CH=CH2, jolloin Hai tarkoittaa halogeeniatomia, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen amiinin kanssa 67697 H ’ R4 (III) jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, ja haluttaessa muunnetaan näin saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa,
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleiskaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Z tarkoittaa ryhmää -CHj-Cl^-Hal, jolloin Hai on halogeeniatomi, parhaiten kloori- tai bromiatomi, saatetaan reagoimaan iner-tissä orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa lämpötiloissa, jotka ulottuvat reaktioseoksen kiehumispisteeseen asti, joko vähintään 2-moolisen ylimäärän kanssa yleiskaavan (III) mukaista amiinia tai yleiskaavan (III) mukaisen amiinin kanssa kun mukana on halogeenivetyä sitovaa ainetta.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleiskaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Z on ryhmä -CH=CH2» saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen amiinin kanssa orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa, jotka ulottuvat reaktioseoksen kiehumispisteeseen asti.
5. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on: 5.10- dihydro-5~C3-(pyrrolidino)propionyyliJ-llH-dibentso-[b,ej£l,4Jdiatsepin-ll-oni, 5.10- dihydro-10-metyyli-5-f3-(pyrrolidino)propionyyliJ-llH-dibentso[b,eJ tl,4Jdiatsepin-oni, 5.10- dihydro-5-f3-(piperidinoJpropionyyli]-llH-dibentso-|b,ejCl,4Jdiatsepin-ll-oni, tai jonkin näiden fysiologisesti sopivista suoloista epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Il 67697
6. 1. Förfarande för framställning av farmakologist värdefulla i 5-ställning substituerad 5,10-dihydro-llH-dibenzo£b,e]£1,4J-diazepin-ll-on med formeln I Ri 0 ^ l_ll ^ N o=c-ch2-ch2-r4 där RjL är en väteatom, metyl- eller etylgrupp, R2 är en väte- eller kloratom, R3 är en väte- eller kloratom och R4 är en pyrrolidino-, piperidino-, 2-metyl-piperidino-, 2-etyl-piperidino-, 2,6-dimetylpiperidino- eller morfo-linogrupp, och deras salter med oorganiska eller organiska syror, kännetecknad därav, att 5,10-dihydro-llH-dibenzofb,ej£1,4Jdiazepin-ll-on med formeln II *l O --CX o=c-z där R^f R2 och R3 avser detsamma som ovan och Z är en grupp -CH2-CH2-Hal eller -CH=CH2, där Hai aveer en