NO800725L - Polysubstituerte diazatricycler. - Google Patents

Polysubstituerte diazatricycler.

Info

Publication number
NO800725L
NO800725L NO800725A NO800725A NO800725L NO 800725 L NO800725 L NO 800725L NO 800725 A NO800725 A NO 800725A NO 800725 A NO800725 A NO 800725A NO 800725 L NO800725 L NO 800725L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
lower alkyl
formula
compound
carbon atoms
acid
Prior art date
Application number
NO800725A
Other languages
English (en)
Inventor
Angelo Storni
Armin Zuest
Romeo Paioni
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO800725L publication Critical patent/NO800725L/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16Tryptamines
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86Oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører nye diazatricycler med formel
hvori
betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl, 2-propinyl,
cycloalkyllaverealkyl, hydroxylaverealkyl eller event. substituert benzyl,
R2betyr hydrogen eller laverealkyl,
R^betyr hydrogen eller laverealkyl,
R^og R,- betyr laverealkyl og
Rg og R^, betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkoxy eller halogen,
såvel som salter av slike forbindelser, fremgangsmåte til fremstilling av disse forbindelser, samt deres salter, farmasøytiske preparater som inneholder slike og deres anvendelse som antidepressiva.
Polysubstituerte diazatricycler.
Oppfinnelsen vedrører nye diazatricycler videre fremgangsmåte til deres fremstilling, samt farmasøytiske preparater som inneholder disse nye forbindelser som også deres anvendelse.
Oppfinnelsen vedrører spesielt nye diazatricycler med formel hvori R^betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, 2-propinyl,
cycloalkyllaverealkyl, hydroxylaverealkyl eller eventuelt
substituert benzyl,
R2betyr hydrogen eller lavere alkyl,
Rj betyr hydrogen eller lavere alkyl,
R^og R^betyr lavere alkyl og
Rg og R^betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller
halogen
samt salter av slike forbindelser.
De i forbindelse med "lavere" betegnede rester og forbindelser inneholder fortrinnsvis inntil 7 og i første rekke inntil 4 carbonatomer.
Lavere alkyl er f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-
butyl, videre n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl eller n-heptyl.
Lavere alkenyl er f.eks. vinyl, allyl, 2-methylallyl, 2-butenyl eller 3}3_ dimethylallyl.
Cycloalkyllaverealkyl har fortrinnsvis 4-10, spesielt 4-8 carbonatomer og er f.eks. cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl eller cycloheptylmethyl.
Hydroxylaverealkyl hvor hydroxygruppen er adskilt med minst 2 C-atomer fra nitrogen er f.eks. 2-hydroxyethyl, videre 2- eller 3-hydroxypropyl.
Lavere alkoxy er f.eks. methoxy, ethoxy, n-propyl-oxy, isopropyloxy eller n-butyloxy.
Halogen betyr fluor eller brom fortrinnsvis imidlertid klor.
De nye forbindelser kan foreligge i form av deres salter som deres syreaddisjonssalter og i første rekke deres farmasøytiske anvendbarhet, ikke toxiske syreaddisjonssalter. Egnede salter er f.eks. slike med uorganiske syrer som halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogensyre eller bromhydro-gensyre, svovelsyrer f.eks. svovelsyre eller fosforsyrer eller med organiske syrer som alifatiske, cycloalifatiske, aromatiske eller hetrocycliske carboxyd- eller sulfonsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glycol, melkesyre,eplesyre, vinsyre, sitronsyre, malein, hydroxy-maleinsyre, pyrodruesyre, fumarsyre, benzoe-, 4-aminobenzoe, anthranil, 4-hydroxybenzoe, salicylsyre, 4-aminsalicylsyre, embonsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, 2-hydroxy-ethansulfonsyre, ethylensulfonsyre, toluensulfonsyre, nafr-talinsulfonsyre eller sulfanilsyre eller andre sure organiske forbindelser som ascorbinsyre.
De nye forbindelser i følge oppfinnelsen kan foreligge i form av blandinger av isomerer som stillingsisomerer eller deres racemater eller av rene racemater eller optisk aktive antipoder.
Forbindelser med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter av verdifulle farmakologiske, spesielt antidepresive egenskaper. Som det også fremgår av result-tatene av de isotopiske bestemmelse av enzymaktiviteten hemmer de etter oral administrering på rotter i doser fra 0.3 mg/kg monoaminoxydase, spesielt selektivt og uten ku-mulering reversibelt dens Abform. Samtidig antagoniserer forbindelsene med den generelle formel I og deres farmasøy-tiske mottakbare syreaddisjonssalter ved intraperitoneal administrering på mus, den ved reserpin bevirkede hypotermi i doser fra 0.3 mg/kg og den ved reserpin bevirkede ptosis, samt den ved tetrabenazin bevirkede katalepsi i doser fra hver gang ca. 1 mg/kg. Sammen med en gunstig terapøytisk indeks karakteriserer de overnevnte farmakologiske egenskaper forbindelsene med den generelle formel I og deres far-masøytiske godtagbare enssyrede syreaddisjonssalter som antidepressiva som f.eks. kan1 administreres oralt eller parenteralt, for behandling av sinnsdepresjoner.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvori R^betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkenyl med inntil 7 carbonatomer, 2-propinyl, cycloalkyllaverealkyl med 4-10 carbonatomer, hydroxylaverealkyl med 2-7 carbonatomer eller eventuelt med lavere alkyl eller lavere alkoxy med inntil 7 carbonatomer eller med halogen substituert benzyl, betyr hydrogen eller lavere alkyl med inntil 7 carbonatomer, R^betyr hydrogen eller lavere alkyl med inntil 7 carbonatomer, R^og R,- betyr lavere alkyl med inntil 7 carbonatomer og Rg og R^betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy med inntil 7 carbonatomer, eller • halogen samt salter, spesielt syreaddisjonssalter i første rekke farmasøytiske anvendbare, ikke-toxiske syreaddisjonssalter herav.
Oppfinnelsen vedrører fremfor alt forbindelser med formel I, hvori R^betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkenyl med inntil 4 carbonatomer f.eks. methyl eller allyl, 2-propinyl, cycloalkyllaverealkyl med 4-8 carbonatomer f.eks. cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, eller cycloheptylmethyl, hydroxylaverealkyl med 2-4 carbonatomer f.eks. 2-hydroxyethyl, 2-eller 3~hydroxypropyl eller eventuelt med lavere alkyl eller alkoxy med inntil 4 carbonatomer eller med halogen substituert benzyl, R^ betyr hydrogen eller lavere alkyl med inntil 4 carbonatomer, R^ betyr hydrogen eller lavere alkyl med inntil 4 carbonatomer, R^og R^ betyr lavere alkyl med inntil 4 carbonatomer og Rg og R^, betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy med inntil 4 carbonatomer eller halogen og salter, spesielt syreaddisjonssalter, i første rekke farmasøytisk anvendbare ikke toxiske syreaddisjonssalter derav.
Oppfinnelen vedrører i første rekke forbindelser med formel I, hvori R-^betyr spesielt et hydrogen, men også methyl, 2-propinyl, 2 hydroxyethylbenzyl eller p-fluorbenzyl, R^betyr spesielt hydrogen og methyl, R^betyr hydrogen eller spesielt methyl, R^ og R,- betyr methyl, Rg betyr methyl eller hydrogen og R^, betyr hydrogen, i det gruppene R^ og R,- fortrinnsvis inntar 5- og 7-stillingene, og salter, spesielt syreaddisjonssalter i første rekke farmasøytisk anvendbare ikke toxiske syreaddisjonssalter herav.
Spesielt vedrører oppfinnelsen de nye il.eksemlene omtalte forbindelser og salter, spesielt syreaddisjonssalter i første rekke farmasøytiske anvendbare ikke toxiske syreaddisjonssalter herav.
De nye forbindelser med formel I kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder.
Således kan de fåes når en forbindelse med formel decarboxyleres og, hvis ønsket omdannes en forbindelse med formel I fremstilt i følge fremgangsmåten i en annen forbindelse med formel I, og/eller hvis ønskelig omdannes i følge fremgangsmåten dannet salt i den fri forbindelse eller et annet salt eller en, i følge fremgangsmåten dannet fri forbindelse omdannes i et salt og/eller hvis ønskelig oppdeles en i fremgangsmåten dannet isomerblanding i de enkelte isomerer.
Decarboxyleringen av en syreforbindelse med formel II foregår fortrinnsvis ved oppvarming, fortrinnsvis innen et område på 40-100°C og/eller behandling med en vanndig syre. som en mineralsyre, f.eks. saltsyre eller en sterk organisk syre som methansulfonsyre.
Utgangsstoffene for formel II en nye. De lar seg imidlertid fremstille på i og for seg kjent måte fordi i f.eks. idet i første rekke i en forbindelse med formel
foretas en spalting av amidbindingen. Dette foregår fortrinnsvis med en uorganisk base f.eks. kalilut i et organisk oppløsningsmiddel f.eks. ethylalkohol. Den dannede am-inocarboxylsyre fører etter decarboxylering med en vanndig syre som f.eks. saltsyre eller methansulfonsyre til en forbindelse med formel
Forbindelsen IV omsettes deretter med en forbindelse med formel R^- CO - COOH (V) under syreinnvirkning holdt til den tilsvarende forbindelse med formel II.
Forbindelsene med formel III er likeledes nye.
De lar seg imidlertid også fremstille på i og for seg kjent måte.
En mulighet til fremstilling av forbindelser med formel III, hvori R, betyr hydrogen, består i at et definisjonsmessig ring-substituert anilin først diasoteres og deretter kobles med en eventuell svarende til definisjonen av R^ N-substituert 2-oxo-3-piperidincarboxylsyreester til det tilsvarende 2,3-piperidinion-3-hydrazon som deretter ved oppvarming i maursyre overføres i de..tilsvarende forbindelser med formel III.
En videre mulighet for fremstilling av slike forbindelser består i at et definisjonsmessig ring-substituert diasotert anilin kobles med monoethyl-2-(3-klorpropyl)-malomat og det dannede hydrazon overføres ved koking i en alkohol, fortrinnsvis n-butanol, i såltsurt miljø til det tilsvarende i den aromatiske ring-substituerte 2-ethoxyca-rbonyltryptaminhydroklorid. Ved frigjøring av basen og oppvarming danner det seg da den tilsvarende forbindelse med formel III.
Forbindelser med formel III, hvori R^betyr lavere alkyl, kan fremstilles av de tilsvarende N-usubstituerte forbindelser f.eks. ved behandling ved dilaverealkylsulfat i alkalisk vanndig oppløsning.
Forbindelsene med formel III, hvori R.^og R^betyr lavere alkyl, lar seg fremstille ved samtidig alkylering ved de to nitrogenatomer fra tilsvarende N-substituerte forbindelser, f.eks. ved behandling med natriumhydrid og lavere alkylbromid i toluol eller ved behandling med dilaverealkylsulfat i methylenklorid, natronlut og tetrabutylammoniumbromid.
Den overnevne omsetning i følge oppfinnelsen kan og-så gjennomføres således at det sees bort fra fremstilling av forbindelsen med formel II, d.v.s. en forbindelse med formel IV omsettes likeledes under syreinnvirkning med en forbindelse med formel IV, men under energiske betingelser altså f.eks. under oppvarming, i det omsetningen og decarb-. oxyleringen foregår i en arbeidsprosess.
De nye forbindelser kan likeledes fåes i det en forbindelse med formel
omsettes med en forbindelse med formel
og hvis ønsket, gjennomføres de ekstra forholdsregler.
Omsetningen av en forbindelse med formel IV med
en forbindelse med formel VI foregår fortrinnsvis under innvirkning av en syre, som en mineralsyre, f.eks. saltsyre eller en organisk syre, f.eks. p-toluolsulfonsyre , kalt i et protisk oppløsningsmiddel som f.eks. vann eller alkohol.
Utgangsstoffene med formel IV lar seg fremstille på i og for seg kjent måte, f.eks. som angitt ovenfor.
De nye forbindelser kan likeledes fåes i det man i en forbindelse med formel som i tillegg kan ha en dobbeltbinding i 3,4-stilling, hvori XV"~^>et<y>r et anion, reduseres C = N dobbeltbindin<g>en og en eventuelt tilstedeværende 354 dobbeltbinding, og hvis ønsket gjennomføres de ekstra forholdsregler.
Anionet er fortrinnsvis anion av en halogenhydrogensyre.
Reduksjonen av forbindelsene med formelen VII og VIII kan foregå etter i og for seg kjente metoder, nemlig enten ved katalyttisk aktivert hydrogen eller naskerende hydrogen. Som katalysator egner seg f.eks. edelmetallka-talysatorer som palladium på kull. For reduksjonen med naskerende hydrogen egner det seg f.eks. natrium og en lavere alkohol, som ethanol,butanol eller amylalkohol. Videre egner uedle metaller seg, slik som sink og syrer, som saltsyre eller eddiksyre. Videre kan det anvendes na-triumamalgan og en mineralsyre. Et ytterligere reduksjonsmiddel er hydridreduksjonsmiddel som f.eks. natriumborcyanhydrid i acetonitril. Spesielt egner det seg natriumborhydrid ic.en eventuelt med vann blandet lavere alkanol, som methanol eller ethanol.
Utgangsstoffene med formelen VII og VIII er nye.
De lar seg fremstille på i og for seg kjent måte, f.eks. i idet en forbindelse med formel
omsettes med en forbindelse med formel R2COHal (Xa) eller formel (R2CO)20 (Xb), hvori Hal betyr et halogenatom, fortrinnsvis klor. Det dannede syreamid cykliseres ved omsetning f.eks. med fosfortriklorid i toluol eller med poly-fosforsyreester i kloroform eller med polyfosforsyre til forbindelsen med formel som direkte eller etter kvaternisering anvendes med en forbindelse med formel - X (XI) i fremgangsmåten i følge oppfinnelsen. De nye forbindelser kan likeledes fåes i det en forbindelse med formel omsettes med en forbindelse med formel
eller med hydrat eller et ketalherav, og hvis ønsket gjennom-føres de ekstra forholdsregler.
Av ketaler kommer eksempelvis i betraktning dimethyl- eller diethylketaler og fremfor alt ethylenketaler.
Omsetningen av forbindelse med formelen XII med en forbindelse med formel XIII foregår fortrinnsvis i surt medium, som i nærvær av polyfosforsyre eller lewis-syrer, spesielt bortrifluorid-eterat i iseddik eller etanol saltsyre eller fortynnet vanndig svovelsyre (varmt) fortrinnsvis ved en temperatur på 40 - 150°C. Under de samme reak-sjonsbetingelser kan det også omsettes ketal.
Utgangsstoffene er kjent eller lar seg fremstille
på i og for seg kjent måte.
De nye forbindelser kan likeledes fåes i en forbindelse med formel
hvori
Z betyr -CO- eller
-gruppe og
R-j^ enten betyr R^ eller -CO-R-^-gruppe idet
Rc^l betyr en med en methylengruppe forminsket, forøv-rig til overnevnte definisjon for R^svarende rest,
i det minst et av symbolene Z og R^ betyr respektiv inneholder en carbonylgruppe,
reduseres tilstedeværende carbonylgrupper til me-thylengrupper, og hvis ønsket gjennomføres de ekstra frem-gangsmåtetrekk.
I følge oppfinnelsen reduseres spesielt forbindelse med formel XIV, hvori Z betyr -CO-gruppe og R^ har betydni-ngen R^.
Som reduksjonsmiddel egner det seg spesielt komplekse metallhydrider, som lithiumaluminiumhydrid og natriumalumin-iumborhydrid i nærvær av et oppløsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, dimethoxyetan, diethyleter, toluol, benzene og spesielt dioxan. Reduksjonen gjennomføres fortrinnsvis under svak oppvarming. Et ytterligere egnet reduksjonsmiddel er natrium i butanol.
Utgangsstoffene med formel XIV er nye. De lar seg imidlertid fremstille på i og for seg kjent måte.
En mulighet til fremstilling av utgangsstoffer med formel XIV, spesielt slike av disse omfattende formel III, hvori Rj betyr hydrogen, består i at et definisjonsmessig ringsubstituert anilin først diasoteres og deretter kobles med en eventuelt N-substituert 2-oxo-3~piperidincarboxyl-syreester til tilsvarende 2,3-piperidinii0nT-3^hydrazon som deretter ved oppvarming i maursyre overføres i det tilsvarende utgangsstoff med formel III.
En ytterligere mulighet til fremstilling av slike utgangsstoffer består i at et definisjonsmessig ring-substituert diasotert anilin koples med monoethyl- 2-(3-klorpropyl-malonat. og det dannede hydrazon overføres ved koking i en alkohol, fortrinnsvis n-butanol i saltsurt miljø, til det tilsvarende definisjonsmessig i den aromatiske ring substituerte 2-ethoxycarbonyl-tryptaminhydroklorid. Ved frigjør-ing av base og oppvarming danner det seg da tilsvarende utgangsstof f er med formel III.
Utgangsstoffer med formel III, hvori betyr lavere alkyl, kan fremstilles av det tilsvarende N-usubstituerte utgangsstoffer, f.eks. ved behandling med dilaverealkylsulfat i alkalisk vanndig oppløsning.
Utgangsstof f er med formel III, hvori R-^og R2betyr lavere alkyl, lar seg fremstille ved 2 gangers alkylering fra tilsvarende N-usubstituerte utgangsstoffer, f.eks. enten ved behandling med natriumhydrid og lavere alkylbromid i toluol eller ved behandling med dilaverealkylsulfat i methylenklorid, natronlut og tetrabutylammoniumbromid.
Videre kan utgangsstoffer med formel XIV, der Z betyr -CO-gruppen og Rj^betyr CO-R-j^-gruppen i følge oppfinnelsen, reduseres. Som reduksjonsmiddel egner det seg spesielt komplekse metallhydrider fortrinnsvis lithiumaluminiumhydrid i nærvær av tetrahydrofuran som oppløsningsmiddel.
Utgangsstoffer med formel XIV, hvori Z betyr -CO-gruppen og R^ betyr -CO-R^-gruppe, kan f.eks. fremstilles ved acylering av tilsvarende utgangsstof f er hvori R^ betyr hydrogen.
De nye forbindelser med formel I, hvori R^og/eller R^ betyr hydrogen kan likeledes fåes, i det en tilsvarende forbindelse hvor i stedet for R-^og/eller R^foreligger en ved hjelp av solvolyse eller ved reduksjon av avspaltbar beskyttelsesgruppe fjernes denne ved solvolyse, respektiv reduksj on.
Eksempelvis avspaltes acylgrupper som acetylgruppe eller lavere alkoxycarbonylgrupper ved hydrolyse i alkalisk eller surt medium, eller benzyl- eller benzyloxycarbonylgr-upper gjennom reduksjon, spesielt katalyttisk hydrogenering.
Utgangsstof fene, hvori i stedet for R-^foreligger det en acylgruppe og R^ betyr laverealkyl, lar seg eksempelvis fremstille fra forbindelser med formel I, hvori R-^og
*R^ betyr hydrogen ved acylering i det basiske hitrogen-
atom og etterfølgende innføring av en lavere alkylrest R^
på den ovenfor angitte måte, f.eks. enten ved behandling ved natriumhydrid i toluol eller ved behandling med dilavereal-kylsulf at i methylenklorid.
Utgangsstoffer som' som beskyttelsesgruppe i 2-stilling inneholder en eventuelt substituert benzylgruppe og som
R inneholder lavere alkyl, faller under formel I og kan fremstilles etter en av de ovenfor eller i det følgende omtalte fremgangsmåter.
Utgangsstoffer som i 9-stilling i stedet for R^inneholder en eventuelt substituert benzylrest,som hydro-genolytisk avspaltbar beskyttelsesgruppe kan fremstilles,
i det til omsetningen med en forbindelse av den videre ovenfor angitte formel XIII i steden for et fenylhydrazyn med formel XII anvendes en analog forbindelse, som i stedet for R^inneholder en eventuell substituert benzylrest og i reaksjonsproduktet erstattes eventuelt et hydrogenatom R^på den nedenfor angitte måte, med en annen rest R^.
I følge fremgangsmåten oppnådde oppnådde forbindelse med formel I kan overføres i andre forbindelser med formel
I.
Således kan man i forbindelser med formel I, hvori R-^betyr hydrogen, erstatte dette hydrogen med en substi-tuent. Denne erstatning kan foregå ved at man omsetter en slik forbindelse med formel I med en forbindelse med formel R^- Y (XV), hvori Y betyr reaksjonsdyktig foriesterhyd-roxy. Som syrerest kommer spesielt halogen på tale. Denne erstatning kan videre også foregå ved at man omsetter en slik forbindelse med formel I med en oxoforbindelse med formel R1 = 0, (XVI) hvori R-^betyr en til resten R.^svarende geminal toverdig rest, under reduserende betingelser. Som reduksjonsmiddel egner natriumborcyanhydrid i acetonitril, videre natriumborhydrid i en eventuelt med vann lavere alkohol som methanol eller katalyttisk aktivert hydrogen.
Videre kan forbindelser med formel I, hvori R-^betyr benzylgruppe, som overfører formel I gjennom reduksjon i forbindelsene hvori R-^betyr hydrogen. Denne reduksjon foretas fortrinnsvis katalyttisk.
Videre kan forbindelser med formel I, hvori R^betyr hydrogen, ved alkylering overføres i forbindelse med formel I hvori R^betyr lavere alkyl. Den overføring kan foregå ved at en forbindelse med formel I, hvori R^betyr hydrogen omsettes med en forbindelse med formel R^- Y (XVII), hvori Y betyr reaksjonsdyktig foriester hydroxy. Som syre-rester kommer spesielt på tale de av en halogenhydrogensyre eller svovelsyre. Denne omsetning kan f.eks. gjennomfør-es ved nærvær av natriumamid og flytende ammoniakk, n-butyllithium i tetrahydrofuran eller i nærvær av natriumhydrid og touol, eller i nærvær av methylenklorid og 50%-ig natronlut og tetrabutylammoniumbromid, eller tet-rabutylammon-iumhydrogensulfat. Hvis den dannede forbindelse med formel I R^skal bety hydrogen, så er det hensiktsmessig å beskytte det tilsvarende nitrogenatom under alkyleringen med en acetylgruppe.
De overnevnte reaksjoner gjennomføres på vanlig måte i nærvær eller fravær av fortynning- , kondensasjons-og/eller katalyttiske midler, hvis nødvendig, ved nedsatt eller forhøyet temperatur i lukket kar og/eller i en inert-gassatmosfære.
Alt etter fremgangsmåtebetingelser og utgangsstoffer får man eventuelt saltdannende sluttstoff i fri form eller i form av deres salter, som på vanlig måte lar seg overføre i hverandre eller i andre salter. Forbindelser med formel I med basiskckarakter kan man eventuelt få i form av deres syreaddisjonssalter. Sistnevnte lar seg ved omsetning av en fri basisk forbindelse med formel I med en organisk eller uorganisk syre, spesielt slike som er egnet til dannelse av farmasøytisk anvendbare salter, omdanne i salter. Dannede syreaddisjonssalter av basiske forbindelse med formel I,
kan på i og for seg kjent måte f.eks. ved behandling av alkaliske midler, f. eks. alkalimetallhydrojksyder eller basiske ioneutvekslere, overføres i de fri baser.
Disse og andre salter kan anvendes til rensing av
de nye forbindelser f.eks. i det man overfører de fri forbindelser i deres salter, isolere disse og igjen overføre i de fri forbindelser. På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salt, er de i det forutgående og etterfølgende også å forstå de tilsvarende salter.
Dé nye forbindelser kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeidsmåter foreligge som optiske antipder eller-racemater, eller hvis de minst inneholder to asymetriske carbonatomer, også som racematblandinger eller eventuelt og-så som blandinger av stillingsisomerer.
Dannede racematblandinger kan på grunn av de phsy- • kikalske kjemiske forskjeller av diastereoisomerer på kjent måte oppdeles i to større stereoisomerer (diastereoisomerer) racemater f.eks. ved kromatografi og/éller fraksjonert kry-stallisering.. Likeledes fortrinnsvis ved fraksjonert kry-stallisering kan blandinger og stillingsisomerer skilles.
Dannede racemater lar seg etter i og for seg kjente metoder oppdele i antipodene, f.eks. ved omkrystallisering av et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved behandling med egnede mikroorganismer eller med omsetning med en med den racemiske forbindelse saltdannende optisk aktivt stoff, spesielt syre, og adskilling av den på denne måte dannede saltblanding, f.eks. på grunn av forskjellig oppløselighet i de diastereomere salter hvorav de fri antipoder kan fri-gjøres ved innvirkning av egnede midler. Spesielt vanlige optisk aktive syrer er f.eks. D- og L-formen av vinsyre, di-o-toluylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, champersulfonsyre, glutaminsyre, asparaginsyre eller chinasyre. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme av de to antipodene.
Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten i følge hvilke man går ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannede forbindelse og gjennomføre det manglende fremgangsmåtetrinn, eller avbryte fremgangsmåten på et eller annet trinn eller hvor man danner etvutgangsstoff under reaksjonsbetingelsene eller hvor en reaksjonskomponent eventuelt foreligger i form av et derivat, f.eks. et salt.
Hensiktsmessig anvender man for gjennomføringen av reaksjonen i følge oppfinnelsen slike utgangsstoffer, som fører til de innledingsvis spesielt nevnte grupper av sluttstoffer og spesielt i de spesielt omtalte eller fremhvevede sluttstoffer.
Forbindelsene med den generelle formel I samt deres farmasøytisk godtakbare syreaddisjonssalter administreres fortrinnsvis peroralt eller rektalt, kan imidlertid i form av vanndig oppløsning gi at deres syreaddisjonssalter også administreres parenteralt.
De daglige doser for varmblodsdyr beveger seg mellom 0,03 og 3 mg/kg og ligger for varmblodsdyr på ca. 70 kg.le- gemsvekt fortrinnsvis mellom 3 og 30 mg. Egnede dose:-enhet«-sformer som dragétabletter eller suppositorer inneholder fortrinnsvis 1 til 30 mg av et virksomt stoff i følge oppfinnelsen, d.v.s. av en forbindelse med den genrelle for^mel I,eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt av en slik. Por deres fremstilling kombinerer man det virksomme stoff med fast pulverformig bærestoffer, som lactose, saccharose, sorbit, mannit, stivelser som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, videre laminariapu-lver eller citruspulver, cellulosederivater eller gelatiner, eventuelt under tilsetting av glidemidler som magnesium-eller kalsiumstearat eller polyethylenglycoler, til tabletter eller til dragé-kjerner. Sistnevne overtrekker man eksempelvis med konsentrerte sukkeroppløsninger som f.eks. des-suten kan inneholde gummiarabikum, talkum og/eller titan-dioksyd, eller med en i lettflyktige organiske oppløsnings-midler eller oppløsningsmiddelblandinger av oppløst lakk. Disse overtrekk kan tilsettes fargestoffer f.eks. for kara-kterisering av forskjellige virksomme stoffdoser. Som ytterligere orale doseenhetsformer egner det seg stikk-kapsler av gelatin såvel som myke, lukkede kapsler av gelatin og et mykningsmiddel som glycerin. De første inneholder det virksomme stoff,fortrinnsvis som granulat, i blanding med glidemidler som talkum eller magnesiumstearat og eventuelt st-abilisatorer som natriummetabisulfid eller ascorbinsyre.
De følgende forskrifter skal nærmere forklare frem-stillingen av tabletter, dragéer, suppositorer og ampuller: a) 100,0 g l,557,9-tetramethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol-maleat blandes med 450 g lactose og 292 g potetstivelse, blandingen fuktes med en alkohol-isk oppløsning av 8 g gelatin og granuleres ved hjelp av en sikt. Etter tørking tilblander man 60 g potetstivelse, 60 g talkum, 10 g magnesiumstearat og 20 g høydispers siliciumdioksyd og presser blandingen til 10.000 tabletter, hver med 100 mg vekt og 10 mg virksomt stoffinnhold, som hvis ønsket, kan være utstyrt med bruddanvisning for finere tilpasning av doseringen. b) 12,5 g 537J9-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)_indol~methansulfonat blandes godt med 16 g mais stivelse og 6 g høydispers siliciumdioksyd. Blandingen fuktes med en oppløsning av ca 70 ml isopropylalkohol og granuleres gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde. Gran-ulatet tørkes ca. 14 timer og slåes deretter gjennom en sikt med 1,2 til 1,5 mm maskevidde. Derpå blandes det med 16 g maisstivelse, 16 g talkum og 2 g magnesiumstearat og presses til 1000 dragékjerner. Disse overtrekkes med en konsentrert sirup av 2 g lacca, 755g gummiarabikum, 0,15 g fargestoff, 2 g høydispers siliciumdioksyd, 25 g talkum og 53335 g sukker og tørkes. De dannede drageer veier hver 172,5 mg og inneholder hver 12,5 mg virksomt stoff. c) 25,0 g l,5,7J9-tetramethyl-2,3,4,9-tetrahydro-9H-pyrido(3,4-b)indol-maleat og 1975 g finrevet sup-positorgrunnmasse (f.eks. kakaosmør) blandes godt og sme-ltes deretter. Av den ved omrøring homogen holdte smelte, støpes 1000 suppositorier på 2 g. De inneholder hver 172,5 mg virksomt stoff. d) 12,5 g 5,7J9-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-9H-pyrido(3s4-b)indol-methansulfonat oppløses i 1 liter
dobbeltdestillert pyrogenfritt vann og oppløsningen fylles i 1000 ampuller og steriliseres. En ampulle inneholder en 2,5%-ig oppløsning av 12,5 mg virksomt stoff.
De følgende ikke begrensende eksempeler forklarer fremstilling av de nye forbindelsene med den generelle formel I og hittil ikke kjent utgangsstoffer nærmere.
Eksempel 1
14,6 g 6,7-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido (3j^-b)indol-l-carbonsyre innføres ved tilbakeløpstemperatur porsjonsvis i 350 ml vann og 50 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen holdes 2 timer ved tilbakeløpstemperatur og etter foretatt avstøpning, gjøres den klare oppløsning alkalisk med ca. 70 ml 2-n. natronlut. Det utfelte produkt utrystes med kloroform, vaskes med vann og den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløs-ningsmiddel i våkum gjenblir et krystallinsk resider som etter omkrystallisering fra 90%- ig alkohol i ren 6,7_dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,^-b)indol av smeltepunkt 252 - 256°C.
20,0 g 6,7-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido •
(3j4-b)indol oppløses i 200 mg absolutt alkohol og blandes dråpevis med 9, 6 g methansulfosyre. Det utfelte produkt frafiltreres og omkrystalliseres fra 96%-ig alkohol. Det rene 6,7-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol-methansulf onat smelter ved 304 - 306°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: a) 25,5 g 2-oxo-3_piperidincarboxylsyre-ethylester omrøres med en oppløsning av 9a0 g kaliumhydroksyd i 300 ml vann i 12 timer ved 30°C. Den dannede oppløsning avkjøles med is-natriumklorid blanding til 0°C og innstilles med 1,0 normal saltsyre til pH 4,5. Deretter blir en nytilberedt diazo-oppløsning fremstilt ,av 18,8 g 3,4-dimethylanilin, 11,25 g natriumnitrit og 350 ml normal saltsyre som med 10%-ig natriumcarbonatoppløsning ble innstilt på pH 6,0, i lø-pet av ca. 10 minutter innført ved 0°C. Reaksjonsblandingen omrøres 1 time ved 5 - 10°C, og puffres med 45%-ig natrium-acetatoppløsning til pH 5S5. Blandingen omrøres 12 timer ved værelsetemperatur, avkjøles igjen til 0°C, og det utfelte produkt frafiltreres. Etter vasking med isvann'tør-kes råproduktet i våkum ved 60°C. Det smelter ved 214-219°C. En prøve omkrystallis.ert fra alkohol gir det rene 2 ,3-piperidinion-3~ [(3,4-dimethylfenyl)-hydazon] av smeltepunkt 237 - 239°C. b) 29,2 g 2 , 3-piperidindion-3- j(_3 ,4-dimethylfenyl]~ hydrazon kokes i 200 ml 70%-ig maursyre i 1 time under til-bakeløp. Reaksjonsblandingen fortynnes med 500 ml vann og kjøles med is til 5°C. Det utfelte produkt frafiltreres. Etter vasking med isvann og tørking i våkum ved 50°C omkrystalliseres råproduktet fra absolutt ethanol og gir en blanding av 5,6- og 6,7-dimethyl-2,334,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol-l-on av smeltepunkt 220 - 250°C. c) 21,4 g av den i følge punkt b dannede blanding kokes med 46 g kaliumhydroksyd i 190 ml vann og 190 ml ethanol i 12 timer under tilbakeløp. Deretter tilsettes 200 ml vann og alkoholen avdestilleres best mulig. I den varme, klare reaksjonsblandingen inndryppes langsomt 100 ml konsentrert saltsyre i løpet av 40 minutter. Den klare gule oppløsning blir langsomt brunaktig og skummer sterkt. Etter avsluttet syretilsetning holdes blandingen 2 timer under tilbakeløp, avkjøles og gjøres alkalisk med natronlut og den dannede melkelignende suspensjon utrystes med kloroform. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under våkum.
Den dannede rå resider av smeltepunkt 75 - 85°C består av
en blanding av 4,5-dimethyl- og 5,6-dimethyl-tryptamin.
d) 188 g av den i følge punkt c dannede rå blanding, destilleres i kulerør under høyvakum (kokepunkt 0,01 mm Hg=
145 - 155°C). Det dannede destillat omkrystalliseres for videre rensing fra benzene. Derved fåes renset blanding av 4,5-dimethyl- og 5,6-dimethyltryptamin, smeltepunkt 92-106°C. 150 g av den rensede blanding oppløses i 750 ml absolutt ethanol og tilsettes en oppløsning av 200 g (+)-kamfer-10-sulfonsyre-monohydrat i 750 ml absolutt ethanol. Etter foretatt avkjøling tilsettes 1000 ml ethyleter for å fullstendig-gjøre krystalliseringen. Blandingen hensettes 12 timer i kjøleskap, krystallene frafiltreres og vaskes med litt eth-ylacetateter og residet tørkes i våkum. 310 g av de bland-ende kamfersulfonsyresalter oppløses varmt i 4 liter 90%-ig ethanol og hensettes til fullstendig avkjøling ved værelsestemperatur. Det utfelte produkt frafiltreres og oppbevares til utvinning av 4,5-dimethyltryptamin.
Den dannede moderlut inndampes i 2000 ml og hensettes i 12 timer i isskap. Det igjen utfelte produkt (70 g) frafiltreres, omkrystalliseres to ganger av 96%-ig ethanol, og gir det rene 5,6-dimethyl-tryptamin-(+)-kamfer-10-sulfon-at av smeltepunkt 254 - 256°C.i form av fine små nåler. 58,8 g av dette salt rystes med 100 ml 2-normal natronlut i 200
ml methylenklorid. Den organiske fase adskilles, vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmiddelet omkrystalliseres det krystallinske residet fra eter-pentan og gir ren 5,6-dimethyltryptamin av smeltepunkt 108 - 109°C.
Den ved første omkrystallisasjon dannede krystallinske blanding av kamfer-sulfonsyresalter (250 g) oppløses igjen varmt i 3 liter 90%-ig ethanol, og avkjøles langsomt til ca. 1/3 av stoffmengden har utkrystallisert. Deretter frafiltreres krystallisatet med en gang og den dannede krystallmasse omkrystalliseres 3 ganger på samme måte. Det fåes ren 4,5-dimethyl-tryptamin-(+)-kamfer-10-sulfonat av smeltepunkt 275 - 277°C i form av små blader. Kamfer-sulfonatet rystes med 100 ml 2-normal natronlut i 200 ml methylenklorid, den organiske fase adskilles, vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmiddelet omkrystalliseres det krystallinske residet fra ligroin og gir ren 4,5-dimethyltryptamin av smeltepunkt 136 - 137°C.
e) 11,28 g 5,6-dimethyltryptamin oppløses i 60 ml 1-normal saltsyre og 250 ml vann og 'det"inndryppes i løpet av
15 minutter ved værelsestemperatur, en oppløsning av 6,07
g glyoxylsyre-monohydrat i 25 ml vann. Blandingen etterom-røres 30 minutter ved værelsestemperatur og pffres deretter med 10%-ig kalilut til pH 3,8-4,0. Den dannede suspensjon etteromrøres 30 minutter ved værelsestemperatur og avkjøles deretter med is til 5 C. Det utfelte produkt frafiltreres, vaskes med litt isvann og tørkes i våkum ved 50°C. Det dannede råprodukt oppslemmes i ethanol, frafiltreres og tør-kes igjen. Den dannede rene 6,7-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido( 3 5 4-b)indol-1- cariboxylsyre smelter ved 243-245°C.
Eksempel 2
14,6 g 5j6-dimethyl«2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido (3j4-b)indol-l-carboxsylsyre suspenderes i 350 ml vann, og ved tilbakeløpstemperatur inndryppes i løpet av ca. 30 minutter 50 ml konsentrert saltsyre. Etter avsluttet tilsetting oppvarmes blandingen ytterligere 3 timer under tilbake-løp. Etter foretatt avkjøling gjøres blandingen alkalisk med konsentrert natronlut og utrystes med kloroform:. Den organiske fase adskilles, vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmiddelet omkrystalliseres det dannede krystallenské residet fra en benzene-petroleterblanding og gir ren 5,6'-dimethyl-2,3, ^, 9-tetrahydro-lH-pyrido(3j)indol av smeltepunkt 203 - 205°C.
Fra den dannede base fremstilles analogt eksempel 1 methansulfonat med methansulfonsyre. Et ble oppnådd 12,5 g av det rene 5,6-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol-methansulfonat av smeltepunkt 308 - 310°C. Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:* a) Analogt eksempel 1 e) blir det av 4,5-dimethyl-tryptamin og glyoxylsyremonohydrat oppnådd 5,6-dimethyl-2 j 3 j 4,9 ,-tetrahydro-lH-pyrido( 3 5 4-b)indol-l-carboxylsyre med smeltepunkt 223 - 224°C.
Eksempel 5
9,1 g 4,6-dimethyltryptamin-methansulfonat oppløses
i 250 ml vann og ved værelsestemperatur inndryppes i løpet av 15 minutter en oppløsning av 3512 g glyoxylsyremonohydrat i 20 ml vann. Deretter innstilles reaskjonsblandingen med 2-normal natronlut på pH 4,0, omrøres 30 minutter ved værelsestemperatur?og i løpet åv denne tid etterkontrolleres^respektiv etterstilles stadig pH. Deretter tilsettes 7,25
g methansulfonsyre og blandingen bringes langsomt til til-bakeløpstemperatur. Etter 5 timers koking ved tilbakeløps-temperatur bringes innholdet av destillasjonskolben til værelsestemperatur, gjøres alkalisk med konsentrert natronlut og utrystes med kloroform. Den organiske fase adskilles og vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat. Det dannede krystallinske residet omkrystalliseres fra en benzene-petroleterblanding og gir ren 5,7_dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol av smeltepunkt 230 - 232°C.
Analogt eksempel 1 vil det av basen og methansul-fonsyren fåes ren 5,7_dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido (3,it-b)indol-methansulfonat av smeltepunkt 280 - 282°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: a) 171,0 g 2-oxo-3_piperidincarboxylsyreethylester innføres i en oppløsning av 60 g kaliumhydroksyd i 1,8 liter
vann og omrøres 12 timer ved 30°C. Den dannede oppløsning avkjøles med en is-natronklorid blanding til 0°C og innstilles med 1,0 normal saltsyre til pH 4,5. Deretter inn-føres en nytilberedt diazoniumsaltoppløsning av 3,5-dimethylanilin som med 2-normal natriumcarbonatoppløsning var blitt avpufret til pH 6,0 i løpet av 10 minutter ved 0°C.
Diazoniumsaltoppløsningen fremstilles som følger: 125,5 g 335-dimethylanilin oppløses i 500 ml vann og 1,2 liter 1-normal saltsyre og blandingen avkjøles med is-natriumklorid blanding til +10°C. Samtidig lar man inn en oppløsning av 74,8 g natriumnitrit i 200 ml vann og 650 • ml 2-normal saltsyre og reduksjonsblandingen avkjøles stadig til 5°C. Den dannede oppløsning etteromrøres 1 time ved 5°C og et eventuelt nitritoverskudd uskadeliggjøres ved sulfaminsyre. Deretter pufres reaksjonsblandingen som nevnt ovenfor med natriumcarbonatoppløsning til pH 6,0.
Etter foretatt tilsetting av diazooppløsningen om-røres reaksjonsblandingen 2 timer ved 5°C, pufres med 40%-ig natriumacetatoppløsning til pH 5,5 og hensettes 12 timer ved værelsestemperatur. Etter fornyet avkjøling til 0°C frafiltreres det utfelte produkt, vaskes med isvann og tør-kes i våkum ved 50°C. Det dannede rå 2,3_piperidinion-3-jjf'-(3,5-dimethylphenyl)hydrazon] smelter ved 235 - 240°C. En stoffprøve omkrystalliseres med alkohol-petroleter og gir det rene 2,3~piperidindion-3-[N'(3,5-dimethylfenyl)-hydrazon] av smeltepunkt 239 - 24l°C som lysegule krystaller . b) Analogt eksempel 1 b) blir det av 2,3-piperidin-dion-3- |_N' - (3 ,5-dimethylf enyl)-hydrazonj rent 5,7-dimethyl-2,3,^,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol-l-on av smeltepunkt 261 - 263°C (etter dmkrystallisering fra absolutt ethylalkohol). c) 182,5 g 5,7-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyridon(3,4-b)indol-l-on innføres i en oppløsning av 360 g kaliumhydroksyd i 2000 ml vann og 2000 ml alkohol og kokes 12 timer under tilbakeløp. Deretter avdestilleres alkohol best mulig med nedadgående kjøler og 2000 ml..vann tilsettes. Reaksjonsblandingen avkjøles til værelsestemperatur og innstilles med eddiksyre på pH 6. Den dannede suspensjon av-kjøles under omrøring til 0°C, det utfelte produkt frafiltreres og vaskes med litt isvann. En prøve av råproduktet tørkes, omkrystalliseres fra dimethylformamidethyleter og gir ren 4,6-dimethyltryptamin-2-carboxylsyre-hemihydrat av smeltepunkt 263 - 265°C. Det fuktige ovenfor dannede råprodukt innføres uten rensing i en blanding av 4 000 ml vann og 400 ml konsentrert saltsyre, og oppvarmes langsomt til tilbakeløp. Blandingen kokes 5 timer under tilbakeløp,av-kjøles til værelsestemperatur og gjøres alkalisk med en kon-sentrasjon av natronlut. Det utfelte produkt utrystes med kloroform, den organiske fase vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmid-delet omkrystalliseres det krystallinske residet fra en toluol-petroleter-blanding og gir ren 4,6-dimethyltryptamin\av smeltepunkt 115 - ll6°C.
130,5 g 4,6-dimethyltryptamin oppløses i 500 ml alkohol og blandes med 66,5 g methansulfonsyre. Etter tilsetting av 200 ml eter frafiltreres det utfelte produkt og omkrystalliseres fra alkohol-ethyleter. Det fåes ren 4,6-dimethyltryptaminmethansulfonat av smeltepunkt 204 - 205°C.
Eksempel 4
14,92 g 4,5,7-trimethyl-tryptamin-methansulfonat og 5,06 g glyoxylsyre-monohydrat blir analogt eksempel 2 omsatt. Det fåes rått 5,6,8-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol Analogt eksempel 2, fremstilles me-thansulf onat : 8,4 g base og 3,76 g methansulfonsyre gir etter omkrystallisering fra 90%-ig alkohol-ethyleterblanding ren 5,6,8-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol-methansulfonat av smeltetemperatur 290 - 292°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: a) Analogt eksempel 3a) blir det av 25,5 g 2-oxo-3-piperidincarboxylsyre-ethylester og 21,0 g 2,4,5-tri-methylanilin dannet 20,8 g 2 ,3~piperidindion-3- l_N,-(2,4,5-trimethylfenyl)-hydazon J av smeltetemperatur 198 - 200°C. b) Analogt eksempel 1 b) blir det av 2,3-piper-idindion-3- [~(2 ,4 , 5-trimethylf enyl) -hydrazon]' dannet rent 5,6,8-trimethyl-2,3,^,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol-1-on av smeltepunkt 213 - 215°C. c) Analogi: eksempel 3c) blir det av 5, 6,8-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol-l-on dannet 4,5,7-trimethyl-tryptamin av smeltepunkt 169 - 171°C. Fra den fri base fremstilles analogt eksempel 3c) med methansulfonsyre 4,5,7-trimethyltryptamin-methansulfonat av smeltepunkt 274-276°C.
Eksempel 5
Analogt eksempel 3) blir det av 5,7-dimethyltrypta min-methansulfonat og glyoxylsyre-monohydrat dannet 6,8-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol av smeltepunkt 270 - 272°C. Av den fri base fåes analogt eksempel 3 6,8-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol-methansulfonat av -smeltetemperatur 286-288°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: a) Analogt eksempel 3a) blir det av 2,4-dimethylanilin og 2-oxo-3_piperidincarboxylsyreester dannet 2,3-pip-eridindion-3- Q2,4-dimethylfenyl)-hydrazonj av smeltepunkt 187 - 189°C. b) Analogt eksempel 1 b) blir det av 2,3-piperidin-dion-3- Q.2 ,4-dimethylf enyl)-hydrazonj dannét 6,8-dimethyl-2j3j4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol-l-on av smeltepunkt 217 - 221°C. ' c) Analogt eksempel 3c) blir det av 6,8-dimethyl-2j3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido-(3,4-b)indol-l-on dannet 5,7-dimethyltryptamin av smeltepunkt 112 - ll4°C. Methansulfon-atet smelter ved 228 230°C.
Eksempel 6
Analogt eksempel 3, blir det av 4,6-dimethyl-5-methoxy-tryptamin-methansulfonat og glyoxylsyre-monohydrat dannet 5,7-dimethyl-6-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido (3,4-b)indol av smeltepunkt 236 - 240°C.
Fra den fri base blir det analogt eksempel 3 dannet 5,7-dimethyl-6-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b) indol-methansulfonat av smeltepunkt 262 - 265°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: a) Analogt eksempel 3a) vil det av 3,5_dimethyl-4-methoxyanilin (Baldwin og Robinson J.chem.Soc. 193^ 1264, 1266) og 2-oxo-3-piperidincarbOixylsyreethylester fåes 2,3-piperidindion-3- [n ' - ( 3 , 5-dimethyl-4-methoxy-f enyl) -hydrazori] av smeltepunkt "236 - 238°C. b) Analogt eksempel 1 b) vil det av 2,3-piperidin-dion-3 3 , 5_dimethyl-4-methoxy-fenyl) -hydrazon"} fåes 5 5 7-dimethyl-4-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3 > 4-b)indol-1-on av smeltepunkt 235 - 237°C. c) Analogt eksempel 3c) vil det av 5,7-dimethyl-6-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol-l-on fåes 4,6-dimethyl-5-methoxy-tryptamin i form av en olje.
Av den fri base "fremstilles analogt eksempel 3c) 4,6-dimethyl-5-methoxy-tryptamin-methansulfonat av smeltepunkt 251- 253°C.
Eksempel 7
21,4 g 5 3 7-dimethyl-2',3 34 , 9-tetrahydro-lH-pyrido (3>4-b)indol-l-on fylles i den øvre del av en ekstaktor (soxhletapparat med glassfritte). I tilbakeløpskolben haes 7,56 g lithiumaluminiumhydrid i 1000 ml ethyleter. Eteret holdes under nitrogengassatmosfære ca. 74 timer inntil fullstendig oppløsning av de innførte stoffer under tilbakeløp. Deretter avkjøles kolben med is og overskytende iithium-aluminiumhydrid spaltes ved tilsetting av
1.) 7,5 ml vann, 2.) 735ml 15%-ig natronlut og
3.) 22,5 ml vann.
Deh dannete utfelling frafiltreres og utkokes 4 ganger med 500 ml toluol. Toluoluttrekkene forenes med den som til filtrat dannede eteroppløsning og ekstraheres med 1-molarisk methansulfonsyre. Den syrevanndige oppløsning gjøres alkalisk med konsentrert natronlut og uttrekkes med methylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet fjernes under våkum. Den dannede krystallinske residet omkrystalliseres fra en benzene-petrolete.rblanding og gir ren 5,7-dimethyl-233,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol av smeltepunkt 230 ^ 232°C.
13,0 g 5,7-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido-(334-b)indol oppløses i 100 ml absolutt ethanol og blandes med 6,25 methansulfonsyre. Etter tilsetting av 50 ml ethyleter fra filtreres det utfelte produkt og omkrystalliseres fra 96%-ig ethanol. Det fåes rent' 5,7~dimethyl-2,334,9-tetrahydro-lH-pyrido(334-b)indol-methansulfonat av smeltepunkt 280 - 282°C.
Eksempel 8
Analogt eksempel 7 vil det av
6,8-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido( 3 3 4-b) indol-l-on fåes 6,8-dimethyl-2,33^,9-tetrahydro-lH-pyrido
(3,4-b)indol av smeltepunkt 270 - 272°C og dets methansul- • fonat av smeltepunkt 286 - 288°C, og
av 5,6,8-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b) indol-l-on fåes 5,6,8-trimethyl-2,3,^,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol-methansulfonat av smeltepunkt 290 - 292°C.
Eksempel 9
2 > 0<;g 5 , 7-dimethyl-2 , 3,4, 9-tetrahydro-lH-pyrido (3,4-b)indol og 1,81 g 1 bromhexan innføres med 1,42 g kalimcarbonat i 50 ml aceton og kokes under omrøring og tilbakeløp i 36 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles noe, filtreres gjennom kieselgur og residet uttrekkes med varm aceton. De forende filtrater inndampes under våkum og det gjenblivende residet rystes med toluol og vann. Den organiske fase vaskes med vann og tørkes under magnesiumsulfat. Etter oppløsningsmiddelets fjerning omkrystalliseres det krystallinske residet 1 gang fra en toluol-petroleterblanding og gir ren 2-n — hexy;I3:5,7_dimethyl-2 ,3 , 4 , 9-tetrahydro-lH-pyrido(3j4-b)indol av smeltepunkt 124 - 126°C.
Eksempel 10
Analogt eksempel 9, vil det av 5,7-dimethyl-2,3,4, 9~ tetrahydro-lH-pyrido(3j4-b)indol og p-fluor-benzylbromid fåes 2-(p-fluorbenzyl)-5,7-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol av smeltepunkt 168 - 170°C.
Eksempel 11
Analogt eksempel 9 vil det med benzylbromid fåes 2-benzyl-5,7-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b) indol av smeltepunkt 157 - 159°C
Eksempel 12
2,0 g 5,7-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido (3,4-b)indol holdes med 1,2 g benzaldehyd i 50 ml benzene i 4 timer under tilbakeløp. Deretter avdestilleres best mulig benzene og residet opptas i 50 ml methanol og ved til-bakeløpstemperatur inndryppes en oppløsning av 0,57 g natriumborhydrid i 10 ml isvann. Blandingen holdes 3 timer under tilbakeløp, avkjøles, blandes med 50 ml vann og inn-
stilles surt med 2-normalsaltsyre. Deretter avdestilleres methanol og den dannede oppløsning gjøres alkalisk med 2-normal natronlut og uttrekkes med methylenklorid. De organiske faser vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet fjernes i våkum. Residet krystalliseres fra en ethyleter-pentan-blanding og gir 2-benzyl-5,7-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol av smeltepunkt 158 - l60°C.
Eksempel 13
12,8 g 2-acetyl-5,7,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol kokes med 250 ml l,5normal natronlut og 250 ml ethanol i 5 timer under tilbakeløp. Deretter fjernes ethanol i våkum og den dannede suspensjon utrystes med methylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesium-sulf at og oppløsningsmiddelset fjernes i våkum. Det dannede residet omkrystalliseres fra ethylacetat og gir rent 5j7s9-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol av smeltepunkt 140 - 142°C.
Den oppnådde base oppløses i 30 ml absolutt ethanol, blandes med 3,8 g methansulfonsyre og tilsettes 30 ml ethyleter. Det utfelte produkt frafiltreres og omkrystalliseres fra absolutt ethanol-ethyleterblanding. Det fåes rent 557, 9-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol-methan-sulf onat. av smeltepunkt 263 - 264°C.
Utgangsmaterialet kan fåes på følgende måte:
a) 30 g 5,7-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido (3,4-b)indol oppvarmes med 12,3 g natriumacetat i 500 ml acetanhydrid i 4 timer ved 70°C. Deretter fjernes acetanhydridet best mulig under våkum og det faste residet helles på vann og oppvarmes 30 minutter ved 50°C. Den dannede sus-pesjon utrystes med methylenklorid, den organiske fase vaskes med 1-normal natriumhydrogencarbonatoppløsning og med vann, og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmidlet under våkum omkrystalliseres det dannede krystallinske residet fra en ethylacetat-petroleterblanding. Det fåes rent 2-acetyl-5,7~dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol av smeltepunkt 190 - 192°C. b) 24,2 g 2-acetyl-5,7-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro- lH-pyrido(334-b)indol oppløses i 500 ml methylenklorid og blandes ved værelsestemperatur med en oppløsning av 16,9 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 250 ml 50%-ig natronlut. Blandingen vibreres kraftig i en vibroblander i ca. 3 minutter, således at det oppstår et tykt flytende emul-sjon. Deretter inndryppes under videre god gjennomblanding 13j8 g dimethylsulfat i 50 ml methylenklorid ved maksimalt 25°C (avkjøling med isbad), og blandingen vibreres 1 time ved værelsestemperatur. Deretter helles kolbeinnholdet på is, methylenkloridet avskylles og den vanndige fase utrystes to ganger med 200 ml methylenklorid. De forenede vanndige faser vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmidlet under våkum, omkrystalliseres residet fra en ethylacetat-petroleterblanding. Det fåes rent 2-acetat-5,7,9_trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido (3,4-b)indol av smeltepunkt 150 - 151°C.
Eksempel 14
Analogt eksempel 13, vil det av 2-acetyl-6,8,9-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol fåes 6,8-9-trimethy1-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol av smeltepunkt 186 - l88°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: a) Analogt eksempel 13a) vil det av 6,8-dimethyl-2, 3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol fåes 2-acetyl-6,8-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol av smeltepunkt 192 - 195°C. b) Analogt eksempel 13b) vil det av 2-acetyl-6,8-dimethyl-2,3J4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3J^-b)indol fåes 2-acetyl-6,8,9-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b) indol av smeltepunkt 129 - 130°C.
Eksempel 15
Analogt eksempel 9)vil det av 5,7,9_trimethyl-2,3, 4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol og 2-propinylbromid fåes 2-(2-propinyl)-5,7,9~trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol av smeltepunkt l60 - l6l°C. Hydroklor-idet fremstillet med saltsyre i ethanol, smelter ved 233 - 234°C.
Eksempel 16
Analogt eksempel 9) vil/.det av 5 ,7,9-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol og benzylbromid fåes 2-benzyl-5,7,9-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol, smeltepunkt 135 - 137°C. Maleatet smelter ved 178 - 180°C (fra absolutt ethanol-eter).
Eksempel 17
Analogt eksempel 9) vil det av 5,7,9-trimethyl-2j3j4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3j4-b)indol og p-fluorbenzyl-bromid fåes 2-(p-fluorbenzyl)-5,7,9-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol, smeltepunkt 152 - 154°C.
16.1 g base oppløses i 50 ml aceton og blandes med 5,8 g meleinsyre. Etter tilsetting av 50 ml ethylacetat frafiltreres det utfelte produkt og omkrystalliseres fra 90%-ig ethanol-eterblanding. Det fåes ren 2-(p-fluorbenzyl) -5,7,9-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol-maleat av smeltepunkt 185 - l87°C.
Eksempel 18
Analogt eksempel 9) vil det av 5,7,9~trimethyl-2, 3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol og 2-bromethanol fåes 2- (2-hydroxyethyl)-5,7,9-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indoi; smeltepunkt 140 - l4l°C.
Fra den fri base og ethanoliske saltsyre fåes etter omkrystallisering fra en alkohol-eterblanding, rent 2-(2-hydroxyethyl)-5,7,9-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido (3,4-b)indol-hydroklorid av smeltepunkt 253 - 255°C.
Eksempel 19
24.2 g 2-formyl-5,7,9-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol haes i småporsjoner til en kokende oppløsning av 3,8 g lithiumaluminiumhydrid i 500 ml ethyleter. Reaksjonsblandingen holdes 12 timer under tilbake-løp og deretter spaltes under isavkjøling overskytende lithiumaluminiumhydrid ved tilsetting av 4 ml vann, 4 ml 15$-ig natronlut og 11 ml vann. Eteret filtreres fra utfelt kornig utfelling og denne utkokes tre ganger med varm toluol. Det organiske filtratet >orenes,~ tørkes over magnesium-
sulfat, og oppløsningsmidlet fjernes under våkum. Det dannede krystallinske råprodukt omkrystalliseres fra en ethyleter-pentanblanding og gir ren 2,5,7,9-tetramethyl-2,354,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol av smeltepunkt144 - 145°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
21,4 g 5,7,9-trimethyl-2,3J4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol oppløses i 500 ml maursyreethylester og kokes 12 timer under tilbakeløp. Det overskytende maursyreethylester fjernes under våkum og det krystallinske residet omkrystalliseres fra en ethylalkohol-petroleter-blanding. Det fåes ren 2-formyl-5,7,9~trimethyl-2,3,4, 9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol av smeltepunkt 158 - 160°C.
Eksempel 20
6,4 g 5,7,9-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido (3,4-b)indol-l-on bringes i en glassfrittekstraktor og ekstraheres i en kokende oppløsning av 2,4 g lithiumaluminiumhydrid i 400 ml absolutt eter. Kolbeinnholdet beveges sterk med en vibroblander. Etter ca. 30 timer er ekstra-heringen avsluttet, kolben avkjøles med is, og i rekkefølge inndryppes hver gang 2,2 ml vann, 2,2 ml 15%-ig natronlut, og 6,6 ml vann. Den dannede kornete utfelling frafiltreres over kiselgur, utkokes 3 ganger, hver gang med 100 ml methylenklorid og frafiltreres igjen. De forenede filtrater tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under våkum. Det dannede residet omkrystalliseres fra toluol-petroleter og gir 5,0 g 5,7,9-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4~b)indol av smeltepunkt 142 - l43°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a) 87 g 3,5-dimethylanilin oppløses i 1570 ml 1-normal saltsyre, avkjøles til -3°C, og ved denne tempe-inndryppes en oppløsning av 49,6 g natriumnitrit i 142 ml vann i løpet av 15 minutter. Den klare lysegule oppløsning omrøres 5 minutter ved -2°C, og et tilfeldig overskudd av nitrit uskadeliggjøres med en 1-molar sulfaminsyreoppløsning (prøve med kaliumjodid-stivelses-papir). Deretter tilsettes ved -2°C til 0°C en oppløsning av 102 g 2-oxo-3-piperidin- carboksylsyreethylester i 300 ml vann hurtig, og blandes i løpet av 50 minutter ca. 800 ml av en halvmettet kaliumcar-bonatoppløsning således at pH når 9. Etter tilsetningen av ca. 30 ml av denne oppløsning begynner det å falle ut en brun, seig utfelling. Den fåes ved tilsetning av 100 ml toluol-hexan 3:7 i krystallinsk form. Reaksjonsblandingen etteromføres i en time ved 0°C, den dannede utfelling frafiltreres, vaskes nøytral med kalt vann og tørkes natten over i vakumeksikator. Det fåes gule krystaller av smeltepunkt 91 - 96°C som råprodukt (ennå noe fuktig). Det rene 4-ethoxycarbonyl-2,3~piperidinion-3- [n'-(3,5-dimethylphenyl) hydrazon J smelter etter omkrystallisering fra toluol-petroleter ved 106 - 109°C.
b) 2 04,5 g av det ovenfor dannede råprodukt opp-løses i 1200 ml methanol, filtreres over kiselgur og den
dannede klare oppløsning avkjøles til 8°C. Deretter tilsettes 600 ml 1-normal natronlut og blandingen omrøres 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter avkjøles blandingen til 0°C, innstilles med 2-normal saltsyre på pH 6-7, og etter 1 times omrøring frafiltreres i isbad de utfelte krystaller. Residet ettervaskes først med 200 ml iskald methanol-vannblanding 1:1, og deretter med vann. De dannede krystaller tørkes i våkum og utvaskes deretter med eter.
Det dannede råprodukt smelter ved 217°C. En prøve av råproduktet omkrystalliseres fra alkohol-eter og gir det rene 2,3~piperidinion-3- [n'-(3,5-dimethylfenyl)hydrazon] av smeltepunkt 239 _ 240°C som lysegule krystaller. c) 5,7-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyridon (3j4-b)indol-l-on kan fremstilles i følge eksempel 3b).
d) I en trehalset reaksjonskolbe haes 80 ml 50%-
ig natronlut og 6,76 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat.
deretter tilsettes en oppløsning av 8,56 g 5,7-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyridon(3,4-b)indol-l-on i 200 ml methylenklorid. Reaksjonsblandingen blandes godt med vibroblander og ved 20°C inndryppes i løpet av 20 minutter en oppløsning av 5,52 g dimethylsulfat i 20 ml methylenklorid. Etter avsluttet tilsetting vibreres reaksjonsblandeingen ytterligere 30 minutter. Deretter tilsettes 100 ml vann, méthylkloridfasen adskilles og vannet ekstraheres hver
gang 3 ganger med 100 ml methylenklorid. Det organiske uttrykk utvaskes hver gang 3 ganger med 100 ml vann og forenes. De organsike faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet i våkum. Det dannede residet utkokes med ethylacetat og den oppløste del krystalliseres fra litt ethylacetat-petroleter. Det fåes rent 5,7,9-trimethyl-2,3, 4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol-l-on av smeltepunkt 237 - 238°C.
Eksempel 21
4,2 g 5,7,9-trimethyl-334-dihydro-9H-pyrido(354-b) indol oppløses i 200 ml absolutt methanol og tilsettes en oppløsning av 1,92 g methansulfonsyre i 20 ml methanol. Deretter tilsettes ved værelsestemperatur 1,24 g natrium-cyanborhydridoppløst i 20 ml absolutt methanol og i løpet av ca. 8 timer tildryppes en oppløsning av 1,92 g methansulfonsyre oppløst i 30 ml absolutt methanol, således at reaksjonsblandingen pH alltid ligger mellom 5-6. Blandingen hensettes 48 timer ved værelsestemperatur, surgjøres med 1 mol methansulfonsyre (pH rundt 1) og methanol fjernes i våkum. Det dannede residet inndampes 2 ganger, hver gang 50 ml methanol, oppløses i 100 ml vann og gjøres deretter basisk med 2-normal natronlut. Blandingen utrystes 3 ganger, hver gang med 50 ml methylenklorid, de organiske faser adskilles og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjerning, av oppløsningsmiddelet'^omkrystalliseres det dannede residet fra toluol-petroleter. Det fåes rent 5,7,9~trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3j4-b)indol av smeltepunkt l40°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: a) 11,45 g 5,7J9-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol-l-on suspenderes til den oppløsning av 21,7 g kaliumhydroksyd i 150 ml vann og 150 ml alkohol ( 7%-ig oppløsning) og blandingen holdes 48 timer under tilbake-løp. Den omtrent klare oppløsning avkjøles, filtreres over kiselgur og filtratet surgjøres med eddiksyre til pH=6. Etter avkjøling med is frafiltreres det utfelte produkt, vaskes med vann og tørkes i våkum ved 60°C. Den dannede 1, 4,6-trimethyl-tryptamin-2carboksylsyre (smeltepunkt 233-235°C) videre forarbeides rå. b) 758 g 1,4,6-trimethyltryptamin-2-carboksylsyre suspenderes i 300 ml 5%-ig saltsyre og oppvarmes under til-bakeløp. Etter 5 timer fåes en klar oppløsning. Oppløsning-en avkjøles, gjøres alkalisk med konsentrert natronlut og utrystes med methylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, og oppløsningsmiddelet fjernes i våkum. Det dannede krystallinske residet omkrystalliseres fra pentan og gir rent 1,4,6-trimethyltryptamin av smeltepunkt 50-51°C.
c) 5,45 g 1,4,6-trimethyltryptamin suspenderes i
40 ml maursyreethylester og oppvarmes i bomberør 2 timer til
100°C. Den dannede klare oppløsning inndampes i våkum til tørrhet og residet omkrystalliseres fra toluol-petroleter. Det fåes ren N-formyl-1,4,6-trimethyltryptamin av smeltepunkt 125 -126°C. d) 4,2 g N-formyl-1,4,6-trimethyltryptamin oppløs-es i 600 ml toluol og under god omrøring innføres 47 g fos-forpentoksyd i småporsjoner i løpet av 30 minutter. Blandingen oppvarmes 15 minutter under tilbakeløp, avkjøles og helles på ca. 1 liter isvann. Den dannede blanding blandes med ca. 50 ml 2-normal saltsyre, bringes til værelsestemperatur og omrøres 1 time ved værelsestemperatur. Den vanndige, gule oppløsning fraskilles, gjøres alkalisk med konsentrert natronlut og utrystes med methylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og opp-løsningsmiddelet fjernes i våkum. Det dannede residet ut-drives med eter, de krystallinske deler frafiltreres og tør-kes i våkum ved 40°C. Det fåes rent 5,7,9-trimethyl-3,4-dihydro-9H-pyrido(3j4-b)indol av smeltepunkt l8l - l85°C.
Eksempel 22
2,1 g 5,7,9-trimethyl-9H-pyrido(3,4-b)indol opp-løses i 100 ml absolutt ethanol og hydrogeneres under tilsetning av 0,96 g methansulfonsyre og lg 5%-ig pallasium-kull katalyttisk, ved 40 - 50°C og 5 bar trykk. Etter avslutning av hydrogenopptak frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes til tørrhet. Residet oppløses i vann, gjøres alkalisk med 2-normal natronlut og utrystes med methylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes
over magnesiumsulfatjoppløsningsmiddelet fjernes i våkum. • Det dannede krystallinske residet omkrystalliseres fra toluol-petroleter. Det fåes ren 5,7,9-trimethyl-2,3,4,9_ tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol av smeltepunkt 140 - l42°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
3,44 g ■ 5J7)9-trimethyl-2J3)4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol-l-on oppløses i 40 ml fosforoxyklorid og holdes 4 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes blandingen til tørrhet i våkum, og det krystallinske residet oppløses i vann og gjøres alkalisk med natronlut. Den dannede blanding utrystes med methylenklorid, og den organiske fase vakses med vann. De dannede methylenkloridekstrakter utrystes med 1 mol sitronsyre, den sure,vanndige fase adskilles og gjøres alkalisk med 2-normal natronlut. Den alkaliske, vanndige fasen uttrykkes igjen med methylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet fjernes i våkum. Det dannede krystallinske residet omkrystalliseres fra toluol-petroleter. Det fåes rent krystallinsk 5,7,9-trimethyl-9H-pyrido(3,4-b)indol av smeltepunkt 151 - 152°C.
Eksempel 23
21,4 g 5,7,9-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3j4-b)indol kokes med 12,9 g diisopropylamin og 14,4
g klormethylcyclopropan i 200 ml alkohol i 24 timer under tilbakeløp. Por opparbeidelse fjernes alkoholen i våkum,
og det dannede residet utrystes med methylenklorid og 2-normal ammoniakk. De organiske faser vaskes med vann, adskilles og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjerning av methylenklorid i våkum filtreres det dannede oljeaktige residet over en søyle med 100 g basisk aluminiumoksyd.
(Elusjonsmiddel: Toluol + 5% methanol). Eluatene inndampes til tørrhet i våkum, og det dannede oljeaktige residet blandes i eddiksyreethylester med etherisk saltsyre inntil sur reaksjon. Det utfelte hydroklorid omkrystalliseres fra 80%-ig alkohol og eter, og gir det rene 2-cyclopropyl-methyl-5,7,9-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol-hydroklorid av smeltepunkt 275 - 278°C.
Eksempel 24
29,8 g 1,4,6-trimethyl-tryptamin-methansulfonat oppløses i 300 ml vann og ved værelsestemperatur inndryppes en oppløsning av 957g pyrodruesyre i 60 ml vann. Deretter inndryppes langsomt ca. 120 ml 1-normalkalilut likeledes ved værelsestemperatur, således at det fåes en slutt pH-verdi på 3,8-4,0. Den dannede blanding omrøres 5 timer ved værelsestemperatur og, hvis nødvendig, etterinnstil-
les pH-verdien. Den dannede suspensjon haes langsomt og i småporsjoner til en blanding oppvarmet til 100°C av 300 ml vann og 29 g methanolslfosyre. Reaksjonsblandingen omrør-
es kraftig og det finner sted sterk oppskumming. Etter avsluttet tilsetting holdes suspensjonen 4 timer under til-bakeløp inntil det fremkommer en klar, gul oppløsning. Til opparbeidelse innføres i den varme oppløsning ca. 40 ml konsentrert natronlut (sterk alkalisk reaksjon) og utrystes etter foretatt avkjøling med methylenklorid. De organsike faser vaskes tre ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet i våkum. Det dannede oljeaktige residet filtreres gjennom en søyle med 50 g basisk silicagel (toluol + 2% methanol) og eluatet inndampes til tørrhet. Det dannede residet krystalliseres fra petroleter/pentan og gir det rene 1,5,7,9-tetramethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido (3,4-b)indol av smeltepunkt 86 - 87°C.
11,0 g l,5,7J9-tetramethyl-2,3J4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol oppløses i 30 ml aceton og blandes med en oppløsning av 75l4 g maleinsyre i 30 ml aceton. Etter tilsetning av eter til uklarhet avkjøles blandingen til 0°C og det utfelte produkt frafiltreres. Etter omkrystallisering fra absolutt alkohol-ethyleter fåes det rene 1,5,7,9-tetra-met hy 1-2 , 3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indolmaleat av smeltepunkt 194 - 196°C.
Analogt fåes av 29 g 4,6-dimethyl-tryptamin-methansulfonat og 10 g pyrodruesyre ren 1,5,7_trimethyl-2,3}4, 9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol.
Analogt vil man av 2,3 g 1,4,6-trimethyl-tryptamin-methansulfonat og 1,02 g 2-oxosmørsyre få l-ethyl-5*7,9-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3 ,4-b)indol.
Eksempel 25
6,5 g 1,4,6-trimethyltryptamin-methansulfonat oppløses i 50 ml vann og 50 ml alkohol og ved 5°C inndryppes 1,8 g isobutyraldehyd. Blandingen innstilles med 1-normal natronlut på pH 4,5 og omrøres 5 timer ved 35°C. Deretter gjøres blandingen alkalisk med natronlut og utrystes med methylenklorid. De organiske ekstrakter utrystes med 1 molar (50 ml) methansulfosyre, de sure vanndige faser gjøres igjen alkaliske med natronlut og uttrekkes med methylenklorid. De organiske faser utvaskes med vann, tørk-es over magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet fjernes i våkum. Residet omkrystalliseres fra eter-pentan og gir l-isopropyl-5,7,9-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido (3,4-b)indol.
Eksempel 26
Analogt eksempel 21 vil man av 2,26 g 1,5,7,9-tetramethyl-3,4-dihydro-9H-pyrido(3,4-b)indol få 1*5,7,9-tetråmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol av smeltepunkt 86 - 87°C.
Utgangsmaterialet kan fåes som følger:
a) 10,1 g 1,4,6-trimethyl-tryptamin oppvarmes med 4l g natriumacetat i 150 ml acetanhydrid i 4 timer ved 70°C.
Overskuddet av acetanhydrid fjernes best mulig i våkum og residene helles på 200 ml vann. Etter fullstendig hydrolyse av acetanhydridet, uttrekkes den dannede suspensjon med methylenklorid. De organiske faser tørkes med magnes-iumsulf at, og inndampes til tørrhet i våkum.
b) Det således dannede rå N-acetyl-1,4,6-trimethyl-tryptamin oppvarmes med 80 g polyfosforsyreethylester (i
følge Piesen og Piesen, Org.Reagents, Vol I,s. 892) under omrøring 15 minutter ved 80°C. Reaksjonsblandingen helles^deretter på 2 liter isvann og omrøres 3 timer ved værelsestemperatur. Den dannede suspensjon filtreres, filtratene gjøres alkalisk med konsentrert natronlut og utrystes med methylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet i våkum. Residet omkrystalliseres fra 10%-ig alkohol og gir det rene 1,5,7,9-tetramethyl-3,4-dihydro-9H-pyrido(3,4-b)
indol.
Eksempel 27
2,7 g 2-acetyl-l,5,7,9-tetramethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3j4-b)indol kokes analogt eksempel 13 med 50 ml 1,5-normal natronlut og 50 ml ethanol i 5 timer under tilbakeløp. Det fåes analogt opparbeidelsesforskriftene i følge eksempel 13 ren 1,5,7,9-tetramethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol av smeltepunkt 86 - 87°C.
Det nødvendige utgangsmaterialet fåes som følger:
a) Analogt eksempel 13a) vil man av 12,0 g 1,5,7_ trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol få rent 2-acetyl-l,5,7-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido-(3,4-b)indol. b) Analogt eksempel 13c) vil man av 11,5 g 2-ace-ty1-1,5,7-trimethy1-2,3,4,9~tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol få rent 2-acetyl-l,5,7,9~tetramethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol.
Eksempel 28
27,2 g 3,5-dimethyl-fenylhydrazin kokes med 38,0 g N-benzyl-3-piperidon i 200 ml absolutt alkohol i 6 timer under tilbakeløp. Blandingen inndampes til tørrhet og residet krystalliseres fra eter-pentan, i det det fåes det rene N-benzyl-piperidinon-3- [~N' - (3 , 5-dimethyl-f enyl) -hydr-azonj. 30 g N-benzyl-piperidinon-3- [n'-(3,5-dimethyl- " - fenyl)-hydrazonj oppløses i 750 ml absolutt alkohol og den oppløsning mettes med saltsyregass. Etter 3 timers koking under tilbakeløp inndampes blandingen til tørrhet og residet oppløses i vann og utrystes med eter. Den sure vanndige fase gjøres deretter basisk med natronlut og utrystes med methylenklorid. De dannede organiske faser vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Det dannede residet krom-atograferes på en søyle med 200 g basisk silicagel (eluer-ingsmiddel toluol + 2% methanol). Det fåes derved etter omkrystallisering fra eter-petroleter 2-benzyl-5,7-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol av smeltepunkt 157 - 159°C
Eksempel 29
2,9 g 2-benzyl-5,7-dimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3j4-b)indol oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og under omrøring inndryppes ved -78°C 6 ml butyllithium i hexan. Blandingen omrøres 30 minutter ved -78°C og deretter inndryppes ved samme temperatur en oppløsning av 1,42 g methyljodid i 10 ml tetrahydrofuran i løpet av 10 minutter. Blandingen bringes langsomt til værelsestemperatur og hensettes 2 timer. Deretter blandes blandingen med isvann og inndampes til tørrhet i våkum. Residet gjøres alkalisk med 2-normal natronlut og utrystes med vanncog methylenklorid. De organiske faser vaskes med vann, tørkes over magnesium-sulf at og oppløsningsmiddelet fjernes under våkum. Residet krystalliseres fra eter-pentan og gir ren 2-benzyl-5,7,9-tetrahydro-lH-pyrido(334-b)indol av smeltepunkt 135 - 136°C.
Eksempel 50
3,04 g 2-benzyl-5,7,9-trimethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3}4-b)indol oppløses under tilsetning av 1,0 g konsentrert svovelsyre i 100 ml absolutt alkohol og hydrogeneres etter tilsetning av 1 g 5%-ig palladiumkull ved værelsestemperatur og 5 bar hydrogentrykk. Etter avslutning av hydrogenopptak'frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes til tørrhet. Residet oppløses i vann, gjøres alkalisk 2-normal natronlut og uttrekkes med methylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet fjernes i våkum. Residet krystalliseres fra eter-pentan og gir rent 5,7,9-trimethyl-2,3} 4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3}4-b)indol av smeltepunkt 142 - 143°C.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av diazatricycler med formel
hvori R^ betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, 2-propinyl, cycloalkyllaverealkyl, hydroxylaverealkyl eller eventuelt substituert benzyl, R2 betyr hydrogen eller laver alkyl, R^ betyr hydrogen eller laver alkyl, R4 og
5 betyr lavere alkyl, og, R6 og R^ betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen samt salter av slike forbindelser karakterisert ved at a) en forbindelse med formel
decarboxyleres, eller b) en forbindelse med formel
omsettes med en forbindelse med formel R2 -CHO (VI)c) i en forbindelse med formel
eller
som i tillegg kan ha en dobbeltbindin i 3,4-stilling hvori X CE) betyr et anion, reduseres C = N-dobbeltbindingen og en eventuell^ tilstedeværende 3,4-dobbeltbinding, ellerd) en forbindelse med formel
omsettes med en forbindelse med formel
eller med hydratet eller et ketal, ellere) i en forbindelse med formel
hvori Z betyr -CO- eller
-gruppe og betyr enten R^ eller -CO-R-^ -grupp <e> i det Rc^ l betyr en, med en methylengruppe forminsket, forøvrig imidlertid til overnevnte definisjon for R-^ svarende re st, i det minst et av symbolene Z og R^, respektive inneholder en carbonylgruppe, reduseres tilstedeværende carbonylgrupper til methylengrup-per eller f) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R1 og/eller R^ betyr hydrogen, blir i en tilsvarede forbindelse hvor i stedet for R^ og/eller foreligger en ved solvolyse eller reduksjon avspaltbar beskyttelsesgruppe, fjerner denne ved solvolyse respektiv reduksjon og hvis ønsket omdannes en i følge fremgangsmåten dannet forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I, og/eller hvis ønskelig omdannes et i følge fremgangsmåten dannet salt til den fri forbindelse eller i et annet salt eller en i følge fremgangsmåten dannet fri forbindelse omdannes i et salt og/eller hvis ønskes oppdeles en i følge fremgangsmåten dannet isomerblanding i det enkelte isomer.
2. Fremgangsmåte i følge krav 1, karakterisert ved at man går ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse å gjennomføre dé manglende fremgangsmåtetrinn eller avbryte fremgangsmåten på et eller annet trinn eller danner et utgangstoff under reaksjonsbetingelsene eller anvender en reakjsonskomponent eventuelt i form av dens derivater.
3. Fremgangsmåte i følge krav 1, karakteri-. sert ved at det fremstilles i forbindelse med formel I, hvori R^ betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkenyl med inntil 7 carbonatomer, 2-propinyl, cycloalkyl-lavere-alkyl med 4-10 carbonatomer, hydroxy-lavere-alkyl med 2-7 carbonatomer eller eventult med lavere alkyl eller lavere alkoxy med inntil 7 carbonatomer eller med halogen substituert benzyl, R2 betyr hydrogen eller lavere alkyl med inntil 7 carbonatomer, R^ betyr hydrogen eller lavere alkyl med inntil 7 carbonatomer, R^ og R^ betyr lavere alkyl med inntil 7 carbonatomer og Rg og R^ betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy med inntil 7 carbonatomer eller halogen samt deres salter.
4. Fremgangsmåte i følge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelse med formel I, hvori R^ betyr hydrogen, lavere alkyl, eller lavere alkenyl med inntil 4 carbonatomer, 2-propinpl, cycloalkyl-lavere-alkyl med 4-8 carbonatomer, hydroxy-lavere-alkyl med 2-4 carbonatomer eller eventuelt med lavere alkyl eller lavere alkoxy med inntil 4 carbonatomer eller med halogen substituert benzyl, R^ betyr hydrogen eller lavere alkyl med inntil 4 carbonatomer, R^ betyr hydrogen eller lavere alkyl med inntil 4 carbonatomer, R^ og R^ betyr lavere alkyl med inntil 4 carbonatomer, Rg og R^ , betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy med inntil 4 carbonatomer eller halogen samt salter herav.
5. Fremgangsmåte i følge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelse med formel I, hvori R-L betyr hydrogen eller methyl, 2-propinyl, 2-hydroxyethyl, benzyl eller p-fluorbenzyl, R2 betyr hydro-genieller methyl, R^ betyr hydrogen eller! methyl, R^ og R^ betyr methyl, Rg betyr methyl eller hydrogen og R^ betyr hydrogen samt deres salter.
6. Fremgangsmåte i følge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 5,7,9_trimethyl-2,3, 4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b)indol samt salter av denne forbindelse.
7. Fremgangsmåte i følge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 1,5,7,9-tetramethyl-2j3j 4j9 -tetrahydro-lH-pyrido(3j 4-b)indol samt salter av denne forbindelse.
NO800725A 1979-04-10 1980-03-13 Polysubstituerte diazatricycler. NO800725L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH340879 1979-04-10
ZA00801387A ZA801387B (en) 1979-04-10 1980-03-10 Polysubstituted diazatricycles
AU56355/80A AU5635580A (en) 1979-04-10 1980-03-12 Diazatricyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO800725L true NO800725L (no) 1980-10-13

Family

ID=27155064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO800725A NO800725L (no) 1979-04-10 1980-03-13 Polysubstituerte diazatricycler.

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0017727A1 (no)
JP (1) JPS55143983A (no)
AU (1) AU5635580A (no)
DK (1) DK72180A (no)
ES (1) ES488810A0 (no)
FI (1) FI800529A (no)
IL (1) IL59566A0 (no)
NO (1) NO800725L (no)
ZA (1) ZA801387B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE136032T1 (de) * 1987-07-20 1996-04-15 Duphar Int Res 8,9-anellierte 1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin- derivate
US5328905A (en) * 1987-07-20 1994-07-12 Duphar International Research B.V. 8,9-anellated-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline derivatives
US5631265A (en) * 1994-03-11 1997-05-20 Eli Lilly And Company 8-substituted tetrahydro-beta-carbolines
FR2724384B1 (fr) * 1994-09-14 1999-04-16 Cemaf Nouveaux derives de la 3,4-dihydro beta-carboline agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament
EP1134221A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-19 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted beta-carbolines as lkB kinase inhibitors
AU3741801A (en) * 2000-03-15 2001-09-24 Aventis Pharma Gmbh Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity
CA2700160A1 (en) 2007-09-20 2009-03-26 D2E, Llc Fluoro-containing derivatives of hydrogenated pyrido[4,3-b]indoles with neuroprotective and cognition enhancing properties, process for preparing, and use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3071589A (en) * 1959-06-10 1963-01-01 Sterling Drug Inc 3-benzyl-4-lower-alkyl-3, 4, 5, 6-tetrahydro-4-carboline quaternary ammonium salts and preparation thereof
FR3395M (fr) * 1963-07-30 1965-06-28 Roussel Uclaf Nouveau médicament notamment pour le traitement des états neurodépressifs et des psychoses d'anxiété.
US3455943A (en) * 1966-10-21 1969-07-15 American Cyanamid Co Certain 5,8-dihydro-beta-carbolines
US3718657A (en) * 1970-12-03 1973-02-27 Abbott Lab Certain-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-beta or gamma carbolines

Also Published As

Publication number Publication date
ES8103081A1 (es) 1981-02-16
DK72180A (da) 1980-10-11
FI800529A (fi) 1980-10-11
EP0017727A1 (de) 1980-10-29
ZA801387B (en) 1981-10-28
AU5635580A (en) 1981-09-17
JPS55143983A (en) 1980-11-10
ES488810A0 (es) 1981-02-16
IL59566A0 (en) 1980-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0252713B1 (en) Indolinone derivatives
EP0856514B1 (en) 8-substituted-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on derivatives
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
EP0086422B1 (en) Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines
US3950343A (en) Pyrroloisoquinoline derivatives
EP0046666B1 (en) 2(3h)-indolones, process for their preparation and compositions containing them
CN101120002A (zh) 环烷基稠合的吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃和茚衍生物
CN101243091A (zh) 用作5-羟色胺抑制剂和5-ht1a激动剂和拮抗剂的三环化合物
Abou-Gharbia et al. Antipsychotic activity of substituted. gamma.-carbolines
EP0496314B1 (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments
EP0005365B1 (en) Pyrano and thiopyrano (3,4-b) indole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO800725L (no) Polysubstituerte diazatricycler.
US4370341A (en) 6,7,8,9-Tetrahydro-3H-benz[E]indol-8-amine derivatives
GB2120662A (en) New azepinoindoles, their production and pharmaceutical compositions containing them
NO124724B (no)
JP3174158B2 (ja) 6−オキソ−アゼピノインドール化合物、該化合物を含有する、胃の運動機能を調整する作用を有する医薬品および抗偏頭痛作用するセロトニン拮抗作用を有する医薬品並びに該化合物を製造する方法および該化合物を製造するための中間生成物
HU224435B1 (hu) Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US5064852A (en) Indolinone derivatives
EP0055043B1 (en) 6,7,8,9-tetrahydro-3h-benz(e)indolamine derivatives, processes for their preparation and intermediates used therein, and pharmaceutical compositions containing the indolamine derivatives
US4960785A (en) Indolinone derivatives
US6747032B2 (en) Pyrimidin-4-one compounds
US3772348A (en) Derivatives of dibenzo(b,f)pyrrolo(3,4-d)azepine as cns-depressants
KR100491596B1 (ko) 피리미딘-4-온 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을함유하는 약제학적 조성물
US3651083A (en) Tetra- and hexahydro-phenylpyrrolo benzodiazepines and intermediates
EP0115920A2 (en) Pyrazino(2&#39;,3&#39;-3,4)pyrido(1,2-a) indole derivatives