CN106831676A - 一种5‑氰基苯酞的合成方法 - Google Patents

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陈化群
史汝金
谭新
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

本发明公开了一种5‑氰基苯酞的合成方法，步骤为1）以4‑氰基‑2‑甲基苯甲酸甲酯为起始原料，以N‑溴代丁二酰亚胺为卤代试剂，在氮气保护下，溶解在溶剂中，并引发反应，加热至回流反应，洗涤并干燥后，蒸除溶剂，得到2‑溴甲基‑4‑氰基苯甲酸甲酯；2）上述反应得到的2‑溴甲基‑4‑氰基苯甲酸甲酯进行加热关环反应，重结晶得到5‑氰基苯酞。本发明工艺路线简单，避免了使用有毒或对空气有污染的原料。

Description

一种5-氰基苯酞的合成方法
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种药物中间体5-氰基苯酞的合成方法。
背景技术
5-氰基苯酞(5-Cyanophthalide)化学名为：1,3-二氢-1-氧-5-异苯并呋喃腈，是合成抗抑郁药西酞普兰(Citalopram)的关键中间体，在现有国内外的文献报道中，合成方法主要有以下几种：
方法一：以苯二甲酸和多聚甲醛为起始原料在发烟硫酸作用下制得5-羧基苯酞，经氯化亚砜酰氯化，氨水酰胺化和环丁砜脱水等反应而制得。该方法在文献《黑龙江医药》Vol22(4),499-500,2009；《中国医药杂志》Vol36(1),6-8,2005；PCT Int.Appl.，2005111010；PCT Int.Appl.，2001051477等文献中均有论述，其合成工艺大致过程为：
该方法工艺周期长，工艺复杂，后期处理产生大量酸水，废酸气，不环保。
方法二：以邻苯二甲酰亚胺为起始原料经过硝化、还原、环合、Sandmeyer氰化反应，合成了5-氰基苯酞。该方法在《中国药业》20(17),6-7,2011；《化学与生物工程》23(6),17-18,2006；以及Hung.Pat.Appl.,2003001605等文献中均有论述，其合成工艺大致为：
该方法同样存在工艺周期长，工艺复杂，收率低，后处理复杂的缺点，而且工艺过程涉及剧毒物质氰化钠，不利于工业化大生产。
发明内容
本发明涉及一种5-氰基苯酞的合成方法，工艺路线简单，避免了使用有毒或对空气有污染的原料。
为了实现上述目的，本发明采用下述技术方案予以实现：
针对现有合成5-氰基苯酞的反应工艺周期长，工艺复杂的缺点，提供了一条简便方法。其反应步骤为：
1)以4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(英文名称methyl 4-cyano-2-methylbenzoate)为起始原料，以NBS(N-溴代丁二酰亚胺)为卤代试剂，其中4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯和NBS的摩尔比为1:1-1.5，优选为1:1；在氮气或氩气等惰性气体保护下，溶解在非质子性溶剂中，所述非质子性溶剂优选为四氯化碳、氯仿或苯，溶剂的用量为4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯用量的5-100倍(v/m)；并引发反应，加热至回流反应5-16h，经水洗，饱和食盐水洗，然后经无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，得到2-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)；
所述引发反应采用紫外光照或偶氮引发剂；所述紫外光照强度为100-300mW/cm2；所述偶氮引发剂采用偶氮二异丁腈(AIBN)或偶氮二异庚腈，用量为4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯质量的0.1-10％，优选为0.5％。
2)上述反应得到的2-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯在150-220℃进行加热关环反应0.5-5h，降至室温后经95％乙醇重结晶，无水乙醇或冰醋酸二次重结晶，得到5-氰基苯酞(化合物3)。
本发明的反应过程中，溴代反应是关键步骤，其涉及自由基反应机理。优选的，可将NBS分批加入，在产品纯度及收率方面高于一次性加入NBS；其次，在一次性加入NBS过程中，反应物料的浓度越稀，产品纯度及收率相对越高。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是：本发明的5-氰基苯酞的合成方法反应流程短，工艺简单；避免使用发烟硫酸，氯化亚砜等原料，产生的三废少，环境友好；避免使用剧毒的氰化物，生产操作更加安全；为5-氰基苯酞的合成反应提供了一种新思路。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。
实施例1
在500mL的三口瓶中，氮气保护下加入4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯17.5g(0.1mol)，溶剂四氯化碳260mL，加入NBS 17.8g(0.1mol)，加热升温至回流同时紫外灯(强度100mW/cm2)照射引发反应后，反应继续回流12h，冷却至室温。100mL水洗一次，150mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得到黄色油状物2-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯，可不经纯化直接用于下一步。
上述黄色油状物22g，加入至100mL的反应瓶，在油浴中进行加热关环，加热至180℃，保温1.5h后，降至室温，加入65mL 95％乙醇重结晶，干燥，得到13g粗品，将粗品加入至65mL无水乙醇中，进行二次重结晶，得到淡黄色针状晶体9.5g，纯度98.5％(HPLC)，熔点200～203℃，总收率59.7％。
实施例2
在500mL的三口瓶中，氮气保护下加入4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯17.5g(0.1mol)，溶剂四氯化碳260mL，加入NBS 8.9g(0.05mol)，引发剂AIBN 0.1g，稍加热待反应引发后，搅拌1h，加入另一批NBS 8.9g(0.05mol)，反应继续回流10小时，冷却至室温，100mL水洗一次，150mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得到黄色油状物2-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯，可不经纯化直接用于下一步。
上述黄色油状物，加入至100mL的反应瓶，在油浴中进行加热关环，加热至200℃，保温1h后，降至室温，加入80mL 95％乙醇重结晶，干燥，得到11.8g粗品，将粗品加入至100mL冰醋酸中，进行二次重结晶，得到淡黄色针状晶体8.7g，纯度大于98.0％(HPLC)，熔点200～203℃，总收率55.0％。
实施例3
在500mL的三口瓶中，氮气保护下加入4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯17.5g(0.1mol)，溶剂四氯化碳260mL，加入NBS 17.9g(0.10mol)，引发剂AIBN 0.1g，稍加热待反应引发后，反应继续回流10小时，冷却至室温，加入100mL水洗一次，150mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得到黄色油状物2-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯，可不经纯化直接用于下一步。
上述黄色油状物，加入至100mL的反应瓶，在油浴中进行加热关环，加热至200℃，保温1h后，降至室温，加入80mL 95％乙醇重结晶，干燥，得到10.5g粗品，将粗品加入至100mL冰醋酸中，进行二次重结晶，得到淡黄色针状晶体7.9g，纯度大于97.2％(HPLC)，熔点199～203℃，总收率50.0％。
实施例4
在2000mL的三口瓶中，氮气保护下加入4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯17.5g(0.1mol)，溶剂四氯化碳875mL，加入NBS 17.9g(0.10mol)，引发剂AIBN 0.1g，稍加热待反应引发后，反应继续回流10小时，冷却至室温，加入100mL水洗一次，150mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得到黄色油状物2-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯，可不经纯化直接用于下一步。
上述黄色油状物，加入至100mL的反应瓶，在油浴中进行加热关环，加热至200℃，保温1h后，降至室温，加入80mL 95％乙醇重结晶，干燥，得到12.4g粗品，将粗品加入至100mL冰醋酸中，进行二次重结晶，得到淡黄色针状晶体10.2g，纯度大于98.0％(HPLC)，熔点200～203℃，总收率64.1％。
实施例5
在500mL的三口瓶中，氮气保护下加入4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯17.5g(0.1mol)，溶剂四氯化碳875mL，加入NBS 8.9g(0.05mol)，引发剂AIBN 0.1g，稍加热待反应引发后，搅拌1h，加入另一批NBS 8.9g(0.05mol)，反应继续回流10小时，冷却至室温，100mL水洗一次，150mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得到黄色油状物2-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯，可不经纯化直接用于下一步。
上述黄色油状物，加入至100mL的反应瓶，在油浴中进行加热关环，加热至200℃，保温1h后，降至室温，加入80mL 95％乙醇重结晶，干燥，得到13.9g粗品，将粗品加入至100mL冰醋酸中，进行二次重结晶，得到淡黄色针状晶体11.1g，纯度大于98.0％(HPLC)，熔点200～203℃，总收率69.8％。
以上实施例仅是本发明若干种优选实施方式中的几种，应当指出，本发明不限于上述实施例；对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种5-氰基苯酞的合成方法，其特征在于，步骤为：
1）以4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯为起始原料，以N-溴代丁二酰亚胺为卤代试剂，在氮气或惰性气体保护下，溶解在非质子性溶剂中，并引发反应，加热至回流反应，洗涤并干燥后，蒸除溶剂，得到2-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯；
2）上述反应得到的2-溴甲基-4-氰基苯甲酸甲酯进行加热关环反应，重结晶得到5-氰基苯酞。
2.根据权利要求1所述的5-氰基苯酞的合成方法，其特征在于，所述步骤1）中以紫外光照引发反应，所述紫外光照强度为100-300mW/cm2。
3.根据权利要求1所述的5-氰基苯酞的合成方法，其特征在于，所述步骤1）中以偶氮引发剂引发反应，所述偶氮引发剂采用偶氮二异丁腈或偶氮二异庚腈，用量为4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯质量的0.1-10%。
4.根据权利要求1-3任一项所述的5-氰基苯酞的合成方法，其特征在于，所述步骤1）中4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯和N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1-1.5。
5.根据权利要求1-3任一项所述的5-氰基苯酞的合成方法，其特征在于，所述步骤1）中非质子性溶剂为四氯化碳、氯仿或苯，溶剂的用量为4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯用量的5-100倍，v/m。
6.根据权利要求1-3任一项所述的5-氰基苯酞的合成方法，其特征在于，所述步骤1）中加热回流反应5-16h。
7.根据权利要求1-3任一项所述的5-氰基苯酞的合成方法，其特征在于，所述步骤1）中洗涤过程是先经过水洗，然后经过饱和食盐水洗。
8.根据权利要求1-3任一项所述的5-氰基苯酞的合成方法，其特征在于，所述步骤1）中干燥采用无水硫酸钠或无水硫酸镁。
9.根据权利要求1-3任一项所述的5-氰基苯酞的合成方法，其特征在于，所述步骤2）中重结晶过程是先经过95%乙醇重结晶，然后经过无水乙醇或冰醋酸二次重结晶。
10.根据权利要求1-3任一项所述的5-氰基苯酞的合成方法，其特征在于，所述步骤2）中加热关环反应温度为150-220℃，反应时间为0.5-5h。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101243091A (zh) * 2005-06-17 2008-08-13 惠氏公司 用作5－羟色胺抑制剂和5－ht1a激动剂和拮抗剂的三环化合物
WO2009039635A1 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 Painceptor Pharma Corporation Methods of modulating neurotrophin-mediated activity
WO2014039715A1 (en) * 2012-09-07 2014-03-13 University Of Rochester Methods and compositions for site-specific labeling of peptides and proteins

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101243091A (zh) * 2005-06-17 2008-08-13 惠氏公司 用作5－羟色胺抑制剂和5－ht1a激动剂和拮抗剂的三环化合物
WO2009039635A1 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 Painceptor Pharma Corporation Methods of modulating neurotrophin-mediated activity
WO2014039715A1 (en) * 2012-09-07 2014-03-13 University Of Rochester Methods and compositions for site-specific labeling of peptides and proteins

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D. CABARET ET AL: "Synthesis and Reactivity with â-Lactamases of "Penicillin-like" Cyclic Depsipeptides", 《J. ORG. CHEM.》 *
陈达: "苯酞系列化合物的合成工艺研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 *

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