CN1671714A - 可用作治疗剂的噻吩并吡啶的苯并稠合杂芳基酰胺衍生物,包括它的药物组合物,及其使用方法 - Google Patents

可用作治疗剂的噻吩并吡啶的苯并稠合杂芳基酰胺衍生物,包括它的药物组合物,及其使用方法 Download PDF

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周茹
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Abstract

本发明涉及表示为结构式I的化合物及其前药或代谢物，或所述化合物、所述前药、和所述代谢物的药物可接受盐或溶剂合物，其中Z，Y，R11和R14，R15，R16，和R17定义如本文。本发明还涉及包含具有结构式I的化合物的药物组合物和通过施用具有结构式I的化合物而治疗哺乳动物的过度增殖性疾病的方法。

Description

可用作治疗剂的噻吩并吡啶的苯并稠合杂芳基 酰胺衍生物，包括它的药物组合物， 及其使用方法
本专利申请要求2002年6月14日递交的美国系列No.60/389,110的优先权，在此将其作为参考以任何目的完全并入本发明。
本发明的领域
本发明涉及可用于治疗哺乳动物的过度增殖性疾病(hyperproliferative disease)，如癌的新型噻吩并吡啶和噻吩并吡啶衍生物。本发明还涉及一种在治疗哺乳动物，尤其人的过度增殖性疾病时使用这些化合物的方法，和包含这些化合物的药物组合物。
本发明的背景
已知的是，细胞可因为一部分其DNA转化成致癌基因(即，在活化时导致形成恶性肿瘤细胞的基因)而变成癌性。许多致癌基因编码能够造成细胞转化的异常酪氨酸激酶蛋白质。或者，正常原癌基因酪氨酸激酶的过度表达也可导致增殖性病症，有时导致恶性表型。
受体酪氨酸激酶是跨越细胞膜的大酶并具有生长因子如表皮生长因子的细胞外结合区，跨膜区，和用作激酶以磷酰化蛋白质中的特定酪氨酸残基和因此影响细胞增殖的细胞内部分。前述酪氨酸激酶可被划分为生长因子受体(如EGFR，PDGFR，FGFR和erbB2)或非受体(如c-src和bcr-abl)激酶。已知的是，这些激酶通常在普通人类癌如乳腺癌，胃肠癌如结肠、直肠或胃癌，白血病，和卵巢、支气管或胰腺癌中异常表达。异常erbB2活性与乳腺，卵巢，非小细胞肺，胰腺，胃和结肠癌有关。还已经发现，表皮生长因子受体(EGFR)在许多人类癌如大脑，肺，鳞状细胞，膀胱，胃，乳腺，头和颈，食道，妇科和甲状腺癌中突变或过度表达。因此人们相信，受体酪氨酸激酶的抑制剂，如本发明的化合物可用作哺乳动物癌细胞的生长的选择性抑制剂。
还已经发现，EGFR抑制剂可用于治疗胰腺炎和肾疾病(如增殖性肾小球性肾炎和糖尿病诱导的肾疾病)，和可减少成功的胚细胞植入和因此可用作避孕药。参见PCT国际申请出版物号WO 95/19970(1995年7月27日出版)，在此将其作为参考完全并入本发明。
已知的是，具有与人激酶含插入区的受体(KDR)或鼠胎儿肝脏激酶1(FLK-1)受体的高亲和性的多肽生长因子如血管内皮生长因子(VEGF)与内皮细胞的增殖和更尤其与血管发生和血管生成有关。参见PCT国际申请出版物号WO 95/21613(1995年8月17日出版)，在此将其作为参考完全并入本发明。能够结合或调整KDR/FLK-1受体的试剂，如本发明化合物可用于治疗涉及血管发生或血管生成的病症如糖尿病，糖尿病视网膜病，与年龄有关的黄斑变性，血管瘤，胶质瘤，黑素瘤，Kaposi′s肉瘤和卵巢，乳腺，肺，胰腺，前列腺，结肠和表皮样癌。
可用于治疗过度增殖性疾病的化合物还公开于以下专利和申请：PCT国际专利申请出版物号WO 00/38665(2001年7月6日出版)，PCT国际专利申请出版物号WO 97/49688(1997年12月31日出版)，PCT国际专利申请出版物号WO 98/23613(1998年6月4日出版)，美国专利申请号60/360,952(2002年3月1日出版)，美国专利申请号60/299,879(2001年6月21日出版)，美国专利申请号09/502,129(2000年2月10日出版)，美国专利申请号60/209,686(2000年6月6日出版)，美国专利申请号60/214,373(2000年6月28日出版)，美国专利申请号08/953,078(1997年10月17日出版)，美国专利No.6,071,935(2000年6月6日发行)，PCT国际专利申请出版物号WO 96/30347(1996年10月3日出版)，PCT国际专利申请出版物号WO 96/40142(1996年12月19日出版)，PCT国际专利申请出版物号WO 97/13771(1997年4月17日出版)，和PCT国际专利申请出版物号WO 95/23141(1995年8月31日出版)。前述专利和申请在此作为参考分别完全并入本发明。
本发明的概述
一方面，本发明涉及一种表示为结构式I的化合物：
Figure A0381810900121
其中：
Y是-NH-，-O-，-S-，或-CH2-；
Z是-O-，-S-，或-N-；
R14是C1-C6烷基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷基羟基，C3-C10环烷基氨基，或甲基脲基基团；
R15和R17独立地是H，卤素，或未取代的或被一个或多个R5基团取代的C1-C6烷基基团；
当Z是N时，R16是H或C1-C6烷基基团，优选甲基，和当Z是-O-或-S-时，R16不存在；
R11是H，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-C(O)NR12R13，-C(O)(C6-C10芳基)，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)tNR12R13，-SO2NR12R13或-CO2R12，其中所述R11基团的所述C1-C6烷基，-C(O)(C6-C10芳基)，-(CH2)t(C6-C10芳基)，和-(CH2)t(5至10元杂环)部分是未取代的或被一个或多个R5基团取代；
每个R5独立地选自卤素，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，叠氮基，-C(O)R8，-C(O)OR8，-OC(O)R8，-OC(O)OR8，-NR6C(O)R7，-C(O)NR6R7，-NR6R7，-OR9，-SO2NR6R7，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，C1-C6烷基氨基，-(CH2)jO(CH2)qNR6R7，-(CH2)tO(CH2)qOR9，-(CH2)tOR9，-S(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-C(O)(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)tO(CH2)j(C6-C10芳基)，-(CH2)tO(CH2)q(5至10元杂环)，-C(O)(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7，-(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7，-(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8，(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9，-(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)jNR7(CH2)tR6，-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)，和-SO2(CH2)t(5至10元杂环)，所述R5基团的-(CH2)q-和-(CH2)t-部分任选包括碳-碳双或三键，其中t是整数2至6，和所述R5基团的烷基，芳基和杂环部分是未取代的或用一个或多个独立地选自卤代，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-OH，-C(O)R8，-C(O)OR8，-OC(O)R8，-OC(O)OR8，-NR6C(O)R7，-C(O)NR6R7，-(CH2)tNR6R7，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)tO(CH2)qOR9，和-(CH2)tOR9的取代基取代；
每个R6和R7独立地选自H，OH，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)tO(CH2)qOR9，-(CH2)tCN(CH2)tOR9，-(CH2)tCN(CH2)tR9和-(CH2)tOR9，且所述R6和R7基团的烷基，芳基和杂环部分是未取代的或用一个或多个独立地选自羟基，卤代，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-C(O)R8，-C(O)OR8，-CO(O)R8，-OC(O)OR8，-NR9C(O)R10，-C(O)NR9R10，-NR9R10，C1-C6烷基，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)tO(CH2)qOR9，和-(CH2)tOR9的取代基取代，其中当R6和R7都连接到相同的氮上时，那么R6和R7不都直接通过氧键接到氮上；
每个R8独立地选自H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)t(C6-C10芳基)，和-(CH2)t(5至10元杂环)；
每个R9和R10独立地选自H，-OR6，C1-C6烷基，和C3-C10环烷基；
其中j是整数0至2，t是整数0至6，q是整数2至6；和
每个R12和R13独立地选自H，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)t(C3-C10环烷基)，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)tO(CH2)qOR9，和-(CH2)tOR9，且所述R12和R13基团的烷基，芳基和杂环部分是未取代的或用一个或多个独立地选自R5的取代基取代，或R12和R13与它们所连接的氮一起形成C5-C9氮杂双环，吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，异喹啉基，或二氢异喹啉基环，其中所述C5-C9氮杂双环，吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，异喹啉基，或二氢异喹啉基环是未取代的或用一个或多个R5取代基取代，其中R12和R13不都直接通过氧键接到氮上；
或其前药，或所述化合物和所述前药的药物可接受盐或溶剂合物。
在具有结构式I的化合物的一个实施方案中，R11是-(CH2)t(5至10元杂环)，-C(O)NR12R13，-SO2NR12R13和-CO2R12，其中所述R11基团-(CH2)t(5至10元杂环)是未取代的或被一个或多个R5基团取代和其中每个R12和R13独立地选自H，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)t(C3-C10环烷基)，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)tO(CH2)qOR9，-(CH2)tOR9，且所述R12和R13基团的烷基，芳基和杂环部分是未取代的或被一个或多个独立地选自R5的取代基取代，或R12和R13与它们所连接的氮一起形成C5-C9氮杂双环，吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，异喹啉基，或二氢异喹啉基环，其中所述C5-C9氮杂双环，吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，异喹啉基，或二氢异喹啉基环是未取代的或被一个或多个R5取代基取代，其中所述R12和R13不都直接通过氧键接到氮上。
在具有结构式I的化合物的另一实施方案中，R11是-(CH2)t(5至10元杂环)，和-C(O)NR12R13。
在具有结构式I的化合物的另一实施方案中，R11是-C(O)NR12R13，其中R12和R13独立地选自H，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)t(C3-C10环烷基)，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)tO(CH2)qOR9，-(CH2)tOR9，其中t是整数0至6，q是整数2至6，且所述R12和R13基团的烷基，芳基和杂环部分是未取代的或用一个或多个独立地选自R5的取代基取代，或R12和R13与它们所连接的氮一起形成C5-C9氮杂双环，吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，异喹啉基，或二氢异喹啉基环，其中所述C5-C9氮杂双环，吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，异喹啉基，或二氢异喹啉基环是未取代的或用1至5个R5取代基取代，其中R12和R13不都直接通过氧键接到氮上。
在具有结构式I的化合物的另一实施方案中，R11是-C(O)NR12R13，其中R12和R13与它们所连接的氮一起形成C5-C9氮杂双环，吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，异喹啉基，或二氢异喹啉基环，其中所述C5-C9氮杂双环，吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，异喹啉基，或二氢异喹啉基环是未取代的或用1至5个R5取代基取代。
在具有结构式I的化合物的另一实施方案中，R11是-C(O)NR12R13，其中R12和R13与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，异喹啉基，或二氢异喹啉基环，其中所述吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，异喹啉基，或二氢异喹啉基环是未取代的或用1至5个R5取代基取代。
在具有结构式I的化合物的另一实施方案中，R11是-C(O)NR12R13，其中R12和R13与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，或硫代吗啉基环，其中所述吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，或硫代吗啉基环是未取代的或用1至5个R5取代基取代。
在具有结构式I的化合物的另一实施方案中，R11是-C(O)NR12R13，其中R12和R13与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基环是未取代的或用1至5个R5取代基取代。
在具有结构式I的化合物的另一实施方案中，R11是-C(O)NR12R13，其中R12和R13与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基环，其中所述吡咯烷基是未取代的或用1至5个R5取代基取代。
在具有结构式I的化合物的另一实施方案中，R11是-C(O)NR12R13，其中R12和R13与它们所连接的氮一起形成吡咯烷-1-基环，其中所述吡咯烷-1-基是未取代的或被1至5个R5取代基取代。
在具有结构式I的化合物的另一实施方案中，R11是-(CH2)t(5至10元杂环)基团，其中所述-(CH2)t(5至10元杂环)基团是未取代的或被1至5个R5基团取代。
在具有结构式I的化合物的另一实施方案中，R11是-(CH2)t(5-8元杂环)基团，所述-(CH2)t(5-8元杂环)基团是未取代的或被1至5个R5基团取代。
在具有结构式I的化合物的另一实施方案中，R11是-(CH2)t(5或6元杂环)基团，所述-(CH2)t(5或6元杂环)基团是未取代的或被1至5个R5基团取代。
在具有结构式I的化合物的另一实施方案中，R11是-(CH2)t(5元杂环)基团，所述-(CH2)t(5元杂环)基团是未取代的或被1至5个R5基团取代。
在具有结构式I的化合物的另一实施方案中，R11是-(CH2)t噻唑基，其中t是整数0至6，所述-(CH2)t噻唑基是未取代的或被1至5个R5基团取代。
在另一实施方案中具有结构式I的化合物，R11是噻唑基，所述噻唑基是未取代的或被1至5个R5基团取代。
在另一实施方案中具有结构式I的化合物，R11是咪唑基，所述咪唑基是未取代的或被1至5个R5基团取代。
本发明还涉及表示为结构式II的化合物：
Figure A0381810900161
其中：
Z是-O-，-S-，或-N-；
R14是C1-C6烷基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷基羟基，C3-C10环烷基氨基，或甲基脲基基团；
R15和R17独立地是H，卤素，或C1-C6烷基基团；
当Z是N时，R16是H或C1-C6烷基基团；和当Z是-O-或-S-时，R16不存在；和其中R11如具有结构式I的所述化合物，前药，代谢物，盐或溶剂合物所定义，或其前药或代谢物，所述化合物、所述前药、和所述代谢物的药物可接受盐或溶剂合物。
在一个实施方案中，R16是甲基。
在另一实施方案中，R14是甲基。
本发明进一步涉及表示为结构式III的化合物：
Figure A0381810900171
其中：
R14是C1-C6烷基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷基羟基，C3-C10环烷基氨基，或甲基脲基基团；
R15和R17独立地是H或C1-C6烷基基团；和
R11是未取代的或被一个或多个选自-C(O)OR8，C1-C6烷基，和-(CH2)tOR9的基团取代的杂环或杂芳基基团，其中t是整数0至6；
每个R8独立地选自H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)t(C6-C10芳基)，和-(CH2)t(5至10元杂环)，其中t是整数0至6；
每个R9独立地选自H，C1-C6烷基，和C3-C10环烷基；或
其前药，所述化合物和所述前药的药物可接受盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明是表示为结构式IV的化合物：
Figure A0381810900172
其中：
R14是C1-C6烷基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷基羟基，C3-C10环烷基氨基，或甲基脲基基团；
R15和R17独立地是H或C1-C6烷基基团；和
R11是未取代的或被一个或多个选自-C(O)OR8，C1-C6烷基，和-(CH2)tOR9的基团取代的杂环或杂芳基基团，其中t是整数0至6；
每个R8独立地选自H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)t(C6-C10芳基)，和-(CH2)t(5至10元杂环)，其中t是整数0至6；
每个R9是独立地选自H，C1-C6烷基，和C3-C10环烷基；或
其前药或代谢物，所述化合物、所述前药、和所述代谢物的药物可接受盐或溶剂合物。
具有结构式II，III，和IV的以上化合物可用于制备表示为结构式I的以上化合物。
在另一实施方案中，本发明包含选自以下的化合物：
Figure A0381810900191
Figure A0381810900201
或其前药或代谢物，或所述化合物、所述前药、和所述代谢物的药物可接受盐或溶剂合物。
可用具有结构式I的化合物，和其前药，所述化合物和所述前药的药物可接受盐或溶剂合物根据本发明方法治疗的患者包括，例如，已被诊断为具有牛皮癣，BPH，肺癌，眼癌，骨癌，胰腺癌，皮肤癌，头和颈癌，皮肤或眼内黑素瘤，子宫癌，卵巢癌，直肠癌，肛区癌，胃癌，结肠癌，乳腺癌，妇科肿瘤(如，子宫肉瘤，输卵管癌，子宫内膜，宫颈癌，阴道癌或外阴癌)，Hodgkin′s疾病，食道癌，小肠癌，内分泌体系癌(如，甲状腺，甲状旁腺或肾上腺的癌)，软组织的肉瘤，尿道癌，阴茎癌，前列腺癌，慢性或急性白血病，儿童的实体肿瘤，淋巴细胞淋巴瘤，膀胱癌，肾或输尿管癌(如，肾细胞癌，肾盂癌)，或中枢神经系统的肿瘤(如，原发性CNS淋巴瘤，脊柱轴肿瘤，脑干胶质瘤或垂体腺瘤)的患者。
本发明还涉及包含具有结构式I的化合物的前药的药物组合物和通过给药此前药而用于治疗异常细胞生长的方法。具有游离氨基，酰氨基，羟基或羧酸基团的结构式I的化合物可被转化成前药。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物的过度增殖性病症的药物组合物，包含治疗有效量的具有结构式I的化合物，或其前药，所述化合物和所述前药的药物可接受盐或溶剂合物，和药物可接受载体。在一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗癌如大脑，肺，眼睛，鳞状细胞，膀胱，胃，胰腺，乳腺，头，颈，肾，肾，卵巢，前列腺，结肠直肠，食道，妇科或甲状腺癌。在另一实施方案中，所述药物组合物用于治疗非癌性过度增殖性病症如皮肤(如，牛皮癣)或前列腺(如，良性前列腺肥大(BPH))的良性增生。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物的胰腺炎或肾疾病(包括增生性肾小球性肾炎和糖尿病诱导的肾疾病)的药物组合物，包含治疗有效量的具有结构式I的化合物，或其前药，所述化合物和所述前药的药物可接受盐或溶剂合物，和药物可接受载体。
本发明还涉及用于防止哺乳动物的胚细胞植入的药物组合物，包含治疗有效量的具有结构式I的化合物，或其前药，所述化合物和所述前药的药物可接受盐或溶剂合物，和药物可接受载体。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物的与血管发生或血管生成有关的疾病的药物组合物，包含治疗有效量的具有结构式I的化合物，或其前药，所述化合物和所述前药的药物可接受盐或溶剂合物，和药物可接受载体。在一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗选自以下的疾病：肿瘤血管生成，慢性炎症疾病如类风湿病关节炎，动脉粥样硬化，皮肤疾病如牛皮癣，excema，和硬皮病，糖尿病，糖尿病性视网膜病变，早产儿视网膜病变，与年龄相关的黄斑变性(age-related macular degeneration)，血管瘤，胶质瘤，黑素瘤，Kaposi′s肉瘤和卵巢，乳腺，肺，胰腺，前列腺，结肠和表皮样癌。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物的过度增殖性疾病的方法，包括向所述哺乳动物供给治疗有效量的具有结构式I的化合物，或其前药，所述化合物和所述前药的药物可接受盐或溶剂合物。在一个实施方案中，所述方法涉及对癌如脑，肺，眼睛，鳞状细胞，膀胱，胃，胰腺，乳腺，头，颈，肾，肾，卵巢，前列腺，结肠直肠，食道，妇科或甲状腺癌的治疗。在另一实施方案中，所述方法涉及对非癌性过度增殖性疾病如皮肤(如，牛皮癣)或前列腺(如，良性前列腺肥大(BPH))的良性增生的治疗。
本发明还涉及一种用于治疗哺乳动物的过度增殖性疾病的方法，包括向所述哺乳动物供给治疗有效量的结构式I的化合物，或其前药，所述化合物和所述前药的药物可接受盐或溶剂合物，并结合供给选自有丝分裂抑制剂，烷基化剂，抗代谢物，嵌入性抗生素，生长因子抑制剂，细胞周期抑制剂，酶，拓扑异构酶抑制剂，生物响应修饰剂，抗激素，和抗雄激素物质的抗肿瘤剂。
包括向所述哺乳动物供给治疗有效量的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的哺乳动物过度增殖性疾病的治疗可导致血压的持续增加。本发明的化合物可与抗高血压剂，如可购自Pfizer的NORVASC或PROCARDIA XL结合使用，用于治疗哺乳动物的过度增殖性疾病。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物的涉及血管发生或血管生成的疾病的药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物，前药，代谢物，盐或溶剂合物，治疗有效量的抗高血压药的化合物，前药，代谢物，盐或溶剂合物，和药物可接受载体。
本发明还涉及用于抑制哺乳动物，包括人的异常细胞生长的药物组合物，包含有效地抑制金合欢基蛋白质转移酶的量的具有定义如上的结构式I的化合物，或其前药，所述化合物和所述前药的药物可接受盐或溶剂合物，和药物可接受载体。
本发明还涉及用于抑制哺乳动物的异常细胞生长的药物组合物，包含一定量的具有结构式I的化合物，或其前药，所述化合物和所述前药的药物可接受盐或溶剂合物，并结合一定量的化学治疗剂，其中该化合物，盐，溶剂合物，或前药，和化学治疗剂的量一起有效地抑制异常细胞生长。许多化学治疗剂是本领域已知的。在一个实施方案中，化学治疗剂选自有丝分裂抑制剂，烷基化剂，抗代谢物，嵌入性抗生素，生长因子抑制剂，细胞周期抑制剂，酶，拓扑异构酶抑制剂，生物响应修饰剂，抗激素，如抗雄激素。
本发明进一步涉及一种用于抑制哺乳动物的异常细胞生长的方法，该方法包括向该哺乳动物供给一定量的具有结构式I的化合物，或其前药，所述化合物和所述前药的药物可接受盐或溶剂合物，并结合放射治疗，其中该化合物，盐，溶剂合物或前药的量与放射治疗相结合能够有效地抑制该哺乳动物的异常细胞生长。用于进行放射治疗的技术是本领域已知的，而且这些技术可用于本文所述的联合治疗中。本发明化合物在该联合治疗中的给药可按照本文所述而确定。
相信具有结构式I的化合物可使异常细胞对放射治疗更敏感以杀死和/或抑制这些细胞的生长。因此，本发明进一步涉及一种用于使哺乳动物的异常细胞对放射治疗敏感的方法，包括向该哺乳动物供给一定量的具有结构式I的化合物或其前药，所述化合物和所述前药的药物可接受盐或溶剂合物，所述量有效地使异常细胞对放射治疗敏感。该化合物，盐，溶剂合物或前药在该方法中的量可根据本文所述确认这些化合物的有效量的方法确定。
本发明还涉及一种用于抑制哺乳动物的异常细胞生长的方法和药物组合物，其中包含一定量的具有结构式I的化合物，或其前药，所述化合物和所述前药的药物可接受盐或溶剂合物，或其同位素标记的衍生物，和一定量的一种或多种选自抗血管生成剂，信号转导抑制剂，和抗增殖剂的物质。
抗血管生成剂，如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂，MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂，和COX-II(环加氧酶II)抑制剂可与具有结构式I的化合物和本文所述的药物组合物结合使用。有用的COX-II抑制剂的例子包括CELEBREXTM(alecoxib)，valdecoxib，和rofecoxib。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的例子描述于WO 96/33172(1996年10月24日出版)，WO 96/27583(1996年3月7日出版)，欧洲专利申请No.97304971.1(1997年7月8日递交)，欧洲专利申请No.99308617.2(1999年10月29日递交)，WO 98/07697(1998年2月26日出版)，WO 98/03516(1998年1月29日出版)，WO 98/34918(1998年8月13日出版)，WO 98/34915(1998年8月13日出版)，WO 98/33768(1998年8月6日出版)，WO 98/30566(1998年7月16日出版)，欧洲专利出版物606,046(1994年7月13日出版)，欧洲专利出版物931,788(1999年7月28日出版)，WO90/05719(1990年5月31日出版)，WO 99/52910(1999年10月21日出版)，WO 99/52889(1999年10月21日出版)，WO 99/29667(1999年6月17日出版)，PCT国际申请No.PCT/IB98/01113(1998年7月21日出版)，欧洲专利申请No.99302232.1(1999年3月25日递交)，英国专利申请号9912961.1(1999年6月3日递交)，美国临时申请No.60/148,464(1999年8月12日出版)，美国专利5,863,949(1999年1月26日发行)，美国专利5,861,510(1999年1月19日发行)，和欧洲专利出版物780,386(1997年6月25日出版)，这些文献都在此作为参考完全并入本发明。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是具有较小或没有抑制MMP-1的活性的那些。更优选的是那些相对其它基质-金属蛋白酶(即MMP-1，MMP-3，MMP-4，MMP-5，MMP-6，MMP-7，MMP-8，MMP-10，MMP-11，MMP-12，和MMP-13)而言选择性地抑制MMP-2和/或MMP-9的那些。
可用于本发明的MMP抑制剂的一些具体例子是Prinomastat，RO32-3555，RS 13-0830，和在以下列表中提及的化合物：3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄基氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环丁基)-氨基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺；(R)3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-3-羧酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄基氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；和(R)3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸羟基酰胺；和所述化合物的药物可接受盐和溶剂合物。包括其它COX-II抑制剂和其它MMP抑制剂在内的其它抗血管生成剂也可用于本发明。
本发明进一步涉及一种用于治疗哺乳动物的与血管发生或血管生成有关的疾病的方法，包括向所述哺乳动物供给治疗有效量的权利要求1的化合物，前药，代谢物，盐或溶剂合物并结合供给治疗有效量的抗高血压剂。
具有结构式I的化合物也可与信号转导抑制剂，如可抑制EGFR(表皮生长因子受体)响应的试剂，如EGFR抗体，EGF抗体，和作为EGFR抑制剂的分子；VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂，如VEGF受体和可抑制VEGF的分子；和erbB2受体抑制剂，如结合至erbB2受体上的有机分子或抗体，例如，HERCEPTINTM(Genentech，Inc.，South San Francisco，California，USA)一起使用。
EGFR抑制剂例如描述于WO 95/19970(1995年7月27日出版)，WO98/14451(1998年4月9日出版)，WO 98/02434(1998年1月22日出版)，和美国专利5,747,498(1998年5月5日出版)，而且这些物质可用于本文所述的本发明。EGFR-抑制剂包括，但不限于，单克隆抗体C225和抗-EGFR22Mab(ImClone Systems公司，New York，New York，USA)，化合物ZD-1839(AstraZeneca)，BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)，MDX-447(Medarex Inc.Annandale，New Jersey，USA)，和OLX-103(Merck &Co.，White house Station，New Jersey，USA)，VRCTC-310(VentechResarch)和EGF融合毒素(Seragen Inc.Hopkinton，Massachusetts)。这些和其它EGFR抑制剂可用于本发明。
VEGF抑制剂，例如SU-5416和SU-6668(Sugen Inc.，South SanFrancisco，California，USA)也可与本发明的化合物相结合。VEGF抑制剂例如描述于WO 99/24440(1999年5月20日出版)，PCT国际申请PCT/IB99/00797(1999年5月3日递交)，WO 95/21613(1995年8月17日出版)，WO 99/61422(1999年12月2日出版)，美国专利5,834,504(1998年11月10日发行)，WO 98/50356(1998年11月12日出版)，美国专利5,883,113(1999年3月16日发行)，美国专利5,886,020(1999年3月23日发行)，美国专利5,792,783(1998年8月11日发行)，WO 99/10349(1999年3月4日出版)，WO 97/32856(1997年9月12日出版)，WO 97/22596(1997年6月26日出版)，WO 98/54093(1998年12月3日出版)，WO 98/02438(1998年1月22日出版)，WO 99/16755(1999年4月8日出版)，和WO 98/02437(1998年1月22日出版)，这些文献都在此作为参考完全并入本发明。可用于本发明的一些特定VEGF抑制剂的其它例子是IM862(CytranInc.，Kirkland，Washington，USA)；Genentech，Inc.(South  SanFrancisco，Califomia)的抗VEGF单克隆抗体；和angiozyme，一种来自Ribozyme(Boulder，Colorado)和Chiron(Emeryville，California)的合成核酶。这些和其它VEGF抑制剂可用于本文所述的本发明。
ErbB2受体抑制剂，如GW-282974(Glaxo Wellcome plc)，和单克隆抗体AR-209(Aroriex药物有限公司，Woodland，Texas，USA)和2B-1(Chiron)可与本发明的化合物相结合，例如WO 98/02434(1998年1月22日出版)，WO 99/35146(1999年7月15日出版)，WO 99/35132(1999年7月15日出版)，WO 98/02437(1998年1月22日出版)，WO 97/13760(1997年4月17日出版)，WO 95/19970(1995年7月27日出版)，美国专利5,587,458(1996年12月24日发行)，和美国专利5,877,305(1999年3月2日发行)所述的那些，这些文献都在此作为参考完全并入本发明。可用于本发明的ErbB2受体抑制剂还描述于美国临时申请No.60/117,341(1999年1月27日递交)，和美国临时申请No.60/117,346(1999年1月27日递交)，两者在此作为参考完全并入本发明。erbB2受体抑制剂化合物和描述于前述PCT申请，U.S.专利，和U.S.临时申请的物质，以及能够抑制erbB2受体的其它化合物和物质可与本发明的化合物一起使用。
本发明的化合物也可与可用于治疗异常细胞生长或癌的其它试剂，包括，但不限于，能够增加抗肿瘤免疫应答的试剂，如CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体，和能够阻断CTLA4的其它试剂；和抗增殖剂如其它金合欢基蛋白质转移酶抑制剂，和类似物一起使用。可用于本发明的具体CTLA4抗体包括描述于美国临时申请60/113,647(1998年12月23日递交，在此作为参考完全并入本发明)的那些，但其它CTLA4抗体可用于本发明。
本发明还包括同位素-标记化合物，它们与结构式I所表述的化合物相同，但一个或多个原子被替代为原子质量或质量数不同于通常自然存在的原子质量或质量数的原子。可被引入本发明化合物的同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，如分别为2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F，和36Cl。包含前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物，其前药，和所述化合物或所述前药的药物可接受盐在本发明的范围内。本发明的某些同位素-标记化合物，例如其中引入了放射性同位素如3H和14C的那些可用于药物和/或底物组织分布分析。氚化，即，3H，和碳-14，即，14C，同位素因为其容易制备和可检测性而特别优选。另外，较重同位素如氘，即，2H的替代可提供来自较大代谢稳定性的某些治疗优点，例如体内半衰期增加或减少剂量需求，因此在一些情况下可能是优选的。本发明具有结构式I，II，III，或IV的同位素标记化合物和其前药一般可通过进行公开于以下方案和/或在实施例的步骤，通过用容易得到的同位素标记试剂替代非同位素标记试剂而制成。具有结构式I的化合物和其药物可接受盐和溶剂合物可分别独立地另外用于治标性新辅助/辅助治疗以减轻与本文所述疾病有关的症状以及与异常细胞生长有关的症状。这些治疗可以是单一治疗或可与化学治疗和/或免疫治疗相结合。
术语″异常细胞生长″和″过度增殖性疾病″在本申请中可互换使用。
本文所用的″异常细胞生长″是指不受正常调节机理约束(如，丧失接触抑制)的细胞生长，包括正常细胞的异常生长和异常细胞的生长。这包括，但不限于，以下细胞的异常生长：(1)表达活化Ras致癌基因的良性和恶性的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)良性和恶性的肿瘤细胞，其中Ras蛋白质因为另一基因中的致癌基因突变而被激活；(3)其中出现异常Ras激活的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞。这些良性增殖疾病的例子是牛皮癣，良性前列腺肥大，人乳头瘤病毒(HPV)，和再狭窄。″异常细胞生长″也指和包括细胞由于酶金合欢基蛋白质转移酶的活性而造成的良性和恶性异常生长，
除非另外说明，本文所用的术语″治疗″是指逆转，减轻，抑制该术语所应用的病症或状态，或这些病症或状态的一种或多种症状的发展，或加以预防。本文所用的术语″治疗″是指治疗的行为，其中″治疗″如以上刚定义。
除非另外说明，本文所用的术语″卤素″是指氟，氯，溴或碘。优选的卤素基团是氟，氯和溴。
除非另外说明，本文所用的术语″烷基″是指具有直链，环状或支化部分的饱和单价烃基团。所述″烷基″基团可包括可有可无的碳-碳双或三键，其中所述烷基基团包含至少两个碳原子。可以理解，对于环状部分，所述烷基基团中需要至少三个碳原子。
除非另外说明，本文所用的术语″烷氧基″是指O-烷基基团，其中″烷基″定义如上。
除非另外说明，本文所用的术语″芳基″是指通过去除一个氢而衍生自芳族烃的有机基团，如苯基或萘基。
本文所用的术语″杂环基团″包括芳族和非芳族杂环基团。除非另外说明，优选的杂环基团包括具有3至13个环原子，更优选5至10个环原子，和进一步更优选5至6个环原子的基团。另外，优选的杂环基团包括包含一个至四个分别选自O，S和N的杂原子的基团。杂环基团包括苯并-稠合环系和被一个或两个氧代(＝O)部分取代的环系如吡咯烷-2-酮。5元杂环基团的一个例子是噻唑基，10元杂环基团的一个例子是喹啉基，和13元杂环基团的一个例子是咔唑基团。非芳族杂环基团的例子包括吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代和哌嗪基。芳族杂环基团的例子包括吡啶基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，吡嗪基，四唑基，呋喃基，噻吩基，异噁唑基和噻唑基。具有稠合苯环的杂环基团包括苯并咪唑基，苯并呋喃基，和苯并[1，3]二氧杂环戊烯基。
除非另外说明，本文所用的词语″药物可接受盐″是指可存在于具有结构式I的化合物或前药中的酸性或碱性基团的盐。碱性性质的具有结构式I的化合物和前药能够与各种无机和有机酸形成各种各样的盐。可用于制备具有结构式I的这些碱性化合物和前药的药物可接受酸加成盐的酸是能形成非毒性酸加成盐，即，包含药理可接受的阴离子的盐，如盐酸盐，氢溴化物，氢碘化物，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，异烟酸盐，乙酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，泛酸盐，酒石酸氢盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，葡萄糖二酸盐，蔗糖盐，甲酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，甲烷磺酸盐，乙烷磺酸盐，苯磺酸盐，p-甲苯磺酸盐和扑酸盐[即，1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]盐的那些。
酸性性质的具有结构式I的那些化合物和前药能够与各种药理可接受的阳离子形成碱盐。这些盐的例子包括碱金属或碱土金属盐和尤其是，钠和钾盐。
本发明化合物可具有非对称的碳原子。这些非对映异构体混合物可根据其物理化学差异通过本领域熟练技术人员已知的方法，例如，通过色谱或分级结晶而分离成其单个非对映体。对映异构体可这样分离：通过与合适的光学活性化合物(如，醇)反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映体和将各个非对映体转化(如，水解)成相应的纯对映异构体。包括非对映体混合物和纯对映异构体在内的所有这些异构体被认为是本发明的一部分。
本发明的化合物在某些情况下可作为互变异构体存在。本发明涉及所有的这些互变异构体和其混合物的用途。
除非另外说明，本文所用的术语″前药″是指在给药之后通过一些化学或生理过程体内释放药物的药物前体化合物(如，在达到生理pH时转化成所需药物形式的前药)。
前药包括其中氨基酸残基，或两个或多个(如，两个，三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价结合到具有结构式I的化合物的游离氨基，羟基或羧酸基团上的化合物。氨基酸残基包括但不限于20种通常以三字母符号表示的自然存在的氨基酸，而且还包括4-羟基脯氨酸，羟基赖氨酸，demosine，isodemosine，3-甲基组氨酸，正缬氨酸，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸，高半胱氨酸，高丝氨酸，鸟氨酸和蛋氨酸砜。还包括其它种类的前药。例如，游离羧基基团可被衍生为酰胺或烷基酯。游离羟基基团可使用包括但不限于半琥珀酸盐/酯，磷酸酯，二甲基氨基乙酸盐/酯，和磷酰基氧基甲基氧基羰基的基团进行衍生化，例如在 高级 药物递送综述，1996，19，115中概述。还包括羟基和氨基基团的氨基甲酸酯前药，以及羟基基团的碳酸酯前药，磺酸酯和硫酸酯。还包括羟基基团成为(酰基氧基)甲基和(酰基氧基)乙基醚的衍生作用，其中酰基基团可以是烷基酯，任选被包括但不限于醚，胺和羧酸官能度的基团取代，或其中酰基基团是如上所述的氨基酸酯。这种前药描述于J.Med.Chem.1996，39，10。游离胺也可被衍生为酰胺，磺酰胺或膦酰胺。所有的这些前药部分可引入包括但不限于醚，胺和羧酸官能度的基团。
应当理解，任何溶剂合物(如水合物)形式的具有结构式I的化合物和其前药可用于本发明。
术语″包含″和″包括″在本文中以开放的非限定性意义使用。
本文所用的术语″烷基″是指具有1至12个碳原子，优选1至6个碳，和更优选1至3个碳的直-和支链烷基基团。示例性烷基基团包括甲基(Me)，乙基，n-丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔丁基(tBu)，戊基，异戊基，叔-戊基，己基，异己基，和类似物。
本文所用的术语″杂烷基″是指包含一个或多个选自S，O，和N的杂原子的直-和支链烷基基团。
术语″链烯基″是指具有2至12个碳原子，优选2至6个碳，和更优选2至4个碳的直-和支链链烯基基团。说明性的链烯基基团包括丙-2-烯基，丁-2-烯基，丁-3-烯基，2-甲基丙-2-烯基，己-2-烯基，和类似物。
术语″炔基″是指具有2至12个碳原子，优选2至6个碳，和更优选2至4个碳的直-和支链炔基基团。说明性的炔基基团包括丙-2-炔基，丁-2-炔基，丁-3-炔基，2-甲基丁-2-炔基，己-2-炔基，和类似物。
术语″芳基″(Ar)是指包含仅碳和氢的单环和多环芳族环结构。优选的芳基基团具有4至20个环原子，和更优选6至14个环原子。芳基基团的说明性的例子包括以下部分：
Figure A0381810900321
和类似物。
术语″杂芳基″(杂Ar)是指包括一个或多个选自氮，氧和硫的环杂原子的芳基基团。多环杂芳基基团可以是稠合或非稠合的。芳基基团的说明性的例子包括以下部分：
Figure A0381810900324
和类似物。
术语″环烷基″是指包含仅碳和氢的单环或多环基团，和可以是饱和，部分不饱和，或完全不饱和的。
优选的环烷基基团包括具有3至12个环原子，更优选5至10个环原子，和进一步更优选5至6个环原子的基团。
环烷基基团的说明性的例子包括以下部分：
Figure A0381810900332
及类似化合物。
″杂环烷基″基团是指包括至少一个选自氮，氧和硫的杂原子的环烷基基团。该基团可与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基基团的说明性例子包括
Figure A0381810900333
和类似物。
术语″杂环″包括杂环烷基和杂芳基基团。
术语″烷氧基″是指基团-O-R，其中R是定义如上的烷基。烷氧基基团的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，和类似物。
术语″卤素″表示氯，氟，溴或碘。术语″卤代″表示氯，氟，溴或碘。
术语″醇″是指基团-R-OH，其中R是定义如上的烷基，链烯基，炔基，Ar，杂芳基，杂环烷基，或环烷基。醇的例子包括甲醇，乙醇，丙醇，苯酚和类似物。
术语″酰基″表示-C(O)R，-C(O)OR，-OC(O)R或-OC(O)OR，其中R是定义如上的烷基，链烯基，炔基，Ar，杂芳基，杂环烷基，或环烷基。
术语″酰胺″是指基团-C(O)N(R′)(R″)，其中R′和R″分别独立地选自定义如上的氢，烷基，链烯基，炔基，-OH，烷氧基，环烷基，杂环烷基，杂芳基，芳基；或R′和R″与氮一切环化形成定义如上的杂环烷基或杂芳基。
本文所用的术语″取代的″是指，所讨论的基团，如，烷基基团，等，可带有一个或多个取代基。
定义如上的烷基，环烷基，芳基，杂环烷基和杂芳基基团和包含这些基团的取代基可任选被至少一个其它取代基取代。术语″任选取代″意味着明确地表示，该特定基团是未取代的或被一个或多个在此定义的取代基取代。各种基团可以是未取代的或按照所示被取代(即，它们是任选取代的)。
如果取代基自身与本发明合成方法不相适应，该取代基可用合适的保护基团保护，该保护基团对用于这些方法的反应条件是稳定的。保护基团可在该方法的反应顺序中的合适点被去除以提供所需中间体或目标化合物。合适的保护基团和使用这些合适保护基团用于保护和去保护不同取代基的方法是本领域熟练技术人员熟知的；其例子可在T.Greene和P.Wuts，《化学合成中的保护基团》(第三版)，John Wiley &Sons，NY(1999)中找到，在此将其作为参考完全并入本发明。在一些情况下，取代基可特意被选择成在用于本发明方法的反应条件下是反应性的。在这些情况下，反应条件将所选取代基转化成在本发明方法中可用于中间体化合物中或在目标化合物中是所需取代基的另一取代基。
一些本发明化合物可以各种立体异构体或互变异构体形式存在。本发明包括所有的这些细胞增殖抑制性化合物，包括单个纯对映异构体(即，基本上没有其它立体异构体)，消旋体，对映异构体和/或非对映体的混合物，和/或互变异构体形式的活性化合物。优选，光学活性的本发明化合物以光学纯形式使用。
正如本领域熟练技术人员一般可理解，具有一个手性中心(即，一个非对称的碳原子)的光学纯化合物是基本上由两种可能对映异构体之一(即，是对映异构体纯的)组成的，而具有一个以上手性中心的光学纯化合物是非对映体纯和对映异构体纯的。
优选，本发明化合物以至少90％光学纯的形式，即，包含至少90％单个异构体(80％对映异构体过量(″e.e.″)或非对映体过量(″d.e.″))，更优选至少95％(90％e.e.或d.e.)，甚至更优选至少97.5％(95％e.e.或d.e.)，和最优选至少99％(98％e.e.或d.e.)的形式使用。
另外，该结构式意味着包括所确定的结构的溶剂合物以及未溶剂化形式。例如，结构式I包括水合和非水合形式的具有所述结构的化合物。溶剂合物的其它例子包括与异丙醇，乙醇，甲醇，DMSO，乙酸乙酯，乙酸，或乙醇胺相结合的结构。
除了具有结构式I的化合物，本发明包括这些化合物和代谢物的药物可接受前药，药物活性代谢物，和药物可接受盐。
术语″药物可接受″是指对该试剂所给药的主体是药理可接受的和基本上非毒性的。
″药物可接受前药″是一种可在生理条件下或通过溶剂分解而转化成指明的化合物或这些化合物的药物可接受盐的化合物。″药物活性代谢物″意味着表示指明的化合物或其盐通过体内的新陈代谢而产生的药理活性产物。化合物的前药和活性代谢物可使用本领域已知的常规技术而确认。参见，如，Bertolini et al.，J.Med.Chem.，40，2011-2016(1997)；Shan et al.，J.Pharm.Sci.，86(7)，765-767；Bagshawe，DrugDev.Res.，34，220-230(1995)；Bodor，药物研究进展，13，224-331(1984)；Bundgaard，前药设计(Elsevier Press 1985)；和Larsen，前药的设计和应用，药物设计和发展(Krogsgaard-Larsen et al.，eds.，HarwoodAcademic Publishers，1991)。
″药物可接受盐″意味着表示保持指明化合物的游离酸和碱的生物有效性且不是生物学或在其它方面不合需要的盐。本发明化合物可具有足够酸性，足够碱性，或两者的官能团，因此与许多无机或有机碱，和无机和有机酸中的任何物质反应形成药物可接受盐。示例性药物可接受盐包括通过将本发明化合物与无机或有机酸或无机碱反应而形成的那些盐，如包括以下的盐：硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，6-二酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯基乙酸盐，苯基丙酸盐，苯基丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，γ-羟基丁酸盐，羟乙酸盐，酒石酸盐，甲烷磺酸盐，丙烷磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，和扁桃酸盐。
如果本发明化合物是碱，所需药物可接受盐可通过本领域可用的任何合适的方法，例如，将该游离碱用无机酸，如氢氯酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，硝酸，磷酸和类似物处理，或用有机酸，如乙酸，苯基乙酸，丙酸，硬脂酸，乳酸，抗坏血酸，马来酸，羟基马来酸，羟乙基磺酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水杨酸，吡喃糖苷酸，如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羟基酸，如柠檬酸或酒石酸，氨基酸，如天门冬氨酸或谷氨酸，芳族酸，如苯甲酸，2-乙酰氧基苯甲酸或肉桂酸，磺酸，如p-甲苯磺酸，甲烷磺酸或乙烷磺酸，或类似物处理而制成。
如果本发明化合物是酸，所需药物可接受盐可通过任何合适的方法，例如，将游离酸用无机或有机碱，如胺(伯，仲或叔)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，或类似物处理而制成。合适的盐的说明性例子包括衍生自氨基酸，如甘氨酸和精氨酸，氨，碳酸盐，碳酸氢盐，伯、仲、和叔胺，和环状胺，如苄基胺，吡咯烷，哌啶，吗啉和哌嗪的有机盐，和衍生自钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂的无机盐。
根据本发明的药物组合物可除具有结构式I的化合物之外或替代性地包含药物可接受前药，药物活性代谢物，和这些化合物和代谢物的药物可接受盐作为活性成分。这些化合物，前药，多聚体，盐，和代谢物有时在本文中通称作″活性剂″或″试剂″。
如果试剂是固体，本领域熟练技术人员可以理解，本发明化合物和盐可以不同的晶体或多晶形式存在，这些形式被认为在本发明和指明的结构式的范围之类。
治疗有效量的本发明活性剂可用于治疗通过调整或调节蛋白质激酶而介导的疾病。″有效量″意味着表示该试剂量能够明显抑制真核生物细胞，如，哺乳动物、昆虫、植物或真菌细胞的增殖和/或防止这些细胞去分化，且对于所述用途，如，特定治疗处理是有效的。
对应于这种量的给定试剂的量根据多种因素如具体的化合物，疾病状态和其严重性，需要治疗的受验者或主体的特性(如，重量)而变化，但可按照本领域已知的方式根据当时的具体情况，包括，如，正在给药的特定试剂，给药途径，正在治疗的状态，和正在治疗的受验者或主体而常规确定。″治疗″意味着表示至少缓解主体如哺乳动物(如，人)的至少部分受一种或多种激酶，例如蛋白质激酶如酪氨酸激酶影响的疾病状态，和包括：预防哺乳动物出现该疾病状态，尤其当该哺乳动物被发现倾向于具有该疾病状态但尚未被诊断为具有该状态时；调整和/或抑制该疾病状态；和/或减轻该疾病状态。
能够调节，调整，或抑制细胞增殖的试剂是优选的。对于某些机理，对尤其与CDK复合物有关的蛋白质激酶活性的抑制，和抑制血管生成和/或炎症的那些是优选的。本发明进一步涉及通过供给本发明试剂而调整或抑制例如哺乳动物组织的蛋白质激酶活性的方法。这些试剂作为抗增殖剂的活性容易地通过已知的方法，例如通过在MTT分析中使用全细胞培养物而测定。本发明试剂作为蛋白质激酶活性，如激酶活性的调整物的活性可通过本领域熟练技术人员可用的任何方法，包括体内和/或体外分析而测定。适用于活性测量的分析的例子包括描述于国际出版物No.WO 99/21845；Parast etal.，生物化学，37，16788-16801(1998)；Connell-Crowley和Harpes，Cell Cycle：材料和方法，(MichelePagano，ed.Springer，Berlin，德国)(1995)；国际出版物No.WO97/34876；和国际出版物No.WO 96/14843的那些。这些性能可例如，通过使用一种或多种在以下实施例中给出的生物学测试方法而评估。
本发明活性剂可被配制成如下所述的药物组合物。本发明药物组合物包含有效调整，调节，或抑制量的具有结构式I或结构式II的化合物和惰性，药物可接受载体或稀释剂。在药物组合物的一个实施方案中，提供有效水平的本发明试剂以提供治疗益处，包括抗增殖能力。″有效水平″是指其中增殖得到抑制，或控制时的水平。这些组合物被制成适用于给药方式，如，胃肠外或口服给药的单位剂量形式。
本发明试剂可以常规剂量形式给药，该形式通过将治疗有效量的试剂(如，具有结构式I的化合物)作为活性成分与合适的药物载体或稀释剂根据常规步骤合并而制成。这些步骤可包括将这些成分以适于所需制剂的方式混合，造粒和压缩或溶解。
所用的药物载体可以是固体或液体。固体载体的例子是乳糖，蔗糖，滑石，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯树胶，硬脂酸镁，硬脂酸和类似物。液体载体的例子是糖浆，花生油，橄榄油，水和类似物。类似地，载体或稀释剂可包括本领域已知的延时或定时释放材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独或与蜡，乙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，甲基丙烯酸甲基酯和类似物结合使用。
可使用各种药物形式。因此，如果使用固体载体，该制剂可被压片，以粉末或粒料的形式放在硬明胶胶囊中或以药片或锭剂的形式。固体载体的量可变化，但一般是约25mg至约1g。如果使用液体载体，该制剂可以是糖浆，乳液，软明胶胶囊，在安瓿或小瓶中的无菌可注射溶液或悬浮液或非含水液体悬浮液的形式。
为了得到稳定的水溶性剂量形式，本发明试剂药物可接受盐可溶解在有机或无机酸的水溶液，如琥珀酸或柠檬酸的0.3M溶液中。如果不能得到可溶盐形式，该试剂可溶解在合适的助溶剂或助溶剂组合中。合适的助溶剂的例子包括，但不限于，醇，丙二醇，聚乙二醇300，聚山梨酯80，甘油和类似物，浓度为总体积的0-60％。在示例性实施方案中，具有结构式I的化合物溶解在DMSO中并用水稀释。该组合物也可以是盐形式的活性成分在合适含水载体如水或等渗盐水或葡萄糖溶液中的溶液形式。
可以理解，用于本发明组合物的试剂的实际的剂量根据正在使用的特定复合物，所配制的特定组合物，给药模式和正在治疗的特定部位，主体和疾病而变化。给定状态组的最佳剂量可由本领域熟练技术人员使用常规剂量确定试验根据试剂的实验数据而确认。对于口服给药，一般采用的示例性每日剂量是约0.001至约1000mg/kg体重，其中治疗过程以合适的间隔重复。前药给药剂量的重量水平通常在化学上相当于全活性形式的重量水平。
本发明组合物可按照制备药物组合物一般所已知的方式，如，使用常规技术如混合，溶解，造粒，糖衣丸-制造，研磨，乳化，包封，包埋或冻干而制造。药物组合物可按照常规方式使用一种或多种生理可接受的载体而配制，所述载体可选自有助于将活性化合物加工成可药用的制剂的赋形剂和助剂。
合适的配方取决于所选的给药途径。对于注射，本发明试剂可优选在生理相容的缓冲剂如Hanks′s溶液，Ringer′s溶液，或生理盐水缓冲剂中被配制成水溶液。对于经粘膜给药，适合透过屏障层的渗透剂用于该配方。这些渗透剂一般是本领域已知的。
对于口服给药，这些化合物可容易地通过将该化合物与本领域已知的药物可接受载体相结合而配制。这些载体使得本发明化合物能够被配制成片剂，丸剂，糖衣丸，胶囊，液体，凝胶，糖浆，淤浆，悬浮液和类似物，被所要治疗的患者口服摄入。用于口服的药物制剂可使用与活性成分(试剂)相混的固体赋形剂而得到，任选研磨所得混合物，和在根据需要加入合适的助剂之后加工粒剂的混合物，以得到片剂或糖衣丸核。合适的赋形剂包括：填料如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露糖醇，或山梨醇；和纤维素制品，例如，玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，树胶，甲基纤维素，羟基丙基甲基-纤维素，羧基甲基纤维素钠，或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，如交联的聚乙烯基吡咯烷酮，琼脂，或海藻酸或其盐如藻酸钠。
糖衣丸核具有合适的包衣。为此，可使用浓糖溶液，可任选包含阿拉伯胶，聚乙烯基吡咯烷酮，Carbopol凝胶，聚乙二醇，和/或二氧化钛，漆溶液，和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可加入片剂或糖衣丸包衣中以识别或表征不同的试剂组合。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂，如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。推入配合胶囊可包含与填料如乳糖，粘结剂如淀粉，和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，和，任选，稳定化剂混合的该试剂。在软胶囊中，该试剂可溶解或悬浮在合适的液体，如脂肪油，液体石蜡，或液体聚乙二醇中。另外，可加入稳定化剂。用于口服给药的所有的配方的剂量应该适用于这种给药。对于口腔给药，该组合物是按照常规方式配制的片剂或锭剂形式。
为了鼻内或通过吸入给药，根据本发明使用的化合物适宜地以从加压包或雾化器中，利用合适的抛射剂，如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体送出的气溶胶喷剂的形式递送。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供阀而确定以递送计量的量。用于吸入器或吹入器和类似物的胶囊和药包可被配制成包含该化合物和合适的粉末基料如乳糖或淀粉的粉末混合物。
该化合物可被配制成通过注射，如，通过大药丸注射或连续输注而用于肠胃外给药。用于注射的配方可以是，如，在安瓿或在多剂量容器中的其中加入防腐剂的单元剂型。该组合物可以是在油状或含水载体中的悬浮液，溶液或乳液的形式，和可包含配制剂如悬浮，稳定化和/或分散剂。
用于肠胃外给药的药物配方包括水溶性形式的该试剂的水溶液。另外，该试剂的悬浮液可被制成合适的油状注射悬浮液。合适的亲油溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙基酯或甘油三酯，或脂质体。含水注射悬浮液可包含能够增加悬浮液的粘度的物质，如羧基甲基纤维素钠，山梨醇，或右旋糖酐。任选，悬浮液也可包含合适的稳定化剂或能够增加该化合物的溶解度的试剂，这样制备出高度浓缩的溶液。
对于眼给药，该试剂在药物可接受眼用载体中递送使得化合物保持与眼睛表面接触足够时间以使该化合物透过眼的角膜和内部区域，例如，前房，后房，玻璃体，水状体，玻璃体液，角膜，虹膜/眼睫毛，晶状体，脉络膜/视网膜和巩膜。药物可接受眼用载体可以是软膏，植物油，或包封材料。本发明化合物也可直接注入玻璃体和水状体。
或者，该试剂可以是粉末形式，在使用之前与合适的载体，如，无菌的无热原的水结合。该化合物也可被配制成直肠组合物如栓剂或保留灌肠剂，如，包含常规栓剂基料如可可脂或其它甘油酯。
除了上述配方，该试剂也可被配制成储存制剂。这些长效配方可通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射而给药。因此，例如，这些化合物可用合适的聚合物或憎水材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子-交换树脂而配制，或配制成几乎不可溶衍生物，例如，几乎不可溶盐。
用于憎水化合物的示例性药物载体是包含苄基醇，非极性表面活性剂，水混溶性有机聚合物，和水相的助溶剂体系。助溶剂体系可以是VPD共溶剂体系。VPD是3％w/v苄基醇，8％w/v非极性表面活性剂聚山梨酯80，和65％w/v聚乙二醇300在无水乙醇中的达到体积量的溶液。VPD共溶剂体系(VPD∶5W)包含用在水溶液中的5％葡萄糖1∶1稀释的VPD。该共溶剂体系很好地溶解憎水化合物，而且自身在全身给药时产生低毒性。当然，共溶剂体系的比例可明显变化而不会破坏其溶解度和毒性特性。另外，共溶剂组分的特性可加以改变：例如，其它低毒性非极性表面活性剂可用于替代聚山梨酯80(polysorbate 80)；聚乙二醇的级分大小可加以改变；其它生物相容的聚合物可替代聚乙二醇，如聚乙烯基吡咯烷酮；和其它糖或多糖可替代葡萄糖。
或者，可使用其它递送体系用于憎水药物化合物。脂质体和乳液是用于憎水药物的递送载体的已知例子。也可使用某些有机溶剂如二甲基亚砜，但通常以较大的毒性为代价。另外，这些化合物可使用持续释放体系，如包含治疗剂的固体憎水聚合物的半透性基质而递送。本领域熟练技术人员已经确定和知晓了各种持续释放材料。持续释放胶囊可根据其化学性质释放化合物达数周直至超过100天。根据治疗试剂的化学性质和生物稳定性，可使用用于蛋白质稳定化的其它技术。
药物组合物还可包含合适的固体-或凝胶相载体或赋形剂。这些载体或赋形剂的例子包括碳酸钙，磷酸钙，糖，淀粉，纤维素衍生物，明胶，和聚合物如聚乙二醇。
本发明的一些化合物可作为与药学上相容的抗衡离子的盐提供。药学上相容的盐可使用许多酸而形成，包括氢氯酸，硫酸，乙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，琥珀酸，等。盐往往比相应的游离碱形式更加可溶于含水或其它质子溶剂。
本发明试剂可与已知的抗癌治疗剂如：DNA相互作用剂如顺铂或阿霉素；拓扑异构酶II抑制剂如依托泊苷；拓扑异构酶I抑制剂如CPT-11或topotecan；微管蛋白相互作用剂如紫杉醇，docetaxel或epothilones；荷尔蒙类药剂如他莫昔芬；胸苷酸合酶抑制剂如5-氟尿嘧啶；和抗代谢物如甲氨蝶呤结合使用。它们可一起或顺序给药，和当顺序给药时，该试剂可在已知的抗癌或细胞毒性剂给药之前或之后给药。
这些试剂可使用如下所述的反应路径和合成方案，采用本领域已知的一般技术使用可容易得到的起始原料而制成。本发明优选的化合物的制备在以下实施例中详细描述，但熟练技术人员可以认识到，所述化学反应可容易地改造成制备本发明许多其它抗增殖或蛋白质激酶抑制剂。例如，根据本发明的非例举化合物的合成可成功地通过对本领域熟练技术人员显然的变型，如，通过合适保护干扰性基团，通过对本领域已知的其它合适试剂进行变化，或通过对反应条件进行常规改进而进行。或者，本文公开的或本领域一般已知的其它反应被认为可用于制备本发明的其它化合物。
本发明的详细描述
实施例
在以下描述的实施例中，除非另外说明，所有的温度以摄氏度给出且所有的份数和百分数是重量计的。试剂购自商业供应商如AldrichChemical Company或Lancaster Synthesis Ltd.且在使用时没有进一步纯化，除非另外说明。四氢呋喃(THF)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷，甲苯，和二噁烷购自Aldrich(在Sure密封瓶中)和按来样使用。所有的溶剂使用本领域熟练技术人员已知的标准方法纯化，除非另外说明。
以下给出的反应一般在正压的氩或氮气下或使用干燥管，在环境温度(除非另有说明)下，在无水溶剂中进行，并将反应烧瓶配以橡胶隔板以通过注射器引入底物和试剂。玻璃器皿被烘干和/或加热干燥。分析薄层色谱(TLC)在衬有玻璃的硅胶60 F 254板Analtech(0.25mm)上进行并用合适的溶剂比率(v/v)洗脱，适当地进行说明。反应通过TLC而分析并根据对起始原料消耗的判断而终止。
TLC板的显现使用p-茴香醛喷显剂或磷钼酸试剂(AldrichChemical，在乙醇中的20wt％溶液)而进行并加热活化。处理通常通过用反应溶剂或提取溶剂将反应体积加倍并随后用所述水溶液使用提取体积的25％体积洗涤而进行，除非另外说明。产物溶液在无水Na2SO4上干燥，然后过滤并在减压下在旋转蒸发器上蒸发溶剂并表示为在真空中去除溶剂。快速柱色谱(Still等人，J.Org.Chem.，43，2923(1978))使用Baker级快速硅胶(47-61μm)和硅胶：粗品比率约20∶1至50∶1进行，除非另有说明。氢解在实施例中所示的压力下或在环境压力下进行。
1H-NMR光谱在Bruker仪器上在300MHz下操作时记录，而13C-NMR光谱在75MHz下操作时记录。NMR光谱作为CDCl3溶液(以ppm记录)而得到，其中使用氯仿作为参考标准(7.25ppm和77.00ppm)或CD3OD(3.4和4.8ppm和49.3ppm)，或适当的时候内部使用四甲基硅烷(0.00ppm)。其它NMR溶剂根据需要使用。在记录峰多重性时，使用以下简称：s(单重峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，m(多重峰)，br(加宽)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)。偶联常数(如果给出)以赫兹(Hz)记录。
红外(IR)光谱在Perkin-Elmer FT-IR光谱计上作为净油，作为KBr粒，或作为CDCl3溶液而记录，如果给出，以波数(cm-1)记录。质谱使用LSIMS或电喷雾而得到。所有的熔点(mp)未被校正。
在一个一般性合成方法中，具有结构式I的化合物根据以下反应方案制备：
Figure A0381810900441
将文献中已知的6-甲氧基-2-甲基苯并[b]噻吩或相应的苯并呋喃(化合物10)用草酰氯在三氯化铝的存在下酰基化。将所得酰氯以过量合适的胺，如甲基胺处理，得到具有结构式12的所需酰胺衍生物。用合适的试剂，如三溴化硼去甲基化，得到具有结构式13的化合物。具有结构式13和14的化合物通过将它们与碱，优选Cs2CO3，在溶剂如DMSO，DMF或乙腈中加热而结合，形成具有结构式15的化合物。替代使用具有结构式14a，14b和14c的化合物，具有结构式14的化合物(其中R2是羧酸)可用于偶联反应以产生具有结构式15的化合物。酰胺形成可因此是最终步骤。
吲哚类似物可按照以上针对苯并呋喃类和苯并噻吩类所述的类似方式制造。
实施例(1a)：6-甲氧基苯并[b]噻吩
3-甲氧基苯硫醇(10ml，11.30g，80mmole)，K2CO3(11.15g，80mmole)和溴乙醛二乙基缩醛(12ml，15.72g，80mmole)在丙酮(100ml)中的混合物在环境温度下搅拌16小时，随后过滤。滤液随后在真空中浓缩。所得残余物在H2O(150ml)和Et2O(150毫升)之间分配。分层并将水相用Et2O(150毫升)提取。合并的有机提取物用0.5M KOH(aq)，H2O和盐水洗涤，随后在Na2SO4上和在真空中浓缩，得到20.4g直接用于随后成环反应而无需任何进一步纯化的琥珀色油。
方法A：将该粗1-(2，2-二乙氧基乙基sulfanyl)-3-甲氧基苯(6.41g，25mmole)在CH2Cl2(50ml)中的溶液滴加至三氟化硼乙醚合物(3.4毫升，3.81g，27mmole)在CH2Cl2(500毫升)中的溶液。所得溶液在环境温度下搅拌另外30分钟。加入含水饱和NaHCO3(200毫升)并将两种相混合物搅拌另外1小时。分层并将水相用CH2Cl2(150毫升)提取。将合并的有机提取物在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩，得到4.3g红色油，通过硅胶色谱纯化。用己烷∶Et2O(98∶2)洗脱和蒸发合适的级分，得到1.62g(39％)无色油。
方法B：将粗1-(2，2-二乙氧基乙基sulfanyl)-3-甲氧基苯(8.27g，32.3mmole)在己烷(100ml)中的溶液滴加至甲烷磺酸(1.05毫升，1.55g，16.1mmole)在己烷(1000毫升)中的包含16.5g celite(2wt.eq.)的溶液。所得溶液在回流下加热1小时。在冷却至室温之后，反应通过加入Et3N(4.5ml，3.26g，32.3mmole)而淬灭。将粗反应混合物过滤并将滤液浓缩，得到红色油，通过硅胶色谱而纯化。用己烷∶Et2O(98∶2)洗脱和蒸发合适的级分，得到3.35g(63％)无色油。
                                                                           1HNMR(DMSO-d6)δ7.74(1H，d，J＝8.7Hz)，7.56(1H，d，J＝2.3Hz)，7.52(1H，d，J＝5.3Hz)，7.33(1H，d，J＝5.3Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.3，8.7Hz)，3.81(3H，s).分析计算值C9H6OS：C，65.82；H，4.91；s，19.53.实测：C，66.01；H，5.00；s，19.40.
实施例1(b)：6-甲氧基-2-甲基苯并[b]噻吩
Figure A0381810900461
在-75度下，将n-丁基锂在己烷(20毫升，50mmole)中的2.5M溶液在氩下加入到6-甲氧基苯并[b]噻吩1a(3.68g，22.4mmole)在THF(150ml)中的溶液。在-75度下搅拌另外30分钟之后，更换冷却浴并将反应暖至-10摄氏度，然后加入CH3I(4.2ml，9.58g，67mmole)。所得混合物在0摄氏度下搅拌另外30分钟，随后在用饱和NaHCO3(150ml)稀释之前逐渐暖至室温。分层并将水相用EtOAc(2×100ml)提取。将合并的有机提取物在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩，得到4.2g琥珀色油，通过硅胶色谱而纯化。用己烷∶Et2O(98∶2)洗脱和蒸发合适的级分，得到3.63g(91％)无色油。                                                                        1H NMR(DMSO-d6)δ7.57(1H，d，J＝8.7Hz)，7.43(1H，d，J＝2.4Hz)，6.99(1H，s)，6.92(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，3.78(3H，s)，2.50(3H，s).分析计算值C10H10OS：C，67.38；H，5.66；S，17.99.实测：C，67.42；H，5.74；S，17.87
实施例1(c)：6-甲氧基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810900462
在0度下将草酰氯在CH2Cl2(10毫升，20mmole)中的2.0M溶液加入AlCl3(2.69g，20mmole)在CH2Cl2(20ml)中的淤浆。在0度下搅拌另外30分钟之后，将6-甲氧基-2-甲基苯并[b]噻吩1b(725mg，4.1mmole)在CH2Cl2(40毫升)中的溶液在10分钟间隔内加入。去除冷却浴并将反应在环境温度下搅拌3小时，然后加入碎冰(50毫升)。分层并将水相用CH2Cl2(3×50毫升)提取。将合并的有机提取物在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩，得到950mg无需进一步纯化而使用的琥珀色树脂。
该粗6-甲氧基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羰基氯在THF(50毫升)中的溶液与CH3NH2在THF(20毫升，40mmole)中的2.0M溶液合并。所得反应混合物在环境温度下搅拌3小时。溶剂通过在真空中浓缩而被去除，并将所得残余物在H2O(50ml)和CH2Cl2(50毫升)之间分配。分层并将水相用CH2Cl2(3×30毫升)提取。将合并的有机提取物在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩，得到0.8g通过硅胶色谱而纯化的琥珀色固体。用CH2Cl2∶EtOAc(8O∶20)洗脱和蒸发合适的级分，得到693mg(72％)米白色固体。
                                                   1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(1H，q，J＝4.6Hz)，7.62(1H，d，J＝8.9Hz)，7.47(1H，d，J＝2.4Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.4，8.9Hz)，3.79(3H，s)，2.80(3H，d，J＝4.6Hz)，2.53(3H，s).分析计算值C12H13NO2S：C，61.25；H，5.57；N，5.95；S，13.63.实测：C，60.97；H，5.56；N，5.85；S，13.44.
实施例1(d)：6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810900471
在0度下将BBr3在CH2Cl2(6毫升，6mmole)中的1.0M溶液加入6-甲氧基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺1c(683mg，2.9mmole)在CH2Cl2(60ml)中的溶液。反应搅拌14小时，逐渐暖至环境温度，随后倒到碎冰(约70g)上。分层并将水相用EtOAc(2×50ml)提取。将合并的有机提取物在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩，得到623mg(97％)无需进一步纯化而使用的米色固体。                             1H NMR(DMSO-d6)δ9.56(1H，s)，8.11(1H，q，J＝4.4Hz)，7.53(1H，d，J＝8.7Hz)，7.18(1H，d，J＝2.3Hz)，6.83(1H，dd，J＝2.3，8.7Hz)，2.79(3H，d，J＝4.4Hz)，2.50(3H，s).
实施例1(e)：7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶
Figure A0381810900481
标题化合物通过描述于PCT申请WO-99/24440，实施例149的方法而制成；在此作为参考并入本发明。
实施例1：2-甲基-6-(2-[1-甲基-1H-咪唑-2-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺
将7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶1e(100mg，0.4mmole)和6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺1d(133mg，0.6mmole)在DMSO(10ml)中的溶液用氩气在环境温度下冲洗数分钟，然后加入新鲜碎的Cs2CO3(651mg，2mmole)。所得反应混合物在110度下加热2小时。在冷却至室温之后，将粗反应混合物倒入冷却水(60毫升)中。将形成的沉淀物通过过滤而收集和通过硅胶色谱而纯化。用CH2Cl2∶CH3OH(95∶5)洗脱和蒸发合适的级分，得到69mg(40％)米白色固体。
                                                               1H NMR(DMSO-d6)：δ8.52(1H，d，J＝5.4Hz)，8.29(1H，q，J＝4.6Hz)，7.95(1H，d，J＝2.3Hz)，7.88(1H，s)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，d，J＝0.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.3，8.8Hz)，7.02(1H，d，J＝0.8Hz)，6.70(1H，d，J＝5.4Hz)，3.98(3H，s)，2.83(3H，d，J＝4.6Hz)，2.60(3H，s).
分析计算值C22H18N4O2S2·0.3 CH2Cl2·0.2 CH3OH：C，57.94；H，4.19；N，12.01.实测：C，57.67；H，4.13；N，12.04.
实施例2(a)：7-氯-2-[(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶
Figure A0381810900491
向7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸锂(6.59g，30mmole)在DMF(100毫升)中的混合物中加入二异丙基乙基胺(6毫升，4.45g，34.4mmole)，苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(16.16g，31mmole)和S-(+)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(3.73g，32.4mmole)。所得反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将粗反应混合物倒入水(600毫升)中并用EtOAc(3×200ml)提取。将合并的有机提取物用水(4×200ml)洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩，得到8.8g琥珀色油，通过硅胶色谱而纯化。用Et2O∶EtOAc(67∶33)洗脱和蒸发合适的级分，得到6.89g(74％)橙色糖浆。
                                                                           1H NMR(DMSO-d6)：δ8.62(1H，d，J＝5.0Hz)，7.88(1H，s)，7.35(1H，d，J＝5.0Hz)，4.54-4.47(1H，m)，3.93-3.75(2H，m)，3.71-3.55(2H，m)，3.37(3H，s)，2.15-1.92(4H，m).分析计算值C14H15N2O2SCl：C，54.10；H，4.87；N，9.01；S，10.32；Cl，11.41.实测：C，53.96；
实施例2：6-(2-[(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将7-氯-2-[(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶2a(153mg，0.5mmole)与6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺1d(164mg，0.7mmole)和Cs2CO3(868mg，2.7mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到178mg(73％)黄色固体。
                             1H NMR(DMSO-d6)：δ8.57(1H，d，J＝5.4Hz)，8.29(1H，q，J＝4.5Hz)，8.02(1H，s)，7.95(1H，d，J＝2.2Hz)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，6.75(1H，d，J＝5.4Hz)，4.37-4.23(1H，m)，3.95-3.74(2H，m)，3.60-3.48(2H，m)，3.27(3H，s)，2.83(3H，d，J＝4.5Hz)，2.60(3H，s)，2.08-1.81(4H，m).分析计算值C25H25N3O4S2：C，60.58；H，5.08；N，8.48；S，12.94.实测：C，60.55；H，5.33；N，8.27；S，12.68.
实施例3(a)：7-氯-2-[(S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶
Figure A0381810900501
该材料通过将7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸锂和S-(+)-2-(羟基甲基)吡咯烷按照实施例2a的前述方式偶联而制成，得到4.95g(55％)米白色固体。
                                                   1H NMR(DMSO-d6)：δ8.72(1H，d，J＝5.1Hz)，8.08(1H，s)，7.68(1H，d，J＝5.1Hz)，4.27-4.13(1H，m)，3.94-3.73(2H，m)，3.67-3.44(2H，m)，2.09-1.79(4H，m).
分析计算值  C13H13N2O2SCl：C，52.61；H，4.42；N，9.44；S，10.80；Cl，11.95.实测：C，52.61；H，4.52；N，9.62；S，10.59；Cl，11.96.
实施例3(b)：7-氯-2-[(S)-2-([t-丁基二甲基甲硅烷基氧基]甲基)吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶
Figure A0381810900511
向7-氯-2-[(S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶3a(4.50g，15mmole)的搅拌溶液中加入t-丁基二甲基氯硅烷(3.18g，21mmole)和三乙基胺(3.4毫升，2.47g，24mmole)。所得反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将粗反应混合物倒入水(150ml)中并用CH2Cl2(150ml)提取。将合并的有机提取物用盐水(150ml)洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩，得到7.8g橙色糖浆，通过硅胶色谱而纯化。用Et2O∶己烷(67∶33)洗脱和蒸发合适的级分，得到5.73g(92％)米白色固体。
             1H NMR(DMSO-d6)：δ8.72(1H，d，J＝5.0Hz)，8.07(1H，s)，7.68(1H，d，J＝5.0Hz)，4.30-4.15(1H，m)，3.94-3.67(4H，m)，2.12-1.81(4H，m)，0.85(9H，s)，0.03(3H，s)，0.00(3H，s).分析计算值  C19H27N2O2SClSi：C，55.52；H，6.62；N，6.82；S，7.80；Cl，8.63.
实测：C，55.49；H，6.46；N，6.92；S，7.80；Cl，8.88.
实施例3：6-(2-[(S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810900512
实施例3通过将7-氯-2-[(S)-2-([t-丁基二甲基甲硅烷基氧基]甲基)吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶3b(812mg，2mmole)与6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺1d(656mg，3mmole)和Cs2CO3(3.47g，11mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到302mg(32％)黄色固体。
                                             1H NMR(DMSO-d6)：δ8.57(1H，d，J＝5.3Hz)，8.29(1H，q，J＝4.5Hz)，8.01(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.2Hz)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，6.75(1H，d，J＝5.3Hz)，4.81(1H，t，J＝5.9Hz)，4.24-4.12(1H，m)，3.92-374(2H，m)，3.63-3.44(2H，m)，2.83(3H，d，J＝4.5Hz)，2.60(3H，s)，2.08-1.81(4H，m).
分析计算值C24H23N3O4S2·0.4 CH2Cl2：C，56.84；H，4.65；N，8.15；S，12.44.实测：C，56.81；H，4.78；N，7.99；S，12.49.
实施例4(a)：7-氯-2-[(R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶
该材料通过将7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸锂和(R)-3-羟基吡咯烷按照实施例2a的前述方式偶联而制成，得到3.06g(36％)米白色固体。
                                           1H NMR(DMSO-d6)：δ8.73(1H，d，J＝5.1Hz)，8.15，8.09(1H，s)，7.69(1H，d，J＝5.1Hz)，5.10-5.06(1H，m)，4，43-4.29(1H，m)，4.05-3.89(2H，m)，3.72-3.43(2H，m)，2.08-1.79(2H，m).
实施例4(b)：7-氯-2-[(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶
Figure A0381810900522
将7-氯-2-[(R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶4a(1.86g，6.6mmole)在THF(150ml)中的溶液冷却至-10度，然后加入NaH(920mg，23mmole，作为60％wt.的矿物油分散体)。所得混合物在0度搅拌下40分钟。碘甲烷(4毫升，9.12g，64mmole)随后加入反应中，另外搅拌3小时，逐渐暖至室温。将粗反应混合物用饱和NaHCO3(150毫升)淬灭，随后用EtOAc(2×100ml)提取。将合并的有机提取物在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩，得到2.4g琥珀色糊，通过硅胶色谱而纯化。用CH2Cl2∶CH3OH(98∶2)洗脱和蒸发合适的级分，得到1.64g(84％)黄色固体。
      1H NMR(DMSO-d6)：δ8.73(1H，d，J＝5.1Hz)，8.15(1H，s)，7.69(1H，d，J＝5.1Hz)，4.11-3.83(3H，m)，3.69-3.47(2H，m)，3.27，3.24(3H，s)，2.18-1.93(2H，m).
分析计算值C13H23N2O2SCl：C，52.61；H，4.42；N，9.44；S，10.80；Cl，11.95.实测：C，52.76；H，4.47；N，9.38；S，10.84；Cl，12.01.
实施例4：6-(2-[(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810900531
该材料通过将7-氯-2-[(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶4b(267mg，0.9mmole)与6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺1d(299mg，1.4mmole)和Cs2CO3(1.47g，4.5mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到356mg(82％)黄色固体。
                 1H NMR(DMSO-d6)：8.58(1H，d，J＝5.4Hz)，8.29(1H，q，J＝4.6Hz)，8.06(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.7Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.3，8.7Hz)，6.75(1H，d，J＝5.4Hz)，4.11-3.82(3H，m)，3.68-3.45(2H，m)，3.27，3.24(3H，s)，2.83(3H，d，J＝4.6Hz)，2.60(3H，s)，2.17-1.93(2H，m).分析计算值C24H23N3O4S2·0.4 H2O：C，58.97；H，4.91；N，8.60；S，13.12.实测：C，58.98；H，4.98；N，8.40；S，13.37.
实施例5(a)：3，4-顺式-二羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯
向3-吡咯啉-1-羧酸苄基酯(15g，90％，66.4mmole)在THF(100ml)和水(25ml)中的溶液加入四氧化锇(10ml，在2-甲基-2-丙醇中的2.5wt.％溶液，0.8mmole)和作为固体的4-甲基吗啉N-氧化物(8.56g，73mmole)。混合物在室温下搅拌过夜并在真空中浓缩。残余物再溶解在EtOAc(300ml)中并用含水Na2SO3(1.5g，在100ml水中)溶液，含水NaHCO3溶液和盐水洗涤。将合并的水层用EtOAc(100毫升)提取一次。将合并的有机提取物在Na2SO4上干燥并真空浓缩。粗品通过快速柱色谱用在CH2Cl2中的4-5％MeOH洗脱而进一步纯化，得到15.26g(97％)白色固体。
                                                                     1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(5H，m)，5.11(2H，bs)，4.26(2H，m)，3.66(2H，m)，3.41(2H，m)，1.56(2H，bs).
实施例5(b)：3，4-顺式-二甲氧基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯
在0度下向3，4-顺式-二羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯5a(15.2g，64.3mmole)在无水THF(130ml)中的搅拌溶液加入碘甲烷(36g，257mmole)；随后仍在0度下慢慢加入氢化钠(6.4g，在矿物油中的60％溶液，160mmole)。混合物暖至室温和在室温下搅拌3小时。将含水1NHCl(30ml)随后加入混合物中，在真空中浓缩以去除THF。残余物再溶解在EtOAc(300毫升)中并用水和盐水洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，过滤，和在真空中浓缩。粗通过快速柱色谱用在CH2Cl2中的5-25％EtOAc洗脱而进一步纯化，得到17g(99％)黄色油。
                                  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(5H，m)，5.12(2H，m)，3.87(2H，m)，3.55(2H，m)，3.42(6H，bs)，1.58(2H，s).
实施例5(c)：3，4-顺式-二甲氧基-吡咯烷
Figure A0381810900551
向3，4-顺式-二甲氧基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯5b(16.95g，63.9mmole)在MeOH(150毫升)中的搅拌溶液中加入10％的C上Pd(1.3g)。混合物在H2气球下在室温下搅拌3小时和滤过celite。滤液在真空中被浓缩，再溶解在CH2Cl2中和在Na2SO4上干燥。溶液被浓缩得到8.3g(99％)黄色油。
                          1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.80(2H，m)，3.47(2H，bs)，3.41(6H，s)，3.01(2H，bs).
实施例(5d)：7-氯-2-[meso-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶
该材料通过将7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2羧酸锂和3，4-顺式-二甲氧基吡咯烷5c按照实施例2a的前述方式偶联而制成，得到浅黄色糖浆。
                                         1H NMR(CD3OD)：δ8.70(1H，d，J＝5.1Hz)，8.03(1H，s)，7.61(1H，d，J＝5.1Hz)，4.20-4.07(2H，m)，3.97-3.75(2H，m)，3.52(3H，s)，3.48(3H，s)，3.35-3.29(2H，m).
实施例(5)：6-(2-[meso-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810900561
该材料通过将7-氯-2-[meso-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶5d(164mg，0.5mmole)与6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺1d(164mg，0.7mmole)和Cs2CO3(868mg，2.7mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到123mg(48％)米白色固体。
                             1H NMR(DMSO-d6)：δ8.59(1H，d，J＝5.4Hz)，8.29(1H，q，J＝4.7Hz)，8.07(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.3，8.8Hz)，6.76(1H，d，J＝5.4Hz)，4.12-3.98(3H，m)，3.83(1H，dd，J＝3.6，9.1Hz)，3.66(1H，dd，J＝4.8，12.9Hz)，3.51(1H，dd，J＝4.2，12.9Hz)，3.36(6H，s)，2.83(3H，d，J＝4.7Hz)，2.60(3H，s).分析计算值C25H25N3O5S2·0.6 H2O：C，57.47；H，5.06；N，8.04；S，12.28.实测：C，57.35；H，5.02；N，7.89；S，12.37.
实施例6：6-(2-[(R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810900562
该材料由6-(2-[(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺4(172mg，0.4mmole)通过用BBr3按照实施例1d的前述方式处理而制成，得到108mg(65％)米白色固体。
                                                               1H NMR(DMSO-d6)：δ8.58(1H，d，J＝5.3Hz)，8.29(1H，q，J＝4.4Hz)，8.06(1H，s)，7.96(1H，d，J＝1.2Hz)，7.85(1H，d，J＝8.7Hz)，7.33(1H，dd，J＝1.2，8.7Hz)，6.75(1H，d，J＝5.3Hz)，4.44-4.27(1H，m)，4.05-3.88(1H，m)，3.71-3.42(3H，m)，2.83(3H，d，J＝4.4Hz)，2.60(3H，s)，2.10-1.77(2H，m).分析计算值C23H21N3O4S2·1.0 CH3OH：C，57.70；H，5.04；N，8.41；S，12.84.实测：C，57.41；H，4.98；N，8.42；S，12.63.
实施例7：6-(2-[meso-3，4-二羟基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺
实施例7由6-(2-[meso-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺5(74mg，0.1mmole)通过用BBr3按照实施例1d的前述方式处理而制成，得到51mg(73％)米白色固体。
                                                               1H NMR(DMSO-d6)：δ8.58(1H，d，J＝5.4Hz)，8.29(1H，q，J＝4.6Hz)，7.99(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.3，8.8Hz)，6.75(1H，d，J＝5.4Hz)，5.1-(2H，d，J＝5.3Hz)，4.18-4.07(2H，m)，4.02(1H，dd，J＝5.6，10.2Hz)，3.66(1H，dd，J＝4.9，10.2Hz)，3.62(1H，dd，J＝5.1，12.8Hz)，3.40(1H，dd，J＝4.4，12.8Hz)，2.83(3H，d，J＝4.7Hz)，2.60(3H，s).分析计算值C25H25N3O5S2·0.5 NaBr·H2O：C，49.95；H，4.19；N，7.60；S，11.60.实测：C，49.93；H，4.15；N，7.44；S，11.44.
实施例8a：6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩
该材料由6-甲氧基-2-甲基苯并[b]噻吩1b(2.92g，16.4mmole)通过用BBr3按照实施例1d的前述方式处理而制成，得到2.51g(93％)白色固体。
                              1H NMR(DMSO-d6)δ9.43(1H，s)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，7.14(1H，d，J＝2.2Hz)，6.92(1H，s)，6.78(1H，dd，J＝2.2，8.5Hz)，2.46(3H，s).分析计算值C9H8OS：C，65.82；H，4.91；S，19.53.实测：C，65.96；H，5.11；S，19.69.
实施例8(b)：6-乙酰氧基-2-甲基苯并[b]噻吩
在0度下将乙酰氯(1.5毫升，1.66g，21mmole)和Et3N(3ml，2.18g，21.5mmole)顺序加入6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩8a(2.51g，15mmole)在THF(120ml)中的溶液。反应体系搅拌14小时，逐渐暖至环境温度，随后用EtOAc(100毫升)稀释和用H2O(100毫升)和盐水(100ml)洗涤。将合并的水层用EtOAc(100毫升)提取。将合并的有机提取物随后在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩，得到3.9g黄色固体通过硅胶色谱而纯化。用己烷∶Et2O(90∶10)洗脱和蒸发合适的级分，得到2.93g(93％)白色固体。
            1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(1H，d，J＝8.6Hz)，7.66(1H，d，J＝2.2Hz)，7.12(1H，s)，7.07(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，2.54(3H，s)，2.27(3H，s).分析计算值C11H10O2S：C，64.05；H，4.89；S，15.55.实测：C，63.84；H，4.93；S，15.57.
实施例(8c)：6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸环丙基酰胺
该材料由6-乙酰氧基-2-甲基苯并[b]噻吩8b(413mg，2mmole)通过用草酰氯在AlCl3的存在下酰基化，随后用环丙基胺按照实施例1c的前述方式处理而制成，得到384mg(78％)浅黄色固体。
                           1H NMR(DMSO-d6)δ9.56(1H，s)，8.29(1H，d，J＝4.3Hz)，7.48(1H，d，J＝8.7Hz)，7.17(1H，d，J＝2.2Hz)，6.83(1H，dd，J＝2.2，8.7Hz)，2.92-2.81(1H，m)，2.46(3H，s)，0.74-0.66(2H，m)，0.58-0.51(2H，m).分析计算值C13H13NO2S·0.2 H2O：C，62.23；H，5.38；N，5.60.实测：C，62.22；H，5.36；N，5.60.
实施例8：6-(2-[(S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸环丙基酰胺
Figure A0381810900591
该材料通过将7-氯-2-[(S)-2-([t-丁基二甲基甲硅烷基氧基]甲基)-吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶3b(206mg，0.5mmole)与6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸环丙基酰胺8c(186mg，0.75mmole)和Cs2CO3(868mg，2.7mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到132mg(52％)黄色固体。
                                               1H NMR(DMSO-d6)：δ8.58(1H，d，J＝5.4Hz)，8.46(1H，d，J＝4.3Hz)，8.00(1H，s)，7.95(1H，d，J＝2.3Hz)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.3，8.8Hz)，6.75(1H，d，J＝5.4Hz)，4.90-4.72(1H，m)，4.24-4.11(1H，m)，3.92-374(2H，m)，3.64-3.43(2H，m)，2.95-2.84(1H，m)，2.57(3H，s)，2.09-1.80(4H，m)0.77-0.67(2H，m)，0.60-0.52(2H，m).分析计算值C24H23N3O4S2·0.4 CH2Cl2·0.4 CH3OH：C，58.06；H，4.98；N，7.58.实测：C，58.03；H，4.98；N，7.52.
实施例9(a)：1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇
Figure A0381810900592
(二苯基甲基)胺(2.2毫升，12.8mmole)，2-氯甲基环氧乙烷(2.0毫升，25.6mmole)在DMF(25ml)中的混合物在95摄氏度下加热72小时。所得黄色溶液被冷却至0度并用0.5 M HCl(250毫升)处理。水层用甲基叔丁基醚(3×150ml)洗涤，并丢弃有机层。水层用NaOH变得碱性并将所得乳白色悬浮液用甲基叔丁基醚(3×150ml)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥和在真空中浓缩，得到透明油(3.1g)。该油与环己烷和甲基叔丁基醚研磨和得到白色固体(2.3g，74％)：TLC(具有0.1％氢氧化铵的4％甲醇-氯仿)Rf0.3；
                                                                         1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.40-7.38(4H，m)，7.27-7.23(4H，m)，7.17-7.13(2H，m)，5.28(1H，d，J＝6.3Hz)，4.34(1H，s)，4.22-4.18(1H，m)，3.36-3.34(2H，m)，2.69-2.66(2H，m).
实施例9(b)：3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯
Figure A0381810900601
将1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-醇9a(4.0g，16.7mmole)，EtOAc(150毫升)，二-叔丁基二碳酸酯(di-tert-butyl dicarbonate)(4.4g，20.1mmole)和20％在碳上的Pd(OH)2(0.8g，20wt.％)顺序加入圆底烧瓶中。将混合物脱气并用氢冲洗。氢解在一个大气压下24小时之后完成。将反应混合物滤过celite和在真空中浓缩，得到透明油(7.0g)。粗品溶解在CH2Cl2(10ml)中并在硅胶塞(35g)上纯化，用CH2Cl2(150毫升)随后用EtOAc(150毫升)洗脱。EtOAc级分在真空中浓缩得到透明油(3.1g，＞100％)：TLC(50％乙酸乙酯-环己烷)R40.4(l2stain)；
             1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ5.62(1H，d，J＝6.4Hz)，4.39-4.32(1H，m)，3.97(2H，t，J＝7.8Hz)，3.57(2H，t，J＝4.4Hz)，1.35(9H，s).
实施例9(c)：氮杂环丁烷-3-醇三氟乙酸盐
Figure A0381810900611
将3-羟基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯9b(0.73g，4.2mmole)溶解在CH2Cl2(2ml)和三氟乙酸(2毫升)中。注意：去保护造成气体的迅速释放。将透明溶液搅拌75分钟并在真空中去除溶剂，得到透明油(1.4g，＞100％)：
                                        1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.63(2H，br.s)，4.55-4.48(1H，m)，4.09-4.02(2H，m)，3.76-3.68(2H，m).
实施例9(d)：7-氯-2-[3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶
Figure A0381810900612
将7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸的锂盐(0.92g，4.2mmole)，CH2Cl2(40毫升)和亚硫酰氯(0.92ml，12.6mmole)的混合物加热至回流。所得白色淤浆在加入DMF(5毫升)时得到一种琥珀色溶液。在60分钟之后，将反应混合物在真空中浓缩得到白色淤浆。将酰氯悬浮在CH2Cl2(40ml)中并用氮杂环丁烷-3-醇三氟乙酸盐9c(0.78g，4.2mmole)和Et3N(0.58ml，4.2mmole)在DMF(2毫升)中的溶液处理。在60分钟之后，在真空中去除CH2Cl2层，并将所得米色残余物倒入饱和NaHCO3(100毫升)中。水层用EtOAc(3×100mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥和在真空中浓缩，得到米色淤浆(1.7g)。淤浆与甲基叔丁基醚研磨并得到米色固体(0.23g，21％)：TLC(5％甲醇-二氯甲烷)R1 0.4；
    1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.74(1H，d，J＝5.1Hz)，7.99(1H，s)，7.70(1H，d，J＝4.8Hz)，5.88(1H，d，J＝6.3Hz)，4.80-4.78(1H，m)，4.60-4.56(1H，m)，4.37-4.34(2H，m)，3.86-3.84(1H，m)；ESIMS m/z 269(M+H)+.
实施例9：6-(2-[3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810900621
将7-氯-2-[3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶9d(120mg，0.45mmole)，6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺1d(100mg，0.45mmole)和Cs2CO3(0.73g，2.2mmole)在乙腈(15ml)中的淤浆加热至70度。在30小时之后，起始原料都剩余，但将反应停止。将反应混合物倒入50％饱和NaHCO3(150ml)的溶液中。水层用10％异丙醇-氯仿(3×150毫升)提取。将合并的有机层用盐水，硫酸镁干燥，过滤和在真空中浓缩，得到白色固体(0.18g)。粗品通过硅胶径向色谱而纯化且梯度移动相是具有0.1％NH4OH的5-10％CH3OH-CH2Cl2。产物与乙酸乙酯-环己烷研磨和分离成白色固体(40mg，20％)：
                                                             TLC(5％CH3OH-CH2Cl2)R10.2；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.58(1H，d，J＝5.3Hz)，8.30-8.27(1H，m)，7.96-7.84(3H，m)，7.32(1H，d，J＝8.9Hz)，6.75(1H，d，J＝5.3Hz)，5.88(1H，d，J＝6.6Hz)，4.80-4.78(1H，m)，4.58-4.55(1H，m)，4.35-4.30(2H，m)，3.87-3.82(1H，m)，2.84(3H，d，J＝4.3Hz)，2.60(3H，s).ESIMS m/z454(M+H)+.mp 237-239℃.分析计算值C22H19N3O4S2·0.9H2O：C，56.25；H，4.46；N，8.95；S，13.65.实测：C，56.36；H，4.22；N，900；S，13.51.
实施例10(a)：1-甲基-5-三甲基甲锡烷基-1H-吡唑
Figure A0381810900622
1-甲基-1H-吡唑(1.6g，20.0mmole)在Et2O中的溶液用n-丁基锂(12.5ml，在己烷中的1.6M溶液，20.0mmole)在10分钟内在室温下处理。黄色淤浆进一步搅拌90分钟。随后，一次性加入氯化三甲基锡(4.0g，20.0mmole)。将棕色淤浆搅拌30分钟，过滤并将滤液在真空中浓缩，得到黑色油(5.0g)。产物通过在1.5Torr(67-72摄氏度)下蒸馏而被分离成透明油(2.1g，42％)：                                                   1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.40(1H，d，J＝1.5Hz)，6.27(1H，d，J＝1.7Hz)，3.84(3H，s)，0.34(9H，s).ESIMS m/z 243-247 ion cluster(M+H)+.
实施例10(b)：7-氯-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶
Figure A0381810900631
将1-甲基-5-三甲基甲锡烷基-1H-吡唑10a(2.1g，8.5mmole)，7-氯-2-碘-噻吩并[3，2-b]吡啶(2.5g，8.5mmole)，四(三苯基膦)钯(O)(0.5g，0.4mmole，5mol％)在o-二甲苯(85ml)中的混合物脱气，用氮气冲洗并加热至120度，得到橙色溶液。在14小时之后，将黑色反应混合物用甲苯(100ml)稀释并用1.2 M HCl(3×60毫升)提取。将合并的水层用甲苯(100毫升)洗涤。丢弃有机层并将水层用NaOH处理至pH14。收集所得白色固体(1.1g，52％)：TLC(6％甲醇-二氯甲烷)R10.8；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.70(1H，d，J＝5.3Hz)，8.00(1H，s)，7.63(1H，d，J＝5.3Hz)，7.56(1H，d，J＝2.0Hz)，6.79(1H，d，J＝2.0Hz)，4.09(3H，s).ESIMS m/z250(M+H)+.
实施例10：2-甲基-6-(2-[2-甲基-2H-吡唑-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810900632
实施例10通过将7-氯-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶10b与6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺1d和Cs2CO3按照实施例1的前述方式反应而制成，得到115mg米色固体(60％)：TLC(6％甲醇-二氯甲烷)R10.6；
                                                                1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.54(1H，d，J＝5.5Hz)，8.28(1H，q，J＝4.5Hz)，7.96(1H，d，J＝2.3Hz)，7.92(1H，s)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.3，8.8Hz)，6.72(1H，d，J＝2.0Hz)，6.68(1H，d，J＝5.5Hz)，4.08(3H，s)，2.84(1H，d，J＝4.5Hz)，2.60(3H，s).ESIMS m/z 435(M+H)+.mp 210-212℃.分析计算值C22H16N4O2S2·1.3 H2O：C，57.70；H，4.53；N，12.23；S，14.00.实测：C，57.75；H，4.55；N，12.21；S，14.13.
实施例11(a)：6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酯
该材料由6-乙酰氧基-2-甲基苯并[b]噻吩8b(500mg，2.42mmole)通过用草酰氯在AlCl3的存在下按照以上实施例1c所述进行酰基化而制成。将粗6-甲氧基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羰基氯在MeOH(24ml)中的溶液冷却至0摄氏度，然后加入K2CO3(351mg，2.66mmole)。反应暖至环境温度和搅拌3小时。在真空中去除溶剂，并将所得残余物用CH2Cl2(75ml)和H2O(25毫升)稀释。分离有机层并将水层用CH2Cl2(50毫升)提取。将合并的有机物用盐水(25毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和在真空中浓缩，得到468mg(87％)浅棕色固体。
                                                                   1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.68(1H，s)，8.06(1H，d，J＝8.9Hz)，7.23(1H，d，J＝2.3Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.3，8.9Hz).
实施例11(b)：6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酯
实施例11(b)通过将7-氯-2-[(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶4b(417mg，1.40mmole)与6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酯11a(417mg，2.11mmole)和Cs2CO3(2.29g，7.02mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到290mg(43％)黄色固体。
   1H NMR(DMSO-d6)：δ8.58(1H，d，J＝5.4Hz)，8.39(1H，d，J＝9.0Hz)，8.07(1H，s)，8.02(1H，d，J＝2.3Hz)，7.42(1H，dd，J＝2.3，9.0Hz)，6.79(1H，d，J＝5.4Hz)，4.08-3.99(3H，m)，3.87-3.86(2H，m)，3.91(3H，s)，3.64-3.59(2H，m)，3.27，3.24(3H，s)，2.82(3H，s).
实施例11(c)：6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸
向6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酯11b(258mg，0.535mmole)在混合物THF/MeOH/H2O(3∶2∶1，6ml)中的溶液中加入LiOH·H2O(224mg，5.35mmole)。反应在环境温度下搅拌24小时。混合物用H2O(10ml)稀释和用1M HCl酸化至pH1。沉淀物通过真空过滤而收集，用MeOH漂洗，和在50摄氏度下在真空下干燥，得到116mg(45％)浅棕色固体。
        1H NMR(DMSO-d6)δ8.58(1H，d，J＝5.4Hz)，8.44(1H，d，J＝8.9Hz)，8.07(1H，s)，8.00(1H，d，J＝24Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.4，8.9Hz)，6.78(1H，d，J＝5.4Hz)，4.10-3.81(3H，m)，3.69-3.54(4H.m)，3.27，3.24(3H，s)，2.81(3H，s).
实施例11：6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸环丙基酰胺
Figure A0381810900661
将亚硫酰氯(31μl，0.427mmole)加入6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸11c(40mg，0.085mmole)在二氯乙烷(1毫升)中的悬浮液。反应混合物加热回流90分钟，冷却至室温，和真空浓缩。将黄色残余物溶解在CH2Cl2(1ml)中并加入环丙基胺(30μl，0.427mmole)。将所得混合物在环境温度下搅拌16小时，用CH2Cl2(10毫升)稀释，并用H2O(5毫升)洗涤。水层用CH2Cl2(2×5毫升)提取并将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，和真空浓缩。粗混合物通过硅胶色谱(5％MeOH/EtOAc)而纯化，得到20mg(46％)浅黄色固体。                        1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.58(1H，d，J＝5.3Hz)，8.46(1H，d，J＝4.5Hz)，8.06(1H，s)7.96(1H，d，J＝2.3Hz)，7.81(1H，J＝8.7Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.3，8.7Hz)，6.75(1H，d，J＝5.3Hz)，4.10-3.82(4H，m)，3.61(2H，m)，3.27，3.24(3H，s)，2.91(1H，m)，2.72(1H，m)，2.57(3H，s)，0.76-0.70(2H，m)，0.50-0.55(2H，m).
分析计算值C26H25N3O4S2：C，61.52；H，4.96；N，8.28；S，12.63.实测：C，59.30；H，4.78；N，7.95；S，12.23.
实施例12(a)：6-甲氧基-2-甲基苯并呋喃
向配有搅拌棒的压力管中装入2-碘-5-甲氧基苯酚(500mg，2.0mmol)(根据Heterocycles 45，(6)，1997，1137制备)，Cl2Pd(PPh3)2(70mg，0.1mmol)，CuI(19mg，0.1mmol)，1，1，3，3-四甲基胍(2.5毫升，20.0mmol)和DMF(10毫升)，随后在丙炔气体冷凝的同时冷却至-78度。将管密封和暖至室温。在18小时之后，将管的内容物倒入饱和NaCl溶液中并用EtOAc(2×)提取。将合并的有机层用盐水(3×)洗涤，干燥(MgSO4)和在减压下浓缩。残余物在硅胶上通过3∶1(己烷/乙酸乙酯)洗脱而被快速色谱处理，得到239mg(74％)琥珀色液体。
                             1H NMR(DMSO-d6)δ7.31(1H，d，J＝8.3Hz)，6.95(1H，d，J＝2.2Hz)，6.80(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，6.27(1H，s)，3.85(3H，s)，2.40(3H，s).分析计算值C10H10O2·0.05hexanes：C，74.30；H，6.48.实测：C，74.63；H，6.48.
实施例12(b)：6-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺
该材料由6-甲氧基-2甲基苯并呋喃11a(500mg，3.1mmole)通过用草酰氯在AlCl3的存在下酰基化，随后用甲基胺按照实施例1c的前述方式处理而制成，得到541mg(80％)米白色固体。
                       1H NMR(CDCl3)δ(as a pair of rotamers)7.48，7.41(1H，d，J＝8.6Hz)，6.98，6.55(1H，s)，6.89，6.71(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，6.22，5.83(1H，bs)，3.84，3.82(3H，s，)，3.03，2.93(3H，d，J＝4.8Hz)，2.69，2.38(3H，s，).分析计算值C12H13NO3：C，65.74；H，5.98；N，6.39.实测：C，65.86；H，5.96；N，6.35.
实施例(12c)：6-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺
该材料由6-甲氧基2甲基苯并[b]呋喃-3-羧酸甲基酰胺11b(516mg，2.35mmol)通过用BBr3按照实施例1d的前述方式处理而制成，得到429mg(89％)米白色固体。
                                                                  1H NMR(DMSO-d6)δ9.54(1H，s)，7.80(1H，d，J＝4.5Hz)，7.50(1H，d，J＝8.3Hz)，6.88(1H，s)，6.72(1H，d，J＝8.3Hz)，2.79(3H，d，J＝4.5Hz)，2.57(3H，s).分析计算值C11H11NO3·0.1 EtOAc：C，63.97；H，5.56；N，6.54.实测：C，63.87；H，5.68；N，6.45.
实施例12：6-(2-[3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810900681
该材料通过将7-氯-2-[(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶4b(144mg，0.5mmole)与6-羟基-2-甲基苯并[b]呋喃-3-羧酸甲基酰胺11c(120mg，0.6mmole)和Cs2CO3(794mg，2.4mmole)按照实施例1的相同方式反应而制成，得到134mg(59％)米白色固体。
  1H NMR(DMSO-d6)δ8.58(1H，d，J＝5.3Hz)，8.07(1H，s)，7.97(1H，d，J＝4.5Hz)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.65(1H，d，J＝2.0Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.72(1H，d，J＝5.3Hz)，4.25-3.75(3H，m)，3.65-3.45(2H，m)，3.27，3.24(3H，s)，2.82(3H，d，J＝4.3Hz)，2.62(3H，s)，2.15-1.95(2H，m).分析计算值C24H23N3O5S·0.5 H2O：C，60.74；H，5.10；N，8.86；S，6.76.实测：C，60.89；H，5.16；N，8.69；S，6.58.
实施例13：2-甲基-6-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶1e与6-羟基-2-甲基苯并[b]呋喃-3-羧酸甲基酰胺11c和Cs2CO3按照实施例1的前述方式反应而制成，得到51％产率的浅黄色固体。
                         1H NMR(DMSO-d6)δ8.50(1H，d，J＝5.6Hz)，8.01(1H，d，J＝4.5Hz)，7.88(1H，s)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，7.64(1H，s)，7.40(1H，s)，7.25(1H，d，J＝8.3Hz)，7.03(1H，s)，6.66(1H，d，J＝5.6Hz)，3.97(3H，s)，2.81(3H，d，J＝4.5Hz)，2.64(3H，s).分析计算值C22H18N4O3S·0.25H2O：C，62.47；H，4.41；N，13.25；S，7.29.实测：C，62.57；H，4.37；N，13.05；S，7.29.
实施例14(a)：6-甲氧基-2-乙基苯并呋喃
Figure A0381810900691
该材料由2-碘-5-甲氧基苯酚(1g，4mmole)和1-丁炔按照实施例12a的前述方式而制成，得到570mg(81％)棕色油。
              1H NMR(CDCl3)δ7.33(1H，d，J＝8.6Hz)，6.97(1H，d，J＝2.2Hz)，6.80(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，6.26(1H，s)，3.83(3H，s)，3.04(2H，q，J＝7.3Hz)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz).
实施例14(b)：甲氧基-2-乙基苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810900692
实施例14(b)由6-甲氧基-2-乙基苯并呋喃14a(522mg，2.96mmole)通过用草酰氯在AlCl3的存在下酰基化，随后用甲基胺处理按照实施例1c的前述方式而制成，得到433mg(63％)米白色固体。
              1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(1H，d，J＝4.8Hz)，7.56(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，d，J＝2.3Hz)，6.83(1H，dd，J＝2.3，8.8Hz)，3.78(3H，s)，3.05(2H，q，J＝7.2Hz)，，2.80(3H，d，J＝4.8Hz)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz).分析计算值C13H15NO3：C，66.93；H，6.48；N，6.00.实测：C，66.96；H，6.46；N，5.95.
实施例(14c)：6-羟基-2-乙基苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺
实施例14(c)由6-甲氧基-2-乙基苯并[b]呋喃-3-羧酸甲基酰胺14b(401mg，1.72mmole)通过用BBr3按照实施例1d的前述方式处理而制成，得到318mg(84％)米白色固体。                                      1H NMR(DMSO-d6)δ9.53(1H，s)，7.79(1H，d，J＝4.6Hz)，7.45(1H，d，J＝8.6Hz)，6.88(1H，d，J＝2.0Hz)，6.74(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，3.03(2H，q，J＝7.3Hz)，2.77(3H，d，J＝4.6Hz)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz).分析计算值C12H13NO3：C，65.74；H，5.98；N，6.39.实测：C，65.61；H，6.06；N，6.32.
实施例14：6-(2-[3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-乙基苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺
实施例14通过将7-氯-2-[(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶4b(135mg，0.46mmole)与6-羟基-2-乙基苯并[b]呋喃-3-羧酸甲基酰胺14c(120mg，0.55mmole)和Cs2CO3(594mg，1.82mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到75mg(34％)米白色固体。
  1H NMR(DMSO-d6)δ8.57(1H，d，J＝5.4Hz)，8.07(1H，s)，8.01(1H，d，J＝4.5Hz)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.68(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.73(1H，d，J＝5.4Hz)，4.11-3.82(3H，m)，3.69-3.43(2H，m)，3.27，3.24(3H，s)，3.05(2H，q，J＝7.5Hz)，2.82(3H，d，J＝4.5Hz)，2.18-1.94(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz).分析计算值C25H25N3O5S·0.2 CH2Cl2·0.25 hexane：C，61.90；H，5.62；N，8.11；S，6.19.实测：C，61.88；H，5.64；N，8.03；S，6.11.
实施例15(a)：6-甲氧基-2-(1-甲基乙基)苯并呋喃
Figure A0381810900702
实施例15(a)由2-碘-5-甲氧基苯酚(896mg，3.6mmole)和3-甲基-1-丁炔按照实施例12a的前述方式而制成，得到265mg(38％)琥珀色油。
                        1H NMR(CDCl3)δ7.33(1H，d，J＝8.6Hz)，6.97(1H，d，J＝2.2Hz)，6.80(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，6.26(1H，s)，3.83(3H，s)，3.07-3.01(1H，m)，1.31(6H，d，J＝7.1Hz).
实施例15(b)：6-甲氧基-2-(1-甲基乙基)苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺
实施例15(b)由6-甲氧基-2-(1-甲基乙基)苯并呋喃15a(263mg，1.36mmole)通过用草酰氯在AlCl3的存在下酰基化，随后用甲基胺处理按照实施例1c的前述方式而制成，得到200mg(60％)米白色固体。
                              1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(1H，d，J＝4.8Hz)，7.56(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，d，J＝2.3Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.3，8.8Hz)，3.78(3H，s)，3.68-3.61(1H，m)，2.78(3H，d，J＝4.8Hz)，1.26(6H，d，J＝6.8Hz).
实施例15(c)：6-羟基-2-(1-甲基乙基)苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810900712
该材料由6-甲氧基-2-(1-甲基乙基)苯并[b]呋喃-3-羧酸甲基酰胺15b(173mg，0.84mmole)通过用BBr3处理按照实施例1d的前述方式而制成，得到157mg(80％)脆性泡沫材料。                                              1H NMR(DMSO-d6)δ9.54(1H，s)，7.76(1H，d，J＝4.6Hz)，7.45(1H，d，J＝8.6Hz)，6.88(1H，d，J＝2.0Hz)，6.74(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，3.68-3.61(1H，m)，2.75(3H，d，J＝4.6Hz)，1.24(6H，d，J＝7.1Hz).
实施例15：6-(2-[3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-(1-甲基乙基)苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将7-氯-2-[(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶4b(122mg，0.41mmole)与6-羟基-2-(1-甲基乙基)苯并[b]呋喃-3-羧酸甲基酰胺15c(125mg，0.53mmole)和Cs2CO3(200mg，0.61mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到82mg(40％)白色固体。
                        1H NMR(DMSO-d6)δ5.56(1H，d，J＝5.3Hz)，8.06(1H，s)，8.01(1H，d，J＝4.6Hz)，7.79(1H，d，J＝8.6Hz)，7.68(1H，d，J＝2.2Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，6.73(1H，d，J＝5.3Hz)，4.15-3.85(3H，m)，3.70-3.45(3H，m)，3.27，3.24(3H，s)，2.82(3H，d，J＝4.6Hz)，2.15-1.95(2H，m)，1.30(6H，d，J＝7.1Hz).分析计算值C26H27N3O5S·0.2 H2O/0.2 MTBE：C，62.99；H，5.84；N，8.186；S，6.23.实测：C，62.92；H，5.93；N，7.97；S，6.07.
实施例16(a)：6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
标题化合物的制备改造于Swain等人以前出版的文章(J.Med.Chem.1992，35，1019-1031)。在0摄氏度下向6-甲氧基-1H-吲哚(10g，68mmole)在DMF(100毫升)中的搅拌溶液中滴加三氟乙酸酐(21.4毫升，150mmole)。在加入之后，混合物在165度下加热18小时。混合物移离热源和滴加至冰水(1L)。所得沉淀物通过过滤而收集，用水洗涤随后悬浮在20％aq.NaOH(200mol)中。悬浮液在90度下加热直至均相(约2hr)。使深色混合物冷却至RT和用Et2O(200毫升)洗涤。水层用CH2Cl2洗涤。在提取过程中形成沉淀物，通过过滤而收集。滤液分层并使用6N HCl将水层酸化至pH 3，导致形成沉淀物。将以前收集的固体加入悬浮液中并将混合物搅拌3小时。使用6N HCl将混合物酸化至pH 2并通过过滤而收集固体。固体用水洗涤并在空气中干燥，得到10.08g(77％)无需进一步纯化而继续使用的米白色固体。
1H NMR(DSMO-d6)δ11.53(1H，broad s)，7.88(1H，d，J＝8.7Hz)，7.75(1H，s)，6.91(1H，d，J＝2.0Hz)，6.74(1H，dd，J＝2.0，8.7Hz)，3.75(3H，s).
实施例16(b)：6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
Figure A0381810900731
在0摄氏度下向6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸16a(8.0g，41.2mmole)在无水DMF(100毫升)中的搅拌溶液中一次性地加入NaH(在油中的60％分散体，4.12g，103mmole)。在0摄氏度下搅拌1.3小时之后，通过注射器加入碘甲烷(7.5毫升，120mmole)。所得混合物搅拌18小时，逐渐暖至室温，随后倒入0.2N NaOH(1L)中并用EtOAc(3×250mol)提取。将合并的提取物顺序用1N NaOH(50毫升)，水(3×50毫升)，和盐水(50ml)洗涤，随后在Na2SO4上干燥并真空浓缩。将所得粗6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酯与己烷研磨和通过过滤而收集。将该材料悬浮在含水KOH(3.36g，60mmol，150ml)中并将所得悬浮液加热回流3.5小时。将混合物随后倒到200g冰上和用CH2Cl2(2×50毫升)洗涤。水层用6N HCl酸化至pH2，得到白色沉淀物，通过过滤而收集，用水洗涤和空气干燥，得到7.25g(86％)无需任何进一步纯化而继续使用的标题化合物。
                                               1H NMR(DMSO-d6)δ11.84(1H，broad s)，7.88(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.7Hz)，7.02(1H，d，J＝2.2Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.2，8.7Hz)，3.81(3H，s)，3.79(3H，s).分析计算值C11H11NO3·0.2 H2O：C，63.27；H，5.50；N，6.71.
实测：C，63.36；H，5.35；N，6.63.
实施例16(c)：1，2-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
标题化合物的制备改造于Buttery等人以前出版的文章(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1993，1425-1431)。将6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸16b(5.2g，25.4mmole)在无水THF(100mol)中的溶液在30分钟内滴加至在-78摄氏度下的LDA[由n-BuLi(69mmole)和二异丙基胺(60mmole)制成]在无水THF(50毫升)中的搅拌溶液。所得混合物在30分钟内暖至-10摄氏度，随后冷却至-78摄氏度，然后通过注射器加入碘甲烷(8毫升，128.5mmole)。使所得琥珀色混合物在3小时内暖至15摄氏度，随后用1 N NaOH(100毫升)洗涤。在分离过程中形成沉淀物，通过过滤而收集。滤液分层。有机层再次用1 N NaOH(50ml)洗涤。将固体悬浮在水中并使用0.5N HCl将所得悬浮液酸化至pH3。将所得稠悬浮液超声处理和搅拌15分钟，随后固体通过过滤而收集和用水洗涤。将以上的合并的NaOH层使用6N HCl酸化至pH4，得到另一批固体，通过过滤而收集和用水洗涤。将第一批固体悬浮在热CHCl3∶MeOH(3∶1)中并通过过滤收集不可溶材料。该分离物被发现是所需产物。滤液在减压下被浓缩至无水并将残余物两次与暖CHCl3研磨，得到第二批产物。将碱性水层酸化所得的固体三次与暖CHCl3研磨，得到第三批产物。将三批合并，与MTBE研磨和过滤，得到3.13g(56％)白色固体。该材料具有合适的纯度，无需进一步纯化而继续使用。
              1H NMR(DMSO-d6)δ11.83(1H，broad s)，7.81(1H，d，J＝8.6Hz)，7.03(1H，d，J＝2.3Hz)，6.76(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，3.79(3H，s)，3.67(3H，s)，2.67(3H，s).分析计算值C12H13NO3·0.2H2O：C，64.68；H，6.06；N，6.29.实测：C：64.89；H，5.91；N，6.29.
实施例16(d)：6-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
在0摄氏度下向羧酸盐16c(700mg，3.2mmole)在无水CH2Cl2(15ml)中的搅拌溶液加入一滴DMF，随后通过注射器加入草酰氯(0.55毫升，6.4mmole)。在0摄氏度下搅拌15分钟之后，去除冰浴并将混合物在环境温度下搅拌55分钟。将混合物用苯稀释和在减压下浓缩至无水。残余物溶解CH2Cl2(10毫升)中和通过注射器加入甲基胺在THF(30ml)中的2M溶液中。在开始加入并观察到轻微温升之后，将混合物冷却至0用于加入剩余物。反应另外搅拌16小时，逐渐暖至室温，随后在CH2Cl2(100毫升)和1 NNaOH(100ml)之间分配。有机层顺序用1 N NaOH(50毫升)，盐水(50毫升)洗涤，随后在Na2SO4上干燥和在真空中浓缩。粗残余物与MTBE研磨和过滤，得到590mg(79％)白色固体。                   1H NMR(DMSO-d6)δ7.60(1H，d，J＝8.6Hz)，7.39-7.35(1H，m)，7.00(1H，d，J＝2.3Hz)，6.72(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，3.79(3H，s)，3.63(3H，s)，2.76(3H，d，J＝4.6Hz)，2.53(3H，s).
分析计算值C13H16N2O2：C，67.22；H，6.54；N，12.06.实测：C，67.00；H，6.95；N，11.99.
实施例16(e)：6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
实施例16(e)由6-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺16d(560mg，2.4mmole)通过用BBr3处理按照实施例1d的前述方式而制成，得到380mg(73％)白色固体。                                         1H NMR(DMSO-d6)δ9.05(1H，s)，7.50(1H，d，J＝8.59Hz)，7.35-7.28(1H，m)，6.73(1H，d，J＝1.77Hz)，6.60(1H，dd，J＝8.5，2.27Hz)，3.54(3H，s)，2.75(3H，d，J＝4.55Hz)，2.53(3H，s).分析计算值C12H14N2O2·0.3 H2O：C，64.44；H，6.58；N，12.53.实测：C，64.55；H，6.49；N，12.35.
实施例16：6-[2-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将7-氯-2-[(S)-2-([t-丁基二甲基甲硅烷基氧基]甲基)-吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶3b(76mg，0.3mmole)与6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺16e(100mg，0.46mmole)和Cs2CO3(488mg，1.5mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到53mg(43％)米白色固体。                                 1H NMR(DMSO-d6)δ8.54(1H，d，J＝5.46Hz)，7.99(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.67Hz)，7.61-7.55(1H，m)，7.54(1H，d，J＝2.07Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.48，2.07Hz)，6.64(1H，d，J＝5.27Hz)，5.10-4.80(1H，2m)，4.41-4.16(1H，2m)，3.91-3.77(1H，m)，3.67(3H，s)，3.64-3.47(2H，m)，2.80(3H，d，J＝4.52Hz)，2.60(3H，s)，2.04-1.81(4H，m).分析计算值C25H26N4O4S·0.4 H2O·0.2 EtOAc：C，61.56；H，5.69；
实施例17：1，2-二甲基-6-(2-[1-甲基-1H-咪唑-2-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810900762
该材料通过将7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶1e(76mg，0.3mmole)与6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺16e(100mg，0.46mmole)和Cs2CO3(488mg，1.5mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到51mg(39％)产物作为米白色固体。
      1H NMR(DMSO-d6)δ8.48(1H，d，J＝5.5Hz)，7.88(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.61-7.55(1H，m)，7.53(1H，t，J＝2.3Hz)，7.41(1H，d，J＝1.0Hz)，7.0-6.99(2H，m)，6.59(1H，d，J＝5.5Hz)，3.98(3H，s)，3.67(3H，s)，2.80(3H，d，J＝4.6Hz)，2.60(3H，s).
分析计算值C23H21N5O2S·0.3 H2O·0.1 EtOAc：C：63.05；H：5.07；N：15.71；S：7.19.实测：C：63.06；H：5.06；N：15.56；S：6.96.
实施例18：1，2-二甲基-6-(2-[3-甲氧基-吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810900771
该材料通过将7-氯-2-[(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶4b(157mg，0.5mmole)与6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺16e(150mg，0.7mmole)和Cs2CO3(673mg，2.1mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到51mg(39％)脆性泡沫材料。
                                                                         1HNMR(DMSO-d6)δ8.54(1H，dd，J＝5.5，1.13Hz)，8.05(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.6Hz)，7.61-7.55(1H，m)，7.54(1H，d，J＝2.1Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，6.64(1H，d，J＝5.5Hz)，4.12-3.51(5H，m)，3.67(3H，s)，3.27，3.24(3H，2s)，2.80(3H，d，J＝4.5Hz)，2.60(3H，s)，2.35-1.95(2H，m).分析计算值C25H26N4O4S·0.9 H2O·0.2 EtOAc：C，60.47；H，5.78；N，10.93；S，6.26.实测：C，60.46；H，5.56；N，10.81；S，6.34.
实施例19：1，2-二甲基-6-(2-[3-羟基-吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
该材料由1，2-二甲基-6-(2-[3-甲氧基-吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺18(128mg，0.27mmole)通过用BBr3处理按照实施例1d的前述方式而制成，得到70mg(56％)白色固体。
                               1H NMR(DMSO-d6)δ8.54(1H，dd，J＝5.3，1.1Hz)，8.05，7.99(1H，2s)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.61-7.55(1H，m)，7.54(1H，d，J＝2.2Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，6.64(1H，dd，J＝5.3，1.1Hz)，5.10-5.05(1H，m)，4.41-4.31(1H，m)，4.00-3.90(1H，m)，3.67(3H，s)，3.66-3.42(3H，m)，2.80(3H，d，J＝4.5Hz)，2.60(3H，s)，2.06-1.92(2H，m).分析计算值C24H24N4O4S·0.9 H2O：C，59.96；H，5.41；N，11.65；S，6.67.实测：C，59.87；H，5.19；N，11.51；S，6.48.
实施例20(a)：6-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸环丙基酰胺
Figure A0381810900781
该材料由1，2-二甲基-6-甲氧基1H-吲哚-3-羧酸16c(500mg，2.3mmole)，草酰氯(0.4ml，4.6mmole)和环丙基胺(1.6ml，23mmole)按照实施例16d的前述方式而制成，得到480mg(82％)白色固体。
                1H NMR(DMSO-d.6δ7.57(1H，d，J＝3.8Hz)，7.50(1H，d，J＝8.8Hz)，6.99(1H，d，J＝2.3Hz)，6.71(1H，dd，J＝2.3，8.8Hz)，3.78(3H，s)，3.63(3H，s)，2.83-2.80(1H，m)，2.51(3H，s)，0.68-0.62(2H，m)，0.57-0.53(2H，m).
实施例20(b)：6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸环丙基酰胺
Figure A0381810900782
该材料由6-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸环丙基酰胺20a(655mg，2.5mmole)通过用BBr3处理按照实施例1d的前述方式而制成，得到130mg(21％)白色固体。                                            1H NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H，s)，7.51(1H，d，J＝4.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz)，6.73(1H，d，J＝1.8Hz)，6.60(1H，dd，J＝1.8，8.5Hz)，3.56(3H，s)，2.82(1H，m)，2.50(3H，s)，0.62(2H，m)，0.52(2H，m).
实施例20：1，2-二甲基-6-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1H-吲哚-3-羧酸环丙基酰胺
该材料通过将7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶1e(79mg，0.3mmole)与1，2-二甲基-6-羟基-1H-吲哚-3-羧酸环丙基酰胺20b(93mg，0.4mmole)和Cs2CO3(517mg，1.6mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到84mg(58％)白色固体。
                                                                          1HNMR(DMSO-d6)δ8.47(1H，d，J＝4.9Hz)，7.87(1H，s)，7.78(1H，d，J＝3.7Hz)，7.72(1H，d，J＝8.5Hz)，7.52(1H，s)，7.40(1H，s)，7.02(1H，s)，7.01(1H，d，J＝8.9Hz)，6.58(1H，d，J＝5.3Hz)，3.98(3H，s)，3.67(3H，s)，2.85(1H，m)，2.57(3H，s)，0.68(2H，m)，0.58(2H，m).分析计算值 C25H23N5O2S·0.5 MeOH：C，64.67；H，5.32；N，14.79；S，6.77.实测：C，64.57；H，5.24；N，14.72；S，6.81
实施例21(a)：6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810900792
该材料由6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-羧酸16b(515mg，2.5mmole)，草酰氯(0.9毫升，12.6mmole)和甲基胺(7.5mmole)按照实施例16d的前述方式而制成，得到457mg浅棕色固体(83％)。
1H NMR(CD3OD)δ7.83(1H，d，J＝8.7Hz)，7.51(1H，s)，6.81(1H，d，J＝2.3Hz)，6.72(1H，dd，J＝2.3，8.7Hz)，3.75(3H，s)，3.67(3H，s)，2.80(3H，s)；ESIMS(MH+)：219.05.
实施例21(b)：6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
该材料由6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺21a(453mg，2.1mmol)通过用BBr3处理按照实施例1d的前述方式而制成，得到219mg(51％)浅橙色固体。
                                                                     1H NMR(CD3OD)δ7.75(1H，d，J＝8.5Hz)，7.47(1H，s)，6.61-6.66(2H，m)，3.62(3H，s)，3.24(1H，s)，2.79(3H，s).ESIMS(MH+)：205.10.
实施例21：6-{2-[3-(R)-羟基-吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基}-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将7-氯-2-[(R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶4a(152mg，0.5mmole)与6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺21b(110mg，0.5mmole)和Cs2CO3(176mg，0.5mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到65mg(27％)白色固体。                                      1H NMR(CD3OD)δ8.39(1H，d，J＝5.5Hz)，8.12(1H，d，J＝8.7Hz)，7.77(1H，d，J＝17.33Hz)，7.72(1H，s)，7.32(2H，m)，6.99(dd，1H，J1＝6.59Hz，J2＝2.08Hz)，6.60(1H，d，J＝5.5Hz)，4.43(m，1H)，3.95(1H，m)，3.73(3H，s)，3.59-3.69(3H，m)，2.83(3H，s)，2.01(2H，m).ESIMSMH+)：451.10；分析计算值C23H22N4O4S·0.6 CH3OH·0.2 CH2Cl2：C，57.91；H，5.02；N，11.35.实测：C，57.68；H，5.06；N，11.43.
实施例22：6-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将7-氯-2-[(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶4b与6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺21b和Cs2CO3按照实施例1的前述方式反应而制成。
                                                                       1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.53(1H，d，J＝5.5Hz)，8.25(1H，d，J＝8.7Hz)，7.96(1H，d，J＝6.2Hz)，7.86(1H，s)，7.46(1H，d，J＝1.9Hz)，7.12(1H，d，J＝8.5Hz)，6.74(1H，d，J＝5.5Hz)，4.19-4.11(1H，m)，4.05-3.95(2H，m)，3.38(3H，s)，3.85-3.72(2H，m)，3.40(3H，d，J＝13.9Hz)，2.96(3H，s)，2.30-2.09(2H，m).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算465，实测：465.分析(C24H24N4O4S·0.4CH2Cl2)C，H，N.
实施例23：1-甲基-6-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶1e与6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺21b和Cs2CO3按照实施例1的前述方式反应而制成。                                                1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(1H，d，J＝5.5Hz)，8.05(1H，d，J＝8.7Hz)，7.67(1H，s)，7.61(1H，s)，7.17(1H，d，J＝2.1Hz)，7.13(1H，s)，7.08(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，7.02(1H，s)，6.54(1H，d，J＝5.5Hz)，3.95(3H，s)，3.75(3H，s)，3.01(3H，s).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算418，实测418.分析(C22H19N5O2S·0.25EtOAc)C，H，N.
实施例24(a)：6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
向保持在室温下的6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(500mg，3.1mmol)(根据JACS 1988，110，2242制备)在8mL无水THF中的搅拌溶液中加入溴化甲基镁(1.13毫升，在二乙基醚中的3.0M溶液，3.41mmol)。在室温下搅拌1小时之后，加入0.5M氯化锌在THF(7.44ml，3.72mmol)中的溶液并将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入异氰酸甲基酯(424mg，7.44mmol)。所得混合物在环境温度下搅拌过夜，用水淬灭，并用EtOAc提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速柱色谱用在CH2Cl2中的2-5％MeOH洗脱而纯化，得到200mg产物(30％产率)。
                                         1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.55(1H，d，J＝8.6Hz)，6.78(1H，d，J＝2.2Hz)，6.70(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，3.73(3H，s)，2.90(3H，s)，2.52(3H，s).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算219，实测219.
实施例24(b)：6-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810900822
该材料由6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺24a通过用BBr3处理按照实施例1d的前述方式而制成。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.52(1H，d，J＝8.7Hz)，6.72(1H，d，J＝2.3Hz)，6.65(1H，dd，J＝2.3，8.7Hz)，2.93(3H，s)，2.55(3H，s).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算205，实测205.
实施例24：6-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810900831
该材料通过将7-氯-2-[(R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2，-b]吡啶4a与6-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺和Cs2CO3按照实施例1的前述方式反应而制成。
                                                                     1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.48(1H，d，J＝5.5Hz)，7.91(1H，d，J＝17.3Hz)，7.86(1H，d，J＝8.6Hz)，7.21(1H，s)，7.00(1H，d，J＝8.6Hz)，6.69(1H，d，J＝5.5Hz)，4.50(1H，m)，4.05-3.70(4H，m)，2.97(3H，s)，2.63(3H，s)，2.40-1.90(2H，m).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算451，实测：451.
实施例25(a)：2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶
Figure A0381810900832
该材料由7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸锂(100mg，0.47mmole)通过用亚硫酰氯处理随后与氮杂环丁烷偶联，按照实施例9d的前述方式制成，得到98mg(83％)深黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.72(1H，d，J＝5.1Hz)，7.96(1H，s)，7.70(1H，d，J＝5.1Hz)，4.62(2H，t，J＝7.4Hz)，4.12(2H，t，J＝7.7Hz)，2.34(2H，tt，J＝7.4，7.7Hz).分析计算值C11H9N2OSCl：C，52.28；H，3.59；Cl，14.03；N，11.09；S，12.69.实测：C，52.39；H，3.63；Cl，14.29；N，10.99；S，12.74.
实施例25：6-[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1，2-二甲基-3H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810900841
该材料通过将2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶25a与6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺16e和Cs2CO3按照实施例1的前述方式反应而制成。
                                                                     1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.41(1H，d，J＝5.5Hz)，7.80(1H，d，J＝3.20Hz)，7.74(1H，d，J＝11.68Hz)，7.30(1H，s)，6.94(1H，d，J＝8.66Hz)，6.62(1H，d，J＝5.5Hz)，4.64-4.59(2H，m)，4.20-4.15(2H，m)，3.63(3H，s)，2.85(3H，s)，2.57(3H，s)，2.44-2.36(2H，m).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算435，实测：435.
分析(C23H22N4O3S·0.35CH2Cl2)C，H，N.
实施例2 6：1，2-二甲基-6-(2-[4-(羟基甲基)噻唑-2-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将[2-(7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-噻唑-4-基]-甲醇与6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺16e和Cs2CO3按照实施例1的前述方式反应而制成。
                                                                    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.52(1H，d，J＝5.5Hz)，8.14(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.63(1H，s)，7.58(1H，d，J＝4.7Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.64(1H，d，J＝5.5Hz)，4.60(2H，s)，3.67(3H，s)，2.80(3H，d，J＝4.3Hz)，2.61(3H，s).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算465，实测：465.分析(C23H20N4O3S2·0.6CH3OH)C，H，N.
实施例27(a)：(3R)-1-[(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)羰基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺
该材料由7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸锂(0.214g，1.0mmole)通过用亚硫酰氯处理随后通过所得酰氯与(3R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(0.114g，1.0mmole)和Et3N(0.139毫升，1.0mmole)反应，按照实施例9d的前述方式而制成，得到棕色固体(0.134g，43％)。
               1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.24(1H，d，J＝5.1Hz)，6.57(1H，d，J＝8.48Hz)，6.15(1H，d，J＝5.1Hz)，2.70(1H，m)，2.51(2H，m)，2.24(1H，m)，2.04(1H，m)，1.49(1H，m)，0.93(3H，s)，0.90(3H，s)，0.52(1H，m)；ESIMS(MH+)：310.10.
实施例27：6-[(2-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-N，1，2-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该材料通过将(3R)-1-[(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)羰基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺27a(0.136g，0.44mmole)与6-羟基-N，1，2-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺16e(0.064g，0.294mmole)和Cs2CO3(0.096g，0.29mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到棕色泡沫材料(0.059g，17％)。
             1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.40(1H，d，J＝5.46Hz)，7.84(1H，d，J＝6.59Hz)，7.76(1H，d，J＝8.67Hz)，7.29(1H，d，J＝2.07Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.57，2.17Hz)，6.62(1H，d，J＝5.65Hz)，4.06(1H，m)，3.87(2H，m)，3.63(3H，s)3.03(2H，m)，2.88(3H，s)，2.57(3H，s)，2.37(3H，s)，2.32(3H，s)，2.23(1H，m)，1.95(1H，m)；HRMS(MH+)：计算：492.2085；实测：492.2069.
实施例28(a)：(7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮
该材料由7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸和吡咯烷按照实施例9d的前述方式偶联而制成。
                                                                          1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.60(1H，d，J＝5.1Hz)，7.84(1H，s)，7.32(1H，d，J＝5.1Hz)，3.82(2H，t，J＝6.4Hz)，3.70(2H，t，J＝6.6Hz)，2.02(4H，m).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算267，实测：267.
实施例28：1，2-二甲基-6-[2-(吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
该材料由(7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮28a与6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺16e和Cs2CO3按照实施例1的前述方式反应而制成。
                                                                      1H NMR(300MHz，CD3OD)□8.47(1H，d，J＝5.3Hz)，7.82(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8.4Hz)，7.14(1H，d，J＝1.7Hz)，7.02(1H，dd，J＝1.7，8.4Hz)，6.55(1H，d，J＝5.3Hz)，5.91(1H，bs)，3.84(2H，m)，3.70(2H，m)，3.65(3H，s)，3.05(3H，d，J＝4.5Hz)，2.72(3H，s)，2.02(4H，m).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算449，实测：449.
分析(C24H24N4O3S·0.5CH3OH)C，H，N.
实施例29(a)：7-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基1-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
该材料由7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸锂(0.957g，4.48mmole)通过用亚硫酰氯处理随后将所得酰氯与N，N，N’-三甲基乙烷-1，2-二胺(0.640毫升，4.93mmole)和Et3N(0.624ml，4.48mmole)反应，按照实施例9d的前述方式而制成，得到棕色固体(0.167g，13％)。
               1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(1H，d，J＝5.1Hz)，7.74(1H，s)，7.32(1H，d，J＝5.1Hz)，3.66(2H，t，J＝6.4Hz)，3.26(3H，s)，2.57(2H，t，J＝6.4Hz)，2.25(6H，s)；ESIMS(MH+)：298.05.
实施例29：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-({1，2-二甲基-3-[(甲基氨基)羰基]-1H-吲哚-6-基)氧基)-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
Figure A0381810900872
该材料通过将7-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺29a(0.167g，0.56mmole)与6-羟基-N，1，2-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺16e(0.123g，0.56mmole)和Cs2CO3(0.182g，0.56mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到黄色固体(0.040g，13％)。        1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.71(1H，d，J＝6.8Hz)，8.06(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.46(1H，d，J＝2.0Hz)，7.09(1H，d，J＝6.8Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，3.90(2H，t，J＝5.8Hz)，3.64(3H，s)，3.42(2H，t，J＝5.8Hz)，3.23(6H，s)，2.93(3H，s)，2.88(3H，s)，2.58(3H，s).HRMS(MH+)：计算：480.2090；实测：480.2069.
实施例30：6-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810900881
该材料通过将(7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮9d与6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺16e和Cs2CO3按照实施例1的前述方式反应而制成。                              1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.41(1H，d，J＝5.5Hz)，7.78-7.74(2H，m)，7.29(1H，d，J＝2.1Hz)，6.95(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，6.62(1H，d，J＝5.5Hz)，4.76-4.73(2H，m)，4.63(1H，bs)，4.35-4.32(2H，m)，3.97-3.94(1H，m)，3.62(3H，s)，2.89(3H，s)，2.57(3H，s).LCMS(ESI+)[M+H]/z
计算451，实测：451.
分析(C23H22N4O4S·1.1CH2Cl2)C，H，N.
实施例31(a)：7-氯-N-(2-羟基乙基)-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
Figure A0381810900891
该材料由7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸锂(1.0g，4.68mmole)通过用亚硫酰氯处理随后将所得酰氯与2-(甲基氨基)乙醇(0.414ml，5.15mmole)和Et3N(0.718毫升，5.15mmole)反应，按照实施例9d的前述方式而制成，得到浅棕色固体(0.624g，49％产率)。
                   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(1H，d，J＝4.8Hz)，7.80(1H，s)，7.33(1H，d，J＝4.8Hz)，3.92(2H，m)，3.76(2H，t，J＝5.1Hz)，3.37(3H，s)，3.19(1H，s)；ESIMS(MH+)：259.
实施例31(b)：N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-7-氯-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
该材料由7-氯-N-(2-羟基乙基)-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺31a(1.27g，4.68mmole)，t-丁基二甲基甲硅烷基氯(0.705g，4.68mmole)和Et3N(0.718ml，4.68mmole)按照实施例3b的前述方式而制成，得到橙色油(1.40g，78％)。
                                  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(1H，d，J＝5.1Hz)，7.74(1H，s)，7.32(1H，d，J＝5.1Hz)，3.89(2H，m)，3.71(2H，m)，3.37(3H，s)，0.89(9H，m)，0.07(6H，m)；ESIMS(MH+)：385.10.
实施例31：N-({1，2-二甲基-3-[(甲基氨基)羰基]-1H-茚-6-基}氧基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
该材料通过将N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-7-氯-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺31b(0.133g，0.35mmole)与6-羟基-N，1，2-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺16e(0.76g，0.35mmole)和Cs2CO3(0.114g，0.35mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-7-({1，2-二甲基-3-[(甲基氨基)羰基]-1H-吲哚-6-基}氧基)-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺和7-({1，2-二甲基-3-[(甲基氨基)羰基]-1H-茚-6-基}氧基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺的混合物，将它溶解在THF(10ml)中并用TBAF(0.7毫升)处理2h。将反应混合物用H2O淬灭并在CH2Cl2(50×2ml)和H2O(50毫升)之间分配。将合并的有机层在MgSO4上干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱用在CH2Cl2中的5-8％CH3OH洗脱而纯化，得到米白色固体(0.064g，41％产率)。
                                          1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(1H，d，J＝5.4Hz)，7.76(2H，m)，7.29(1H，s)，6.95(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，6.61(1H，d，J＝5.4Hz)，3.72(2H，m)，3.62(3H，s)，3.22(3H，s)，3.12(2H，m)，2.88(3H，s)，2.57(3H，s)；HRMS(MH+)：
计算453.1606；实测：453.1597.
实施例32(a)：7-氯-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
Figure A0381810900902
该材料由7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸(1.0g，4.68mmole)，SOCl2(10ml)，N，N，N’-三甲基丙烷-1，3-二胺(0.868ml，4.68mmole)和Et3N(1.96毫升，14.04mmole)按照实施例9d的前述方式而制成，得到白色泡沫材料(1.07g，77％)。
                             1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.56(1H，d，J＝5.2Hz)，7.76(1H，s)，7.46(1H，d，J＝5.2Hz)，3.51(2H，m)，3.20(3H，s)，2.33(2H，m)，2.18(6H，s)，1.79(2H，m)；ESIMS(MH+)：312.05.
实施例32：N-[3-(二甲基氨基)丙基]-7-({1，2-二甲基-3-[(甲基氨基)羰基]-1H-吲哚-6-基}氧基)-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
该材料通过将7-氯-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺32a(0.095g，0.32mmole)与6-羟基-N，1，2-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(0.070g，0.32mmole)16e和Cs2CO3(0.104g，0.32mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到白色固体(0.098g，62％)。
      1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.53(1H，d，J＝5.3Hz)，7.91(2H，m)，7.38(1H，s)，7.09(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，6.81(1H，d，J＝5.3Hz)，3.73(3H，s)，3.66(2H，m)，3.28(2H，m)，3.01(3H，s)，2.68(9H，m)，2.06(2H，m)，1.94(3H，s)；HRMS(MH+)：计算494.2223；实测：494.2226.
实施例33(a)：7-氯-N，N-二甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
该材料由7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸(0.57g，2.67mmole)，SOCl2(5毫升)，2.0 M N，N-二甲基胺在THF(1.60毫升，3.20mmole)和Et3N(0.447毫升，3.20mmole)按照实施例9d的前述方式而制成，得到棕色固体(0.54g，84％)。
       1H NMR(300MHz，CDCl3)δδδ1H，d，J＝5.0Hz)，7.74(1H，s)，7.35(1H，d，J＝5.0Hz)，3.28(3H，s)，3.22(3H，s)；ESIMS(MH+)：240.95.
实施例33：7-({1，2-二甲基-3-[(甲基氨基)羰基]-1H-吲哚-6-基}氧基)-N，N-二甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺
该材料通过将7-氯-N，N-二甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺33a(0.077g，0.32mmole)和6-羟基-N，1，2-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺16e(0.070g，0.32mmole)和Cs2CO3(0.104g，0.32mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到浅黄色固体(0.098g，73％)。                           1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.38(1H，d，J＝5.5Hz)，7.75(1H，d，J＝8.7Hz)，7.66(1H，s)，7.28(1H，d，J＝2.1Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，6.60(1H，d，J＝5.5Hz)，3.61(3H，s)，3.21(6H，m)，2.87(3H，s)，2.56(3H，s).ESIMS(MH+)：423.05.
分析计算值C22H22N4O3S·0.6H2O：C，59.21；H，5.28；N，12.44；实测：C，59.20；H，5.28；N，12.44.
实施例34(a)：(3R)-3-[(叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-羧酸苄基酯
Figure A0381810900922
将Boc2O(1.26g，5.78mmole)和DMAP(6.4mg，0.053mmole)加入甲基[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(1.0g，5.26mmole)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜和在CH2Cl2(2×100ml)和H2O(100毫升)之间分配。将合并的有机层在MgSO4上干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱用在CH2Cl2中的1-2％CH3OH洗脱而纯化，得到浅黄色油(1.51g，99％)。
                                                      1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(5H，m)，3.56(2H，m)，2.82(3H，s)，2.76(2H，m)，2.53(2H，m)，2.33(1H，m)，2.09(1H，m)，1.73(1H，m)，1.42(9H，m)；ESIMS(MH+)：291.20.
实施例34(b)：甲基[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure A0381810900931
向(3R)-3-[(叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-羧酸苄基酯34a(1.5g，5.17mmole)在MeOH(10ml)中的搅拌溶液中加入在碳上的Pd(OH)2(150mg)。反应混合物在1个大气压的H2下过夜，滤过celite和在真空中浓缩。所得残余物直接用于随后反应而没有任何进一步纯化，参见下文。
                                                   1H NMR(300MHz，CD3OD)δ4.47(1H，m)，3.20(1H，m)，2.91(2H，m)，2.76(1H，m)，2.69(3H，s)，1.89(1H，m)，1.68(1H，m)，1.35(9H，s).
实施例34(c)：(3R)-1-[(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)羰基]吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure A0381810900932
该材料由7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸(1.05g，4.94mmole)，SOCl2(10毫升)，甲基[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯34b(0.989g，4.94mmole)和Et3N(0.689ml，4.94mmole)按照实施例9d的前述方式而制成，得到棕色油(0.723g，0.30％)。
                                               1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(1H，d，J＝5.1Hz)，7.85(1H，s)，7.35(1H，d，J＝5.1Hz)，4.82(1H，m)，3.93(3H，m)，3.63(1H，m)，2.82(3H，s)，2.12(2H，m)，1.47(9H，s)；ESIMS(MH+)：396.05.
实施例34：(3R)-1-{[7-{(1，2-二甲基-3-[(甲基氨基)羰基]-1H-吲哚-6-基)氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]羰基}吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure A0381810900941
该材料通过将(3R)-1-[(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)羰基]吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯34c(0.181g，0.46mmole)与6-羟基-N，1，2-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺16e(0.10g，0.46mmole)和Cs2CO3(0.149g，0.46mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到黄色固体(0.105g，40％)。
                   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(1H，d，J＝5.4Hz)，7.82(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8.7Hz)，7.15(1H，d，J＝2.1Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，6.56(1H，d，J＝5.4Hz)，5.91(1H，d，J＝4.7Hz)，4.82(1H，m)，4.07(2H，m)，3.87(1H，m)，3.68(1H，m)，3.65(3H，s)，3.05(3H，d，J＝4.7Hz)，2.84(3H，s)，2.73(3H，s)，2.17(2H，m)，1.45(9H，s)；HRMS(MH+)：计算578.2450；实测：578.2437.
实施例35：1，2-二甲基-6-[2-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810900951
将在1，4-二噁烷(1.0ml)中的4N HCl加入(3R)-1-{[7-({1，2-二甲基-3-[(甲基氨基)羰基]-1H-吲哚-6-基}氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]羰基}吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯34(0.090g，0.16mmole)在1，4-二噁烷(5ml)中的溶液。混合物在室温下搅拌3hr.，随后在真空中浓缩。残余物通过反相色谱用在H2O中的10-60％CH3CN洗脱而纯化，得到白色固体(0.020g，26％)。
                                          1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝5.3Hz)，8.01(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.7Hz)，7.53-7.57(2H，m)，7.03(1H，dd，J＝1.9，8.7Hz)，6.63(1H，d，J＝5.3Hz)，3.88-3.99(2H，m)，3.67(3H，s)，3.61(1H，m)，3.29(3H，m)，2.80(3H，d，J＝4.50Hz)，2.61(3H，s)，2.30(3H，d，J＝10.55Hz)，1.78-1.83(1H，m)；ESIMS(MH+)：478.10.
分析计算值C25H27N5O3S·1.2 CH2Cl2：C，54.30；H，5.11；N，12.09；实测：C，53.95；H，5.52；N，11.96.
实施例36：6-[2-(3，4-二甲氧基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺(36)。
该材料通过将7-氯-2-{[(3R，4S)-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶5d(0.152g，0.47mmole)与6-羟基-N，1，2-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺16e(0.102g，0.47mmole)和Cs2CO3(0.153g，0.47mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到米白色固体(0.093g，39％)。
                      1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(1H，d，J＝5.3Hz)，7.84(1H，s)，7.77(1H，dd，J＝3.8，8.7Hz)，7.31(1H，d，J＝2.30Hz)，3.97(1H，dd，J＝2.3，8.7Hz)，6.63(1H，d，J＝5.3Hz)，4.04(4H，m)，3.68(2H，m)，3.64(3H，s)，3.42(3H，s)，3.38(3H，s)，2.90(3H，s)，2.59(3H，s)；ESIMS(MH+)：409.15.
分析计算值C26H28N4O5S·0.2 CH2Cl2·0.5EtOAc：C，59.46；H，5.73；N，9.84；实测：C，59.09；H，5.95；N，9.93.
实施例37：6-[2-(3，4-二羟基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺(37)。
该材料通过将6-[(2-{[(3R，4S)-3，4-二甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺36(0.065g，0.13mmole)用在CH2Cl2中的1.0M BBr3(0.070毫升，0.77mmole)按照实施例1d的前述方式处理而制成，得到白色固体(0.017g，33％)。
                                                                      1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.38(1H，d，J＝5.5Hz)，7.79(2H，m)，7.28(1H，d，J＝2.1Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，6.60(1H，d，J＝5.5Hz)，5.07-5.13(2H，m)，4.41(1H，m)，3.95(2H，m)，3.70(1H，m)，3.61(3H，s)，2.55(3H，m)，1.90(3H，s)；ESIMS(MH+)：481.10.
分析计算值C24H24N4O5S·0.2CH2Cl2·H2O：C，56.38；H，5.16；N，10.87；实测：C，56.36；H，5.09；N，10.60.
实施例38(a)：7-氯-2-吡啶-4-基噻吩并[3，2-b]吡啶
将四(三苯基膦)钯(54mg，0.05mmole)加入4-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.432g，1.17mmole)和7-氯-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶(0.347g，1.17mmole)在DMF(5毫升)中的溶液。反应混合物在回流下搅拌3h，冷却至室温。将混合物过滤，用CH2Cl2洗涤并在H2O(50ml)和CH2Cl2(2×50ml)之间分配。将合并的有机层在MgSO4上干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱使用在己烷中的30-60％EtOAc洗脱而纯化，得到浅黄色固体(0.103g，36％)；
                                                                        1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(1H，d，J＝5.1Hz)，7.95(1H，s)，7.66(2H，m)，7.44(2H，m)，7.31(1H，d，J＝5.1Hz)；ESIMS(MH+)：481.10.
实施例38：1，2-二甲基-6-(2-吡啶-4-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810900972
该材料通过将7-氯-2-吡啶-4-基噻吩并[3，2-b]吡啶38a(0.103g，0.42mmole)与6-羟基-N，1，2-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺16e(0.070g，0.32mmole)和Cs2CO3(0.104g，0.32mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到米白色固体(0.055g，31％)。
                                                                 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.70(2H，m)，8.52(1H，m)，8.37(1H，m)，7.87(3H，m)，7.56(2H，m)，7.05 (1H，d，J＝8.3Hz)，6.59(1H，m)，3.68(3H，s)，2.80(3H，s)，2.61(3H，s)；ESIMS(MH+)：429.05.
分析计算值C24H20N4O2S·0.5 CH2Cl2·0.4 EtOAc：C，61.92；H，4.82；N，11.07；实测：C，61.93；H.4.97；N，10.99.
实施例39(a)：7-氯-2-(三甲基甲锡烷基)噻吩并[3，2-b]吡啶
Figure A0381810900981
将四(三苯基膦)钯(238mg，0.2mmole)加入六甲基乙锡烷(hexamethyl distannane)(1.68g，5.1mmole)和7-氯-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶(1.52g，5.1mmole)在1，4-二噁烷(20毫升)中的溶液。反应混合物在110摄氏度下搅拌3hr。在冷却至室温之后，将混合物过滤，用CH2Cl2洗涤并在H2O(100ml)和CH2Cl2(2×100毫升)之间分配。将合并的有机层在MgSO4上干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱使用在己烷中的10-15％EtOAc洗脱而纯化，得到橙色固体(1.09g，63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(1H，d，J＝5.1Hz)，6.87(1H，s)，6.82(1H，d，J＝5.1Hz)，0.08(9H，m)；ESIMS(MH+)：333.95.
实施例39(b)：7-氯-2-嘧啶-5-基噻吩并[3，2-b]吡啶
Figure A0381810900982
将四(三苯基膦)钯(17mg)加入5-溴嘧啶(0.057g，0.36mmole)和7-氯-2-(三甲基甲锡烷基)噻吩并[3，2-b]吡啶39a(0.119g，0.36mmole)在甲苯(10毫升)中的溶液。反应混合物在90摄氏度下搅拌过夜。在冷却至室温之后，将混合物过滤，用CH2Cl2洗涤并在H2O(20ml)和CH2Cl2(2×20毫升)之间分配。将合并的有机层在MgSO4上干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱用在CH2Cl2中的0-1％MeOH洗脱而纯化，得到白色固体(0.045g，51％)； 1HNMR(300MHz，C6D6)δ9.25(1H，s)，9.10(2H，s)，8.64(1H，d，J＝5.1Hz)，7.89(1H，s)，7.34(1H，d，J＝5.1Hz)；ESIMS(MH+)：248.00.
实施例39：1，2-二甲基-6-(2-嘧啶-5-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将7-氯-2-嘧啶-5-基噻吩并[3，2-b]吡啶39b(0.045g，0.18mmole)与6-羟基-N，1，2-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺16e(0.040g，0.18mmole)和Cs2CO3(0.059g，0.18mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到米白色固体(0.018g，23％)。
                                                             1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.23(3H，m)，8.63(1H，d，J＝6.2Hz)，8.11(1H，s)，7.82(1H，d，J＝8.5Hz)，7.43(1H，s)，7.01(2H，m)，3.63(3H，s)，2.88(3H，s)，2.55(3H，s)；ESIMS(MH+)：430.10.
分析计算值C24H20N4O2S·1.0 CH2Cl2·1.5 CH3OH：C，54.45；H，4.84；N，12.45；实测：C，54.12；H，4.89；N，12.30.
实施例40(a)：2-[2-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1，3-噻唑-4-基]丙烷-2-醇
Figure A0381810900992
标题化合物通过描述于PC10795A，A部分，实施例27的方法而制成。
实施例40：6-{2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基}-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810901001
该材料通过将2-[2-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1，3-噻唑-4-基]丙烷-2-醇40a(0.099g，0.32mmole)与6-羟基-N，1，2-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺16e(0.071g，0.32mmole)和Cs2CO3(0.106g，0.32mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到黄色固体(0.116g，73％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.50(1H，d，J＝5.46Hz)，8.12(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.67Hz)，7.58(2H，m)，7.54(1H，d，J＝2.07Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.67，2.26Hz)，6.59(1H，d，J＝5.46Hz)，3.68(3H，s)，2.80(1H，d，J＝4.71Hz)，2.61(3H，s)，2.53(3H，s)，1.50(6H，s).
分析计算值C25H24N4O3S2·0.45 CH2Cl2·1.0 CH3OH：C，55.64；H，5.18；N，9.95；实测：C，56.37；H，5.22；N，9.89.
实施例41(a)：7-氯-2-(1，3-噻唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶
Figure A0381810901002
该材料通过将7-氯-2-(三甲基甲锡烷基)噻吩并[3，2-b]吡啶39a(0.140g，0.42mmole)和2-溴-1，3-噻唑(0.038ml，0.42mmole)与四(三苯基膦)钯(0.019g)按照实施例39b的前述方式偶联而制成，得到黄色固体(0.049g，46％)。
                                               1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(1H，d，J＝5.1Hz)，7.93(1H，s)，7.89(1H，d，J＝3.4Hz)，7.45(1H，d，J＝3.4Hz)，7.30(1H，d，J＝5.1Hz).
实施例41：1，2-二甲基-6-(2-噻唑-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将7-氯-2-(1，3-噻唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶41a(0.049g，0.19mmole)与6-羟基-N，1，2-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺16e(0.043g.0.19mmole)和Cs2CO3(0.062g，0.19mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到米白色固体(0.050g，60％)。
                                                             1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.52(1H，d，J＝5.4Hz)，8.18(1H，s)，7.93(2H，m)，7.84(1H，d，J＝8.9Hz)，7.56(2H，m)，7.05(1H，m)，6.63(1H，d，J＝5.4Hz)，3.68(3H，s)，2.80(3H，d，J＝4.5Hz)，2.61(3H，s)；ESIMS(MH+)：430.10.
分析计算值C22H18N4O2S2·0.45 CH2Cl2·1.0 CH3OH：C，55.64；H，5.18；N，9.95；实测：C，56.37；H，5.22；N，9.89.
实施例42(a)：7-氯-2-吡啶-2-基噻吩并[3，2-b]吡啶
该材料通过将7-氯-2-(三甲基甲锡烷基)噻吩并[3，2-b]吡啶39a(0.255g，0.77mmole)与2-溴吡啶(0.121g.0.77mmole)使用四(三苯基膦)钯(O)(0.036g)作为催化剂按照实施例39b的前述方式偶联而制成，得到白色固体(0.058g，31％)。
                                                         1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(1H，m)，8.57(1H，d，J＝5.1Hz)，8.00(1H，s)，7.83(3H，m)，7.27(1H，d，J＝5.1Hz)；ESIMS(MH+)：246.95.
实施例42：1，2-二甲基-6-(2-吡啶-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将7-氯-2-吡啶-2-基噻吩并[3，2-b]吡啶(0.100g，0.41mmole)42a与6-羟基-N，1，2-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺16e(0.089g，0.41mmole)和Cs2CO3(0.134g，0.41mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到米白色固体(0.048g，27％)。
                                                              1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.63(1H，d，J＝4.5Hz)，8.49(1H，d，J＝5.5Hz)，8.35(1H，s)，8.28(1H，d，J＝7.72Hz)，7.95(1H，t，J＝8.4Hz)，7.84(1H，d，J＝8.6Hz)，7.58(1H，d，J＝4.5Hz)，7.54(1H，d，J＝1.9Hz)，7.43(1H，m)，7.04(1H，dd，J＝1.9，8.6Hz)，6.58(1H，d，J＝5.5Hz)，3.68(3H，s)，2.80(3H，s)，2.62(3H，s)；ESIMS(MH+)：429.05.
分析计算值C24H20N4O2S·0.8 H2O：C，65.08；H，4.92；N，12.65；实测：C，65.16；H，4.93；N，12.40.
实施例43(a)：2-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1，3-噻唑-4-羧酸
Figure A0381810901022
向2-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1，3-噻唑-4-羧酸甲基酯(0.200g，0.62mmole)(通过描述于PC10795A，A部分，实施例26的方法制成)在EtOAc(5ml)中的溶液中加入1N含水NaOH溶液(1.85毫升，1.85mmole)。反应混合物在50摄氏度下搅拌1h，冷却至室温，用H2O(10ml)稀释和用1 N HCl酸化至pH约2。所得溶液用在CH2Cl2中的10％MeOH(5×10ml)提取，在MgSO4上干燥，然后在真空下浓缩和干燥，得到黄色固体(0.181g，98％)。
          1H NMR(300MHz，DMSO-d6)□7.67(1H，d，J＝5.09Hz)8.41(1H，s)8.65(1H，s)8.71(1H，bs)；ESIMS(MH+)：309.95.
实施例43(b)：2-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺
Figure A0381810901031
向在0摄氏度下冷却的2-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1，3-噻唑-4-羧酸43a(0.123g，0.41mmole)在CH2Cl2中的溶液中加入CH2Cl2中的2.0M草酰氯(0.520毫升，1.04mmole)和DMF(2滴)。反应混合物在室温下搅拌1h，浓缩和干燥。使残余物吸收到CH2Cl2(10ml)中，并加入在CH2Cl2中的2.0M甲基胺(0.250毫升，0.492mmole)。反应混合物在室温下搅拌1h，并随后在CH2Cl2(2×100ml)和H2O(100毫升)之间分配。将合并的有机层在MgSO4上干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱用在CH2Cl2中的2-8％CH3OH洗脱而纯化，得到黄色固体(0.116g，91％)。
                                 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(1H，d，J＝5.1Hz)，8.19(1H，s)，7.96(1H，s)，7.33(1H，d，J＝5.1Hz)，3.06(3H，d，J＝4.9Hz)；ESIMS(MH+)：309.95.
实施例43：1，2-二甲基-6-[2-(4-甲基氨基甲酰基-噻唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810901032
该材料通过将2-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺43b(0.125g，0.403mmole)与6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺16e(0.092g，0.403mmole)和Cs2CO3(0.137g，0.42mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到米白色固体(0.015g，9％)。
                 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.54(1H，d，J＝5.3Hz)，8.43(1H，d，J＝4.7Hz)，8.40(1H，s)，8.30(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.7Hz)，7.56(2H，m)，7.05(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，6.63(1H，d，J＝5.3Hz)，3.68(3H，s)，2.81(6H，m)，2.61(3H，s)；ESIMS(MH+)：492.05.
分析计算值C24H21N4O3S2Cl·0.5 CH2Cl2：C，55.10；H，4.15；N，13.11；实测：C，55.14；H，4.42；N，12.99.
实施例44(a)：吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯
向(1-苄基吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(3.0g，10.33mmole)在EtOAc(100毫升)中的溶液加入在碳上的Pd(OH)2(0.3g)。混合物在H2气球下在室温下搅拌3小时和滤过celite。将滤液浓缩，得到无色油(1.87g，90％)。
实施例44(b)：{1-[(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸叔丁基酯
该材料由7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸锂盐(2.27g，10.33mmole)，SOCl2(10ml)，吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯44a(2.07g，10.33mmole)和Et3N(1.44ml，10.33mmole)按照实施例9d的前述方式而制成，得到黄色固体(2.44g，60％)。
                                                             1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(1H，s)，7.34(1H， d，J＝5.1Hz)，4.73(1H，s)，3.96(1H，m)，3.85(1H，m)，3.70(1H，m)，3.55(1H，m)，3.42(1H，m)，3.22(2H，m)，2.54(1H，m)，2.12(1H，m)，1.43，1.41(9H，s)；ESIMS(M+)：396.05.
实施例44：(1-{[7-({1，2-二甲基-3-[(甲基氨基)羰基]-1H-吲哚-6-基}氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]羰基}吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
Figure A0381810901051
该材料通过将{1-[(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸叔丁基酯44b(0.206g，0.52mmole)与6-羟基-N，1，2-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺16e(0.11 3g，0.52mmole)和Cs2CO3(0.169g.0.52mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到米白色固体(0.168g，56％)。
                     1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(1H，d，J＝5.3Hz)，7.82(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8.7Hz)，7.25(1H，s)，7.15(1H，d，J＝2.0Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.0，8.7Hz)，6.56(1H，d，J＝5.3Hz)，5.89(1H，s)，4.74(1H，s)，3.97(1H，m)，3.84(1H，m)，3.65(3H，s)，3.44(1H，m)，3.20(2H，m)，3.06(3H，d，J＝4.71Hz)，2.72(3H，s)，1.77(1H，m)，1.44，1.42(9H，s)，0.84(2H，m).
分析计算值C30H35N5O5S·1.0 H2O·1.2 EtOAc：C，59.59；H，6.70；N，9.98；实测：C，59.54；H，6.44；N，9.85.
实施例45：6-[2-(3-氨基甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
将三氟乙酸(1ml)加入(1-{[7-({1，2-二甲基-3-[(甲基氨基)羰基]-1H-吲哚-6-基}氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]羰基}吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯44(0.148g，0.26mmole)的搅拌溶液。反应混合物在室温下搅拌15min和浓缩。将残余物与Et2O研磨，过滤，得到黄色固体(0.050g，40％)。
                                        1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.56(1H，d，J＝5.5Hz)，8.05(1H，s)，7.84(3H，m)，7.58(1H，d，J＝4.5Hz)，7.54(1H，d，J＝1.7Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，6.67(1H，d，J＝5.5Hz)，4.08(1H，m)，3.92(1H，m)，3.78(1H，m)，3.67(3H，s)，3.54(1H，m)，3.36(1H，m)，2.96(2H，m)，2.80(3H，d，J＝4.33Hz)，2.61(3H，s)，2.09(1H，m)，1.78(1H，m)；ESIMS(MH+)：478.10.
分析计算值C25H27N5O3S·1.0 CF3CO2H·2.7 CH2Cl2：C，46.69；H，4.41；N，9.17；实测：C，46.87；H，4.27；N，9.06.
实施例46(a)：N-({1-[(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}甲基)-N-甲基胺
Figure A0381810901062
将NaH(0.033g，0.82mmole)和CH3I(0.064ml，1.02mmole)加入在0摄氏度下的{1-[(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}甲基-氨基甲酸叔丁基酯43(0.271g，0.68mmole)在THF中的溶液。反应混合物搅拌和暖至室温过夜并在H2O(50ml)和EtOAc(2×50毫升)之间分配。将合并的有机层在MgSO4上干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱用在CH2Cl2中的0-2％CH3OH洗脱而纯化，得到黄色固体(0.283g，82％)。
                             1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(1H，d，J＝5.1Hz)，7.85(1H，s)，7.34(1H，d，J＝5.1Hz)，4.72(1H，s)，3.99(1H，m)，3.77(2H，m)，3.50(1H，m)，3.19(2H，m)，2.88(3H，d，J＝12.06Hz)，2.62(1H，m)，2.14(1H，m)，1.83(1H，m)；ESIMS(MH+)：310.10.
实施例46：1，2-二甲基-6-[2-(3-甲基氨基甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810901071
该材料通过将N-({1-[(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}甲基)-N-甲基胺46a(0.115g，0.41mmole)与6-羟基-N，1，2-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺16e(0.090g，0.41mmole)和Cs2CO3(0.147g，0.41mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到米白色固体(0.110g，54％)。
                 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.54(1H，s)，8.01(1H，s)，7.83(1H，m)，7.54(2H，m)，7.02(1H，s)，6.64(1H，d，J＝5.46Hz)，3.93(2H，m)，3.68(3H，s)，3.54(2H，m)，3.16(2H，m)，2.99(1H，m)，2.80(3H，s)，2.79(3H，s)，1.98(2H，m)，1.65(1H，m)；HRMS(MH+)：
计算492.2064；实测：492.2048.
实施例47(a)：N-[(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)羰基]-L-丝氨酸甲基酯
该材料由7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸锂(2.69g，12.25mmole)，SOCl2(10毫升)，L-丝氨酸甲基酯盐酸盐(2.86g，18.4mmole)和Et3N(5.12ml，37.7mmole)按照实施例9d的前述方式而制成，得到白色固体(2.09g，54％)。
               1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(1H，d，J＝5.1Hz)，8.02(1H，s)，7.35(1H，d，J＝5.1Hz)，4.89(1H，m)，4.15(2H，m)，3.84(3H，m).
实施例47(b)：2-[2-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-4-基]丙烷-2-醇
Figure A0381810901082
将Burgess试剂(0.606g，2.54mmole)加入N-[(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)羰基]-L-丝氨酸甲基酯47a(0.728g，2.31mmole)在THF(10ml)中的搅拌溶液。反应混合物在回流下搅拌2h，用MeOH(1ml)淬灭并在饱和H2O(30ml)和EtOAc(2×30毫升)之间分配。将合并的有机层在MgSO4上干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱用在己烷中的20-60％EtOAc洗脱而纯化得到白色固体(0.314g，46％)。
                                                                             1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(1H，d，J＝5.1Hz)，8.08(1H，s)，7.37(1H，d，J＝5.1Hz)，5.03(1H，m)，4.81(1H，t，J＝8.4Hz)，4.70(1H，m)，3.85(3H，s)；ESIMS(MH+)：296.95.
实施例47(c)：2-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1，3-噁唑-4-羧酸甲基酯
将MnO2(0.628mg)加入2-[2-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-4，5-二氢-1，3-噁唑-4-基]丙烷-2-醇47b(0.314g，1.06mmole)在苯(15毫升)中的溶液。反应混合物加热回流2hr.，随后滤过celite。将滤液浓缩并将残余物通过快速柱色谱用在己烷中的10-60％EtOAc洗脱而纯化，得到白色固体(0.220g，71％)。                                    1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(1H，d，J＝5.0Hz)，8.35(1H，s)，8.20(1H，s)，7.36(1H，d，J＝5.0Hz)，3.97(3H，s)；ESIMS(MH+)：294.95.
实施例47(d)：2-[2-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1，3-噁唑-4-基]丙烷-2-醇
将MeMgBr(0.483毫升，1.45mmole)加入在0摄氏度下的2-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1，3-噁唑-4-羧酸甲基酯47c(0.171g，0.58mmole)在THF(10ml)中的溶液。反应混合物在0摄氏度下搅拌1h，用饱和NH4Cl(1毫升)淬灭并在饱和NaHCO3(20毫升)和EtOAc(2×20毫升)之间分配。将合并的有机层在MgSO4上干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱用在1∶1EtOAc和CH2Cl2中的0-2％CH3OH洗脱而纯化，得到米白色固体(0.070g，41％)。
                       1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(1H，d，J＝5.0Hz)，8.35(1H，s)，8.20(1H，s)，7.36(1H，d，J＝5.0Hz)，3.97(6H，s)；ESIMS(MH+)：294.95.
实施例47：6-{2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噁唑-2-基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基}-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺(47)。
Figure A0381810901101
该材料通过将2-[2-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1，3-噁唑-4-基]丙烷-2-醇47d(0.068g，0.23mmole)与6-羟基-N，1，2-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺16e(0.051g，0.23mmole)和Cs2CO3(0.081g，0.23mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到黄色固体(0.046g，42％)。
                                                                          1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.39(1H，d，J＝5.3Hz)，7.94(1H，d，J＝1.0Hz)，7.79(1H，s)，7.77(1H，s)，7.32(1H，s)，6.98(1H，d，J＝8.6Hz)，6.62(1H，d，J＝5.3Hz)，3.63(3H，s)，2.90(3H，s)，2.58(3H，s)，1.51(6H，s)；ESIMS(MH+)：477.10.
分析计算值C25H25N4O4S·0.25 CH2Cl2：C，60.80；H，5.15；N，11.26；实测：C，60.84；H，5.21；N，10.98.
实施例48(a)：7-氯-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶
该材料通过将7-氯-2-(三甲基甲锡烷基)噻吩并[3，2-b]吡啶39a(0.214g，0.64mmole)与2-碘-5-甲氧基吡啶(0.152g，0.64mmole)使用四(三苯基膦)钯(O)(30mg)作为催化剂按照实施例39b的前述方式偶联而制成，得到黄色固体(0.060g，34％)。
                                            1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(1H，d，J＝5.1Hz)，8.43(1H，s)，8.28(1H，dd，J＝1.3，4.6Hz)，7.34(1H，m)，7.28(1H，m)，7.24(1H，d，J＝5.8Hz)，4.04(3H，s).
实施例48：6-[2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810901111
该材料通过将7-氯-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶48a(0.058g，0.21mmole)与6-羟基-N，1，2-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺16e(0.046g，0.21mmole)和Cs2CO3(0.068g，0.21mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到浅黄色固体(0.014g，15％)。
                                                                        1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(2H，m)，8.26(1H，dd，J＝1.1，4.6Hz)，7.73(1H，d，J＝8.6Hz)，7.34(1H，m)，7.27(1H，d，J＝4.6Hz)，7.15(1H，d，J＝2.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.49(1H，d，J＝5.31Hz)，5.91(1H，bs)，4.03(3H，s)，3.64(3H，s)，3.06(3H，d，J＝4.8Hz)，2.72(3H，s)；ESIMS(MH+)：459.03.
分析计算值C25H22N4O3S·0.7 CH3OH：C，64.18；H，5.20；N，11.65；实测：C，64.28；H，5.27；N，11.47.
实施例49(a)：7-氯-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶
Figure A0381810901112
该材料通过将7-氯-2-(三甲基甲锡烷基)噻吩并[3，2-b]吡啶39a(0.478g，1.44mmole)与2-溴-6-甲氧基吡啶(0.177毫升，1.44mmole)使用四(三苯基膦)钯(O)(67mg)作为催化剂按照实施例39b的前述方式偶联而制成，得到浅黄色固体(0.249g，63％)。
                                                                  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(1H，d，J＝5.1Hz)，7.98(1H，s)，7.66(3H，m)，6.75(1H，d，J＝8.3Hz)，4.05(3H，s)；ESIMS(MH+)：276.95.
实施例49：6-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将7-氯-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶49a(0.093g，0.34mmole)与6-羟基-N，1，2-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺16e(0.074g，0.34mmole)和Cs2CO3(0.111g，0.34mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到白色固体(0.029g，19％)。
                                                                   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(1H，d，J＝5.46Hz)，7.99(1H，s)，7.76(1H，d，J＝8.7Hz)，7.65(1H，m)，7.45(1H，d，J＝7.4Hz)，7.18(1H，d，J＝2.0Hz)，7.07(1H，dd，J＝2.0，8.7Hz)，6.73(1H，d，J＝8.1Hz)，6.47(1H，m)，5.87(1H，s)，4.03(3H，s)，3.66(3H，s)，3.07(3H，d，J＝4.9Hz)，2.74(3H，s)；ESIMS(MH+)：459.20.
分析计算值C25H22N4O3S·0.85 H2O：C，63.37；H，5.04；N，11.82；实测：C，63.48；H，4.98；N，11.43.
实施例50(a)：7-氯-2-嘧啶-2-基噻吩并[3，2-b]吡啶
该材料通过将7-氯-2-(三甲基甲锡烷基)噻吩并[3，2-b]吡啶39a(0.218g，0.66mmole)与2-溴嘧啶(0.104g，0.66mmole)使用四(三苯基膦)钯(O)(31mg)作为催化剂按照实施例39b的前述方式偶联而制成，得到白色固体(0.066g，40％)。
                                                            1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.76(2H，d，J＝4.90Hz)，8.57(1H，d，J＝5.1Hz)，8.41(1H，s)，7.26(1H，d，J＝5.1Hz)，7.201H，m)；ESIMS(MH+)：248.00.
实施例50：1，2-二甲基-6-(2-嘧啶-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810901131
该材料通过将7-氯-2-嘧啶-2-基噻吩并[3，2-b]吡啶50a(0.066g，0.23mmole)与6-羟基-N，1，2-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺16e(0.050g，0.23mmole)和Cs2CO3(0.075g，0.23mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到白色固体(0.041g，41％)。
                                                         1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.90(2H，d，J＝4.9Hz)，8.50(1H，d，J＝5.3Hz)，8.29(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.50(3H，m)，7.01(1H，dd，J＝2.2，8.5Hz)，6.60(1H，d，J＝5.3Hz)，3.64(3H，s)，2.76(3H，d，J＝4.5Hz)，2.57(3H，s)；ESIMS(MH+)：430.10.
分析计算值C23H19N5O2S·0.75 CH3OH：C，62.90；H，4.89；N，15.44；实测：C，62.92；H，4.61；N，15.39.
实施例51(a)：1-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙烷-1-酮
Figure A0381810901132
将在己烷中的2.5M nBuLi(0.619毫升，1.55mmole)加入在-78摄氏度下的7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(0.250g，1.47mmole)在THF(5ml)中的溶液。反应混合物在-78摄氏度下搅拌30min，并随后加入丙酰氯(0.162毫升，1.76mmole)。反应混合物在-78摄氏度下搅拌和慢慢暖至0摄氏度并用H2O(10毫升)淬灭，用EtOAc(2×10毫升)提取。有机层在MgSO4上干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱用在己烷中的10-70％EtOAc洗脱而纯化，得到米白色固体(0.084g，25％)。
                                                         1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(1H，d，J＝4.9Hz)，8.12(1H，s)，7.38(1H，d，J＝4.9Hz)，3.09(2H，q，J＝7.3Hz)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz，)；ESIMS(MH+)：225.95.
实施例51：1，2-二甲基-6-(2-丙酰基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810901141
该材料通过将1-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙烷-1-酮51a(0.062g，0.28mmole)与6-羟基-N，1，2-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺16e(0.061g，0.28mmole)和Cs2CO3(0.091g，0.28mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到米白色固体(0.035g，31％)。
                                                                         1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(1H，d，J＝5.5Hz)，8.11(1H，s)，7.76(1H，d，J＝8.6Hz)，7.15(1H，d，J＝2.1Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，6.58(1H，d，J＝5.5Hz)，5.87(1H，d，J＝4.3 Hz)，3.66(3H，s)，3.10(2H，m)，3.06(3H，d，J＝4.9Hz)，2.73(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.3Hz)；ESIMS(MH+)：408.05.
分析计算值C22H21N3O3S·0.15 CH2Cl2：C，63.31；H，5.11；N，10.00；实测：C，63.42；H，5.03；N，9.83.
实施例52(a)：6-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)吡啶-2-甲醛
Figure A0381810901151
该材料通过将7-氯-2-(三甲基甲锡烷基)噻吩并[3，2-b]吡啶39a(0.707g，2.17mmole)与6-溴吡啶-2-甲醛(0.396g，2.17mmole)使用四(三苯基膦)钯(O)(100mg)作为催化剂按照实施例39b的前述方式偶联而制成，得到白色固体(0.161g，27％)。
                                                                 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.15(1H，s)，8.61(1H，d，J＝5.1Hz)，7.93-8.09(4H，m)7.31(1H，d，J＝5.1Hz)；ESIMS(MH+)：275.00.
实施例52(b)：N-{[6-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)吡啶-2-基]甲基}-N，N-二甲基胺
向6-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)吡啶-2-甲醛52a(0.127g，0.46mmole)在THF(20ml)中的溶液加入在THF中的2.0M二甲基胺(1.5ml，2.3mmole)，NaCNBH3(0.063g，0.92mmole)和NaOAc(0.076g，0.92mmole)。反应混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。残余物通过快速柱色谱用在CHCl3中的2-10％CH3OH洗脱而纯化，得到黄色固体(0.086g，61％)。
                      1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.50(1H，d，J＝5.3Hz)，8.11(1H，s)，8.03(1H，d，J＝7.9Hz)，7.90(1H，t，J＝7.9Hz)，7.41(2H，m)，4.16(2H，s)，2.71(6H，s).
实施例52：6-[2-(6-二甲基氨基甲基-吡啶-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将N-{[6-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)吡啶-2-基]甲基}-N，N-二甲基胺52b(0.080 0.26mmole)与6-羟基-N，1，2-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺16e(0.058g，0.26mmole)和Cs2CO3(0.085g，0.26mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到白色固体(0.016g，13％)。
      1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.27(1H，d，J＝5.5Hz)，7.91(1H，s)，7.77(3H，m)，7.31(1H，d，J＝7.0Hz)，7.24(1H，d，J＝2.0Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.49(1H，d，J＝5.5Hz)，3.57(5H，m)，2.88(3H，s)，2.54(3H，s)，2.26(6H，s).
分析计算值C27H27N5O2S·1.5 CH2Cl2：C，55.84；H，4.93；N，11.43；实测：C，55.75；H，5.15；N，11.01.
实施例53：6-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-l，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸环丙基酰胺
该材料通过将(7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮4a与6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸环丙基酰胺20b和Cs2CO3按照实施例1的前述方式反应而制成。
              1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.50(1H，d，J＝5.5Hz)，7.93(1H，d，J＝17.33Hz)，7.80(1H，d，J＝8.6Hz)，7.39(1H，d，J＝2.1Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，6.71(1H，d，J＝5.5Hz)，4.54(1H，bs)，4.11-4.00(2H，m)，3.85-3.72(6H，m)，2.93-2.86(1H，m)，2.66(3H，s)，2.19-2.07(2H，m)，0.90-0.84(2H，m)，0.76-0.68(2H，m).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算491，
实测：491.
分析(C26H26N4O4S·0.2CH2Cl2)C，H，N.
实施例54：N-环丙基-6-[(2-{[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该材料通过将{(2S)-1-[(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)羰基]吡咯烷-2-基}甲醇3b(0.107g，0.345mmole)与N-环丙基-6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺20b(0.055g，0.23mmole)和CszCO3(0.073g，0.23mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到棕色固体(0.059g，51％)。
  1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.37(1H，d，J＝5.6Hz)，7.81(1H，s)，7.67(1H，d，J＝8.6Hz)，7.27(1H，d，J＝2.1Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，6.59(1H，d，J＝5.6Hz)，4.25(1H，m)，3.82(3H，m)，3.61(3H，s)，2.76(1H，m)，2.54(3H，s)，2.00(4H，m)，1.84(1H，m)，1.14(2H，m)，0.77(2H，m).ESIMS(MH+)：505.15.
分析计算值C27H28N4O4S·0.45 CH2Cl2：C，60.74；H，5.37；N，10.32；实测：C，60.40；H，5.56；N，10.06.
实施例55(a)：N-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该材料由6-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸16c(0.80，3.65mmole)与SOCl2(0.799ml，10.95mmole)和环丙基甲基胺(0.38毫升，4.38mmole)按照实施例9d的前述方式而制成，得到浅黄色固体(0.382g，38％)。
                            1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50(1H，d，J＝8.7Hz)，6.81(1H，d，J＝2.2Hz)，6.69(1H，dd，J＝2.2，8.7Hz)，3.74(3H，s)，3.56(3H，s)，3.20(2H，m)，2.50(3H，m)，1.07(1H，m)，0.44(2H，m)，0.21(2H，m)；ESIMS(MH+)：273.10.
实施例55(b)：N-(环丙基甲基)-6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该材料通过将N-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺55a(0.38g，1.4mmole)与在CH2Cl2中的1.0 M BBr3(4.19ml，4.19mmole)按照实施例1d的前述方式反应而制成，得到浅黄色固体(0.278g，77％)。
             1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(1H，d，J＝8.5Hz)，6.77(1H，s)，6.71(1H，d，J＝8.5Hz)，3.63(3H，s)，3.28(2H，m)，2.61(3H，s)，1.18(1H，m)，0.56(2H，m)；ESIMS(MH+)：259.10.
实施例55：N-(环丙基甲基)-1，2-二甲基-6-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]氧基}-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure A0381810901182
该材料通过将7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶1e(0.76g，0.32mmole)与6-羟基-N，1，2-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺55b(0.074g，0.32mmole)和Cs2CO3(0.098g，0.30mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到浅黄色固体(0.060g，40％)。
                                                                       1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(1H，d，J＝5.6Hz)，7.75(1H，d，J＝8.6Hz)，7.67(1H，s)，7.28(1H，d，J＝2.2Hz)，7.21(1H，d，J＝1.1Hz)，6.99(1H，d，J＝1.1Hz)，6.95(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，6.57(1H，d，J＝5.6Hz)，3.92(3H，s)，3.61(3H，s)，2.55(3H，s)，1.06(1H，m)，0.46(2H，m)，0.23(2H，m).ESIMS(MH+)：472.10.
分析计算值C26H25N5O2S·0.5 CH3OH：C，65.27；H，5.58；N，14.36；实测：C，65.52；H，5.58；N，14.12.
实施例56：N-(环丙基甲基)-6-[(2-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该材料通过将(3R)-1-[(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)羰基]吡咯烷-3-醇4a(0.083g，0.29mmole)与6-羟基-N，1，2-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺55b(0.075g，0.29mmole)和Cs2CO3(0.094g，0.29mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到浅黄色固体(0.050g，34％)。
                                                                       1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.50(1H，d，J＝5.3Hz)，7.83(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8.7Hz)，7.50(1H，d，J＝4.7Hz)，7.42(1H，d，J＝2.1Hz)，6.99(1H，d，J＝2.1，8.7Hz)，4.53(1H，m)，3.96(2H，m)，3.65(2H，m)，3.61(3H，s)，3.10(4H，m)，2.35(3H，s)，1.09(1H，m)，0.88(2H，m)，0.45(2H，m)；ESIMS(MH+)：505.20.
分析计算值C27H28N4O4S·0.25 CH2Cl2：C，62.24；H，5.46；N，10.66；实测：C，62.10；H，5.74；N，10.33..
实施例57：6-{2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基}-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸环丙基甲基-酰胺
Figure A0381810901201
该材料通过将2-[2-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1，3-噻唑-4-基]丙烷-2-醇40a(0.102g，0.33mmole)与N-(环丙基甲基)-6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺55b(0.085g，0.33mmole)和Cs2CO3(0.108g，0.33mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成。
                                                         1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.50(1H，d，J＝5.5Hz)，8.12(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.73(1H，t，J＝5.8Hz)，7.58(1H，s)，7.54(1H，d，J＝2.1Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，6.59(1H，d，J＝5.5Hz)，3.68(3H，s)，3.17(2H，t，J＝6.1Hz)，2.61(3H，s)，1.50(6H，s)，1.08(2H，m)，0.43(2H，m)，0.25(2H，m)；ESIMS(MH+)：533.15.
分析计算值C28H28N4O3S2·0.25 H2O：C，62.60；H，5.35；N，10.43；实测：C，62.65；H，5.37；N，10.20.
实施例58(a)：6-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸丙基酰胺
该材料由1，2-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸16c，亚硫酰氯和丙基胺按照实施例9d的前述方式而制成。
  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(1H，d，J＝8.6Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，6.78(1H，d，J＝2.2Hz)，5.87(1H，bs)，3.87(3H，s)，3.63(3H，s)，3.45(2H，m)，2.69 (3H，s)，1.67(2H，m)，1.02(3H，t，J＝7.4Hz).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算261，实测：261.
实施例58(b)：6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸丙基酰胺
该材料由6-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸丙基酰胺58a通过用BBr3处理按照实施例1d的前述方式而制成。
     1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50(1H，d，J＝8.7Hz)，6.74(1H，d，J＝1.9Hz)，6.68(1H，dd，J＝1.9，8.7Hz)，3.61(3H，s)，3.32(2H，m)，2.58(3H，s)，1.66(2H，m)，1.01(3H，t，J＝7.4Hz).
LCMS(ESI+)[M+H]/z计算247，实测：247.
实施例58：6-(2-[2-(S)羟基甲基-吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸丙基酰胺
Figure A0381810901212
该材料通过将(7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-(3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮3a(0.127g，0.43mmole)与6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸丙基酰胺58b(0.070g，0.285mmole)和Cs2CO3(0.099g，0.35mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到30mg(14％产率)浅黄色固体。                  1H NMR(CD3OD)δ8.33(1H，d，J＝5.1Hz)，7.69-7.75(2H，m)，7.24(1H，s)，6.9(1H，d，J＝8.1Hz)，6.56(1H，d，J＝5.1Hz)，4.22(1H，m)，3.64-3.78(4H，m)，3.56(3H，s)，3.20-3.31(2H，m)，2.52(3H，s)，1.90-1.98(4H，m)，1.62-1.55(2H，m)，0.95-0.90(3H，m).ESIMS(MH+)：507.20.
分析计算值C27H30N4O4S·1.0 CH3OH：C，62.43；H，6.36；N，10.40.实测：C，62.44；H，6.13；N，10.13.
实施例59：6-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1，2-二甲基-3H-吲哚-3-羧酸丙基酰胺
该材料通过将7-氯-2-[(R)-3-羟基吡咯烷-1-碳炔基]噻吩并[3，2，-b]吡啶4a与6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸丙基酰胺58b和Cs2CO3按照实施例1的前述方式反应而制成。                                     1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.50(1H，d，J＝5.6Hz)，7.96(1H，d，J＝17.3Hz)，7.86(1H，d，J＝8.7Hz)，7.40(1H，s)，7.06(1H，d，J＝10.7Hz)，6.72(1H，d，J＝5.6Hz)，4.61-4.53(1H，m)，4.15-4.00(2H，m)，3.91-3.73(3H，m)，3.73(3H，s)，3.53-3.40(2H，m)，2.67(3H，s)，2.28-2.07(2H，m)，1.78-1.69(2H，m)，1，18-1.04(3H，m).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算493，实测493.
分析(C26H28N4O4S·0.3CH2Cl2)C，H，N.
实施例60：1，2-二甲基-6-(2-噻唑-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-1H-吲哚-3-羧酸丙基酰胺
该材料通过将7-氯-2-(1，3-噻唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶41a(0.078g，0.314mmole)与6-羟基-1，2-二甲基-N-丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺58b(0.076g，0.31mmole)和Cs2CO3(0.101g，0.31mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到黄色固体(0.035g，24％)。
                                                                  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(1H，d，J＝5.3Hz)，7.92(1H，s)，7.88(1H，d，J＝32Hz)，7.74(1H，d，J＝8.7Hz)，7.42(1H，d，J＝3.2Hz)，7.17(1H，d，J＝1.7Hz)，7.05(1H，dd，J＝1.7，8.7Hz)，6.55(1H，d，J＝5.3Hz)，5.90(1H，m)，3.66(3H，s)，3.47(2H，m)，2.73(3H，s)，1.69(2H，m)，1.03(3H，t，J＝7.4Hz)；ESIMS(MH+)：463.10.
分析计算值C24H22N4O2S2·0.05 CH2Cl2：C，61.87；H，4.77；N，12.00；实测：C，61.90；H，4.77；N，11.90.
实施例61：1，2-二甲基-6-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1H-吲哚-3-羧酸丙基酰胺
Figure A0381810901231
该材料由7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶1e与6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸丙基酰胺58b和Cs2CO3按照实施例1的前述方式而制成。
                                                              1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(1H，d，J＝5.5Hz)，7.82(1H，d，J＝8.7Hz)，7.76(1H，s)，7.37(1H，d，J＝1.8Hz)，7.30(1H，s)，7.08(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝1.8，8.7Hz)，6.65(1H，d，J＝5.5Hz)，4.01(3H，s)，3.70(3H，s)，3.39(2H，m)，2.64(3H，s)，1.70(2H，m)，1.03(3H，m).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算460，实测：460.
分析(C25H25N5O2S·1.0CH3OH)C，H，N.
实施例62(a)：6-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸丁基酰胺
Figure A0381810901232
该材料由6-甲氧基-1，2-二甲基-1 H-吲哚-3-羧酸(1.12g，5.11mmole)16c与草酰氯(0.682毫升，13.6mmole)和丁烷-1-胺(1.51ml，15.33mmole)按照实施例16d的前述方式反应而制成，得到黄色固体(0.990g，71％)。                             1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(1H，d，J＝8.6Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，7.25(1H，d，J＝2.3Hz)，6.32(1H，s)，4.34(3H，s)，4.09(3H，s)，3.95(2H，m)，3.16(3H，s)，2.10(2H，m)，1.92(2H，m)，1.44(3H，t，J＝7.4Hz)；ESIMS(MH+)：275.15.
实施例62(b)：6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸丁基酰胺
该材料通过将6-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸丁基酰胺62a(0.78g，2.84mmole)与在CH2Cl2中的1.0 M BBr3(8.53毫升，8.53mmole)按照实施例1d的前述方式反应而制成，得到米白色固体(0.623g，96％)。
            1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，6.64(1H，d，J＝2.1Hz)，6.59(1H，dd，J＝2.1，8.5Hz)，3.50(3H，s)，3.29(2H，m)，2.48(3H，s)，1.54(2H，m)，1.36(2H，m)，0.90(3H，t，J＝7.3Hz)；ESIMS(MH+)：261.15.
实施例62：1，2-二甲基-6-(2-噻唑-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-1H-吲哚-3-羧酸丁基酰胺
该材料通过将7-氯-2-(1，3-噻唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶41a(0.085g，0.33mmole)与6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸丁基酰胺62b(0.087g，0.33mmole)和Cs2CO3(0.108g，0.33mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到黄色固体(0.090g，57％)。
                                                                   1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.32(1H，d，J＝5.5Hz)，7.83(1H，s)，7.78(1H，d，J＝3.2Hz)，7.72(1H，d，J＝8.7Hz)，7.63(1H，d，J＝3.2Hz)，7.28(1H，d，J＝2.0Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.0，8.7Hz)，6.56(1H，d，J＝5.5Hz)，3.59(3H，s)，3.34(2H，m)，2.54(3H，s)，1.57(2H，m)，1.38(2H，m)，0.90(3H，t，J＝7.4Hz)；ESIMS(MH+)：477.05.
分析计算值C25H24N4O2S2·0.7 H2O：C，61.37；H，5.23；N，11.45；实测：C，61.34；H，5.22；N，11.11.
实施例63(a)：6-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺
Figure A0381810901251
该材料通过将1，2-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸16c与3-羟基-丙基胺和草酰氯按照16d的前述方式反应而制成。
                         1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.52(1H，d，J＝8.6Hz)，6.73(1H，d，J＝2.1Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，3.69(2H，t，J＝6.1Hz)，3.79(3H，s)，3.63(3H，s)，3.51(2H，m)，2.57(3H，s)，1.85(2H，m).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算291，实测291.
实施例63(b)：6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺
Figure A0381810901252
该材料由6-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺63a通过用BBr3处理按照实施例1d的前述方式而制成。
                  1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.52(1H，d，J＝8.6Hz)，6.73(1H，d，J＝2.1Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，3.69(2H，t，J＝6.1Hz)，3.57(3H，s)，3.51(2H，m)，2.57(3H，s)，1.85(2H，m).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算263，实测：263.
实施例63：6-[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺
Figure A0381810901261
该材料通过将2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶25a与6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺63b和Cs2CO3按照实施例1的前述方式反应而制成。
 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.50(1H，d，J＝5.5Hz)，7.89(1H，d，J＝8.7Hz)，7.82(1H，s)，7.40(1H，s)，7.06(1H，d，J＝6.6Hz)，6.72(1H，d，J＝5.5Hz)，4.74-4.65(2H，m)，4.31-3.68(5H，m)，3.60-3.55(2H，m)，2.68(3H，s)，2.54-2.46(2H，m)，1.95-1.87(2H，m).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算478，实测：478.
分析(C25H26N4O3S·0.9CH2Cl2)C，H，N.
实施例64：6-[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺
该材料通过将(7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮4a与6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺63b和Cs2CO3按照实施例1的前述方式反应而制成。
                              1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.38(1H，d，J＝5.5Hz)，7.84-7.74(2H，m)，7.28(1H，d，J＝2.1Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，6.60(1H，d，J＝5.5Hz)，4.45-4.42(1H，m)，3.93-3.91(2H，m)，3.71-3.60(8H，m)，3.45(2H，m)，2.56(3H，s)，2.02-1.98(2H，m)，1.72-1.68(2H，m).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算509，实测：509.
分析(C26H28N4O5S·0.6CH2Cl2)C，H，N.
实施例65：1，2-二甲基-6-[2-(吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1H-吲哚-3-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺
Figure A0381810901271
该材料由(7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮与6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺63b和Cs2CO3按照实施例1的前述方式反应而制成。
 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.44(1H，d，J＝5.5Hz)，7.85(1H，s)，7.83(1H，d，J＝10.0Hz)，7.35(1H，d，J＝1.9Hz)，7.01(1H，dd，J＝1.9，8.5Hz)，6.66(1H，d，J＝5.5Hz)，3.88(2H，m)，3.67(7H，m)，3.54(2H，m)，2.63(3H，s)，1.83-2.10(6H，m).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算493，实测：493.
分析(C26H28N4O4S·0.5CH3OH)C，H，N.
实施例66(a)：6-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸异丙基酰胺
该材料由1，2-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸16c，草酰氯和异丙基胺按照实施例16d的前述方式而制成。
         1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(1H，d，J＝8.7Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.3，8.7Hz)，6.77(1H，d，J＝2.3Hz)，4.35(1H，m)，3.87(3H，s)，3.63(3H，s)，2.69(3H，s)，1.30(3H，s)，1.27(3H，s).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算261，实测：261.
实施例66(b)：6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸异丙基酰胺
Figure A0381810901281
该材料由6-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸异丙基酰胺66a通过用BBr3处理按照实施例1d的前述方式而制成。
       1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，6.74(1H，d，J＝2.1Hz)，6.67(1H，dd，J＝2.1，8.5Hz)，4.22(1H，m)，3.61(3H，s)，2.56(3H，s)，1.28(3H，s)，1.26(3H，s).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算247，实测：247.
实施例66：1，2-二甲基-6-(2-噻唑-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-1H-吲哚-3-羧酸异丙基酰胺
该材料通过将7-氯-2-(1，3-噻唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶41a(0.084g，0.33mmole)与6-羟基-N-异丙基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺66b(0.082g，0.33mmole)和Cs2CO3(0.116g，0.33mmole)反应而制成，得到米白色固体(0.058g，38％)。
                   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(1H，d，J＝5.4Hz)，7.93(1H，s)，7.88(1H，d，J＝3.2Hz)，7.73(1H，d，J＝8.6Hz)，7.42(1H，d，J＝3.2Hz)，7.17(1H，d，J＝2.1Hz)，7.07(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，6.54(1H，d，J＝5.4Hz)，5.71(1H，d，J＝7.7Hz)，4.36(1H，m)，3.66(3H，s)，2.72(3H，s)，1.31(6H，d，J＝6.6Hz)；ESIMS(MH+)：463.10.
分析计算值C24H22N4O2S2·0.3 H2O：C，61.59；H，4.87；N，11.97；实测：C，61.48；H，4.67；N，11.86.
实施例67(a)：6-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸异丁基-酰胺
Figure A0381810901291
该材料由1，2-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸16c，草酰氯和异丁基胺按照实施例16d的前述方式而制成。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，6.78(1H，d，J＝2.2Hz)，3.87(3H，s)，3.63(3H，s)，3.32(2H，m)，2.69(3H，s)，1.93(1H，m)，1.02(3H，s)，1.00(3H，s).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算275，实测：275.
实施例67(b)：6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸异丁基-酰胺
该材料由6-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸异丁基-酰胺67a通过用BBr3处理按照实施例1d的前述方式而制成。
        1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.52(1H，d，J＝8.5Hz)，6.74(1H，d，J＝2.3Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.3，8.5Hz)，3.61(3H，s)，3.22(2H，m)，2.58(3H，s)，1.95(1H，m)，1.02(3H，s)，1.00(3H，s).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算261，实测：261.
实施例67：1，2-二甲基-6-(2-噻唑-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-1H-吲哚-3-羧酸异丁基-酰胺
该材料通过将叔丁基7-氯-2-(1，3-噻唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶41a(0.086g，0.34mmole)与6-羟基-N-异丁基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺67b(0.087g，0.34mmole)和Cs2CO3(0.120g，0.34mmole)反应而制成，得到浅黄色固体(0.065g，40％)。
                                   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(1H，d，J＝5.5Hz)，7.93(1H，s)，7.88(1H，d，J＝3.2Hz)，7.75(1H，d，J＝8.6Hz)，7.42(1H，d，J＝3.2Hz)，7.18(1H，d，J＝2.1Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，6.55(1H，d，J＝5.5Hz)，5.95(1H，s)，3.66(3H，s)，3.35(1H，t，J＝6.4Hz)，2.73(3H，s)，1.95(1H，m)，1.03(6H，d，J＝6.8Hz)；ESIMS(MH+)：477.05.
分析计算值C25H24N4O2S2·0.4 H2O：C，62.06；H，5.17；N，11.58；实测：C，61.97；H，5.00；N，11.47.
实施例68(a)：6-甲氧基-1，2-二甲基-N-3-吗啉-4-基丙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure A0381810901302
该材料由6-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸16c(0.483g，2.20mmole)与在CH2Cl2中的2.0M草酰氯(2.2ml，4.4mmole)和3-吗啉-4-基丙基胺按照实施例16d的前述方式而制成，得到白色固体(0.445g，59％)。
                            1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(1H，d，J＝8.6Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，6.77(1H，d，J＝2.3Hz)，6.71(1H，s)，3.87(3H，s)，3.62(3H，s)，3.57(6H，m)，2.69(3H，s)，2.50(2H，t，J＝6.6Hz)，2.43(4H，m)，1.81(2H，m)；ESIMS(MH+)：346.20.
实施例68(b)：6-羟基-1，2-二甲基-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure A0381810901311
该材料由6-甲氧基-1，2-二甲基-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺68a(0.445g，1.29mmole)通过用在CH2Cl2中的1.0M BBr3(3.86ml，3.86mmole)处理按照实施例1d的前述方式而制成，得到白色固体(0.445g，59％)。
                   1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.49(1H，d，J＝8.6Hz)，6.71(1H，s)，6.64(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，3.87(4H，m)，3.56(3H，s)，3.47(2H，t，J＝6.4Hz)，3.10-3.24(6H，m)，2.55(3H，s)，2.00(2H，m)；ESIMS(MH+)：332.15.
实施例68：1，2-二甲基-6-(2-丙酰基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-1H-吲哚-3-羧酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺
Figure A0381810901321
该材料通过将1-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙烷-1-酮51a(0.074g，0.33mmole)与6-羟基-1，2-二甲基-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺68b(0.110g，0.33mmole)和Cs2CO3(0.108g，0.33mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到白色固体(0.019g，11％)。
       1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.58(1H，d，J＝5.5Hz)，8.47(1H，s)，7.82(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，t，J＝5.6Hz)，7.55(1H，d，J＝2.1Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.1，8.5Hz)，6.67(1H，d，J＝5.5Hz)，3.67(3H，s)，3.54(4H，m)，3.20(2H，q，J＝7.2Hz)，2.60(3H，s)，2.36(8H，m)，1.71(2H，m)，1.13(3H，t，J＝7.2Hz)；ESIMS(MH+)：521.15.
分析计算值C26H32N4O4S·1.5 H2O：C，61.40；H，6.44；N，10.23；实测：C，61.40；H，6.13；N，10.09.
实施例69(a)：6-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸吡啶-2-基酰胺
该材料由1，2-二甲基-6-甲氧基-1N-吲哚-3-羧酸16c，草酰氯和丙基胺按照实施例16d的前述方式而制成。
  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34-8.37(2H，m)，8.30(1H，d，J＝5.0Hz)，7.78(1H，d，J＝8.7Hz)，7.71(1H，d，J＝8.9Hz)，7.03(1H，m)，6.92(1H，dd，J＝2.3，8.9Hz)，6.82(1H，d，J＝2.3Hz)，3.89(3H，s)，3.68(3H，s)，2.76(3H，s).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算296，实测：296.
实施例69(b)：6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸吡啶-2-基酰胺
该材料由6-甲氧基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸吡啶-2-基酰胺69a通过用BBr3处理按照实施例1d的前述方式而制成。
                1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.29(1H，m)，8.24(1H，d，J＝8.3Hz)，7.82(1H，m)，7.64(1H，d，J＝8.7Hz)，7.12(1H，m)，6.82(1H，d，J＝2.2Hz)，6.76(1H，dd，J＝2.2，8.7Hz)，3.66(3H，s)，2.69(3H，s).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算282，实测：282.
实施例69：1，2-二甲基-6-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1H-吲哚-3-羧酸吡啶-2-基酰胺
Figure A0381810901332
该材料通过将7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶1e与6-羟基-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸吡啶-2-基酰胺69b和Cs2CO3按照实施例1的前述方式反应而制成。
                                               1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.43(1H，d，J＝5.5Hz)，8.33(1H，s)，8.20(1H，d，J＝3.8Hz)，7.75-7.95(3H，m)，7.61(1H，s)，7.40(1H，s)，7.11(2H，m)，7.03(1H，s)，6.60(1H，d，J＝5.5Hz)，4.05(3H，s)，3.73(3H，s)，2.68(3H，s).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算495，实测：495.
分析(C27H22N6O2S·1.0H2O)C，H，N.
实施例70：1，2-二甲基-6-(2-噻唑-2-基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-1H-吲哚-3-羧酸吡啶-2-基酰胺
该材料通过将7-氯-2-(1，3-噻唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶41a(0.117g，0.46mmole)与6-羟基-1，2-二甲基-N-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺69b(0.130g，0.46mmole)和Cs2CO3(0.150g，0.46mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到黄色固体(0.051g，22％)。
                                                                   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(1H，d，J＝5.5Hz)，8.38(1H，s)，8.35(1H，s)，8.30(1H，d，J＝3.77Hz)，7.95(2H，s)，7.88(1H，d，J＝3.2Hz)，7.75(1H，m)，7.42(1H，d，J＝3.39Hz)，7.22(1H，d，J＝1.9Hz)，7.12(1H，dd，J＝1.9，8.6Hz)，7.04(1H，dd，J＝5.1，6.6Hz)，6.56(1H，d，J＝5.5Hz)，3.70(3H，m)，2.80(3H，m)；ESIMS(MH+)：498.05.
分析计算值C26H19N5O2S2·0.1 H2O：C，62.53；H，3.88；N，14.02；实测：C，62.44；H，3.96；N，13.83.
实施例71(a)：2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮
在冰浴冷却下，向6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(1g，6.2mrnole)(根据JACS 1998，110，2242制备)在25ml THF中的溶液加入TFAA(1.56g.7.44mmole)。将混合物暖至室温和搅拌2小时并真空浓缩。残余物通过柱色谱(用CH2Cl2洗脱)进一步纯化，得到1.34g产物作为浅黄色固体(82％产率)。
                                                                      1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(1H，d，J＝8.9Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.2，8.9Hz)，6.80(1H，d，J＝2.2Hz)，3.82(3H，s)，2.69(3H，s).
实施例71(b)：1-(1-乙基-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮
在冰浴冷却下，向2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮71a(1.3g，5.05mmole)在20ml无水THF中的溶液加入乙基碘(2.36g，15.15mmole)和氢化钠(404mg，在矿物油中的60％溶液，10.1mmole)。将混合物慢慢暖至室温并搅拌另外4小时。将反应用水淬灭和用EtOAc提取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤和在旋转蒸发器下浓缩。残余物通过柱色谱(用在己烷中的20-30％EtOAc洗脱)而纯化，得到棕色油(580mg，40％产率)。
     1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(1H，d，J＝8.9Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.3，8.9Hz)，6.82(1H，d，J＝2.3Hz)，4.18(2H，m)，3.88(3H，s)，2.76(3H，s)，1.40(3H，m).
实施例71(c)：1-乙基-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
Figure A0381810901352
向1-(1-乙基-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮71b(580mg，2.03mmole)在10ml乙醇中的溶液中加入KOH(1.1g，20mmole)在10ml水中的溶液。将混合物加热回流1小时并冷却至室温。加入浓HCl以调节pH至1。将混合物用EtOAc提取并将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过柱色谱(用CH2Cl2中的1-2％MeOH洗脱)而进一步纯化，得到350mg作为棕色固体的产物(74％产率)。
                                               1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(1H，d，J＝8.7Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.2，8.7Hz)，6.80(1H，d，J＝2.2Hz)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，3.88(3H，s)，2.77(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz).
实施例71(d)：1-乙基-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
该材料由1-乙基-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸71c(350mg，1.5mmole)，草酰氯(1.1毫升，2.0M溶液)和甲基胺(1.5ml，2.0M溶液)按照实施例16d的前述方式反应而制成，得到350mg作为米色固体的产物(95％产率)。
                                               1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(1H，d，J＝8.7Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.3，8.7Hz)，6.80(1H，d，J＝2.3Hz)，5.84(1H，bs)，4.10(2H，q，J＝7.2Hz)，3.87(3H，s)，3.03(3H，d，J＝4.9Hz)，2.70(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz).
实施例71(e)：1-乙基-6-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810901362
该材料由1-乙基-6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺71d(350mg，1.42mmole)通过用BBr3处理按照实施例1d的前述方式而制成，得到280mg作为白色固体的产物(85％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，6.73-6.77(2H，m)，6.01(1H，bs)，4.04(2H，q，J＝7.2Hz，3.03(3H，d，J＝4.9Hz)，2.66(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz).
实施例71：6-[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶25a与1-乙基-6-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺71e和Cs2CO3按照实施例1的前述方式反应而制成。                                               1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.47(1H，d，J＝5.5Hz)，7.75(2H，m)，7.16(1H，d，J＝1.7Hz)，7.01(1H，dd，J＝1.7，8.4Hz)，6.56(1H，d，J＝5.5Hz)，5.91(1H，bs)，4.59(2H，m)，4.28(2H，m)，4.11(2H，m)，3.05(3H，d，J＝4.0Hz)，2.72(3H，s)，2.45(2H，m)，1.33(3H，m).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算449，实测：449.
分析(C24H24N4O3S·0.5H2O·0.25MeOH)C，H，N.
实施例72：1-乙基-2-甲基-6-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶1e与1-乙基-6-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺71e和Cs2CO3按照实施例1的前述方式反应而制成。                                                 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(1H，d，J＝5.4Hz)，7.74(1H，d，J＝8.7Hz)，7.68(1H，s)，7.18(1H，d，J＝1.9Hz)，7.14(1H，s)，7.05(1H，d，J＝1.9Hz)，7.02(1H，s)，6.54(1H，d，J＝5.4Hz)，5.92(1H，bs)，4.11(2H，m)，3.96(3H，s)，3.05(3H，d，J＝4.7Hz)，2.72(3H，s)，1.33(3H，m).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算446，实测：446.
分析(C24H23N5O2S·0.5H2O·0.5MeOH)C，H，N.
实施例73(a)：[2-(2-羟基-丁基)-5-甲氧基-苯基]-氨基甲酸t-丁基酯
Figure A0381810901381
向在-45摄氏度下冷却的(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-氨基甲酸t-丁基酯(6.95g，29.3mmole)在100毫升THF中的溶液加入仲-BuLi(45毫升，58.5mmole)，慢慢保持温度低于-45摄氏度。将反应混合物搅拌和暖至-20摄氏度，随后冷却至-45摄氏度并加入丙醛(2.67毫升，36.63mmole)。将反应混合物搅拌和暖至室温1h，用1N HCl淬灭并用EtOAc提取，在MgSO4上干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱(在己烷中的10-15％EtOAc)而纯化，得到无色油(3.40g，39％)。
                                                                                 1HNMR(CDCl3)δ7.96(1H，s)，7.44(1H，s)，6.96-7.00(1H，m)，6.55(1H，m)，3.80(3H，s)，2.60-2.76(2H，m)，1.93-1.95(2H，m)，1.50(9H，s)，0.93-1.01(4H，m).ESIMS(MNa+)：318.20.
实施例73(b)：[5-甲氧基-2-(2-氧代-丁基)-苯基]-氨基甲酸t-丁基酯
Figure A0381810901382
向在0摄氏度下冷却的Dess-Martin试剂(2.82g，6.68mmole)在80ml THF中的溶液加入在20ml THF中的[2-(2-羟基-丁基)-5-甲氧基-苯基]-氨基甲酸t-丁基酯73a(1.64g，5.57mmole)。将反应混合物搅拌并暖至室温2h，用半饱和NaHCO3淬灭，用EtOAc提取。有机层在MgSO4上干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱(在己烷中的10-15％EtOAc)而纯化，得到无色油(1.36g，84％)。
                                                                               1H NMR(CDCl3)δ7.67(1H，bs)，7.48(1H，s)，6.99-7.03(1H，m)，6.56-6.60(1H，m)，3.79(3H，s)，3.59(2H，s)，2.53-2.61(2H，q，J＝7.2Hz)，1.51(9H，s)，1.02(3H，t，J＝7.2Hz).ESIMS(MNa+)：316.10.
实施例73(a)：2-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚
Figure A0381810901391
向[5-甲氧基-2-(2-氧代-丁基)-苯基]-氨基甲酸t-丁基酯73b(1.36g，4.65mmole)在10ml THF中的溶液加入4ml TFA。反应混合物在室温下搅拌5h，用50ml H2O淬灭并用EtOAc提取。有机层在MgSO4上干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱(在己烷中的10-15％EtOAc)而纯化，得到浅黄色固体(1.36g，73％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.75(1H，bs)，7.49(1H，d，J＝8.6Hz)，6.81(1H，s)，6.73(1H，d，J＝8.6Hz)，3.83(3H，s)，2.75(2H，q，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz).ESIMS(MH+)：272.10.
实施例73(d)：1-(2-乙基-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮
Figure A0381810901392
向在0摄氏度下的2-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚73c(1.79g，10.2mmole)在50ml THF中的溶液加入TFAA(1.58ml，11.22mmole)。反应混合物在0摄氏度下搅拌1h，随后浓缩并真空干燥，无需纯化而使用。ESIMS(MH+)：272.10。将以上残余物溶解在25ml THF中并冷却至0摄氏度，加入Mel(1.59ml，25.5毫升)和NaH(60％，0.816g，20.4mmole)。将反应体系在室温下搅拌1h，用H2O淬灭并用EtOAc提取。有机层在MgSO4上干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱(在己烷中的25％EtOAc)而纯化，得到黄色固体(2.42g，73％)。                                       1H NMR(CDCl3)δ7.88(1H，d，J＝8.9Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.4，8.9Hz)，6.81(1H，s)，3.88(3H，s)，3.72(3H，s)，3.20(2H，q，J＝7.5Hz)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz).ESIMS(MH+)：286.10
实施例73(e)：2-乙基-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
Figure A0381810901401
将在20ml H2O中的KOH(1.9g，33.49mmole)加入1-(2-乙基-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮73d(2.42g，8.47mmole)在20ml EtOH中的溶液。将反应混合物加热回流8h并浓缩。将残余物溶解在H2O中，用1N HCl酸化至pH约1并过滤。固体通过快速柱色谱(在CH2Cl2中的2-5％CH3OH)而纯化，得到黄色固体(1.3g，72％)。
                                                                             1H NMR(CDCl3)δ11.88(1H，bs)，7.82(1H，d，J＝8.7Hz)，7.04(1H，s)，6.77(1H，d，J＝8.7Hz)，3.80(3H，s)，3.70(3H，s)，3.51(2H，q，J＝7.4Hz)，1.15(3H，t，J＝7.4Hz).ESIMS(MH+)：234.05.
实施例73(f)：2-乙基-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
将亚硫酰氯(0.383ml，4.45mmole)加入2-乙基-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸73e(0.347g，1.48mmole)的溶液。将反应混合物加热回流30min并浓缩。将残余物溶解在5mlCH2Cl2中并加入甲基胺(在THF中的2.0M溶液，2.22毫升，4.44mmole)。反应混合物在室温下搅拌1hr，随后浓缩。残余物通过快速柱色谱(在CH2Cl2中的2-5％CH3OH)而纯化，得到黄色固体(0.267g，73％)。
                                                                           1H NMR(CDCl3)δ7.47(1H，d，J＝8.7Hz)，6.80(1H，s)，6.69(1H，d，J＝8.7Hz)，3.47(3H，s)，3.58(3H，s)，3.00(2H，q，J＝7.4Hz)，2.83(3H，s)，1.14(3H，t，J＝7.4Hz).ESIMS(MH+)：247.10.
实施例73(g)：2-乙基-6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
向在0摄氏度下的2-乙基-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺73f(0.267g，1.08mmole)在15ml CH2Cl2中的溶液加入BBr3(在CH2Cl2中的1.0M溶液，3.25毫升，3.25mmole)。反应混合物在室温下搅拌2h，用饱和NH4OH淬灭以达到pH约10。将混合物用H2O稀释并用CH2Cl2中的10％CH3OH提取。有机层在MgSO4上干燥并浓缩。残余物纯化通过快速柱色谱(CH2Cl2中的3-5％CH3OH)而纯化，得到浅黄色固体(0.170g，68％)。
              1H NMR(CDCl3)δ7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，6.65(1H，s)，6.59(1H，d，J＝8.5Hz)，3.53(3H，s)，3.28(2H，q，J＝7.5Hz)，2.82(3H，s)，1.13(3H，t，J＝7.5Hz).ESIMS(MH+)：233.15.
实施例73：2-乙基-6-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810901412
材料通过将(7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮4a(0.146g，0.517mmole)与2-乙基-6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺73g(0.080g，0.344mmole)和Cs2CO3(0.112g，0.344mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到30mg(18％产率)浅黄色固体。1H NMR(CD3OD)δ8.34(1H，d，J＝5.5Hz)，7.69-7.70(2H，m)，7.26(1H，s)，6.91(1H，d，J＝6.8Hz)，6.65(1H，d，J＝5.5Hz)，4.39(1H，m)，3.90(2H，m)，3.67-3.61(5H，m)，2.99(2H，m)，2.86(3H，m)，2.00(2H，m)，1.14-1.19(3H，m).ESIMS(MH+)：479.10.
分析计算值C25H26N4O4S·0.55 CH2Cl2：C，58.42；H，5.20；N，10.67.实测：C，58.47；H，5.43；N，11.31.
实施例74：2-乙基-1-甲基-6-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶1e(0.084g，0.34mmole)与2-乙基-6-羟基-N，1-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺73g(0.078g，0.33mmole)和Cs2CO3(0.111g，0.34mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到米白色固体(0.058g，40％)。
                                                                        1H NMR(300MHz，CD3ODδ8.27(1H，d，J＝5.4Hz)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.59(1H，s)，7.24(1H，d，J＝1.9Hz)，7.17(1H，s)，6.96(1H，s)，6.90(1H，dd，J＝1.9，8.6Hz)，6.50(1H，d，J＝5.4Hz)，3.87(3H，s)，3.58(3H，s)，3.01(2H，m)，2.85(3H，s)，1.14(3H，m).HRMS(MH+)：计算446.1655；实测：446.1651.
实施例75(a)：6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810901431
该材料由6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸16b(2.39g，10.9mmole)，草酰氯和甲基胺按照实施例16d的前述方式而制成，得到棕色固体(1.08g，45％)。
                                                  1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.97(1H，d，J＝8.7Hz)，7.76(2H，m)，6.99(1H，d，J＝2.3Hz)，6.77(1H，dd，J＝2.3，8.7Hz)，3.80(3H，s)，3.76(3H，s)，2.74(3H，s)；ESIMS(MH+)：219.05.
实施例75(b)：2-氯-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810901432
将N-氯琥珀酰亚胺(0.150g，1.12mmole)加入6-甲氧基-N，1-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺75a(0.243g，1.11mmole)在CCl4(10ml)和DMF(3毫升)中的溶液。反应混合物在60摄氏度下加热3h并浓缩。残余物通过反相色谱用在1∶1 EtOAc和CH2Cl2中的0-1％CH3OH洗脱而纯化，得到棕色油(0.243g，87％产率)；
                                        1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(1H，d，J＝8.6Hz)，6.38(1H，d，J＝8.6Hz)，6.19(1H，s)，3.35(3H，s)，2.96(3H，s)，2.52(3H，s)；ESIMS(MH+)：253.05.
实施例75(c)：2-氯-6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810901433
该材料通过将2-氯-6-甲氧基-N，1-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺75b(0.38g，1.4mmole)与在CH2Cl2中的1.0 M BBr3(4.19毫升，4.19mmole)按照实施例1d的前述方式反应而制成，得到米白色固体(0.195g，85％)。
1NMR(300MHz，CD3OD)δ7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，6.65(1H，s)，6.62(1H，d，J＝2.1Hz)，3.56(3H，s)2.85(3H，s)；ESIMS(MH+)：239.00.
实施例75：2-氯-6-{2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基}-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810901441
该材料通过将2-[2-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1，3-噻唑-4-基]丙烷-2-醇40a(0.102g，0.33mmole)与2-氯-6-羟基-N，1-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺75c(0.085g，0.33mmole)和Cs2CO3(0.108g，0.33mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到米白色固体(0.039g，21％)。
                                                                             1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝5.5Hz)，8.31(1H，d，J＝8.3Hz)，7.82(1H，m)，7.20(1H，s)，7.14(1H，s)，7.07(2H，m)，6.47(1H，d，J＝5.5Hz)，6.34(1H，m)，3.69(3H，s)，3.01(3H，d，J＝4.7Hz)，1.60(6H，s).
分析计算值C24H21N4O3S2Cl·0.6 H2O·1.0 CH3OH：C，54.71；H，4.53；N，10.36；实测：C，54.56；H，4.45；N，10.17.
实施例76(a)：2-碘-5-甲氧基-苯基胺
Figure A0381810901442
向4-碘-3-硝基茴香醚(5g，17.9mmole)在100毫升甲醇中的溶液加入FeCl3(50mg，0.3mmole)和活性炭(40mg)。将混合物加热回流并滴加水合肼(1.75g，35mmole)。将混合物回流另外8小时并冷却至室温，滤过Celite。将滤液浓缩并通过柱色谱(用在己烷中的10％EtOAc洗脱)纯化，得到4.05g作为浅黄色油的产物(91％产率)。
                                 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(1H，d，J＝8.7Hz)，6.31(1H，d，J＝2.8Hz)，6.13(1H，dd，J＝2.8，8.7Hz)，3.73(3H，s).
实施例76(b)：2，2，2-三氟-N-(2-碘-5-甲氧基-苯基)-乙酰胺
向2-碘-5-甲氧基-苯基胺76a(4.05g，16.3mmole)在10ml无水CH2Cl2中的溶液加入TFAA(4.1g，19.5mmole)。混合物在36摄氏度下搅拌过夜，TLC显示留下一些起始原料。加入附加的TFAA(4.1g，19.5mmole)并在38摄氏度下搅拌另外24小时。混合物在旋转蒸发器下浓缩并通过柱色谱(用在己烷中的5-10％EtOAc洗脱)纯化，得到4.6g产物(81％产率)。
      1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(1H，d，J＝2.8Hz)，7.66(1H，d，J＝8.9Hz)，6.59(1H，dd，J＝2.8，8.9Hz)，3.82(3H，s).
实施例76(c)：4，4，4-三氟-3-(2-碘-5-甲氧基-苯基氨基)-丁-2-烯酸乙基酯
Figure A0381810901452
将2，2，2-三氟-N-(2-碘-5-甲氧基-苯基)-乙酰胺76b(4.6g，13.3mmole)和(三苯基正膦亚基)乙酸甲基酯(methyl(triphenylphosphoranylidene)acetate)(8.7g，25mmole)在50ml甲苯中的溶液回流5小时并冷却至室温。将溶液在真空中浓缩并通过柱色谱(用在己烷中的2-6％EtOAc洗脱)纯化，得到4.8g产物(87％产率)。
                                            1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.57(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.8Hz)，6.83(1H，d，J＝2.8Hz)，6.57(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，5.43(1H，s)，4.23(2H，m)，3.76(3H，s)，1.55(3H，s)，1.31(3H，m).
实施例76(d)：6-甲氧基-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙基酯
将4，4，4-三氟-3-(2-碘-5-甲氧基-苯基氨基)-丁-2-烯酸乙基酯76c(0.5g，1.2mmole)，Pd(OAc)2(22.4mg，0.1mmole)，PPh3(52.5mg，0.2mmole)和NaHCO3(505mg，6mmole)在5ml DMF中的混合物在120摄氏度下在氩下加热24小时和冷却至室温。将混合物倒入EtOAc/水中并用盐水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并在旋转蒸发器下浓缩。残余物通过柱色谱而纯化，得到217mg产物(63％产率)。                                    1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.00(1H，d，J＝9.0Hz)，6.96(1H，d，J＝2.0Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.0，9.0Hz)，4.37(2H，m)，3.84(3H，s)，1.40(3H，m).
实施例76(e)：6-甲氧基-1-甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙基酯
该材料由6-甲氧基-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙基酯76d(1.64g，5.7mmole)通过用NaH(274mg，在矿物油中的60％溶液，6.84mmole)和甲基碘(1.21g，8.55mmole)和NaH处理按照实施例16b的前述方式而制成，得到1.5g产物(87％产率)。                                  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(1H，dd，J＝3.7，8.8Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.3，9.1Hz)，6.77(1H，d，J＝2.1Hz)，4.40(2H，m)，3.89(3H，s)，3.86(3H，s)，1.41(3H，m).
实施例76(f)：6-甲氧基-1-甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-羧酸
在冰浴冷却下，向6-甲氧基-1-甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙基酯76e(1.5g，4.98mmole)在10ml THF和5毫升MeOH中的溶液加入KOH(2.8g，50mmole)在5毫升水中的溶液。将混合物暖至室温和搅拌过夜。加入浓HCl水溶液以调节pH至1。将混合物用EtOAc提取并将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。残余物通过柱色谱(用在CH2Cl2中的1-5％MeOH洗脱)而进一步纯化，得到880mg产物(65％产率)。                           1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.90(1H，d，J＝9.0Hz)，7.01(1H，d，J＝2.1Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.1，9.0Hz)，3.90(3H，s)，3.88(3H，s).
实施例76(g)：6-甲氧基-1-甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810901472
该材料由6-甲氧基-1-甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-羧酸76f(880mg，3.22mmole)，草酰氯(3毫升，2.0M溶液)和甲基胺(5毫升，2.0M溶液)按照实施例16d的前述方式而制成，得到900mg作为白色固体的产物(98％产率)。
                                           1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(1H，d，J＝8.9Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.1，8.9Hz)，6.73(1H，d，J＝2.1Hz)，5.80(1H，bs)，3.88(3H，s)，3.79(3H，s)，3.04(3H，d，J＝4.9Hz).
实施例76(h)：6-羟基-1-甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
该材料由6-羟基-1-甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺76g(900mg，3.14mmole)通过用BBr3处理按照实施例1d的前述方式而制成，得到780mg作为白色固体的产物(89％产率)。                                    1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.44(1H，d，J＝8.7Hz)，6.76-6.81(2H，m)，3.77(1H，s)，2.93(3H，s).
实施例76：1-甲基-6-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2，-b]吡啶1e与6-羟基-1-甲基-2-三氟甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲基酰胺76h和Cs2CO3按照实施例1的前述方式反应而制成。
                                                                            1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.51(1H，d，J＝5.5Hz)，7.89(1H，s)，7.78(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.6Hz)，7.41(1H，s)，7.18(1H，d，J＝9.8Hz)，7.03(1H，s)，6.66(1H，d，J＝5.4Hz)，3.99(3H，s)，3.86(3H，s)，2.81(3H，s).LCMS(ESI+)[M+H]/z计算486，实测：486.
分析(C23H18F3N5O2S·1.3H2O)C，H，N.
实施例77：6-[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶25a(100mg，0.40mmole)与6-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺(100mg，0.49mmole)和Cs2CO3(257mg，0.79mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到124mg(74％)褐色固体。
                                                                           1H NMR(DMSO-d6)δ8.56(1H，d，J＝5.6Hz)，7.99(1H，d，J＝4.6Hz)，7.89(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.66(1H，d，J＝2.0Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，6.70(1H，d，J＝5.3Hz)，4.61(2H，t，J＝7.6Hz)，4.10(2H，t，J＝7.3Hz)，2.81(3H，d，J＝4.6Hz)，2.63(3H，s)，2.35(2H，p，J＝7.7Hz).
分析计算值C22H19N3O4S·0.5 H2O：C，62.03；H，4.61；N，9.86；S，7.53.实测：C，62.31；H，4.65；N，9.60；S，7.34.
实施例78(a)：1-二苯甲基-3-甲氧基-氮杂环丁烷
向1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇9a(1.0g，4.2mmole)在DMF(10ml)中的冰冷溶液中加入NaH在矿物油中的60％分散体(0.25g，6.3mmole)。在0摄氏度下30min之后，将另外5毫升的DMF与甲基碘(0.39毫升，6.3mmole)一起加入。去除冰浴，并将反应体系在室温(rt)下搅拌。在1.5hr之后，将反应体系倒入盐水中并用Et2O(2×)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。将残余物在硅胶上用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱而快速色谱处理，得到919mg(92％)在放置时结晶的无色油。
                                           1H NMR(DMSO-d6)δ7.42(4H，d，J＝7.3Hz)，7.27(4H，t，J＝7.3Hz)，7.13(2H，t，J＝7.3Hz)，4.39(1H，s)，3.95(1H，p，J＝5.8Hz)，3.35(2H，t，J＝6.3Hz)，3.11(3H，s)，2.75(2H，t，J＝5.6Hz).
实施例78(b)：(7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)甲酮
向100ml圆底烧瓶中装入1-二苯甲基-3-甲氧基-氮杂环丁烷78a(447mg，1.77mmole)，10％Pd/C(300mg)，三氟乙酸(0.15ml，1.94mmole)和EtOH(30ml)和在1atm H2下放置并在rt下剧烈搅拌。在2hr之后，取出催化剂并用MeOH洗涤。滤液在减压下浓缩，得到粗氮杂环丁烷，将其溶解CH2Cl2中。向该溶液中加入三乙基胺(0.6ml，4.41mmole)和如前实施例25a所述制备的7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羰基氯。在环境温度下搅拌过夜之后，将反应混合物用更多的CH2Cl2稀释，随后依次用0.5N HCl，satd.NaHCO3(aq)，和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并在减压下浓缩至接近无水，随后用己烷研磨，得到278mg(56％)所需产物作为浅黄色固体。
                                                           1H NMR(DMSO-d6)δ8.73(1H，d，J＝5.1Hz)，8.00(1H，s)，7.70(1H，d，J＝5.1Hz)，4.77(1H，m)，4.49(1H，m)，4.31(2H，m)，3.90(1H，m)，3.24(3H，s).APCI m/z 283/285(M+H)+.
实施例78：甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将(7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮78b(241mg，0.85mmole)与6-羟基-2-甲基苯并[b]呋喃-3-羧酸甲基酰胺12c(210mg，1.02mmole)和Cs2CO3(833mg，2.56mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到298mg(77％)黄色固体。
                     1H NMR(DMSO-d6)δ8.57(1H，d，J＝5.3Hz)，7.99(1H，d，J＝4.7Hz)，7.94(1H，s)，7.82(1H，d，J＝8.5Hz)，7.66(1H，d，J＝2.3Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，6.72(1H，d，J＝5.5Hz)，4.76(1H，m)，4.47(1H，m)，4.30(2H，m)，3.90(1H，m)，3.25(3H，s)，2.82(3H，d，J＝4.5Hz)，2.63(3H，s).
分析计算值C23H21N3O5S·0.4 H2O：C，60.22；H，4.79；N，9.16；S，6.99.实测：C，60.33；H，4.78；N，9.13；S，6.79.
实施例79：6-(2-[(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810901512
该材料通过将7-氯-2-[(R)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶2a与6-羟基-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺12c和Cs2CO3按照实施例1的前述方式反应而制成。
                           1H NMR(DMSO-d6)δ8.57(1H，d，J＝5.3Hz)，8.02(1H，s)，7.98(1H，m)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.66(1H，d，J＝2.0Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，6.72(1H，d，J＝5.3Hz)，4.31(1H，m)，3.94-3.80(2H，m)，3.60-3.39(2H，m)，3.28(3H，s)，2.82(3H，d，J＝4.6Hz)，2.63(3H，s)，2.06-1.85(4H，m).
分析计算值C25H25N3O5S·0.6H2O·0.2 Hexanes：C，61.99；H，5.76；N，8.28；S，6.32.实测：C，61.94；H，5.74；N，8.12；S，6.32.
实施例80：6-(2-[(S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺
该材料由2-甲基-6-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺79通过用BBr3处理按照实施例1d的前述方式而制成。
                                                                         1H NMR(DMSO-d6)δ8.56(1H，d，J＝5.1Hz)，8.00-7.98(2H，m)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.66(1H，d，J＝2.0Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，6.73(1H，d，J＝5.1Hz)，4.81(1H，m)，4.18(1H，m)，3.91-3.32(4H，m)，2.81(3H，d，J＝4.5Hz)，2.63(3H，s)，2.05-1.83(4H，m).
分析计算值C24H23N3O5S·2 H2O·0.2 EtOAc：C，57.37；H，5.55；N，8.09；S，6.18.实测：C，57.15；H，5.24；N，7.71；S，6.01.
实施例81：6-[2-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将[2-(7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-噻唑-4-基]-甲醇与6-羟基-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺12c和Cs2CO3按照实施例1的前述方式反应而制成。
                                                                  1H NMR(DMSO-d6)δ8.55(1H，d，J＝5.6Hz)，8.16(1H，s)，7.98(1H，m)，7.84(1H，d，J＝8.6Hz)，7.67(1H，d，J＝2.0Hz)，7.63(1H，s)，7.26(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，6.73(1H，d，J＝5.6Hz)，5.43(1H，m)，4.61(2H，s)，2.82(3H，d，J＝4.6Hz)，2.64(3H，s).
分析计算值  C22H17N3O4S2·0.6 H2O：C，57.15；H，3.97；N，9.09；S，13.87.实测：C，57.13；H，4.07；N，8.95；S，13.87.
实施例82(a)：6-甲氧基-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸异丙基酰胺
Figure A0381810901532
该材料由6-甲氧基-2-甲基苯并呋喃12a(500mg，3.1mmole)通过用草酰氯在AlCl3的存在下酰基化，随后用异丙基胺处理按照实施例1c的前述方式而制成，得到540mg(71％)米白色固体。
                    1H NMR(DMSO-d6)δ7.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.50(1H，d，J＝8.6Hz)，7.14(1H，d，J＝2.2Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，4.09(1H，m)，3.76(3H，s)，2.56(3H，s)，1.16(6H，d，J＝6.6Hz).
分析计算值C14H17NO3：C，67.99；H，6.93；N，5.66.实测：C，67.86；H，6.87；N，5.60.
实施例82(b)：6-羟基-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸异丙基酰胺
Figure A0381810901541
该材料由6-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸异丙基酰胺82a(507mg，2.05mmole)通过用BBr3处理按照实施例1d的前述方式而制成，得到425mg(89％)褐色固体。
                                                             1H NMR(DMSO-d6)δ9.54(1H，s)，7.71(1H，d，J＝8.1Hz)，7.38(1H，d，J＝8.6Hz)，6.87(1H，s)，6.70(1H，d，J＝8.6Hz)，4.07(1H，m)，2.51(3H，s)，1.17(6H，d，J＝6.8Hz).
分析计算值C13H15NO3·0.1 MeOH：C，66.54；H，6.56；N，5.92.实测：C，66.38；H，6.48；N，5.93.
实施例82；6-(2-[(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸异丙基酰胺
该材料通过将7-氯-2-[(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶2a(133mg，0.43mmole)6-羟基-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸异丙基酰胺82b(120mg，0.51mmole)和Cs2CO3(279mg，0.86mmole)按照前述方式反应而制成，得到150mg(69％)米白色脆性泡沫材料。
                                      1H NMR(DMSO-d6)：δ8.56(1H，d，J＝5.3Hz)，8.03(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.1Hz)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，7.65(1H，d，J＝2.3H)，7.24(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，6.72(1H，d，J＝5.3Hz)，4.30(1H，m)，4.12(1H，m)，3.85(2H，m)，3.56(1H，m)，3.42(1H，m)，3.25(3H，s)，2.59(3H，s)，2.08-1.81(4H，m)，1.20(6H，d，J＝6.6Hz).分析计算值C27H29N3O5S·0.3 EtOAc：C，63.42；H，5.93；N，7.87；S.6.00.实测：C，63.20；H，5.90；N，7.85；S，6.03.
实施例83：2-甲基-6-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯并呋喃-3-羧酸异丙基酰胺
该材料通过将7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶1e(89mg，0.36mmole)与6-羟基-2-甲基苯并[b]呋喃-3-羧酸异丙基酰胺82a(100mg，0.43mmole)和Cs2CO3(233mg，0.72mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到37％产率的浅黄色固体。
    1H NMR(DMSO-d6)δ8.51(1H，d，J＝5.3Hz)，7.97(1H，d，J＝7.8Hz)，7.88(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8.6Hz)，7.65(1H，d，J＝2.3Hz)，7.40(1H，s)，7.24(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.01(1H，s)，6.65(1H，d，J＝5.6Hz)，4.12(1H，m)，3.98(3H，s)， 2.60(3H，s)，1.20(6H，d，J＝6.6Hz).
分析计算值C24H22N4O3S·0.9 EtOAc：C，63.04；H，5.60；N，10.66；S，6.10.实测：C，62.85；H，5.52；N，10.76；S，6.24.
实施例84(a)：6-甲氧基-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸异丁基-酰胺
Figure A0381810901552
该材料由6-甲氧基-2-甲基苯并呋喃12a(500mg，3.1mmole)通过用草酰氯在AlCl3的存在下酰基化，随后用异丁基胺处理按照实施例1c的前述方式而制成，得到585mg(73％)米白色固体。
                        1H NMR(DMSO-d6)δ7.95(1H，1，J＝5.8Hz)，7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，7.15(1H，d，J＝2.3Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，3.76(3H，s)，3.07(2H，m)，2.57(3H，s)，1.83(1H，m)，0.88(6H，d，J＝6.8Hz).
分析计算值C15H19NO3：C，68.94；H，7.33；N，5.36.实测：C，68.75；H，7.27；N，5.38.
实施例84(b)：6-羟基-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸异丁基酰胺
Figure A0381810901561
该材料由6-甲氧基-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸异丁基酰胺84a通过用BBr3处理按照实施例1d的前述方式而制成。
 1H NMR(DMSO-d6)δ9.53(1H，s)，7.90(1H，t，J＝6.1Hz)，7.44(1H，d，J＝8.3Hz)，6.86(1H，s)，6.74(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，3.07(2H，t，J＝6.1Hz)，2.52(3H，s)，1.81(1H，m).0.90(6H，d，J＝6.8Hz).
实施例84：2-甲基-6-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯并呋喃-3-羧酸异丁基酰胺
Figure A0381810901562
该材料通过将7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶1e与6-羟基-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸异丁基酰胺84b和Cs2CO3按照实施例1的前述方式反应而制成。
                                                                         1H NMR(CD3CN)δ8.48(1H，d，J＝5.6Hz)，7.81(1H，d，J＝8.3Hz)，7.74(1H，s)，7.43(1H，d，J＝2.0Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7.17(1H，s)，7.04(1H，s)，6.70(1H，m)，6.67(1H，d，J＝5.6Hz)，3.97(3H，s)，3.23(2H，t，J＝6.6Hz)，2.66(3H，s)，1.78(1H，m)，0.98(6H，d，J＝6.6Hz).
分析计算值C25H24N4O3S·0.3 H2O：C，64.44；H，5.32；N，12.02；S，6.88.
实测：C，64.40；H，5.38；N，11.76；S，6.72.
实施例85：6-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸异丁基酰胺
该材料通过将7-氯-2-[(R)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶2a与6-羟基-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸异丁基酰胺84b和Cs2CO3按照实施例1的前述方式反应而制成。
                         1H NMR(CD3CN)δ8.53(1H，d，J＝5.3Hz)，7.87(1H，s)，7.82(1H，d，J＝8.5Hz)，7.41(1H，d，J＝1.9Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，6.70(1H，d，J＝5.5Hz)，4.38(1H，m)，3.85(2H，m)，3.65-3.41(2H，m)，3.32(3H，s)，3.23(2H，t，J＝6.4Hz)，2.65(3H，s)，2.15-1.94(4H，m，partially obscured by CD3CN)，1.73(1H，m)，.
分析计算值C28H31N3O5S·0.2H2O：C，64.03；H，6.03；N，8.00；S，6.10.实测：C，64.02；H，6.11；N，7.79；S，5.89.
实施例86：2-甲基-6-[2-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯并呋喃-3-羧酸异丁基酰胺
Figure A0381810901572
该材料由2-甲基-6-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯并呋喃-3-羧酸异丁基酰胺85通过用BBr3处理按照实施例1d的前述方式而制成。
                                                                         1H NMR(CD3CN)δ8.52(1H，d，J＝5.5Hz)，7.89(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，d，J＝2.1Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，6.78(1H，m)，6.71(1H，d，J＝5.3Hz)，4.29(1H，m)，3.94-3.63(4H，m)，3.22(2H，t，J＝6.4Hz)，2.65(3H，s)，2.22-1.95(4H，m)，0.98(6H，d，J＝6.8Hz).
分析计算值C27H29N3O5S：C，63.89；H，5.76；N，8.28；S，6.32.实测：C，63.56；H，5.95；N，8.01；S，6.07.
实施例87：6-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸异丁基酰胺
该材料通过将7-氯-2-[(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶4b与6-羟基-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸异丁基酰胺83b和Cs2CO3按照实施例1的前述方式反应而制成。
                                                                        1H NMR(CD3CN)δ8.53(1H，d，J＝5.5Hz)，7.88(1H，d，J＝3.0Hz)，7.82(1H，d，J＝8.5Hz)，7.41(1H，d，J＝2.3Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，6.70(2H，d，J＝5.5Hz)，4.10-3.83(3H，m)，3.73-3.58(2H，m)，3.33，3.29(3H，2s)，3.23(2H，t，J＝6.8Hz)，2.65(3H，s)，2.10-1.95(2H，m)，0.98(6H，d，J＝6.6Hz).
分析计算值C27H29N32O5S：C，63.89；H，5.76；N，8.28；S，6.32.实测：C，63.83；H，5.95；N，8.08；S，6.10.
实施例88：2-甲基-6-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯并呋喃-3-羧酸异丁基酰胺
Figure A0381810901591
该材料由2-甲基-6-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯并呋喃-3-羧酸异丁基酰胺87通过用BBr3处理按照1d的前述方式而制成。                               1H NMR(CD3CN/DMSO-d6)δ8.55(1H，d，J＝5.6Hz)，7.94，7.88 (1H，2s)，7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.46(1H，d，J＝2.1H)，7.38(1H，m)，7.20(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，6.76(1H，d，J＝5.7Hz)，4.39(1H，m)，3.94(1H，m)，3.74-3.51(3H，m)，3.18(2H，t，J＝6.5Hz)，2.63(3H，s)，2.07-1.86(2H，m，partially obscured byCD3CN)，0.96(6H，d，J＝6.6Hz).
分析计算值C26H27N3O5S·0.5 CH2Cl2：C，59.37；H，5.27；N，7.84；S，5.96.实测：C，59.42；H，5.44；N，7.86；S，5.99.
实施例89(a)：6-羟基-2-甲基苯并呋喃
Figure A0381810901592
该材料由6-甲氧基-2-甲基苯并呋喃(1.00g，6.17mmole)通过用BBr3处理按照1d的前述方式而制成，得到在放置时凝固的无色油(690mg，75％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.32(1H，s)，7.23(1H，d，J＝8.3Hz)，6.80(1H，s)，6.64(1H，d，J＝8.3Hz)，6.37(1H，s)，2.35(3H，s).
分析计算值C9H8O2：C，72.96；H，5.44.实测：C，72.72；H，5.43.
实施例89(b)：6-乙酰氧基-2-甲基苯并呋喃
该材料由6-羟基-2-甲基苯并呋喃(654mg，4.41mmole)通过用乙酰氯(0.41毫升，5.74mmole)和三乙基胺(0.74毫升，5.30mmole)处理按照8b的前述方式而制成，得到作为油的所需产物(850mg，大致定量)。
1H NMR(CDCl3)δ7.41(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，6.32(1H，s)，2.42(3H，s)，2.30(3H，s).
分析计算值C11H10O3：C，69.46；H，5.30.实测：C，69.02；H，5.44.
实施例89(c)：6-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸甲基酯
该材料由6-乙酰氧基-2-甲基苯并呋喃89b(0.81g，4.3mmole)通过用草酰氯在AlCl3的存在下酰基化，随后用甲醇和K2CO3处理按照实施例11a的前述方式而制成，得到米色固体(607mg，69％)。
            1H NMR(DMSO-d6)δ9.64(1H，s)，7.62(1H，d，J＝8.5Hz)，6.93(1H，d，J＝1.9Hz)，6.78(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，3.79(3H，s)，2.66(3H，s).
分析计算值C11H10O4：C，64.07；H，4.89.实测：C，64.06；H，4.89.
实施例89(d)：6-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸甲基酯
Figure A0381810901603
该材料通过将7-氯-2-[(R)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶4b(707mg，2.38mmole)与6-羟基-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸甲基酯89c(565mg，2.74mmole)和Cs2CO3(3.10g，9.53mmole)按照实施例的前述方式反应而制成，得到650mg(58％)米白色固体。
                           1H NMR(DMSO-d6)δ8.57(1H，d，J＝5.3Hz)，8.07(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.6Hz)，7.75(1H，d，J＝2.0Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，6.74(1H，d，J＝5.6Hz)，4.10-3.85(3H，m)，3.90(3H，s)，3.65-3.45(2H，m)，3.25(3H，d，J＝12.6Hz)，2.77(3H，s)，2.15-1.95(2H，m).
分析计算值C24H22N2O6S·0.2H2O：C，61.31；H，4.80；N，5.96；S，6.82.
实测：C，61.21；H，4.99；N，5.90；S，6.68.
实施例89(e)：6-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸
Figure A0381810901611
向6-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸甲基酯89d(540mg，1.16mmole)在THF/MeOH/MeOH(6ml，1∶1∶1)中的搅拌溶液加入一水合氢氧化锂(54mg，1.29mmole)。如果酯通过薄层色谱(tlc)发现消失时，将有机溶剂在减压下去除，并将含水残余物用2N HCl中和。将沉淀的白色固体通过过滤而收集并在真空下干燥得到所需酸(411mg，83％)。
                                     1H NMR(DMSO-d6)δ13.02(1H，bs)，8.57(1H，d，J＝5.3Hz)，8.05(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.5Hz)，7.68(1H，s)，7.25(1H，d，J＝8.5Hz)，6.75(1H，d，J＝5.5Hz)，4.10-3.85(3H，m)，3.65-3.45(2H，m)，3.25(3H，d，J＝9.4Hz)，2.74(3H，s)，2.15-1.95(2H，m).
实施例89：6-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸环丙基酰胺
Figure A0381810901621
该材料由6-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸89e(37mg，0.08mmole)通过用草酰氯(15μl，0.17mmole)和环丙基胺(56μl，0.81mmole)处理按照实施例16d的前述方式而制成，得到白色固体(13mg，33％)。
                                                                            1HNMR(DMSO-d6)δ8.57(1H，d，J＝5.1Hz)，8.19(1H，s)，8.06(1H，bs)，7.74(1H，d，J＝6.1Hz)，7.65(1H，s)，7.24(1H，d，J＝6.1Hz)，6.71(1H，d，J＝1.8Hz)，4.10-3.80(3H，m)，3.70-3.35(2H，m)，3.25(3H，d，J＝13.1Hz)，2.86(1H，m)，2.59(3H，s)，2.25-1.95(2H，m)，0.71(2H，m)，0.60(2H，m).
分析计算值C26H25N3O5S·0.1 Hexanes：C，63.87；H，5.32；N，8.40；S，6.41.
实测：C，63.61；H，5.51；N，8.31；S，6.23.
实施例90：6-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
Figure A0381810901622
该材料由6-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸89e通过用草酰氯和2-(吗啉-4-基)乙基胺处理按照实施例16d的前述方式而制成。
                                                                            1HNMR(DMSO-d6)δ8.57(1H，d，J＝5.1Hz)，8.06(1H，s)，7.97(1H，bs)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.66(1H，s)，7.27(1H，d，J＝8.3Hz)，6.71(1H，d，J＝5.3Hz)，4.20-3.95(4H，m)，3.70-3.35(10H，m)，3.25(3H，d，J＝12.6Hz)，2.64(3H，s)，2.41(3H，s)，2.06(2H，m).
分析计算值C29H32N4O6S·0.7 H2O：C，60.34；H，5.83；N，9.71；S，5.55.实测：C，60.67；H，5.92；N，9.71；S，5.39.
实施例91：6-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸环丙基甲基-酰胺
Figure A0381810901631
该材料由6-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸89e通过用草酰氯和(氨基甲基)环丙烷处理按照实施例16d的前述方式而制成。
            1H NMR(DMSO-d6)δ8.55(1H，d，J＝5.1Hz)，8.20(1H，s)，8.05(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.6Hz)，7.64(1H，s)，7.22(1H，d，J＝8.3Hz)，6.69(1H，d，J＝5.3Hz)，4.10-3.80(3H，m)，3.70-3.50(2H，m)，3.26(3H，d，J＝12.6Hz)，3.15(2H，m)，2.63(3H，s)，2.20-1.95(2H，m)，1.08(1H，m)，0.45(2H，d，J＝7.1Hz)，0.25(2H，d，J＝4.3Hz).
分析计算值C27H27N3O5S·0.2 Hexanes·0.6H2O：C，63.47；H，5.86；N，8.87；S，6.01.实测：C，63.54；H，5.88；N，7.74；S，5.91.
实施例92：6-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-羰基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸丙基酰胺
该材料由6-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸89e通过用草酰氨和1-氨基丙烷处理按照实施例16d的前述方式而制成。
        1H NMR(DMSO-d6)δ8.57(1H，dd，J＝5.6，1.3Hz)，8.09(1H，m)，8.06(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.6Hz)，7.66(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，6.72(1H，d，J＝5.6Hz)，4.08-3.82(3H，m)，3.70-3.44(2H，m)，3.27-3.22(5H，m)，2.62(3H，s)，2.15-1.92(2H，m)，1.56-1.54(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz).
分析计算值C26H27N3O5S·0.7 H2O·0.3 MTBE：C，62.01；H，6.06；N，7.89；S，6.02.实测：C，61.82；H，6.07；N，7.87；S，5.97.
实施例93：6-[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸2-羟基乙基酰胺
Figure A0381810901642
该材料由6-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸89e通过用草酰氯和2-氨基乙醇处理按照实施例16d的前述方式而制成。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.57(1H，d，J＝5.6Hz)，8.06(1H，s)，8.00(1H，t，J＝5.3Hz)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，7.66(1H，d，J＝2.3Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.3，2.3Hz)，6.72(1H，d，J＝5.3Hz)，4.76(1H，m)，4.10-3.82(3H，m)，3.67-3.59(2H，m)，3.55(2H，t，J＝6.1Hz)，3.37(2H，t，J＝6.1Hz)，3.27，3.24(3H，2s)，2.63(3H，s)，2.06(2H，m).
实施例94：2-乙基-6-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶1e(114mg，0.46mmole)与6-羟基-2-乙基苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺14c(120mg，0.55mmole)和Cs2CO3(594mg，1.82mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到60mg(30％)褐色固体。
         1H NMR(DMSO-d6)δ8.49(1H，d，J＝5.6Hz)，8.00(1H，d，J＝4.6Hz)，7.89(1H，s)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，7.67(1H，s)，7.41(1H，s)，7.26(1H，d，J＝8.6Hz)，7.03(1H，s)，6.68(1H，d，J＝5.6Hz)，3.99(3H，s)，3.04(2H，q，J＝7.6Hz)，2.81(3H，d，J＝4.6Hz)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz).
分析计算值C23H20N4O3S·0.1 Hexanes·0.3 H2O：C，63.48；H，4.97；N，12.55；S，7.18.实测：C，63.40；H，5.07；N，12.28；S，7.15.
实施例95：2-乙基-6-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810901652
该材料由2-乙基-6-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺14通过用BBr3处理按照1d的前述方式而制成。
                                                   1H NMR(DMSO-d6)δ8.56(1H，d，J＝5.3Hz)，8.07(1H，s)，8.00(1H，d，J＝4.1Hz)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，7.68(1H，d，J＝2.0Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，6.73(1H，d，J＝5.3Hz)，5.07(1H，t，J＝3.5Hz)，4.35(1H，m)，3.97(1H，m)，3.86-3.46(3H，m)，3.03(2H，q，J＝7.6Hz)，2.80(3H，d，J＝4.5Hz)，2.10-1.80(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz).
分析计算值C24H23N3O5S·0.5H2O：C，60.74；H，5.10；N，8.86；S，6.76.
实测：C，60.79；H，5.24；N，8.61；S，6.69.
实施例96：2-乙基-6-(2-[(S)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810901661
该材料通过将7-氯-2[(R)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶2a与6-羟基-2-乙基苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺1 4c和Cs2CO3按照前述方式反应而制成。
            1H NMR(DMSO-d6)δ8.57(1H，d，J＝5.5Hz)，8.03(1H，s)，8.01(1H，m)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.67(1H，d，J＝2.1Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，6.73(1H，d，J＝5.5Hz)，4.31(1H，m)，3.92-3.77(2H，m)，3.58-3.45(2H，m)，3.27(3H，s)，3.04(2H，q，J＝7.5Hz)，2.82(3H，d，J＝4.5 Hz)，2.06-1.85(4H，m)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz).
分析计算值C26H27N3O5S·0.5H2O·0.2 MTBE C，62.34；H，5.89；N，8.08；S，6.16.
实测：C，62.38；H，5.86；N，7.97；S，6.15.
实施例97：2-乙基-6-(2-[(S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺
该材料由2-乙基-6-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺95通过用BBr3处理按照1d的前述方式而制成。                                           1H NMR(DMSO-d6)δ8.56(1H，d，J＝5.3Hz)，8.01(2H，m)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，7.68(1H，s)，7.25(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.73(1H，d，J＝5.1Hz)，4.82(1H，m)，4.20(1H，m)，3.92-3.47(4H，m)，3.04(2H，q，J＝7.6Hz)，2.81(3H，d，J＝4.5Hz)，2.08-1.83(4H，m)，1.26(3H，t，J＝7.6Hz).
分析计算值C25H25N3O5S·1 H2O：C，60.35；H，5.47；N，8.45；S，6.44.实测：C，60.59；H，5.47；N，8.28；S，6.20.
实施例98：6-[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-2-乙基-苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶25a与6-羟基-2-乙基苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺14c和Cs2CO3照实施例1的前述方式反应而制成。
                                                                        1H NMR(DMSO-d6)δ8.56(1H，d，J＝5.6Hz)，7.99(1H，m)，7.89(1H，s)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，7.67(1H，d，J＝2.0Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，6.72(1H，d，J＝5.3Hz)，4.62(2H，t，J＝7.8Hz)，4.11(2H，t，J＝7.8Hz)，3.04(2H，q，J＝7.6Hz)，2.81(3H，d，J＝4.6Hz)，2.35(2H，p，J＝7.7Hz)，1.26(3H，t，J＝7.6Hz).
分析计算值C23H21N3O4S·0.3 H2O：C，62.65；H，4.94；N，9.53；S，7.27.实测：C，62.66；H，4.84；N，9.47；S，7.52.
实施例99：6-[噻吩并(3，2-b)吡啶-7-基氧基]-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶与6-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸甲基酰胺12c和Cs2CO3按照实施例1的前述方式反应而制成。
                                             1H NMR(CD3CN)δ8.48(1H，d，J＝5.3Hz)，7.91(1H，d，J＝5.6Hz)，7.84(1H，d，J＝8.6Hz)，7.53(1H，d，J＝5.6Hz)，7.41(1H，d，J＝2.0Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，6.62(1H，d，J＝5.3Hz)，6.60(1H，bm)，2.91(3H，d，J＝4.6Hz)2.66(3H，s).
实施例100(a)：2-甲基-6-[噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]苯并呋喃-3-羧酸甲基酯
Figure A0381810901682
该材料通过将7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶与6-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸甲基酯89c和Cs2CO3按照前述方式反应而制成。
                      1H NMR(CDCl3)δ8.48(1H，d，J＝5.3Hz)，7.99(1H，d，J＝8.3Hz)，7.74(1H，d，J＝5.6Hz)，7.56(1H，d，J＝5.3Hz)，7.29(1H，d，J＝2.0Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，6.53(1H，d，J＝5.3Hz)，3.96(3H，s)，2.79(3H，s).
实施例100：2-甲基-6-[噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]苯并呋喃-3-羧酸
该材料由2-甲基-6-[噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]苯并呋喃-3-羧酸甲基酯100a按照实施例89e的前述方式而制成。1H NMR(DMSO-d6)δ12.95(1H，bs)，8.50(1H，d，J＝5.3Hz)，8.15(1H，d，J＝5.5Hz)，7.97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.69(1H，d，J＝2.1Hz)，7.59(1H，d，J＝5.5Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，6.64(1H，d，J＝5.5Hz)，2.74(3H，s).
实施例101：2-甲基-6-[噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]苯并呋喃-3-羰基氯
向2-甲基-6-[噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]苯并呋喃-3-羧酸100(800mg，2.33mmole)在CHCl3(20毫升)中的搅拌悬浮液中加入亚硫酰氯(850μl，11.6mmole)和催化量的DMF。反应在50摄氏度下搅拌3hr，然后在减压下去除挥发成份。粗残余物用MTBE研磨，得到作为浅黄色固体的酰氯。
                                                    1H NMR(DMSO-d6)δ8.81(1H，d，J＝6.6Hz)，8.57(1H，d，J＝5.6Hz)，8.03(1H，d，J＝8.6Hz)，7.86(1H，d，J＝2.0Hz)，7.82(1H，d，J＝5.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.06(1H，d，J＝6.3Hz)，2.76(3H，s).
实施例102：2-甲基-6-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯并呋喃-3-羧酸(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)酰胺
将2-甲基-6-[噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]苯并呋喃-3-羧酸100(70mg，0.215mmole)，6-吗啉-4-基-吡啶-3-基胺(77mg，0.43mmole)，HATU(163mg，0.43mmole)，和二异丙基乙基胺(75μ1，0.43mmole)的溶液在DMF(2毫升)中在环境温度下搅拌17hr。将混合物随后滴加至冷的含水NaHCO3中，得到沉淀物，通过过滤而收集。该材料在硅胶上使用在乙酸乙酯和二氯甲烷的1∶1混合物中0至5％甲醇的梯度作为洗脱剂而纯化，得到77mg(74％)lavander固体。                                    1HNMR(CD3CN)δ8.50(1H，d，J＝5.3Hz)，8.37(1H，d，J＝2.5Hz)，8.29(1H，s)，7.92-7.88(3H，m)，7.54(1H，d，J＝5.3Hz)，7.45(1H，d，J＝2.0Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，6.78(1H，d，J＝9.1Hz)，6.64(1H，d，J＝5.3Hz)，3.76(4H，t，J＝4.9Hz)，3.44(4H，t，J＝4.9Hz)，2.72(3H，s).
分析计算值C26H22N4O4S：C，64.18；H，4.56；N，11.52；S，6.59.实测：C，64.42；H，4.77；N，11.32；S，6.50.
实施例103：2-甲基-6-[噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]苯并呋喃-3-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
该材料由2-甲基-6-[噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]苯并呋喃-3-羧酸100和2-(吗啉-4-基)乙基胺按照实施例102所述的类似方式而制成。
               1H NMR(CD3CN)δ8.50(1H，d，J＝5.3Hz)，7.92(1H，d，J＝5.6 Hz)，7.89(1H，d，J＝8.6Hz)，7.54(1H，d，J＝5.6Hz)，7.42(1H，d，J＝2.3Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，6.83(1H，bm)，6.63(1H，d，J＝5.6Hz)，3.65(4H，t，J＝4.6Hz)，3.51(2H，q，J＝6.1Hz)，2.69(3H，s)，2.59(2H，t，J＝6.1Hz)，2.50(4H，bm).
分析计算值C23H23N3O4S·1.4 H2O·0.05 CH2Cl2：C，59.28；H，5.59；N，9.00；S，6.87.实测：C，59.18；H，5.23；N，8.99；S，6.74.
实施例104：2-甲基-6-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-苯并呋喃-3-羧酸[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺
该材料由2-甲基-6-[噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]苯并呋喃-3-羧酸100和2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基胺按照实施例102所述的类似方式而制成。
                           1H NMR(CD3CN)δ8.48(1H，d，J＝5.6Hz)，7.91(1H，d，J＝5.6Hz)，7.63-7.59(2H，m)，7.54(1H，d，J＝5.6Hz)，7.38(1H，d，J＝2.3Hz)，7.17(1H，d，J＝2.3Hz)，7.14(1H，t，J＝2.3Hz)，7.11(1H，d，J＝2.3Hz)，6.85(1H，m)，6.65(1H，bm)，6.61(1H，d，J＝5.6Hz)，3.69(2H，q，J＝7.1Hz)，3.06(2H，t，J＝7.1Hz)，2.57(3H，s).
分析计算值C27H20N3O3SF·0.7 H2O：C，65.10；H，4.33；N，8.44；S，6.44.实测：C，65.04；H，4.42；N，8.34；S，6.40.
实施例105：2-甲基-6-[噻吩并(3，2-b)吡啶-7-基氧基]苯并呋喃-3-羧酸丁基酰胺
Figure A0381810901712
该材料由2-甲基-6-[噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]苯并呋喃-3-羧酸100和丁基胺按照实施例102所述的类似方式而制成。
 1H NMR(CD3CN)δ8.48(1H，d，J＝5.3Hz)，7.91(1H，d，J＝5.6Hz)，7.81(1H，d，J＝8.6Hz)，7.53(1H，d，J＝5.6Hz)，7.41(1H，d，J＝2.3Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，6.62(1H，d，J＝5.3Hz)，6.62(1H，bm)，3.40(2H，q，J＝6.9Hz)，2.65(3H，s)，1.60(2H，m)，1.42(2H，m)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz).
实施例106：2-甲基-6-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-苯并呋喃-3-羧酸(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺
该材料由2-甲基-6-[噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]苯并呋喃-3-羧酸100和5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺按照实施例102所述的类似方式而制成。
                              1H NMR(CD3CN/CD3OD)δ8.45(1H，d，J＝5.6Hz)，8.00-7.95(4H，m)，7.52-7.50(4H，m)，7.48(1H，d，J＝2.3Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，6.66(1H，d，J＝5.3Hz)，2.76(3H，s).
实施例107：2-甲基-6-[噻吩并(3，2-b)吡啶-7-基氧基]苯并呋喃-3-羧酸2-[(4-吡啶基)-甲基]酰胺
Figure A0381810901722
该材料由2-甲基-6-[噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]苯并呋喃-3-羧酸100和4-(氨基甲基)吡啶按照实施例102所述的类似方式而制成。
                1H NMR(DMSO-d6)δ8.68(1H，t，J＝5.6Hz)，8.53(2H，d，J＝5.3Hz)，8.50(1H，d，J＝5.3Hz)，8.15(1H，d，J＝5.3Hz)，7.88(1H，d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，d，J＝2.0Hz)，7.60(1H，d，J＝5.6Hz)，7.36(2H，d，J＝5.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，6.62(1H，d，J＝5.3Hz)，4.53(2H，d，J＝6.1Hz)，2.67(3H，s).
分析计算值C23H17N3O3S·0.4H2O：C，65.36；H，4.25；N，9.94；S，7.59.实测：C，65.33；H，4.21；N，9.92；S，7.49.
实施例108：2-甲基-6-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-苯并呋喃-3-羧酸[2-(4-氨磺酰基-苯基)-乙基]-酰胺
Figure A0381810901731
将2-甲基-6-[噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]苯并呋喃-3-羰基氯101(100mg，0.29mmol)在DMF(1ml)中的悬浮液滴加至在5摄氏度下的2-(4-氨磺酰基-苯基)-乙基]-胺(116mg，0.58mmol)，三乙基胺(801，0.58mmol)，和二甲基氨基吡啶(5mg)在DMF(2毫升)中的溶液。所得黄色溶液在5摄氏度下搅拌2hr，随后加入冰冷的含水碳酸氢钠溶液中。将所得沉淀物通过过滤收集，水洗并空气干燥。滤液用乙酸乙酯提取两次。将提取物用1 N NaOH洗涤，随后与早先的固体合并并在MgSO4上干燥，然后浓缩至无水。残余物用MTBE随后用EtOAc研磨，得到49mg(33％)米白色固体。
                                                                        1H NMR(CD3CN)δ8.48(1H，d，J＝5.3Hz)，7.91(1H，d，J＝5.6Hz)，7.81(1H，d，J＝8.3Hz)，7.64(1H，d，J＝8.6Hz)，7.54(1H，d，J＝5.3Hz)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39(1H，d，J＝2.0Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，6.68(1H，bm)，6.62(1H，d，J＝5.6Hz)，5.62(2H，bs)，3.69(2H，q，J＝6.8Hz)，3.04(2H，t，J＝6.8Hz)，2.57(3H，s).
分析计算值C25H21N3O5S2·0.9 H2O·0.4 EtOAc：C，57.15；H，4.69；N，7.52；S，11.47.实测：C，57.15；H，4.42；N，7.60；S，11.55.
实施例109：2-甲基-6-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-苯并呋喃-3-羧酸(2-异丙氧基-乙基)-酰胺
Figure A0381810901741
该材料由2-甲基-6-[噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]苯并呋喃-3-羰基氯101和2-(异丙氧基)乙基胺按照实施例108所述的类似方式而制成。
                               1H NMR(CD3CN)δ8.49(1H，d，J＝5.6Hz)，7.91(1H，d，J＝5.6Hz)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，7.54(1H，d，J＝5.6Hz)，7.41(1H，d，J＝2.3Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，6.67(1H，bm)，6.63(1H，d，J＝5.3Hz)，3.8-3.51(5H，m)，2.66(3H，s)，1.15(6H，d，J＝6.1Hz)，分析计算值C22H22N2O4S：C，64.37；H，5.40；N，6.82；S，7.81.
实测：C，64.35；H，5.51；N，6.76；S，7.74.
实施例110：2-甲基-6-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-苯并呋喃-3-羧酸[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-酰胺
该材料由2-甲基-6-[噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]苯并呋喃-3-羰基氯101和2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基胺按照实施例108所述的类似方式而制成。                   1H NMR(CD3CN)δ8.49(1H，d，J＝5.6Hz)，7.91(1H，d，J＝5.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.61(1H，bm)，7.53(1H，d，J＝5.6Hz)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，6.63(1H，d，J＝5.6Hz)，3.61-3.53(1H，m)，3.45-3.40(1H，m)，3.05-3.00(1H，m)，2.67(3H，s)，2.42-2.36(1H，m)，2.29(3H，s)，2.18(1H，q，J＝8.8Hz)，2.05-1.95(1H，m，partially obscured by CD3CN)，1.87-1.66(5H，m).
分析计算值C24H25N3O3S·0.5 H2O：C，64.84；H，5.90；N，9.45；S，7.21.实测：C，64.73；H，5.94；N，9.41；S，6.98.
实施例111：2-甲基-6-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-苯并呋喃-3-羧酸(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
Figure A0381810901751
该材料由2-甲基-6-[噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]苯并呋喃-3-羰基氯101和(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺按照实施例108所述的类似方式而制成。                          1H NMR(DMSO-d6)δ12.09(1H，bs)，10.45(1H，s)，8.50(1H，d，J＝5.6Hz)，8.14(1H，d，J＝5.6Hz)，7.77(1H，d，J＝8.6Hz)，7.65(1H，d，J＝2.3Hz)，7.59(1H，d，J＝5.3Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.64(1H，d，J＝5.6Hz)，6.39(1H，bs)，2.64(3H，s)，2.23(3H，s).
实施例112：2-甲基-6-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯并呋喃-3-羧酸(3-吗啉-4-基丙基)-酰胺
该材料由2-甲基-6-[噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]苯并呋喃-3-羰基氯101和3-(吗啉-4-基)丙基胺按照实施例108所述的类似方式而制成。
                            1H NMR(DMSO-d6)δ8.50(1H，d，J＝5.6Hz)，8.14(1H，d，J＝5.6Hz)，8.07(1H，bm)，7.80(1H，d，J＝8.6Hz)，7.64(1H，d，J＝2.0Hz)，7.59(1H，d，J＝5.6Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.61(1H，d，J＝5.6Hz)，3.56(4H，bm)，3.35-3.27(4H，m)，2.63(3H，s)，2.36(4H，bm)，1.73(2H，bm).
实施例113：2-甲基-6-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-苯并呋喃-3-羧酸(1H-吲哚-5-基)-酰胺
该材料由2-甲基-6-[噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]苯并呋喃-3-羰基氯101和5-氨基吲哚按照实施例108所述的类似方式而制成。
   1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(1H，s)，9.96(1H，s)，8.52(1H，d，J＝5.6Hz)，8.15(1H，d，J＝5.3Hz)，7.97(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.3Hz)，7.69(1H，d，J＝2.3Hz)，7.60(1H，d，J＝5.6Hz)，7.36(2H，s)，7.33(1H，t，J＝2.8Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，6.64(1H，d，J＝5.3Hz)，6.41(1H，t，J＝2.5Hz)，2.69(3H，s).
实施例114(a)：2-(羟基甲基)-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶
Figure A0381810901762
将7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸锂盐(2.0g，9.1mmole)溶解在溶液DMF(10mL)和氯仿(50mL)中。该羧酸盐用亚硫酰氯(2.0mL，27.3mmole)处理并回流1小时。将所得酰氯冷却至室温并滴加至在0摄氏度下的硼氢化钠(0.7g，18.2mmole)在DMF(10mL)中的溶液。使温度在2小时内达到室温并将反应用浓HCl淬灭。反应混合物用NaOH中和并使用MTBE，盐水和MgSO4进行处理。粗品用MTBE研磨，得到标题化合物作为米色固体(0.7g，40％)：
                              1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.58(1H，d，J＝5.1Hz)，7.51(1H，d，J＝5.1Hz)，7.47(1H，s)，5.94(1H，t，J＝5.8Hz)，4.84-4.82(2H，m)；MS m/z 200(M+H)+.
实施例114(b)：7-氯-2-[2-(吡咯烷-1-基]乙氧基甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶
将2-(羟基甲基)-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶114a(0.35g，1.8mmole)，1-(2-氯-乙基)-吡咯烷盐酸盐(31g，18mmole)，溴化苄基三乙基铵(0.2g，0.7mmole)和19M氢氧化钠(10mL)在甲苯中的混合物回流3小时。反应混合物用50％饱和碳酸氢钠缓冲并使用乙酸乙酯，盐水和硫酸镁进行处理。粗品在硅胶(100g)上使用具有0.1％氢氧化铵的2-7％甲醇-氯仿纯化，得到标题化合物作为琥珀色油(0.38g，62％)：
                                            1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.62(1H，d，J＝5.0Hz)，7.58(1H，s)，7.54(1H，d，J＝5.1Hz)，4.86(2H，s)，3.62(2H，t，J＝6.0Hz)，2.64(2H，t，J＝5.8Hz)，2.49-2.47(4H，m)，1.67-1.63(4H，m)；MS m/z 297(M+H)+.
实施例114：2-甲基-6-(2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基甲基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810901772
该材料由7-氯-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基甲基)-噻吩并[3，2-b]吡啶114b(150mg，0.51mmole)，6-羟基-2-甲基-苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺1d(123mg，0.56mmole)和碳酸铯(497mg，01.53mmole)按照实施例1所述的类似方式而制成，得到米色固体(0.1g，41％)：
         1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.48(1H，d，J＝5.3Hz)，8.28(1H，q，J＝4.5Hz)，7.92(1H，d，J＝2.3Hz)，7.84(1H，d，J＝8.9Hz)，7.51(1H，s)，7.30(1H，dd，J＝2.3，8.9Hz)，6.63(1H，d，J＝5.6Hz)，4.82(2H，s)，3.60(2H，t，J＝6.0Hz)，2.82(3H，d，J＝4.5Hz)，2.64-2.60(5H，m)，2.47(4H，bs)，1.66-1.63(4H，m)；MS m/z 482(M+H)+；
分析计算值C25H27N3O3S2·0.3 H2O：C，61.65；H，5.71；N，8.63；S，13.17：
实测：C，61.55；H，5.71；N，8.47；S，12.97.
实施例115(a)：7-氯-2-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶
Figure A0381810901781
将2-(羟基甲基)-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶114a(100mg，0.5mmole)在二氯乙烷中的溶液用三乙基胺(0.08mL，0.55mmole)和甲磺酰氯(0.04mL，0.55mmole)处理。将该透明溶液搅拌30分钟并用吡咯烷(0.12mL，1.5mmole)处理。在1小时之后，将反应混合物倒入5％碳酸氢钠中并用二氯甲烷，盐水和硫酸镁进行处理。粗品(167mg绿色油)在硅胶(1mm板)上使用具有0.1％氢氧化铵的2％甲醇-氯仿纯化，得到作为透明油的标题化合物(71mg，56％)：                                               1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.58(1H，d，J＝5.1Hz)，7.51-7.49(2H，m)，3.96(2H，s)，2.56(4H，bs)，1.75-1.72(4H，m)；MS m/z 253(M+H)+.
实施例115：2-甲基-6-(2-[吡咯烷-1-基甲基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810901782
该材料由7-氯-2-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶115a，6-羟基-2-甲基-苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺1d和碳酸铯按照实施例1所述的类似方式而制成。
                                                                 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.44(1H，d，J＝5.3Hz)，8.27(1H，q，J＝4.6Hz)，7.91(1H，d，J＝2.3Hz)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.43(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，6.60(1H，d，J＝5.6Hz)，3.93(2H，s)，2.82(3H，d，J＝4.8Hz)，2.60(3H，s)，2.54(4H，bs)，1.72(4H，s)；MSm/z438(M+H)+；
分析计算值C23H23N3O2S2：C，63.13；H，5.30；N，9.60；S，14.66：实测：C，62.75；H，5.38；N，9.35；S，14.39.
实施例116：6-(2-[二甲基氨基甲基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810901791
该材料由7-氯-2-(二甲基氨基甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶，6-羟基-2-甲基-苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺1d和碳酸铯按照实施例1所述的类似方式而制成。
                                                             1H-NMR(DMSO-d6，400MH)δ8.45(1H，d，J＝5.3Hz)，8.27(1H，q，J＝4.5Hz)，7.92(1H，d，J＝2.3Hz)，7.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝2.3，8.9Hz)，6.62(1H，d，J＝5.3Hz)，3.75(2H，bs)，2.82(3H，d，J＝4.5Hz)，2.60(3H，s)，2.24(6H，s)；MS m/z 412(M+H)+；
分析计算值C21H21N3O2S2·0.3 H2O：C，60.49；H，5.22；N，10.08；S，15.38：实测：C，60.47；H，5.01；N，9.76；S，15.09.
实施例117(a)：2-甲基-6-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]氧基}苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酯
Figure A0381810901801
该材料由6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酯11a(200mg，0.90mmole)与7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶1e(188mg，0.75mmole)和Cs2CO3(1.22g，3.75mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到黄色固体(200mg，51％)。
          1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.52(1H，d，J＝5.46Hz)，8.38(1H，d，J＝9.04Hz)，8.02(1H，d，J＝2.26Hz)，7.89(1H，s)，7.40(2H，s)，7.02(1H，s)，6.73(1H，d，J＝5.46Hz)，3.98(3H，s)，3.91(3H，s)，2.82(3H，s).
实施例117(b)：2-甲基-6-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]氧基}苯并[b]噻吩-3-羧酸
Figure A0381810901802
该材料通过将2-甲基-6-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]氧基}苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酯117a(200mg，0.46mmole)与LiOH·H2O(192mg，4.6mmole)按照实施例11c的前述方式反应而制成，得到黄色固体(165mg，85％)。
                                                   1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.57(1H，d，J＝5.46Hz)，8.45(1H，d，J＝8.85Hz)，8.00(2H，s)，7.53(1H，s)，7.40(1H，dd，J＝2.35，8.95Hz)，7.22(1H，s)，6.79(1H，d，J＝5.46Hz)，4.00(3H，s)，2.82(3H，s).
实施例117：2-甲基-6-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]氧基}苯并[b]噻吩-3-羧酸环丙基酰胺
Figure A0381810901811
向在0摄氏度下的2-甲基-6-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]氧基}苯并[b]噻吩-3-羧酸117b(75mg，0.18mmole)在DMF(1.5mL)中的溶液加入N，N-二异丙基乙基胺(68μL，0.39mmole)和HBTU(100mg，0.27mmole)。反应混合物在0摄氏度下搅拌30min，随后暖至室温并搅拌18hr。将混合物倒在H2O(25mL)上并将沉淀物通过真空过滤而收集。滤纸用CH2Cl2(10mL)和MeOH(10mL)的混合物提取。将溶液浓缩并将粗混合物通过硅胶色谱(5％MeOH/EtOAc)而纯化，得到浅黄色固体(58mg，71％)。                                                         1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.52(1H，d，J＝5.46Hz)，8.46(1H，d，J＝4.33Hz)，7.95(1H，d，J＝2.26Hz)，7.88(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.67Hz)，7.40(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝2.26，8.85Hz)，7.02(1H，s)，6.70(1H，d，J＝5.46Hz)，3.98(3H，s)，2.90(1H，m)，2.57(3H，s)；0.73(2H，m)，0.57(2H，m).
分析计算值C24H20N4O2S2：C，62.59；H，4.38；N，12.17；S，13.92.实测：C，62.04；H，4.22；N，11.91；S，13.49.
实施例118：2-甲基-6-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]氧基}苯并[b]噻吩-3-羧酸3-羟基丙基酰胺
该材料通过将2-甲基-6-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]氧基}苯并[b]噻吩-3-羧酸117b(85mg，0.20mmole)与3-氨基-1-丙醇(46μL，0.44mmole)，N，N-二异丙基乙基胺(77μL，0.30mmole)，和HBTU(115mg，0.303mmole)按照实施例117的前述方式反应而制成。粗品通过硅胶色谱(10∶30∶60％MeOH/CH2Cl2/EtOAc)而纯化，得到黄色固体(57mg，59％)。
                                                    1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.52(1H，d，J＝5.27Hz)，8.37(1H，t，J＝5.56Hz)，7.95(1H，d，J＝2.26Hz)，7.88(1H，s)，7.82(1H，d，J＝8.85Hz)，7.40(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝2.35，8.76Hz)，7.02(1H，d，J＝0.94Hz)，6.70(1H，d，J＝5.46Hz)，4.51(1H，t，J＝5.09Hz)，3.98(3H，s)，3.50(2H，q，J＝6.22Hz)，3.35(2H，m)，2.60(3H，s)，1.71(2H，m).
分析计算值C24H22N4O3S2：C，60.23；H，4.63；N，11.71；S，13.40.实测：C，59.01；H，4.70；N，11.13；S，12.89.
实施例119：2-甲基-6-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]氧基}苯并[b]噻吩-3-羧酸(环丙基甲基)酰胺
Figure A0381810901821
该材料由2-甲基-6-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]氧基}苯并[b]噻吩-3-羧酸117b(70mg，0.166mmole)，(氨基甲基)环丙烷(43μL，0.50mmole)和二异丙基乙基胺(58μL，0.33mmole)，和HBTU(94mg，0.25mmole)按照实施例117所述的类似方式反应而制成，得到浅黄色固体(64mg，53％)。                               1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.61(1H，d，J＝5.46Hz)，8.49(1H，t，J＝5.65Hz)，8.07(1H，s)，7.99(1H，d，J＝2.26Hz)，7.85(1H，d，J＝8.67Hz)，7.63(1H，s)，7.37(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝2.4，8.67Hz)，6.81(1H，d，J＝5.65Hz)，4.01(3H，s)，3.20(2H，t，J＝6.31Hz)，2.62(3H，s)，1.08(1H，m)，0.47(2H，m)，0.27(2H，m).
分析计算值C25H22N4O2S2·2(CF2CO2H)：C，49.57；H，3.44；N，7.97；S，9.13.实测：C，48.25；H，3.48；N，7.64；S，8.77.
实施例120：6-[(2-{[(2 S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸环丙基酰胺
Figure A0381810901831
该材料通过将7-氯-2-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶2a(124mg，0.40mmole)与6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸环丙基酰胺8c(119mg，0.48mmole)和Cs2CO3(391mg，1.2mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到黄色固体(146mg，70％)。
                                     1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.58(1H，d，J＝5.27Hz)，8.46(1H，d，J＝4.33Hz)，8.03(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.26Hz)，7.80(1H，d，J＝8.67Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.17，8.76Hz)，6.75(1H，d，J＝5.27Hz)，4.30(1H，m)，3.84(2H，m)，3.53(1H，m)3.42(1H，m)，3.27(3H，s)，2.89(1H，m)，2.57(3H，s)，2.09-1.81(4H，m)0.72(2H，m)，0.59(2H，m).
分析计算值C27H27N3O4S2：C，62.17；H，5.22；N，8.06；S，12.19.实测：C，60.94；H，5.34；N，7.71；S，11.71.
实施例121：6-[(2-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸环丙基酰胺
Figure A0381810901832
该材料通过将7-氯-2-[(R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]吡啶4a(113mg，0.40mmole)与6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸环丙基酰胺8c(119mg，0.48mmole)和Cs2CO3(391mg，1.2mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到黄色固体(130mg，66％)。
                            1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.58(1H，d，J＝5.46Hz)，8.46(1H，d，J＝4.33Hz)，8.06，8.00(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.26Hz)，7.80(1H，d，J＝8.85Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.35，8.76Hz)，6.75(1H，d，J＝5.27Hz)，5.07(1H，m)，4.38，4.33(1H，br s)，4.02-3.92(2H，m)，3.67-3.44(2H，m)，2.93-2.87(1H，m)，2.57(3H，s)，2.08-1.79(2H，m)，0.76-0.70(2H，m)，0.60-0.55(2H，m).
分析计算值C25H23N3O4S：C，60.83；H，4.70；N，8.51；S，12.99.实测：C，57.46；H，4.80；N，7.81；S，13.85.
实施例122(a)：6-[(2-{[(2 S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酯
Figure A0381810901841
该材料由6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酯11a(85.8mg，0.386mmole)与7-氯-2-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶2a(100mg，0.322mmole)和Cs2CO3(524mg，1.61mmole按照实施例1所述的类似方式反应而制成，得到棕色固体(64mg，40％)。
                                    1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.70(1H，d，J＝4.90Hz)，8.51(1H，d，J＝9.04Hz)，8.15(1H，s)，8.14(1H，s).7.54(1H，dd，J＝2.17，8.95Hz)，6.91(1H，d，J＝5.46Hz)，4.47-4.38(1H，m)，4.07-3.90(2H，m)，4.03(3H，s)，3.72-3.50(2H，m)，3.42，3.39(3H，s)，2.94(3H，s)，2.21-1.93(4H，m).
实施例122(b)：6-[(2-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸
Figure A0381810901851
该材料通过将6-[(2-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酯122a(63mg，0.13mmole)与LiOH·H2O(54mg，13mmole)按照实施例11的前述方式c水解而制成，得到白色固体(46mg，75％)。
           1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.58(1H，d，J＝5.46Hz)，8.44(1H，d，J＝8.85Hz)，8.03(1H，s)，8.00(1H，d，J＝2.26Hz)，7.38(1H，dd，J＝2.45，9.04Hz)，6.78(1H，d，J＝5.84Hz)，4.35-4.25(1H，m)，3.93-3.76(2H，m)，3.59-3.50(2H，m)，3.27，3.15(3H，s)，2.81(3H，s)，2.11-1.83(4H，m).
实施例122：6-[(2-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸3-羟基丙基酰胺
该材料通过将6-[(2-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸121b(45mg，0.093mmole)与3-氨基-1-丙醇(21μL，0.28mmole)，HBTU(53mg，0.14mmole)，和二异丙基乙基胺(36μL，0.21mmole)按照实施例117的前述方式反应而制成，得到黄色固体(44mg，88％)。
                                                         1NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.58(1H，d，J＝5.27Hz)，8.36(1H，t，J＝5.46Hz)，8.03(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.26Hz)，7.82(1H，d，J＝8.85Hz)，7.33(1H，dd，J＝1.70，8.67Hz)，6.75(1H，d，J＝5.27Hz)，4.51(1H，t，J＝5.18Hz)，4.30(1H，m)，3.85(2H，m)，3.37(2H，m)，3.27(3H，s)，2.60(3H，s)，2.09-1.83(4H，m)，1.71(2H，m).
分析计算值C27H29N3O5S2：C，60.09；H，5.42；N，7.79；S，11.88.实测：C，57.22；H，5.72；N，7.22；S，11.16.
实施例123(a)：6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基)噻吩并[ 3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酯
该材料由6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸酯11a(267mg，1.20mmole)与7-氯-2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶4b(297mg，1.00mmole)和Cs2CO3(977mg，3.00mmole)按照实施例1前述的类似方式反应而制成，得到棕色固体(480mg，100％)。
                              1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.58(1H，d，J＝5.46Hz)，8.39(1H，d，J＝8.85Hz)，8.07(1H，s)，8.02(1H，d，J＝2.26Hz)，7.42(1H，dd，J＝2.35，8.95Hz)，6.79(1H，d，J＝5.46Hz)，4.12-3.80(3H，m)，3.91(3H，s)，3.68-3.46(2H，m)，3.27，3.24(3H，s)，2.82(3H，s)，2.17-1.92(2H，m).
实施例123(b)：6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸
该材料通过将6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酯122a(483mg，1.00mmole)与LiOH.H2O(420mg，10.0mmole)按照实施例11c所述的类似方式反应而制成。将粗品用10％MeOH/CH2Cl2冲洗通过硅胶塞并将所得的产物混合物用于随后反应而没有进一步纯化。
实施例123：6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸2-羟基乙基酰胺
Figure A0381810901871
该材料由6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸123b(130mg，0.278mmole)与乙醇胺(84μL，1.39mmole)，N，N-二异丙基乙基胺(0.15mL，0.83mmole)，和HBTU(263mg，0.694mmole)按照实施例117所述的类似方式反应而制成，得到黄色固体(40mg，28％)。
                                                                       1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.58(1H，d，J＝5.27Hz)，8.33(1H，t，J＝5.56Hz)，8.06(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.26Hz)，7.86(1H，d，J＝8.85Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.26，8.85Hz)，6.75(1H，d，J＝5.46Hz)，4.76(1H，br s)，4.13-3.81(3H，m)，3.67-3.50(4H，m)，3.43-3.32(2H，m)，3.27，3.24(3H，s)，2.61(3H，s)，2.18-1.94(2H，m).
分析计算值C25H25N3O5S2：C，58.69；H，4.93；N，8.21；S，12.54.实测：C，56.56；H，5.01；
实施例124：6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸3-羟基丙基酰胺
该材料由6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸123b(130mg，0.278mmole)与3-氨基-1-丙醇(106μL，1.39mmole)，N，N-二异丙基乙基胺(0.15mL，0.83mmole)，和HBTU(263mg，0.694mmole)按照实施例117所述的类似方式反应而制成，得到黄色固体(34mg，23％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.58(1H，d，J＝5.27Hz)，8.36(1H，t，J＝5.65Hz)，8.06(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.07Hz)，7.83(1H，d，J＝8.85Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.07，8.85Hz)，6.75(1H，d，J＝5.27Hz)，4.51(1H，t，J＝5.18Hz)，4.13-3.82(3H，m)，3.62(2H，m)，3.50(2H，m)，3.39-3.30(2H，m)，3.27，3.24(3H，s)，2.60(3H，s)，2.18-1.93(2H，m)，1.71(2H，quintet，J＝6.6Hz).
分析计算值C26H27N3O5S2·HCl：C，55.56；H，5.02；N，7.48；S，11.41.实测：C，53.38；H，4.96；N，7.09；S，10.83.
实施例125：6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸(环丙基甲基)酰胺
该材料通过将6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸123b(130mg，0.278mmole)与(氨基甲基)环丙烷(120μL，1.39mmole)，二异丙基乙基胺(0.15mL，0.83mmole)，和HBTU(263mg，0.694mmole)按照实施例117所述的类似方式反应而制成，得到浅黄色固体(42mg，24％)。
         1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.61(1H，d，J＝5.56Hz)，8.49(1H，t，J＝5.56Hz)，8.06(1H，s)，7.97(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.59Hz)，7.34(1H，dd，J＝2.27，8.84Hz)，6.79(1H，d，J＝5.56Hz)，4.11-3.80(3H，m)，3.70-3.46(2H，m)，3.27，3.24(3H，s)，3.20(2H，t，J＝6.19Hz)，2.62(3H，s)2.18-1.91(2H，m)，1.08(1H，m)，0.47(2H，m)，0.26(2H，m).
分析计算值C27H27N3O4S2·2(CF2CO2H)：C，49.66；H，3.90；N，5.60；S，8.55.
实测：C，49.29；H，4.03；N，5.64；S，8.59.
实施例126(a)：6-[(2-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸
Figure A0381810901891
该材料通过将6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酯11a(283mg，1.00mmole)与7-氯-2-[(R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]噻吩并[3，2-b]-吡啶4a和Cs2CO3(977mg，3.00mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成。粗品随后与LiOH·H2O(227mg，5.4mmole)按照实施例11c所述的类似方式反应，得到黄色固体(202mg，45％)。
                              1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.58(1H，d，J＝5.31Hz)，8.44(1H，d，J＝8.84Hz)，8.14，8.07(1H，s)，8.00(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝2.40，8.97Hz)，6.78(1H，d，J＝5.56Hz)，4.38，4.33(1H，br s)，4.01-3.91(1H，m)，3.68-3.56(2H，m)，3.49-3.22(2H，m)，2.81(3H，s)，2.07-1.79(2H，m).
实施例126：6-[(2-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸(环丙基甲基)酰胺
Figure A0381810901901
该材料由6-[(2-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸126a(65mg，0.14mmole)与(氨基甲基)环丙烷(37μL，0.43mmole)，二异丙基乙基胺(50μL，0.29mmole)，和HBTU(81mg，0.22mmole)按照实施例117前述的类似方式反应而制成，得到浅黄色固体(47mg，46％)。                                1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.60(1H，d，J＝5.56Hz)，8.49(1H，t，J＝5.68Hz)，8.07，8.01(1H，s)，7.97(1H，d，J＝2.27Hz)，7.84(1H，d，J＝8.59Hz)，7.34(1H，dd，J＝2.27，8.84Hz)，6.78(1H，d，J＝5.31Hz)，4.38，4.33(0.5H，br s)，4.01-3.93(3H，m)，3.67-3.47(2H，m)，3.20(2H，t，J＝6.19Hz)，2.62(3H，s)，2.07-1.81(2H，m)，1.08(1H，m)，0.46(2H，m)，0.26(2H，m).
分析计算值C26H25N3O4S2·2(CF2CO2H)：C，49.72；H，3.77；N，5.86；S，8.95.
实测：C，49.52；H，3.71；N，5.83；S，8.92.
实施例127：6-{[2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]氧基}2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸环丙基酰胺
Figure A0381810901902
该材料通过将2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶25a(90mg，0.36mmole)与6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸环丙基酰胺8c(106mg，0.43mmole)和Cs2CO3(349mg，1.07mmole)按照实施例1所述的类似方式反应而制成，得到黄色固体(106mg，47％)。 1HNMR(DMSO-d6，300MHz)，δ8.58(1H，d，J＝5.27)，8.45(1H，d，J＝3.77Hz)，7.95(1H，d，J＝2.07Hz)，7.89(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.67Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.17，8.95Hz)，6.75(1H，d，J＝5.46Hz)，4.62(2H，t，J＝7.35Hz)，4.10(2H，t，J＝7.72Hz)，2.90(1H，m)，2.57(3H，s)，2.34(2H，m)，0.73(2H，m)，0.58(2H，m).
分析计算值C24H21N3O3S2·1.5(CF3CO2H)：C，51.10；H，3.57；N，6.62；S，10.11.
实测：C，51.40；H，3.95；N，6.85；S，10.29.
实施例128：(6-({2-[4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基}氧基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将7-氯-2-[4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基]噻吩并[3，2-b]吡啶(113mg，0.4mmole)与6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺1d(111mg，0.5mmole)和C2CO3(6511mg，2mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到黄色固体(99mg，53％)。
         1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.56(1H，d，J＝5.4Hz)，8.29(1H，q，J＝4.5Hz)，8.17(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.2Hz)，7.85(1H，d，J＝8.7Hz)，7.63(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝2.2，8.7Hz)，6.75(1H，d，J＝5.4Hz)，5.45(1H，bs)，4.60(2H，s)，2.83(3H，d，J＝4.5Hz)，2.60(3H，s).
分析计算值C22H17N3O3S3·0.3 CH3OH·0.2 EtOAc：C，56.07；H，4.03；N，8.49；S，19.44.实测：C，56.05；H，4.08；N，8.43；S，19.47.
实施例129：(6-({2-[4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基}氧基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸环丙基酰胺
Figure A0381810901921
该材料通过将[2-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1，3-噻唑-4-基]甲醇(124mg，0.5mmole)与6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸环丙基酰胺8c(113mg，0.4mmole)和Cs2CO3(391mg，12mmole)按照类似于实施例1前述的方式反应而制成，得到黄色固体(86mg，44％)。
         1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.56(1H，d，J＝5.4Hz)，8.46(1H，d，J＝4.3Hz)，8.17(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.2Hz)，7.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，6.75(1H，d，J＝5.4Hz)，4.60(2H，d，J＝4.9Hz)，2.96-2.85(1H，m)，2.57(3H，s)，0.78-0.67(2H，m)，0.62-0.53(2H，m).
分析计算值C24H19N3O3S3·1.2 H2O：C，55.94；H，4.19；N，8.16；S，18.67.实测：C，55.85；H，4.19；N，7.95；S，19.01.
实施例130(a)：6-羟基-2-甲基-1-苯并[b]噻吩-3-羧酸
(环丙基甲基)酰胺
Figure A0381810901922
该材料通过将粗乙酸3-(氯羰基)-2-甲基-1-苯并噻吩-6-基酯(650mg，2.42mmole(理论))与(氨基甲基)环丙烷(1.2mL，13.8mmole)和N，N-二异丙基乙基胺(0.5mL，2.9mmole)按照实施例8c的前述方式反应而制成。粗品通过硅胶色谱(25-50％EtOAc/己烷)而纯化，得到黄色玻璃(457mg，72％)。
                                                                            1H NMRδ9.56(1H，s)，8.31(1H，t，J＝5.56Hz)，7.52(1H，d，J＝8.67Hz)，7.18(1H，d，J＝2.07Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.26，8.67Hz)，3.16(2H，m)，2.51(3H，s)，1.05(1H，m)，0.44(2H，m)，0.24(2Hm).
实施例130：(6-({2-[4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基}氧基)-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸(环丙基甲基)酰胺
该材料通过将[2-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1，3-噻唑-4-基]甲醇(85mg，0.30mmole)与6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸(环丙基甲基)酰胺130a(94mg，0.36mmole)和Cs2CO3(195mg，0.60mmole)按照类似于实施例1前述的反应而制成，得到黄色固体(57mg，25％)。
                  1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.56(1H，d，J＝5.46Hz)，8.49(1H，t，J＝5.75Hz)，8.17(1H，s)，7.98(1H，d，J＝2.26Hz)，7.84(1H，d，J＝8.67Hz)，7.65(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝2.35，8.76Hz)，6.80(1H，d，J＝5.46Hz)，4.60(2H，s)，3.20(2H，t，J＝6.22Hz)，2.62(3H，s)，1.07(1H，m)，0.47(2H，m)，0.26(2H，m).
分析计算值C25H21N3O3S3·2(CF3CO2H)：C，47.34；H，3.15；N，5.71；S，13.08.
实测：C，46.72；H，3.15；N，5.71；S，12.92.
实施例131：6-{[2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]氧基}-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸(环丙基甲基)酰胺
该材料通过将2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶25a(88mg，0.35mmole)与6-羟基-2-甲基-1-苯并[b]噻吩-3-羧酸(环丙基甲基)酰胺130a(110mg，0.42mmole)和Cs2CO3(228mg，0.70mmole)按照实施例1前述的类似方式反应而制成，得到黄色固体(90mg，54％)。
                      1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.58(1H，d，J＝5.46Hz)，8.49(1H，t，J＝5.46Hz)，7.96(1H，d，J＝2.26Hz)，7.89(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.85Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.35，8.76Hz)，6.75(1H，d，J＝5.46Hz)，4.62(2H，t，J＝7.72Hz)，4.10(2H，t，J＝7.82Hz)，3.20(2H，t，J＝6.31Hz)，2.62(3H，s)，2.35(2H，m)，1.07(1H，m)，0.46(2H，m)，0.26(2H，m).
分析计算值C25H23N3O3S2：C，62.87；H，4.85；N，8.80；S，13.43.实测：C，62.58；H，4.90；N，8.66；S，13.33.
实施例132：6-[(2-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸(环丙基甲基)酰胺
Figure A0381810901941
该材料由7-氯-2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶2a(93mg，0.30mmole)，6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸(环丙基甲基)酰胺130a(94mg，0.36mmole)和Cs2CO3(195mg，0.60mmole)按照实施例1前述的类似方式而制成，得到黄色固体(33mg，18％)。
                                                  1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.64(1H，d，J＝5.46Hz)，8.51(1H，t，J＝5.65Hz)，8.05(1H，s)，7.99(1H，d，J＝2.26Hz)，7.85(1H，d，J＝8.85Hz)，7.36(1H，dd，J＝2.26，8.85Hz)，6.83(1H，d，J＝5.46Hz)，4.30(1H，m)，3.85(2H，m)，3.53(1H，m)，3.42(1H，m)，3.27(3H，s)，3.20(2H，m)，2.63(3H，s)，1.97(2H，m)，1.90(2H，m)，1.07(1H，m)，0.46(2H，m)，0.26(2H，m).
分析计算值C28H29N3O4S2·1.5(HCl)：C，56.96；H，5.21；N，7.12；S，10.86.实测：C，56.05；H，5.44；N，709；S，10.68.
实施例133(a)：2-甲基-6-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯并[b]噻吩-3-羧酸
该材料通过将7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(170mg，1.0mmole)与6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酯11a(267mg，1.2mmole)和Cs2CO3(488mg，1.5mmole)按照实施例1前述的类似方式反应而制成。硅胶色谱处理(10％MeOH/CHCl2)得到作为棕色粘稠油的标题化合物(93mg，27％)。
                                     1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.47(1H，d，J＝5.27Hz)，8.41(1H，d，J＝8.85Hz)，8.11(1H，d，J＝5.46Hz)，7.93(1H，d，J＝2.07Hz)，7.55(1H，d，J＝7.55Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.26，8.85Hz)，6.64(1H，d，J＝5.27Hz)，2.77(3H，s).
实施例133：2-甲基6-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯并[b]噻吩-3-羧酸(2-吗啉-4-基)乙基酰胺
Figure A0381810901952
该材料由2-甲基-6-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯并[b]噻吩-3-羧酸133a(93mg，0.27mmole)与4-(2-氨基乙基)吗啉(0.12mL，0.82mmole)，二异丙基乙基胺(0.10mL，0.55mmole)，和HBTU(155mg，0.41mmole)按照实施例117前述的类似方式反应而制成，得到白色结晶固体(35mg，28％)。
                                                  1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.51(1H，d，J＝5.27Hz)，8.28(1H，t，J＝5.37Hz)，8.15(1H，d，J＝5.46Hz)，7.94(1H，dd，J＝2.26Hz)，7.94(1H，d，J＝8.48Hz)，7.59(1H，d，J＝5.46Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.26，8.85Hz)，6.64(1H，d，J＝5.27Hz)，3.58(4H，t，J＝4.33Hz)，3.43(2H，q，J＝6.09Hz)，3.32(2H，m)，2.63(3H，s)，2.52-2.39(4H，m).
分析计算值C23H23N3O3S2：C，60.90；H，5.11；N，9.26；S，14.4实测：C，61.12；H，5.16；N，9.16；S，14.02.
实施例134(a)：2-乙基6-羟基苯并[b]噻吩
Figure A0381810901961
该材料由6-甲氧基苯并[b]噻吩1a(2.63g，16mmole)通过用n-BuLi和乙基碘(7.80g，50mmole)处理按照实施例1b的前述方式而制成，得到白色固体(2.78g，90％)。
                                                                1HNMR(DMSO-d6)δ7.58(1H，d，J＝8.7Hz)，7.44(1H，d，J＝2.3Hz)，7.02(1H，s)，6.92(1H，dd，J＝2.3，8.7Hz)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz).
分析计算值C11H12OS：C，68.71；H，6.29；S，16.68.实测：C，68.50；H，6.21；S，16.93.
实施例134(b)：2-乙基-6-羟基苯并[b]噻吩
该材料由2-乙基-6-甲氧基苯并[b]噻吩134a(2.30g，12mmole)通过用BBr3处理按照实施例1d的前述方式而制成，得到白色固体(1.75g，82％)。
                           1H NMR(DMSO-d6)δ9.43(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.16(1H，d，J＝2.2Hz)，6.95(1H，s)，6.78(1H，dd，J＝2.2，8.5Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例134(c)：6-乙酰氧基-2-乙基苯并[b]噻吩
该材料通过将2-乙基-6-羟基苯并[b]噻吩134b(1.60g，9mmole)用乙酰氯(1ml，1.10g，14mmole)和Et3N(2毫升，1.45g，14mmole)处理按照实施例8b的前述方式而制成，得到白色固体(2.93g，93％)。
         1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(1H，d，J＝8.5Hz)，7.68(1H，d，J＝2.2Hz)，7.15(1H，s)，7.08(1H，dd，J＝2.2，8.5Hz)，2.89(2H，q，J＝7.5Hz)，2.28(3H，s)，1.29(3H，t， J＝7.5Hz).
分析计算值C12H12O2S：C，65.43；H，5.49；S，14.56.实测：C，65.64；H，5.61；S，14.49.
实施例134(d)：2-乙基-6-羟基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺
该材料由6-乙酰氧基-2-乙基苯并[b]噻吩134c(1.77g，8mmole)通过用草酰氯在AlCl3的存在下酰基化，随后用甲基胺处理按照实施例1d的前述方式而制成，得到浅黄色固体(1.55g，82％)。
               1H NMR(DMSO-d6)δ9.57(1H，s)，8.15(1H，q，J＝4.5Hz)，7.48(1H，d，J＝8.6Hz)，7.19(1H，d，J＝2.3Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，2.90(2H，q，J＝7.5Hz)，2.78(3H，d，J＝4.5Hz)，1.22(3H，t，J＝7.5Hz).
分析计算值C12H13NO2S：C，61.25；H，5.57；N，5.95；S，13.63.实测：C，61.11；H，5.68；N，5.88；S，13.41.
实施例134：2-乙基6-{[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]氧基}苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶1e(87mg，0.35mmole)与2-乙基-6-羟基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺134d(99mg，0.42mmole)和Cs2CO3(342mg，1.05mmole)按照实施例1所述的类似方式反应而制成，得到黄色固体(89mg，37％)。
                                                                          1HNMR(DMSO-d6，300MHz)，δ8.52(1H，d，J＝5.56Hz)，8.33(1H，m)，7.98(1H，d，J＝2.27Hz)，7.89(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8.59Hz)，7.40(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝2.27，8.84Hz)，7.02(1H，s)，6.97(1H，d，J＝5.31Hz)，3.98(3H，s)，3.00(2H，q，J＝7.58Hz)，2.83(3H，d，J＝4.80Hz)，1.28(3H，t，J＝7.58Hz).
分析计算值C23H20N4O2S2·2(CF2CO2H)：C，47.93；H，3.28；N，8.28；S，9.48.
实测：C，47.63；H，3.24；N，8.14；S，9.29.
实施例135：2-乙基-6-[(2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将7-氯-2-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶4b(74mg，0.25mmole)与2-乙基-6-羟基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺134d(71mg，0.30mmole)和Cs2CO3(244mg，0.75mmole)按照实施例1所述的类似方式反应而制成，得到黄色固体(34mg，19％)。
                          1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ8.59(1H，d，J＝5.31Hz)，8.33(1H，q，J＝4.46Hz)，8.06(1H，s)，7.99(1H，d，J＝2.27Hz)，7.81(1H，d，J＝8.84Hz)，7.34(1H，dd，J＝2.27，8.84Hz)，6.76(1H，d，J＝5.56Hz)，4.08-3.83(3H，m)，3.67-3.48(2H，m)，3.27，3.24(3H，s)，3.00(2H，t，J＝7.49Hz)，2.83(3H，d，J＝4.55Hz)，2.16-1.95(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7.58Hz).
分析计算值C25H25N3O4S2·1.25(CH3CO2H)：C，51.76：H，4.15；N，6.58；S，10.05.实测：C，51.24；H，4.23；N，6.55；S，10.05.
实施例136：2-乙基-6-[(2-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺
Figure A0381810901991
该材料通过将7-氯-2-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶4a(71mg，0.25mmole)与2-乙基-6-羟基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺134d(71mg，0.30mmole)和Cs2CO3(244mg，0.75mmole)按照实施例1所述的类似方式反应而制成，得到浅棕色固体(76mg，63％)。
                                1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ8.58(1H，d，J＝5.56Hz)，8.32(1H，q，J＝4.38Hz)，8.07，8.00(1H，s)，7.98(1H，d，J＝2.27Hz)，7.80(1H，d，J＝8.84Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.27，8.59Hz)，6.75(1H，d，J＝5.31Hz)，4.38，4.33(1H，br s)，4.01-3.93(2H，m)，3.67-3.45(3H，m)，3.00(2H，t，J＝7.49Hz)，2.83(3H，d，J＝4.55Hz)，2.06-1.80(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7.58Hz).
分析计算值C24H23N3O4S2：C，59.86；H，4.81；N，8.73；S，13.32.实测：C，58.63；H，4.78；N，8.46；S，13.33.
实施例137：2-乙基-6-[(2-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氧基]苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将7-氯-2-{[(3H)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[3，2-b]吡啶2a(155mg，0.5mmole)与2-乙基-6-羟基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺134d(141mg，0.60mmole)和Cs2CO3(488mg，1.5mmole)按照实施例1所述的类似方式反应而制成，得到黄色固体(25mg，10％)。
                          1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ8.59(1H，d，J＝5.56Hz)，8.33(1H，d，J＝4.55Hz)，8.03(1H，s)，7.99(1H，d，J＝2.02Hz)，7.81(1H，d，J＝8.59Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.27，8.84Hz)，6.77(1H，d，J＝5.56Hz)，4.31(1H，br s)，3.90-3.81(2H，m)，3.37-3.15(2H，m)，3.37(3H，s)，3.00(2H，q，J＝7.41Hz)，2.83(3H，d，J＝4.55Hz)，2.09-1.84(4H，m)，1.28(3H，t，J＝7.58Hz).
分析计算值C26H27N3O4S2·1.75(HCl)：C，54.46；H，5.05；N，7.33；S，11.18.
实测：C，54.50；H，5.19；N，7.30；S，11.22.
实施例138：6-{[2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]氧基}-2-乙基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺
该材料通过将2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶25a(97mg，0.40mmole)与2-乙基-6-羟基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酰胺134d(113mg，0.48mmole)和Cs2CO3(391mg，1.2mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到黄色固体(120mg，52％)。                             1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.59(1H，d，J＝5.67Hz)，8.31(1H，m)，7.98(1H，d，J＝2.27Hz)，7.89(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8.69Hz)，7.33(1H，dd，J＝1.51，8.69Hz)，6.76(1H，d，J＝5.29Hz)，4.62(2H，t，J＝7.37Hz)，4.11(2H，t，J＝7.37Hz)，3.00(2H，q，J＝7.55Hz)，2.83(3H，d，J＝4.53Hz)，2.35(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7.55Hz).
分析计算值C24H21N3O3S2·CF3 CO2H：C，53.09；H，3.92；N，7.43；S，11.34.
实测：C，52.58；H，3.80；N，7.26；S，11.12.
实施例139(a)：7-氯-2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶
Figure A0381810902002
该材料由7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(1.69g，10mmole)通过用n-BuLi和碘甲烷(2ml，4.56g，32mmole)处理按照实施例1b的前述方式而制成，得到浅黄色，低熔点固体(1.48g，81％)。
                                                                          1H NMR(DMSO-d6)：δ8.56(1H，d，J＝5.1Hz)，7.48(1H，d，J＝5.1Hz)，7.38(1H，s)，2.65(3H，s).
分析计算值C8H6NSCl：C，52.32；H，3.29；N，7.63；S，17.46；Cl，19.30.实测：C，52.13；H，3.36；N，7.86；S，17.44；Cl，19.20.
实施例139(b)：2-甲基-6-(2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酯
Figure A0381810902011
该材料通过将7-氯-2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶139a(1.29g，7mmole)与6-羟基-2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酯11a(2.18g，9.8mmole)和Cs2CO3(6.51g，20mmole)按照实施例1的前述方式反应而制成，得到黄色固体(1.91g，74％)。                                   1H NMR(CDCl3)δ8.43(1H，d，J＝5.4Hz)，8.37(1H，d，J＝9.0Hz)，7.97(1H，d，J＝2.2Hz)，7.37(1H，dd，J＝2.2，9.0Hz)，7.30(1H，s)，6.63(1H，d，J＝5.4Hz)，3.91(3H，s)，2.81(3H，s)，2.61(3H，s).
分析计算值C19H15N3O2S·0.1 CH2Cl2：C，60.70；H，4.05；N，3.71；S，16.97.
实测：C，60.71；H，4.17；N，3.60；S，17.11.
实施例139(c)：2-甲基-6-(2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯并[b]噻吩-3-羧酸
Figure A0381810902021
该材料由2-甲基-6-(2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯并[b]噻吩-3-羧酸甲基酯139b(1.80g，4.8mmole)按照实施例11c的前述方式而制成，得到黄色固体(1.41g，82％)。                              1H NMR(DMSO-d6)δ13.08(1H，bs)，8.45(1H，d，J＝5.5Hz)，8.43(1H，d，J＝8.8Hz)，7.96(1H，d，J＝2.4Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.32(1H，s)，6.66(1H，d，J＝5.5Hz)，2.81(3H，s)，2.62(3H，s).
分析计算值C18H13NO3S2·0.5 H2O：C，59.32；H，3.87；N，3.84；S，17.60.实测：C，59.31；H，3.74；N，3.79；S，17.49.
实施例139(d)：2-甲基-6-(2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯并[b]噻吩-3-羰基氯
该材料由2-甲基-6(2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯并[b]噻吩-3-羧酸139c(1.34g，3.8mmole)通过用亚硫酰氯(1毫升，1.63g，13.7mmole)处理按照实施例11的前述方式而制成，得到橙色固体(1.37g，97％)。
                                             1H NMR(DMSO-d6)：δ8.74(1H，d，J＝6.6Hz)，8.50(1H，d，J＝9.0Hz)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz)，7.60(1H，s)，7.48(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.05(1H，d，J＝6.6Hz)，2.83(3H，s)，2.75(3H，s).
分析计算值C16H12NOS2Cl·0.9 HCl：C，50.69；H，3.57；N，3.28；S，15.04；Cl，15.79.实测：C，50.64；H，3.56；N，3.22；S，14.98；Cl，15.65.
实施例139：2-甲基-6-(2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯并[b]噻吩-3-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
该材料由2-甲基-6-(2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯并[b]噻吩-3-羰基氯139d(112mg，0.3mmole)和2-(吗啉-4-基)乙基胺(157mg，1.2mmole)按照实施例108所述的类似方式而制成，得到黄色固体(105mg，75％)。
                                      1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(1H，d，J＝5.5Hz)，8.29(1H，t，J＝4.8Hz)，7.94(1H，d，J＝8.7Hz)，7.92(1H，d，J＝2.3Hz)，7.31(1H，s)，7.30(1H，dd，J＝2.3，8.7Hz)，6.60(1H，d，J＝5.5Hz)，3.60(4H，t，J＝4.2Hz)，3.45(2H，dt，J＝4.8，62Hz)，2.64(3H，s)，2.62(3H，s)，2.55-2.41(6H，m).
分析计算值C24H25N3O3S2：C，61.64；H，5.39；N，8.99；S，13.71.实测：C，61.34；H，5.49；N，8.90；S，13.68.
实施例140：2-甲基-6-(2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯并[b]噻吩-3-羧酸(3-吗啉-4-基丙基)-酰胺
Figure A0381810902032
该材料由2-甲基-6-(2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯并[b]噻吩-3-羰基氯139d(112mg，0.3mmole)和3-(吗啉-4-基)丙基胺(175mg，1.2mmole)按照实施例108所述的类似方式而制成，得到黄色固体(64mg，44％)。
                               1H NMR(DMSO-d6)δ8.43(1H，d，J＝5.5Hz)，8.38(1H，t，J＝5.3Hz)，7.91(1H，d，J＝2.3Hz)，7.81(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，6.59(1H，d，J＝5.5Hz)，3.56(4H，t，J＝4.3Hz)，3.33(2H，dt，J＝5.3，6.8Hz)，2.61(3H，s)，2.60(3H，s)，2.42-2.31(6H，m)，1.72(2H，tt，J＝6.8，7.0Hz).
分析计算值C25H27N3O3S2·0.1 CH2Cl2：C，61.51；H，5.59；N，8.57；S，13.08.
实测：C，61.53；H，5.55；N，8.25；S，13.08.
上述示例性化合物可使用下述的试验测试其活性。
生物测试；酶分析
生长因子如VEFG，FGF等对细胞增殖的刺激作用取决于其相应受体的每种酪氨酸激酶的自磷酸化的诱导。因此，蛋白质激酶抑制剂阻断由这些生长因子诱导的细胞增殖的能力直接与其阻断受体自磷酸化的能力相关。为了测定化合物的蛋白质激酶抑制活性，设计了以下构建体。
用于分析的VEGF-R2构建体：
该构建体确定试验化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。将缺少激酶插入区68个残基中的50个中心残基的人血管内皮生长因子受体2(VEGF-R2)的细胞质域的构建体(VEGF-R2Δ50)在杆状病毒/昆虫细胞体系中表达。在全长VEGF-R2的1356个残基中，VEGF-R2Δ50包含残基806-939和990-1171，以及一个相对野生型VEGF-R2在激酶插入区内的点突变(E990V)。纯化构建体的自磷酸化通过在3mM ATP和40mM MgCl2(在100mM HEPES中，pH7.5，包含5％甘油和5mM DTT)的存在下，在4摄氏度下孵育浓度4μM的酶2h而进行。在自磷酸化之后，该构建体已经表现出具有基本上相当于野生型自磷酸化激酶酸区构建体的催化活性。参见Parast等人的Biochemistry，37，16788-16801(1998)。
用于分析的FGF-R1构建体：
从内源性蛋氨酸残基456开始至谷氨酸766(按照Mohammadi等人的残基编号体系，Mol.Cell.Biol.，16，977-989(1996))的人FGF-R1的细胞内激酶区使用杆状病毒载体表达体系表达。另外，该构造还具有以下3个氨基酸替代：L457V，C488A，和C584S。
VEGF-R2分析
偶联的分光光度(FLVK-P)分析
由ATP产生ADP伴随有磷酰基转移，这与使用磷酸烯醇丙酮酸(PEP)和具有丙酮酸激酶(PK)和乳酸脱氢酶(LDH)的体系氧化NADH相偶联。NADH的氧化通过使用Beckman DU 650分光光度计监测在340nm(e340＝6.22cm-1mM-1)处的吸光度下降而检测。用于磷酸化VEGF-R2Δ50(下表中表示为FLVK-P)的分析条件如下：1mM PEP；250μM NADH；50个单位的LDH/mL；20个单位的PK/mL；5mM DTT；5.1mM poly(E4Y1)；1mMATP；和25mM MgCl2(在200mM HEPES中，pH7.5)。用于未磷酸化的VEGF-R2Δ50(在表中表示为FLVK)的分析条件如下：1mM PEP；250μM NADH；50个单位的LDH/mL；20个单位的PK/mL；5mM DTT；20mM poly(E4Y1)；3mM ATP；和60mM MgCl2和2mM MnCl2(在200mM HEPES中，pH7.5)。分析使用5至40nM酶开始。Ki值通过测量在变化浓度的试验化合物存在下的酶活性而确定。在50nm下的百分抑制作用(％抑制@50nm)通过对吸光度作为时间函数的线性最小二乘回归分析而确定。将结合抑制作用拟合成Morrison所述的等式。数据使用Enzyme Kinetic and Kaleidagraph软件分析。
FGF-R分析
分光光度分析按照以上对VEGF-R2所述的进行，只是浓度存在以下变化：FGF-R＝50nM，ATP＝2mM，和poly(E4Y1)＝15mM。
HUVEC+VEGF增殖分析
该分析确定试验化合物抑制人脐静脉内皮细胞(″HUVEC″)的由生长因子刺激的增殖的能力。将HUVEC细胞(第3-4代，Clonetics，Corp.)解冻至T75烧瓶中的EGM2培养基(Clonetics Corp)中。将新鲜EGM2培养基在24小时之后加入烧瓶中。在4或5天之后，将细胞暴露于另一培养基(补充有10％胎牛血清(FBS)，60μg/mL内皮细胞生长补充物(ECGS)，和0.1mg/mL肝素的F12K培养基)。指数生长的HUVEC细胞随后用于实验。将一万至一万二千个HUVEC细胞在96孔盘中在100μl丰富培养基(上述)中接种。细胞在该培养基中附着24小时。培养基随后通过吸取而被去除并将105μl的饥饿培养基(F12K+1％FBS)加入每个孔。在24小时之后，将15μl的试验剂溶解在饥饿培养基中的1％DMSO中或将该载体单独加入每个处理孔中；最终DMSO浓度是0.1％。在1小时之后，将饥饿培养基中的30μl VEGF(30ng/mL)加入所有孔中，除了包含未处理的对照物的那些孔；最终VEGF浓度是6ng/mL。细胞增殖在72小时之后通过MTT染料还原而量化，此时将细胞暴露4小时MTT(Promega Corp.)。染料还原通过加入终止溶液(Promega Corp.)而终止并在96孔分光光度计板读数器上确定在595nm下的吸光度。
小鼠PK分析
药物在小鼠中的药物动力学(如，吸收和清除)使用以下实验而分析。将试验化合物配制成在30∶70(PEG 400：酸化H2O)载体中的悬浮液。该溶液以50mg/kg向两个不同组(n＝4)的B6雌性小鼠口服(p.o.)和腹膜内(i.p.)给药。血液样品在时间点：0小时(给药之前)，0.5hr，1.0hr，2.0hr，和4.0hr(给药之后)通过眼窝抽血收集。血浆由每种样品通过在2500rpm下离心处理5min而得到。试验化合物通过有机蛋白质沉淀方法从血浆中提取。对于每次抽血，将50μL血浆与1.0mL乙腈合并，涡旋2min并随后在4000rpm下旋转15min，以使蛋白质沉淀并提取出试验化合物。然后，将乙腈上层清液(包含试验化合物的提取物)倒入新试验管中并在热板(25摄氏度)上在N2气流下蒸发。向包含干燥试验化合物提取物的每个管中加入125μL移动相(60∶40，0.025 M NH4H2PO4+2.5mL/LTEA∶乙腈)。将试验化合物通过涡旋而再悬浮在移动相中并将更多的蛋白质通过在4000rpm下离心处理5min而去除。将每种样品倒入HPLC小瓶中用于在具有UV检测的Hewlett Packard 1100系列HPLC上分析试验化合物。
由每种样品，将95μL注射到Phenomenex-Prodigy反相C-18，150×3.2mm柱中并使用45-50％乙腈梯度流动在10min内洗脱。试验化合物血浆浓度(μg/mL)通过与标准曲线(峰面积对浓度μg/mL)比较而确定，其中使用按照上述方式从血浆样品中提取的已知浓度试验化合物产生标准曲线。与标准和未知物一起，进行三组(n＝4)质量对照(0.25μg/mL，1.5μg/mL，和7.5μg/mL)以确保分析的一致性。标准曲线具有R2＞0.99和质量对照物都在其预期值的10％内。定量的试验样品使用Kalidagraph软件制图以直观显示并使用WIN NONLIN软件确定其药动学参数。
人肝脏微粒体(HLM)分析
人肝脏微粒体中的化合物新陈代谢通过LC-MS分析型分析程序如下测定。首先，将人肝脏微粒体(HLM)解冻并用冷100mM磷酸钾(KPO4)缓冲剂稀释至5mg/mL。将合适量的KPO4缓冲剂，NADPH-再生溶液(包含B-NADP，葡萄糖-6-磷酸，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，和MgCl2)，和HLM在13×100mm玻璃管中在37摄氏度下预孵育10min。(每种试验化合物3个管--一式三份)。将试验化合物(5μM最终)加入每个管中以开始反应并通过轻微涡旋而混合，随后在37摄氏度下孵育。在t＝0，和2h时，将250μL样品从每个孵育管中取出至包含1mL冰冷乙腈和0.05μM利血平的另外的12×75mm玻璃管中。样品在4000rpm下离心处理20min，以沉淀蛋白质和盐(Beckman Allegra 6KR，S/NALK98D06，#634)。将上层清液转移至新12×75mm玻璃管并通过Speed-Vac离心真空蒸发器而蒸发。样品在200μL0.1％甲酸/乙腈(90/10)中重配并剧烈涡旋溶解。样品随后转移至另一聚丙烯微离心管中并在14000xg下离心处理10min。(Fisher Micro14，S/N M0017580)。对于每个重复试验(#1-3)，在每个时间点(0和2h)，将每种试验化合物的等分试样样品合并到单个HPLC小瓶插入物(总共6个样品)中用于LC-MS分析(以下描述)。
将合并的化合物样品注入LC-MS体系，该体系由Hewlett-PackardHP1100二极管阵列HPLC和按照正电喷雾SIR模式操作的MicromassQuattro II三重四重质谱计(编程为特定地扫描每种试验化合物的分子离子)组成。每种试验化合物峰在每个时间点积分。对于每种化合物，将在分别时间点(n＝3)处的峰面积取平均，并将在2h处的该平均峰面积除以在时间0小时时的平均峰面积，得到在2h时剩余的百分试验化合物。
在PAE-KDR细胞分析中的KDR(VEGFR2)磷酸化
该分析确定试验化合物抑制猪主动脉内皮(PAE)-KDR细胞中的KDR的自磷酸化的能力。过度表达人KDR的PAE细胞用于该分析。细胞在补充有10％胎牛血清(FBS)和400μg/mL G418的Ham′s F12培养基中培养。将三万个细胞接种到75μL生长培养基中的96孔板的每个孔中并在37摄氏度下附着6小时。细胞随后暴露于饥饿培养基(补充有0.1％FBS的Ham′sF12培养基)16小时。在饥饿期结束之后，将在饥饿培养基中的5％DMSO中的10μL试验剂加入试验孔中并将10μL载体(在饥饿培养基中的5％DMSO)加入对照孔中。每个孔中的最终DMSO浓度是0.5％。板在37摄氏度下培养1小时并将细胞随后用500ng/ml VEGF(可购自R & D System)在2mM Na3VO4存在下刺激8分钟。细胞用在HBSS中的1mm Na3VO4洗涤一次并通过加入50μl/孔的裂解缓冲剂而裂解。将100μL稀释缓冲剂随后加入每个孔中并将稀释的细胞裂解产物转移至预先包被有兔抗人Anti-flk-1 C-20抗体(可购自Santa Cruz)的96孔山羊抗-兔包被板(可购自Pierce)中。板在室温下孵育2小时并用在PBS中的1％Tween 20洗涤七次。将HRP-PY20(可购自Santa Cruz)稀释并加入板中进行30-分钟孵育。板随后被再次洗涤并加入TMB过氧化物酶底物(可购自Kirkegaard &Perry)进行10-分钟孵育。将100μL 0.09 N H2SO4加入96孔板的每个孔中以停止反应。磷酸化情况通过在450nm处的分光光度计读数而评估。IC50通过曲线拟合使用四参数分析而计算。
在PAE-PDGFRB细胞分析中的PAE-PDGFRβ磷酸化
该分析确定试验化合物抑制猪主动脉内皮(PAE)-PDGFRβ细胞中的PDGFRβ的自磷酸化的能力。过度表达人PDGFRβ的PAE细胞用于该分析。细胞在补充有10％胎牛血清(FBS)和400μg/mL G418的Ham′s F12培养基中培养。将两万个细胞接种到50μL生长培养基中的96孔板的每个孔中并在37摄氏度下附着6小时。细胞随后暴露于饥饿培养基(补充有0.1％FBS的Ham′s F12培养基)16小时。在饥饿期结束之后，将在饥饿培养基中的5％DMSO中的10μL试验剂加入试验孔中并将10μL载体(在饥饿培养基中的5％DMSO)加入对照孔中。每个孔中的最终DMSO浓度是0.5％。板在3 7摄氏度下孵育1小时并将细胞随后用1μg/ml PDGF-BB(可购自R &D System)在2mM Na3VO4存在下刺激8分钟。细胞用在HBSS中的1mm Na3VO4洗涤一次并通过加入50μl/孔的裂解缓冲剂而裂解。将100μL稀释缓冲剂随后加入每个孔中并将稀释的细胞裂解产物转移至预先包被有兔抗人Anti-flk-1 PDGFRβ抗体(购自Santa Cruz)的96孔山羊抗-兔包被板(Pierce)中。板在室温下孵育2小时并用在PBS中的1％Tween 20洗涤七次。将HRP-PY20(Santa Cruz)稀释并加入板中进行30-分钟孵育。板随后被再次洗涤并加入TMB过氧化物酶底物(Kirkegaard & Perry)进行10-分钟孵育。将100μL 0.09 N H2SO4加入96孔板的每个孔中以停止反应。磷酸化情况通过在450nm处的分光光度计读数而评估。IC50通过曲线拟合使用四参数分析而计算。
使用各种分析测试这些化合物的结果在下表1和2中汇总，其中符号″％@″表示在所述浓度下的百分抑制作用。
在表3中列出的所有的胺与实施例101反应并在表3中表示为R101，具有以下结构：
Figure A0381810902091
表3的库板按照以下的一般方式制成：
用于酰胺键形成的一般步骤：
制备出表3的每种胺在无水吡啶和DMF的1∶1混合物中的0.13M溶液，然后放入1mL深孔板的合适孔中。制备出实施例101在DMF溶液中的0.10M溶液，然后加入每个孔中。反应体系在50摄氏度下搅拌4h。挥发物使用SpeedvacTM装置而去除，并将粗混合物在DMSO中重组，得到具有最终理论浓度0.01M的溶液。
                                              表1
化合物 FLVK(％抑制@50nM)   FLVK Ki(nM)   HUVEC+VEGFIC50(nM)AVG  PAE KDR自磷酸化IC50(nM)AVG   PAEPDGFR自磷酸化IC50(nM)AVG   bFGFHuvecIC50(nM)平均值
    1    92％     1.02     0.68     0.31     164     122
    2    75％     4.14     2.3     1.8     912     3333
    3    59％     0.811     0.442     0.9     756     942
    4    88％     2.58     0.404     0.47     284     NT
    5    73％     1.91     1.55     NT     1000     235
    6    94％     0.721     1.2     NT     255     145
    7    95％     1.04     1.21     1.95     1000     2474
    8    94％     0.403     1.37     NT     1000     504
    9    83％     1.57     13     NT     313     135
    10    74％     2.31     10     NT     451     99
    11    93％     0.492     0.56     NT     103.5     40
    12    100％     0.314     0.26     0.14     14.4     20
    13    97％     0.322     0.082     0.21     41     27
    14    81％     1.46     9.4     NT     NT     287
    15    13％     48.3     NT     NT     NT     NT
    16    46％     8.14     10     NT     NT     1000
    17    77％     2.77     1.2     0.47     20     847
    18    78％     2.373     0.64     0.62     32     1000
    19    75％     2.63     2.7     1.7     172     10000
    20    99％     0.082     0.19     0.217     43     1902
    21    43％     13.11     NT     NT     NT     NT
    22    38％     25.8     NT     NT     NT     NT
    23    19％     78     NT     NT     NT     NT
    24    69％     4.2     32     NT     NT     10000
    25    70％     4.08     0.45     NT     12     7460
    26    83％     3.66     0.74     NT     73     2233
    27    13％     96     NT     NT     205     NT
    28    78％     2.8     0.272     NT     15     462
    29    6％     88.77     NT     NT     NT     NT
    30    63％     6     33.6     NT     74     10000
    31    25％     30.2     NT     NT     NT     NT
                                         表1
化合物 FLVK(％抑制@50nM)  FLVK Ki(nM)   HUVEC+VEGFIC50(nM)AVG  PAE KDR自磷酸化IC50(nM)AVG   PAEPDGFR自磷酸化IC50(nM)AVG   bFGFHuvecIC50(nM)平均值
   32     22％     39.4     NT     NT     29.2     NT
   33     61％     11.5     10     NT     63     10000
   34     45％     11.4     NT     NT     31.3     NT
   35     23％     35.166     NT     NT     70     NT
   36     41％     11.513     NT     NT     NT     NT
   37     66％     4.3     10     NT     1000     NT
   38     60％     6.12     27     NT     12.3     10000
   39     12％     47     8.7     NT     61     NT
   40     77％     2.95     1.12     NT     24.2     7798
   41     71％     3.3     3.7     NT     22.1     1224
   42     76％     2.8     4.34     NT     8.9     NT
   43     67％     3.21     10     NT     1000     NT
   44     87％     1.2     1.78     NT     21.26     6036
   45     64％     4.65     10     NT     26.9     NT
   46     68％     6.49     3.13     NT     NT     NT
   47     41％     19.7     NT     NT     NT     NT
   48     91％     NT     0.94     NT     21     239
   49     67％     16     7     NT     NT     NT
   50     36％     36.5     NT     NT     NT     NT
   51     34％     27.7     82     NT     NT     NT
   52     41％     24.9     NT     NT     NT     NT
   53     93％     1.07     1.8     NT     229     7233
   54     89％     1.71     1.8     NT     133     10000
   55     62％     4.86     5.8     NT     31     NT
   56     60％     3.8     22     NT     109     10000
   57     63％     9.8     NT     87     NT
   58     55％     7.59     3.65     NT     124     7830
   59     81％     1.378     0.045     NT     115     1164
   60     81％     2.17     1.34     NT     38.3     1703
   61     89％     NT     0.605     0.4     17.8     3995
   62     91％     0.57     2.15     0.24     18.7     619
   63     67％     9.33     10     NT     84     10000
   64     64％     11.8     10     NT     1000     10000
                                          表1
 化合物   FLVK(％抑制@50nM   FLVK Ki(nM)   HUVEC+VEGFIC50(nM)AVG  PAE KDR自磷酸化IC50(nM)AVG   PAEPDGFR自磷酸化IC50(nM)AVG  bFGFHuvecIC50(nM)平均值
   65    65％    7.97     10     NT     59     10000
   66    75％    5.2     5.8     NT     90.7     NT
   67    58％    12.51     NT     NT     NT     NT
   68    37％    NT     NT     NT     NT     NT
   69    95％    0.3     0.57     NT     6.52     4314
   70    95％    0.43     0.537     NT     47.1     3975
   71    5％    NT     NT     NT     NT     NT
   72    2％    NT     NT     NT     NT     NT
   73    48％    10.286     NT     NT     NT     NT
   74    43％    12.721     NT     NT     312.5     NT
   75    84％    2.62     1.4     NT     16.6     10000
   76    36％    6.26     NT     NT     NT     NT
   77    99％    0.2     0.2     NT     7.4     8
   78    93％    0.221     0.507     NT     14.8     30
   79    90％    0.276     0.223     NT     15.5     130
   80    95％    0.438     0.239     NT     3.1     60
   81    100％    0.2     0.09     NT     7     25.96
   82    89％    0.884     2.28     NT     53.1     2058
   83    98％    0.2     0.77     NT     28.8     142
   84    94％    0.58     0.322     NT     12.4     429
   85    83％    1.71     3.92     NT     27.3     6987
   86    81％    1.44     3.07     NT     17.9
   87    96％    0.615     1.25     NT     17.8     6044
   88    94％    0.574     0.46     NT     15.1     363
   89    95％    0.419     NT     NT     250     5.2
   90    93％    0.739     2.14     NT     33     745
   91    94％    0.356     0.168     NT     16.5     250
   92    100％    0.2     0.18     NT     4.4     13
   93    84％    2.72     NT     NT     44     NT
   94    81％    1.453     0.7     NT     112     251
   95    89％    0.848     10     NT     235     96
   96    51％    9.61     NT     NT     NT     NT
   97    70％    4.84     10     NT     293     223
                                          表1
化合物   FLVK(％抑制@50nM)   FLVK Ki(nM)   HUVEC+VEGFIC50(nM)AVG  PAE KDR自磷酸化IC50(nM)AVG   PAEPDGFR自磷酸化IC50(nM)AVG   bFGFHuvecIC50(nM)平均值
    98    86％     0.38     9.4     NT     126.6     NT
    99    66％     4.68     NT     NT     562.6     NT
   100    0％     NT     NT     NT     NT     NT
   102    96％     0.91     0.186     NT     49     1718
   103    52％     7     NT     NT     203.4     NT
   104    100％     NT     8.4     NT     163.9     227
   105    61％     8.37     NT     NT     127     NT
   106    98％     NT     10     NT     1000     638
   107    17％     36.69     NT     NT     NT     NT
   108    61％     NT     NT     NT     NT     NT
   109    82％     NT     NT     NT     NT     NT
   110    21％     NT     NT     NT     NT     NT
   111    96％     NT     NT     NT     NT     NT
   112    91％     NT     NT     NT     NT     NT
   113    99％     NT     NT     NT     NT     NT
   114    16％     118.85     NT     NT     1000     NT
   115    4％     NT     NT     NT     1000     NT
   116    4％     NT     NT     NT     NT     NT
   117    87％     0.2     0.07     NT     189     86
   118    84％     1.2     0.9     NT     1000     736
   119    95％     0.375     1.46     NT     90.6     1827
   120    93％     0.6     0.491     NT     405     489
   121    94％     0.2     0.24     NT     220     100
   122    58％     5.14     NT     NT     351     NT
   123    74％     2.63     10     NT     229     NT
   124    82％     2.19     1.6     NT     376     8243
   125    95％     0.219     2     NT     179     969
   126    96％     0.5896     10     NT     336     5656
   127    100％     0.2     1     NT     102     41
   128    91％     0.57     0.13     NT     148     100
   129    88％     0.2     0.219     NT     168     100
   130    95％     0.39     0.49     NT     335     100
   131    96％     0.2     1.89     NT     97     260
                                           表1
化合物   FLVK(％抑制@50nM)  FLVK Ki(nM)   HUVEC+VEGFIC50(nM)AVG  PAE KDR自磷酸化IC50(nM)AVG   PAEPDGFR自磷酸化IC50(nM)AVG    bFGFHuvecIC50(nM)平均值
    132     80％    1.78     5.8     NT     467      NT
    133     40％    5.9     NT     NT     467.9      NT
    134     94％    1.44     0.656     NT     176.9      1070
    135     87％    1.5411     1.02     NT     212      559
    136     88％    1.1704     10     NT     609      NT
    137     64％    5.1     2.1     NT     213      294
    138     85％    0.78     9.9     NT     110      NT
    139     40％    NT     NT     NT     NT      NT
    140     90％    NT     NT     NT     NT      NT
                                         表2
化合物    小鼠PKAUC，po ng-h/mL**  小鼠Cmax，po(ng/mL)   小鼠Cmin，po(ng/mL)  ％保留(HLM-UDPGA，0.5h)  ％保留(HLM-NADPH，0.5h)
    1     182608     124745     2793     NT     NT
    2     NT     NT     NT     NT     NT
    3     2450     956     66     NT     NT
    4     7674     2340     200     NT     NT
    5     12254     6743     256     NT     NT
    6     586     355     20     NT     NT
    7     NT     NT     NT     NT     NT
    8     2348     666     105     NT     NT
    9     NT     NT     NT     NT     NT
    10     NT     NT     NT     NT     NT
    11     NT     NT     NT     NT     NT
    12     11970     5423     270     NT     NT
    13     63000     24760     1700     NT     NT
    14     NT     NT     NT     NT     NT
    15     NT     NT     NT     NT     NT
    16     NT     NT     NT     NT     NT
    17     71580     28817     2334     NT     NT
    18     8724     4120     342     NT     NT
    19     120     51     4     NT     NT
Figure A0381810902161
Figure A0381810902191
Figure A0381810902201
Figure A0381810902211
Figure A0381810902241
Figure A0381810902261
上述示例性化合物上述可根据以下一般实施例配制成药物组合物。
实施例1：肠胃外组合物
为了制备适用于注射给药的肠胃外药物组合物，将100mg具有结构式I的化合物的水溶性盐溶解在DMSO中并随后与10mL 0.9％无菌盐水混合。将该混合物加入适用于注射给药的剂量单元形式中。
实施例2：口服组合物
为了制备用于口服递送的药物组合物，将100mg具有结构式I的化合物与750mg乳糖混合。将该混合物加入适用于口服的口服剂量单元，如硬明胶胶囊中。
可以理解，以上描述是示例性的和解释性的，旨在用于说明本发明和其优选的实施方案。熟练技术人员可通过常规实验而认识可在不背离本发明主旨的情况下作出的明显变型和变化。因此，本发明旨在不由以上描述，而是由以下权利要求和其等同物界定。

Claims (15)

1.表示为结构式I的化合物：
其中：
Y是-NH-，-O-，-S-，或-CH2-；
Z是-O-，-S-，或-N-；
R14是C1-C6烷基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷基羟基，C3-C10环烷基氨基，或甲基脲基基团；
R15和R17独立地是H，卤素，或未取代的或被一个或多个R5基团取代的C1-C6烷基基团；
当Z是N时，R16是H或C1-C6烷基基团，而当Z是-O-或-S-时，R16不存在；
R11是H，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-C(O)NR12R13，-C(O)(C6-C10芳基)，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)tNR12R13，-SO2NR12R13或-CO2R12，其中所述R11基团的所述C1-C6烷基，-C(O)(C6-C10芳基)，-(CH2)t(C6-C10芳基)，和-(CH2)t(5至10元杂环)部分是未取代的或被一个或多个R5基团取代；
每个R5独立地选自卤素，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，叠氮基，-C(O)R8，-C(O)OR8，-OC(O)R8，-OC(O)OR8，-NR6C(O)R7，-C(O)NR6R7，-NR6R7，-OR9，-SO2NR6R7，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，C1-C6烷基氨基，-(CH2)jO(CH2)qNR6R7，-(CH2)tO(CH2)qOR9，-(CH2)tOR9，-S(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-C(O)(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)tO(CH2)j(C6-C10芳基)，-(CH2)tO(CH2)q(5至10元杂环)，-C(O)(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7，-(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7，-(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8，(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9，-(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)jNR7(CH2)tR6，-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)，和-SO2(CH2)t(5至10元杂环)，所述R5基团的-(CH2)q-和-(CH2)t-部分任选包括碳-碳双或三键，且所述R5基团的烷基、芳基和杂环部分是未取代的或用一个或多个独立地选自卤素，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-OH，-C(O)R8，-C(O)OR8，-OC(O)R8，-OC(O)OR8，-NR6C(O)R7，-C(O)NR6R7，-(CH2)tNR6R7，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)tO(CH2)qOR9，和-(CH2)tOR9的取代基取代；
每个R6和R7独立地选自H，OH，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)tO(CH2)qOR9，-(CH2)tCN(CH2)tOR9，-(CH2)tCN(CH2)tR9和-(CH2)tOR9，且所述R6和R7基团的烷基、芳基和杂环部分是未取代的或用一个或多个独立地选自羟基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-C(O)R8，-C(O)OR8，-CO(O)R8，-OC(O)OR8，-NR9C(O)R10，-C(O)NR9R10，-NR9R10，C1-C6烷基，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)tO(CH2)qOR9，和-(CH2)tOR9的取代基取代，其中当R6和R7都连接到相同的氮上时，R6和R7不都直接通过氧键接到氮上；
每个R8独立地选自H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)t(C6-C10芳基)，和-(CH2)t(5至10元杂环)；
t是整数0至6；j是整数0至2；q是整数2至6；
每个R9和R10独立地选自H，-OR6，C1-C6烷基，和C3-C10环烷基；且
每个R12和R13独立地选自H，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)t(C3-C10环烷基)，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)tO(CH2)qOR9，和-(CH2)tOR9，且所述R12和R13基团的烷基、芳基和杂环部分是未取代的或用一个或多个独立地选自R5的取代基取代，或R12和R13与它们所连接的氮一起形成C5-C9氮杂双环，吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，异喹啉基，或二氢异喹啉基环，其中所述C5-C9氮杂双环，吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，异喹啉基，或二氢异喹啉基环是未取代的或用一个或多个R5取代基取代，其中R12和R13不都直接通过氧键接到氮上；
或其前药或代谢物，或所述化合物和所述前药和所述代谢物的药物可接受盐或溶剂合物。
2.权利要求1的化合物，其中R11是未取代的或被1至5个R5基团取代的噻唑基。
3.权利要求1的化合物，其中R11是未取代的或被1至5个R5基团取代的咪唑基。
4.权利要求1的化合物，其中R16是甲基。
5.权利要求1的化合物，其中R14是甲基。
6.表示为结构式II的化合物：
其中：
Z是-O-，-S-，或-N-；
R14是C1-C6烷基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷基羟基，C3-C10环烷基氨基，或甲基脲基基团；
R15和R17独立地是H，卤素，或C1-C6烷基基团；
当Z是-N-时，R16是H或C1-C6烷基基团，而当Z是-O-或-S-时，R16不存在；
R11是未取代的或被一个或多个卤素，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，叠氮基，-C(O)R8，-C(O)OR8，-OC(O)R8，-OC(O)OR8，-NR6C(O)R7，-C(O)NR6R7，-NR6R7，-OR9，-SO2NR6R7，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)jO(CH2)qNR6R7，-(CH2)tO(CH2)qOR9，-(CH2)tOR9，-S(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-C(O)(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)tO(CH2)j(C6-C10芳基)，-(CH2)tO(CH2)q(5至10元杂环)，-C(O)(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7，-(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7，-(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8，-(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9，-(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6烷基)，-(CH2)jNR7-(CH2)tR6，-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)，和-SO2(CH2)t(5至10元杂环)取代的杂芳基基团，所述R5基团的-(CH2)q-和-(CH2)t-部分任选包括碳-碳双或三键，且所述R5基团的烷基、芳基和杂环部分是未取代的或用一个或多个独立地选自卤素，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-OH，-C(O)R8，-C(O)OR8，-OC(O)R8，-OC(O)OR8，-NR6C(O)R7，-C(O)NR6R7，-(CH2)tNR6R7，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)tO(CH2)qOR9，和-(CH2)tOR9的取代基取代；
每个R6和R7独立地选自H，OH，C1-C6烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)tO(CH2)qOR9，-(CH2)tCN(CH2)tOR9，-(CH2)tCN(CH2)tR9和-(CH2)tOR9，且所述R6和R7基团的烷基，芳基和杂环部分是未取代的或用一个或多个独立地选自羟基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，叠氮基，-C(O)R8，-C(O)OR8，-CO(O)R8，-OC(O)OR8，-NR9C(O)R10，-C(O)NR9R10，-NR9R10，C1-C6烷基，-(CH2)t(C6-C10芳基)，-(CH2)t(5至10元杂环)，-(CH2)tO(CH2)qOR9，和-(CH2)tOR9的取代基取代，其中当R6和R7都连接到同一氮上时，R6和R7不都直接通过氧键接到氮上；
每个R8独立地选自H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)t(C6-C10芳基)，和-(CH2)t(5至10元杂环)；
每个R9和R10独立地选自H，C1-C6烷基，和C3-C10环烷基；
t是整数0至6；j是整数0至2；q是整数2至6；
或其前药或代谢物，所述化合物、所述前药或所述代谢物的药物可接受盐或溶剂合物。
7.权利要求6的化合物，其中R14是甲基。
8.表示为结构式IV的化合物：
Figure A038181090005C1
其中：
R14是C1-C6烷基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷基羟基，C3-C10环烷基氨基，或甲基脲基基团；
R15和R17独立地是H，卤素，或C1-C6烷基基团；
R11是未取代的或被一个或多个选自C(O)OR8，C1-C6烷基，和-(CH2)tOR9的基团取代的杂环或杂芳基基团；
每个R8独立地选自H，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，-(CH2)t(C6-C10芳基)，和-(CH2)t(5至10元杂环)；
每个R9独立地选自H，C1-C6烷基，和C3-C10环烷基；且
t是整数0至6；j是整数0至2；q是整数2至6；
或其前药或代谢物，所述化合物、所述前药和所述代谢物的药物可接受盐或溶剂合物。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
Figure A038181090006C1
Figure A038181090008C2
和
或其前药或代谢物，或所述化合物、所述前药、和所述代谢物的药物可接受盐或溶剂合物。
10.一种用于治疗哺乳动物的过度增殖性疾病的药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物、前药、代谢物、盐或溶剂合物和药物可接受载体。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述过度增殖性疾病是癌或非癌性的。
12.一种用于治疗哺乳动物的与血管发生或血管生成相关的疾病的药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物、前药、代谢物、盐或溶剂合物和药物可接受载体。
13.权利要求12的药物组合物，其中所述疾病选自肿瘤血管生成，慢性炎性疾病，动脉粥样硬化，皮肤疾病，糖尿病，糖尿病性视网膜病变，早产儿视网膜病变，与年龄相关的黄斑变性，血管瘤，胶质瘤，黑素瘤，卡波西肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。
14.一种用于治疗哺乳动物的与血管发生或血管生成相关的疾病的药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物、前药、代谢物、盐或溶剂合物，治疗有效量的抗高血压药的化合物、前药、代谢物、盐或溶剂合物，和药物可接受载体。
15.一种用于治疗哺乳动物的与血管发生或血管生成相关的疾病的药物组合物，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物、前药、代谢物、盐或溶剂合物和治疗有效量的抗高血压药。
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