CN101243091A

CN101243091A - 用作5－羟色胺抑制剂和5－ht1a激动剂和拮抗剂的三环化合物

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Publication number: CN101243091A
Application number: CNA200680029825XA
Authority: CN
Inventors: S·P·拉马莫尔蒂; Z·沈; B·L·哈里森
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2005-06-17
Filing date: 2006-06-15
Publication date: 2008-08-13
Also published as: US20070149585A1; BRPI0611948A2; JP2008543867A; EP1893617A1; AU2006259294A1; WO2006138549A1; MX2007015772A; US7495111B2; CA2612109A1

Abstract

披露了3－氨基苯并二氢吡喃和2－氨基－1，2，3，4－四氢化萘衍生物和包含这类化合物的组合物。这类化合物用于调节患者的5－HT_1A受体活性(激动或拮抗)。这些化合物进一步用于抑制结合5－羟色胺受体。还披露了使用3－氨基苯并二氢吡喃和2－氨基－1，2，3，4－四氢化萘化合物和包含这类化合物的组合物治疗5－羟色胺障碍、诸如抑郁症和焦虑的方法。

Description

用作5-羟色胺抑制剂和5-HT1A激动剂和拮抗剂的三环化合物

发明领域

本发明涉及新的3-氨基苯并二氢吡喃和2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘衍生物且特别涉及它们作为5-羟色胺重摄取抑制剂和作为5-HT_1A受体激动剂和拮抗剂的的用途，并且涉及它们特别用于治疗和/或预防抑郁症和与5-羟色胺重摄取和5-HT_1A受体相关或受其影响的病症的用途。

发明背景

重症抑郁性障碍影响着全世界估计3.4亿人。抑郁症是最常被诊断的精神病学障碍，根据世界卫生组织，它是第四大公共健康问题。如果不进行治疗，抑郁症的影响可以破坏、使人们丧失进行日常活动的能量或动力，并且在一些情况下可导致自杀。该障碍的症状包括悲伤感或空虚感、对几乎所有活动都没有兴趣或快乐、无价值感或不适当的犯罪感。除了抑郁症的个人损失外，由于早产儿死亡、生产力丧失和旷工，仅在美国该障碍还导致了超过400亿美元的年损失。

选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)在治疗抑郁症和有关疾病中已经取得了重大成功，自从20世纪80年代以来其已经成为开得最多的处方药之一。最众所周知的一些SSRIs是氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明和西酞普兰。尽管与三环抗抑郁药(TCA)相比它们具有有利的副作用性质，但是它们具有其特有的由非选择性刺激5-羟色胺能位点所引起的一组副作用。它们起效缓慢，经常花费数周来产生其完全的治疗作用。此外，它们对不足三分之二的患者有效。

SSRIs通过阻断神经元对5-羟色胺的重摄取而起作用，这可趋于增加突触间隙中5-羟色胺的浓度，并由此增加突触后5-羟色胺受体的激活。虽然单剂量的SSRI可以抑制神经元的5-羟色胺转运蛋白并因此可期望增加突触的5-羟色胺，但是临床改善仅在长期治疗后才可获得。已经表明，SSRIs的抗抑郁作用起效缓慢是由5-羟色胺能细胞体邻近处的5-羟色胺水平增加所引起的。认为该过量的5-羟色胺可激活体树自身受体，即5-HT_1A受体，其降低细胞发放活性(firing activity)，从而使主要前脑区域中5-羟色胺的释放降低。这种负反馈限制了可由抗抑郁药急剧引起的突触5-羟色胺的增加。体树自身受体随时间的延长而变得脱敏，使SSRIs的全部作用被表达在前脑中。发现这段时间相应于抗抑郁活性开始的潜伏期[Perez，V.等，TheLancet，1997，349：1594-1597]。

与SSRIs相反，在SSRI作用的潜伏期中5-HT_1A激动剂或部分激动剂可直接作用于突触后5-羟色胺受体而增加5-羟色胺能神经传递。因此，5-HT_1A部分激动剂丁螺环酮和吉哌隆[Feiger，A.，Psychopharmacol.Bull.，1996，32(4)，659-665，Wilcox，C，Psychopharmacol.Bull，1996，32(93)，335-342]以及5-HT_1A激动剂氟辛克生[Grof，P.，International ClinicalPsychopharmacology，1993，8(3)，167-172]已经在治疗抑郁症的临床试验中显示出了有效性。此外，认为这类活性剂可以刺激体树自身受体，由此可加速其脱敏并减短SSRI的潜伏期。预计具有双重抗抑郁作用机制的活性剂具有更大的有效性并由此降低对治疗有抗性的患者的数目。的确，对标准SSRI疗法而言丁螺环酮的增加已经表明在起初对标准抗抑郁疗法没有响应的患者中可产生显著的临床改善[Dimitriou，E.，J.ClinicalPsychopharmacol，1998，18(6)，465-469]。

对具有双重抗抑郁作用机制的单一活性剂的需求仍未得到满足，即该活性剂不仅抑制或阻断5-羟色胺的重摄取(并由此增加突触中5-羟色胺的水平)，而且还拮抗5-HT_1A受体(并由此减少潜伏期)的活性剂。本发明涉及这些以及其它重要的目的。

发明概述

本发明涉及3-氨基苯并二氢吡喃和2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘衍生物，并且特别涉及它们用于治疗和/或预防与5-HT相关的障碍中的方法，诸如抑郁症(包括，但不限于严重的抑郁性障碍、儿童期抑郁症和心境恶劣)；焦虑；惊恐性障碍；创伤后应激障碍；月经前焦虑障碍(也称作月经前期综合征)；注意力缺陷障碍(具有或不具有活动过度)；强迫性神经失调；社交焦虑障碍；一般焦虑症；肥胖；进食障碍，诸如神经性厌食症和神经性贪食症；血管舒缩性面红；可卡因和酒精成瘾；性功能障碍；因神经变性障碍导致的认知缺陷，如阿尔茨海默病和相关疾病。优选的化合物具有结合5-HT_1A受体的能力，作为对5-HT_1A受体的激动剂、部分激动剂或拮抗剂起作用并且作为5-羟色胺重摄取抑制剂起作用。

本发明在一个方面中提供了式(I)的3-氨基苯并二氢吡喃和2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘衍生物：

其立体异构体或药学上可接受的盐；

R₃为氢、羟基、卤素、-(C₁-C₃)-烷基、-O-(C₁-C₃)-烷基、-(C₃-C₆)-环烷基、-SO₂R₂₀或-COR₂₀，其中-(C₁-C₃)-烷基、-O-(C₁-C₃)-烷基或-(C₃-C₆)-环烷基任选为支链的；

R₄和R₅各自独立为氢、羟基、直链或支链-(C₁-C₆)-烷基、直链或支链-(C₂-C₆)-链烯基、卤素、-COR₁₄、-OR₁₄、-SR₁₄、-SO₂NR₁₄R₁₅、-NO₂、-CONR₁₄R₁₅或-(C₃-C₆)-环烷基，其中烷基、链烯基或环烷基中的一个或两个碳原子任选被氮、氧或硫原子替换；

R₆为氢、直链或支链-(C₁-C₆)-烷基或直链或支链-(CH₂)_m-B，其中-(C₁-C₆)-烷基或-(CH₂)_m-B链的1-3个碳原子可以任选被氮或氧原子替换，条件是R₆带有至少两个依次与式(I)的氮直接连接的碳原子(-(C₁-C₂)-)，其中B为(C₃-C₅)-环烷基、饱和、部分饱和或芳族(C₅-C₇)-碳环或与饱和、部分饱和或芳族(C₅-C₇)-碳环稠合的苯基，其中环烷基、苯基或碳环任选被每个环1-2个取代基取代，其中所述的取代基独立地选自卤素、氰基、-(C₁-C₆)-烷基、-(C₂-C₆)-链烯基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₃-C₇)-碳环、-(C₁-C₆)-烷氧基、-OCF₃、-(C₆-C₁₀)-芳基和-(C₂-C₉)-杂环；此外，其中环烷基、苯基或碳环上的1或2个环原子可以任选被氮、氧或硫原子替换，并且m为0-7的数；

R₇选自直链或支链-(C₁-C₆)-亚烷基-、直链或支链-(C₂-C₆)-亚烯基-或-(CH₂)_p-(C₃-C₆)-环烷基-(CH₂)_q-，它们各自任选被卤素或羟基取代，其中-(C₃-C₆)-环烷基中的至少一个环原子任选被氮、硫或氧替换，并且亚烷基、亚烯基或环烷基中至少2个环原子为碳原子，且p和q各自独立为0、1或2；

Q选自-(C₁-C₃)-亚烷基-、-O-(C₁-C₂)-亚烷基-、-(C₂-C₃)-亚烯基-或-O-(C₂)-亚烯基-，其中亚烷基或亚烯基任选被-(C₁-C₃)-烷基或卤素取代，并且其中就-O-(C₁-C₂)-亚烷基-或-O-(C₂-C₃)-亚烯基-而言，O直接与苯环连接；

A为：

或

R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自独立为氢、氰基、甲酰氨基、烷氧羰基、三氟甲基、羟基、直链或支链-(C₁-C₆)-烷基、直链或支链-(C₂-C₆)-链烯基、卤素、-OCF₃、烷酰基氧基、烷酰氨基、烷磺酰基、烷磺酰氨基、苯基、-NR₁₆R₁₇-、-COR₁₆、-OR₁₆、-SR₁₆、-OR₁₆或-NO₂；W、X和Y各自独立为-CR₁₈R₁₉-、-O-、-NR₁₈或-S-；

X和Y各自独立为-CR₁₈R₁₉-、-O-、-NR₁₈-或-S-；

Z₁为碳或氮，Z₂为碳且Z₃为碳、氮、氧或硫；其中Z₁和Z₃中至少一个不为碳，其中双键任选存在于Z₁与Z₂之间，其中A₁通过Z₁、Z₂或Z₃与R₇连接，但当Z₃为氧时除外；并且其中当R₇还与Z₃连接时，Z₃为氮；

R₁₂和R₁₃各自独立为氢或直链或支链-(C₁-C₆)-烷基，其中R₁₂和R₁₃可以连接在Z₁、Z₂或Z₃中任意一个上，且此外，当Z₃为氧时，R₁₃任选存在于Z₁或Z₂上；

R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉各自独立为氢、羟基、卤素、直链或支链(C₁-C₆)-烷基或直链或支链(C₂-C₆)-链烯基；R₂₀为氢、直链或支链(C₁-C₆)-烷基或(C₃-C₇)-环烷基；且虚线表示任选的双键。

在优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，其中A为A₂，Y为-NH-或-O-。或者，在优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，其中A为A₁，R₇连接在Z₁上，Z₃为-N-，R₁₃为氢或-CH₃，且双键存在于Z₁与Z₂之间。在额外优选的实施方案中，其中A为A₁，Z₁为碳，Z₃为-O-，R₁₃不存在，且双键存在于Z₁与Z₂之间。

此外，优选权利要求1的式(I)的化合物，其中X为-O-。

另外优选式(I)的化合物，其中R₆选自：

-(CH₂)_m-B，m为0或1，且B为C₃-C₆-环烷基、直链C₂-C₄-烷基或支链C₃-C₅-烷基；

-(CH₂)_m-B，m为0或1，且B为芳族(C₅-C₇)-碳环，其中1-2个环原子可以任选被氧替换；和

-(CH₂)_m-B，m为2、3或4，且B为与饱和、部分饱和或芳族(C₅-C₇)-碳环稠合的苯基，其中苯基或碳环任选被1-2个卤原子取代；此外，其中(C₅-C₇)-碳环中的1-2个环原子可以任选被氮或氧原子替换。

在式(I)优选的化合物中，A为：

或者，在优选的实施方案中，A为：

此外，优选式(I)的化合物，其中A为：

或

其中R₁₂为直链-(C₁-C₆)-烷基，优选甲基或乙基。

另外优选式(I)的化合物，其中A为：

在式(I)化合物的优选实施方案中，R₅、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁中至少一个为氟。在特别的实施方案中，R₈、R₉和R₁₁为氢且R₁₀为氟。

此外，R₃优选为-CH₃或氢，且在特别的实施方案中，更优选-CH₃。

Q优选为-CH₂-、-(CH₂)₂-、-O-(CH₂)₂-、-O-(CH₂)₂-、-CH₂＝CH₂-或-O-CH₂＝CH₂-。

优选在式(I)的化合物中，R₄或R₅为-O-CH₂或-NO₂。在额外的实施方案中，R₄优选为氢。其它实施方案包括R₅优选为-OR₁₄、卤素或氢并且特别是R₅为-O-CH₃。

R₇优选为直链-(C₁-C₄)-亚烷基或-(CH₂)_p-(C₃-C₆)-环烷基-(CH₂)_q-。在额外优选的实施方案中，R₇为：

另外优选式(I)的化合物，其中R₁₀为腈基。

在某些优选的实施方案中，本发明提供了式(Ia)的化合物或其前体药物、立体异构体或药学上可接受的盐：

其中R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁如上述所定义。

在其它优选的实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合物或其前体药物，立体异构体或药学上可接受的盐：

在额外的实施方案中，化合物为式(Ic)或其前体药物、立体异构体或药学上可接受的盐：

其中R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂如上述所定义。特别的实施方案包括下列中的至少一种：R₃、R₄、R₈、R₉和R₁₁为氢；R₅为-OCH₃或氟；R₆为-(CH₂)_m-B，其中-B为-(C₃-C₅)-环烷基(特别是其中m为1且B为C₄-环烷基环，即环丁基环)；R₇为-(CH₂)_p-(C₃-C₆)-环烷基-(CH₂)_q-(特别是其中p为0和q为1或p为1且q为0，且环烷基为-C₄-环烷基-，即-环丁基-)；R₁₀为卤素，优选氟；且R₁₂为-(C₁-C₆)-烷基，优选甲基或乙基。

本发明在另一个实施方案中涉及式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)的化合物或其前体药物、立体异构体或药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体。

在一个实施方案中，式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)的化合物或这些化合物的药学上可接受的盐用作5-羟色胺再摄取抑制剂。

在另一个实施方案中，式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)的化合物或这些化合物的药学上可接受的盐用作5-HT_1A受体激动剂和/或拮抗剂。

本发明还提供了治疗和/或预防怀疑患有与5-羟色胺相关的障碍的患者的与5-羟色胺相关的障碍的方法，包括对该患者施用治疗有效量的式(I)或式(Ia)或式(Ib)的化合物的步骤。本发明在另一个实施方案中提供了治疗和/或预防如下疾病的方法：抑郁症(包括，但不限于严重的抑郁性障碍、儿童期抑郁症和心境恶劣)；焦虑；惊恐性障碍；创伤后应激障碍；月经前焦虑障碍(也称作月经前期综合征)；注意力缺陷障碍(具有或不具有活动过度)；强迫性神经失调；社交焦虑障碍；一般焦虑症；肥胖；进食障碍诸如神经性厌食症和神经性贪食症；血管舒缩性面红；可卡因和酒精成瘾；性功能障碍；因神经变性障碍如阿尔茨海默病和相关疾病导致的认知缺陷。

本发明在另一个实施方案中涉及在需要其的患者中抑制5-羟色胺再摄取的方法，包括对该患者施用治疗有效量的式(I)或式(Ia)或式(Ib)的化合物的步骤。

本发明还涉及对需要的患者激动和/或拮抗5-HT_1A受体的方法，包括对该患者施用治疗有效量的式(I)或式(Ia)或式(Ib)的化合物的步骤。

本发明进一步涉及制备本发明式(I)的化合物的方法，其中该方法包括：

(a)硝化式(II)的化合物：

(b)还原该化合物而得到式(III)的化合物：

和

(c)用式(IV)的醛使式(III)的化合物进行还原氨基化：

其中R₂为R₇相应的醛，该反应条件足以产生下式的化合物：

其中使所述式(V)的化合物任选在有碱存在下进行烷基化，其反应条件足以有效产生式(VI)的化合物：

或任选通过与式R₆CHO的化合物反应进行还原氨基化而产生式(VII)的化合物：

还包括制备本发明式(I)的化合物的方法，其中该方法包括：

(a)在足以进行还原氨基化的条件下合并式(III)的化合物：

与式(VIII)的化合物：

其中R₂为R₇相应的胺；

(b)在还原氨基化条件下合并(a)的产物与式R₆CHO的化合物，而得到式(IX)的化合物：

优选的方法进一步包括在步骤(b)前在足以产生式(IIa)的化合物的条件下用烷基卤使式(II)的化合物烷基化的步骤：

其中R₃为-(C₁-C₃)-烷基。

本发明进一步提供了制备式(XII)的化合物的方法，

其中该方法包括：

(a)使式(X)的化合物：

在足以产生式(XI)的化合物的条件下进行重排反应：

(b)分离式(XI)的化合物，

(c)使式(XI)的化合物脱保护而产生式(XII)的化合物：

本发明进一步包括一种方法，其中使式(XII)的化合物在足以产生式(XIIa)的化合物的条件下进行炔丙基化反应：

使式(XIIa)的化合物在足以产生式(XIII)的化合物的条件下进行环化反应：

优选R₃为氢或-(C₁-C₃)烷基。就R₃为烷基而言，例如通过在足以用R₃取代H的条件下与烷基卤反应使化合物烷基化。本领域中公知的其它方法可以用于取代额外的R₃基团。

另外，本发明提供了制备式(I)的化合物的方法，其中该方法包括：

(a)硝化式(XIII)的化合物：

(b)还原该化合物而得到式(XIV)的化合物：

和

(c)用式(IV)的醛使式(XIV)的化合物进行还原氨基化：

其中R₂为R₇相应的醛，该反应条件足以产生式(XV)的化合物：

其中使所述式(XV)的化合物任选在有碱存在下进行烷基化，其反应条件足以有效产生式(XVI)的化合物：

其中R₆为-(C₁-C₃)-烷基；或任选通过与式R₆CHO的化合物反应进行还原氨基化而产生式(XVII)的化合物：

其中R₆如权利要求1中所定义。

本发明进一步提供了制备式(I)的化合物的方法，其中该方法包括：

(a)在还原氨基化的条件下合并式(XIV)的化合物：

与式(VIII)的化合物：

(b)在还原氨基化条件下合并(a)的产物与式R₆CHO的化合物，而得到式(XVI)的化合物：

本发明进一步提供了制备式(IIb)的化合物的方法：

包括：

(a)保护式(XVII)的甲酸：

其中R₁为-Br、-Cl或-OSO₂CF₃；该步骤在足以产生式(XVIII)的化合物的条件下通过烷基化进行：

(b)用甲基替换R₁而产生式(XIX)的化合物：

(c)卤化式(XIX)的化合物并且在足以产生式(XX)的化合物的条件下加热：

(d)在足以产生式(XXI)的条件下使式(XX)的化合物脱保护：

和

(e)在足以产生式(XXII)的化合物的条件下炔丙基化：

(f)在足以产生式(IIb)的化合物的条件下使式(XXII)的化合物进行环化反应：

制备式(XXIII)的化合物的方法：

包括：

(a)在足以产生式(XXVI)化合物的条件下使式(XXIV)的化合物：

与式(XXV)化合物反应：

(b)还原式(XXVI)的化合物而产生式(XXVII)的饱和甲酯：

(c)在足以提供式(XXVIII)的甲酸的条件下水解所述的酯：

(d)在足以提供式(XXIX)的化合物的条件下通过在有路易丝酸存在下加热环化所述的甲酸：

本发明进一步提供了一种方法，该方法进一步包括：

(a)使式(XXIX)的化合物在足以产生式(XXX)的化合物的条件下进行重排反应：

(b)分离式(XXX)的化合物；

(c)使式(XXX)的化合物脱保护而产生式(XXXI)的化合物：

式XXXI的化合物可以通过本领域技术人员公知的方法如式I中所定义任选被R₃取代。

应理解本领域技术人员可以改进这些优选方法。

示例性实施方案的详细描述

(a)定义

本文所用的术语″(C₁-C₆)-烷基″意指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃。代表性的(C₁-C₆)-烷基包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基和新己基。在一个实施方案中，(C₁-C₆)-烷基被下列基团中的一个或多个取代：卤素、-N₃、-NO₂、-CN、-OR′、-SR′、-SO₂R′、-SO₂N(R′)₂、-N(R′)₂、-COR′、-CO₂R′、-NR′CO₂R′、-NR′COR′、-NR′CONR′或-CON(R′)₂，其中R′各自独立为氢或未被取代的(C₁-C₆)-烷基。

本文所用的术语″(C₂-C₆)-链烯基″意指具有2-6个碳原子并且具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。在一个实施方案中，(C₂-C₆)-链烯基具有一个或两个双键。(C₂-C₆)-链烯基部分可以以E或Z构象存在，并且本发明的化合物包括两种构象。在一个实施方案中，(C₂-C₆)-链烯基被下列基团中的一个或多个取代：卤素、-N₃、-NO₂、-CN、-OR′、-SR′、-SO₂R′、-SO₂N(R′)₂、-N(R′)₂、-COR′、-CO₂R′、-NR′CO₂R′、-NR′COR′、-NR′CONR′或-CON(R′)₂，其中R′各自独立为氢或未被取代的(C₁-C₆)-烷基。

本文所用的术语″(C₂-C₆)-炔基″意指具有2-6个碳原子并且具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃。在一个实施方案中，(C₂-C₆)-炔基被下列基团中的一个或多个取代：卤素、-N₃、-NO₂、-CN、-OR′、-SR′、-SO₂R′、-SO₂N(R′)₂、-N(R′)₂、-COR′、-CO₂R′、-NR′CO₂R′、-NR′COR′、-NR′CONR′或-CON(R′)₂，其中R′各自独立为氢或未被取代的(C₁-C₆)-烷基。

本文所用的术语″施用(administer)″，″施用(administering)″或″施用(administration)″意指对动物直接施用化合物或该化合物的药学上可接受的盐或组合物，或对该动物施用所述化合物或该化合物的药学上可接受的盐的前体药物衍生物或类似物，它们可以在动物体内形成等量的活性化合物。

本文所用的术语″动物包括，但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪、猴子、黑猩猩、狒狒或猕猴。在一个实施方案中，所述的动物为哺乳动物。在另一个实施方案中，所述的动物为人。

本文所用的术语″芳基″意指包含1-3个稠合或连接的芳族环的芳族种类。在一个实施方案中芳基被下列基团中的一个或多个取代：VH、-V-卤素、-V-N₃、-V-NO₂、-V-CN、-V-OR′、-V-SR′、-V-SO₂R′、-V-SO₂N(R′)₂、-V-N(R′)₂、-V-COR′、-V-CO₂R′、-V-NR′CO₂R′、-V-NR′COR′、-V-NR′CONR′或-V-CON(R′)₂，其中R′各自独立为氢或未被取代的(C₁-C₆)-烷基；并且其中V各自独立为键或(C₁-C₆)-烷基。

本文所用的术语″有效用于的条件″意指对合成有机化学领域普通技术人员而言显而易见的合成反应条件。

本文所用的术语″环状基团″包括环烷基和杂环基。环状基团的任意合适的环位置可以与确定的化学结构共价连接。在一个实施方案中，环状基团被下列基团中的一个或多个取代：VH、-V-卤素、-V-N₃、-V-NO₂、-V-CN、-V-OR′、-V-SR′、-V-SO₂R′、-V-SO₂N(R′)₂、-V-N(R′)₂、-V-COR′、-V-CO₂R′、-V-NR′CO₂R′、-V-NR′COR′、-V-NR′CONR′或-V-CON(R′)₂，其中R′各自独立为氢或未被取代的(C₁-C₆)-烷基；并且其中V各自独立为键或(C₁-C₆)-烷基。

本文所用的术语″环烷基″意指3-7元饱和或部分不饱和碳环。环烷基的任意合适的环位置可以与确定的化学结构共价连接。示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。在一个实施方案中，环烷基被下列基团中的一个或多个取代：VH、-V-卤素、-V-N₃、-V-NO₂、-V-CN、-V-OR′、-V-SR′、-V-SO₂R′、-V-SO₂N(R′)₂、-V-N(R′)₂、-V-COR′、-V-CO₂R′、-V-NR′CO₂R′、-V-NR′COR′、-V-NR′CONR′或-V-CON(R′)₂，其中R′各自独立为氢或未被取代的(C₁-C₆)-烷基；并且其中V各自独立为键或(C₁-C₆)-烷基。

本文所用的术语″有效量″意指在对动物施用时，有效预防，至少部分改善或治愈动物所患或怀疑患有的疾病的化合物或该化合物的药学上可接受的盐的用量。

本文所用的术语″载体″应包括载体、赋形剂和稀释剂。

本文所用的术语″前体药物″意指通过代谢方式(例如通过水解)在体内可转化成式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的化合物。

本文所用的术语″卤素″意指氟、氯、溴和碘。

本文所用的术语″杂环基″意指3-7元饱和、部分饱和或不饱和环烷基，其中环碳原子中的1-4个独立地被N、O或S原子替换。杂环基的任意合适的环位置可以与确定的化学结构共价连接。示例性的杂环基包括，但不限于氮杂庚环基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、呋喃基、呋咱基、高哌嗪基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑基、异唑基、吗啉基、二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、呲唑烷基、呲唑啉基、呲唑基、哒嗪基、呲啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、噻嗪基、噻二唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫代吗啉基、苯硫基、三嗪基和三唑基。在一个实施方案中，杂环基被下列基团中的一个或多个取代：VH、-V-卤素、-V-N₃、-V-NO₂、-V-CN、-V-OR′、-V-SR′、-V-SO₂R′、-V-SO₂N(R′)₂、-V-N(R′)₂、-V-COR′、-V-CO₂R′、-V-NR′CO₂R′、-V-NR′COR′、-V-NR′CONR′或-V-CON(R′)₂，其中R′各自独立为氢或未被取代的(C₁-C₆)-烷基；并且其中V各自独立为键或(C₁-C₆)-烷基。

本文所用的术语″分离的和纯化的″意指从反应混合物或天然来源的其它成分中分离的成分。在某些实施方案中，分离物包含占该分离物重量至少约50％，至少约55％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％或至少约98％的所述化合物或该化合物的药学上可接受的盐。

本文所用的术语″药学上可接受的盐″意指本发明化合物的酸和碱性氮原子的盐。示例性的盐包括，但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、盐酸盐、溴化物、氢溴酸盐、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、萘磺酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、苹果酸盐、邻苯二甲酸盐和扑酸盐。本文所用的术语″药学上可接受的盐″还意指具有酸性官能基，诸如羧酸官能基和碱的本发明化合物的盐。示例性的碱包括，但不限于碱金属氢氧化物，包括钠、钾和锂；碱土金属氢氧化物，诸如钙和镁；其它金属氢氧化物，诸如铝和锌；氨，有机胺类，诸如未被取代的或羟基-取代的一、二或三烷基胺类，二环己基胺；三丁胺、吡啶、N-甲基，N-乙胺、二乙胺；三乙胺；一、双或三-(2-OH-(C₁-C₆)-烷基胺)，诸如N，N-一二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；吗啉；硫代吗啉；哌啶；吡咯烷；和氨基酸，诸如精氨酸、赖氨酸等。本文所用的术语″药学上可接受的盐″还包括本发明化合物的水合物。

本文所用的术语″苯基″意指取代或未被取代的苯基。在一个实施方案中，苯基被下列基团中的一个或多个取代：VH、-V-卤素、-V-N₃、-V-NO₂、-V-CN、-V-OR′、-V-SR′、-V-SO₂R′、-V-SO₂N(R′)₂、-V-N(R′)₂、-V-COR′、-V-CO₂R′、-V-NR′CO₂R′、-V-NR′COR′、-V-NR′CONR′或-V-CON(R′)₂，其中R′各自独立为氢或未被取代的(C₁-C₆)-烷基；并且其中V各自独立为键或(C₁-C₆)-烷基。

本文所用的术语″基本上不合其相应的相反对映体″意指该化合物包含不超过约10％重量的其相应的相反对映体。在其它实施方案中，基本上不含其相应的相反对映体的化合物包含不超过约5％，不超过约1％，不超过约0.5％或不超过约0.1％重量的其相应的相反对映体。基本上不含其相应的相反对映体的对映体包括已经分离并且纯化或已经制备的基本上不含其相应的相反对映体的化合物。

本文所用的术语″互变体″意指由分子的一个原子的质子位移至另一个原子的现象产生的化合物。参见Jerry March，Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms and Structures，第4版，John Wiley&Sons，69-74页(1992)。

(b)本发明化合物和药学上可接受的盐

本发明在一个实施方案中涉及式(I)的化合物：

或其前体药物，立体异构体或药学上可接受的盐，其中：

R₄和R₅各自独立为氢、羟基、直链或支链-(C₁-C₆)-烷基、直链或支链-(C₂-C₆)-链烯基、卤素、-COR₁₄、-OR₁₄、-SR₁₄、-SO₂NR₁₄R₁₅、-NO₂、-CONR₁₄R₁₅或-(C₃-C₆)-环烷基，其任选包含氮、氧或硫原子；

R₆为氢、直链或支链-(C₁-C₆)-烷基或直链或支链-(CH₂)_m-B，-(C₁-C₆)-烷基或-(CH₂)_m-B可以任选被至少一个氮或氧原子取代，条件是R₆至少带有两个依次与式(I)的氮直接连接的碳原子；其中B为(C₃-C₅)-环烷基、饱和、部分饱和或芳族(C₅-C₇)-碳环或与饱和、部分饱和或芳族(C₅-C₇)-碳环稠合的苯基，其中环烷基、苯基或碳环任选被每个环1-2个取代基取代，其中所述的取代基独立地选自卤素、氰基、-(C₁-C₆)-烷基、-(C₂-C₆)-链烯基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₃-C₇)-碳环、-(C₁-C₆)-烷氧基、-OCF₃、-(C₆-C₁₀)-芳基和-(C₂-C₉)-杂环；此外，其中环烷基、苯基或碳环上的1或2个环原子可以任选被氮、氧或硫原子替换，并且m为0-7的数值；

R₇选自直链或支链-(C₁-C₆)-亚烷基-、直链或支链-(C₂-C₆)-亚烯基-或-(CH₂)_p-(C₃-C₆)-环烷基-(CH₂)_q-，它们各自任选被卤素或羟基取代，其中环烷基中的一个或两个环原子可以任选被氮、硫或氧替换，并且p和q各自独立为0、1或2；

A为：

或

R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自独立为氢、氰基、甲酰氨基、烷氧羰基、三氟甲基、羟基、直链或支链-(C₁-C₆)-烷基、直链或支链-(C₂-C₆)-链烯基、卤素、-OCF₃、烷酰氧基、烷酰氨基、烷磺酰基、烷磺酰氨基、苯基、-NR₁₆R₁₇-、-COR₁₆、-OR₁₆、-SR₁₆、-OR₁₆或-NO₂；W、X和Y各自独立为-CR₁₈R₁₉-、-O-、-NR₁₈-或-S-；

X和Y各自独立为-CR₁₈R₁₉-、-O-、-NR₁₈-或-S-；

R₁₂和R₁₃各自独立为氢或直链或支链-(C₁-C₆)-烷基，其中R₁₂和R₁₃可以连接在Z₁、Z₂或Z₃中任意一个上，且此外，其中当Z₃为氧时，R₁₃存在于Z₁或Z₂上；

本发明涉及3-氨基-苯并二氢吡喃或2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘衍生物的R和S立体异构体以及R和S立体异构体的外消旋混合物。在本申请的上下文中，3-氨基-苯并二氢吡喃类或2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘类的绝对构型未显示的本发明产物的名称指定包括单一R和S对映体和外消旋混合物。

本发明还涉及来自碱性氮的α或β碳上的R和S立体异构体。在本申请的上下文中，在上述两种位置上的绝对构型未显示的本发明产物的名称指定包括单个R和S对映体。

如果优选立体异构体，那么在某些实施方案中，以基本上不含相应对映体的形式提供它。因此，基本上不含相应对映体的对映体意指通过分离技术分离或分开或制备的基本上不含相应对映体的化合物。本文所用的″基本上不含″意指该化合物由相当大比例的一种立体异构体，优选低于约50％，更优选低于约75％且甚至更优选低于约90％构成的化合物。通过高效液相色谱法(HPLC)，使用手性柱从外消旋混合物中分离优选的立体异构体。

特别优选下列式(I)的化合物：

8-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

(8S)-8-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

(8R)-8-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

8-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

(8S)-8-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

(8R)-8-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

8-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

8-{(环丁基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

8-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](甲基)氨基]-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

8-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

8-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](异丁基)氨基]-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

8-{(环己基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

8-{苄基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

8-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](3-呋喃基甲基)氨基]-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

8-{[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

8-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

3-{3-[(1-氧代-1，2，3，7，8，9-六氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-8-基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-腈；

3-{3-[(环丙基甲基)(1-氧代-1，2，3，7，8，9-六氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-8-基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-腈；

3-{3-[(环丙基甲基)[(8S)-1-氧代-1，2，3，7，8，9-六氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-8-基]氨基]丙基}-1H-吲哚-5-腈；

3-{3-[(环丙基甲基)[(8R)-1-氧代-1，2，3，7，8，9-六氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-8-基]氨基]丙基}-1H-吲哚-5-腈；

8-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

8-{(环丙基甲基)[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

8-{[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

8-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

8-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

(8S)-8-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

(8R)-8-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-IH-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

8-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](甲基)氨基]-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

8-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

8-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](异丁基)氨基]-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

8-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

8-{(环丁基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

3-{3-[(2-甲基-1-氧代-1，2，3，7，8，9-六氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-8-基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-腈；

3-{3-[(环丙基甲基)(2-甲基-1-氧代-1，2，3，7，8，9-六氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-8-基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-腈；

8-{[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

8-{(环丙基甲基)[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

8-{[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

8-{(环丙基甲基)[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

8-{环丁基[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

9-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮；

9-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](甲基)氨基]-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮；

9-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮；

9-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮；

9-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](异丁基)氨基]-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮；

9-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮；

9-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮；

9-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](异丙基)氨基]-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮；

9-{苄基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮；

9-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](吡啶-4-基甲基)氨基]-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮；

9-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](3，3，3-三氟丙基)氨基]-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮；

6-氟-9-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮；

9-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-6-氟-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮；

9-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-6-氟-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮；

8-{环丙基甲基-[3-(5-氟-3-甲基-2，3-二氢-IH-吲哚-3-基甲基)环丁基]-氨基}-5-甲氧基-2，3，8，9-四氢-7H-吡喃并[3，2-e]异吲哚-1-酮；

8-{环丙基甲基-[3-(5-氟-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)环丁基]-氨基}-5-氟-2，3，8，9-四氢-7H-吡喃并[3，2-e]异吲哚-1-酮；

8-{环丁基甲基-[3-(5-氟-3-甲基-2，3-二氢-IH-吲哚-3-基甲基)环丁基]-氨基}-5-甲氧基-2，3，8，9-四氢-7H-吡喃并[3，2-e]异吲哚-1-酮；或

8-{环丁基甲基-[3-(5-氟-3-甲基-2，3-二氢-IH-吲哚-3-基甲基)-环丁基]-氨基}-5-氟-2，3，8，9-四氢-7H-吡喃并[3，2-e]异吲哚-1-酮。

可以通过常规合成技术制备通式(I)的化合物和结构(Ia)和(Ib)的化合物。在下列合成技术中，合适的质子惰性极性溶剂包括，但不限于二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮和乙醇。合适的酸结合试剂包括，但不限于：有机叔碱，诸如，例如三乙胺、三乙醇胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)和二异丙基乙胺(DIPEA)；和碱金属碳酸盐，诸如，例如碳酸钾和碳酸钠。合适的还原剂包括，但不限于氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。

用于制备环烷基稠合的吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃和茚衍生物的方法描述在2005年2月提交的临时申请号60/653,666(AM101783)中。制备3-氨基苯并二氢吡喃和2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘衍生物的方法描述在2004年7月26日提交的申请号10/898,866中。将制备这些化合物的方法的公开文献完整地引入本文作为参考。

制备化合物的一般合成方案

可以通过如下列合成方案中所示的常规方法制备式(I)的化合物。

按照方案I，通过在有碱，诸如DBU存在下的极性溶剂，如DMF中使用甲基碘烷基化将适当取代的邻位-溴苯甲酸保护为甲酯。在在有镍催化剂存在下用二甲基锌处理时，溴官能基被甲基替换。在标准条件下进行苄型溴化，随后与氨一起加热得到内酰胺。在标准条件下使用路易丝酸，诸如BBr₃使甲基醚脱保护而得到苯酚。在标准条件下使用炔丙基溴和碱，诸如碳酸钾使苯酚炔丙基化。然后将炔丙基醚在N，N-二乙基苯胺中加热而得到二氢吡喃。

方案1

正如方案2中所示，使二氢吡喃进行使用亚硝酸钠和碘的硝化。使用硼氢化钠和二氧化硅还原硝基烯烃而得到饱和硝基化合物，通过用阮内镍和肼处理将其还原成胺。

然后使该胺在标准条件下和有氰基硼氢化钠和乙酸存在下的极性溶剂、诸如甲醇中使用适当取代的醛进行还原氨基化。基团R₈和R₁₀如所定义的。

然后根据所需R₆选择的不同使该仲胺进行两种反应条件之一。当R₆为甲基时，在有碱，诸如Hunig′s碱(二异丙基乙胺)存在下使用三甲基氧代四氟硼酸盐使仲胺烷基化。就剩余部分而言，第二次还原氨基化又得到本发明的化合物，其中R₆如一般结构中所定义的。在本合成中使用的双环醛的制备预先披露在2004年7月26日提交的美国申请号10/898,866中，将该文献完整地引入本文作为参考。

方案-2

还可以如方案3，通过两次连续的还原氨基化制备本发明的化合物。三环醛的制备已经预先披露在2005年2月_提交的临时申请号60/653,666(AM101783)中，将该文献完整地引入本文作为参考。

方案-3

方案4描述了本发明化合物的制备，其中内酰胺上的氮被烷基化。在如方案1中所述制备的二氢吡喃阶段，在使用碱，诸如氢化钠(NaH)处理后使用烷基卤、诸如甲基碘(MeI)烷基化得到烷基化内酰胺。合成的剩余部分遵循方案2中所述的顺序。

方案-4

方案5中描述了本发明包含6-元内酰胺环的化合物的合成。使适当取代的茚满酮进行使用叠氮化钠和甲磺酸的改进的施密特重排。该反应得到区域异构体内酰胺的混合物，通过标准柱色谱法从其中分离所需的内酰胺。然后使该内酰胺进行与方案1和2中所述步骤相同的顺序而得到所需靶物。

方案-5

方案6中描述了包含内酰胺羰基对位上的氟取代基的中间体的制备。使适当取代的溴苯与丙烯酸甲酯在有催化量的乙酸钯(Pd(OAc)₂)和三-邻-甲苯基膦(P(o-tol)₃)存在下进行赫克反应。在标准氢化条件下，使用催化剂钯/碳在氢气环境中将不饱和甲酯还原成饱和甲酯。然后在标准条件下水解甲酯而得到甲酸。在有路易丝酸、诸如三氯化铝(AlCl₃)存在下通过加热环化该甲酸而得到茚满酮。然后如方案5中所述使该茚满酮进行改进的施密特重排而得到区域异构体内酰胺类的混合物。然后通过柱色谱法分离所需的内酰胺(如所示的)。

然后使该羟基-内酰胺进行如方案5中所述相同顺序的步骤而得到本发明的化合物。

方案-6

本领域技术人员公认方案1-6可以适合于生产根据本发明的其它化合物和化合物的药学上可接受的盐。

治疗施用

本文所用的术语″有效量″，″治疗有效量″和″有效剂量″意指式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物在对患者施用时有效地至少部分改善怀疑患者患有的病症的用量。这类病症包括，但不限于：抑郁症(包括，但不限于严重的抑郁性障碍、儿童期抑郁症和心境恶劣)；焦虑；惊恐性障碍；创伤后应激障碍；月经前焦虑障碍(也称作月经前期综合征)；注意力缺陷障碍(具有或不具有活动过度)；强迫性神经失调；社交焦虑障碍；一般焦虑症；肥胖；进食障碍，诸如神经性厌食症和神经性贪食症；血管舒缩性面红；可卡因和酒精成瘾；性功能障碍；因神经变性障碍导致的认知缺陷，如阿尔茨海默病和相关疾病。

已经发现式(I)的化合物作为5-羟色胺再摄取抑制剂起作用并且对5-HT_1A受体再摄取转运蛋白具有亲和力。它们由此用于治疗受5-羟色胺侵害的神经系统障碍影响的疾病，包括，但不限于：抑郁症(包括，但不限于严重的抑郁性障碍、儿童期抑郁症和心境恶劣)；焦虑；惊恐性障碍；创伤后应激障碍；月经前焦虑障碍(也称作月经前期综合征)；注意力缺陷障碍(具有或不具有活动过度)；强迫性神经失调；社交焦虑障碍；一般焦虑症；肥胖；进食障碍，诸如神经性厌食症和神经性贪食症；血管舒缩性面红；可卡因和酒精成瘾；性功能障碍；因神经变性障碍导致的认知缺陷，如阿尔茨海默病和相关疾病。本发明由此提供了包含至少一种式(I)的化合物和任选一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。

当对动物施用时，可以将所述化合物或化合物的药学上可接受的盐以纯净的形式或作为包含生理学可接受的载体或媒介物的组合物中的成分施用。可以使用一种方法制备本发明的组合物，该方法包括混合所述化合物或化合物的药学上可接受的盐与生理学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。可以使用用于混合化合物或该化合物的药学上可接受的盐与生理学可接受的载体、赋形剂或稀释剂的众所周知的方法进行混合。

可以通过口服施用包含本发明化合物或化合物的药学上可接受的盐的本发明组合物。还可以通过任意其它便利的途经，例如通过输注或快速推注，通过经上皮或粘膜皮肤内层(例如口腔、直肠、阴道和肠粘膜等)吸收施用本发明的化合物或化合物的药学上可接受的盐，并且可以将它们与另一种治疗剂联合施用。施用可以为全身或局部的。可以使用各种已知的递送系统，包括在脂质体，微粒，微囊和胶囊中包囊。

施用方法包括，但不限于真皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、大脑内、阴道内、透皮、阴道内、通过吸入或局部，特别是对耳、鼻、眼或皮肤施用。在某些情况中，施用的结果可以导致本发明的化合物或化合物的药学上可接受的盐释放入血流。施用方式留待从业医师慎重考虑。

在一个实施方案中，通过口服施用所述的化合物或该化合物的药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，通过静脉内施用所述的化合物或该化合物的药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，需要通过局部施用所述的化合物或该化合物的药学上可接受的盐。例如，可以通过在手术过程中局部输注，局部施用，例如在手术后使用伤口敷料粘合，通过注射，通过导管，通过栓剂或灌肠剂，或通过植入物实现这一目的，所述的植入物具有多孔、非多孔或凝胶材料，包括膜，诸如sialastic膜或纤维。

在某些实施方案中，需要通过任意合适的途经将化合物或化合物的药学上可接受的盐导入中枢神经系统，循环系统或胃肠道，包括心室内、鞘内注射、脊柱旁注射、硬膜外注射、灌肠法和通过注射在外周神经邻近处。可以通过例如与储器，诸如Ommaya储器连接的心室内导管推进心室内注射。

还可以，例如通过使用吸入器或喷雾器和含有雾化剂的制剂或通过在碳氟化合物或合成肺部用表面活性剂中灌注使用肺部施用。在某些实施方案中，可以使用传统的粘合剂和赋形剂，诸如甘油三酯类将所述的化合物或该化合物的药学上可接受的盐配制成栓剂。

在另一个实施方案中，可以在囊泡，特别是在脂质体中递送所述的化合物或该化合物的药学上可接受的盐(参见Langer，Science249：1527-1533(1990)和Treat等，Liposomes in the Therapy of InfectiousDisease and Cancer 317-327和353-365(1989))。

在另一个实施方案中，可以在控释系统或缓释系统中递送所述的化合物或该化合物的药学上可接受的盐(例如，参见Goodson，MedicalApplications of Controlled Release，vol.2，pp.115-138(1984))。可以使用Langer，Science 249：1527-1533(1990)在综述中讨论的其它控释或缓释系统。在一个实施方案中，可以使用泵(Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等，Surgery88：507(1980)；和Saudek等，N.Engl.J Med.321，：574(1989))。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料(参见Medical Applications of ControlledRelease(Langer和Wise eds.，1974)；Controlled Drug Bioavailability，DrugProduct Design and Performance(Smolen和Ball eds.，1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2：61(1983)；Levy等，Science228：190(1935)；During等，Ann.Neural.25：351(1989)；和Howard等，J.Neurosurg.71：105(1989))。

在另一个实施方案中，可以将控释或缓释系统置于所述的化合物或该化合物的药学上可接受的盐的靶标，例如生殖器官附近，由此仅需要全身剂量中的小部分。

本发明的组合物可以任选包含适量的生理学可接受的赋形剂。

这类生理学可接受的赋形剂可以为液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。生理学可接受的赋形剂可以为盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、胶体二氧化硅、脲等。此外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，在对动物施用时，生理学可接受的赋形剂为无菌的。生理学可接受的赋形剂应在制备和储存条件下稳定并且应防止微生物的污染作用。在通过静脉内施用所述化合物或该化合物的药学上可接受的盐时，水为特别有用的赋形剂。盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可以用作液体赋形剂，特别是用于可注射的溶液。适宜的生理学可接受的赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇(propylene，glycol)、水、乙醇等。如果需要，本发明的组合物还可以包含少量湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。

液体载体可用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆和酏剂。可以将本发明的化合物或药学上可接受的盐溶解或混悬在药学可接受的液体载体中，例如，水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪。液体载体可以包含其它适当的药用添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、助悬剂、增稠剂、染料、粘性调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。对于口服或非肠道施用而言，适当的液体载体的实例包括水(特别是包含例如纤维素衍生物的上述添加剂的水，包括羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇类和多元醇类，例如乙二醇类)和它们的衍生物以及油(例如分级分离的椰子油和花生油)。对于非肠道施用而言，载体还可以是油酯，诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。将无菌液体载体用于形成非肠道施用的组合物的无菌液体中。就加压组合物而言，液体载体可以为卤代烃或其它药学上可接受的抛射剂。

本发明的组合物可以采用溶液、混悬液、乳剂、片剂、丸剂、颗粒、胶囊、含液体的胶囊、粉末、缓释制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬液的形式或任意其它适用的剂型。在一个实施方案中，该组合物为胶囊形式。合适的生理学可接受的赋形剂的其它实例描述在Remington′sPharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro，ed.，19th ed.1995)中。

在一个实施方案中，按照适合于对人口服施用的组合物的常规方法配制所述的化合物或该化合物的药学上可接受的盐。用于口服递送的组合物可以为：例如片剂、锭剂、口含剂型、糖锭、水或油混悬液或溶液、颗粒、粉末、乳剂、胶囊、糖浆剂或酏剂。口服施用的组合物可以包含一种或多种试剂，例如甜味剂，诸如果糖、阿司帕坦或糖精；矫味剂，诸如薄荷、冬青油或樱桃油；着色剂；和防腐剂，以便制成药学上适口的制剂。在粉末中，载体可以为固体细粉，其为与所述化合物或该化合物的药学上可接受的盐的细粉的混合物。在片剂中，将所述化合物或该化合物的药学上可接受的盐与具有必需压制特性的载体按照适当比例混合并且压制成所需的形状和大小。粉末和片剂可以包含约达99％的所述化合物或该化合物的药学上可接受的盐。

胶囊可以包含所述化合物或该化合物的药学上可接受的盐与惰性填充剂和/或稀释剂的混合物，所述的惰性填充剂和/或稀释剂诸如药学上可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖类、人造甜味剂、纤维素粉末(诸如结晶纤维素和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等。

可以通过常规的压制、湿制粒或干制粒方法制备片剂并且它们使用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮或稳定剂(包括，但不限于硬脂酸镁、硬脂酸。十二烷基硫酸钠、滑石粉、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的有代表性的实例包括，但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十六醇十八醇混合物(cetostearl alcohol)、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨醇酯类、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。

此外，当组合物为片剂或丸剂形式时，可以给它们包衣以便延缓崩解和在胃肠道中吸收，由此在延长时间期限内提供缓释作用。在渗压活性驱动的化合物或该化合物的药学上可接受的盐周围的选择性渗透膜也适合于口服施用的组合物。在后面这些平台中，来自胶囊周围环境的流体可以被驱动化合物吸取，它溶胀以取代通过孔的试剂或试剂组合物。这些递送平台可以提供基本上零级递送特性，与速释制剂的尖峰特性相反。还可以使用延时物质，诸如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可以包括标准赋形剂，诸如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中，赋形剂为药用级。

在另一个实施方案中，可以为静脉内施用配制所述化合物或该化合物的药学上可接受的盐。一般而言，用于静脉内施用的组合物包含无菌等渗含水缓冲液。如果必要，组合物还可以包括增溶剂。用于静脉内施用的组合物可以任选包括局部麻醉剂，诸如利多卡因以便减轻注射部位的疼痛。一般而言，单独提供组分或将其在单位剂型中彼此混合，例如作为在显示活性剂量的熔封容器，诸如安瓿或小药囊(sachette)中的冻干粉或不含水的浓缩物。如果通过输注施用所述化合物或其药学上可接受的盐，那么，例如可以使用包含无菌药用级水或盐水的输液瓶来配制它。如果通过注射施用所述化合物或其药学上可接受的盐，那么可以提供无菌注射用水的安瓿，使得可以在施用前将组分混合。

在另一个实施方案中，可以通过使用透皮贴剂经皮施用所述化合物或其药学上可接受的盐。透皮施用包括通过体表和身体通道的内层，包括上皮和粘膜组织施用。这类施用可以使用本发明的化合物或该化合物的药学上可接受的盐以洗剂、霜剂、泡沫、贴剂、混悬液、溶液和栓剂(例如直肠或阴道用)进行。

可以通过使用透皮贴剂进行透皮施用，该透皮贴剂包含所述的化合物或该化合物的药学上可接受的盐和对所述的化合物或该化合物的药学上可接受的盐而言为惰性的载体，该载体对皮肤而言为无毒性的并且能够递送所述的活性剂以使其通过皮肤经全身吸收入血流。该载体可以采取许多剂型形式，诸如霜剂或软膏剂、糊剂、凝胶或封闭装置。这些霜剂或软膏剂可以为粘性液体或水包油型或油包水型半固体乳剂。由分散于包含活性组分的凡士林或亲水性凡士林中的吸收粉末组成的糊剂也是合适的。各种封闭装置可以用于将所述的化合物或该化合物的药学上可接受的盐释放入血流，诸如覆盖包含所述的化合物或该化合物的药学上可接受的与或不与载体的储器或包含活性组分的基质的半透膜。

可以通过直肠或阴道以常用栓剂的形式施用本发明的化合物或这些化合物的药学上可接受的盐。栓剂可以由传统材料制成，包括：可可脂，同时添加或不添加蜡以改变栓剂的熔点；和甘油。还可以使用水溶性栓剂基质，诸如不同分子量的聚乙二醇类。

可以通过控释或缓释装置或通过本领域技术人员公知的递送装置施用所述的化合物或该化合物的药学上可接受的盐。这类剂型可以用于使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣层、微粒、脂质体、微球或其组合通过一种或多种活性组分的控释或缓释，从而按照不同比例提供所需的释放特性。易于为本发明的活性组分选择本领域技术人员公知的控释或缓释制剂。因此，本发明包括适合于口服施用的单一单位剂型，诸如，但不限于适合于控释或缓释的片剂、胶囊、胶囊锭和胶囊形片剂。

在一个实施方案中，控释或缓释组合物包含最少量的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，以便在最短的时间内治疗或预防与5-羟色胺再摄取和5-HT_1A受体相关或受其影响的病症。控释或缓释组合物的优点包括延长的药物活性，减少的剂量频率和增加的所治疗动物的依从性。此外，控释或缓释组合物可以有利地影响起效时间或其它特性，诸如化合物或该化合物的药学上可接受的盐的血液水平，并且由此可以减少不良副作用发生。

控释或缓释组合物可以最初释放迅速产生所需治疗或预防作用的用量的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，并且逐步和持续释放其它用量的化合物或该化合物的药学上可接受的盐，以便在延长时间期限内维持该水平的治疗或预防作用。为了将体内的化合物或该化合物的药学上可接受的盐维持恒定水平，可以以取代从体内代谢或排泄的化合物或该化合物的药学上可接受的盐的用量的速率从剂型中释放所述的化合物或该化合物的药学上可接受的盐。活性组分的控释或缓释可以受到各种条件的刺激，包括，但不限于pH的改变，温度的改变，酶的浓度或利用度，水的浓度或利用度或其它生理学条件或化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及本发明化合物或可药用盐的前体药物。各种形式的前体药物在本领域中是公知的，例如在Bundgaard，(编者)，前体药物的设计(Design of Prodrugs)，Elsevier(1985)；Widder等人(编者)，酶学中的方法(Methods in Enzymology)vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等，(编者)前体药物的设计和应用，药物设计和开发的教科书(Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Designand Development)，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等，药物递送综述杂志(Journal of Drug Delivery Reviews)，8：1-38(1992)，Bundgaard等，药物科学杂志(J.of Pharmaceutical Sciences)，77：285et seq.(1988)；和Higuchi和Stella(编者)作为新的药物递送体系的前体药物(Prodrugs asNovel Drug Delivery Systems)，American Chemical Society(1975)。

有效治疗或预防与5-羟色胺再摄取和5-HT_1A受体相关或受其影响的病症的化合物或该化合物的药学上可接受的盐的用量可以改变。体外或体内试验可以任选用于帮助鉴定最佳剂量范围。所用的精确剂量还可以取决于施用途径，病症，所治疗病症的严重性以及与所治疗个体相关的各种身体因素，并且可以根据保健医师的判断决定。可以在不同时间期限内施用等效剂量，包括，但不限于每隔约2小时，每隔约6小时，每隔约8小时，每隔约12小时，每隔约24小时，每隔约36小时，每隔约48小时，每隔约72小时，每隔约1周，每隔约2周，每隔约3周，每隔约1个月和每隔约2个月。相当于完全疗法过程的剂量次数和频率根据保健医师的判断决定。本文所述的有效剂量意指总施用量，即如果施用一种以上化合物或该化合物的药学上可接受的盐，那么有效剂量相当于施用的总量。

有效治疗或预防5-羟色胺和5-HT_1A受体再摄取所涉及或影响的病症的化合物或化合物的药学上可接受的盐的用量一般在约0.001mg/kg-约250mg/kg体重/天的范围，在一个实施方案中，约1mg/kg-约250mg/kg体重/天，在另一个实施方案中，约1mg/kg-约50mg/kg体重/天，且在另一个实施方案中，约5mg/kg-约25mg/kg体重/天。可以以单剂量或两次或多次分剂量施用这些化合物。

在一个实施方案中，药物组合物为单位剂型，例如片剂、胶囊、粉末、溶液、混悬液、乳剂、颗粒或栓剂。在这类剂型中，将组合物再分成包含适量活性组分的单位剂量；单位剂型可以为包装组合物，例如袋装粉末、小瓶、安瓿、包含液体的预装注射器或小药囊。例如，单位剂型可以为胶囊或片剂自身，或它可以为包装形式的适当数量的任意这类组合物。这类单位剂型可以包含0.1-100mg本发明化合物且优选2-50mg。另外优选的单位剂型包含5-25mg本发明的化合物。可以将这类组合物每天施用1-6次，更通常的是每天施用1-4次。

当为治疗或抑制特定疾病状态或障碍施用时，应理解有效剂量可以根据所用特定化合物，施用方式，所治疗的病症及其严重性以及涉及所治疗个体的不同身体因素的不同而改变。在治疗用途中，可以对已经患有疾病的患者提供足以治愈或至少部分改善疾病及其并发症症状的用量的本发明化合物。将足以达到这一目的的用量定义为″治疗有效量″。用于治疗特定病例的剂量必须由主治医师主观决定。所涉及的变量包括具体病情和患者的大小、年龄和反应模式。可以以约0.1mg/天-约1000mg/天的口服剂量有效施用本发明的化合物。优选施用约为10mg/天-约600mg/天，更优选起始剂量约为5mg/天，逐步增加每日剂量至约150mg/天，以便在人体内提供所需的剂量水平。可以以单剂量或两次或多次分次剂量施用剂量。预计设计的每日剂量根据施用途径的不同而改变。

可以在体外或体内检测所述化合物或该化合物的药学上可接受的盐在应用于人体前的所需治疗或预防活性。动物模型系统可以用于证实安全性和有效性。

本发明用于治疗或预防与5-羟色胺再摄取和5-HT_1A受体相关或受其影响的病症的方法可以进一步包括对施用所述化合物或该化合物的药学上可接受的盐的动物施用另一种治疗剂。在一个实施方案中，以有效量施用另一种治疗剂。

另一种治疗剂的有效量为本领域技术人员众所周知的。然而，在本领域技术人员范围内可充分确定另一种治疗剂的最佳有效用量范围。所述化合物或该化合物的药学上可接受的盐与另一种治疗剂可以起累加或协同作用。

在一个实施方案中，可以将所述的化合物或该化合物的药学上可接受的盐与另一种治疗剂同时施用。

在一个实施方案中，可以在同一组合物内施用包含有效量的所述化合物或该化合物的药学上可接受的盐和有效量的另一种治疗剂的组合物。

在另一个实施方案中，可以同时施用包含有效量的所述化合物或该化合物的药学上可接受的盐的组合物和包含有效量的另一种治疗剂的单独组合物。在另一个实施方案中，可以在施用有效量的另一种治疗剂之前或之后施用有效量的所述化合物或该化合物的药学上可接受的盐。在该实施方案中，在施用所述的化合物或该化合物的药学上可接受的盐的同时，另一种治疗剂发挥其治疗作用，或在施用另一种治疗剂的同时，所述的化合物或该化合物的药学上可接受的盐发挥其预防或治疗作用，以便治疗或预防与5-羟色胺再摄取和5-HT_1A受体相关或受其影响的病症。

因此，在一个实施方案中，本发明提供了包含有效量的本发明化合物或该化合物的药学上可接受的盐与药学上可接受的载体的组合物。在另一个实施方案中，所述的药学上可接受的载体适合于口服施用并且该组合物包含口服剂型。

(c)治疗或预防用途

在一个实施方案中，本发明的化合物或该化合物的药学上可接受的盐用作5-羟色胺再摄取抑制剂和用作5-HT_1A受体激动剂或拮抗剂。因此，本发明的化合物或化合物的药学上可接受的盐用于治疗患有与5-羟色胺再摄取和5-HT_1A受体相关或受其影响的病症的哺乳动物。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗与5-羟色胺再摄取和5-HT_1A受体相关或受其影响的病症的方法，包括对有此需要的哺乳动物施用有效治疗与5-羟色胺再摄取和5-HT_1A受体相关或受其影响的病症的用量的式(I)、式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)的化合物或该化合物的药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，所述的病症为抑郁症(包括，但不限于严重的抑郁性障碍、儿童期抑郁症和心境恶劣)。在其它实施方案中，所述的病症为焦虑、惊恐性障碍或创伤后应激障碍。

在另一个实施方案中，所述的病症为月经前焦虑障碍(也称作月经前期综合征)。

另外，所治疗或预防的病症可以为注意力缺陷障碍(具有或不具有活动过度)。

另一个实施方案为治疗或预防强迫性神经失调。另外，所治疗或预防的病症为社交焦虑障碍或一般焦虑症。

在一个实施方案中，所治疗或预防的疾病为肥胖；进食障碍，诸如神经性厌食症和神经性贪食症；血管舒缩性面红；可卡因和酒精成瘾或性功能障碍。

所治疗或预防的其它病症为哺乳动物，包括人因神经变性障碍导致的认知缺陷，如阿尔茨海默病和相关疾病。

在一个实施方案中，本发明涉及调节5-羟色胺再摄取或5-HT_1A受体活性的方法，包括使所述受体接触式(I)或式(Ia)的化合物或该化合物的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述的方法还包括确定受体的活性。在一个实施方案中，测定所述受体活性的步骤在使该受体接触所述化合物或该化合物的药学上可接受的盐的步骤之前进行。在另一个实施方案中，测定所述受体活性的步骤在使该受体接触所述化合物或该化合物的药学上可接受的盐的步骤之后进行。

式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)的化合物和该化合物的药学上可接受的盐还用于制备治疗哺乳动物与5-羟色胺再摄取和5-HT_1A受体相关或受其影响的病症的药物。

因此，在一个实施方案中，本发明提供了式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)的化合物或该化合物的药学上可接受的盐在制备用于治疗与5-羟色胺再摄取和5-HT_1A受体相关或受其影响的疾病的药物中的用途。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)的化合物或该化合物的药学上可接受的盐在制备用于调节5-羟色胺再摄取和5-HT_1A受体活性的药物中的用途。在一个实施方案中，所述的药物还用于测定所述受体的活性。

本发明进一步提供了作为活性治疗物质的本发明化合物。本发明的化合物具有治疗受到5-羟色胺障碍影响的疾病的特定用途。

本发明进一步提供了治疗哺乳动物，包括人的如下疾病的方法：抑郁症(包括，但不限于严重的抑郁性障碍、儿童期抑郁症和心境恶劣)；焦虑；惊恐性障碍；创伤后应激障碍；月经前焦虑障碍(也称作月经前期综合征)；注意力缺陷障碍(具有或不具有活动过度)；强迫性神经失调；社交焦虑障碍；一般焦虑症；肥胖；进食障碍，诸如神经性厌食症和神经性贪食症；血管舒缩性面红；可卡因和酒精成瘾；性功能障碍；因神经变性障碍导致的认知缺陷，如阿尔茨海默病和相关疾病，该方法包括对患病的哺乳动物施用有效量的本发明化合物或药物组合物。

实施例

实施例1

8-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(3)

向8-氨基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(1)(200mg，0.98mmol)在无水MeOH(20ml)中的溶液中加入3-(5-氟-1-吲哚-3-基)丙醛(2)(191mg，1mmol)、AcOH(0.14ml)和NaBH₃CN(123mg，1.96mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂并且将残余物重新溶于CH₂Cl₂(150ml)。用1N NaOH(20ml)和H₂O、饱和NaCl洗涤该溶液。分离有机溶液，用Na₂SO₄干燥，然后在真空中浓缩。用硅胶纯化粗化合物，用EtOAc/己烷(4∶1)洗脱而得到(3)(304mg，82％)，为白色固体。MS(APPI)m/z 380。

实施例2

(8S)-8-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(4)

通过手性方式从来自实施例1的(3)中分离标题化合物(4)。将其溶于二氯甲烷并且用1当量的醚合HCl处理而得到HCl盐。[a]D25＝-11.0°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 380.1。

实施例3

(8R)-8-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(5)

通过手性方式从来自实施例1的(3)中分离标题化合物(5)。将其溶于二氯甲烷并且用1当量的醚合HCl处理而得到HCl盐。[a]D25＝+12.6°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 380.1。

实施例4

8-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(6)

向(7)WAY-255377(45mg，0.12mmol)在无水甲醇(3ml中的溶液中加入环丙烷甲醛(21mg，0.30mmol)、乙酸(0.017ml)和NaBH₃CN(15mg，0.24mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌4小时。在真空中除去溶剂并且将残余物重新溶于CH₂Cl₂(150ml)。用1N NaOH和H₂O、饱和NaCl洗涤该溶液。分离有机溶液，用Na₂SO₄干燥，然后在真空中浓缩。用硅胶纯化粗化合物，用EtOAc/己烷(2∶1)洗脱而得到游离叔胺，将其用1当量的醚合HCl处理而得到HCl盐(41mg，73％)。MS(ES)m/z 432.2。

实施例5

(8S)-8-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(8)

通过手性方式从实施例4中的(6)中分离标题化合物(8)。将其溶于二氯甲烷并且用1当量的醚合HCl处理而得到HCl盐。[a]D25＝+18.0°(c＝4.93MG/.7ML，DMSO)；MS(ES)m/z 434.2。

实施例6

(8R)-8-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(9)

通过手性方式从实施例4中的(6)中分离标题化合物(9)。将其溶于二氯甲烷并且用1当量的醚合HCl处理而得到HCl盐。[a]D25＝-22.70°(c＝5.86/.7ML，DMSO)；MS(ES)m/z 434.2。

实施例7

8-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(10)

如实施例4制备标题化合物(10)。MS(ES)m/z 434.2。

实施例8

8-{(环丁基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(11)

如实施例4制备标题化合物(11)。MS(ES)m/z 446.2。

实施例9

8-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](甲基)氨基]-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(12)

向(3)(52mg，0.137mmol)和Me₃OBF₄(40mg，0.274mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物中加入Hunig′s碱(40μl，0.274mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌2小时，然后用100ml二氯甲烷稀释。将其用H₂O、饱和NaCl洗涤。用Na₂SO₄干燥有机溶液并且在真空中浓缩。用硅胶纯化残余物，用(80％EtOAc/己烷)洗脱而得到标题化合物，将其用1当量的醚合HCl处理而得到HCl盐。MS(ES)m/z 394.1。

实施例10

8-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(13)

如实施例4制备标题化合物(13)。MS(ES)m/z 408.2。

实施例11

8-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](异丁基)氨基]-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(14)

如实施例4制备标题化合物(14)。MS(ES)m/z 436.3。

实施例12

8-{(环己基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(15)

如实施例4制备标题化合物(15)。MS(ES)m/z 476.3。

实施例13

8-{苄基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(16)

如实施例4制备标题化合物(16)。MS(ES)m/z 470.2。

实施例14

8-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](3-呋喃基甲基)氨基]-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(17)

如实施例4制备标题化合物(17)。MS(ES)m/z 460.2。

实施例15

8-{[3-(5，7--二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(18)

如实施例1制备标题化合物(18)。MS(ES)m/z 398.1。

实施例16

8-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(19)

如实施例4制备标题化合物(19)。MS(ES)m/z 450.2。

实施例17

3-{3-[(1-氧代-1，2，3，7，8，9-六氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-8-基氨基)丙基]-1H-吲哚-5-腈(20)

向(1)(60mg，0.294mmol)、4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁醛(21)，64mg，0.309mmol)在乙酸(37μl，0.62mmol)和甲醇(2ml)中的混合物中分部分加入NaBH₃CN(37mg，0.59mmol)。将所得混合物搅拌1.5小时。在真空中除去溶剂并且将残余物溶于CH₂Cl₂并且用1N NaOH和饱和NaCl洗涤。用Na₂SO₄干燥有机溶液并且在真空中浓缩。用硅胶纯化化合物，用60％EtOAc/己烷洗脱而得到(20)，为固体(78mg，69％)。将标题化合物溶于二氯甲烷并且用1当量的醚合HCl处理而得到HCl盐。MS(ES)m/z 385.2。

实施例18

3-{3-[(环丙基甲基)(1-氧代-1，2，3，7，8，9-六氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-8-基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-腈(22)

如实施例4制备标题化合物(22)。MS(ES)m/z 441.2。

实施例19

3-(3-{(环丙基甲基)[(8S)-1-氧代-1，2，3，7，8，9-六氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-8-基]氨基}丙基)-1H-吲哚-5-腈(23)

通过手性方式从实施例18中分离标题化合物(23)。将其溶于二氯甲烷并且用1当量的醚合HCl处理而得到HCl盐。[a]D25＝+23.06°(c＝5.04MG/.7ML，DMSO)；MS(ES)m/z 441.2。

实施例20

3-(3-{(环丙基甲基)[(8R)-1-氧代-1，2，3，7，8，9-六氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-8-基]氨基}丙基)-1H-吲哚-5-腈(24)

通过手性方式从实施例18中分离标题化合物(24)。将其溶于二氯甲烷并且用1当量的醚合HCl处理而得到HCl盐。[a]D25＝-24.30°(c＝5.24MG/.7ML，DMSO)；MS m/z 441.2。

实施例21

8-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(25)

向(1)(60mg，0.294mmol)、4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁醛(21)，63mg，0.294mmol)在乙酸(37μl，0.62mmol)和甲醇(4ml)中的混合物中分部分加入NaBH₃CN(37mg，0.588mmol)。将所得混合物搅拌1.5小时。在真空中除去溶剂并且将残余物溶于CH₂Cl₂并且用1N NaOH和饱和NaCl洗涤。用Na₂SO₄干燥有机溶液并且在真空中浓缩。用硅胶纯化化合物，用60％EtOAc/己烷洗脱而得到(25)，为固体(90mg，78％)。MS(ES)m/z 394.2。

实施例22

8-{(环丙基甲基)[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(26)

如实施例4制备标题化合物(26)。MS(ES)m/z 448.2。

实施例23

8-{[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]氨基}-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(27)

向(1)(60mg，0.294mmol)、6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-醛((28)，64mg，0.294mmol)在乙酸(38mg，0.588mmol)和甲醇(3ml)中的混合物中分部分加入NaBH₃CN(37mg，0.588mmol)。将所得混合物搅拌40分钟。在真空中除去溶剂并且将残余物溶于二氯甲烷。用1N NaOH和饱和NaCl洗涤有机溶液，此后用Na₂SO₄干燥。在真空中浓缩有机溶液而得到粗产物(27)，将其用硅胶纯化，用80％EtOAc/己烷洗脱而得到白色固体(71mg，60％)。MS(ES)m/z 406.2。

实施例24

8-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(29)

向(30)(90mg，0.4l mmol)、3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙醛((2)，93mg，0.580mmol)在乙酸(49μl，0.588mmol)和甲醇(8ml)中的混合物中分部分加入NaBH₃CN(52mg，0.82mmol)。将所得混合物搅拌45分钟。在真空中除去溶剂并且将残余物溶于二氯甲烷。用1N NaOH和饱和NaCl洗涤有机溶液，此后用Na₂SO₄干燥。浓缩有机溶液而得到粗化合物，将其用硅胶纯化(80％EtOAc/己烷)而得到(29)，为游离碱。将其用1当量醚合HCl处理而得到标题化合物，为HCl盐。MS(ES)m/z 394,2。

实施例25

8-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(30)

如实施例4制备标题化合物(30)。MS(ES)m/z 448.3。

实施例26

(8S)-8-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(31)

通过手性方式从(30)中分离标题化合物(31)。将其溶于二氯甲烷并且用1当量的醚合HCl处理而得到HCl盐。[a]D25＝+16.69°(c＝4.53/.7ML，DMSO)；MS(ES)m/z 448.2。

实施例27

(8R)-8-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-l(7H)-酮(32)

通过手性方式从(30)中分离标题化合物(32)。将其溶于二氯甲烷并且用1当量的醚合HCl处理而得到HCl盐。[a]D25＝-14.66°(c＝4.01MG/.7ML，DMSO)；MS(ES)m/z 448.2。

实施例28

8-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](甲基)氨基]-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(33)

如实施例9制备标题化合物(33)。MS(ES)m/z 408.2。

实施例29

8-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(34)

如实施例4制备标题化合物(34)。MS(ES)m/z 422.2。

实施例30

8-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](异丁基)氨基]-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(35)

如实施例4制备标题化合物(35)。MS(ES)m/z 448.2。

实施例31

8-[环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基]-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(36)

如实施例4制备标题化合物(36)。MS(ES)m/z 446.2。

实施例32

8-{(环丁基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(37)

如实施例4制备标题化合物(37)。MS(ES)m/z 460.2。

实施例33

3-{3-[(2-甲基-1-氧代-1，2，3，7，8，9-六氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-8-基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-腈(38)

如实施例17制备标题化合物(38)。MS(ES)m/z 399.2。

实施例34

3-{3-[(环丙基甲基)(2-甲基-1-氧代-1，2，3，7，8，9-六氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-8-基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-腈(39)

如实施例4制备标题化合物(39)。MS(ES)m/z 455.3。

实施例35

8-{[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(40)

向(1)(202mg，0.99mmol)、3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙醛((41)，247mg，1.09mmol)在乙酸(145μl，2.36mmol)和甲醇(10ml)中的混合物中分部分加入NaBH₃CN(126mg，2.00mmol)。将所得混合物搅拌2.0小时。在真空中除去溶剂并且将残余物溶于CH₂Cl₂并且用1N NaOH和饱和NaCl洗涤。用Na₂SO₄干燥有机溶液并且在真空中浓缩。用硅胶纯化化合物，用70％EtOAc/己烷洗脱而得到(18)，将其用1当量醚合HCl处理而形成HCl盐。MS(ES)m/z 412.2。

实施例36

8-{环丙基甲基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(41)

如实施例4制备标题化合物(41)。MS(ES)m/z 466.2。

实施例37

8-{[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(42)

如实施例4制备标题化合物(42)。MS(ES)m/z 420.2。

实施例38

8-{(环丙基甲基)[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]-异吲哚-1(7H)-酮(43)

向(42)(52mg，0.124mmol)在无水甲醇(5ml)中的溶液中加入环丙烷甲醛(10mg，0.149mmol)、乙酸(0.015ml)和NaBH₃CN(15mg，0.24mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌4小时。在真空中除去溶剂并且将残余物重新溶于CH₂Cl₂(150ml)。用1N NaOH、H₂O和饱和NaCl洗涤该溶液。分离有机溶液，用Na₂SO₄干燥，然后在真空中浓缩。用硅胶纯化粗化合物，用EtOAc/己烷(2∶1)洗脱而得到游离叔胺，将其用1当量醚合HCl处理而得到HCl盐。MS(ES)m/z 473.3。

实施例39

8-{环丁基[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(44)

如实施例4制备标题化合物(44)。MS(ES)m/z 472.3。

实施例40

9-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(45)

向9-氨基-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(46)(130mg，0.596mmol)、3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙醛((2)，113mg，0.596mmol)在乙酸(70μl)和甲醇(20ml)中的混合物中分部分加入NaBH₃CN(75mg，1.19mmol)。将所得混合物搅拌2小时。在真空中除去溶剂并且将残余物溶于二氯甲烷。用1N NaOH和饱和NaCl洗涤该溶液，此后用Na₂SO₄干燥。浓缩有机溶液得到粗化合物，将其用硅胶(100％EtOAc)纯化而得到所需化合物，将其用1当量醚合HCL处理而得到标题化合物的HCl盐。MS(APPl)m/z 394.4。

实施例41

9-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](甲基)氨基]-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(47)

如实施例9标题化合物(47)。MS(ES)m/z 406.0。

实施例42

9-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(48)

向9-氨基-6-氟-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(49)(55mg，0.14mmol)在无水甲醇(3ml)中的溶液中加入乙醛(12mg，0.21mmol)、乙酸(0.018ml)和NaBH₃CN(18mg，0.29mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。在真空中除去溶剂并且将残余物重新溶于CH₂Cl₂(150ml)。用1N NaOH和H₂O、饱和NaCl洗涤该溶液。分离有机溶液，用Na₂SO₄干燥且然后在真空中浓缩。用硅胶纯化粗化合物，用EtOAc/己烷(2∶1)洗脱而得到游离叔胺，将其用1当量的醚合HCl处理而得到HCl盐(35mg，60％)。S(APPI)m/z 422。

实施例43

9-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(50)

如实施例42制备标题化合物(50)。MS(ES)m/z 436.2。

实施例44

9-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](异丁基)氨基]-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(51)

如实施例42制备标题化合物(51)。MS(ES)m/z 450.2。

实施例45

9-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(52)

如实施例42制备标题化合物(52)。MS(ES)m/z 448.2。

实施例46

9-{(环丁基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(53)

如实施例42制备标题化合物(53)。MS(ES)m/z 448.2。

实施例47

9-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](异丙基)氨基]-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(54)

如实施例42制备标题化合物(54)。MS(ES)m/z 434.2。

实施例48

9-{苄基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(55)

如实施例42制备标题化合物(55)。MS(ES)m/z 482.2。

实施例49

9-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](吡啶-4-基甲基)氨基]-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(56)

如实施例42制备标题化合物(56)。MS(ES)m/z 483.2。

实施例50

9-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](3，3，3-三氟丙基)氨基]-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(57)

如实施例42制备标题化合物(57)。MS(ES)m/z 490.2。

实施例51

6-氟-9-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(58)

向9-氨基-6-氟-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(49)(110mg，0.47mmol)在无水甲醇(7ml)中的溶液中加入3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙醛(2)(89mg，0.47mmol)、乙酸(0.060ml)和NaBH₃CN(59mg，0.930mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌3小时。在真空中除去溶剂并且将残余物重新溶于CH₂Cl₂(120ml)。用1N NaOH和H₂O、饱和NaCl洗涤该溶液。分离有机溶液，用Na₂SO₄干燥，然后在真空中浓缩。用硅胶纯化粗化合物，用80％EtOAc/己烷洗脱而得到标题化合物。MS(ES)m/z410.2。

实施例52

9-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-6-氟-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(₅₉)

向(₅₈)(55mg，0.134mmol)在无水甲醇(4ml)中的溶液中加入环丙烷甲醛(12mg，0.161mmol)、乙酸(20μl)和NaBH₃CN(17mg，0.268mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂并且将残余物重新溶于CH₂Cl₂(120ml)。用1N NaOH和H₂O、饱和NaCl洗涤该溶液。分离有机溶液，用Na₂SO₄干燥，然后在真空中浓缩。用硅胶纯化粗化合物，用80％EtOAc/己烷洗脱而得到游离叔胺，将其用1当量的醚合HCl处理而得到HCl盐(41mg，60％)。MS(APPI)m/z 466。

实施例53

9-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-6-氟-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(₆₀)

如实施例52制备标题化合物(₆₀)。MS(APPI)m/z 440。

实施例54

3-{3-[(6-氟-1-氧代-1，3，4，8，9，10-六氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-9-基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-腈(61)

如实施例17制备标题化合物(61)。MS(ES)m/z 419.1。

实施例55

3-{3-[乙基(6-氟-1-氧代-1，3，4，8，9，10-六氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-9-基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-腈(62)

如实施例4制备标题化合物(62)。MS(ES)m/z 445.2。

实施例56

3-{3-[(环丙基甲基)(6-氟-1-氧代-1，3，4，8，9，10-六氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-9-基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-腈(63)

如实施例4制备标题化合物(63)。MS(ES)m/z 471.2。

实施例57

3-{3-[环丁基(6-氟-1-氧代-1，3，4，8，9，10-六氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-9-基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-腈(64)

如实施例4制备标题化合物(64)。MS(ES)m/z 471.2。

实施例58

3-{3-[(6-氟-1-氧代-1，3，4，8，9，10-六氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-9-基)(丙基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-腈(65)

如实施例4制备标题化合物(65)。MS(ES)m/z 459.2。

实施例59

3-{3-[(6-氟-1-氧代-1，3，4，8，9，10-六氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-9-基)(异丁基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-腈(66)

如实施例4制备标题化合物(66)。MS(ES)m/z 473.1。

实施例60

3-{3-[(6-氟-1-氧代-1，3，4，8，9，10-六氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-9-基)(异丙基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-腈(67)

如实施例4制备标题化合物(67)。MS(APPI)m/z 461。

实施例61

3-{3-[苄基(6-氟-1-氧代-1，3，4，8，9，10-六氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-9-基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-腈(68)

如实施例4制备标题化合物(68)。MS(APPI)m/z 509。

实施例62

8-氨基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(1)

向8-硝基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮((69)，700mg，2.99mmol)在EtOH(35ml)/THF(5ml)中的溶液中加入肼一水合物(1.65ml，34mmol)，随后添加阮内镍(50mg)。将该反应混合物搅拌4小时。在真空中过滤催化剂残留物并且在真空中浓缩有机溶液而得到标题化合物，为固体(420mg，69％)。MS(ES)m/z 205.1。

实施例63

8-硝基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(69)

向在溶剂A(CHCl₃，100ml)和溶剂B(i-PrOH 4ml)中的8-硝基-2，3-二氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮((70)，1.1g，4.74mmol)中加入硅胶(3.3g)，随后分部分添加硼氢化钠(400mg，11.5mmol)。将所得混合物搅拌2小时。过滤硅胶并且用CHCl₃充分洗涤。用H₂O和饱和NaCl洗涤滤液。分离有机溶液并且用Na₂SO₄干燥且在真空中浓缩而得到标题化合物(790mg，71％)，为固体。MS(APPI)m/z 235.2。

实施例64

8-硝基-2，3-二氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(70)

向2，3-二氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮((71)2.3g，12.3mmol)在N-甲基吡咯烷(150ml)和H₂O(3ml)中的混合物中分部分加入NaNO₂(3.4g，49.2mmol)。向在0℃下冷却的混合物中加入碘(9.4g，36.9mmol)。将该反应混合物搅拌3小时，然后用58％NaHSO₃(12m1)、H₂O(12ml)猝灭，随后再添加30ml 58％NaHSO₃溶液。沉淀固体，过滤并且用H₂O洗涤。在真空中风干所需化合物而得到标题化合物(2.41g，84％)，为黄色固体。MS(ES)m/z 233.2。

实施例65

2，3-二氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(71)

将6-(丙-2-炔氧基)异二氢吲哚-1-酮((72)，4.4g，23.5mmol)和N，N-二乙基苯胺(70ml)的混合物在210℃下搅拌过夜。使反应溶液直接上硅胶，用己烷/EtOAc/CH₂Cl₂(3∶3∶1比例)洗脱而得到标题化合物(2.8g，64％)，为棕色固体。MS(ES)m/z 188.1。

实施例66

6-(丙-2-炔氧基)异二氢吲哚-1-酮(72)

将6-羟基异二氢吲哚-1-酮((73)，5.1g，34.2mmol)、炔丙基溴(80％在甲苯中的溶液，5.70ml，51.3mmol)、K₂CO₃(9.44g，68.4mmol)、KI(1.14g，6.8mmol)在丙酮中的混合物回流过夜。在真空中过滤该反应混合物并且在真空中浓缩而得到标题化合物(4.4g，68％)，为固体。MS(ES)m/z 188.1。

实施例67

6-羟基异二氢吲哚-1-酮(73)

向(74)(7.07g，43.4mmol)在CH₂Cl₂(600ml)中的混悬液中加入BBr₃(在CH₂Cl₂中1M，86.7ml)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。在真空中除去溶剂和硼残余物并且将剩余的固体溶于CH₂Cl₂，用1NNaOH中和该溶液(PH＝6.5)。沉淀所需化合物并且过滤。分离有机溶液并且用饱和NaCl洗涤，用Na₂SO₄干燥而得到标题化合物(合并重量5.1g，78％)。MS(ES)m/z 150.1。

实施例68

6-甲氧基异二氢吲哚-1-酮(74)

将2-(溴甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯((75)，5.0g，19.3mmol)在MeOH中的溶液放入压力烧瓶并且向其中加入氨/甲醇(2M，30ml)。将所得混合物在125℃下搅拌2小时。在真空中除去溶剂和过量的NH₃并且将残余物己烷/EtOAc(1∶2比例)一起研磨。在真空中过滤化合物并且风干2小时而得到标题化合物(2.51g，65％)，为淡黄色固体。浓缩滤液并且用硅胶纯化(己烷/EtOAc/MeOH 3∶1∶0.5比例)而又得到270mg所需化合物。合并产率为86％。MS(ES)m/z 164.1。

实施例69

2-(溴甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(75)

将(5.68g，31.1mmol)、NBS(6.74g，37.9mmol)、AIBN(259mg，1.58mmol)在四氯化碳中的混合物回流2小时。在室温下冷却该反应混合物并且在真空中过滤固体。在真空中浓缩滤液而得到(75)(8.01g，＞98％)，为油状物，无需纯化。

实施例70

8-氨基-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(31)

如实施例62制备标题化合物(31)。MS(ES)m/z 219.2。

实施例71

2-甲基-8-硝基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(76)

如实施例63制备标题化合物(76)。MS(ES)m/z 249.1。

实施例72

2-甲基-8-硝基-2，3-二氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(77)

如实施例64制备标题化合物(77)。MS(ES)m/z 247.0。

实施例73

2-甲基-2，3-二氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(78)

向2，3-二氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮((71)，100mg，0.54mmol)在THF(5ml)中的混悬液中分部分加入氢化钠(95％，21mg，0.80mmol)。将所得混合物搅拌45分钟，然后通过注射器加入碘甲烷(0.37ml)。使反应持续2.5小时，此后在真空中除去THF。将残余物溶于CH₂Cl₂，用H₂O、饱和NaCl洗涤。用无水Na₂SO₄干燥有机溶液并且在真空中浓缩而得到WAY257034，为固体(88mg，74％)。MS(ES)m/z 202.1。

实施例74

9-氨基-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(46)

如实施例62制备标题化合物(46)。MS(ES)m/z 219.1。

实施例75

9-硝基-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(79)

如实施例63制备标题化合物(79)。MS(ES)m/z 249.1。

实施例76

9-硝基-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(80)

如实施例64制备标题化合物(80)。MS(ES)m/z 247.1。

实施例77

3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(81)

如实施例65制备标题化合物(81)。MS(ES)m/z 202.1。

实施例78

7-(丙-2-炔-1-基氧基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(82)

如实施例66制备标题化合物(82)。MS(ES)m/z 202.1。

实施例79

7-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(83)

如实施例67制备标题化合物(83)。MS(ES)m/z 162.1。

实施例80

7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(84)

在0℃下通过加液漏斗向6-甲氧基-1-茚满酮(15g，92.6mmol)、叠氮化钠(26.7g，277.8mmol)在CHCl₃中的混合物中加入甲磺酸(60g，926mmol)。将反应混合物温至室温。持续搅拌3小时，然后倾入冷水。用二氯甲烷萃取有机相并且用水、饱和NaCl洗涤且用Na₂SO₄干燥。在真空中浓缩有机溶液并且用硅胶纯化残余物，用20％EtOAc/己烷洗脱而得到标题化合物，为黄色固体(10.5g，63％)。MS(ES)m/z 178.1。

实施例81

9-氨基-6-氟-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(49)

如实施例62制备标题化合物(49)。MS(ES)m/z 237.1。

实施例82

6-氟-9-硝基-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(85)

如实施例63制备标题化合物(85)。MS(ES)m/z 267.1。

实施例83

6-氟-9-硝基-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(86)

如实施例64制备标题化合物(86)。MS(ES)m/z 265.1。

实施例84

6-氟-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮(87)

如实施例65制备标题化合物(87)。MS(ES)m/z 220.1。

实施例85

6-氟-7-(丙-2-炔-1-基氧基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(88)

如实施例66制备标题化合物(88)。MS(ES)m/z 220.1。

实施例86

6-氟-7-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(89)

向5-氟-6-羟基茚满-1-酮((90)，10.5g，63.3mmol)在氯仿(600ml)中的溶液中加入NaN₃(12.3g，190mmol)，随后滴加甲磺酸(33ml，506mmol)。将所得混合物搅拌3小时。将该反应混合物倾入冷水并且用氯仿萃取(3X)。合并有机萃取物并且用H₂O和饱和NaCl洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。在真空中浓缩得到所需产物与反的内酰胺的混合物。用硅胶纯化粗产物，用30-60％EtOAc/己烷洗脱而得到标题化合物，为黄白色固体(5.3g，46％)。MS(ES)m/z 180.0。

实施例87

(2E)-3-(3-氟-4-羟基苯基)丙烯酸甲酯(91)

向4-溴-2-氟苯酚(25g，0.13mol)和丙烯酸甲酯(23.41ml，0.26mol)在DMF(500ml)中的混合物中加入三乙胺(36ml，0.26mol)和三-邻-甲苯基膦(1.95g，6.5mmol)和Pd(OAc)₂(2.91g，13mmol)。将反应混合物在100℃下和氮气环境中搅拌3小时。通过旋转蒸发器除去约200ml DMF并且用EtOAc(300ml)稀释剩余的反应溶液。在真空中过滤钯残余物并且用H₂O和饱和NaCl洗涤滤液。用Na₂SO₄干燥有机溶液并且在真空中浓缩。用色谱法纯化化合物，用EtOAc/Hex(20-40％)洗脱而得到WAY-263609，为固体(18.2g，72％)。¹H NMR/CDC1₃，δ，7.60(d，1H)，7.19-7.30(m，2H)，6.97-7.04(t，1H)，6.30(d，1H)，5.90(s，1H)，3.80(s，3H)。

实施例88

(2E)-3-(3-氟-4-羟基苯基)丙酸甲酯(92)

将(91)(18.2g，93.3mmol)、Pd/C(1.9g)在MeOH(150ml)中的混合物在50psi下氢化18小时。过滤该反应混合物并且在真空中浓缩滤液而得到WAY 263610，为固体(15.4g，84％)。¹H NMR/CDC1₃，δ，6.85(m，2H)，6.80(d，1H)，4.20-4.50(宽峰s，1H)，3.67(s，3H)，2.81-2.88(t，3H)，2.55-2.60(t，2H)。

实施例89

3-(3-氟-4-羟基苯基)丙酸(93)

向(92)(15g，75.8mmol)在MeOH(150ml)/THF(150ml)/H₂O(50ml)中的溶液中加入LiOH(6.36g，103mmol)。将该反应混合物搅拌3小时。在真空中除去溶剂并且向残余物中加入CH₂Cl₂(500ml)。将该体系用2N HCl酸化，直到PH＝2。分离有机溶液，用饱和NaCl洗涤并且用Na₂SO₄干燥。在真空中浓缩而得到WAY-263667(11.6g，83％)。¹H NMR/CDC1₃，δ，6.80-6.95(m，3H)，2.84-2.90(t，2H)，2.60-2.66(t，2H)。MS(ES)m/z 183.0。

实施例90

5-氟-6-羟基茚满-1-酮(90)

熔化(93)(11.6g，63.0mmol)和AlCl₃(57g，87.6mmol)、NaCl(25g，483mmol)的混合物并且在185℃下搅拌15分钟，然后倾入冷水。将悬浮的固体搅拌10分钟，此后过滤。在真空中将固体风干4小时而得到263709，为黄白色固体(9.2g，88％)。¹H NMR/CD₃OD，δ，7.21(d，1H)，7.18(d，1H)，3.02-3.08(t，2H)，2.61-2.68(t，3H)。MS(ES)m/z 165.1。

实施例91

6-氟-7-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(89)

向(90)(10.5g，63.3mmol)在氯仿(600ml)中的溶液中加入NaN₃(12.3g，190mmol)，随后滴加甲磺酸(33ml，506mmol)。将所得混合物搅拌3小时。将该反应混合物倾入冷水并且用氯仿萃取(3X)。合并有机萃取物并且用H₂O和饱和NaCl洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。在真空中浓缩而得到所需产物和反的内酰胺的混合物。用硅胶纯化粗产物，用30-60％EtOAc/己烷洗脱而得到WAY-263746，为黄白色固体(5.3g，46％)。¹H NMR/CD₃OD，δ，7.48(d，1H)，7.00(d，1H)，3.43-3.49(t，2H)，2.83-2.89(t，2H)。MS(ES)m/z180.0。

实施例92

8-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-(甲基磺酰基)-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(94)

向甲基磺酰基取代的内酰胺氨基苯并二氢吡喃(118mg，0.418mol)和3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙醛(88mg，0.460mmol)在甲醇(15ml)中的溶液中加入乙酸(0.05ml)，随后添加NaBH₃CN(53mg，0.836mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂并且使残余物在二氯甲烷与H₂O之间分配。用饱和NaCl洗涤有机溶液，用Na₂SO₄干燥并且在真空浓缩。用硅胶纯化残余物，用80％EtOAc/己烷洗脱而得到标题化合物(94)(25mg)。MS(ES)m/z 458.2。

实施例93

2-(甲基磺酰基)-2，3-二氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(95)

向2，3-二氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮(71)(500mg，2.67mmol)在THF(35ml)中的溶液中分部分加入NaH(95％，87mg，3.47mmol)。将所得混合物搅拌40分钟，此后通过注射器加入MeSO₂Cl。持续搅拌1小时。在真空中除去溶剂并且用CH₂Cl₂分配残余物。用H₂O，饱和NaCl洗涤有机溶液并且用Na₂SO₄干燥。在真空浓缩得到标题化合物(95)，为固体(490mg，69％)。MS(ES)m/z 266.0。

实施例94

化合物对5-HT转运蛋白的测试亲和力

将与Cheetham等(Neuropharmacol.，1993，32：737)使用的类似方案用于测定本发明化合物对5-羟色胺转运蛋白的亲和力。使用从游离³H-帕罗西汀分离结合的Tom Tech过滤装置和定量结合放射性的Wallac 1205Beta Plate^计数器测定化合物取代来自雄性大鼠皮层膜的³H-帕罗西汀的能力。就氟西汀而言，由此对标准临床抗抑郁药测定的K_iS为1.96nM，就丙米嗪而言为14.2nM，并且就齐美利定而言为67.6nM。已经发现结合在大鼠前额皮层中的³H-帕罗西汀与³H-5-羟色胺摄取抑制之间存在强烈相关性。

按照使用人5-HT_1A受体稳定转染的CHO细胞的Hall等(J.Neurochem.，1985，44：1685)的方法的改进，通过测试请求保护的化合物从5-HT_1A5-羟色胺受体中取代[³H]8-OH-DPAT(二丙氨基-1，2，3，4-四氢化萘)的能力，确定了对于5-羟色胺5-HT_1A的高亲和性。下文将5-HT_1A对本发明化合物的亲和力报导为K_iS。

通过使用两种不同的试验确立对5-HT_1A受体的激动剂或拮抗剂活性。与Lazareno和Birdsall(Br.J.Pharmacol.，1993，109：1120)使用类似的³⁵S-GTPyβ结合试验用于测定测试化合物影响³⁵S-GTPyβ与包含克隆的人5-HT_1A受体的膜结合的能力。激动剂产生结合的增加，而拮抗剂不会产生增加，而是逆转标准激动剂8-OH-DPAT的作用。将测试化合物的最大刺激作用表示为E_max，而将其效能定义为EC₅₀。将测试化合物的最大抑制作用表示为I_max，而将其效能通过IC₅₀进行定义。第二种试验测定配体与5-HT_1A受体结合时的cAMP蓄积。拮抗剂阻断标准激动剂8-OH-DPAT的作用，从而导致cAMP蓄积增加，而激动剂具有相反的作用。将测试化合物的最大刺激或抑制作用表示为E_max，而就拮抗剂而言，将其效能通过IC₅₀进行定义，就激动剂而言，将其效能通过EC₅₀进行定义。[³H]-8-OH-DPAT用于测定在两种功能性试验中的最大激动剂或拮抗剂反应。

上述三种标准实验测试方法的结果如下：

实施例95

用人5HT1a受体稳定转染的在CHO细胞中的8-OH-DPAT结合

材料和方法：使稳定转染的CHO细胞在含有10％热灭活的FBS和非必需氨基酸的DMEM中生长。从板中刮取细胞，将其转移到离心管中，通过在缓冲液(50mM Tris，pH7.5)中离心(2000rpm，10分钟，4℃)洗涤2次。将所得沉淀物进行等分，于-80℃放置。在试验当天，将细胞在冰上解冻，重新混悬于缓冲液中。在96孔微量滴定板中以250mL的总体积进行结合试验。

在10mM 5HT的存在下测定非特异性结合，配体的终浓度为1.5nM。于室温孵育30分钟后，通过加入冰冷的缓冲液和通过在0.5％PEI中预浸泡30分钟的GF/B过滤器迅速过滤来终止反应。首先，对化合物进行单点试验以测定在1、0.1和0.01mM时的抑制百分率。然后，测定被定义为有活性的化合物的K_i值。

测定：抑制百分比

K_i-如RFComp(London Software)测定的

参比化合物：5-羟色胺

8-OH-DPAT

实施例96

用h5HT1a受体稳定转染的在CHO细胞中的cAMP RIA

材料和方法：使稳定转染的CHO细胞在含有10％热灭活的FBS和非必需氨基酸的DMEM中生长。以×10(6)个细胞/孔的密度将细胞铺在24孔板中并且在CO₂培养箱中孵育2天。在第二天，将培养基用0.1mL处理缓冲液(DMEM+25mM HEPES，5mM茶碱，10μM帕吉林)替换并且在37℃下孵育10分钟。

将孔用福斯高林(1μM终浓度)处理，然后立即用测试化合物(对于初筛，浓度为0.1和1μM)处理并且于37℃另外孵育10分钟。通过移去培养基和加入0.5mL冰冷的试验缓冲液(在RIA试剂盒中供应)来终止反应。在通过RIA评价cAMP形成之前，将板于-20℃储存。

对没有显示出激动剂活性的化合物进一步分析反转激动剂活性的能力。在单独的实验中，将6个浓度的拮抗剂预孵育20分钟，然后加入激动剂和福斯高林。如上所述收集细胞。cAMP试剂盒由Amersham提供并且按照每份试剂盒的说明书进行RIA。

测定：初筛-福斯高林刺激的cAMP抑制百分比

二次筛选-逆转激动剂活性的IC₅₀

计算：用GraphPad Prism对IC₅₀进行计算

丁螺环酮

实施例97

评价药物对5-羟色胺转运蛋白的亲和力的³H-帕罗西汀结合

使用类似于由Cheetham等(Neuropharmacol.32：737，1993)所用的方案来测定化合物对5-羟色胺转运蛋白的亲和力。简言之，于25℃将由雄性S.D.大鼠制备的前皮质膜和³H-帕罗西汀(0.1nM)一起孵育60分钟。所有试管还含有载体、测试化合物(1至8个浓度)或饱和浓度的氟西汀(10μM)以确定特异性结合。通过加入冰冷的Tris缓冲液、然后使用Tom Tech过滤装置迅速过滤(以分离来自游离³H-帕罗西汀的结合)来终止所有反应。使用Wallac 1205 Beta Plate^计数器对结合放射性进行定量。使用非线性回归分析测定IC₅₀值，使用Cheng和Prusoff(Biochem.Pharmacol.22：3099，1973)的方法、Ki＝IC₅₀/((放射性配体浓度)/(1+KD))将IC₅₀值转化为Ki值。

类似于抗抑郁药氟西汀、帕罗西汀和舍曲林，本发明的化合物具有阻断脑神经递质5-羟色胺再摄取的能力。它们由此用于治疗通常通过施用5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRI)抗抑郁药治疗的疾病，诸如抑郁症(包括，但不限于严重的抑郁性障碍、儿童期抑郁症和心境恶劣)；焦虑；惊恐性障碍；创伤后应激障碍；月经前焦虑障碍(也称作月经前期综合征)；注意力缺陷障碍(具有或不具有活动过度)；强迫性神经失调；社交焦虑障碍；一般焦虑症；肥胖；进食障碍，诸如神经性厌食症和神经性贪食症；血管舒缩性面红；可卡因和酒精成瘾；性功能障碍；因神经变性障碍导致的认知缺陷，如阿尔茨海默病和相关疾病。此外，本发明的某些化合物对脑5-HT_1A5-羟色胺受体具有强效亲和力和拮抗剂活性。近来使用药物混合物(例如氟西汀和吲哚洛尔)的临床试验已经清楚地证实了合并SSRI活性和5-HT_1A拮抗作用的治疗在抗抑郁症有效性中更为快速起效(Blier和Bergeron，J.Clin.Psychopharmacol，1995，15(3)：217-22；F.Artigas等，Trends Neurosci.，1996，19(9)：378-83；Tome等，J.Affect Disord.，1997，44(2-3)：101-9)。本发明的化合物由此是有意义的并且可用于治疗抑郁性疾病。

当在本文中范围用于物理性质如分子量或化学性质如化学式时，意欲包括其中具体实施方案的范围的所有组合和亚组合。

将在本文件中所引用或述及的每份专利、专利申请和出版物的公开内容整体引入本文作为参考。

本领域技术人员应当理解，可以对本发明的优选实施方案进行多种变化和变通方式并且可以进行这些变化和变通方式而不背离本发明的宗旨。因此，待批权利要求意欲涵盖包括在本发明的真实宗旨和范围内的所有这些等效变换。

Claims

1.式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：

R₆为氢、直链或支链-(C₁-C₆)-烷基或直链或支链-(CH₂)_m-B、-(C₁-C₆)-烷基或-(CH₂)_m-B，其可以任选被至少一个氮或氧原子取代，条件是R₆至少带有两个依次与式(I)的氮直接连接的碳原子；

其中B为(C₃-C₅)-环烷基、饱和、部分饱和或芳族(C₅-C₇)-碳环或与饱和、部分饱和或芳族(C₅-C₇)-碳环稠合的苯基，其中环烷基、苯基或碳环任选被每个环1-2个取代基取代，其中所述的取代基独立地选自卤素、氰基、-(C₁-C₆)-烷基、-(C₂-C₆)-链烯基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₃-C₇)-碳环、-(C₁-C₆)-烷氧基、-OCF₃、-(C₆-C₁₀)-芳基和-(C₂-C₉)-杂环；此外，其中环烷基、苯基或碳环上的1或2个环原子可以任选被氮、氧或硫替换，并且m为0-7的数值；

A为：

R₆、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自独立为氢、氰基、甲酰氨基、烷氧羰基、三氟甲基、羟基、直链或支链-(C₁-C₆)-烷基、直链或支链-(C₂-C₆)-链烯基、卤素、-OCF₃、烷酰基氧基、烷酰氨基、烷磺酰基、烷磺酰氨基、苯基、-NR₁₆R₁₇-、-COR₁₆、-OR₁₆、-SR₁₆、-OR₁₆或-NO₂；

X和Y各自独立为-CR₁₈R₁₉-、-O-、-NR₁₈-或-S-；

R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈和R₁₉各自独立为氢、羟基、卤素、直链或支链(C₁-C₆)-烷基或直链或支链(C₂-C₆)-链烯基；

R₂₀为氢、直链或支链(C₁-C₆)-烷基或(C₃-C₇)-环烷基；且虚线表示任选的双键。

2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中Y为-NH-。

3.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中Y为-O-。

4.根据权利要求1-3中任意一项的式(I)的化合物，其中X为-O-。

5.根据权利要求1-4中任意一项的式(I)的化合物，其中R₆为-(CH₂)_m-B，m为0或1，且B为C₃-C₆-环烷基。

6.根据权利要求1-4中任意一项的式(I)的化合物，其中R₆为直链C₂-C₄-烷基。

7.根据权利要求1-4中任意一项的式(I)的化合物，其中R₆为支链C₃-C₅-烷基。

8.根据权利要求1-4中任意一项的式(I)的化合物，其中R₆为-(CH₂)_m-B，m为0或1，且B为芳族(C₅-C₇)-碳环或与饱和、部分饱和或芳族(C₅-C₇)-碳环稠合的苯基。

9.根据权利要求8的式(I)的化合物，其中(C₅-C₇)-碳环包含-O-。

10.根据权利要求8或权利要求9的式(I)的化合物，其中R₆为-(CH₂)_m-B，m为2、3或4，且B为与饱和、部分饱和或芳族(C₅-C₇)-碳环稠合的苯基。

11.根据权利要求10的式(I)的化合物，其中(C₅-C₇)-碳环包含-NH-。

12.根据权利要求11的式(I)的化合物，其中(C₅-C₇)-碳环被至少一个氟原子取代。

13.根据权利要求1-12中任意一项的式(I)的化合物，其中A为：

14.根据权利要求13的式(I)的化合物，其中Z₃为-NH。

15.根据权利要求1-12中任意一项的式(I)的化合物，其中A为：

16.根据权利要求15的式(I)的化合物，其中Z₃为-NH-。

17.根据权利要求1-12中任意一项的式(I)的化合物，其中A为：

18.根据权利要求17的式(I)的化合物，其中Y为-NH-。

19.根据权利要求1-18中任意一项的式(I)的化合物，其中R₇为直链C₁-C₄烷基。

20.根据权利要求1-19中任意一项的式(I)的化合物，其中R₅、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁中至少一个为氟。

21.根据权利要求1-20中任意一项的式(I)的化合物，其中R₃为-CH₃。

22.根据权利要求1-21中任意一项的式(I)的化合物，其中Q为-CH₂-或-(CH₂)₂-。

23.根据权利要求1-21中任意一项的式(I)的化合物，其中Q为-O-(CH₂)-或-O-(CH₂)₂-。

24.根据权利要求1-21中任意一项的式(I)的化合物，其中Q为-CH₂＝CH₂-或-O-CH₂＝CH₂-。

25.根据权利要求1-24中任意一项的式(I)的化合物，其中R₄或R₅为-O-CH₂或-NO₂。

26.根据权利要求1-18中任意一项的式(I)的化合物，其中R₇为：

27.根据权利要求1-18中任意一项的式(I)的化合物，其中R₇为-(CH₃)_p-(C₃-C₆)-环烷基-(CH₃)_q-，且p和q不是都为0。

28.根据权利要求1-27中任意一项的式(I)的化合物，其中R₁₀为腈基。

29.根据权利要求13的式(I)的化合物，其中A为：

30.根据权利要求13的式(I)的化合物，其中A为：

31.根据权利要求1的式(Ia)的化合物：

32.根据权利要求1的式(Ib)的化合物：

33.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为：

(8R)-8-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]异吲哚-1(7H)-酮；

9-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-6-氟-3，4，9，10-四氢-2H-吡喃并[2，3-h]异喹啉-1(8H)-酮；或

8-{环丙基甲基-[3-(5-氟-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)环丁基]-氨基}-5-甲氧基-2，3，8，9-四氢-7H-吡喃并[3，2-e]异吲哚-1-酮；或

8-{环丁基甲基-[3-(5-氟-3-甲基-2，3--二氢-1H-吲哚-3-基甲基)环丁基]-氨基}-5-甲氧基-2，3，8，9-四氢-7H-吡喃并[3，2-e]异吲哚-1-酮；或

8-{环丁基甲基-[3-(5-氟-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-环丁基]-氨基}-5-氟-2，3，8，9-四氢-7H-吡喃并[3，2-e]异吲哚-1-酮；或其药学上可接受的盐。

34.组合物，其包含至少一种根据权利要求1-33或53-58中任意一项的式(I)的化合物和药学上可接受的载体。

35.治疗患者中枢神经系统障碍的方法，包括对有这类治疗需要的患者施用有效治疗该障碍的用量的根据权利要求1-33或53-58中任意一项的化合物。

36.抑制患者5-羟色胺受体的方法，包括对有这类治疗需要的患者施用有效抑制该受体的用量的权利要求1-33或53-58中任意一项的化合物。

37.调节患者5-HT_1A受体的活性的方法，包括对有这类治疗需要的患者施用有效调节所述活性用量的根据权利要求1-33或53-58中任意一项的化合物。

38.拮抗患者5-HT_1A受体的方法，包括对有这类治疗需要的患者施用有效拮抗该受体的用量的根据权利要求1-33或53-58中任意一项的化合物。

39.结合患者5-HT_1A受体的方法，包括对有这类治疗需要的患者施用有效结合所述受体用量的根据权利要求1-33或53-58中任意一项的化合物。

40.调节患者5-羟色胺再摄取的方法，包括对有这类治疗需要的患者施用有效调节所述活性的用量的根据权利要求1-33或53-58中任意一项的化合物。

41.制备根据权利要求1-33或53-58中任意一项的式(I)的化合物的方法，其中所述的方法包括：

(a)硝化式(II)的化合物：

(b)还原该化合物而得到式(III)的化合物：

和

(c)用式(IV)的醛使式(III)的化合物进行还原氨基化：

其中R₂为R₇相应的醛，该反应在充足的条件下产生下式的化合物：

42.制备根据权利要求1的式(I)的化合物的方法，其中该方法包括：

(a)在足以进行还原氨基化的条件下合并式(III)的化合物：

与式(VIII)的化合物：

其中R₂为R₇相应的胺；

43.根据权利要求41的方法，其中所述的方法进一步包括在步骤(b)前在足以产生式(IIa)的化合物的条件下用烷基卤使式(II)的化合物烷基化的步骤：

其中R₃为-(C₁-C₃)-烷基。

44.制备式(XII)的化合物的方法，

其中所述的方法包括：

(a)使式(X)的化合物：

在足以产生式(XI)的化合物的条件下进行重排反应：

(b)分离式(XI)的化合物；

(c)使式(XI)的化合物脱保护而产生式(XII)的化合物：

其中R₄和R₅各自独立为氢、羟基、直链或支链-(C₁-C₆)-烷基、直链或支链-(C₂-C₆)-链烯基、卤素、-COR₁₄、-OR₁₄、-SR₁₄、-SO₂NR₁₄R₁₅、-NO₂、-CONR₁₄R₁₅或-(C₃-C₆)-环烷基，其任选包含氮、氧或硫原子，且

R₁₄和R₁₅各自独立为氢、羟基、卤素、直链或支链(C₁-C₆)-烷基或直链或支链(C₂-C₆)-链烯基。

45.根据权利要求44的方法，进一步包含使式(XII)的化合物在足以产生式(XIIa)的化合物的条件下进行炔丙基化反应：

46.制备根据权利要求1的式(I)的化合物的方法，其中所述的方法包括：

(a)硝化式(XIII)的化合物：

(b)还原该化合物而得到式(XIV)的化合物：

和

(c)用式(IV)的醛使式(XIV)的化合物进行还原氨基化：

其中R₂为R₇相应的醛，在足以产生式(XV)的化合物的条件下反应：

其中R₆为-(C₁-C₃)-烷基；

或任选通过与式R₆CHO的化合物反应进行还原氨基化而产生式(XVII)的化合物：

其中R₆如权利要求1中所定义。

47.制备根据权利要求1的式(I)的化合物的方法，其中该方法包括：

(a)在还原氨基化的条件下合并式(XIV)的化合物：

与式(VIII)的化合物：

48.制备式(IIb)的化合物的方法：

包括：

(a)保护式(XVII)的甲酸：

其中R₁为-Br、-Cl或-OSO₂CF₃；

R₄和R₅各自独立为氢、羟基、直链或支链-(C₁-C₆)-烷基、直链或支链-(C₂-C₆)-链烯基、卤素、-COR₁₄、-OR₁₄、-SR₁₄、-SO₂NR₁₄R₁₅、-NO₂、-CONR₁₄R₁₅或-(C₃-C₆)-环烷基，其任选包含氮、氧或硫原子，其中R₁₄和R₁₅各自独立为氢、羟基、卤素、直链或支链(C₁-C₆)-烷基或直链或支链(C₂-C₆)-链烯基，

且R₃为氢、羟基、卤素、-(C₁-C₃)-烷基、-O-(C₁-C₃)-烷基、-(C₃-C₆)-环烷基、-SO₂R₂₀或-COR₂₀，其中-(C₁-C₃)-烷基、-O-(C₁-C₃)-烷基或-(C₃-C₆)-环烷基任选为支链的；

该步骤在足以产生式(XVIII)的化合物的条件下通过烷基化进行：

(b)用甲基替换R₁而产生式(XIX)的化合物：

(d)在足以产生式(XXI)的化合物的条件下使式(XX)的化合物脱保护：

和

(e)在足以产生式(XXII)的化合物的条件下炔丙基化：

49.制备式(XXIII)的化合物的方法：

包括：

(a)在足以产生式(XXVI)的化合物的条件下使式(XXIV)的化合物：

与式(XXV)的化合物反应：

(b)还原式(XXVI)的化合物而产生式(XXVII)的饱和甲酯：

(c)在足以提供式(XXVIII)的甲酸的条件下水解所述的酯：

其中R₄和R₅各自独立为氢、羟基、直链或支链-(C₁-C₆)-烷基、直链或支链-(C₂-C₆)-链烯基、卤素、-COR₁₄、-OR₁₄、-SR₁₄、-SO₂NR₁₄R₁₅、-NO₂、-CONR₁₄R₁₅或-(C₃-C₆)-环烷基，其任选包含氮、氧或硫原子，其中R₁₄和R₁₅各自独立为氢、羟基、卤素、直链或支链(C₁-C₆)-烷基或直链或支链(C₂-C₆)-链烯基。

50.制备式(XXXI)的化合物的方法：

所述的方法包含下列步骤：

(b)分离式(XXX)的化合物；

(c)使式(XXX)的化合物脱保护而产生式(XXXI)的化合物：

51.权利要求1-33或53-58中任意一项所述的用作药物的化合物。

52.权利要求1-33或53-58中任意一项所述的化合物在制备用于治疗患者中枢神经系统障碍，抑制患者5-羟色胺受体，调节患者5-HT_1A受体活性，拮抗患者5-HT_1A受体，结合患者5-HT_1A受体或调节患者5-羟色胺再摄取的药物中的用途。

53.根据权利要求1的式(Ic)的化合物：

其中R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂如上述所定义。

54.权利要求53的化合物，其中至少一个R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁如下所定义：R₃、R₄、R₈、R₉和R₁₁为氢；R₅为-OCH₃或氟；R₆为-(CH₂)_m-B，其中-B为-(C₃-C₅)-环烷基；R₇为-(CH₂)_p-(C₃-C₆)-环烷基-(CH₂)_q-；R₁₀为卤素；且R₁₂为-(C₁-C₆)-烷基。

55.权利要求54的化合物，其中就B而言，p为0且q为1或p为1且q为0，且所述的环烷基为环丁基。

56.权利要求54的化合物，其中R₅为-OCH₃。

57.权利要求54的化合物，其中R₁₀为氟。

58.权利要求54的化合物，其中R₁₂为甲基或乙基。