NO830616L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzopyranopyridin-derivater - Google Patents

Description

Ifølge oppfinnelsen fremstilles en forbindelse med den generelle formel I

hvor R1er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer, halogen eller acetylamino;

R2er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer;

R3er H eller alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer;

R^og R2sammen er OCr^O;

R2og R3sammen er CH=CH-CH=CH;

X er CH3, C2H5, n-C3H7eller n-<C>4<H>9<;>

Y er H, CH3, C2H5, n-C3H7, n-C4Hg eller s-C4H9;

og farmasøytisk godtagbare salter derav,

forutsatt at R.^og R2ikke begge er OCH3 når Y er H.

En første foretrukket gruppe omfatter forbindelser med

den generelle formel I hvor R3 er H; og farmasøytisk godtagbare salter derav.

En andre foretrukket gruppe omfatter forbindelser

med den generelle formel I hvor er H og X er CH3eller C^H^;

og farmasøytisk godtagbare salter derav.

En første foretrukket forbindelse er 3-[2-(dimetylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksy-5H-[1]benzopyrano-[3,4-c]-pyridin-5-on og farmasøytisk godtagbare salter derav.

En andre foretrukket forbindelse er 3-[2-(etylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on og farmasøytisk godtagbare salter derav.

<*>angir et asymmetrisk karbonatom.;En tredje foretrukket forbindelse: er 3-[2-(dimetylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dietoksy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]-pyridin-5-on og farmasøytisk godtagbare salter derav. ;En fjerde foretrukket forbindelse er 3-[2-(dimetylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]-pyridin-5-on og farmasøytisk godtagbare salter derav. ;En femte foretrukket forbindelse er 3-[2-(dimetylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on og farmasøytisk godtagbare salter derav. ;En sjette foretrukket forbindelse er 3-[ 2-(etylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]-pyridin-5-on .og farmasøytisk godtagbare salter derav. ;En syvende foretrukket forbindelse er 3-[ 2-(etylmetylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-5H-[1]benzopyrano[3,4-c] - pyridin-5-on og farmasøytisk godtagbare salter derav. ;En åttende foretrukket forbindelse er 3-[2-(dietylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8-mety1-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]-pyridin-5-on og farmasøytisk godtagbare salter derav. ;En niende foretrukket forbindelse er 3-[ 2-(dietylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on og farmasøytisk godtagbare salter derav. ;En tiende foretrukket forbindelse er 3-[2-(dietylamino)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksy-5H-[1]benzopyrano-[3,4-c]-pyridin-5-on og farmasøytisk godtagbare salter derav. ;Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel II omsettes med et amin med formelen H2NX for å gi en forbindelse med formel III, og evenuelt N-alkyleresden således fremstilte forbindelse med formel III. ;En forbindelse med den generelle formel IV' kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel VIII bringes i kontakt med hydrogen. ;Forbindelsene med formel I kan anvendes i et farmasøytisk preparat sammen med en farmasøytisk godtagbar bærer. ;En effektiv mengde av preparatet kan administreres til pattedyr for behandling av astma og bronkitt hos pattedyr som trenger slik behandling. ;Forbindelsene med den generelle formel I ; hvor R^, R2, R^, X og Y er som angitt ovenfor, kan fremstilles ved at en forbindelse med formel II omsettes med et primært amin med formelen H2NX under reduserende betingelser for å gi en forbindelse med den generelle formel III ; Denne omsetning utføres mest hensiktsmessig ved at en ;forbindelse med formel II og aminet først bringes i kontakt i et passende oppløsningsmiddel i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, så som vannfritt kalsiumsulfat, for å gi det tilsvarende imin. ;Det således fremstilte imin isoleres og behandles med H2og;en egnet katalysator så som Pt/C for å gi forbindelsen med formel III. ;Forbindelsene med formel III er selv forbindelser . som fremstilles ifølge oppfinnelsen (dvs. forbindelser med formel I hvor Y er. H), og de kan omdannes til andre forbindelser med den generelle formel I hvor X er som angitt ovenfor og Y er CH^,C2H^, n-C^H^, n-.C^Hg eller s-C^Hg ved kjente metoder. ;For eksempel kan en forbindelse med formel III metyleres ved behandling med formaldehyd i nærvær av et reduksjonsmiddel så som natriumborhydrid. Andre alkyleringsmetoder så som behandling med en alkansyre, ZCOOH (hvor Z er en alkylgruppe inneholdende ett karbonatom mindre enn den alkylgruppen som ønskes innført) i nærvær av natriumborhydrid, er også aktuelle. Forbindelser med den generelle formel I hvor X og Y begge er CH^kan også hensiktsmessig fremstilles direkte fra forbindelse II ved behandling med (CH^J-jNH under reduserende betingelser, f.eks. H,,, Pd/C. Ytterligere alkyleringsmetoder vil være kjent blant fagfolk. ;Forbindelsene med formel II kan fremstilles fra en forbindelse med den generelle formel IV ; ved behandling med et l-halogen-2-propanon, fortrinnsvis l-klor-2-propanon. Denne omsetning utføres hensiktsmessig i et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel så som metanol, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur, i nærvær av en syreakseptor så som et tertiært amin, f.eks. trietylamin. be aktuelle forbindelsene med den generelle formel IV fremstilles ved at en passende substituert fenol med den generelle formel V ; kondenseres med 4-okso-3-piperidin-karboksylsyren, VI. Denne kondensasjon utføres hensiktsmessig i konsentrert svovelsyre ;(fortrinnsvis ca. 75% P^SO^) under anvendelse av forbindelsen VI i form av dens metylester-hydroklorid som er kommersielt til-gjengelig (f.eks. fra Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA). ;Fenolene med den generelle formel V er enten kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles ved vanlige metoder kjent for fagfolk på området. ;Mellomproduktet med den generelle formel IV hvor;Rl= R2= R3= H (IV') er beskrevet i britisk patent 1.455.522, eksempel 2. Syntesemetoden beskrevet der angir et 10% utbytte, men den kunne ikke reproduseres i overensstemmelse med dette. Denne forbindelse ble med gunstig resultat fremstilt i henhold til følgende reaksjonsskjerna. ; Kondensasjonen mellom resorcinol (V) og l-benzyl-3-karbetoksy-4-piperidon (VI<1>) for å fremstille forbindelse VII, utføres hovedsakelig på samme måte som kondensasjonen mellom forbindelsene V og VI beskrevet ovenfor. Forbindelse VI<1>;kan fremstilles som beskrevet i Beilstein 2_2 (2) 216.;Det vil være klart for fagfolk at andre karbalkoksygrupper kan være til stede i 3-stilling i VI<1>, og at samme forbindelse VII derved vil bli fremstilt. Karbetoksy foretrekkes. Omsetningen mellom VII og 5-klor-l-feny 1-1H-tetrazol [Beilstein 26 (2) 197] utføres i et hensiktsmessig ikke-reaktivt oppløsningsmiddel så som dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd i nærvær av en syreakseptor så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat og lignende. Reaksjonen skjer effektivt ved en temperatur på ca. 70-100°C ;og er hovedsakelig fullstendig i løpet av ca. 3 til ca. 10 timer. Forbindelsen VIII omdannes til IV' ved omsetning med H2 ved standard metoder. For eksempel skjer reaksjonen effektivt ved romtemperatur i eddiksyre ved ca. 3,5 kg/cm 2 hydrogentrykk i nærvær av 20% Pd/C. Omsetningen er fullstendig når hydrogenopptaket opphører. Andre hydrogeneringsmetoder er likeverdige for formålet. Ved en alternativ fremgangsmåte kan forbindelse VIII først N-debenzyleres ved behandling med en katalysator så som Pd/C i et ikke-surt medium så som f.eks. metanol. Produktet ;fra denne reaksjon; ; kan derefter behandles med hydrogen under anvendelse av i det vesentlige samme betingelser som beskrevet ovenfor for omdannelse av VIII til IV<1>, og derved gi VI<1.>;Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser anti-cholinerge egenskaper nar de undersøkes ved følgende metode: Våkne marsvin, seks om gangen, settes i et lukket rom og utsettes i 10 minutter for en aerosol-strøm av metacholin. Ubehandlede dyr eller de som er behandlet med bærer vil kollapse efter 1,9 ± 0,1 minutter. Grupper av dyr blir injisert intra-peritonealt med 25 mg/kg av prøveforbindelsen og satt inn i rommet under samme betingelser. Forbindelser som medfører at tiden før kollaps forlenges i forhold til kontrolldyrene, betraktes som virksomme. Aktivitet ved dette forsøk indikerer at.en forbindelse vil være nyttig for behandling av de bronkospastiske sykdommer, så som astma og bronkitt, som medfører en høy grad cholinerg-formidlet vagal-tonus. ;Ved forsøket ovenfor ble følgende resultater oppnådd;for representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen. ; Ved et ytterligere forsøk bedøves bastard-hunder av det ene eller annet kjønn, 10,6 til 15,3 kg, med natriumpentobarbital, 30 mg/kg i.v., og gjøres derefter klar for overvåkning av den pulmonale mekanisme. En Buxco pulmonal-mekanisme datamaskin anvendes for å beregne luftveismotstand, dynamisk strekkbarhet og tide-volum fra transpulmonalt trykk og strømningsdata. Respirasjons-hastighet, hjertetakt og gjennomsnittlig arterielt blodtrykk over-våkes også. Femoral-venen kanyleres for tilførsel av medikament. Pilokarpin-nitrat (0,2 mg/kg/time) infuseres så for å frem- kalle bronkospasme og spyttutsondring. Bunolol (0,5 mg/kg i.v.) administreres 30 minutter før pilokarpinet for å redusere protein-innholdet og således viskositeten til spyttet. Spyttutsondring oppsamles fra en kateterisert Whartons trakt med 5 minutters mellomrom. Efter at spyttutsondringen er stabilisert, tas 3 kontrolloppsamlinger med 5 minutters mellomrom, efterfulgt av injisering av en serie kumulative i.v.-doser av prøve-forbindelsen (1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000, 3000 og 10 000Mg/kg) hvert 5. minutt i 4 5 minutter. ;% hemning både av bronkospasme og spyttutsondring beregnes for hver dose, idet gjenopprettelse av pre-pilokarpin-motstands-nivåer eller opphør av spyttutsondring tilsvarer 100% hemning. ;Ved dette forsøk ble følgende resultater oppnådd for representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen ; Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen danner farmasøytisk godtagbare salter med organiske og uorganiske syrer. Det vil være klart for fagfolk at både mono- og di-salter kan fremstilles. Eksempler på egnede syrer for saltdannelse er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, malonsyre, salicylsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, askorbinsyre, maleinsyre, metansulfonsyre og lignende. Saltene fremstilles ved at den frie base bringes i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre til å gi enten mono- eller di-saltet på vanlig måte. Den frie base-formen kan regenereres ved at saltformen behandles med en base.. F.eks. kan fortynnede, vandige base-oppløsninger anvendes. Fortynnet vandig natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, ammoniakk og natriumbikarbonat-oppløsninger er egnet for dette formål. De frie base-former avviker noe fra de respektive salt-former med hensyn til visse fysikalske egenskaper så som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, ;men saltene er ellers ekvivalente med de respektive frie baser for formålet ifølge oppfinnelsen. ;Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan eksistere;i ikke-solvatisert så vel som solvatisert form, innbefattet hydratiserte former. Generelt er solvatiserte former, med farmasøytisk godtagbare oppløsningsmidler så som vann, etanol og lignende, ekvivalente med ikke-solvatiserte former for formålet ifølge oppfinnelsen. ;Alkylgruppene og alkoksygruppene som anvendes;kan omfatte både lineære og forgrenede karbonkjeder med fra 1 til ca. 6 karbonatomer. Eksempler på slike grupper er metyl, etyl, isopropyl, pentyl, 3-metylpentyl, metoksy, etoksy, propoksy, 1-etylbutoksy, pentoksy og lignende. ;Halogen omfatter fluor, klor, brom og jod.;Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har et asymmetrisk karbonatom som er merket med (<*>) i formel I ovenfor. Ifølge oppfinnelsen kan den rene D-isomer, den rene L-isomer og blandinger av disse fremstilles. Ytterligere asymmetriske karbonatomer kan være til stede i en substituent så som en alkylgruppe. Oppfinnelsen omfatter fremstilling av alle slike isomerer så vel som blandinger derav.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes

i en rekke orale og parenterale doseringsformer. De kan også anvendes i spray-preparater både for oral og nasal administrering. Det vil være klart for fagfolk at.de følgende doseringsformer

kan omfatte som aktiv bestanddel enten en forbindelse med formel I eller et tilsvarende farmasøytisk godtagbart salt av en forbindelse med formel I, eller en blanding av slike forbindelser og/eller salter.

For å fremstille farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene med formel I kan det anvendes inerte, farmasøytisk godtagbare bærere som kan være enten faste eller flytende.

Faste preparater omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare granula-ter, kapsler, piller og stikkpiller. Et fast bæremiddel kan være ett eller flere stoffer som også virker som fortynningsmidler, smaksforbedrende midler, solubiliseringsmidler, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler eller tablett-desintegrerings-midler, og det kan også være et innkapslende middel. I pulvere kan bæreren være et findelt fast stoff som er blandet med findelt aktiv forbindelse. I tabletter blandes den aktive forbindelse med en bærer som har de nødvendige bindings-egenskaper i egnet mengdeforhold, og presses til ønsket form og størrelse. Pulvere og tabletter inneholder fortrinnsvis fra 5 eller 10 til

ca. 70% aktiv bestanddel. Egnede faste bærere er magnesium-karbonat, magnesiumstearat, talk, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. "Preparat" omfatter her den aktive bestanddel med den om-

sluttende bærer som gir en kapsel hvor den aktive bestanddel

(med eller uten andre bærere) er omsluttet av en bærer som

således er forbundet med den. På samme måte omfattes piller.

Tabletter, pulvere, piller og kapsler kan anvendes som faste doseringsformer egnet for oral administrering.

Flytende preparatformer omfatter oppløsninger, suspensjoner

og emulsjoner. Eksempelvis kan nevnes vann eller vann-propylenglykol-oppløsninger for parenteral administrering.

Flytende preparater kan også fremstilles i oppløsning i

vandig polyetylenlykol-oppløsning. Vandige oppløsninger egnet for oral anvendelse kan fremstilles ved å oppløse den aktive bestanddel i vann og tilsette egnede farvestoffer, smaksstoffer,

stabiliseringsmidler og fortykningsmidler efter ønske.

Vandige suspensjoner egnet for oral anvendelse kan fremstilles ved å dispergere findelt aktiv bestanddel i vann med et viskøst materiale, dvs. naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre velkjente suspenderingsmidler.

Det farmasøytiske preparatet fremstilles fortrinnsvis i enhetsdose-form. I en slik form kan preparatet deles i enhetsdoser inneholdende passende mengder av den aktive bestanddel. Enhetsdoseformen kan være et pakket preparat hvor pakningen inneholder adskilte mengder av preparatet, f.eks. pakkede tabletter, kapsler og pulvere i flasker eller ampuller. Enhets-dosef ormen kan også være en kapsel, pille eller tablett selv, eller den kan være et passende antall av hver av disse pakkede former.

Mengden aktiv bestanddel i en enhetsdose av preparatet kan varieres eller tilpasses fra 1 mg til 100 mg i henhold til den aktuelle administreringsmåte og styrken på den aktive bestanddel.

For terapeutisk anvendelse som midler for behandling av

astma og bronkitt, administreres forbindelsene i en begyrmedsés-dose på ca. 0,5 mg til ca. 5 mg pr. kg daglig. En daglig dosemengde på ca. 2,0 mg til ca. 20 mg pr. kg foretrekkes. Doseringen kan imidlertid varieres avhengig av behovet hos pasienten, graden av sykdomstilstand som skal behandles og den aktuelle forbindelse som anvendes. Den riktige dosering for den særskilte situasjon bestemmes av fagfolk på området. Generelt startes behandlingen med mindre doser enn den optimale av forbindelsen. Derefterøkes doseringen med små tillegg inntil den optimale effekt under de rådende forhold er nådd.

Av bekvemmelighetshensyn kan den totale daglige dose deles og administreres i porsjoner i løpet av en dag om dette ønskes.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 5H-[ 1, 3] benzodioksolo[ 5', 6' :5, 6] pyrano-[ 3, 4- c] pyridin- 5- on- hydroklorid

En blanding av 3,4-metylendioksyfenol (125 g, 0,91 mol)

og metyl-4-okso-3-piperidinkarboksylat-hydroklorid (125 g,

0,65 mol) avkjøles på is og behandles i 1 time med 600 ml 72% svovelsyre. Blandingen omrøres derefter ved romtemperatur i 64 timer. Is/vann (1,0 kg) tilsettes, fulgt av konsentrert ammoniumhydroksyd, inntil pH i blandingen er 9,0. Råproduktet filtreres, omrøres kort i 2,5% vandig natriumhydroksyd (1,0 1)

og filtreres påny. Flere omkrystalliseringer fra fortynnet, vandig saltsyre ga produktet (86,2 g) i form av hydrokloridet,

sm.p. 258-259°C.

Eksempel 2

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 7, 8- dimetoksy- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c]-pyridin- 5- on- hydroklorid

Fremstilt ved metoden beskrevet i eksempel 1, bortsett fra

at 2,3-dimetoksyfenol (42,0 g, 0,27. mol) settes porsjonsvis til en avkjølt blanding av piperidonet (30,3 g, 0,15 mol) og 75 ml konsentrert svovelsyre. Omkrystallisering fra metanol med tilsetning av gassformig hydrogenklorid ga produktet

(18,6 g) som hydrokloridet, sm.p. 265-267°C.

Eksempel 3

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8, 9, 10- trimetoksy- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c]-pyridin- 5- on- hydroklorid

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fra 3,4,5-trimetoksyfenol (25 g, 0,14 mol) og metyl-4-okso-3-piperidin-karboksylat-hydroklorid (18,8 g, 0,097 mol). Omkrystallisering fra fortynnet vandig saltsyre ga produktet (17,5 g) som hydrokloridet, sm.p. 232-234°C.

Eksempel 4

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8, 9- dimetyl- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin-5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fra 3,4-dimetylfenol (10,0 g, 0,082 mol) og mety1-4-okso-3-piperidin-karboksylat-hydroklorid (11,3 g, 0,058 mol). Omkrystallisering fra 2-metoksyetanol ga produktet (11,2 g),

sm.p. 172-174°C.

Eksempel 5

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 12H- nafto[ 2', 1' :5, 6] pyrano[ 3, 4- c] pyridin- 12- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fra 1- naftol (10,0 g, 0,069 mol) og 4-okso-3-piperidin-karboksylat-hydroklorid (9,6 g, 0,05 mol). Omkrystallisering fra 2- propanol/N,N-dimetylformamid ga produktet (3,7 g), sm.p. 227-230°C.

Eksempel 6

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8-( 1- metylety1)- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c]-pyridin- 5- on- hydroklorid

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fra 3- isopropylfenol (150 g, 0,66 mol) og 4-okso-3-piperidin-karboksylat-hydroklorid (114 g, 0,59 mol). Omkrystallisering fra fortynnet vandig saltsyre ga produktet (46,6 g) som hydrokloridet, sm.p. 257-261°C.

Eksempel 7

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8, 9- dimetoksy- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c]-pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, bortsett fra at 3,4-dimetoksyfenol (61,5 g, 0,40 mol) ble satt i én porsjon til en isavkjølt blanding av etyl-4-okso-3-piperidin-karboksylat-hydroklorid (75 g, 0,36 mol) og 200 ml 72% svovelsyre. Omkrystallisering fra acetonitril ga produktet (71 g),

sm.p. 186-188°C.

Eksempel 8

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin-5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fra 3-metoksyfenol (16 g, 0,126 mol) og metyl-4-okso-3-piperidin-karboksylat-hydroklorid (25 g, 0,129 mol). Omkrystallisering fra etanol ga produktet (10,43 g), sm.p. 179-183°C.

Eksempel 9'

8- etyl- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fra 3-etylfenol (12,2 g, 0,1 mol) og metyl-4-okso-3-piperidin-karboksylat-hydroklorid (19,3 g, 0,1 mol). Råmaterialet ble vasket med vann og tørret for å gi produktet (6,6 g),

sm.p. 80-85°C.

Eksempel 1, 0

8- fenyl- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fra 3-fenylfenol (17 g, 0,1 mol) og metyl-4-okso-3-piperidin-karboksylat-hydroklorid (19,3 g, 0,1 mol). Råmaterialet ble vasket med vann og tørret for å gi produktet (15 g),

sm.p. 250-270°C.

Eksempel 11

8-( 1, 1- dimetyletyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c]-pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fra 3-t-butylfenol(15 g, 0,1 mol) og mety1-4-okso-3-piperidin-karboksylat-hydroklorid (19,3 g, 0,1 mol). Omkrystallisering fra etylacetat ga produktet (14,7 g), sm.p. 181-186°C.

Eksempel 12

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- hydroksy- 3-( fenylmetyl)- 5H-[ 1] benzopyrano-[ 3 , 4- c ]. pyr id in- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fra resorcinol (22 g, 0,2 mol) og l-benzyl-3-karbetoksy-4-piperidon- hydroklorid (59,6 g, 0,2 mol). Produktet (55 g) omdannes til 1,2,3,4-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-8-[(1-fenyl-lH-tetrazol-5-y1)-oksy]-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on uten ytterligere rensning.

Eksempel 13

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metyl- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

En 80% svovelsyreoppløsning (80 ml) omrøres og avkjøles til 5°C i et isbad, og 3-metylfenol (10,8 ml, 0,10 mol) tilsettes, fulgt av metyl-4-okso-3-piperidin-karboksylat-hydroklorid (20,0 g, 0,10 mol). Blandingen får oppvarmes til romtemperatur gradvis. Efter 48 timer helles oppløsningen i is-vann (400 ml) og omrøres inntil et krystallinsk bunnfall dannes. Konsentrert ammoniumhydroksyd tilsettes inntil blandingen er sterkt basisk. Efter 1 time filtreres bunnfallet fra, skylles med konsentrert ammoniumhydroksyd og derefter vann, og tørres. Omkrystallisering fra acetonitril ga produktet (4,5 g), sm.p. 128-130°C.

Eksempel 14

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- mety1- 9- nitro- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] - pyridin- 5- on

En omrørt suspensjon av 1,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-5H-[1]benzopyrano [3,4-c]pyridin-5-on (10,0 g, 0,046 mol) i vann

(10 ml) avkjøles i et isbad. Konsentrert svovelsyre (25 ml) tilsettes, efter 15 minutter fulgt av dråpevis tilsetning av konsentrert salpetersyre (12 ml). Isbadet fjernes, og blandingen får oppvarmes til romtemperatur. Efter 48 timer helles blandingen over knust is, omrøres og gjøres sterkt basisk ved tilsetning av konsentrert ammoniumhydroksyd. Det utfelte produkt frafiltreres, skylles med vann og tørres. Omkrystallisering fra acetonitril ga produktet (8,7 g), sm.p. 197-199°C.

Eksempel 15

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- 9- nitro- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] - pyridin- 5- on

1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-5H-[1]benzopyrano [3 i4-c]-pyridin-5-on (1,0 g) oppløses i en blanding av konsentrert svovelsyre (3 ml) og vann (2 ml). Den resulterende oppløsning

avkjøles i et isbad og konsentrert salpetersyre (1 ml) tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen helles over is og gjøres basisk med vandig ammoniumhydroksyd-oppløsning. Produktet frafiltreres og vaskes med vann. Omkrystallisering fra etanol ga produktet (535 mg), sm.p. 200-205°C (dek.).

Eksempel 16

9- amino- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metyl- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] - pyridin- 5- on

En oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-9-nitro-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (6,0 g, 0,023 mol) i N,N-dimetylformamid (100 ml) og metanol (50 ml) hydrogeneres ved 3,5 kg/cm 2 i nærvær av Raney-nikkel (0,5 g) ved romtemperatur i 20 timer. Ytterligere Raney-nikkel (0,5 g) i N,N-dimetylformamid (50 ml) tilsettes derefter, og hydrogeneringen fortsettes inntil hydrogenopptaket opphører. Katalysatoren frafiltreres og skylles med varm N,N-dimetylformamid. Filtratet konsentreres under redusert trykk og filtreres for å gi produktet (4,3 g), sm.p. 283-284°C.

Eksempel 17

9- amino- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 8^ metoksy- 3-( 2- oksopropy1)- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-9-nitro-5H-[1]benzopyrano-[3,4-c]pyridin-5-on (13,0 g) i N,N-dimetylformamid (130 ml) hydrogeneres over Raney-nikkel (2 g). Raney-nikkel frafiltreres. Oppløsningsmidlet avdampes for å gi et lysebrunt, fast stoff. Det faste stoff utgnis med metanol, vaskes med metanol og tørres for å gi produktet (8,2 g), sm.p. 178-180°C.

Eksempel 18

9- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- mety1- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c]-pyridin- 5- on

Konsentrert saltsyre (8 ml) settes til en omrørt suspensjon av 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-8-mety1-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]-pyridin-5-on (1,5 g, 0,0065 mol) i vann (5 ml). Oppløsningen avkjøles til -5°C, og en oppløsning av natriumnitritt (0,45 g, 0,0065 mol) i vann (4 ml) tilsettes dråpevis. Efter 15 minutter settes blandingen til en oppløsning av nyfremstilt kobber(I)-klorid (0,8 g, 0,008 mol) i 20% HC1 (8 ml) og det hele omrøres i 15 minutter. Suspensjonen oppvarmes på dampbad i 1 time,

får avkjøles, og 10% vandig kaliumkarbonat tilsettes inntil blandingen er basisk. Bunnfallet filtreres fra, skylles med vann, oppløses i varm, fortynnet saltsyre, filtreres og utfelles påny ved tilsetning av konsentrert ammoniumhydroksyd. Bunnfallet frafiltreres, skylles med vann og tørres. Omkrystallisering fra etylacetat ga produktet (0,8 g),

sm.p. 184-185°C.

Eksempel 19

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8, 9- dimetoksy- 3-( 2- oksopropyl)- 5H-[ 1] benzopyrano [ 3, 4- c] pyridin- 5- on

En blanding av 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksy-5H-[1]-benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (26,1 mg, 1,0 mol), l-klor-2-propanon (170 g, 1,8 mol) og trietylamin (130 g, 1,3 mol) i 3,5 1 metanol omrøres under tilbakeløp i 40 timer. Efter av-kjøling filtreres råproduktet, omrøres kort i kaldt vann (1,0 1) og filtreres påny. Omkrystallisering fra metanol/N,N-dimetylformamid.ga produktet (228 g), sm.p. 171-173°C.

Eksempel 20

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 3-( 2- oksopropyl)- 5H-[ 1, 3] benzodioksolo-[ 5', 6' :5, 6] pyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 19 fra 1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1,3]-benzodioksolo[5',6':5,6]pyrano-[3,4-c]pyridin-5-on (56,3 g, 0,20 mol). Omkrystallisering fra 2-metoksyetanol/vann ga produktet (30 g), sm.p. 167-170°C.

Eksempel 21

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 7, 8- dimetoksy- 3-( 2- oksopropyl)- 5H-[ 1] benzopyrano [ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 19 fra 1,2,3,4-tetrahydro-7,8-dimetoksy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]-pyridin-5-on (6,3 g, 0,021 mol). Omkrystallisering fra absolutt etanol ga produktet (4,6 g), sm.p. 145-147°C.

Eksempel 22

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8, 9- dimetyl- 3-( 2- oksopropyl)- 5H-[ 1] benzopyrano [ 3, 4- c] pyridin- 5- on

En blanding av 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimety1-5H-[1]benzopyrano [3,4-c]pyridin-5-on (30 g, 0,13 mol), l-klor-2-propanon (23,6 g, 0,25 mol) og trietylamin (27,3 g, 0,27 mol) i 550 ml absolutt etanol omrøres under tilbakeløp i 21 timer. Reaksjonsblandingen inndampes, og residuet fordeles mellom diklormetan (700 ml) og vann (500 ml). To-fase-blandingen gjøres basisk med konsentrert ammoniumhydroksyd, lagene separeres, og den vandige fase ekstraheres med frisk diklormetan. De samlede organiske lag tilbakevaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes. Omkrystallisering av residuet fra absolutt etanol ga-produktet (23,5 g), sm.p. 136-138°C.

Eksempel 23

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8, 9, 10- trimetoksy- 3-( 2- oksopropyl)- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22 fra 1,2,3,4-tetrahydro-8,9,10-trimetoksy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c] - pyridin-5-on (10,0 g, 0,031 mol). Omkrystallisering fra etanol/ heksan ga produktet (6,6 g), sm.p. 114-116°C.

Eksempel 24

l, 2, 3, 4- tetrahydro- 8-( 1- metyletyl)- 3-( 2- oksopropyl)- 5H-[ 1]-benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22 fra 1,2,3,4-tetrahydro-8-(1-metyletyl)-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]-pyridin-5-on (28,0 g, 0,097 mol). Omkrystallisering fra 95% etanol ga produktet (12,4 g), sm.p. 76-79°C.

Eksempel 25

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-( 2- oksopropyl)- 12H- nafto[2', 1' :5, 6] pyrano-[ 3, 4- c] pyridin- 12- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22 fra 1,2,3,4-tetrahydro-12-nafto[2',1':5,6]pyrano[3,4-c]pyridin-12-on (19,0 g, 0,076 mol). Omkrystallisering fra absolutt etanol

ga produktet (11,8 g), sm.p. 142-145°C.

Eksempel 26

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metyl- 3-( 2- oksopropyl)- 5H-[ 1] benzopyrano-[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

En blanding av 1,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-5H-[1]benzopyrano-[3,4-c]pyridin-5-on (2,0 g, 0,009 mol), trietylamin (1,4 ml, 0,010.mol) og l-klor-2-propanon (0,8 g, 0,009 mol) i etanol (50 ml) omrøres og oppvarmes til tilbakeløpstemperatur. Efter 20 timer avkjøles blandingen, og bunnfallet frafiltreres, skylles med etanol og tørres for å gi produktet (1,9 g),

sm.p. 128-129°C.

Eksempel 27

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- mety1- 9- nitro- 3-( 2- oksopropyl)- 5H-[ 1] benzopyrano [ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 26 fra 1,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-9-nitro-5H-[1]benzopyrano[3,4-c] - pyridin-5-on (2,0 g, 0,008 mol), trietylamin (2,3 ml, 0,017 mol) og l-klor-2-propanon (0,7 g, 0,008 mol). Omkrystallisering fra metanol ga produktet (0,9 g), sm.p. 166-168°C.

Eksempel 28

9- klor- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metyl- 3-( 2- oksopropyl)- 5H-[ 1] benzopyrano [ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 26 fra 9-klor-l,2,3,4-tetrahydro-8-mety1-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (1,6 g, 0,006 mol), trietylamin (1 ml, 0,007 mol) og 1-klor-2-propanon (0,57 g, 0,006 mol). Omkrystallisering fra isopropanol ga produktet (0,5 g), sm.p. 172-175°C.

Eksempel 29

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- 3-( 2- oksopropyl)- 5H-[ 1] benzopyrano-[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 26 fra 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (3,46 g, 0,015 mol) og l-klor-2-propanon (2,0 g, 0,022 mol). Omkrystallisering fra metanol ga produktet (2,37 g), sm.p. 123-125°C.

Eksempel 30

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- 9- nitro- 3-( 2- oksopropyl)- 5H-[ 1] benzo- pyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 26 fra 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-9-nitro-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]-pyridin-5-on (5,52 g, 0,02 mol) og l-klor-2-propanon (3,5 g, 0,038 mol). Omkrystallisering fra metanol ga produktet (5,7 g), sm.p. 222-225°C.

Eksempel 31

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 3-( 2- oksopropyl)- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] - pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 26 fra 1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (5,14 g, 0,025 mol), trietylamin (3,8 g, 0,027 mol) og 1-klor-2-propanon (2,5 g, 0,027 mol). Omkrystallisering fra etanol ga produktet (3,8 g), sm.p. 128-130°C.

Eksempel 32

9- amino- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metyl- 3-( 2- oksopropyl)- 5H-[ 1] benzopyrano [ 3 , 4- c] pyridin.- 5- on

En oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-9-nitro-3-(2-oksopropyl)-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (17,2 g, 0,054 mol) i N,N-dimetylformamid (300 ml) hydrogeneres ved 3,5 kg/cm ved 24°C i nærvær av Raney-nikkel inntil den nødvendige mengde hydrogen er tatt opp. Katalysatoren frafiltreres og skylles med varm N,N-dimetylformamid inntil den er fri for organisk materiale.'Filtratet konsentreres noe og avkjøles for å gi produktet (10,9 g), sm.p. 196-198°C.

Eksempel 33

9- amino- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- 3-( 2-o ksopropyl)- 5H-[ 1]-benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet, i eksempel 32 fra 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-9-nitro-3-(2-oksopropyl)-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (13 g). Det rå, faste stoff vaskes med metanol for å gi produktet (8,2 g), sm.p. 178-180°C.

Eksempel 34

N- [ 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 8- metoksy- 5- okso- 3- ( 2- oksopropyl) - 2H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 9- yl] acetamid

9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-3-(2-oksopropyl)-5H-[1]benzopyrano [3,4-c]pyridin-5-on (5,5 g) oppløses i vann (50 ml)

og konsentrert saltsyre (4 ml). Oppløsningen oppvarmes til 50°C. Eddiksyreanhydrid (2,4 ml), natriumacetat (3,0 g) og vann

(10 ml) tilsettes..Reaksjonsblandingen omrøres i 10 minutter, avkjøles i et isbad og gjøres basisk med ammoniumhydroksyd-oppløsning. Det faste stoffet filtreres, vaskes med vann og tørres for å gi produktet (3,03 g), sm.p. 210-215°C.

Eksempel 35

N-[ 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 8- metyl- 5- okso- 3-( 2- oksopropyl)- 2H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 9- y1]- acetamid

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 34 fra 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-3-(2-oksopropyl)-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (1,4 g, 0,005'mol). Basisk opparbeidelse ga et krystallinsk bunnfall som ble frafiltrert, skyllet med vann og tørret. Omkrystallisering fra metanol ga produktet (1,1 g), sm.p. 236°C (dek.).

Eksempel 36

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8, 9- dihydroky- 3-( 2- oksopropyl)- 5H-[ 1] benzopyrano [ 3, 4- c] pyridin- 5- on- hydrobromid

En oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksy-3-(2-oksopropyl) -5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (5,0 g, 0,016 mol) i 40 ml 48% vandig bromhydrogensyre omrøres ved tilbakeløps-temperatur i 16 timer. Blandingen avkjøles, og det utfelte produkt filtreres og vaskes flere ganger med kald aceton. Produktet (5,7 g, sm.p. 280°C, dek.) anvendes som mellomprodukt uten ytterligere rensning.

Eksempel 37

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8, 9- dietoksy- 3-( 2- oksopropyl)- 5H-[ 1] benzopyrano [ 3, 4- c] pyridin- 5- on

En blanding av 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dihydroksy-3-(2-oksopropyl) -5H-[1]benzop<y>rano[3,4-c]pyridin-5-on-hydrobromid (108 g, 0,29 mol), kaliumkarbonat (155 g, 1,12 mol) og dietylsulfat (118 g, 0,76 mol) i 2,5 1 aceton omrøres under tilbakeløp i

21 timer. Ytterligere dietylsulfat (59 g, 0,38 mol) til-

settes, og blandingen oppvarmes i ytterligere 30 timer. Den avkjølte blanding filtreres, og filterkaken oppløses to ganger i varm aceton (500 ml) og filtreres igjen. De samlede filtrater inndampes, og residuet fordeles mellom diklormetan (1500 ml)

og vann (750 ml) . De-t organiske lag fraskilles, vaskes 4 ganger med 2,5% vandig natriumhydroksyd (750 ml), tørres over natriumsulfat og inndampes. Residuet omkrystalliseres som den frie base fra metanol og vaskes med kold heksan for å gi sluttproduktet (36,3 g), sm.p. 146-148°C.

Eksempel 38

3-[ 2-( dimetylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8, 9- dimetoksy- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on- dihydroklorid

En blanding av 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksy-3-(2-oksopropyl) -5H- [1] benzopyrano [3 , 4-c] pyridin-5-on (72,5 g, 0,23 mol), dimetylamin (112 g, 2,48 mol) og eddiksyre (2,5 ml) i 400 ml metanol rugges ved romtemperatur i 20 timer. Hydrogenerings-katalysator (3,8 g 10% palladium på trekull) tilsettes, og blandingen hydrogeneres (90 C, 300 kg/cm 2) i 6 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inndampes. Residuet opp-løses i varm metanol eller etanol, og oppløsningen behandles med overskudd gassformig hydrogenklorid og filtreres varm. Efter tilsetning av varm dietyleter til det varme filtrat, ga avkjøling produktet som dihydrokloridet, som filtreres og vaskes med kald aceton. En andre omkrystallisering som ovenfor ga sluttproduktet (39,1 g), sm.p. 201-205°C.

Eksempel 39

2-[ 2-( dimetylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 12H- nafto[ 2', 1' : 5, 6] - pyrano[ 3, 4- c] pyridin- 12- on- dihydroklorid

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 38 fra 1,2,3,4-tetrahydro-2-(2-oksopropyl)-12H-nafto[2<1>,1':5,6]pyrano-[3,4-c] pyridin-12-on (8,2 g, 0,027 mol) og dimetylamin (8,0 g,

0,18 mol). Omkrystallisering fra metanol fulgt av behandling med gassformig hydrogenklorid ga produktet som dihydrokloridet. En

andre omkrystallisering fra vann/dioksan ga sluttproduktet (3,7 g),

sm.p. 254-257°C.

Eksempel 40

3-[ 2-( dimetylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 7, 8- dimetoksy- 5H-[ 1] benzopyrano [ 3, 4- c] pyridin- 5- on- dihydroklorid

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 38 fra 1,2,3 , 4-tetrahydro-7., 8-dimetoksy-3- (2-oksopropyl) - 5H- [1] benzopyrano [3 , 4-c] pyridin-5-on (11,4 g, 0,036 mol) og dimetylamin (12,0 g, 0,27 mol). Efter omdannelse til dihydrokloridsaltet i metanol, omkrystalliseres produktet fra etanol/N,N-dimetylformamid for å gi 2,7 g, sm.p. 193-197°.

Eksempel 41

3-[ 2-( dimetylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8, 9- dimety1- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on'

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 38 fra 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimety1-3-(2-oksopropyl)-5H-[1]benzopyrano [3,4-c]pyridin-5-on (7,3 g, 0,026 mol) og dimetylamin (10,0 g, 0,22 mol). Gjentatte omkrystalliseringer fra acetonitril ga produktet som den frie base (0,7 g), sm.p. 105-107°C.

Eksempel 42

3-[ 2-( dimetylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8, 9, 10- trimetoksy-5H-[ 1] benzopyrano [ 3, 4- c] pyridin- 5- on- dihydroklorid

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 38 fra 1,2,3,4-tetrahydro-8,9,10-trimetoksy-3-(2-oksopropyl)-5H- [1]-benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (9,9 g, 0,029 mol) og dimetylamin (1,4 g, 0,030 mol), bortsett fra at reaksjons-oppløsningsmidlet

er 2-metoksyetanol. Efter fjernelse av katalysator og inndampning, fordeles residuet mellom diklormetan og fortynnet, vandig base. Efter overføring til dihydrokloridet i etanol, ga omkrystallisering fra etanol/N,N-dimetylformamid sluttproduktet (0,5.0 g) , sm.p. 218-224°C.

Eksempel 43

3-[ 2-( dimetylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 5H-[ 1, 3] benzodioksolo [ 5', 6' :5, 6] pyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on- dihydroklorid.

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 38 fra 1,2,3,4-tetrahydro-3-(2-oksopropyl)-5H-[1,3]benzodioksolo-[5',61 :5,6]pyrano [3,4-c]pyridin-5-on (11,6 g, 0,039 mol) og dimetylamin (20 g, 0,44 mol). Produktet overføres til dihydrokloridet med hydrogenkloridgass i metanol. Ytterligere omkrystallisering fra vandig metanol ga sluttproduktet (2,7 g), sm.p. 23 6°C (dek.).

Eksempel 44

3 - [ 2 - ( dimetylamino) propyl)- 1, 2, 3, 4— tetrahydro- 8, 9- dietoksy- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on- dihydroklorid

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 38 fra 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dietoksy-3-(2-oksopropyl)-5H-[1]benzopyrano [3,4-c]pyridin-5-on (35,9 g, 0,10 mol) og dimetylamin (50 g, 1,11 mol). Produktet overføres til dihydrokloridet

med gassformig hydrogenklorid i metanol. Ytterligere omkrystallisering fra metanol/dietyleter ga sluttproduktet

(6,8 g) , sm.p. 210°C (dec).

Eksempel 45

3-[ 2-( dimetylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on- dihydroklorid

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 38 fra 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-3-(2-oksopropyl)-5H-[1]benzopyrano [ 3 , 4-c] pyr idin-5-on (2,12 g, 0,0074 mol) og dimetylamin (3,0 g, 0,07 mol). Omkrystallisering fra etanol ga produktet (2,05 g), sm.p. 240-245°C.

E ksempel 4 6

3-[ 2-( dimetylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metyl- 5H-[ 1]-benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 38 fra 1,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-3-(2-oksopropyl)-5H-[1]benzopyrano-[3,4-c]pyridin-5-on (2,0 g, 0,007 mol) og dimetylamin (5 g, 0,111 mol). Omkrystallisering fra etanol ga produktet (1,2 g) som dihydroklorid 10:7 hydrat, sm.p. 224°C (dek.).

Eksempel 47

3-[ 2-( dimetylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 5H-[ 1] benzopyrano-[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 38 fra 1,2,3,4-tetrahydro-3-(2-oksopropyl)-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]-pyridin-5-on (3,0 g, 0,012 mol) og dimetylamin (3 g, 0,067 mol). Produktet ble oppnådd som dihydroklorid 10:7 hydrat, sm.p. 241°C (dek.).

Eksempel 48

N-[ 3-( 2- dimetylamino) propyl]- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 8- metoksy- 5- okso-2H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 9- yl]- acetamid

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 38 fra N- [1, 3 , 4 , 5-tetrahydro-8-metoksy-5-okso-3- ( 2-oksopropyl) ^ri-fl] benzopyrano [3, 4-c] pyridin-9-yl] acetamid (2,7 g, 0,0078 mol)

og dimetylamin (3,0 g, 0,067 mol). Omkrystallisering fra etylacetat ga produktet (1,7 g), sm.p. 168-172°C.

Eksempel 4 9

, 3- [ 2- ( etylamino) propyl] - 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8 , 9- dimetoksy- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on- dihydroklorid

En blanding av 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksy-3-(2-oksopropyl) -5H-benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (95,3 g, 0,30 mol), etylamin (26,8 g,0,60 mol), vannfritt kalsiumsulfat (65 g, 0,48 mol) og iseddik (3,0 ml) i 3300 ml tetrahydrofuran rystes natten over ved 40°C i en trykkreaktor. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet hydrogeneres over platina/trekull (10,0 g katalysator, 25°, 3,5 kg/cm^) i 48 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inndampes. Residuet opp-løses i varm absolutt etanol, og oppløsningen behandles med overskudd av gassformig hydrogenklorid, filtreres varm, og filtratet behandles med varm dietyleter. Avkjøling ga produktet som dihydroklorid-saltet, som filtreres og vaskes med kald aceton. En andre omkrystallisering som ovenfor, ga sluttproduktet (75,5 g), sm.p. 210°C (dek.).

Eksempel 50

3-[ 2-( etylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 7, 8- dimetoksy- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4 9 fra 1,2,3,4-tetrahydro-7,8-dimetoksy-3-(2-oksopropyl)-5H-benzopyrano [3,4-c]pyridin-5-on (49,6 g, 0,16 mol) og etylamin (21,2 g, 0,47 mol). Omkrystallisering fra etylacetat/heksan ga produktet (30,7 g) som fri base, sm.p. 125-127°C.

Eksempel 51

3-[ 2-( etylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 5H-[ 1] benzopyrano-[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

En blanding av. 1,2,3,4-tetrahydro-3-(2-oksopropyl)-5H-[1]-benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (18,2 g, 0,071 mol), etylamin

(10 ml, 0,153 mol), vannfritt kalsiumsulfat (15 g) og iseddik (1 ml) i tetrahydroufran (450 ml) rystes ved 40°C i et trykk-kar. Efter 18 timer avkjøles blandingen og filtreres. Filtratet hydrogeneres ved 25°C og 3,5 kg/cm<2>i nærvær av 10% platina på kull inntil hydrogenopptagelsen opphører. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inndampes under redusert trykk. Omkrystallisering av residuet fra etylacetat ga produktet

(10,5 g), sm.p. 104-105°C.

Eksempel 52

9- klor- 3- [ 2- ( etylamino) propyl] - 1, 2, 3, 4 - te tr ahy dro- 8- me ty 1-. 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin— 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 51 fra 9-klor-l,2,3,4-tetrahydro-8-mety1-3-(2-oksopropyl)-5H-[1]-benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (6,2 g, 0,020 mol) og etylamin

(6 ml, 0,092 mol). Omkrystallisering fra etylacetat ga produktet (1,4 g), sm.p. 162-163°C.

Eksempel 53

N-[ 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 8- mety1- 3-[ 2-( metylamino) propyl]- 5- okso-2H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 9- yl] acetamid

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet for eksempel 51 fra N- [1,3,4,5-tetrahydro-8-metyl-5-okso-3-(2-oksopropyl)-2H-[1]- benzopyrano[3,4-c]pyridin-9-yl]acetamid (5,1 g, 0,016 mol) og metylamin (2,2 ml, 0,050 mol). Tilstrekkelig metanol tilsettes til å bevirke oppløsning. Omkrystallisering fra etanol ga produktet (3,0 g), sm.p. 187-188°C.

Eksempel 54

3-[ 2-( etylamin) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metyl- 5H-[ 1]- benzopyrano [ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 51 fra 1,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-3-(2-oksopropyl)-5H-[1]benzopyrano-[3,4-c]pyridin-5-on (20,2 g, 0,074 mol) og etylamin (12 ml,

0,183 mol). Omkrystallisering fra isopropyleter/etylacetat 4:1 ga produktet (18,5 g), sm.p. 120-121°C.

Eksempel 55

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- mety1- 3-[ 2-( metylamino) propyl]- 5H-[ 1]-benzopyrano [ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 51,

fra 1,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-3-(2-oksopropyl)-5H-[1]benzopyrano [3,4-c]pyridin-5-on (16,7 g, 0,06 2 mol) og metylamin (8 ml, 0,18 mol). Omkrystallisering fra etylacetat ga produktet (15,0 g), sm.p. 123-125°C.

Eksempel 56

3-[ 2-( etylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- 5H-[ 1]-benzopyrano [ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 51 fra 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-3-(2-oksopropyl)-5H-[1]benzopyrano [3,4-c]pyridin-5-on (14,9 g, 0,052 mol) og etylamin (5 ml, 0,07 mol). Omkrystallisering fra etylacetat ga produktet (7,1 g), sm.p. 9 7-100°C.

Eksempel 57

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- 3-[ 2-( metylamino) propyl]- 5H-[ 1]-benzopyrano [ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 51 fra 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-3-(2-oksopropyl)-5H-[1]benzopyrano-

[3,4-c]pyridin-5-on (16,5 g, 0,057 mol) og metylamin (8 ml, 0,18 mol). Omkrystallisering fra etylacetat ga produktet (12,0 g) , sm.p'. 109-111°C.

Eksempel 58

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8, 9- dimetoksy- 3-[ 2-( metylamino) propyl]- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 51 fra 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksy-3-(2-oksopropyl)-5H-[1]benzopyrano [ 3 , 4-c] pyridin-5-on (25,0 g, 0,08 mol) og metylamin

(5 g, 0,016 mol). Omkrystallisering fra acetonitril ga produktet (15,5 g), sm.p. 137-139°C.

Eksempel 59

3-[ 2-( etylmetylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metyl- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on•

En oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-3-[2-(metylamino) propyl]-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (3,0 g, 0,010 mol) i iseddik (20 ml) oppvarmes til 55°C under nitrogen. Natriumborhydrid' (2,4 g, 0,630 mol) tilsettes porsjonsvis. Blandingen omrøres, oppvarmes i 20 timer, avkjøles, fortynnes med isvann (150 ml), gjøres sterkt basisk ved tilsetning av konsentrert ammoniumhydroksyd og ekstraheres med diklormetan

(3 x 75 ml). De samlede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Det oljeaktige residuum behandles med en liten mengde diisopropyleter, filtreres, og filtratet inndampes under redusert trykk. Den oppnådde sirup oppløses i absolutt etanol, avkjøles i isbad og mettes med HC1-gass. Efter kjøling natten over i kjøleskap frafiltreres produktet, skylles med aceton og sugetørres. Omkrystallisering fra etanol ga produktet (3,0 g) som dihydroklorid, 20:9 hydrat, sm.p. 245°C (dek.).

Eksempel 60

3-[ 2-( dietylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- 5H-[ 1]-benzopyrano [ 3 , 4- c] pyridin- 5,- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 59 fra 3-[2-(etylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-5H-[1] -

benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (3,0 g, 0,009 mol), iseddik

(20 ml) og natriumborhydrid (2,5 g, 0,066 mol). Den frie base oppnås i krystallinsk form. Omkrystallisering fra isopropyleter ga produktet (1,9 g), sm.p. 82-85°C.

Eksempel 61

3-[ 2-( etylpropylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- 5H-[ 1] benzopyrano [ 3 , 4- c]' pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmpten beskrevet i eksempel 59 fra 3-[2-(etylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (3,0 g, 0,009 mol), propionsyre

(20 ml), og natriumborhydrid (2,0 g, 0,053 mol). Den frie base oppnås krystallinsk. Omkrystallisering fra acetonitril ga produktet (2,0 g), sm.p. 100-101°C.

Eksempel 62

3-[ 2-( etylmetylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 59 fra 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-3-[2-(metylamino)propyl]-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (3,0 g, 0,010 mol), eddiksyre

(20 ml) og natriumborhydrid (2,0 g, 0,053 mol). Produktet krystalliserte som den frie base. Omkrystallisering fra isopropyleter ga produktet (2,5 g), sm.p. 102-104°C.

Eksempel 6 3

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8, 9- dimetoksy- 3-[ 2-( metylpropylamino) propyl]-5H- [ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved metoden beskrevet i eksempel 59 fra 1,2,3, 4-tetrahydro-8 , 9-dimetoksy -3- [2 - (metylamino) propyl] -5ri-ti]-benzopyrano [3 , 4-c] pyridin-5-on (4,0 g, 0,012 mol), propionsyre (25 ml) og natriumborhydrid (2,2 g, 0,057 mol). Produktet krystalliserte som den frie base. Omkrystallisering fra isopropyleter ga produktet (2,0 g), sm.p. 81-85°C.

Eksempel 6 4

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy- 3-[ 2-( metylpropylamino) propyl]- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 59 fra 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-3-[2-(metylamino)propyl]-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (3,0 g, 0,010 mol), propionsyre (20 ml) og natriumborhydrid (2,0 g, 0,053 mol). Ved vandig opparbeidelse utfelles produktet som den frie base og filtreres fra, skylles og tørres. Omkrystallisering fra heksan/ pentan, 3:2, ga produktet (1,9 g), sm.p. 69-71°C.

Eksempel 65

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- me ty 1- 3- [ 2- ( me ty lpropylamino) propyl] - 5 ri-fl] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 59 fra 1,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-3-[2-(metylamino)propyl]-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (3,0 g, 0,010 mol), propionsyre (20 ml) og natriumborhydrid (2,4 g, 0,063 mol). Omkrystallisering fra etanol ga produktet (2,2 g) som dihydroklorid 5:1 hydrat, sm.p. 238°C (dek.).

Eksempel 66

3-[ 2-( butylmetylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metoksy-5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 59 fra 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-3-[2-(metylamino)propyl]-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (3,0 g, 0,010 mol), n-smørsyre (20 ml) og natriumborhydrid (2,0 g, 0,053 mol). Omkrystallisering av den frie base fra isopropyleter ga produktet (0,9 g), sm.p. 57-59°C.

Eksempel 67

9- klor- 3-[ 2-( dietylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metyl- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 59 fra 9-klor-3-[2-(etylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8-mety1-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (0,9 g, 0,003 mol), iseddik

(5 ml) og natriumborhydrid (0,6 g, 0,016 mol). Omkrystallisering fra isopropyléter ga produktet (0,45 g), sm.p. 78-80°C.

Eksempel 6 8

3-[ 2-( butylmetylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metyl- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 59 fra 1,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-3-[2-(metylamino)propyl]-5H-[1]benzopyrano [3 , 4-c] pyridin-5-on (3,0 g, 0,010 mol), n-smørsyre (20 ml) og natriumborhydrid (2,4 g,. 0,063 mol). Omkrystallisering fra etanol ga produktet (1,6 g) som dihydroklorid 10:7 hydrat, sm.p. 242°C (dek.).

Eksempel 69

3-[ 2-( dietylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metyl- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 59 fra 3-[2-(etylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8-mety1-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (3,0 g, 0,010 mol) iseddik (20 ml) og natriumborhydrid (2,3 g, 0,061 mol). Omkrystal-liering fra etanol ga produktet (2,0 g) som dihydrokloridet, sm. p. 254<W>C (dek.).

Eksempel 70

3-[ 2-( etylpropylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8- metyl- 5H-[ 1] benzopyrano [ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 59 fra 3-12-(etylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-5H-[1]benzopyrano [3,4-c]pyridin-5-on (3,0 g, 0,010 mol), propionsyre (20 ml) og natriumborhydrid (2,3 g, 0,061 mol). Omkrystallisering fra etanol ga produktet (3,0 g) som dihydroklorid,

5:1 hydrat, sm.p. 248°C (dek.).

Eksempel 71

3-[ 2-( dietylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 5H-[ 1] benzopyrano [ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 59 fra 3-[2-(etylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano-[3,4-c]pyridin-5-on (3,0 g, 0,010 mol), iseddik (20 ml) og natriumborhydrid (2,4 g, 0,063 mol). Produktet ble oppnådd som dihydroklorid, 5:4 hydrat (3,3 g), sm.p. 234°C (dek.).

Eksempel 72

3-[ 2-( etylpropylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 5H-[ 1] benzopyrano [ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 59 fra 3-[2-(etylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano-[3,4-c]pyridin-5-on (3,0 g, 0,010 mol), propionsyre (20 ml) og natriumborhydrid (2,4 g, 0,063 mol). Produktet ble oppnådd som dihydroklorid 5:4 hydrat (1,9 g), sm.p. 238°C (dek.).

Eksempel 73

3-[ 2-( dietylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8, 9- dimetoksy- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on- dihydroklorid

En blanding av 3-[2-(etylamino)propyl-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on-dihydroklorid (46,6 g, 0,11 mol), natriumacetat (18,2 g, 0,22 mol) og iseddik (166 g, 2,77 mol) i tetrahydrofuran (750 ml) omrøres og oppvarmes til 50-55°C under en nitrogenatmosfære. Natriumborhydrid (22,8 g, 0,60 mol) tilsettes til blandingen i løpet av 3 timer. Efter oppvarmning i ytterligere 43 timer avkjøles blandingen

på is, behandles forsiktig med is-vann (1 kg) og kondenseres til et volum på 1,0 liter. Blandingen avkjøles igjen i is,

og 50% vandig natriumhydroksyd tilsettes inntil pH er 11,0.. Diklormetan anvendes for å ekstrahere produktet, og de samlede organiske lag vaskes med saltoppløsning, tørres over natriumsulfat og inndampes. Residuet oppløses i varm 95% etanol, behandles med gassformig hydrogenklorid og filtreres varmt,

og filtratet behandles med dietyleter. Avkjøling gir produktet som dihydrokloridsaltet som filtreres og vaskes med kald aceton.

En andre omkrystallisering som ovenfor ga sluttproduktet (36,0 g), sm.p. 205°C (dek.).

Eksempel 74

3-[ 2-( butyletylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8, 9- dimetoksy-5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 73 fra 3-[2-(etylamino)propyi]-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on-dihydroklorid (6,7 g,

0,016 mol), natriumacetat (5,2 g, 0,063 mol), natriumborhydrid (3,3 g, 0,087 mol) og n-smørsyre (28,9 g, 0,33 mol) istedenfor eddiksyre. Gjentagne omkrystalliseringer fra diisopropyleter ga sluttproduktet som den frie base (3,0 g), sm.p. 108-111°C.

Eksempel 75

3-[ 2-( etylpropylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8, 9- dimetoksy-5H- [ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 73 fra 3-[2-(etylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksy-5H-[Dbenzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on-dihydroklorid (6,7 g, 0,016 mol), natriumacetat (2,6 g, 0,032 mol), natriumborhydrid (3,3 g,

0,087 mol) og propionsyre (29,8 g, 0,40 mol) istedenfor eddiksyre. Gjentagne omkrystalliseringer fra diisopropyleter ga produktet som den frie base (2,4 g), sm.p. 93-96°C.

Eksempel 76

3-[ 2-( dietylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 7, 8- dimetoksy- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 73 fra 3-[2-(etylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-7,8-dimetoksy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (10,0 g, 0,029 mol), natriumacetat (4,7 g, 0,058 mol), eddiksyre (43,2 g, 0,72 mol) og natriumborhydrid (5,9 g, 0,16 mol). Gjentagne omkrystalliseringer fra etylacetat/heksan ga produktet som fri base (2,3 g), sm.p. 99-100°C.

Eksempel 77

3-[ 2-[ etyl-( 2- metylpropyl) amino] propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8, 9-dimetoksy- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel'73 fra 3-[2-(etylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksy-5H-[1]benzopyrano [3,4-c]pyridin-5-on-dihydroklorid (6,7 g, 0,016 mol), natriumacetat (2,6 g, 0,032 mol), natriumborhydrid (3,3 g,

0,087 mol) og 2-metylpropionsyre (28,5 g, 0,32 mol) istedenfor eddiksyre. Gjentagne omkrystalliseringer fra diisopropyleter ga sluttproduktet som fri base (1,4 g), sm.p. 108-111°C.

Eksempel 78

3-[ 2-( etylmetylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8, 9- dimetoksy- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on- dihydroklorid

En suspensjon av 3-[2-(etylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on-dihydroklorid (6,9 g, 0,017 mol) i metanol (100 ml) avkjøles i is og behandles med trietylamin (1,6 g, 0,016 mol) fulgt av 37%ig vandig formaldehyd (6,4 g, 0,21 mol). Isbadet fjernes, og blandingen omrøres under tilbakeløp under nitrogen i 2 timer. Blandingen avkjøles, igjen i is mens natriumborhydrid (2,2 g, 0,058 mol) tilsettes i løpet av 30 minutter. Efter fjernelse av isbadet omrøres blandingen igjen under tilbakeløp i 16 timer. Produktet isoleres så som dihydrokloridet ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 73. Gjentagne omkrystalliseringer av dihydrokloridet fra etanol/dietyleter ga sluttproduktet (2,3 g), sm.p. 187<W>C (dek.).

Eksempel 79

3-[ 2-( etylmetylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 7, 8- dimetoksy- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on- dihydroklorid

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 78 fra 3 - [ 2- (etylamino) propyl] -1,2,3, 4-tetrahydro-7 , 8-d ime tok sy-5 ri-fl] benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (10,0 g, 0,029 mol), bortsett

fra at tilsetningen av trietylamin utelates og noen få dråper konsentrert saltsyre isteden tilsettes før tilsetningen av formaldehydoppløsningen. Efter omdannelsen til dihydrokloridet,

ga gjentagne omkrystalliseringer fra 2-propanol,sluttproduktet (1,5 g), sm.p. 182-184°C.

Eksempel 80

3-[ 2-( dietylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8, 9- dihydroksy- 5H-[ 1] benzopyrano [ 3, 4- c] pyridin- 5- on- dihydrobromid

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 36

fra 3-[2-(dietylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on-dihydroklorid (23,3 g, 0,052 mol) og 48%ig vandig bromhydrogensyre (200 ml). Efter vasking flere ganger med kald aceton ble produktet (25,0 g, sm.p. 257-258°C) anvendt som mellomprodukt uten ytterligere rensning.

Eksempel 81

3-[ 2-( dietylamino) propyl]- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 8, 9- dietoksy- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on- dihydroklorid

Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 37 fra 3-[2-(dietylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dihydroksy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on-dihydrobromid (17,0 g,

0,034 mol),.kaliumkarbonat (27,6 g, 0,20 mol) og dietylsulfat (20,.0 g, 0,13 mol) . Det rå fri base-produktet omdannes til dihydrokloridet i absolutt etanol. En andre omkrystallisering fra etanol ga sluttproduktet (1,8 g), sm.p. 148-152°C.

Eksempel 82

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 3-( fenylmetyl)- 8-[( 1- fenyl- lH- tetrazol- 5- yl)-oksy]- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

En blanding av 1,2,3,4-tetrahydro-8-hydroksy-3-(fenylmetyl)-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on (15 g, 0,049 mol), 5-klor-1-fenyl-lH-tetrazol (9 g, 0,0498 mol) og kaliumkarbonat (30 g)

i dimetylformamid (250 ml) oppvarmes ved 85-95°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles over is-vann. Den vandige blanding får stå ved romtemperatur natten over. Det faste stoffet filtreres fra og vaskes med vann. Omkrystallisering fra etylacetat ga produktet (10,14 g), sm.p. 165-166°C.

Eksempel 83

1, 2, 3, 4- tetrahydro- 5H-[ 1] benzopyrano[ 3, 4- c] pyridin- 5- on

En oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-8-[(l-fenyl-lH-tetrazol-5-yl)oksy]-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]-pyridin-5-on (21,3 g, 0,047 mol) i eddiksyre (210 ml) hydrogeneres ved romtemperatur og 3,5 kg/cm 2 i nærvær av 20%palladium på kull inntil hydrogenopptagelsen opphører. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inndampes under redusert trykk. Residuet oppløses i vann (300 ml) og gjøres sterkt basisk ved tilsetning av konsentrert ammoniumhydroksyd. Bunnfallet filtreres fra, skylles med vann og tørres. Omkrystallisering fra etylacetat ga produktet (6,1 g), sm.p. 125-128°C.

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzopyrano-pyridin-derivater med den generelle formel I

hvor R1 er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer, halogen eller acetylamino; R2 er H, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer; R3 er H eller alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer; R^ og R^ sammen er OCr^O; R2 og R3 sammen er CH=CH-CH=CH; X er CH3 , C2 H5 , n-C3 H7 eller n-C4 Hg; Y er H, CH3, C2 H5 , n-C3 H7 , n-C4Hg eller s-C4 Hg; og farmasøytisk godtagbare salter derav, forutsatt at R^ og R2 ikke begge er OCH3 når Y er H, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel II

omsettes med et amin med formelen H2 NX, og eventuelt N-alkyleres (med en alkylgruppe Y) det således fremstilte amin.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-[2-(dimetylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor X og Y hver er metyl, R^ og R2 er hver metoksy og R^ er hydrogen.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-[2-(etylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano-[3,4-c]pyridin-5-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor X er etyl, og R^ , R2 og R^ er hver hydrogen.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-[2-(dimetylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dietoksy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor X og Y hver er metyl, R^ og R2 er hver etoksy og R^ er hydrogen.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-[2-(dimetylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor X og Y hver er metyl, R^ er hydrogen, R2 er metyl og R^ er hydrogen.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-[2-(dimetylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano [3 ,4-c] pyridin-5-on, karakterisert ved at det. anvendes utgangsmaterialer hvor X og Y hver er metyl, og R^ , R2 og R^ er hver hydrogen.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-[2-(etylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor X er etyl, R1 er hydrogen, R2 er metoksy og R^ er hydrogen.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-[2-(etylmetylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor X er etyl resp. metyl, Y er metyl resp. etyl, er hydrogen, R2 er metyl og R^ er hydrogen.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-[2-(dietylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8-metyl-5H-[1]-benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor X og Y hver er etyl, R^ er hydrogen, R2 er metyl og R^ er hydrogen.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-[2-(dietylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano-[3,4-c]pyridin-5-on eller 3-[2-(dietylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor X og Y hver er etyl, R^ og R2 er hver. hydrogen resp. er hver metoksy, og R^ er hydrogen.