FI67697C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla i 5-staellning substituerade 5,10-dihydro-11h-dibenzo-(b,e)(1,4)diazepin-11-oner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla i 5-staellning substituerade 5,10-dihydro-11h-dibenzo-(b,e)(1,4)diazepin-11-oner Download PDFInfo
- Publication number
- FI67697C FI67697C FI812321A FI812321A FI67697C FI 67697 C FI67697 C FI 67697C FI 812321 A FI812321 A FI 812321A FI 812321 A FI812321 A FI 812321A FI 67697 C FI67697 C FI 67697C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- dibenzo
- diazepin
- general formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- -1 pyrrolidino, piperidino, 2-methyl-piperidino, 2-ethyl-piperidino, 2,6-dimethyl-piperidino Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 9
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 7
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBBKKFZGCDJDQK-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCCN1 QBBKKFZGCDJDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJYVIIWSTMUPQD-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-(3-chloropropanoyl)-5-methylbenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2N(C(=O)CCCl)C2=CC=C(Cl)C=C21 LJYVIIWSTMUPQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTKLCYLKBLLYAQ-UHFFFAOYSA-N 11-prop-2-enoyl-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)C=C)C2=CC=CC=C21 BTKLCYLKBLLYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CCCC(C)N1 SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVVFXAAMMFTLGN-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydrobenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C12 KVVFXAAMMFTLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXZRBSKKOSUSRZ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-(3-chloropropanoyl)-7,8-dihydro-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N(C(=O)CCCl)C2=C1CC(Cl)C=C2 VXZRBSKKOSUSRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- YHGGVHLVYKYOBS-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N=C2C=CC=CC2=NC2=CC=CC=C12 YHGGVHLVYKYOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
1 67697
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 5-asemassa substituoituja 5, lO-dihydro-HH-dibentsoJb,ej£lr4|diatsepin- 11-oneja - Förfarande för framställning av farmakologist värdefulla i 5-ställning substituerade5,10-dihydro-llH-dibenzofb,eJ Jl,4Jdiazepin-ll-oner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 5-asemassa substituoituja 5,10-dihydro-llH-dibentsofb,e]tl,4Jdiatsepin-li-oneja, joiden kaava I on R, 0 p3
^ N
! o=c-ch2-ch2-r4 jossa R^ on vetyatomi, metyyli- tai etyyliryhmä, R2 on vety- tai klooriatomi, R2 on vety- tai klooriatomi ja R4 on pyrrolidino-, piperidino-, 2-metyyli-piperidino-, 2-etyyli-piperidino-, 2,6-dimetyylipiperidino- tai morfo-linoryhmä, ja niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Keksinnön mukaan uudet kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavasti: 2 67697
Yleiskaavan II mukainen 5,10-dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/-diatsepin-ll-oni
Ri 0
I II
N-c 7 o=c-z jossa R^, R2 ja R-j tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on ryhmä -CH2“CH2~Hal tai -CHrC!^, jolloin Hai on haloqeeniatomi, erityisesti kloori- tai bromiatomi, saatetaan reaqoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa H - R^ ,(III) jossa tarkoittaa samaa kuin edellä.
Mikäli Z tarkoittaa ryhmää -CH2-CH2~Hal, reaktio tapahtuu edullisesti inertissä liuottimessa, mahdollisesti lisäämällä happoa sitovaa ainetta, lämpötiloissa aina reaktioseoksen kiehumispisteeseen asti. Liuottimina käytetään parhaiten alkoholeja, kuten etanolia, n-propanolia, isopropanolia, ketoneja, kuten asetonia, eettereitä, kuten dioksaania tai tetrahydrofuraania tai myös dimetyyliformamidia; myös aromaattisia hiilivetyiä, kuten bentseeniä tai toluee-nia, voidaan käyttää. Vapautuvan halooeenivedyn sitomiseksi on tarkoituksenmukaista käyttää yleiskaavan III mukaista amiinia vähintään 2 moolin ylimäärä; kuitenkin voidaan
II
3 67697 käyttää myös muita haloqeenivetvä sitovia aineita, esimerkiksi alkalikarbonaatte.i a , aikai ivetykarbonaatte i a tai tertiäärisiä amiineja, kuten trietyyliamiinia, pyridiiniä tai dimetyylianiliinia.
Reaktio voi tapahtua niin, että yleiskaavan II mukaisesta yhdisteestä, jossa ryhmä -CO-CH^-CH^-Hal asemesta on vastaava akryloyyliryhmä, lohkeaa haloqeenivetvä. Yleiskaavan III mukainen amiini liittyy tällöin tähän akryloyyliryhmään. Kun reagoimaan saatetaan yleiskaavan II mukainen yhdiste, jossa Z on ryhmä -Ch^-Ch^-Hal, muodostuu siis määrätyissä olosuhteissa ensin yleiskaavan II mukaista yhdistettä, jossa Z on ryhmä -CHrCl·^, joka yhdiste sen jälkeen reaqoi edelleen in situ yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan vastaavasti valmistaa myös siten, että yleiskaavan II mukaisesta yhdisteestä, jossa Z on ryhmä -CH^-CH^-Hal ja joka on liuotettu inerttiin liuottimeen, poistetaan ensin halo-geenivetyä kuumentamalla, parhaiten reaktioseoksen ref-luksointilämpötilaan, halogeenivetyä sitovan aineen avulla. Tällöin syntynyt yleiskaavan II mukainen yhdiste, jossa Z tarkoittaa ryhmää -CHsCH^, eristetään ja tämä yhdiste saatetaan sen jälkeen reaqoimaan sopivassa liuottimessa yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa lämpötiloissa, jotka ulottuvat reaktioseoksen kiehumispisteeseen asti.
Halogeenivetyä lohkaistaessa toimivat tässä reaktiotavassa liuottimina esimerkiksi alkoholit, kuten etanoli, korkealla kiehuvat eetterit, kuten dioks^ani tai tetrahydrofuraani, ja myös aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni. Halogeenivetyä lohkaisevana aineena käytetään esimerkiksi alkalikarbonaatteja, alkalivetykarbonaatteja tai tertiäärisiä orgaanisia amiineja, kuten trietyyliamiinia, pyridiiniä tai dimetyylianiliinia. Näin syntyneen välituotteen reaktio yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa tapahtuu liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa, kuten etanolissa, n-propanolissa, isopropanolissa, tai ketonissa, 4 67697 kuten asetonissa tai eetterissä, kuten dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä tai tolueenissa ja lämpötiloissa, jotka ulottuvat reaktioseoksen kiehumispisteeseen asti.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa fysiologisesti sopiviksi suoloikseen saattamalla reagoimaan tunnetuilla menetelmillä epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Sopiviksi hapoiksi ovat osoittautuneet esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosfori-happo, viinihappo, fumaarihappo, sitruunahappo, maleiini-happo, meripihkahappo tai oksaalihappo.
Oheisen keksinnön mukaan on valmistettuja yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ja/tai niiden fysiologisesti sopivia suoloja, epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, voidaan käyttää lääkeaineina. Lääkkeen ottamista varten se voi olla tabletteina, lääkerakeina, ampulleina, lääke-puikkoina tai liuoksina. Yksittäisannos on yleensä aikuisilla peroraalisessa antamistavassa 0,5 - 50 mg, yksittäisannos on parhaiten 1 - 10 mg. Päiväannos voi tällöin vaihdella välillä 1 - 100 mg, parhaiten 2 - 20 mg riippuen potilaan yksilöllisistä tarpeista.
Yleiskaavan II mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa seuraavasti:
Yleiskaavan IV mukainen 5,10-dihydro-llH-dibentso[b,e]-[1,4]-diatsepin-ll-oni 5 67697 I'
N-CO
*2~0\ Y)"R3 h jossa
Rp R2 ja R-j tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan U mukaisen halogeenipropionyyli-halogenidin tai yleiskaavan UI mukaisen akryylihappo-halogenidin kanssa 0 0 11 ti
Hai '-C-CH2-CH2-Hal Hai'-C-CHsCH2,
U UI
joissa
Hai ja Hai', jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat haloqeeniatomeja, kuten klooria, bromia tai jodia. Kun reagoimaan saatetaan kaavan U mukainen yhdiste, muodostuu yleiskaavan II mukainen yhdiste, jossa Z on ryhmä -CH2-CH2-Hal; kun reaqoimaan saatetaan yleiskaavan UI mukainen yhdiste, syntyy yleiskaavan II mukaista yhdistettä, jossa Z on ryhmä -CH=CH2· Reaktio tapahtuu parhaiten inertissä liuottimessa, mahdollisesti halogeenivetyä sitovan aineen läsnäollessa, korotetuissa lämpötiloissa, parhaiten reaktioseoksen kiehumislämpöti-lassa. Liuottimina voidaan käyttää aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä, tai eettereitä, kuten dietyylieetteriä, dip ropyy1ieetteriä, tai parhaiten 6 67697 syklisiä eettereitä, kuten dioksaania. Haloaeenivetvä sitoviksi aineiksi sopivat tertiääriset orqaaniset amiinit, kuten trietyy liamiini , N , N-dimetyylianiliini .ia pyridiini, tai myös orgaaniset emäkset, kuten alkalikarbonaatit tai alkalivetykarbonaatit. Reaktioseoksen jatkokäsittely tapahtuu tavalliseen tapaan. Saannot ovat 90 % asti teoreettisesta. Muodostuneet yleiskaavan II mukaiset halogeenipropionyyliyhdisteet ovat enimmäkseen hyvin kiteytyviä aineita, jotka voidaan käyttää enempää puhdistamatta raakatuotteina myöhemmissä reaktioissa.
Saattamalla vastaava yleiskaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan yleiskaavan V mukaisten yhdisteiden kanssa valmistettiin esimerkiksi seuraavat yhdisteet (esimerkiksi 3-klooripropionyylikloridin kanssa käyttämällä liuottimena dioksaania):
a) 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-llH-dibentso/b,e/-/1,3/diatsepin-11-oni, sp. 217 - 218°C
b) 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-10-metyyli-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-oni, sp. 181 - 182°C (hajoaa) c) 2-kloori-5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-10-metyyli-llH-dibentso/b,e//1,4/diatsepin-ll-oni, sp.
140 - 142°C
d) 2-kloori-5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-11-oni, sp. 169 - 171°C
e) 5-(3-klooripropionyyli)-10-etyyli-5,10-dihdyro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin^11-oni, sp. 133 - 134°C
f) 8-kloori-5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydrdo-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-oni, sp. 235 - 237°C
7 67697
Saattamalla vastaava kaavan IV mukainen yhdiste reaqoimaan yleiskaavan VI mukaisen akryylihappohaloqenidin kanssa valmistettiin seuraava yhdiste: g) 5-(akryloyyli)-5,10-dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/-diatsepin-ll-oni, sp. 155-157°C (hai.) (etanolista).
5-(3-halogeenipropionyyli)-5,10-dihydro-llH-dibentso-/b,e//l,4/diatsepin-ll-oni voidaan, kuten edellä on mainittu, kuitenkin helposti muuntaa yleiskaavan II mukaisiksi lähtöyhdisteiksi, joissa on 11-asemassa akrvlovyliryhmä ja joissa Z tarkoittaa ryhmää -CHsCl·^· Siten esimerkiksi 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-llH-dibentso-/b,e//l,4/diatsepin-ll-onista saadaan käyttämällä liuottimena etanolia ja keittämällä puoli tuntia refluksointilämpötilassa ja trietyyliamiinin ylimäärän läsnäollessa hyvällä saannolla 5-(akryloyyli)-5,lQ-dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin- 11-onia, sp. 255 - 257°C (hajoaa) (etanolista). Akryloyyli-yhdistettä ei tarvitse eristää reaktioseoksesta. Lisäämällä vastaavaa yleiskaavan III mukaista amiinia se voidaan saattaa reagoimaan suoraan reaktioseoksessa halutuksi yleiskaavan I mukaiseksi lopputuotteeksi.
Yleiskaavan IV mukaiset yhdisteet tunnetaan kirjallisuudesta (vrt. esimerkiksi Hunziker, Arzneimittelforschunq 13, 324 (1963) ja englantilainen patentti 1 236 112 (Thomae)).
Uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia.
Ne vaikuttavat erityisesti ulkkuksia estävästi ja eritystä estävästi sen lisäksi, että näiltä yhdisteiltä puuttuu määrättyjä sivuvaikutuksia, ne ovat mainittujen ominaisuuksien suhteen parempia kuin patenttijulkaisun DT-PS 1 795 176 kemiallisesti saman tapaiset yhdisteet.
Esimerkiksi seuraavien yhdisteiden: --- j: 8 67697 5.10- dihydro-5-/3-(pyrrolidino)propionyyli/-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-oni-hydrokloridi = A ,
5.10- dihydro-10-metyyli-5-/3-pyrrolidino)prooionyyli/-ΙΙΗ-dibentso/(b, e//1,4/diatsepin-ll-oni-hydroklor idi = B
ja 5.10- dihydro-5-/3-(piperidino)propionyyli/-llH-
dibentso/b,e//1,4/diatsepin-11-oni-hydrokloridi = C
mahahapon erittymistä estävä vaikutus, ulkkuksia estävä vaikutus, mydriaasivaikutus .ja akuutti toksisuus tutkittiin verrattuna seuraaviin tunnettuihin yhdisteisiin: 5.10- dihydro-5-pyrrolidinoasetyyli-llH- dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-oni = D, 5.10- dihydro-10-metyyli-5-pyrrolidinoasetyyli-
llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-oni-hydrokloridi = E
ia 5.10- dihydro-5-piperidinoasetyyli-llH-dibentso-
/b,e//l,4/diatsepin-11-oni = F
Mahanesteen erittymiseen kohdistuva estovaikutus tutkittiin H. Shay et al-menetelmällä, Gastoenterloqy 26, 906 (1954) CrlrCOBS (WI)BR Albino-urosrotilla, joiden paino oli 100 - 125 g. Rottia oli paastotettu 24 tuntia ennen tutkimusta. Vatsaa avattiin eetterianestesiassa .ja mahan pois-totiet sidottiin. Applikoitavia yhdisteitä injisoitiin 0,2 ml/100 painogramman suuruinen vakiotilavuus duodenuumiin välittömästi pyloruksen liqatoinnin jälkeen. Jokainen annos annettiin kulloinkin 10 rotan muodostamalle ryhmälle. Vertailueläimet saivat yhtä suuren tilavuuden väliteainetta (0,2-prosenttinen metyyliselluloosaliuos). 4 tunnin kuluttua eläimet tapettiin nyrjäyttämällä kaulanikama, mahat poistettiin, avattiin pitkin pääkaarta .ja mahan sisältö otettiin talteen. Mahanesteen suolahapon kokonaismäärä määritettiin titraamalla N/10 natriumhydroksidiliuokse11a. Tulokset määritettiin prosentuaalisina suhteina niistä arvoista, jotka oli saatu käsitellyistä ja käsittelemättömistä 9 67697 eläimistä .ia ED^^-arvo laskettiin D.J. Finney’n lineaarisella Probit-reqressioanalyysillä, Probits Analysis, Cambridqe University Press, 1971.
Mahahaavaumien muodostumiseen kohdistuva estovaikutus tutkittiin P.A, Bown'in menetelmällä, European J. Pharmacol. 51, 275 (1978), Crl : COBS-CD (SD ) BR naarasrotilla , /joiden ruumiinpaino oli 130 - 160 g. Applikoitavat aineet suspen-doitiin 0,2-prosenttiseen metyy1ise1luloosalluokseen ja annettiin mahaletkun kautta eläimille, joita oli sitä ennen paastotettu 24 tuntia. 30 minuuttia tutkittavien yhdisteiden antamisen .jälkeen rotille annettiin 8 mg/paino-kilo asetyylisalisyylihappoa .ja 30 minuutin kuluttua eläimet suljettiin huoneen lämpötilassa pienisilmäiseen vanunkiverkkoon. Sen jälkeen, kun eläimiä oli pidetty yksi tunti tässä vanunkiverkossa. ne tapettiin nyrjäyttämällä niskanikama; mahat poistettiin, aukaistiin pitkin pienempää kaarta, sisäpuoli käännettiin ulospäin ja laitettiin reagenssilasille ja rekisteröitiin mahahaavat. Yhdisteiden teho todettiin siten, että käsittelemättömiltä rotilta laskettiin niiden mahojen lukumäärä, joissa haavaumia ei ollut. Tämän jälkeen ED^g laskettiin J.T. Litchfield'in ja F. Wilcoxon’in menetemällä, J. Pharmac. Exp. Therap.
96, 99 (1949).
Pupillin kokoon kohdistuva vaikutus tutkittiin CrlsCOBS-CD(SD)BR urosrotilla, joiden paino oli 100 - 130 g; käytettiin Nachet-binokulaari-mikroskooopia, jossa oli asteikolla varustettu linssi, ja 10-kertaista suurennusta.
Yhdisteet suspendoitiin 0,2-prosenttiseen metyyliselluloo-saliuokseen ja annettiin mahaletkun kautta. Annosta kohti käytettiin 5 rotan ryhmiä. Vertailueläimet saivat saman tilavuuden (1 ml/100 painoqrammaa) väliteainetta. Pupillien halkaisija mitattiin ennen käsittelyä ja 30, 60, 90 ja 120 minuuttia sen jälkeen; teho ilmoitettiin prosentteina laskettuna atropiinilla saaduista maksimaalisista halkaisijoista. Tämän jälkeen ED^g määritettiin D.J. Finney'n 10 67697 lineaarisella probit-reqressioanalyysillä.
Akuutti toksisuus määritettiin Cr1:COBS-CD-1(ICR) uroshii-rillä, joiden paino oli 22 - 24 g .ia joita oli ennen koetta paastotettu 15 tuntia. Kutakin yhdistettä annettiin eri annokset mahaletkun kautta kulloinkin 5-10 eläintä käsittäville ryhmille ja LD^-arvot laskettiin D.J. Finney'n menetelmällä.
Saadut arvot on esitetty seuraavassa taulukossa:
Yh- Mahanesteen Ulkkuksen Mydriaasi Akuutti tok- diste erittymistä estovai- (rotta) sisuus estävä vaiku- kotukset (hiiri) tus (hapon (rotta) vapauttaminen (rotta) ED_0 mg/kg ED5Q mg/kg EDmg/kg LD5Q mg/kq i · a ♦ ^P * O · ^ · O · A 0,20 1,27 3,61 609 B 0,73 2,05 574 C 1,60 2,10 3,84 813 D 8,15 10,20 9,91 860 E 18,05 8,40 9,84 816 E 6,17 10,40 5,82 600
Yhdisteisiin D, E ja F verrattuna yhdisteet A, B ja C estävät merkittävästi voimakkaammin mahanesteen erittymistä tai suolahapon vapautumista ja vastaavasti haavaumien muodostumista. Ulkkuksia estävän vaikutuksen ED^-arvon suhde mydriaattisen vaikutuksen ED^-arvoon on sitä paitsi yhdisteillä A ja C pienempi kuin 1, so. terapeuttisesti oikealla annostuksella ei näillä yhdisteillä ole vielä mitään mydriaattista vaikutusta.
Seuraavat esimerkit selventävät lähemmin keksintöä:
Esimerkki 1 11 67697 5.10- dihydro-5-/3-(pyrrolid i n o_^P r o p i o n y y 1 i /-11H -_d i b_e n t so -/b,e//l,4/diatsepin-ll-oni-hydrokloridi 6,0 g (0,2 moolia) 3-(3-klooripropionyyli)-5,lO-dihydro-llH-* dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia ja 35,5 g (0,5 moolia) pyrrol idiinia kuumennettiin 45 minuuttia refluksoiden 600 mlrssa isopropanolia. Aktiivihiilen lisäämisen jälkeen suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhiiössä. Jäännös sekoitettiin veden kanssa, kiteinen aine erotettiin imulla ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Saatiin 55 g 5.10- dihydro-5-/2-(pyrrolidino)propionyyli/-llH-dibentso-/b,e//l,4/diafcsepin-ll-onia, sp. 171-173°C.
Tämä emäs liuotettiin lämmittämällä 200 raitaan n-propanolia ja lisättiin laskettu määrä väkevää suolahappoa. Saatiin 55.5 g hydrokloridia, sp. 241-243°C. Saanto: 75 % teoreettisesta .
Esimerkki 2 5.10- dihydro-10-metyyli-5-/3-(pyrrolidino)propionyyli/-ΙΙΗ-d iberitso/b , e//l, 4/d iatsep in-1l-oni-hydroklorid i 4.5 g (0,015 moolia) 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-10-me tyy li-HH-dibentso/b, e//1,4/d iatsep in-ll-onia ja 2.6 g (0,0375 moolia) pyrrolidiinia kuumennettiin 2 tuntia refluksoiden 45 ml:ssa isopropanolia ja seos jatkokäsiteltiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saatiin 3,9 g hydrokloridia, sp. 235 - 237°C (kiteytetty uudelleen isopropanolista). Saanto: 67 % teoreettisesta.
12
Esimerkki 3 67697 2-kloori-5,lQ-dihydro-5-/3-(pyrrolidino)propiony^li/- 11H-dibentso/bte//l. 4AJicrtsepin-l_l-oni 6,7 g (0,02 moolia) 2-kloori-5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihdyro-HH-dibent so/b, e//l, 4/diatsepin-ll-onia ja 7,1 g (0,1 moolia) pyrrolidiinia kuumennettiin kaksi tuntia refluksoiden 30 ml:ssa isopropanolia. Aktiivihiilen lisäämisen jälkeen suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjiössä. Kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen 50-prosenttisesta vesipitoisesta isopropanolist». Saatiin 4,3 g yhdistettä, sp. 167-169°C. Saanto: 58 teoreettisesta.
Esimerkki _4 2-kloori-5,10-dihydro-10-metyyli-5-/3- (pyrrol id iin o )propio-nyyli/-llH-dibentso/b, e//l,4/_-diatsepin-ll-oni 3.5 g (0,01 moolia) 2-k loori-5-(3-klooripropionyyli)- 5.10- dihydro-10-metvyli-llH-dibentso/b,e//1,4/diatsepin-ll-onia ja 3,5 g (0,05 moolia) pyrrolidiinia kuumennettiin 4 tuntia refluksoiden 50 ml:ssa dioksaania. Aktiivihiilen lisäämisen jälkeen suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös liuotettiin kloroformiin. Tämä liuos ravisteltiin veden kanssa ja oraaaninen faasi haihdutettiin tyhjiössä, öljymäinen jäännös kiteytttiin lisäämällä eetteriä. Kiteyttämällä uudelleen sykloheksaanista saatiin 2.6 g kiteitä, sp. 118-120°C. Saanto: 67 % teoreettisesta.
Esimerkki 5 5.10- di hyd ro-5-/3- (£iP£r ijd ino ) p r o p io ny y 1 i /-11 H - d ibentso-/b, e//l,4/dj.atsepin-11-oni-hydrokloridi 60,9 g (0,2 moolia) 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-HH-dibentso/b,e//l,4/diatepin-ll-onia ja 42,5 g (0,5 moolia) piperidiiniä 600 ml:ssa isopropanolia saatettiin i3 6 7 6 9 7 reagoimaan ja jatkokäsiteltiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saatiin 53 g hydrokloridia (kiteytetty uudelleen n-propanolista), sp. 250-252°C. Saanto: 69 % teoreettisesta. (Emäksen sulamispiste 170-172°C, kiteytetty uudelleen isopropanolista).
Esimerkki 6 5.10-dihydro-10-metyyli-5-/3- (piper id ino) prop ionyyJ.i/-HH-d ibentso/b. e//l, 4/diatsep in- 11-oni-hydrokloridi 6,3 g (0,02 moolia) 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-10-metyyli-llH-dibentso/b,e//l,4/diatepin-ll-pnia ja 4,25 g (0,05 moolia) piperidiiniä liuotettiin 100 mlsssa dimetyyliformamidia ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa 60 tuntia. Saostunut piperidiinihydrokloridi erotettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin tyhiiössä, jäännös liuotettiin etanoliin, säädettiin pH-arvoon 2 suolahapolla ja liuotin tislattiin pois tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen isopropa no 1i/etikkahappoetyyliesteristä (1:1). Saatiin 4,4 g hydrokloridia, sp. 248-249°C. Saanto: 55 % teoreettisesta.
Esimerkki 7 2-kloori-5,10-dihyd¢0-5-/3- (p_ipei^i d in o) p r o p i o n y y 1 i /-11H -dibentso/b,e//l,4/diatsepin-11-oni 5,0 g (0,015 moolia) 2-kloori-5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-HH-dibentso/b,e//1,4/diatsepin-ll-onia ja 4,3 g (0,05 moolia) piperidiiniä kuumennettiin 1 tunti refluksoiden 100 ml:ssa dioksaania. Reaktioseos haihdutettiin tyhjiössä, jäännös liuotettiin laimeaan etikkahappoon, lisättiin aktiivihiiltä ja suodatettiin. Suodos säädettiin ammoniakilla alkaliseksi ja ravisteltiin klorofrmin kanssa. Klorofor-miliuos haihdutettiin tyhjiössä, jäännös kiteytettiin isopropanolista ja uudelleen metanolista. Saatiin 2,9 g i4 67697 yhdistettä, sp. 170-172°C. Saanto: 50 % teoreetisesta, Esmerkki 8 5.10- dihydro-5-/3-(2-metyylipiperidino)propionyyli/-llJH-dibentso/b.e//l,4/diatsepiin-ll-oni-vetyfumaraatti 9,0 g (0,03 moolia) 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihdyro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia ja 7,4 g (0,075 moolia) 2-metyylipiperidiiniä kuumennettiin 4 tuntia refluksoiden 200 ml:ssa isopropanolia. Reaktioseos haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös puhdistettiin piihappoaeelipylväässä (eluoin-tiaine: kloroformi+iso-oktaani+metanoli+ammoniakki = 5+2+3+0,3). Saatu emäs (sp. 156-157°C, kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista) liuotettiin lämmittämällä etikkahappo-etyyliesteriin, liuokseen lisättiin fumaarihappoa ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen etikkahappoetyyliesteri/metanolista. Saatiin 6,0 g vety-fumaraattia, sp. 140-142°C. Saanto: 42 % teoreettisesta.
Esimerkki 9 5.10- dihydro-10-metyyli-5-/3-(2-metyylipiperidino)propionyy-li/-llH-dibentso/b<e//l,4/diatse p Jl n -11 - on i- v e t y s ui f a^a t jti 6,3 g (0,02 moolia) 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-10-metyyli-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia ja 5 g (0,05 moolia) 2-metyylipiperidiiniä kuumennettiin 2 tuntia refluksoiden 200 ml:ssa isopropanolia. Reaktioseos haihdutettiin tyhjiössä, jäännös liuotettiin metyleeni-kloridiin ja pestiin vedellä. Orgaaninen faasi haihdutettiin tyhjiössä, liuotettiin etanoliin ja lisättiin 4,5 g 30-prosenttista rikkihappoa. Osa alkoholista tislattiin pois ja vetysulfaatti kiteytettiin lisäämällä etikkahappo-etyyliesteriä. Saatiin 3,8 g tuotetta, sp. 215 - 217°C. Saanto: 40 % teoreettisesta.
Il
Esimerkki 10 67697 5.10- dihydro-10-etyyli-5-/3-(2-metyy Lip ip e r i d i n o) p ro p i o ny y/-li-llH-dibentso/b, e//l , 4/d i a t s e p i n-11-o n i-h y d r£kl£r id_i 6,6 g (0,02 moolia) 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihdydro-10-etyyli-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia (sp. 133-134°C) ja 5 g (0,05 moolia) 2-metyylipiperidiiniä kuumennettiin 2 tuntia refluksoiden 100 ml:ssa isopropanolia. Reaktioseos haihdutettiin tyhjiössä, liuotettiin metylee-nikloridiin ja pestiin vedellä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin kuumaan asetoniin ja lisättiin laskettu määrä suolahappoa. Hydrokloridia, sp. 243-244°C, kiteytyi 4,3 g. Saanto: 50 % teoreettisesta.
Esimerkki 11 2-kloori-5t10-dihydro-5-/3-(2-metyylipiperidino)propionyy-li/-llH-dibentso/b.e//l,4/diatse p_in- 11-oni 5,0 g (0,015 moolia) 2-kloori-5-(3-klooripropionyyli)- 5.10- dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia ja 5 g (0,05 moolia) 2-metyylipiperidiiniä kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia 100 ml:ssa dioksaania ja jatkokä-siteltiin esimerkissä 7 kuvatulla tavalla. Saatiin 3,3 g yhdistettä, sp. 199-201°C (kiteytetty uudelleen isopropa-nolista). Saanto: 54 % teoreettisesta.
Esimerkki 12 8-kloori-5.10-dihydro-5-/3 - (2-metyylipiperidinoJ[pr£pi£nyxli/-ΙΙΗ-d ibentso/b t e//l,4/diastsepin-11-oni 11,5 g (0,034 moolia) 8-kloori-5-(3-klooripropionyyli)-5,aO-dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia (sp. 235-237°C) ja 16,2 g (0,16 moolia) 2-metyylipiperidiiniä kuumennettiin 1 tunti refluksoiden 100 mltssa i6 67697 isopropanolia. Reaktioseos haihdutettiin tyhiiössä, .jäännös liuotettiin kloroformiin, pestiin natriumhydroksidilla ja orgaaninen liuotin tislattiin pois tyhiiössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen ksvleenistä. Saatiin 12,0 g yhdistettä, sp. 201-202°C (hajoaa). Saanto: 88 % teoreettisesta.
Esimerkki 13 5.10- dihydro-5-/3-(2-etyylip iperidino)propionyyli/-llH>-dibentso/b,e//l14/diatsepin-ll-oni 6,0 g (0,02 moolia) 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-l.lH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia ja 8,3 g (0,075 moolia) 2-etyylipiperidiiniä sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa 100 ml:ssa dimetvyli formamidia. Liuotin tislattiin pois tvhiiössä ja jäännös puhdistettiin pii-happoaeelipylväässä (eluointiaineena : etanoli). Saatu emäs kiteytettiin uudelleen etikkahappoetyyliesteri/-eetteristä. Saatiin 3,6 g yhdistettä, sp. 147-148°C.
Saanto: 48 % teoreettisesta.
Esimerkki 14 5.10- dihydro-5-/3-(2-etvylipierpid ino)propionyyli/-10-metyyli-llH-dibentso/bte//l, 4/d ia t se p in -11 - o n i^h y d r oJ< lori d_i 8.5 g (0,027 moolia) 5-(3-klooripropionyy1i)-5,10-dihydro-10-metyyli-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia ja 8.5 g (0,075 moolia) 2-etyylipiperidiiniä kuumennettiin 3 tuntia refluksoiden 85 ml:ssa n-propanolia. Jatkokäsittely suoritettiin esimerkissä 10 kuvatulla tavalla. Kiteytettiin uudelleen seoksesta, joka sisälsi yhtä suuret osat dioksaania ja asetonia, jolloin saatiin 6,8 g hydroklorid ia, sp. 209-211°C. Saanto: 58 % teoreettisesta.
r ,, 17 67697
Esime^rkjii 15 5.10- dihydro-5-/3-(2,6-dimetyylipiperidino)propionyyli/-10-metyyli-llH-dibentso/b, e//lx4 /dI i a_t s epin-ll-oni 6.3 g (0,02 moolia) 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-10-metyyli-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia ja 8.4 9 (0,073 moolia) 2,6-dimetyylipiperidiiniä kuumennettiin 6 tuntia refluksoiden 100 ml:ssa isopropanolia. Jatkokäsittely suoritettiin esimerkissä 13 kuvatulla tavalla. Kiteyttämällä uudelleen etikkahappoetyyliesteristä ja lisäämällä vähän eetteriä saatiin 4,2 g yhdistettä, sp. 143-145°C. Saanto: 54 % teoreettisesta.
Esimerkki 16 5.10- dihydro-5-/3-(morfol in o )propi o _n y yJL i /-1_1 H - d i b e n t s o~ /b,e//lt4/diatsepin-ll-oni 6,0 g (0,02 moolia) 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-ΙΙΗ-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-11-onia ja 10 g (0,11 moolia) morfoliinia kuumennettiin 2 tuntia refluksoiden 200 mlrssa isopropanolia. Liuotin tislattiin pois ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin. Liuos pestiin vedellä. Liuottimen tislaamisen jälkeen jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Saatiin 3,9 g yhdistettä, sp. 183-184°C. Saanto: 56 % teoreettisesta.
Esimerkki 17 5.10- dihydro-10-metyyli-5-/3-morfolino)propionyyli /-ΙΙΗ-d ibent so/b, e//l^/di at sepin -11-oni-hydrokooridi 6,3 g (0,02 moolia)5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-10-metyyli-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia ja 10 g (0,11 mokolia) morfoliinia kuumennettiin refluksoiden 3 tuntia 200 ml:ssa isopropanolia. Liuottimen tislaamisen ie 67697 jälkeen jäännös liuotettiin metyleenikloridiin. pestiin vedellä ja orgaaninen liuos haihdutettiin tyhjiössä.
Jäännös liuotettiin etanoliin ja säädettiin pH-arvoon 4 suolahapolla. Saostunut hydrokloridi kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Saatiin 3,9 g yhdistettä, sp. 256-257°C (hajoaa). Saanto: 49 % teoreettisesta.
Esimerkki 18 2-kloori-5,lQ-dihydro-10-metyy1Ϊ-5-/3-(morfolino)propio-nyyli/-llH-dibentso/b,e//l, 4/d iatsepin -_ll-on i 3,5 g (0,01 moolia) 2-kloori-5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-10-metyyli-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia ja 4,4 g (0,05 moolia) morfoliinia kuumennettiin 4 tuntia refluksoiden 50 ml:ssa dioksaania. Jatkokäsittely suoritettiin esimerkissä 12 kuvatulla tavalla. Kiteyttämällä uudelleen isopropanolista ja lisäämällä vähän eetteriä saatiin 2,5 g yhdistettä, sp. 138-140°C. Saanto: 62 % teoreettisesta.
Esimerkki 19 5,10-dihydro-5-/3-(pyrrolidino)propion y^l i/ -1_1 H - i b en t sjd-l_i4/cliatsepin-l 1_-o n_i Lähtöyhdisteen valmistus: 5-akryloyyli-5,10-dihydro-11H-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-on i a) 5,0 g (0,017 mooia) 5-(3-klooripropionyyli)-5,10-dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia ja 2,0 g (0,02 moolia) trietyyliamiinia kuumennettiin 30 minuuttia refluksoiden 250 ml:ssa etanolia ja sen jälkeen haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös sekoitettiin veden kanssa. Suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen saatiin 5-akryloyyli-5,10-dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia kvantitatiivisella saannolla. Etanolista uudelleenkitevttämisen jälkeen n 19 □ 67697 sulamispiste: 255-257 C (hajoaa).
b) 5,26 g (0,025 moolia) 5,10-dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/-diatsepin-ll-onia ja 2,7 g (0,03 moolia) akryylihappokloridia keitettiin 3 tuntia refluksoiden 200 ml:ssa tolueenia.
Sen jälkeen haihdutettiin tyhjiössä kuiviin ja jäännös sekoitettiin natriumbikarbonaattiliuoksen kanssa. Suodattamisen, vesipesun ja kuivaamisen jälkeen saatiin kvantitatiivisella saannolla 5-akryloyyli-5,10-dihydro-llH-dibentso/b,e//1,4/diatsepin-11-onia. Etanolista uudelleen-kiteyttämisen jälkeen sulamispiste: 255-257°C (hajoaa).
Lopputuotteen valmistus: 5i10-dihydro-5-/3-(pyrrolidino)-propionyyli/-llH-diben t so/Ib, e// lx4 / diatsepin-ll-oni 5.3 g (0,02 moolia) 5-akryloyyli-5,10-dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/diatsepin-ll-onia ja 1,6 g (0,022 moolia) pyrrolidiinia kuumennettiin 30 minuuttia refluksoiden ja sekoittaen 200 ml:ssa etanolia. Aktiivihiilen lisäämisen jälkeen suodatettiin kuumana ja suodos haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen pienestä määrästä etikkahappoetyyliesteriä. Saatiin 5,7 q yhdistettä, sp.: 171-173°C. Saanto: 85 ?ό teoreettisesta.
Esimerkki _20 5,10-dihydro-5-/3 - (py^rol^id ino ) propionyyli/-llH-dibentso-/b.e//lt4/diatsepin-ll-oni 6.3 g (0,03 moolia) 5,10-dihydro-llH-dibentso/b,e//l,4/-diatsepin-ll-onia ja 3,3 g (0,036 moolia) akryylihappo-kloridia kuumennettiin 3 tuntia refluksoiden ja sekoittaen 200 ml:ssa tolueenia. Reaktioseos haihdutettiin tyhjiössä. Kuivaan jäännökseen lisättiin 200 ml etanolia ja kiehuvaan liuokseen lisättiin tipottain ja samalla sekoittaen 2,5 g (0,035 moolia) pyrrolidiinia. Tämän jälkeen kuumenenttiin vielä 20 minuuttia, haihdutettiin tyhjiössä noin 10 osaan 20 67697 tilavuudesta ja väri poistettiin suodatama11a aktiivihiili/-piihappogeelin läpi. Raakatuote kiteytettiin uudelleen pienestä määrästä etikkahaopoesteriä. Saatiin 8,8 g yhdistettä, sp. 171 - 173°C. Saanto: 87 % teoreettisesta.
Claims (6)
- 21 67697
- 1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 5-asemassa substituoituja 5,lO-dihydro-llH-dibentsofb,e]£l,4]diatsepin-11-oneja, joiden kaava I on R, 0 _ I II Aaj? 3 (I) N o=c-ch2-ch2-r4 jossa R^ on vetyatomi, metyyli- tai etyyliryhmä, R2 on vety- tai klooriatomi, R3 on vety- tai klooriatomi ja R4 on pyrrolidino-, piperidino-, 2-metyyli-piperidino-, 2-etyyli-piperidino-, 2,6-dimetyylipiperidino- tai morfo-linoryhmä, ja niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että 5,10-dihydro-llH-dibentsofb,eJ£l,4]diatsepin-ll-oni, jonka kaava II on R · .... o=c-z jossa R^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on ryhmä -CH2-CH2-Hal tai -CH=CH2, jolloin Hai tarkoittaa halogeeniatomia, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen amiinin kanssa 67697 H ’ R4 (III) jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, ja haluttaessa muunnetaan näin saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa,
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleiskaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Z tarkoittaa ryhmää -CHj-Cl^-Hal, jolloin Hai on halogeeniatomi, parhaiten kloori- tai bromiatomi, saatetaan reagoimaan iner-tissä orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa lämpötiloissa, jotka ulottuvat reaktioseoksen kiehumispisteeseen asti, joko vähintään 2-moolisen ylimäärän kanssa yleiskaavan (III) mukaista amiinia tai yleiskaavan (III) mukaisen amiinin kanssa kun mukana on halogeenivetyä sitovaa ainetta.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleiskaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Z on ryhmä -CH=CH2» saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen amiinin kanssa orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa, jotka ulottuvat reaktioseoksen kiehumispisteeseen asti.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on: 5.10- dihydro-5~C3-(pyrrolidino)propionyyliJ-llH-dibentso-[b,ej£l,4Jdiatsepin-ll-oni, 5.10- dihydro-10-metyyli-5-f3-(pyrrolidino)propionyyliJ-llH-dibentso[b,eJ tl,4Jdiatsepin-oni, 5.10- dihydro-5-f3-(piperidinoJpropionyyli]-llH-dibentso-|b,ejCl,4Jdiatsepin-ll-oni, tai jonkin näiden fysiologisesti sopivista suoloista epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Il 67697
- 1. Förfarande för framställning av farmakologist värdefulla i 5-ställning substituerad 5,10-dihydro-llH-dibenzo£b,e]£1,4J-diazepin-ll-on med formeln I Ri 0 ^ l_ll ^ N o=c-ch2-ch2-r4 där RjL är en väteatom, metyl- eller etylgrupp, R2 är en väte- eller kloratom, R3 är en väte- eller kloratom och R4 är en pyrrolidino-, piperidino-, 2-metyl-piperidino-, 2-etyl-piperidino-, 2,6-dimetylpiperidino- eller morfo-linogrupp, och deras salter med oorganiska eller organiska syror, kännetecknad därav, att 5,10-dihydro-llH-dibenzofb,ej£1,4Jdiazepin-ll-on med formeln II *l O --CX o=c-z där R^f R2 och R3 avser detsamma som ovan och Z är en grupp -CH2-CH2-Hal eller -CH=CH2, där Hai aveer en
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3028001 | 1980-07-24 | ||
| DE19803028001 DE3028001A1 (de) | 1980-07-24 | 1980-07-24 | Neue, in 5-stellung substituierte 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4) diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI812321L FI812321L (fi) | 1982-01-25 |
| FI67697B FI67697B (fi) | 1985-01-31 |
| FI67697C true FI67697C (fi) | 1985-05-10 |
Family
ID=6107969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI812321A FI67697C (fi) | 1980-07-24 | 1981-07-23 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla i 5-staellning substituerade 5,10-dihydro-11h-dibenzo-(b,e)(1,4)diazepin-11-oner |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4377576A (fi) |
| EP (1) | EP0044989B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5756470A (fi) |
| AT (1) | ATE3548T1 (fi) |
| AU (1) | AU543677B2 (fi) |
| CA (1) | CA1154763A (fi) |
| DD (1) | DD202023A5 (fi) |
| DE (2) | DE3028001A1 (fi) |
| DK (1) | DK326481A (fi) |
| ES (1) | ES8301224A1 (fi) |
| FI (1) | FI67697C (fi) |
| GB (1) | GB2081264B (fi) |
| GR (1) | GR75281B (fi) |
| HU (1) | HU187340B (fi) |
| IL (1) | IL63381A0 (fi) |
| NO (1) | NO812529L (fi) |
| NZ (1) | NZ197809A (fi) |
| PH (1) | PH16815A (fi) |
| PT (1) | PT73402B (fi) |
| YU (1) | YU182581A (fi) |
| ZA (1) | ZA815043B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3204158A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel" |
| DE3204157A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE3204403A1 (de) | 1982-02-09 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IT1212742B (it) * | 1983-05-17 | 1989-11-30 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica |
| IT1212743B (it) * | 1983-05-17 | 1989-11-30 | Dompe Farmaceutici Spa | Sali quaternari di derivati di benzo[ 1,4 ]diazepinonici,pirido [1,4]benzodiazepinonici,prido [1,5]benzodiazepinonici e loro atti vita' farmacologica |
| DD236731B3 (de) * | 1983-10-19 | 1992-12-10 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung von neuen in 5-stellung substituierten 5,10-dihydro-11h-dibenzo|b,e¨|1,4¨diazepin-11-onen |
| DE3409237A1 (de) * | 1984-03-14 | 1985-09-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3531682A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Thomae Gmbh Dr K | (+)-6-chlor-5,10-dihydro-5-((1-methyl-4- piperidinyl)acetyl)-11h-dibenzo(b,e)(1,4) diazepin-11-on, seine isolierung und verwendung als arzneimittel |
| DE3643666A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DD293582A5 (de) * | 1989-07-31 | 1991-09-05 | Arzneimittelwerk Dresden,De | Neue 5-(omega-aminoacyl)-5,10-dihydro-11h-dibenzo/b,e//1,4/-diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US6297027B1 (en) | 1996-07-31 | 2001-10-02 | Purina Mills, Inc. | Bovine leptin protein, nucleic acid sequences coding therefor and uses thereof |
| US6277592B1 (en) | 1996-07-31 | 2001-08-21 | Purina Mills, Inc. | Porcine leptin protein, nucleic acid sequences coding therefor and uses thereof |
| WO2007056388A2 (en) * | 2005-11-07 | 2007-05-18 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for modulating poly (adp-ribose) polymerase activity |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI49509C (fi) * | 1968-08-20 | 1975-07-10 | Thomae Gmbh Dr K | Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien 5-asemaan substituoitujen 5,10 -dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/deatsepiini-11-onien ja niiden suolojen valmistamiseksi. |
| DE1931487C3 (de) * | 1969-06-20 | 1975-12-18 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | In 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11 -one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE1795176C3 (de) * | 1968-08-20 | 1974-10-24 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | hT-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1980
- 1980-07-24 DE DE19803028001 patent/DE3028001A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-07-11 AT AT81105421T patent/ATE3548T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-07-11 EP EP81105421A patent/EP0044989B1/de not_active Expired
- 1981-07-11 DE DE8181105421T patent/DE3160360D1/de not_active Expired
- 1981-07-13 US US06/282,501 patent/US4377576A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-07-17 DD DD81231897A patent/DD202023A5/de unknown
- 1981-07-20 JP JP56113421A patent/JPS5756470A/ja active Pending
- 1981-07-20 GR GR65563A patent/GR75281B/el unknown
- 1981-07-20 PT PT73402A patent/PT73402B/pt unknown
- 1981-07-22 DK DK326481A patent/DK326481A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-07-22 YU YU01825/81A patent/YU182581A/xx unknown
- 1981-07-22 IL IL63381A patent/IL63381A0/xx unknown
- 1981-07-23 GB GB8122782A patent/GB2081264B/en not_active Expired
- 1981-07-23 HU HU812160A patent/HU187340B/hu unknown
- 1981-07-23 FI FI812321A patent/FI67697C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-07-23 ZA ZA815043A patent/ZA815043B/xx unknown
- 1981-07-23 PH PH25957A patent/PH16815A/en unknown
- 1981-07-23 NZ NZ197809A patent/NZ197809A/xx unknown
- 1981-07-23 CA CA000382372A patent/CA1154763A/en not_active Expired
- 1981-07-23 ES ES504206A patent/ES8301224A1/es not_active Expired
- 1981-07-23 NO NO812529A patent/NO812529L/no unknown
- 1981-07-23 AU AU73370/81A patent/AU543677B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR75281B (fi) | 1984-07-13 |
| DD202023A5 (de) | 1983-08-24 |
| PT73402B (de) | 1983-06-15 |
| DE3028001A1 (de) | 1982-02-18 |
| FI812321L (fi) | 1982-01-25 |
| HU187340B (en) | 1985-12-28 |
| DE3160360D1 (en) | 1983-07-07 |
| YU182581A (en) | 1984-02-29 |
| PT73402A (de) | 1981-08-01 |
| NZ197809A (en) | 1983-06-14 |
| GB2081264A (en) | 1982-02-17 |
| US4377576A (en) | 1983-03-22 |
| NO812529L (no) | 1982-01-25 |
| PH16815A (en) | 1984-03-06 |
| ES504206A0 (es) | 1982-11-16 |
| IL63381A0 (en) | 1981-10-30 |
| GB2081264B (en) | 1984-01-25 |
| AU7337081A (en) | 1982-01-28 |
| AU543677B2 (en) | 1985-04-26 |
| ATE3548T1 (de) | 1983-06-15 |
| EP0044989A1 (de) | 1982-02-03 |
| DK326481A (da) | 1982-01-25 |
| ES8301224A1 (es) | 1982-11-16 |
| CA1154763A (en) | 1983-10-04 |
| JPS5756470A (en) | 1982-04-05 |
| ZA815043B (en) | 1983-03-30 |
| FI67697B (fi) | 1985-01-31 |
| EP0044989B1 (de) | 1983-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4590189A (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use | |
| EP0109562B1 (en) | Succinimide derivatives and their production | |
| FI67697C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla i 5-staellning substituerade 5,10-dihydro-11h-dibenzo-(b,e)(1,4)diazepin-11-oner | |
| US3763183A (en) | 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazepines | |
| PL119501B1 (en) | Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina | |
| FI63029C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-(piperazin-1'-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-on-derivater | |
| NO802326L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte tetraazatricyklen | |
| DK157872B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede thienobenzodiazepinoner samt mellemprodukter til anvendelse ved denne fremgangsmaade | |
| US4515944A (en) | 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates | |
| US3474099A (en) | 4-piperazinyl thienobenzothiazepines | |
| EP0037254A1 (en) | Acetic acid derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
| FI62086C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bronkosekreterolytiska 5,11-dihydro-5h-pyrido(2,3-b)(1,5)bensodiazepin-5-oner | |
| PL91000B1 (en) | Process for the manufacture of indole derivatives [gb1407658a] | |
| DE69001794T2 (de) | Phenothiazinderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| US4659707A (en) | Aminoacyl derivatives of 4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,2-e][1,4]diazepinone and of 4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,4-e][1,4]diazepinone, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| Liepa | A synthesis of alkylated 3-aminoisoquinolines and related compounds | |
| US3965111A (en) | Triazolothienodiazepine compounds | |
| US4311700A (en) | Pyrimidobenzodiazepinones, their use and medicaments containing them | |
| KR840000890B1 (ko) | 5-치환된 5, 10-디하이드로-11H-디벤조[b, e][1, 4]디아제핀-11-온의 제조방법 | |
| US4049812A (en) | Benzodiazepine carboxamides and pharmaceutical compositions with central nervous system activity | |
| CA1193596A (en) | Furobenzazepines, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3767802A (en) | Substituted esters of phenyl acetic acids in treating pain and inflammation | |
| US3705245A (en) | 7-amino - 2-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)dibenz(b,f)(1,4)oxazepines acting on the central nervous system | |
| Benedini et al. | New organic nitrates. II. Synthesis of 2H‐pyrido [2, 3‐e]‐1, 3‐oxazine‐2, 4 (3H)‐diones, 2H‐pyrido [4, 3‐e]‐1, 3‐oxazine‐2, 4 (3H)‐diones, 2H‐pyrido [4, 3‐e]‐1, 3‐oxazin‐4 (3H)‐ones, 2H‐thieno [2, 3‐e]‐1, 3‐oxazin‐4 (3H)‐ones and 2H‐thieno [3, 4‐e]‐1, 3‐oxazin‐2, 4 (3H)‐diones | |
| KR890000764B1 (ko) | 페닐 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |