CN104628686A - 一种带酰胺侧链的苯并呋喃制备工艺 - Google Patents
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Abstract
一种带酰胺侧链的苯并呋喃制备工艺，包括:邻羟基物、2-卤素取代物、溶剂及碱反应，得到2-(2-醛基-5-甲氧苯氧基)-丙酸乙酯；将第一产物、二氧六环与钠盐反应，得到2-甲基-6-甲氧基苯并呋喃；将二氯甲烷、氯化铝、草酰氯及第二产物混合得到2-甲基-3-羧基-6-甲氧基苯并呋喃；将第三产物、二氯甲烷、二氯亚砜及二甲基甲酰胺进行回流得到2-甲基-3-甲酰氯基-6-甲氧基苯并呋喃；将第四产物、四氢呋喃、一甲胺盐酸盐和碱反应，得到6-甲氧基-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；将第五产物、二氯甲烷和三溴化硼反应，得到带酰胺侧链的苯并呋喃。其收率达97%。
Description
技术领域
本发明是有关于一种苯并呋喃的制备工艺，更具体地说是一种带酰胺侧链的苯并呋喃制备工艺。
背景技术
苯并呋喃是重要的医药化工中间体，是许多天然产物及药物的结构主体骨架，也是多种医药以及许多目前正在开发新药的核心结构。于公开的文献中，苯并呋喃的合成方法可以简单地分为四种:(1)用苯酚和2-卤代酮反应生成苯氧基烷酮，酸催化直接脱水而得到苯并呋喃产物(Bull Soc.Chem.Jpn,1971,44,749)；(2)先制备2-(2'-羟基苯基)酮，在酸性条件下脱水得到苯并呋喃(Tetrahedron Lett,1980,21,4391)；(3)用水杨醛或2-羟基苯烷基酮和取代溴乙酸酯反应形成酚醚，在碱性催化下脱羧得到苯并呋喃(J.Org.Chem.1996,61,6498)；(4)各种钯催化的取代苯炔化合物关环得到苯并呋喃(J.Am.Chem.Soc.,2005,127,15022)。
于上述制备方法中，方法(1)主要用于制备2,3-二取代的苯并呋喃，主要缺点是脱水反应往往产生两种关环产物，分离困难，产率低，而且2-卤代酮原料不易得到。方法(2)的主要缺点是2-(2'-羟基苯基)酮(即苄酮)很难制备，加上酸催化脱水关环产率很低。方法(3)先形成酚醚，然后碱催化脱羧、关环分成三步反应，且在方法(3)用到的原料(取代的水杨醛或2-羟基苯烷基酮和2-卤代羧酸酯)都是商业大量生产的化工原料，即能制备2-取代，3-取代，又能制备2,3-二取代的苯并呋喃。但此方法的缺点是需要分成三步反应，操作成本高。方法(4)的缺点要用到贵重的钯催化剂，且需要原料邻溴代或碘代苯酚，成本高。
2-烷基苯并呋喃是药物研究和开发的一个备受欢迎的结构，现有的合成方法存在用到一些贵重催化剂，但是其缺点在于产率低，成本高，合成工艺很难放大生产。尽管上述方法(3)相比于其他方法具有一些明显的优点，但于公开的文献中很少利用方法(3)来制备2-烷基取代的苯并呋喃。另外有揭露方法(3)来制备2-羧酸酯取代的苯并呋喃(Tetrahedron 2000,56,8769)。
Kwiecien揭露采用5-硝基-2-羟基苯甲醛和2-溴代丁酸甲酯，2-溴代戊酸甲酯，2-溴代己酸甲酯反应生成酚醚，然后在氢氧化钠(NaOH)作用下水解成羧酸，最后在醋酸酐/醋酸钠/醋酸作用下关环、脱羧共三步反应得到相应的2-烷基苯并呋喃(Pol J.Chem.,2004,10,1865)。
于中国专利公开第CN102653529A号专利披露以邻羟基物，2-卤素取代物、溶剂和碱进行合成反应，并将所得到的反应物进行酸化脱羧之后得到苯并呋喃，但事实上，依据此专利所披露的内容所进行的反应，苯并呋喃的收率接近于0，表示根据中国专利公开第CN102653529A号专利所披露的方法缺乏工业化生产的实际应用价值。
另外，于美国专利公开第US20050137395号专利描述了采用3-羟基苯甲醚为起始原料在三氟醋酸银的催化下进行碘取代，然后在-78℃，CuI和Pd(PPh3)2Cl2的催化作用下和丙炔偶合关环，得到相应的2-甲基-6-甲氧基苯并呋喃。此方法是目前被用来制备2-甲基-6-甲氧基苯并呋喃的主要生产方法，但其缺点在于产率低，成本高，工艺可控性差。
另外，在制备2-甲基-3-甲酰氯基-6-甲氧基苯并呋喃，于美国专利公开第US2005137395A1号专利及世界专利公开第WO03106462A1号专利等报导是直接用草酰氯与酰氯基结合，但是酰氯在水中容易反应形成羧酸，造成回收率很低，而且粗品的纯度也不高。在一系列的制备反应中，于制备6-甲氧基-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的过程中，于美国专利公开第US2005137395A1号专利及世界专利公开第WO03106462A1号专利等报道采用的一甲胺是气体，溶解于四氢呋喃之后所形成的溶液状态极不稳定，这导致增加工艺难度和带来危险性隐患。
发明内容
基于上述需求，本发明的主要目的提供一种利用易于取得的原料来制备出高纯度的苯并呋喃的工艺方法。
本发明的目的在于，于制备2-甲基-6-甲氧基苯并呋喃，以2-溴丙酸乙酯取代目前文献所公开的2-碘-5-甲氧基苯酚，以提高产物的回收率。
本发明的另一目的在于，采用容易取得的原料一甲胺盐酸盐和氢氧化钠，以取代四氢呋喃一甲胺溶液来进行反应，使得反应过程容易控制，降低制备反应的危险程度。
本发明的再一目的在于，在制备苯并呋喃的工艺中，解决了文献中直接用草酰氯上酰氯基导致回收率低，本发明将草酰氯加入低温的反应物之后再与2-甲基-6-甲氧基苯并呋喃反应，不仅可以反应完全，也避免草酰氯在水中会产生羧酸，而无法反应的问题。
为达上述目的，本发明采用一种带酰胺侧链的苯并呋喃制备工艺，其特征在于，步骤包括:步骤(1):提供邻羟基物与2-卤素取代物、溶剂及碱于温度60℃-90℃进行合成反应以得到第一反应中间物，对第一反应中间物进行稀释，然后利用第一萃取液对稀释后的第一反应中间物进行次萃取以得到第一产物，其中第一产物为2-(2-醛基-5-甲氧苯氧基)-丙酸乙酯。步骤(2):将第一产物、二氧六环与钠盐于温度50℃进行合成反应以得到第二反应中间物，对第二反应中间物进行稀释，然后利用第二萃取液对第二反应中间物进行萃取以得到第二产物，其中第二产物为2-甲基-6-甲氧基苯并呋喃。步骤(3):将二氯甲烷及氯化铝混合并置于冰浴中进行合成反应，并加入草酰氯及第二产物进行混合，于移除冰浴之后，在温度25℃-30℃进行合成反应，并且利用蒸馏移除二氯甲烷，将水加入并在温度为40℃-50℃进行合成反应以得到第三反应中间物，再以第三萃取液对第三中间物进行萃取以得到第三产物，其中第三产物为2-甲基-3-羧基-6-甲氧基苯并呋喃。步骤(4):将第三产物、二氯甲烷、二氯亚砜及二甲基甲酰胺混合，并在温度为40℃-45℃进行回流程序以得到第四反应中间物，将甲苯加入第四反应中间物，然后再去除第四反应中间物的盐酸以得到第四产物，其中第四产物为2-甲基-3-甲酰氯基-6-甲氧基苯并呋喃。步骤(5):将第四产物、四氢呋喃、一甲胺盐酸盐和碱混和并进行合成反应以形成第五反应中间物，加入水对第五反应中间物稀释，并利用第四萃取液对第五反应中间物进行萃取以得到第五产物，其中第五产物为6-甲氧基-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺。步骤(6):将第五产物、二氯甲烷混和并置于冰浴、加入三溴化硼进行合成反应以形成第六反应中间物，利用水述第六反应中间物稀释，并藉由第五萃取液对稀释后的第六反应中间物进行萃取以得到第六产物，其中第六产物为带酰胺侧链的苯并呋喃，即为6-羟基-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺。
具体实施方式
实施例1:制备2-(2-醛基-5-甲氧苯氧基)-丙酸乙酯
于2L的反应瓶中加入2-羟基-4-甲氧基苯甲醛92.1g、2-溴丙酸乙酯120.7g、碳酸钾92g和二甲基甲酰胺(DMF,Dimethylformamide)900ml，将反应温度升温至60℃-90℃，优选为70℃-90℃，较佳是80℃-90℃，最佳实施温度为90℃，并在此温度下保温2小时，直至反应完全。接着，将此反应中间物稀释到2700ml的水中，并且分别用1000ml乙酸乙酯对反应中间物进行萃取三次，接着，再将经由三次乙酸乙酯溶液萃取后所得到的萃取液合并，接着利用饱和食盐水洗涤，及以无水硫酸钠进行干燥，利用蒸馏将反应中间物所包含的乙酸乙酯去除可得到第一产物，2-(2-醛基-5-甲氧苯氧基)-丙酸乙酯，其颜色呈淡黄色油状物，并且收率达98％以上。
实施例2:制备2-甲基-6-甲氧基苯并呋喃
于1L的反应瓶中加入实施例1制备得到的第一产物，2-(2-醛基-5-甲氧苯氧基)-丙酸乙酯100.8g和二氧六环500ml混和，并于室温下搅拌并将氯化钠14.4g缓慢加入反应瓶中，并与反应瓶中的溶液进行反应，加入完全之后，于温度50℃恒温并且保温1小时，于反应完全之后，将此反应中间物稀释到1000ml水中，并利用无机酸，例如盐酸(HCl)或是浓硫酸(H2SO4)，将此反应液的酸碱值(p H值)调整到3。接着，分别用1000ml乙酸乙酯对经过酸碱值调整后的反应中间物进行萃取三次，将经由三次乙酸乙酯溶液萃取后所得到的萃取液合并，再利用饱和食盐水洗涤，及以无水硫酸钠进行干燥，利用蒸馏将萃取液中的乙酸乙酯去除可得到第二产物，2-甲基-6-甲氧基苯并呋喃，且此产物呈淡黄色油状物，收率达93％。
实施例3:制备2-甲基-3-羧基-6-甲氧基苯并呋喃
于2L的反应瓶中加入二氯甲烷1250ml和氯化铝80.9g，搅拌冰浴，并将反应液的温度冷却到温度范围为0℃至零下15℃。接着，将草酰氯77g加入反应瓶的反应液中，搅拌30分钟之后，将前述实施例2所得到的第二产物，2-甲基-6-甲氧基苯并呋喃30g开始滴加于反应液内，于滴加完成之后形成反应中间物，将冰浴移除，并且将反应温度提高至25℃-30℃，最佳的反应温度为30度，且在此温度下将反应中间物保温2小时。于反应结束之后，以蒸馏的方式，将反应中间物所包含的二氯甲烷移除。接着，于已经移除二氯甲烷的反应中间物加水200ml，并且将反应中间物的反应温度提高至40℃-50℃，在此反应温度下进行保温3小时，至反应完全。于反应结束之后，分别用二氯甲烷300ml对反应中间物进行萃取三次，接着将经由三次二氯甲烷溶液萃取後所得到的萃取液合并，再利用饱和食盐水洗涤，及以无水硫酸钠进行干燥，利用蒸馏将经萃取后的萃取液(反应中间物)所包含的二氯甲烷去除可得到第三产物，2-甲基-3-羧基-6-甲氧基苯并呋喃，且此产物呈淡黄色油状物，收率达90％。
实施例4:制备2-甲基-3-甲酰氯基-6-甲氧基苯并呋喃
于1L的反应瓶中加入前述实施例3所得到的第三产物，2-甲基-3-羧基-6-甲氧基苯并呋喃41.2g和二氯甲烷650ml，在升温回流的程序中将二氯亚砜71.4g缓慢的滴加于反应瓶的反应液中，于滴加完成之后，再将1ml二甲基甲酰胺加入上述的反应液。在此实施例，于升温回流的程序中，其回流的温度范围在40℃-45℃之间，最优的回流温度范围为40℃-41℃。接着，在此回流温度下进行保温，直至反应中间物呈现澄清的状态。于反应结束之后，利用蒸馏将二氯甲烷和未反应完全的二氯亚砜去除。接着，加入少量的甲苯，并且再经由蒸馏去除反应中间物所包含的盐酸，而得到第四产物，2-甲基-3-甲酰氯基-6-甲氧基苯并呋喃，此产物为固液混合物，收率达97％。
实施例5:制备6-甲氧基-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
于500ml的反应瓶中加入由前述实施例4所得到的第四产物，2-甲基-3-甲酰氯基-6-甲氧基苯并呋喃43.5g和四氢呋喃300ml。接着，将一甲胺盐酸盐20.3g和氢氧化钠12g加入反应瓶中，与在反应瓶中的溶液进行混合并反应，在室温下对反应液进行搅拌8小时，于反应完全后，将反应液稀释到1L水中。接着，分别用3000ml乙酸乙酯对经过稀释的反应液进行萃取三次，将经由三次乙酸乙酯溶液萃取后所得到的萃取液合并，再利用饱和食盐水洗涤，及以无水硫酸钠进行干燥，利用蒸馏将萃取液中的乙酸乙酯去除，可得到呈淡黄色固定的第五产物，6-甲氧基-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其收率约达95％。于本实施例中，利用一甲胺盐酸盐和氢氧化钠较易取得的原料来进行制备，于原料的取得上及制备成本来说都比公开文献利用四氢呋喃一甲胺溶液要来的方便以及成本可以降低。
实施例6:制备6-羟基-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
于2L的反应瓶中加入于前述实施例5所得到的第五产物，6-甲氧基-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺40g和二氯甲烷1600ml，并将此反应瓶置于冰浴冷却至0度，开始滴加三溴化硼于反应瓶内与反应中间物进行反应，于滴加完成之后，保温2小时。于反应结束后，将反应中间物稀释到1000ml水中，此时反应液会分成水层及油层，水层分别用二氯甲烷300ml萃取3次，并将三次的萃取液合并，再利用饱和小苏打溶液对萃取液洗涤，接着再用饱和食盐水洗涤，及无水硫酸钠干燥，于蒸干之后得到本发明的最后产物，6-羟基-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其呈淡黄色且为固体状，收率达97％。
以上所述实施例，只是本发明的较佳实施例，并非用来限制本发明实施范围，故凡依本发明申请专利范围所述的构造、特征及原理所做的等效变化或修饰，均应包括于本发明专利申请范围内。上述各实施例中所使用的试剂如未特别注明，均是通过公开渠道购得。
Claims (10)
1.一种带酰胺侧链的苯并呋喃制备工艺，其特征在于，包括以下步骤:
(1)提供邻羟基物与2-卤素取代物、溶剂及碱于温度60℃-90℃进行合成反应以得到第一反应中间物，对所述第一反应中间物进行稀释，然后利用第一萃取液对稀释后的所述第一反应中间物进行次萃取以得到第一产物；
(2)将所述第一产物、二氧六环与钠盐于温度50℃進行合成反应以得到第二反应中间物，对所述第二反应中间物进行稀释，然後利用第二萃取液对所述第二反应中间物进行萃取以得到第二产物；
(3)将二氯甲烷及氯化铝混合并置于冰浴中进行合成反应，并加入草酰氯及所述第二产物进行混合，于移除冰浴之后，在温度25℃-30℃进行合成反应，并且利用蒸馏移除所述二氯甲烷，将水加入并在温度为40℃-50℃进行合成反应以得到第三反应中间物，再以第三萃取液对所述第三反应中间物进行萃取以得到第三产物；
(4)将所述第三产物、二氯甲烷、二氯亚砜及二甲基甲酰胺混合并在温度为40℃-45℃进行回流程序以得到第四反应中间物，将甲苯加入所述第四反应中间物，然后再去除所述第四反应中间物的盐酸以得到第四产物；
(5)将所述第四产物、四氢呋喃、一甲胺盐酸盐和碱混合并进行合成反应以形成第五反应中间物，加入水对所述第五反应中间物稀释，并利用第四萃取液对所述第五反应中间物进行萃取以得到第五产物；以及
(6)将所述第五产物、二氯甲烷混和并置于冰浴、加入三溴化硼进行合成反应以形成第六反应中间物，利用水对所述第六反应中间物稀释，并藉由第五萃取液对稀释后的所述第六反应中间物进行萃取以得到第六产物。
2.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述邻羟基物为2-羟基-4-甲氧基苯甲醛。
3.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述2-卤素取代物为2-溴丙酸乙酯。
4.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述溶剂为二甲基甲酰胺。
5.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，于步骤(2)中所述碱为碳酸钾及步骤(5)中所述碱为氢氧化钠。
6.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述第一萃取液、所述第二萃取液及所述第四萃取液为乙酸乙酯溶液及所述第三萃取液及所述第五萃取液为二氯甲烷。
7.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述第一产物为2-(2-醛基-5-甲氧苯氧基)-丙酸乙酯、所述第二产物为2-甲基-6-甲氧基苯并呋喃、所述第三产物为2-甲基-3-羧基-6-甲氧基苯并呋喃、所述第四产物为2-甲基-3-甲酰氯基-6-甲氧基苯并呋喃、所述第五产物为6-甲氧基-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺及第六产物为6-羟基-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺。
8.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤(2)还包括利用无机酸对所述第二反应中间物调整所述第二反应中间物的酸碱值，其中所述酸碱值为3。
9.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤(1)-(5)还包括以下步骤:
饱和食盐水洗涤步骤、无水硫酸钠干燥步骤及蒸馏步骤。
10.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤(6)还包括以下步骤:
饱和小苏打溶液洗涤步骤、饱和食盐水洗涤步骤、无水硫酸钠干燥步骤及蒸馏步骤。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150520 |