CN1146206A - 双环噻吩衍生物及其作为促性腺激素释放激素拮抗剂的应用 - Google Patents

Abstract

一种促性腺激素释放激素拮抗组合物，其中含有一种任意取代的稠合双环化合物，该化合物含有一5至7元碳环或杂环及另一5至7元碳环或杂环，例如结构式为(I)或(II)的化合物，该组合物可用作预防或治疗几种激素依赖型疾病的预防剂或治疗剂，例如，可用于性激素依赖型癌症(例如，前列腺癌，子宫颈癌，乳腺癌，垂体瘤)，良性前列腺肥大，子宫肌瘤，子宫内膜异位，性早熟，经闭，月经前综合症，多囊性卵巢综合症和普通粉刺；可用作两性的受精控制剂(例如，怀孕控制剂和月经周期控制剂)；还可用作男性或女性的避孕药，用作女性的排卵诱发剂；可通过利用停药后产生的反跳作用用作不育症的治疗；可用于畜牧业中调节动物的发情周期，用作改良食用肉质量或加快动物生长的制剂；可用作鱼类中提高其产卵量的制剂。

Description

双环噻吩衍生物及其作为促性腺激素释放激素拮抗剂的应用

本发明涉及用于拮抗促性腺激素释放激素(GnRH)的一种药物组合物，其中含有一种稠合双环化合物，该化合物含有一5至7元碳环或杂环基团及另一5至7元碳环或杂环基团。本发明还涉及新的稠环噻吩衍生物及其盐。本发明进一步涉及制备这一新的稠环噻吩衍生物及其盐的方法。垂体前叶激素的分泌经过了相应激素的靶器官所分泌的外周激素的控制及作为垂体前叶的高级中央器官的下丘脑分泌的分泌促进或抑制激素的控制(在这种情况下，这些激素统称为“下丘脑激素”)。在目前的阶段，作为下丘脑激素已确定了存在有九种，其中包括，例如，促甲状腺激素释放激素(TRH)或促性腺激素释放激素{GnRH：有时称作LH-RH(黄体化激素释放激素)}(cf.Seirigaku 2，M.Iriku and K Toyama汇编，Bunkohdo出版，p610-618，1986)。这些下丘脑激素假设通过受体表现出它们的作用，这些受体据认为存在于垂体前叶(cf.ibid)，受体基因的观测研究对应于这些激素，包括在人的情况下，这项研究也以开展了(Receptor Kiso To Rinsho，compiled by H.Imura，et al.，published byAsakura Shoten，p297-304，1993)。相应地，特异并选择性作用于这些受体的拮抗剂和激动剂可控制下丘脑激素的作用并控制垂体前叶激素的分泌。作为结果，可以预计它们可以用作有效的预防和治疗垂体前叶激素依赖型疾病的药物。

亮丙瑞林乙酸酯[Fujino et al.，Biological and Biophysical ResearchCommunications，Vol.60，00.406-413，1974)；Oliver，R.T.D.et al.，Journalof International Medical Research，Vol.18，pp.35-41]，作为促性腺激素释放激素的一种高效衍生物及下丘脑激素之一，(下文有时缩写为GnRH)[Schally A.V.et al.，Journal of Biological Chemistry，Vol.246，pp.7230-7236，1971；and Burgus，R.et al.，Proceeding of Natural AcademicScience，USA，Vol.69，pp278-282，1972]，通过多剂量给药，降低了垂体中促性腺激素的释放产物，导致其对于促性腺激素作用的降低，结果产生了抑制睾丸产生雄性激素和抑制卵巢产生雌性激素的作用。因此，已知亮丙瑞林乙酸酯已显示出对于例如前列腺癌等激素依赖型癌症具有抗癌活性，因此，已被广泛用于临床领域。亮丙瑞林乙酸酯也已被临床广泛用作例如子宫内膜异位和性早熟的治疗剂。亮丙瑞林乙酸酯的高抗癌活性被认为是由于其与天然GnRH相比所具有的对于蛋白酶的较高的抑制活性，及其对于GnRH受体的高亲和性而导致的因受体数量的减少所产生的GnRH敏感性的丧失。然而，由于亮丙瑞林乙酸酯对于GnRH受体是一种超拮抗剂，已知在第一次给药后，马上会观察到由于垂体-促性腺激素的作用(急性作用)所导致的短暂的病情恶化并同时伴有血清胆固醇浓度的提高。现有技术正如上文所述，人们期望得到一种基本具有上述作用但不产生上述短暂垂体-促性腺激素作用(急性作用)的GnRH拮抗药物。作为具有这样GnRH拮抗作用的化合物，有许多这样的化合物，其中包括，例如，GnRH的衍生物，如直链肽，(USP 5140009，5171835)，环六肽衍生物，[ JPA S61(1986)-191698 ]或二环多肽衍生物[Journal of medicinalchemistry，Vol.36，pp.3265-3273，1993]。然而，这些化合物都是多肽，这会产生许多问题，包括，例如，剂型，药物稳定性，有效作用时间和代谢稳定性的问题。为解决这些问题，特别需要可口服GnRH拮抗药物，尤其是非肽类药物。可是，到目前为止，还没有关于非肽类GnRH拮抗药物的报导。

本发明的目的在于提供具有极佳促性腺激素释放激素拮抗活性的化合物和具有极佳促性腺激素释放激素拮抗活性的制剂。

这样，本发明提供了一种用于拮抗促性腺激素释放激素(GnRH)的药物组合物，该组合物含有一种稠合双环化合物，该化合物含有一5至7元碳环或杂环及另一5至7元碳环或杂环。本发明还提供了新的稠环噻吩衍生物及其盐。本发明进一步提供了制备这一新的稠环噻吩衍生物及其盐的方法。

特别是，本发明提供了：(1)结构式为(I)的化合物或其盐：其中，R¹和R²分别为氢或一通过碳原子，氮原子，或硫原子相连接的基团；R³为一任意取代的碳环或杂环基团；R⁴为氢，甲酰基，氰基，或低级烷基，该烷基被一通过硫原子相连的基团取代或一任意取代的羟基取代，或被一可被任意取代的烃基残留片段取代的羧基取代，或被一酯化或胺化的羧基取代；R⁵为氢或一通过碳原子相连的基团；n为0至3；前提是，R³所代表的碳环或杂环基团不被下述结构式的基团取代，这一基团在EP-A-443568和EP-A-520423中已有描述，其中R⁶为一任意取代的5至7元杂环基，该杂环基可带有羰基，硫代羰基，任意氧化的硫原子或一可转化成这些基团的基团，还可带有可形成阴离子的基团或一可转化成阴离子的基团；Z为一任意取代的芳香烃类残基，它可任选含有一杂原子或一任意取代的杂环基；V为一化学键或一间隔基团，(2)按照(1)的化合物，其中R³为一如下述结构式的基团：

其中，R⁷为氢，卤素或一通过碳原子，氮原子，氧原子，或硫原子连接的基团；R⁸为氢，卤素，硝基，氰基，或一烃类残基，该基团可被一通过氧原子，氮原子，或硫原子连接的基团取代，(3)按照(1)的化合物，其中R¹或R²之一为结构式如下的基团：

            R⁹-(CH₂)m-其中，R⁹为一通过氮原子相连的基团；m为0至3，另一基团为结构式如下的基团：

            R¹⁰-A-其中，R¹⁰为一任意取代的苯基；A为一化学键或一间隔基团，(4)结构式为(II)的化合物或其盐：其中，R¹¹为氢，低级烷基，结构式如下的基团：

            Q-(CH₂)p-其中，Q为芳基，该芳基可被下列基团取代，a)卤素，b)硝基，c)氰基，d)氨基，e)任意取代的f)羧基，低级亚烷基二氧，或g)结构式为-A-R15的基团，其中，A为一化学键或间隔基团，R¹⁵为烷基，任意取代的环烷基或任意取代的杂环基；R¹²为氢，烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基，任意取代的环烷基；R¹³为任意取代的氨基；R¹⁴为任意取代的芳基；r为0至3，(5)按照(4)的化合物，其中R¹¹为如下结构式所示的基团：

                    Q-(CH₂)-p-其中，Q为可被如下基团取代的芳基，a)卤素，b)硝基，c)氰基，d)氨基，e)任意取代的f)羧基，低级亚烷基二氧，或g)结构式为-A-R¹⁵的基团，其中，A为一化学键或间隔基团，R¹⁵为烷基，(6)按照(4)的化合物，其中Q是可被卤素取代的芳基，(7)按照(4)的化合物，其中R¹³为任意取代的单芳烷基胺，(8)按照(4)的化合物，其中R¹³为任意取代的苄基胺，(9)按照(4)的化合物，其中R¹⁴为任意取代的苯基，(10)一化合物，它是3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-4，7-二氢7-(2-甲氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-羰基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯或其盐，(11)一化合物，它是3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-4，7-二氢-7-(2-氟苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-羰基噻吩并[2，3-b]吡啶-5羧酸乙酯或其盐，(12)一化合物，它是2-(4-乙酰氨基苯基)-3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-4，7-二氢-7-(2-氟苄基)-4-羰基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯或其盐，(13)一化合物，它是5-苄基氨基甲基-1-(2-氯-6-氟苄基)-2，4(1H，3H)-二羰基-6-(4-甲氧基苯基)-3-[2，3-d]嘧啶或其盐，(14)一化合物，它是5-苯甲酰基-3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-4-羰基-2-(4-丙酰基氨基苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶或其盐，(15)一化合物，它是5-苯甲酰基-3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-2-(4-N′-甲基脲基苯基)-4-羰基噻吩并[2，3-b]吡啶或其盐，(16)一化合物，它是3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-5-异丁酰基-4-羰基-2-(4-丙酰基氨基苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶或其盐，(17)一化合物，它是3-(N苄基-N-甲基氨基甲基)-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-5-异丁酰基-2-(4-N′-甲基脲基苯基)-4-羰基噻吩并[2，3-b]吡啶或其盐，(18)一化合物，它是3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-2-(4-N′-甲基脲基苯基)-4-羰基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-(N-异丙基)羧基胺或其盐，(19)一化合物，它是3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-7-(2，6二氟苄基)-4，7-二氢-2-(4-N′-甲基脲基苯基)-4-羰基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-(N-异丙基-N-甲基)羧基胺或其盐，(20)一化合物，它是3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-2-(4-N′-甲基脲基苯基)-4-羰基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-(N-苄基-N-甲基)羧基胺或其盐，(21)制备(3)中化合物的方法，其中包括以结构式为(III)的化合物或其盐：

其中，R⁴，R⁵和n的意义与(1)中所定义的相同；R⁷和R⁸的意义与(2)中所定义的相同；R¹⁰和m的意义与(2)中所定义的相同；X为离去基团；与结构式为：

                       R⁹H的化合物或其盐反应，其中，R⁹的意义与(3)中所定义的相同，(22)制备(5)中化合物的方法，其中包括以结构式为(IV)的化合物或其盐：

其中，R¹¹′为结构式为：

                    Q-(CH₂)p-的基团，其中，Q为可被下列基团取代的芳基，a)卤素，b)硝基，c)氰基，d)氨基，e)任意取代的f)羧基，低级亚烷基二氧，或g)结构式为：-A-R¹⁵的基团，其中，A为一化学键或间隔基团，R¹⁵为烷基；R¹²′为烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基，或任意取代的环烷基；R¹⁴和r的意义与权利要求4中所定义的相同；X为离去基团；与结构式为：

                         R¹³H的化合物或其盐反应，其中，R¹³的意义与(4)中所定义的相同，(23)一种促性腺激素释放激素拮抗组合物，其中含有一种任意取代的稠合双环化合物，该化合物含有一5至7元碳环或杂环及另一5至7元碳环或杂环；载体；赋形剂或稀释剂，(24)按照(23)的组合物，其中，任意取代的稠合双环化合物为结构式为(IV)的化合物：

其中，环W为一任意取代的5至7元碳环或杂环；R¹⁶为一任意取代的烃类残基；R¹⁷为氢，或一通过碳原子，氮原子，氧原子，或硫原子相连的基团；o为1或2，(25)按照(24)的组合物，其中，环W为结构式为(VI)的环：

其中，R¹和R²分别为氢，或一通过碳原子，氮原子，氧原子，或硫原子相连的基团，(26)按照(23)的组合物，其中，任意取代的稠合双环化合物为结构式为(VII)的化合物：其中，环Y为一任意取代的5至7元杂环；R¹⁸和R¹⁹分别为一任意取代的烃类残基，(27)按照(26)的组合物，其中，环Y为结构式为(VIII)的环：

其中，R²⁰和R²¹分别为氢，一任意取代的烃类残基，(28)按照(23)的组合物，该化合物用于预防或治疗性激素依赖型疾病，(29)按照(23)的组合物，该化合物用于预防或治疗性激素依赖型癌症，良性前列腺增生或子宫肌瘤，(30)按照(29)的组合物，其中性激素依赖型癌症所选择的范围包括前列腺癌，子宫癌和垂体腺瘤，(31)按照(28)的组合物，其中性激素依赖型癌症所选择的范围包括前列腺肥大，子宫内膜异位，子宫肌瘤和性早熟，(32)一种怀孕控制组合物，其中含有如(23)中所要求的化合物或其盐，载体，赋形剂或稀释剂，(33)一种月经周期控制组合物，其中含有如(23)中所要求的化合物或其盐，载体，赋形剂或稀释剂，和(34)按照(32)的组合物，该组合物用作避孕，(35)一种在必要时在哺乳动物体内拮抗促性腺激素释放激素的方法，其中包括给患有促性腺激素释放激素所导致功能失调的动物服用有效量的按照(23)的组合物，(36)按照(35)的方法，其中所述促性腺激素释放激素所导致的功能失调为性激素依赖型疾病，(37)按照(35)的方法，其中所述促性腺激素释放激素所导致的功能失调为性激素依赖型癌症，良性前列腺增生或子宫肌瘤，(38)按照(37)的方法，其中所述性激素依赖型癌症所选择的范围包括前列腺癌，子宫癌，乳腺癌和垂体腺瘤，(39)按照(36)的方法，其中所述性激素依赖型疾病所选择的范围包括前列腺肥大，子宫内膜异位，子宫肌瘤和性早熟，(40)一种在必要时在哺乳动物中控制怀孕的方法，包括服用有效量的按照(23)的组合物，(41)一种在必要时在哺乳动物中控制月经周期的方法，包括服用有效量的按照(23)的组合物，(42)一种在必要时在哺乳动物中避孕的方法，包括服用有效量的按照(23)的组合物，(43)应用含有一5至7元碳环或杂环及另一5至7元碳环或杂环的任意取代的稠合双环化合物制备促性腺激素释放激素拮抗组合物，以在患有促性腺激素释放激素所导致的功能失调的动物中拮抗促性腺激素释放激素，(44)按照(43)的应用，其中所述促性腺激素释放激素所导致的功能失调为性激素依赖型疾病，(45)按照(43)的应用，其中所述促性腺激素释放激素所导致的功能失调为性激素依赖型癌症，良性前列腺增生或子宫肌瘤，(46)按照(45)的方法，其中所述性激素依赖型癌症所选择的范围包括前列腺癌，子宫癌，乳腺癌和垂体腺瘤，(47)按照(45)的应用，其中所述性激素依赖型疾病所选择的范围包括前列腺肥大，子宫内膜异位，子宫肌瘤和性早熟，(48)应用含有一5至7元碳环或杂环及另一5至7元碳环或杂环的任意取代的稠合双环化合物制备促性腺激素释放激素拮抗组合物，以在必要时在哺乳动物中控制怀孕，(49)应用含有一5至7元碳环或杂环及另一5至7元碳环或杂环的任意取代的稠合双环化合物制备促性腺激素释放激素拮抗组合物，以在必要时在哺乳动物中控制月经周期，及(50)应用含有一5至7元碳环或杂环及另一5至7元碳环或杂环的任意取代的稠合双环化合物制备促性腺激素释放激素拮抗组合物，以在必要时在哺乳动物中避孕。

R¹，R²，R⁵和R⁷所代表的通过碳原子连接的基团的例子包括，各基团均可被任意取代，烷基(例如，C_1-6，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，t-丁基，戊基和己基)，环烷基(例如，C_3-6环烷基，如环丙基，环戊基和环己基)，烷氧基烷基(例如，C_1-3烷氧基-C_1-6烷基，如甲氧基甲基，乙氧基甲基，乙氧基丁基和丙氧基丁基)，羟烷基(例如，C_1-6烷基，如，羟甲基，羟乙基，羟丁基和羟丙基)，链烯基(例如，C_2-6链烯基，如，乙烯基，丁二烯基和己三烯基)，甲酰基，羧基，烷氧酰基(例如，C_1-6烷氧酰基，如，甲氧酰基，乙氧酰基和t-丁氧酰基)，氰基，酰氨基，单，二-氨基甲酰基烷基酯(例如，单，二-氨基甲酰基C_1-6烷基酯，如，氨基甲酰基甲酯，氨基甲酰基乙酯，氨基甲酰基己酯，氨基甲酰基二甲酯和氨基甲酰基甲基乙基酯)，脒基，芳基(例如，C_{6- 14}芳基，如，苯基，萘基和蒽基)，芳烷基(例如，C_7-20芳烷基，如，苄基，二苯甲基和三苯甲游基)及在碳原子处带有一化学键的杂环基(例如，除碳原子外，含有1至4个杂原子的五元环基团，杂原子选自氧原子，硫原子和氮原子，例如，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-咪唑基，3-，4-或5-异噁唑基，3-或5-(1，2，4-噁二唑基)，1，3，4-噁二唑基，4-或5-(1，2，3-噁二唑基)，1，2，5-噁二唑基，1，2，3-噁唑基，1，2，4-噁唑基和1H-或2H-四唑基；除碳原子外，含有1至4个杂原子的六元环基团，杂原子选自氧原子，硫原子和氮原子，例如，N-氧-2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-嘧啶基，N-氧-2-，4-或5-嘧啶基，2-或3-硫吗啉基，2-或3-吗啉基，氧代咪唑基，二氧代三嗪基，吡咯烷基，哌啶基，吡喃基，硫代吡喃基，1，4-恶二唑，1，4-噻嗪基，1，3-噻嗪基，2-或3-哌嗪基，噻嗪基，氧代三嗪基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基和N-氧-3-或4-哒嗪基；除碳原子外，含有1至4个杂原子的5至8元杂环基团或稠环，杂原子选自例如，氧原子，硫原子和氮原子，例如，除碳原子外，含有1至4个杂原子的二环或三环稠环基团，杂原子选自氧原子，硫原子和氮原子，例如苯并呋喃，苯并噻唑，苯并噁唑基，四唑并[1，5-b]哒嗪基，三唑并[4，5-b]哒嗪基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，曾啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，中氮茚基，喹嗪基，1，8-萘嗪基，嘌呤基，喋啶基，二苯并呋喃基，咔唑基，吖啶基，菲啶基，苯并二氢吡喃基，苯并噁嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩噁嗪基)。

上述通过碳原子相连的基团可以具有的取代基的例子包括以1至4个取代基任意取代的C_6-14芳基(例如，苯基和萘基)，取代基可选自，例如，(a)羟基，(b)氨基，(c)单或二元C_1-6烷基胺(例如，甲基胺，乙基胺，丙基胺，二甲胺和二乙胺)和(d)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基和己氧基)和(e)卤素(氟，氯，溴，碘)；单或二元C_1-6烷基胺(例如，甲基胺，乙基胺，丙基胺，二甲胺和二乙胺)；C_1-4酰胺(例如，甲酰胺和乙酰胺)；羟基；羧基；硝基；C_1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基和丁氧基)；C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基和乙基羰基氧基))，卤素(例如，氟，氯，溴和碘)，及如下文所述的通过氮原子相连的任意取代的基团。取代基的数目可为1至6，优选1至3。

R¹，R²，R⁷，R⁹和R¹⁷所代表的通过氮原子连接的基团的例子包括，各基团均可被任意取代，这样的基团可由下述结构式所示：

                      -NR²²R²³其中R²²为氢，烷基，环烷基，芳基，杂环基和-SOp-(p为1至2)及R¹⁴为氢或烷基，杂环基通过氮原子相连(例如，1H-1-吡咯基，1-咪唑啉基，吡唑基，吲哚基，1H-1-吲唑基，7嘌呤基，1-吡咯烷基，1-吡咯基，1-咪唑烷基，吡唑烷基，哌嗪基，吡唑烷基，4-吗啉基，4-硫代吗啉基)。所述烷基，环烷基，芳基和杂环基的意义与上文所述相同。

通过氮原子相连的取代基的例子可包括C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基)，C_2-6链烯基(例如，乙烯基，1-甲基乙烯基，1-丙烯基和烯丙基)，C_2-6炔基(例如，乙炔基，1-丙炔基和炔丙基)，C_3-6环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基和环己基)，C_5-7环链烯基(例如，环戊烯基和环己烯基)，C_7-11芳烷基(例如，苄基，α-甲基苄基和苯乙基)，C_6-14芳基(例如，苯基和萘基)，C_1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，n-丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基)，C_6-14芳烷氧基(例如，苯氧基)，C_1-6烷酰基(例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，正丁酰基和异丁酰基)，C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，C_1-6烷酰氧基(例如，甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基和异丁酰氧基)，C_6-14芳基-烷酰氧基(例如，苯甲酰氧基)，羧基，C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，n-丙氧基羰基，异丙氧基羰基，n-丁氧基羰基，异丁氧基羰基和t-丁氧基羰基)，氨基甲酰基，N-单C_1-4烷基氨基甲酰基(例如，N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，N-丙基氨基甲酰基，N-异丙基氨基甲酰基，N-丁基氨基甲酰基)，N，N-二-C_1-4烷基氨基甲酰基(例如，N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基，N，N-二丙基氨基甲酰基，N，N-二丁基氨基甲酰基)，环氨基羰基(例如，1-氮杂环丙烯基羰基，1-氮杂环丁烷基羰基，1-吡咯烷基羰基，1-哌啶基羰基，N-甲基哌嗪基羰基和吗啉基羰基)，卤素(氟，氯，溴和碘)，单-，二-或三-卤代-C_1-4烷基(例如，氯甲基，二氯甲基，三氟甲基和三氟乙基)，氧基，脒基，亚氨基，氨基，单-或二-烷氨基(例如，甲胺基，乙胺基，丙胺基，异丙胺基，丁胺基，二甲胺基，二乙胺基，二丙氨基，二异丙氨基，二丁氨基)，除碳原子和一个氮原子外，还含有1至3个杂原子的3至6元环氨基，杂原子选自氧原子，硫原子和氮原子(例如，氮杂环丙烯基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，咪唑烷基，哌啶子基，吗啉基，二氢吡啶基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基)，C_1-6链烷酰氨基(甲酰胺基，乙酰胺基，三氟乙酰胺基，丙酰胺基，丁酰胺基和异丁酰胺基)，苯甲酰胺基，氨基甲酰胺基，N-C_1-4烷基氨基甲酰胺基(例如，N-甲基氨基甲酰胺基，N-乙基氨基甲酰胺基，N-丙基氨基甲酰胺基，N-异丙基氨基甲酰胺基和N-丁基氨基甲酰胺基)，N，N-二-C_1-4烷基氨基甲酰胺基(例如，N，N-二甲基氨基甲酰胺基，N，N-二乙基氨基甲酰胺基，N，N-二丙基氨基甲酰胺基和N，N-二丁基氨基甲酰胺基)，C_1-3亚烷二氧基(例如，亚甲二氧基和亚乙二氧基)，-B(OH)₂，羟基，环氧基(-O-)，硝基，氰基，巯基，磺基，亚磺基，磷酰基，二羟基硼烷基，氨磺酰基，C_1-6烷基氨磺酰基，(例如，N-甲基氨磺酰基，N-乙基氨磺酰基，N-丙基氨磺酰基，N-异丙基氨磺酰基和N-丁基氨磺酰基)，二C_1-6烷基氨磺酰基，(例如，N，N-二甲基氨磺酰基，N，N-二乙基氨磺酰基，N，N-二丙基氨磺酰基和N，N-二丁基氨磺酰基)，C_1-6烷基硫(例如，甲基硫，乙基硫，丙基硫，异丙基硫，正丁基硫，仲丁基硫和叔丁基硫)，苯基硫，C_1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基和丁基亚磺酰基)，苯亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰基，(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基和丁基磺酰基)，和苯基磺酰基。取代基的范围为1至6，优选1至3。

R¹，R²和R⁷所代表的通过氧原子连接的基团的例子包括，羟基，各基团均可被任意取代，烷氧基，环烷氧基，芳氧基，芳烷氧基和杂环羟基。烷氧基，环烷氧基，芳氧基，芳烷氧基和杂环羟基中的烷基，环烷基，芳基，芳烷基和杂环基与上文所述意义相同。

所述氧原子上的取代基与上述通过氮原子相连的基团的意义相同。

R¹，R²，R⁷和R¹²所代表的通过硫原子连接的基团的例子包括，巯基，烷基硫-，环烷基硫，芳基硫，芳烷基硫和杂环基硫。在所述烷基硫-，环烷基硫，芳基硫，芳烷基硫和杂环基硫中的烷基，环烷基，芳基，芳烷基和杂环基与上文所述意义相同。

所述硫原子上的取代基与上述通过氮原子相连的可任意取代的基团的意义相同。

R³所代表的任意取代的碳环基团中的碳环基的例子包括仅含有碳原子的3至7元环烃基，例如，C_3-7环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基)和C_3-7环烯基(例如，环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基和环庚烯基)。

所述碳环基团可具有的取代基的例子包括C_1-15烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基和十五烷基)，C_3-10环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基)，C_2-10链烯基(例如，乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基和3-辛烯基)，C_2-10炔基(例如，乙炔基，2-丙炔基，3-己炔基)，C_3-10环烷基(例如，环丙烯基，环戊烯基和环己烯基)，C_6-10芳基(例如，苯基和萘基)，C_1-19芳烷基(例如，苄基，苯乙基和三苯甲基)，硝基，羟基，巯基，氧，硫氧基，氰基，氨基甲酰基，羧基，C_1-5烷氧基-羰基(甲氧基羰基和乙氧基羰基)，磺基，卤素(例如，氟，氯，溴和碘)，C_1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基)，C_6-10芳氧基(例如，苯氧基)，C_1-6烷基硫(例如，甲基硫，乙基硫，正丙基硫，异丙基硫，正丁基硫和叔丁基硫)，C_6-10芳基硫(例如，芳基硫)，C_1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基)，C_6-10芳基亚磺酰基(例如，苯基亚磺酰基)，C_1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基和乙基磺酰基)，C_6-10芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基)，氨基，C_1-6酰氨基(例如，乙酰胺基和丙酰胺基)，单-或双-C_1-4烷氨基(例如，甲胺基，乙胺基，正丙胺基，异丙胺基，正丁胺基，二甲胺基和二乙胺基)，C_3-8环烷胺基(例如，环丙胺基，环丁胺基，环戊胺基和环己胺基)，C_6-10芳胺基(例如，苯胺基)，C_1-6芳烷基(例如，甲酰基，乙酰基和己酰基)，C_6-10芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，和除碳原子还含有1至4个杂原子的5至6元杂环基，杂原子选自氧原子，硫原子和氮原子(例如，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-异噻唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-异噁唑基，2-，4-或5-咪唑基，1，2，3-或1，2，4-三唑基，1H或2H-四唑基，2-，3-，或4-吡啶基，2-，4-或5-嘧啶基，3-或4-哒嗪基，喹啉基，异喹啉基和吲哚基)。取代基的数目可为1至6，优选1至3。

R³所示上文所述任意取代的杂环基团的例子包括5至8元环基或它们的稠环基，环中除碳原子外，还含有1至4个杂原子，例如，氧原子，硫原子和氮原子，例如，除碳原子外，还含有1至4个杂原子的五元环基，杂原子选自氧原子，硫原子和氮原子，这些基团的例子如，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-咪唑基，3-，4-或5-异噁唑基，3-，4-或5-异噻唑基，3-或5-(1，2，4-噁二唑)，1，3，4-噁唑基，3-或5-(1，2，4-噻二唑基)，1，2，5-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，和1H-或2H-四唑基；除碳原子外，还含有1至4个杂原子的六元环基，杂原子选自氧原子，硫原子和氮原子，这些基团的例子如，N-氧-2-，3-或4-吡啶基，2-，4-，或5-嘧啶基，N-氧-2-，4或5-嘧啶基，硫代吗啉基，吗啉基，氧代咪嗪基，二氧代三嗪基，吡咯烷基，哌嗪基，吡喃基，硫代吡喃基，1，4-恶二唑基，1，4-噻嗪基，1，3-噻嗪基，哌嗪基，三嗪基，氧代三嗪基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基和N-氧-3-或4-哒嗪基；除碳原子外，还含有1至4个杂原子的二环或三环的稠环基，杂原子选自氧原子，硫原子和氮原子，这些基团的例子如，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并恶唑基，四唑并[1，4-b]哒嗪基，三唑并[4，5-b]哒嗪基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，曾啉基，邻苯二亚甲基(phthaladinyl)，喹唑啉基，喹喔啉基，二氢吲哚基(indolidinyl)，二氢喹啉基(quinolidinyl)，1，8-二氢萘基(1，8-napthylidinyl)，嘌呤基，喋啶基，二苯并呋喃基，咔唑基，吖啶基，菲啶基，苯并二氢吡喃基，苯并噁啶基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩噁嗪基。所述杂环基可具有的取代基的例子有，C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基)，C_2-6链烯基(例如，乙烯基，1-甲基乙烯基，1-丙烯基和烯丙基)，C_2-6炔基(例如，乙炔基，丙炔基和炔丙基)，C_3-6环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基和环己基)，C_5-7环烯基(例如，环戊烯基和环己烯基)，C_7-11芳烷基(例如，苄基，α-甲基苄基和苯乙基)，C_6-14芳基(例如，苯基，萘基)，C_1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基)，C_6-14芳氧基(例如，苯氧基)，C_1-6烷酰基(例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，正丁酰基和异丁酰基)，C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，烷酰氧基(例如，甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，正丁酰氧基和异丁酰氧基)，C_6-14芳基-酰氧基(例如，苯甲酰氧基)，羧基，C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，n-丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丁氧羰基，异丁氧羰基和叔丁氧羰基)，氨基甲酰基，N-单-C_1-4烷基氨基甲酰基(例如，N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，N-丙基氨基甲酰基，N-异丙基氨基甲酰基和N-丁基氨基甲酰基)，N，N-二-C_1-4烷基氨基甲酰基(例如，N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基，N，N-二丙基氨基甲酰基和N，N-二丁基氨基甲酰基)，环氨基酰基(例如，1-氮杂环丙烯基羰基，1-氮杂环丁烷基羰基，1-吡咯烷基羰基，1-哌啶基羰基，N-甲基哌嗪基羰基和吗啉基羰基)，卤素(氟，氯，溴和碘)，单-，二-或三-卤代-C_1-4烷基(例如，氯甲基，二氯甲基，三氟甲基和三氟乙基)，氧基，脒基，亚氨基，氨基，单-或二-烷氨基(例如，甲胺基，乙胺基，丙胺基，异丙胺基，丁胺基，二甲胺基，二乙胺基，二丙氨基，二异丙氨基，二丁氨基)，除碳原子和一个氮原子外，还含有1至3个杂原子的3至6元环氨基，杂原子选自氧原子，硫原子和氮原子(例如，氮杂环丙烯基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，咪唑烷基，哌啶子基，吗啉基，二氢吡啶基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基)，C_1-6链烷酰氨基(甲酰胺基，乙酰胺基，三氟乙酰胺基，丙酰胺基，丁酰胺基和异丁酰胺基)，苯甲酰胺基，氨基甲酰胺基，N-C_1-4烷基氨基甲酰胺基(例如，N-甲基氨基甲酰胺基，N-乙基氨基甲酰胺基，N-丙基氨基甲酰胺基，N-异丙基氨基甲酰胺基和N-丁基氨基甲酰胺基)，N，N-二-C_1-4烷基氨基甲酰胺基(例如，N，N-二甲基氨基甲酰胺基，N，N-二乙基氨基甲酰胺基，N，N-二丙基氨基甲酰胺基和N，N-二丁基氨基甲酰胺基)，C_1-3亚烷二氧基(例如，亚甲二氧基和亚乙二氧基)，-B(OH)₂，羟基，环氧基(-O-)，硝基，氰基，巯基，磺基，亚磺基，磷酰基，二羟基硼烷基，氨磺酰基，C_1-6烷基氨磺酰基，(例如，N-甲基氨磺酰基，N-乙基氨磺酰基，N-丙基氨磺酰基，N-异丙基氨磺酰基和N-丁基氨磺酰基)，二C_1-6烷基氨磺酰基，(例如，N，N-二甲基氨磺酰基，N，N-二乙基氨磺酰基，N，N-二丙基氨磺酰基和N，N-二丁基氨磺酰基)，C_1-6烷基硫(例如，甲基硫，乙基硫，丙基硫，异丙基硫，正丁基硫，仲丁基硫和叔丁基硫)，苯基硫，C_1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基和丁基亚磺酰基)，苯亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰基，(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基和丁基磺酰基)，和苯基磺酰基。取代基的范围为1至6，优选1至3。

R⁴所示的可任意酯化的羧基中的酯基可以是，例如，烷基，环烷基，芳基和杂环基，而且，这些基团的意义与上文中所定义的相同。

R4所示的胺化的羧基的例子包括-CONR²²R²³所示的基团(其中，R²²和R²³与上文所定义的相同)。

作为R⁴所示的通过硫原子相连的基团取代的低级烷基中的低级烷基，可以是，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，己基及类似基团。通过硫原子相连的基团的意义与上文所定义的相同。

被R⁴所示的任意取代的羟基取代的低级烷基中的低级烷基与上文所定义的相同。

作为R⁴所示的带有任意取代的羟基的低级烷基上的取代基，可以是，例如，C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基和叔丁基)，该C_1-6烷基可任意具有1至4个取代基，取代基选自卤素(例如，氯，溴和氟)，C_6-10芳基(例如，苯基，萘基)，C_7-12芳烷基(例如，苄基和苯乙基)和硝基；可任意具有1至4个取代基的C_6-10芳烷基，取代基选自卤素(例如，氯，溴和氟)，C_1-6烷基(例如，甲基，乙基和正丙基)，C_1-10芳基(例如，苯基和萘基)，可任意具有1至4个取代基的C_{7- 12}芳烷基(例如，苄基，苯乙基和萘甲基)，取代基选自卤素(例如，氯，溴和氟)，C_1-6烷基(例如，甲基，乙基和正丙基)，C_6-10芳基(例如，苯基和萘基)，C_7-12芳烷基(例如，苄基和苯乙基)和硝基；可任意具有1至3个取代基的C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基和丙酰基)，取代基选自，甲酰基，卤素(例如，氯，溴和氟)，C_1-6烷基(例如，甲基，乙基和正丙基)，C_6-10芳基(例如，苯基和萘基)，C_7-12芳烷基(例如，苄基和苯乙基)和硝基；可任意具有1至4个取代基的C_6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基和萘氧羰基)，取代基选自卤素(例如，氯，溴和氟)，C_1-6烷基(例如，甲基，乙基和正丙基)，C_6-10芳基(例如，苯基和萘基)，C_7-12芳烷基(例如，苄基和苯乙基)和硝基；可任意具有1至4个取代基的C_6-10芳基-羰基(例如，苯甲酰基和萘甲酰基)，取代基选自卤素(例如，氯，溴和氟)，C_1-6烷基(例如，甲基，乙基和正丙基)，C_6-10芳基(例如，苯基和萘基)，C_7-12芳烷基(例如，苄基和苯乙基)和硝基；可任意具有1至4个取代基的C_7-12芳烷基-羰基(例如，苄基羰基和苯乙基羰基)，取代基选自卤素(例如，氯，溴和氟)，C_1-6烷基(例如，甲基，乙基和正丙基)，C_6-10芳基(例如，苯基和萘基)，C_7-12芳烷基(例如，苄基和苯乙基)和硝基；和吡喃或呋喃，可任意具有1至4个取代基的三(C_1-4烷基)甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷和三乙基甲硅烷)，取代基选自卤素(例如，氯，溴和氟)，C_1-6烷基(例如，甲基，乙基和正丙基)，C_6-10芳基(例如，苯基和萘基)，C_{7- 12}芳烷基(例如，苄基和苯乙基)和硝基；

作为R⁴所示的被烃类残基任意取代羰基中的烃类残基，可以是，例如，具有高达25个碳原子的饱和或不饱和烃类残基。它们的例子包括，烷基(例如，C_1-8烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基和己基)，环烷基(例如，C_3-6环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基和环己基)，烷氧基烷基(例如，C_1-3烷氧基-C_1-6烷基，如甲氧基甲基，乙氧基甲基，乙氧基丁基和丙氧基丁基)，烯基(例如，C_2-6烯基，如乙烯基，丁烯基，丁二烯基，己三烯基)，芳基(例如，C_6-14芳基，如苯基，萘基和蒽(antracenyl))和芳烷基(例如，C_7-20芳烷基，如苄基，二苯甲基(benzhydrile)和三苯甲基)。

R⁶所示的任意取代的5至7元杂环基与EP-A-0520423中第5页第45行至第9页第35行的意义相同，该杂环基具有可构成环系基团的羰基，硫代羰基，任意氧化的硫原子或可转化为这些基团的基团。

上述R⁶所示的阴离子形成基团或可转化为氨基的基团的例子包括羧基，C_1-4烷氧羰基，氰基，四唑基，三氟甲磺酸酰胺，磷酸基和磺酸基。作为V所代表的间隔基团，可以是，例如，-(C＝O)-，-O-，-S-，-NH-，-(C＝O)-NH-，-O-CH₂-，-S-CH₂-和-CH＝CH-。

如环Z所示的任意含有一个杂原子和任意取代的杂环基的任意取代的芳烃残基与EP-A-0520423中第5页第38至44行所定义的相同。

作为R¹¹所示的或R¹²和R¹⁴所示的可任意取代的芳基中的芳基，可以是，例如，单环或稠多环芳烃残基。它们的优选例子包括C_6-14芳基，例如，苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基及类似基团。其中，苯基，1-萘基和2-萘基更优选。

取代基的数目为一个或更多，优选1至3个。取代基的例子包括，C_1-3烷基(例如，甲基，乙基，丙基)，C_2-4链烯基(例如，乙烯基，烯丙基，2-丁烯基)，C_3-4炔基(例如，丙炔基，2-丁炔基)，C_3-7环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基)，芳基(例如，苯基，萘基)，具有1至4个杂原子的5至9元芳杂环基(例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基)，取代基选自氮原子，氧原子和硫原子，具有1至4个杂原子的5至9元非芳族杂环基(例如，环氧乙烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，硫代环氧乙烷基，哌嗪基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基)，取代基选自氮原子，氧原子和硫原子，C_7-10芳烷基(如苄基，苯乙基)，氨基，N-单取代氨基(例如，N-C_1-6烷胺基，如，甲胺基，乙胺基，丙胺基)，N，N-双取代氨基[例如，N，N-双(C_1-6烷基)氨基，如，二甲胺基，二乙胺基)，亚氨基，脒基，酰基(例如，C_1-8烷基-羰基，如乙酰基，丙酰基，丁酰基；C_6-14芳基-羰基，如苯甲酰基；C_7-12芳烷氧基-羰基，如苄氧基羰基，氨基甲酰基，N-单取代氨基甲酰基，[例如，N-(C_1-6)烷基)氨基甲酰基，如甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基]，N，N-双取代氨基甲酰基[例如，N，N-二(C_1-6烷基)氨基甲酰基，如，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基]，氨磺酰基，N-单取代氨磺酰基[例如，N-(C_1-6烷基)氨磺酰基，如甲基氨磺酰基，乙基氨磺酰基，丙基氨磺酰基]，N，N-双取代氨磺酰基[例如，N，N-二(C_1-6烷基)氨磺酰基，如二甲基氨磺酰基，二乙基氨磺酰基]，羧基，C_1-3烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基)，羟基，可具有一个取代基(例如，C_1-3烷基，卤素，C_1-3烷基硫，羟基)的C_1-3烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基)，C_2-4烯氧基(例如，乙烯氧基，烯丙氧基)，环烷氧基(例如，C_3-7环烷氧基，如，环丙氧基，环丁氧基)，芳烷氧基(例如，C_7-10芳烷氧基，如，苄氧基)，芳氧基(例如，苯氧基，萘氧基)，巯基，C_1-3烷基硫(例如，甲基硫，乙基硫，丙基硫)，芳烷基硫(例如，C_7-10芳烷基硫，如，苄基硫)，芳基硫(例如，苯基硫，萘基硫)，C_1-3烯化二氧基(例如，亚甲基二氧基，乙烯基二氧基，丙烯基二氧基)，磺基，氰基，叠氮基，硝基，亚硝基，卤素(氟，氯，溴，碘)，及类似基团。

作为由R¹²所示的任意取代的芳烷基中的芳烷基，可以是，例如，芳基-烷基。芳基与上文所定义的相同。烷基的例子包括C_1-6烷基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基。取代基与上述R¹²所示芳基可具有的取代基的意义相同。

作为由R¹¹和R¹²所示的任意取代的环烷基中的环烷基，可以是，例如，C_3-10环烷基和C_3-10二环烷基。它们的优选的例子包括环丙基，环丁基，环庚基，环辛基，二环[2，2，1]庚基，二环[2，2，2]辛基，二环[3，2，1]辛基，二环[2，2，2]壬基，二环[4，2，1]壬基，二环[4，3，1]癸基。在这些基团中，更优选环戊基和环己基。取代基的意义与R¹²所示的芳基可带有的取代基的意义相同。

作为R¹¹所示的任意取代的杂环基中的杂环基，可以是，例如，具有1至4个杂原子的5至13元芳杂环基，杂原子可选自氧原子，硫原子和氮原子；或饱和或不饱和非芳族酯基。

芳族杂环基的例子包括芳族单环杂环基(例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异恶唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二嗪基，1，2，4-噻二嗪基，1，3，4-噻二嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基)，芳族稠环杂环基{例如，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲哚，异吲哚，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，1，2-苯并异噁唑基，苯并噻唑基，1，2-苯并异噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，曾啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，2，3-二氮杂萘基，亚萘基，嘌呤基，喋啶基，咔唑基，α-咔啉基，β-咔啉基，γ-咔啉基，丫啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，吩噻噁基，噻蒽基，啡啶基，啡咯啉基，中氮茚，吡咯并[1，2-b]哒嗪基，吡唑并[1，5-a]吡啶，咪唑并[1，2-a]吡啶，咪唑并[1，5-a]吡啶，咪唑并[1，2-b]哒嗪，咪唑并[1，2-a]哒嗪，1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪}。

非芳族杂环基的例子包括对苄基苯基甲酰胺基，氮杂环丁烷，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，硫代环氧乙烷基，哌嗪基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基。

杂环基可具有一或多个取代基，优选一至三个取代基。取代基的意义与R¹²所示的任意取代的芳基中的取代基的意义相同。

作为Q所表示的任意取代的羧基中的取代基，可以是，例如，烷基，环烷基，芳基，芳烷基，杂环基。这些基团均与上文中所定义的相同。

作为Q所表示的低级烯化二氧基，可以是，例如，C_1-6烯化二氧基(例如，亚甲基二氧基，乙烯基二氧基，丙烯基二氧基，2，2-二甲基亚甲基二氧基)。

作为R¹¹所表示的低级烷基，可以是，例如，C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基)。

作为R¹³所表示的任意取代的氨基，可以是，例如，结构式为：-NR²²，R²³，的基团，其中，R²²，为任意取代的芳基，任意取代的杂环基；R²³为卤素，任意取代的烷基。

该任意取代的烷基，任意取代的环烷基，任意取代的芳基和任意取代的杂环基的意义与上文所定义的相同。

作为符号“A”所表示的间隔基团，可以是，例如，C_1-4亚烷基(亚甲基，亚乙基)，C_2-6(例如，亚乙烯基，丁间二烯基)；结构式为：-(CH₂)cNR²⁴-的基团，其中，c为0至3，R²⁴为氢，C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，丁基)；结构式为：-CO-的基团；结构式为：-CONR²²-的基团，其中，R²²与上文所定义的相同；-O-；-S-；结构式为：-NR²²S(O)e-的基团，其中，e为0至2，R²²与上文所定义的相同。

含有一个5至7元碳环或杂环基(环W′)和另一5至7元碳环或杂环基(环Y′)的任意取代的稠双环化合物中5至7元碳环或杂环基(环W′)的优选的例子包括5至6元碳环或杂环基，更优选的是5至6元杂环基。环W′的具体的例子包括具有下述结构式的基团：

在这些环和基团中，具有下述结构式的基团是优选的。更进一步，具有这一结构式的环基：

特别优选。

所述W环的最优选的例子为具有下述结构式的环：其中，R¹和R²的意义与上文所定义的相同。

含有一个5至7元碳环或杂环基(环W′)和另一5至7元碳环或杂环基(环Y′)的任意取代的稠双环化合物中5至7元碳环或杂环基(环Y′)的优选的例子包括6元碳环或杂环基，更优选的是6元杂环基。环W′的具体的例子包括具有下述结构式的环基：

在这些环基中，优选具有下述结构式的基团：

进一步，更优选具有下述结构式的基团：

所述Y′环更优选的例子为具有下述结构式的环基：

其中，R¹⁶为一任意取代的烃类残基，R¹⁷为氢，或一通过碳原子连接的基团，氮原子，氧原子，或硫原子，o为1或2；或具有下述结构式的环基：

其中，R²⁰和R²¹可分别为氢，任意取代的烃类残基。

R¹⁶和R²⁰和R²¹所示的任意取代的烃类残基中的烃类残基的例子包括上文所述的烷基，环烷基，芳基和芳烷基。

所述烃类残基可任意具有的取代基的例子包括那些任意具有1至5个取代基的基团，取代基可选自，例如，硝基，羟基，氧，硫代基团，氰基，氨基甲酰基，羧基，C_1-4烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基和乙氧基羰基)，磺基，卤素(氟，氯，溴和碘)，C_1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基)，C_6-12芳氧基(例如，苯氧基)，卤代C_6-16芳基(例如，o-，m-，p-氯苯氧基，和o-，m-，p-溴苯氧基)，C_1-6烷基(例如，甲基硫，乙基硫，正丙基硫，异丙基硫，正丁基硫和叔丁基硫)，C_6-12芳基硫(例如，苯基硫)，C_1-6烷基亚磺基(例如，甲基亚磺基和乙基亚磺基)，C_1-6烷基磺基(例如，甲磺基和乙磺基)，氨基，C1-6酰胺基(例如，甲酰胺基，乙酰胺基和丙酰胺基)，单-或二-烷胺基(例如，甲氨基，乙氨基，正丙氨基，异丙氨基，正丁氨基，二甲氨基和二乙氨基)，C_6-12芳基羰基(例如苯甲酰基)，除碳原子外，还含有1至4个选自氧，硫和氮的杂原子的5至6元杂环基，例如，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，3-，4-，或5-吡唑基，2-，4-，或5-噻唑基，3-，4-，或5-异噻唑基，2-，4-，或5-噁唑基，3-，4-，或5-异噁唑基，2-，4-，或5-咪唑基，1，2，3-或1，2，4-三唑基，1H或2H-四唑基，2-，3-，或4-吡啶基，2-，4-，或5-嘧啶基，3-或4-哒嗪基，喹啉基，异喹啉基和吲哚基，和C_1-10卤代烷烃(例如，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基和三氯乙基)，和，当该基团为烃基时，它们是环烷基，环烯基，芳基或芳烷基，C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基和丁基)。取代基的数目为1至6，优选1至3。

R¹⁷所示的通过碳原子，氮原子，氧原子或硫原子连接的基团与上文所定义的相同。

R¹和R²中的一个优选具有下述结构式的基团：

                   R⁹-(CH₂)m-其中，R⁹为一通过氮原子连接的基团，m为0至3的整数，另一基团为下面的通式所代表的基团：

                      R¹⁰-A-其中R¹⁰为一任意取代的苯基，A为一间隔基团。

上述R⁹所示的通过碳原子连接的任意取代的基团与上文所定义的相同。

上述R¹⁰所示的任意取代的苯基中的取代基的例子包括卤素(氟，氯，溴和碘)，被1至3个卤素原子(氟，氯，溴和碘)任意取代的C_1-8烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基和新戊基)，被1至3个卤素原子(氟，氯，溴和碘)任意取代的C_1-8烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基和异丁氧基)，被1至3个卤素原子(氟，氯，溴和碘)任意取代的C_1-8烷基硫(例如，甲基硫，乙基硫，丙基硫，异丙基硫，丁基硫，异丁基硫，仲丁基硫，叔丁基硫，戊基硫，异戊基硫和新戊基硫)，被1至3个卤素原子(氟，氯，溴和碘)任意取代的C_1-6芳烷氧基(例如，甲酰氧基，乙酰氧基和丙酰氧基)，羟基，羧基，C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基和叔丁氧基羰基)，氰基，硝基，氨基，和单-或二-C_1-6烷基氨基甲酰胺基(例如，甲基氨基甲酰胺基，乙基氨基甲酰胺基和二甲基氨基甲酰胺基)。取代基的数目为1至5，优选1至3。

A所代表的间隔基团的意义与上文所定义的相同。

R³优选具有下述结构式的基团：

其中，R⁷为氢或一通过碳原子，氮原子，氧原子或硫原子连接的基团，R⁸为卤素，硝基，氰基或任意取代的通过氧原子，氮原子或硫原子连接的脂肪烃残基。

上述R⁷所示的通过碳原子，氮原子，氧原子或硫原子连接的任意取代的基团的意义与上文所定义的相同。

上述R⁸所示的通过氧原子，氮原子或硫原子连接的任意取代的脂肪烃残基中的任意取代的脂肪烃残基的例子包括C_1-15烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基和十五烷基)，C_3-8环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基)，C_2-10链烯基(例如，乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基和3-辛烯基)，C_2-10炔基(例如，乙炔基，2-丙炔基，3-己炔基)和C_1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基)，所述烃基可具有的取代基的例子包括硝基，羟基，氧，硫氧基，氰基，氨基甲酰基，羧基，C_1-4烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基和乙氧基羰基)，磺基，卤素(氟，氯，溴和碘)，C_1-4烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基)，C_1-4烷基硫(例如，甲基硫，乙基硫，正丙基硫，异丙基硫，正丁基硫和叔丁基硫)，氨基，C_1-6酰氨基(例如，乙酰胺基和丙酰胺基)，单-或双-C_1-4烷氨基(例如，甲胺基，乙胺基，正丙胺基，异丙胺基，正丁胺基，二甲胺基和二乙胺基)，C_1-4烷酰基(例如，甲酰基，乙烯基和丙酰基)，除碳原子外还含有1至4个杂原子的5至6元杂环基，杂原子选自氧原子，硫原子和氮原子，该杂环基可任意具有1至4个取代基，取代基可选自(a)卤素(例如，氟，氯，溴和碘)；和(b)C_1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基和异丙基)，例如，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-异噻唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-异噁唑基，2-，4-或5-咪唑基，1，2，3-或1，2，4-三唑基，1H或2H-四唑基，2-，3-，或4-吡啶基，2-，4-或5-嘧啶基，3-或4-哒嗪基，喹啉基，异喹啉基和吲哚基，和C_1-6卤代烷基(例如，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基和三氯乙基)。取代基的数目可为1至4，优选1至3。

R¹¹优选为具有下述结构式的基团：

                    -(CH₂)pQ′其中，p为1至3的整数；Q′为可被下述基团任意取代的芳基，取代基可以是卤素，硝基，氰基，氨基，任意取代的羧基，低级烯化二氧或具有结构式：-A-R¹⁶的基团，其中，R¹⁵为低级烷基，A与上文所定义的相同。

Q′所示的可被卤素，硝基，氰基，氨基，任意取代的羧基，低级烯化二氧基或结构式为-A-R¹⁶所取代的芳基与上文所定义的相同。该低级烷基与上文所定义的相同。

R¹³优选为一任意取代的单芳烷基氨基。任意取代的单芳烷基氨基中的任意取代的芳烷基与上文所定义的相同。该芳烷基优选苄基。

R¹⁴优选任意取代的苯基，其意义与上文所定义的相同。

任意取代的含有一5至7元碳环或杂环及另一5至7元碳环或杂环的稠合双环化合物优选具有结构式(V)的化合物：

其中，环W，R¹⁶，R¹⁷和o与上文所定义的相同；或具有结构式(VII)的化合物：

其中，R¹⁸和R¹⁹分别为一任意取代的烃类残基，环Y与上文所定义的相同。

R¹⁸或R¹⁹所代表的任意取代的烃类残基与上文所定义的相同。

环Y优选为一任意取代的5至7元杂环基，除了4-吡啶酮。更优选的是环Y为结构式为(VIII)的环基：其中，R²⁰和R²¹与上文所定义的相同。环W优选为具有结构式(VI)的环基：

其中，R¹和R²与上文所定义的相同。

化合物(I)，(II)，(VII)及其盐可通过公知的方法很容易制得，例如，通过下述制备方法1至16。

上述任意取代的含有一5至7元碳环或杂环及另一5至7元碳环或杂环的稠合双环化合物可通过制备方法1至16或类似制备方法制得。I制备方法1]

按照K.Gewald，E.Schinke and H.Bottcher，Chem.Ber.，99，94-100(1966)中公开的方法，将具有一活性亚甲基(i)的合适的酮或醛与氰基乙酸酯衍生物和硫反应，以转化成2-氨基噻吩衍生物(ii)。更具体的是，在使用酮(R¹′≠H)时，在反应时将在合适溶剂，例如丙酮中的氰基乙酸酯及同时存在的乙酸和乙酸铵在回流的条件下加热以制成氰基乙酸酯衍生物，然后，将其在合适的溶剂中加热，可用溶剂如含有硫和一种碱的乙醇，以得到2-氨基噻吩衍生物(ii)。及，在使用醛(R¹′＝H)时，将制成的氰基乙酸酯衍生物在合适的溶剂，例如，二甲基甲酰胺中加热，混合物中含有氰基乙酸酯衍生物，硫和一种碱，以得到2-氨基噻吩衍生物(ii)。将这样得到的化合物(ii)按照Kuwata et al.在[cf.German Patent 2,435,025]中公开的方法与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯一同加热，得到加成产物(iii)。将该加成产物在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，醇类，如乙醇和甲醇)中在碱(例如，碱金属氢氧化物，如氢氧化钾和氢氧化钠)存在的条件下于10至70℃的温度范围内搅拌，以得到羧酸(iv)。然后，将这样得到的羧酸(iv)通过在多磷酸酯(PPE)中加热进行闭环反应异得到噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物(v)。将化合物(v)在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，胺类，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)中在卤代芳烷衍生物和碱(例如，有机碱，如吡啶和三乙胺)存在的条件下于10至100℃的温度范围内搅拌，以得到结构式为(Ia)的4，7-二氢-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酯衍生物。然后，将化合物(Ia)在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，卤代烃类，如四氯化碳和氯仿)中在α，α′-偶氮二异丁晴存在的条件下于30至100℃的温度范围内搅拌，以得到化合物(Ib)。将化合物(Ib)在不对主反应产生不良影响的多种胺类溶剂(例如，酰胺类，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，晴类，如乙酰晴和醇类，如乙醇)中在碱存在的条件下于10至100℃的温度范围内搅拌，以得到化合物(I)。上述制备方法1在反应路线1中给出：反应路线1其中R¹′为氢或烷基，R′为烷基，X为一离去基团，Xa为卤素，及R²，R⁴，R⁵，R⁷，R⁸，R⁹，m和n与上文所定义的相同。

R¹所示的烷基和R′与上文所定义的相同。

作为X所示的离去基团，可以是，例如，可被亲核试剂所取代的基团，该亲核试剂如具有一个带负电荷的杂原子(例如，氧原子，硫原子，氮原子)的烃类残基。离去基团优选的例子有卤素(例如，碘，溴，氯)，烷酰氧基(例如，乙酰氧基)，烷基磺酰氧基(例如，甲基磺酰氧基)，烷基-芳基磺酰氧基(例如，p-甲基苯磺酰氧基)。

Xa所示的卤素为氟，氯，溴，碘。在这些基团中，更优选溴。[制备方法2]

与[制备方法1]中的方法大体相同，将2-氨基噻吩衍生物，其5-位未被取代(vi)，该化合物可以用Karl Gewald[K.Gewald，Chem.Ber.，98，3571-3577(1965)；K.Gewald and E.Schinke，Chem.Ber.，99，2712-2715(1966)]中所公开的方法制备，与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯在加热的条件下，按照Kuwata et al.在[German Patent 2,435,025]中所公开的方法反应，得到加成产物(vii)。该加成产物在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，醇类，如乙醇和甲醇)中在合适的碱(例如，碱金属氢氧化物，如氢氧化钾和氢氧化钠)存在的条件下于10至60℃的温度范围内搅拌，以得到羧酸(Viii)。将该化合物(viii)进行多种类阳离子取代反应并视情况对功能基团进行适宜的改变以引入R²所示的取代基，然后将此取代基在多磷酸酯(PPE)存在下加热进行闭环反应以得到衍生物噻吩并[2，3-b]吡啶。然后，将化合物(ix)在不对主反应产生不良影响的卤代芳烷衍生物溶剂(例如，酰胺类，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)中在碱存在的条件下于10至100℃的温度范围内搅拌，以得到结构式(Ia)所示的4，7-二氢-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酯衍生物。作为类阳离子取代反应，可以是，例如，硝化(发烟硝酸-浓硫酸，硝酸钠-浓硫酸)，酰化(盐酸-盐酸铝)，甲酰化(磷酰氨-二甲基甲酰胺或N-甲基N-甲酰苯胺)和溴化(N-溴琥珀酰亚胺，溴-吡啶)。然后，将化合物(Ia)与[制备方法1]中的方法大体相同的方法处理，得到化合物(Ib)和(I)。制备方法2在反应路线2中给出：反应路线2

其中的每个符号均与上文所定义的相同。[制备方法3]

将阿兰酸衍生物(x)在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，醚类，如四氢呋喃和1，4-二恶烷)中在与化合物(x)等量或过量的三光气存在的条件下于30至110℃的温度范围内搅拌，以得到靛红酸酐衍生物(xi)。然后，将结构式为(xii)的卤代衍生物在不对主反应产生不良影响的溶剂(醚类，如四氢呋喃和1，4-二恶烷，芳香烃类，如苯和甲苯，酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，烷基亚砜，如二甲基亚砜)中在碱(例如，碱金属碳酸盐，如碳酸钾，碱金属氢化物，如氢化钠和氢化钾，和碱金属醇盐，如丁醇钾)存在的条件下于40至130℃的温度范围内搅拌，得到取代的衍生物(xiii)。将该衍生物(xiii)在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，醚类，如四氢呋喃和1，4-二恶烷，芳香烃类，如苯和甲苯，酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，烷基亚砜，如二甲基亚砜)中在碱(例如，碱金属碳酸盐，如碳酸钾，碱金属氢化物，如氢化钠和氢化钾，和碱金属醇盐，如丁醇钾)存在的条件下与化合物(xiii)等量或过量的β-酮酸酯衍生物于40至110℃的温度范围内反应，得到化合物(Va)。制备方法3在反应路线3中给出：反应路线3

其中的每个符号均与上文所定义的相同。[制备方法4]

将吡啶衍生物(xv)在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，醚类，如四氢呋喃和1，4-二恶烷)中，在与化合物(xv)等量或过量的三光气存在的条件下于30至110℃的温度范围内搅拌，以得到酸酐衍生物(xvi)。然后，将结构式为(xii)的卤代衍生物在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，醚类，如四氢呋喃和1，4-二噁烷，芳香烃类，如苯和甲苯，酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，烷基亚砜，如二甲基亚砜)中在碱(例如，碱金属碳酸盐，如碳酸钾，碱金属氢化物，如氢化钠和氢化钾，和碱金属醇盐，如丁醇钾)存在的条件下于40至130℃的温度范围内搅拌，得到取代的衍生物(xvii)。将该衍生物(xvii)在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，醚类，如四氢呋喃和1，4-二噁烷，芳香烃类，如苯和甲苯，酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，烷基亚砜，如二甲基亚砜)中在碱(例如，碱金属碳酸盐，如碳酸钾，碱金属氢化物，如氢化钠和氢化钾，和碱金属醇盐，如丁醇钾)存在的条件下与化合物(xiii)等量或过量的β-酮酸酯衍生物于40至110℃的温度范围内反应，得到化合物(Vb)。制备方法4在反应路线4中给出：反应路线4其中的每个符号均与上文所定义的相同。[制备方法5]

将4，7-二氢-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酯衍生物(va)在合适的不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，醚类，如四氢呋喃和1，4-二恶烷)中，在合适的还原剂(例如，氢化锂铝)存在的条件下于30至110℃的温度范围内搅拌，以得到结构式(Ic)所示的4，7-二氢-4-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮衍生物。然后，将所述衍生物在合适的溶剂(例如，二氯甲烷或氯仿)中与合适的氧化剂(例如，二氧化锰)在10至80℃的温度范围内一同搅拌，得到5-甲酰基衍生物。然后，将衍生物(Id)在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，醚类，如四氢呋喃和乙醚)中于0至80℃的温度范围内与格氏试剂共同搅拌，得到相应的二级醇衍生物(Ie)。将该化合物(Ie)在合适的溶剂(例如，卤代烃类，如二氯甲烷或氯仿)中与合适的氧化剂(例如，金属氧化物，如二氧化锰)在10至80℃的温度范围内一同搅拌，得到5-羰基衍生物。制备方法5在反应路线5中给出：反应路线5其中，R²⁵为烃类残基，其他符号与上文所定义的相同。

R²⁵所示的烃类残基与上述R⁴所示的可被烃类残基任意取代的羰基中的烃类残基意义相同。[制备方法6]

将4，7-二氢-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酯衍生物(Ia′)在合适的不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，卤代烃类，如二氯甲烷，和醚类，如四氢呋喃，乙醚和二噁烷)中，与用合适铝试剂[例如，三甲基铝和氢化二异丁基铝(DIBAL)]和酰胺在10至100℃的温度范围内共同搅拌，以得到4，7-二氢-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸胺衍生物(Ia″)。将该衍生物(Ia″)在不对主反应产生不良影响的合适溶剂(例如，四氢呋喃和乙醚)中于-78℃至80℃的温度范围内与格氏试剂共同搅拌，得到相应的酮衍生物(If)。制备方法6在反应路线6中给出：反应路线6其中，R²⁶为烷基或芳基；R²⁷和R²⁸均为氢或烃类残基；其他符号与上文所定义的相同。

上述R²⁶所示的烷基和芳基与上文所定义的相同。

上述R²⁷和R²⁸所示的烃类残基与上述R⁴所示的可被烃类残基任意取代的羰基中的烃类残基意义相同。[制备方法7]

将4，7-二氢-5-羟甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮衍生物(Ia_)在合适的不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，卤代烃类，如二氯甲烷；醚类，如四氢呋喃，乙醚和二噁烷；和吡啶)中，与用合适的卤化试剂(例如，亚硫基氯和甲磺酰氯)在0至100℃的温度范围内共同搅拌，以得到4，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-酮衍生物(Ig)。将所述衍生物(Ig)在不对主反应产生不良影响的合适溶剂(例如，四氢呋喃和乙醚；和酰胺，如二甲基甲酰胺)中与合适的亲核试剂共同搅拌，得到相应的5-取代衍生物(Ih)。制备方法7在反应路线7中给出：反应路线7

其中，X′为一离去基团，Z为一可被烃类残基任意取代的氧原子，硫原子或氮原子，其他符号与上文所定义的相同。

作为上述X′所示的离去基团，可以是，例如，易于与亲核试剂[例如，由-YR¹⁶所示的具有带负电荷杂原子(例如，氧原子，硫原子和氮原子)的烃类残基]发生取代反应的基团。具体为，例如，芳烷氧基(例如，乙酰氧基)，烷基磺酰氧基(例如，甲基磺酰氧基)和烷基-芳基磺酰氧基(例如，p-甲基苯磺酰氧基)。

可被上述任意取代的氮原子所带的烃类残基与上述R⁴所示的可被烃类残基任意取代的羰基上的烃类残基的意义相同。[制备方法8]

将4，7-二氢-5-甲酰基噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮衍生物(Ih)在合适的不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，醚类，如四氢呋喃，乙醚和二恶烷；和吡啶)中，与用合适的Wittig试剂在0至100℃的温度范围内共同搅拌，以得到4，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮衍生物(Ij)。将所述衍生物(Ij)在不对主反应产生不良影响的合适溶剂(例如，醇类，如乙醇，酯类，如乙酸乙酯，醚类，如四氢呋喃，乙醚和酰胺，如二甲基甲酰胺)中与合适的还原试剂[例如，以氢气，催化剂(例如，钯-碳催化剂)氢化]共同搅拌，得到相应的5-取代衍生物(Ik)。制备方法8在反应路线8中给出：反应路线8

其中，R²⁹和R³⁰均为氢或烃类残基，其他符号与上文所定义的相同。

由R²⁹和R³⁰所示的烃类残基与可被上述R⁴所示的可被烃类残基任意取代的羰基上的烃类残基的意义相同。[制备方法9]

将4，7-二氢-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸酯衍生物(Ia′)在合适的不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，醚类，如四氢呋喃和二噁烷；和醇类，如乙醇)中，通过加入酸(例如，无机酸，如盐酸)或碱的水溶液(例如，1-4N的碱金属氢氧化物水溶液，如氢氧化钠，氢氧化钾和氢氧化锂)在搅拌下于10至100℃的温度范围内进行氢解反应。将产生的5-羧酸衍生物(In)在不对主反应产生不良影响的合适溶剂中在50至200℃的温度范围内加热，得到相应的去羧基衍生物(In)。制备方法9在反应路线9中给出：反应路线9

其中，每个符号均与上文所定义的相同。[制备方法10]

由2-氨基噻吩衍生物(ii)作为起始物，以例如下述A或B的方法制备脲衍生物(II)。1.方法A：将通过制备方法1中所述方法制备的2-氨基噻吩衍生物(ii)与异氰酸衍生物反应。该异氰酸衍生物可以是由结构式R¹²-NCO(其中，R¹²与上文所定义的相同)所代表的衍生物。化合物(ii)或其盐与异氰酸衍生物的反应是在一种不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，四氢呋喃，吡啶，二恶烷，苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯，二甲苯)中，在15至130℃的温度范围内进行的。以化合物(ii)为1当量，所用异氰酸衍生物的量为1至5当量，优选1.1至2.5当量。反应时间可由几小时到几天，优选范围为15分钟至两天。2.方法B：将酰胺[例如，由结构式R¹²-NH₂所代表的化合物(其中R¹²与上文所定义的相同)]加成到异氰酸衍生物上，该异氰酸衍生物通过将2-氨基噻吩衍生物(ii)或其盐与光气或一当量的其化合物[例如，二光气，如双(三氯甲烷)碳酸盐，三光气，如三氯甲基氯甲酸盐]反应制得。化合物(ii)或其盐与光气或一当量的其化合物的反应是在一种不对反应产生不良影响的溶剂(例如，二恶烷，四氢呋喃，苯，甲苯，二甲苯，1，2-二氯乙烷，氯仿)中，在40至120℃的温度范围内进行的。所用光气或一当量的其化合物的量为0.5至2当量，优选0.9至1.1当量。反应时间可由几分钟到几天，优选范围为15分钟至两天。酰胺的加成反应是在一种不对反应产生不良影响的溶剂(例如，吡啶，四氢呋喃，二恶烷，苯，1，2-二氯乙烷，氯仿，甲苯，二甲苯)中，在15至130℃的温度范围内进行的。所用胺的量为1至5当量，优选1.1至3当量。反应时间可由几分钟到几天，优选范围为15分钟至两天。

将这样制得的化合物(XV)或其盐以碱处理进行闭环反应以制成噻吩并[2，3-d]吡啶衍生物(XVI)。闭环反应在不对反应产生不良影响的溶剂中进行。溶剂可以是醇类，如甲醇，乙醇或丙醇，以及醚类，如二噁烷或四氢呋喃。

作为碱可以是，例如，碱金属醇盐，如甲醇钠，乙醇钠或异丙醇钠，及碱金属氢化物，如氢化钠。

以化合物(XV)为1当量，所用碱的量为1至5当量，优选1.5至3当量。

反应温度的范围为10℃至所用溶剂的沸点，优选从25℃至所用溶剂的沸点。

反应时间可由几分钟到几天，优选范围为10分钟至两天。

将化合物(XI)和卤代芳烷衍生物在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)中，在碱(例如，有机碱，如吡啶或三乙胺)存在下于10至100℃的温度范围内搅拌，以制得2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物(IIa)。然后，将该化合物(IIa)在不对主反应产生不良影响的合适溶剂(例如，卤代烃，如四氯化碳或氯仿)中在α，α′-偶氮二异丁晴存在的条件下与N-溴丁二酰亚胺(NBS)共同搅拌，得到化合物(IIb)。然后，将该化合物在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，晴类，如乙晴，醇类，如乙醇)中，在碱存在下于10至100℃的温度范围内与各种胺类共同搅拌，以制得化合物(II)。必要时，可用合适的酸(例如，盐酸或草酸)将该化合物制成相应的盐。

制备方法10在反应路线10中给出：反应路线10

其中，每个符号均与上文所定义的相同。[制备方法11]

将2-氨基噻吩衍生物(xvii)的氨基保护(例如，Boc)，将其按照T.Hirohashi et al.[Ger.Pat.，2155403(1972)]的方法，或M.Nakanishi etal.[Jap.Pat.，73，01664(1973)]的方法在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)中在碱存在的条件下于0至100℃的温度范围内与卤代芳基衍生物共同搅拌，以制得衍生物(xviii)。将所制得衍生物在合适的溶剂(例如，丙酮或甲基乙基酮)中与合适的盐(例如，碘化锂)共同搅拌，得到衍生物(xix)。将该衍生物以合适的胺类(例如，氨)进行取代反应，制得衍生物(xx)，在将此衍生物在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，甲苯，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，甲醇或乙醇)中于30至120℃的温度范围内搅拌，以引发去氢-环化反应，从而制得衍生物(VIIa)，必要时可加入合适的催化剂(例如，乙醇钠或甲基苯磺酸)。将所述化合物在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)中，在碱(例如，有机碱，包括碳酸钾，吡啶和三乙胺)存在的条件下，于30至120℃的温度范围内与卤代芳烷衍生物共同搅拌，制得2-氧代噻吩并[2，3-e]氮杂_衍生物(VIIb)。然后，将所述化合物(VIIb)在溶剂(例如，卤代烃类，包括四氯化碳和氯仿)中，在α，α′-偶氮二异丁晴存在的条件下，于30至100℃的温度范围内与N-溴丁二酰亚胺(NBS)共同搅拌，得到化合物(VIIc)。将所述化合物在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，酰胺类，包括二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，晴类，包括乙晴，和醇类，包括乙醇)中，在碱存在的条件下，于10至100℃的温度范围内与各种胺类共同搅拌，制得化合物(VId)。必要时，可用合适的酸(例如，盐酸或草酸)将所述化合物制成相应的盐。制备方法2在反应路线11中给出：反应路线11

其中，每个符号均与上文所定义的相同。[制备方法12]

将可通过制备方法1中所述的方法制备的2-氨基噻吩衍生物的氨基保护(例如，Boc)，将其在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，酰胺类，包括二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)中在碱(例如，有机碱，包括碳酸钾，吡啶和三乙胺)存在的条件下于10至100℃的温度范围内与卤代芳烷衍生物共同搅拌，以制得衍生物(xxi)。将所制得衍生物在合适的溶剂(例如，甲醇，四氢呋喃)中以合适的碱(例如，氢氧化钠)进行碱性水解，将由此制得的衍生物在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，甲苯，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙醇)中于0至100℃的温度范围内与DPPA共同搅拌，将所得产物用合适的醇类(例如，乙醇)制成氨基甲酸酯衍生物(xxii)。将所述衍生物在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺)中在碱(例如，乙醇钾)存在的条件下于0至100℃的温度范围内搅拌，制得噻吩并[2，3-d]咪唑-2-酮衍生物(VIIe)。将所述衍生物在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，酰胺类，包括二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺)中在碱存在的条件下于0至100℃的温度范围内与卤代烷类衍生物共同搅拌，制得化合物(VIIf)。然后，将所述化合物(VIIf)在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，卤代烃类，包括四氯化碳和氯仿)中，在α，α′-偶氮二异丁晴存在的条件下，于30至100℃的温度范围内与N-溴丁二酰亚胺(NBS)共同搅拌，得到化合物(VIIg)。再将所述化合物在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，酰胺类，包括二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，晴类，包括乙晴，醇类，包括乙醇)中，在碱存在的条件下，于10至100℃的温度范围内与多种胺类共同搅拌，得到化合物(VIIh)。必要时，可用合适的酸(例如，盐酸或草酸)将所述化合物制成相应的盐。制备方法12在反应路线12中给出：反应路线12

其中，每个符号均与上文所定义的相同。[制备方法13]

由制备方法1中所述方法制得的2-氨基噻吩衍生物(ii)或其盐作为起始物，按照J.M.Barker et al.[J.Chem.Res.(M)，1980，113；J.Chem.Res.(s)，6(1980)]的方法制备4，5-二氢-7-羟基-5-氧代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯衍生物(VIIj)。具体为，将2-氨基噻吩衍生物(ii)或其盐与丙二酸酯反应制得化合物(xxii)，将该化合物在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，酰胺类，包括二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)中在合适的碱(例如，氢氧化钠)存在的条件下于10至100℃的温度范围内搅拌，制得衍生物(VIIj)。将所述衍生物(VIIj)在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，酰胺类，包括二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)中，在碱(例如，有机碱，包括碳酸钾，吡啶和三乙胺)存在的条件下于10至100℃的温度范围内与卤代芳烷衍生物共同搅拌，制得衍生物(VIIk)。再将所述衍生物(VIIk)在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，卤代烃类，包括四氯化碳和氯仿)中，在α，α′-偶氮二异丁晴存在的条件下，于30至100℃的温度范围内与N-溴丁二酰亚胺(NBS)共同搅拌，得到化合物(VIIm)。然后，将所述化合物在不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，酰胺类，包括二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，晴类，包括乙晴，醇类，包括乙醇)中，在碱存在的条件下，于10至100℃的温度范围内与多种胺类共同搅拌，得到化合物(VIIn)。必要时，可用合适的酸(例如，盐酸或草酸)将所述化合物制成相应的盐。制备方法13在反应路线13中给出：反应路线13

其中，每个符号均与上文所定义的相同。[制备方法14]

将1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸酯衍生物(Va′)在合适的不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，卤代烃类，包括二氯甲烷，和醚类，包括四氢呋喃，乙醚和二噁烷)中，与用合适铝试剂[例如，三甲基铝，三乙基铝和氢化二异丁基铝(DIBAL)]和胺类反应制得的酰胺铝衍生物在10至100℃的温度范围内共同搅拌，以得到1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸胺衍生物(Va″)。将所述衍生物(Ia″)在合适溶剂(例如，四氢呋喃和乙醚)中于0℃至80℃的温度范围内与格氏试剂共同搅拌，得到相应的酮衍生物(Vc)。制备方法14在反应路线14中给出：反应路线14

其中，R²⁶为烷基或芳基；R²⁷和R²⁸均为氢或烃类残基；其他符号与上文所定义的相同。

上述R²⁶所示的烷基和芳基与上文所定义的相同。

上述R²⁷和R²⁸所示的烃类残基与上述R′所示的可被烃类残基任意取代的羰基中的烃类残基意义相同。[制备方法15]

将1，4-二氢-4-氧代吡啶并[2，3-b]吡啶-3-羧酸酯衍生物(Vd)在合适的不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，卤代烃类，包括二氯甲烷，和醚类，包括四氢呋喃，乙醚和二噁烷)中，与用合适铝试剂[例如，三甲基铝，三乙基铝和氢化二异丁基铝(DIBAL)]和胺类反应制得的酰胺铝衍生物在10至100℃的温度范围内共同搅拌，以得到1，4-二氢-4-氧代吡啶并[2，3-b]吡啶-3-羧酸胺衍生物(Vd′)。将所述衍生物在合适的不对主反应产生不良影响的溶剂(例如，四氢呋喃和乙醚)中于0℃至80℃的温度范围内与格氏试剂共同搅拌，得到相应的酮衍生物(Ve)。制备方法15在反应路线15中给出：反应路线15

其中，R²⁶为烷基或芳基；R²⁷和R²⁸均为氢或烃类残基；其他符号与上文所定义的相同。

上述R²⁶所示的烷基和芳基与上文所定义的相同。

上述R²⁷和R²⁸所示的烃类残基与上述R′所示的可被烃类残基任意取代的羰基中的烃类残基意义相同。[制备方法16]

在不对主反应产生不良影响的合适溶剂(例如，醚类，包括1，2二甲氧基乙烷，四氢呋喃和二噁烷，和醇类，包括乙醇)中。在等摩尔或过量的(2至10当量)合适的碱(例如，碳酸钠)存在的条件下，向溶液中加入合适的芳基硼酸衍生物(例如，硼酸苯基酯，硼酸3-甲氧基苯基酯和4-乙氧羰基苯基硼酸酯)。在惰性气体(例如，氩气)存在下，向混合物中加入合适的催化剂[例如，钯金属，包括四(三苯基磷化氢)钯]。在10℃至100℃的温度范围内将混合物搅拌几分钟至几小时。将不溶物与所要衍生物(Iq)分离。制备方法16在反应路线16中给出：反应路线16

其中，R³⁰为任意取代的芳基，其他符号均与上文所定义的相同。

作为如上述方法制成的本发明的化合物的盐，优选生理可接受的酸加成盐。这些盐类的离子包括，与无机酸(例如，盐酸，溴氢酸，硝酸，硫酸和磷酸)的加成盐，或与有机酸(例如，甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，和p-甲基苯磺酸)的加成盐。进一步，当本发明的混合物(I)具有如-COOH的酸性基团时，这个化合物(I)可以与无机碱(例如，碱金属或碱土金属如钠，钾，钙和镁；氨)或有机碱(例如，三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇铵，二乙醇铵，三乙醇铵，二环己胺和N，N′-二苄乙基二胺)形成盐。

本发明的化合物或其盐特别优选的离子包括3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-4，7-二氢-7-(2-甲氧苄基)-2-(4-甲氧苯基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶-5--羧酸乙酯，3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-4，7-二氢-7-(2-氟苄基)-2-(4-甲氧苯基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯，2-(4-乙酰胺基苯基)-3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-4，7-二氢-7-(2-氟苄基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯，5-苄基甲基胺基甲基-1-(2-氯-6-氟苄基)-2，4(1H，3H)-二氧代-6-(4-甲氧苯基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶，5-苄基甲基胺基甲基-1-(2-氯-6-氟苄基)-2，4(1H，3H)-二氧代-6-(4-甲氧苯基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶，5-benzoul-3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-4-氧代-2-(4-丙酰胺基苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶，5-苯甲酰基-3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-2-(4-N′-甲基脲基苯基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶，3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-5-异丁基-4-氧-2-(4-丙酰胺基苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶，3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-2-5-异丁基-(4-N′-甲基脲基苯基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶，3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-2-(4-N′-甲基脲基苯基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-(N-异丙基)羧酸胺，3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-2-(4-N′-甲基脲基苯基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-(N-异丙基-N-甲基)羧酸胺，3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-2-(4-N′-甲基脲基苯基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-(N-苄基-N-甲基)羧酸胺，或它们的盐。

由上述方法制成的本发明的化合物或其盐可以通过常规的分离手段，如重结晶，蒸馏和色谱法进行分离和纯化。当以游离态制成化合物(I)时，可通过周知的常规手段或与之类似方法将其转变为它的盐，反之，当化合物(I)以盐的形式获得时，可将其转变为游离态或任意其它盐类。

当本发明的化合物或其盐为最佳的活性化合物时，可通过常规光学分离手段将其分离为d-化合物和I-化合物。

由于本发明的化合物具有GnRH拮抗活性和较低毒性，可将其用于恒温动物(例如，人，猴，牛，马，狗，猫，兔，鼠)，通过GnRH受体拮抗作用抑制促性腺激素的分泌而安全地治疗雄性激素和雌性激素依赖性疾病，以及由这些激素过量分泌所导致的疾病。具体为，本发明的化合物可有效地用作预防剂或治疗剂以防止或治疗多种激素依赖性疾病，例如，性激素依赖性癌症(例如，前列腺癌，子宫内膜癌，胸腺癌，垂体腺瘤)，良性前列腺增生，子宫肌瘤，子宫内膜异位，性早熟，经闭，经前综合症，多晶性眼综合症，普通痤疮。本发明的化合物还可有效用作两性受精控制剂(例如，怀孕控制剂和月经周期控制剂)。本发明的化合物可进一步用作雄性或雌性的避孕药及用作雌性的排卵诱导剂。本发明的化合物可通过利用停药后所导致的反跳作用用作不育症治疗剂。进一步，本发明的化合物可用作畜牧业中动物发情周期调节剂，还可用作改善食用肉质量或加快动物生长的物质。另外，本发明的化合物可用作渔业中提高产卵量的制剂。本发明的化合物可单独使用，也可与甾体或非甾体抗雄激素剂联合使用。本发明的化合物可用作抑制血浆中胆固醇浓度的一过性升高，这种升高发生在服用GnRH超拮抗剂，如亮丙瑞林乙酸酯时。本发明的化合物可通过与化疗试剂的联合使用有效地治疗癌症。在对前列腺癌的治疗中，化疗试剂的例子包括，异环磷酰胺，UFT，阿霉素，匹来霉素，顺氯氨铂及类似物。在对胸腺癌的治疗中，化疗试剂的例子包括，环磷酰胺，5-FU，UFT，氨甲氨甲喋呤，阿霉素，丝裂霉素C，米托恩醌及类似物。

当在畜牧业和渔业中作为上述疾病的预防剂和治疗剂使用本发明的化合物时，可按照公知的方法口服或非口服给药。将其与药学可接受的载体混合，通常以固体制剂，如片剂，胶囊剂，颗粒剂或粉末剂的形式口服给药，或者以静脉，皮下剂或肌注的形式非口服给药，或者以栓剂或舌下片的形式给药。进一步还可将其以缓释制剂，如舌下片或微囊的形式在舌下，皮下或肌肉内给药。每日剂量根据下列情况而定：病情；年龄，性别，体重和给药个体的敏感性差别；给药时间和间隔，药物制剂的性质，剂型和制剂种类；有效成分的类型，剂量范围虽然无特别限制，但对于恒温动物每1kg体重通常为0.01至10mg，优选0.02至2mg，特别优选0.01至1mg，给药次数通常为每天一次或分为2至4次给药。当用于畜牧业或渔业时，每日剂量按照上述类似条件而定，剂量范围为，对于给药动物和鱼的每1kg体重为0.001至5mg，优选0.002至2mg，给药次数为每天一次或分为2至3次给药。

作为上述药学可接受的载体可使用多种常规有机或无机载体，并在固体制剂中加入赋形剂，润滑剂，粘结剂和崩解剂；在液体制剂中加入溶剂，助溶剂，悬浮剂，等渗剂，缓冲剂和镇痛剂。必要时，可进一步加入如防腐剂，抗氧剂，调色剂和调味剂等添加剂。

上述赋形剂优选的例子包括乳糖，蔗糖，D-甘露糖醇，淀粉，结晶纤维素和易挥发的二氧化硅。上述润滑剂优选的例子包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石粉和胶体硅。上述粘结剂优选的例子包括结晶纤维素，蔗糖，D-甘露糖醇，糊精，羟丙基纤维素，羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。上述崩解剂优选的例子包括淀粉，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，交联羧甲醚纤维素钠和羧甲基淀粉钠。上述溶剂优选的例子包括注射用水，乙醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油和玉米油。上述助溶剂优选的例子包括聚乙二醇，丙二醇，D-甘露糖醇，苯甲酸苄酯，乙醇，Tris-氨基甲烷，三乙醇胺，碳酸钠和柠檬酸钠。上述悬浮剂优选的例子包括表面活性剂，例如，硬脂酸三乙醇胺，十二烷基硫酸钠，十二烷基氨基丙酸，卵磷脂，洁而灭，氯苄乙铵和单硬脂酸甘油酯；和亲水性高聚物，例如聚乙烯乙醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。上述等渗剂优选的例子包括氯化钠，甘油和D-甘露糖醇。上述缓冲剂优选的例子包括缓冲溶液如磷酸盐，乙酸盐，碳酸盐和柠檬酸盐缓冲液。上述镇痛剂优选的例子包括苄醇。上述防腐剂优选的例子包括p-羟基苯甲酸酯，氯代丁醇，苄醇，苯乙醇，脱氢乙酸，山梨酸。上述抗氧剂优选的例子包括亚硫酸盐和抗坏血酸。

可向本发明化合物中加入，例如，悬浮剂，助溶剂，稳定剂，等渗剂和防腐剂，然后将混合物按照公知的方法制成如下制剂，如静脉用制剂，皮下制剂或肌肉注射剂。必要时，可用公知的方法将这些注射剂制成冻干制剂。

上述药物制剂的例子有口服制剂(例如，稀释粉末，颗粒剂，胶囊和片剂)，注射液，滴注液，胃肠外制剂(例如，鼻用制剂，透皮制剂等)，膏剂(直肠用膏剂，阴道用膏剂等)及类似物。

这些药物制剂可用制备药物制剂时公知的方法制备。

可将本发明化合物或其盐制成与辅料一起制成水基注射液，所用辅料有，分散剂[例如，Tween 80(Atlas Powder，U.S.A.)，HCO 80(NikkoChemicals，Japan)，聚乙二醇，羧甲基纤维素，藻酸钠等]，防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，苄醇等)，等渗剂(例如，氯化钠，甘露糖醇，山梨醇，葡萄糖等)及类似物；或通过在植物油(例如，橄榄油，芝麻油，棉籽油，玉米油等)，丙二醇及类似物中溶剂，悬浮或乳化制成油基注射液。

在制备口服使用的药物制剂时，将本发明的化合物及其盐压制成型，例如，与填充剂(例如，乳糖，蔗糖，淀粉等)，崩解剂(例如，淀粉，碳酸钙等)，粘结剂(例如，淀粉，阿拉伯胶，羧甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素等)或润滑剂(例如，滑石粉，硬脂酸镁，聚乙二醇6000等)及类似物共同压制成型。必要时，可将这些制剂通过周知的方法包衣以达到掩盖气味，包被肠溶衣或长效的目的。这些包衣材料的例子可以是羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙二醇，Tween 80，pluronic F68，乙酰邻苯二甲酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，乙酰琥珀酸羟甲基纤维素，Eudragit(异丁烯酸与丙烯酸的一种共聚物；Rohm，Germany制造)，红色氧化铁及类似物。可按照公知的方法在肠溶衣和核之间加入次包衣层。

在制备胃肠外用制剂时，可将本发明化合物或其盐以其本身或其盐的形式按照公知的方法制成固体，半固体或液体制剂的形式用于胃肠外给药。例如，固体制剂以如下方法制备。将本发明的化合物以其本身或添加/混合下述辅料后制成粉末制剂，辅料有填充剂(例如，乙二醇，甘露醇，淀粉，微晶纤维素等)，增稠剂(例如，天然胶，纤维素衍生物，丙烯酸高聚物等)。

制备液体制剂时，以与制备注射液类似的方法制备油性或水性悬浮液。在制备半固体制剂时，优选将其制成水性或油性胶或油膏。这些制剂均可含有pH调节剂(例如，碳酸，磷酸，柠檬酸，盐酸，氢氧化钠等)，抗菌剂(例如，p-羟基苯甲酸盐，氯代丁醇，氯化苯甲羟铵等)及类似物。

在制备油膏剂时，例如，可将本发明的化合物或其盐制成油性或水性固体，半固体或液体油膏剂。在上述制剂中可应用的油基材料有高级脂肪酸甘油酯[例如，可可酯，Witepsols(Dynamite-Nobel制造)等]，中等分子量脂肪酸[例如，Miglyols(Dynamite-Nobel制造)等]和植物油(例如，芝麻油，豆油，棉籽油等)及类似物。水性基质材料的例子有聚乙二醇和丙二醇，用于水性胶的基质材料有天然胶，纤维素衍生物，乙烯高聚物，丙烯酸高聚物等。

通过下述参考例、处理例和测试例更具体地说明本发明，但是并不因此限制本发明的范围。

¹H-NMR谱是用Varian GEMINI200(200MHz)型分光计、JEOLLAMBDA300(300MHz)型分光计或Brucker AM 500(500MHz)型分光计测得的，用四甲基硅烷作为内标。所有的数值都以ppm表示。

本发明说明书中的符号具有下述含义：s：单重峰，d：双重峰，t：三重峰，dt：两个三重峰，m：多重峰，br：宽峰参考例12-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸乙酯

在氰基乙酸乙酯(6.1克，50毫摩尔)、硫(1.61克，50毫摩尔)、三乙胺(3.5毫升，25毫摩尔)和二甲基甲酰胺(10毫升)的混合物中于45℃搅拌下经20分钟滴加入苯基乙醛(50％邻苯二甲酸二乙酯溶液；12.05克，50毫摩尔)。将该混合物于45℃搅拌9小时，浓缩反应混合物。将所得残余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠水溶液洗涤，然后干燥(硫酸镁)，接着在减压下蒸掉溶剂。残余物在硅胶上进行色谱，然后从乙醚-己烷中结晶而得淡黄色片(5.55克，45％)，熔点124.5-125.5℃(文献中的参考值设123-124℃)。C₁₃H₁₃NO₂S的元素分析：

       C(％)    H(％)   N(％)计算值：    63.13；    5.30；    5.66实测值：    62.99；    5.05；    5.63¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，4.30(2H，d，J＝7.1Hz)，5.97(2H，br)，7.17-7.46(6H，m).IR(KBr)：3448，3320，1667，1590，1549cm^-1.参考例22-氨基-4-甲基-5-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯

将4-甲氧基苯基丙酮(16.5克，0.10摩尔)、氰基乙酸乙酯(12.2克，0.10摩尔)、乙酸铵(1.55克，20毫摩尔)、乙酸(4.6毫升，80毫摩尔)和苯的混合物回流加热24小时，通式用Dean-Stark装置除去反应混合物中产生的水。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间。有机层用氯化钠水溶液洗涤，然后干燥(硫酸镁)，减压下蒸掉溶剂。在残余物的醇(30毫升)溶液中加入硫(3.21克，0.10摩尔)和二乙胺(10.4毫升，0.10摩尔)。将混合物在50-60℃搅拌2小时，然后浓缩，浓缩液用乙酸乙酯萃取。用氯化钠水溶液洗涤萃取液并干燥(硫酸镁)，然后减压蒸掉溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱，从乙醚-己烷中结晶而得淡黄色片(11.5克，40％)，熔点79-90℃。C₁₅H₁₇NO₃S的元素分析：

       C(％)    H(％)   N(％)   S(％)计算值：    61.83；    5.88；    4.81；    11.01实测值：    61.81；    5.75；    4.74；    10.82¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.28(3H，s)，3.83(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，6.05(2H，brs)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz).IR(KBr)：3426，3328，1651，1586，1550，1505，1485cm^-1.FAB-MS m/z：291(M⁺)参考例3用不同的丙酮衍生物代替4-甲氧基苯基丙酮，按照基本上与参考例2相同的方法制得表1所列化合物。表1

参考例3化合物号	R20	R21	产率(％)	熔点(℃)
					1	甲基	苯基	40	64-65
2	甲基	2-甲氧基苯基	12	70-71

参考例4{3-乙氧羰基-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噻吩-2-基}氨基亚甲基丙二酸二乙酯

在参考例2制备的化合物(10克，343.3毫摩尔)中加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(7.45克，34.5毫摩尔)。在120℃搅拌混合物2小时。冷却后，在反应混合物中加入乙醚以沉淀结晶。过滤收集结晶并用乙醚再次洗涤，然后在减压下用五氧化二磷干燥而得淡黄色结晶(14.2克，90％)，熔点122-123℃。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，2.34(3H，s)，3.85(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，4.45(2H，q，J＝7.2Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，8.22(1H，d，J＝13.4Hz)，12.74(1H，d，J＝13.1Hz).IR(KBr)：2984，1720，1707，1688，1653，1599，1518，1499cm^-1.参考例5

用参考例3制得的化合物或者市售的不同噻吩化合物作为起始物，按照基本上与参考例4相同的方法制得表2所列化合物。表1

参考例5化合物号	R20	R21	产率(％)	熔点(℃)
					1	甲基	苯基	92	108-109
2	苯基	甲基	92	137-138
					3	甲基	H	92	132-133
4	甲基	2-甲氧基苯基	100	无定形

参考例6{3-羰基-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噻吩-2-基}氨基亚甲基丙二酸二乙酯

在60-70℃搅拌下，在参考例4制备的化合物(7.0克，15.2毫摩尔)的二恶烷(20毫升)溶液中加入氢氧化钾(5.0克，75.7毫摩尔)的乙醇(30毫升)溶液。将混合物在相同温度范围搅拌1小时，然后在室温放置1小时。于冰冷却下，在该反应混合物中加入2N盐酸(40毫升，80毫摩尔)。减压浓缩反应混合物。过滤收集所得黄色沉淀，用冷水和乙醇的混合物洗涤，然后在减压下用五氧化二磷干燥而得黄色粉末(6.1克，93％)，熔点184-187℃。¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.30(3H，s)，3.80(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，7.03(2H，d，J＝8.7Hz)，7.37(2H，d，J＝8.7Hz)，8.08(1H，d，J＝13.6Hz)，12.41(1H，d，J＝13.6Hz).IR(KBr)：3422，2980，1719，1653，1607，1551，1512cm^-1.参考例7

用参考例5制得的化合物作为起始物，按照基本上与参考例6相同的方法制得表3所列化合物。表1

参考例7化合物号	R20	R21	产率(％)	熔点(℃)
					1	甲基	苯基	98	187-190
2	苯基	甲基	65	173-175
					3	甲基	H	94	187-189
4	甲基	2-甲氧基苯基	88	167-169

参考例84-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯

90℃搅拌下，在聚磷酸酯(PPE)(90毫升)中分量加入参考例6制得的化合物(6.0克，13.8毫摩尔)。于相同温度搅拌混合物30分钟。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠水溶液洗涤，然后干燥(硫酸镁)，接着减压蒸掉溶剂。残余物在硅胶上进行色谱而得黄色粉末(3.65克，77％)。对于用作元素分析的样品，将粉末从乙醇中重结晶而得黄色结晶，熔点162-163℃。C₁₈H₁₇NO₄S的元素分析：

   C(％)    H(％)   N(％)   S(％)计算值：62.96；    4.99；    4.08；    9.34实测值：62.89；    5.04；    4.01；    9.34¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.47(3H，t，J＝7.1Hz)，2.63(3H，s)，4.87(3H，s)，4.49(2H，q，J＝7.1Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，8.84(1H，s)，12.11(1H，s).IR(KBr)：3434，2992，1692，1601，1582，1535，1504cm^-1.FAB-MS m/z：344(MH⁺)参考例9

用参考例7制得的化合物作为起始物，按照基本上与参考例8相同的方法制得表4所列化合物。表4

参考例9化合物号	R20	R21	产率(％)	熔点(℃)
					1	甲基	苯基	60	155-157
2	苯基	甲基	69	146-147
					3	甲基	H	21	175-177
4	甲基	2-甲氧基苯基	73	无定形

参考例104-羟基-2-(4-硝基苯基)-3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯

在参考例9制备的化合物(3.76克，12.0毫摩尔)的浓硫酸(10毫升)溶液中滴加入冰冷却的硝酸钠(1.27克，15.0毫摩尔)的浓硫酸(5毫升)溶液。将混合物在相同温度搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰水中，然后用氯仿萃取。萃取液用氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，然后减压蒸掉溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱而得黄色粉末，将其从乙醇中重结晶而得黄色结晶(1.75克，41％)，熔点260-261℃。C₁₇H₁₄N₂O₅S的元素分析：

       C(％)    H(％)   N(％)计算值：    56.98；    3.94；    7.82实测值：    56.66；    3.91；    7.86¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.49(3H，t，J＝7.1Hz)，2.70(3H，s)，4.51(2H，q，J＝7.1Hz)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，8.34(2H，d，J＝8.8Hz)，8.89(1H，s)，12.27(1H，s).IR(KBr)：3002，1692，1605，1514，1350，1290cm^-1.FAB-MS m/z：358(MH⁺)参考例114-羟基-5-羟甲基-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶

室温下(15-35℃，以下使用相同的范围)在氢化锂铝(0.0326克，0.87毫摩尔)的无水四氢呋喃悬浮液(6毫升)中滴加入参考例8制备的化合物(0.20克，0.58毫摩尔)的无水四氢呋喃(3毫升)溶液。然后于室温将该混合物搅拌30分钟，向其中加入Rochelle盐水溶液。过滤除去所得沉淀。在此过程中，如果必要，可以回流加热反应混合物以完成反应。用乙醇和氯仿洗涤沉淀，将其与滤液合并，减压浓缩。将浓缩液分配在乙酸乙酯和氯化钠水溶液之间。干燥(硫酸镁)有机层，减压下蒸掉溶剂而得白色结晶(0.13克，74％)。熔点＞300℃。¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ：2.55(3H，s)，3.81(3H，s)，4.41(2H，s)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz)，7.75(1H，s).IR(KBr)：3210，2930，1613，1506，1255cm^-1.FAB-MS m/z：302(MH⁺)参考例122-苯甲酰基-4-羟基-3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯

在氮气氛中于冰冷却下，在参考例7制备的化合物3(5.0克，15.3毫摩尔)及无水氯化铝(8.6克，64.5毫摩尔)硝基甲烷(100毫升)混合物中逐滴加入苯甲酰氯(3.6毫升，31.0毫摩尔)。将该混合物于室温搅拌1小时，然后于50℃搅拌14小时。将反应混合物倒入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，然后减压蒸掉溶剂而得棕色粉末(7.85克)。在120℃搅拌下将粉末分量加到聚磷酸酯(PPE)中。将混合物在相同温度搅拌90分钟，然后倒入冰水中，接着用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，然后减压蒸掉溶剂。残余物在硅胶上进行色谱而得黄色粉末(0.82克，16％)。对于用作元素分析的样品，将粉末状肠胃从氯仿-甲醇中重结晶而得黄色结晶。熔点241-243℃。C₁₈H₁₅NO₄S·0.25H₂O的元素分析：

       C(％)    H(％)   N(％)计算值：    62.51；    4.52；    4.05实测值：    62.77；    4.22；    4.30¹H-NMR(200MHz，CDCl₃-CD₃OD)δ：1.49(3H，t，J＝7.1Hz)，2.71(3H，s)，4.53(2H，q，J＝7.1Hz)，7.49-7.70(3H，m)，8.96(1H，s).IR(KBr)：3004，1692，1638，1603，1582，1537，1431cm^-1.参考例132-苯基乙酰基-4-羟基-3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯

用参考例7制备的化合物3(10.0克，30.55毫摩尔)，基本上按照与参考例12相同的方法，用苯基乙酰氯代替苯甲酰氯即制得上面的标题化合物(1.47克，14％)。熔点208-214℃。C₁₉H₁₇NO₄S·0.1乙酸乙酯的元素分析：

       C(％)    H(％)   N(％)计算值：    63.98；    4.93；    3.85实测值：    64.25；    4.66；    3.52¹H-NMR(200MHz，CDCl₃-CD₃OD)δ：1.47(3H，t，J＝7.1Hz)，2.99(3H，s)，4.20(2H，s)，4.49(2H，q，J＝7.1Hz)，7.26-7.41(5H，m)，8.96(1H，s)，12.50(1H，s).IR(KBr)：3424，2986，1694，1601，1580，1535，1495，1439cm^-1.参考例142-溴代-4-羟基-3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯

在参考例7制备的化合物3(17.8克，54.4毫摩尔)和吡啶(22毫升，0.272毫摩尔)的氯仿(120毫升)溶液中逐滴加入溴(3.4毫升，66.0毫摩尔)的氯仿(30毫升)溶液。将该混合物于室温搅拌40分钟，然后减压浓缩反应混合物。在浓缩液中加入稀盐酸。过滤收集所得结晶沉淀，将其用水和少量冷乙醚洗涤，减压下经五氧化二磷干燥后即得棕色粉末(20克)。在120℃搅拌下，将此粉末分量加到聚磷酸酯(PPE)(100毫升)中。将混合物在相同温度搅拌90分钟。然后将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水溶液洗涤并干燥(硫酸镁)，然后减压蒸掉溶剂。残余物在硅胶上进行色谱而得淡黄色粉末(9.93克，58％)。对于用作元素分析的样品，将该粉末从氯仿-甲醇中重结晶而得无色针状结晶，熔点214-216℃。C₁₁H₁₀NO₃SBr的元素分析：

   C(％)    H(％)   N(％)计算值：41.79；    3.19；    4.43实测值：41.55；    3.14；    4.53¹H-NMR(200MHz，CDCl₃-CD₃OD)δ：1.47(3H，t，J＝7.1Hz)，2.60(3H，s)，4.50(2H，q，J＝7.1Hz)，8.82(1H，s).IR(KBr)：2990，1694，1605，1578，1533cm^-1.参考例152-溴代-4-羟基-3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(制备参考例14化合物的另外一种方法)

将参考例9制备的化合物3(0.24克，1.01毫摩尔)、N-溴丁二酰亚胺(10.198克，1.11摩尔)和氯仿(10毫升)的混合物回流3小时。冷却后，将反应混合物倒入氯化钠水溶液，然后用氯仿萃取。萃取液用氯化钠水溶液洗涤并干燥(硫酸镁)，然后减压蒸掉溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱而得黄色粉末，将其从氯仿-甲醇中重结晶而得无色针状结晶(0.29克，91％)。熔点214-216℃。参考例167-苯甲酰基-4，7-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯

在参考例8制备的化合物(5克，14.6毫摩尔)的吡啶(100毫升)溶液中于冰冷却下加入苯甲酰氯(1.78毫升，15.3毫摩尔)。于室温搅拌150分钟后，在反应混合物中加入乙醇(1毫升)。减压浓缩混合物。将残余物分配在二氯甲烷和饱和氯化钠水溶液之间。水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸掉溶剂，残余物在硅胶上进行色谱，将其从乙醇结晶而得白色结晶(6.41克，98％)，熔点110-112℃。C₂₅H₂₁NO₅S的元素分析：

   C(％)  H(％)  N(％)计算值：67.10；  4.73；   3.13实测值：66.95；  4.68；   2.93¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.14(3H，t，J＝7.7Hz)，2.42(3H，s)，3.85(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，6.98(2H，d，J＝6.7Hz)，7.40(2H，d，J＝8.9Hz)，7.57(2H，t，J＝7.6Hz)，7.70(1H，t，J＝5.9Hz)，8.27(2H，d，J＝7.0Hz)，9.14(1H，s).IR(KBr)：2972，1717，1607，1580，1522，1502cm^-1.参考例177-苯甲酰基-3-溴甲基-4，7-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯

将参考例16制备的化合物(6.39克，14.3毫摩尔)、N-溴丁二酰亚胺(2.67克，15毫摩尔)、α，α，-偶氮二异丁腈(0.47克，2.86毫摩尔)和四氯化碳(100毫升)的混合物回流1小时。冷却后，滤掉所得不溶物。滤液用氯仿稀释。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥(硫酸镁)，然后减压蒸掉溶剂。残余物从乙酸乙酯结晶而得无色针状结晶(7.02克，93％)。熔点124-126℃。C₂₅H₂₀NO₅SBr的元素分析：

   C(％)  H(％)  N(％)计算值：57.04；  3.83；   2.66实测值：57.16；  3.85；   2.70¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.14(3H，t，J＝7.2Hz)，3.88(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，4.68(2H，s)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53-7.75(5H，m)，8.35(2H，d，J＝7.0Hz)，9.20(1H，s).IR(KBr)：2984，1717，1605，1502cm^-1.参考例183-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-4-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯

室温下将参考例17制备的化合物(6.73克，12.8毫摩尔)、N-乙基二异丙胺(2.30毫升，13.4毫摩尔)、N-苯基甲胺(1.73毫升，13.4毫摩尔)和二甲基甲酰胺(100毫升)的混合物搅拌40分钟。减压蒸掉溶剂，将残余物分配在二氯甲烷和饱和氯化钠水溶液之间。用水洗涤有机层并干燥(硫酸镁)。减压蒸掉溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(100毫升)和乙醇(50毫升)的混合物中。冰冷却下在该溶液中加入乙醇钠(0.88克，13毫摩尔)的乙醇(50毫升)溶液，将混合物于室温搅拌4小时。用乙酸中和反应混合物，然后减压蒸掉溶剂。将残余物分配在二氯甲烷和水之间。有机层用水洗涤并干燥(硫酸镁)，然后减压蒸掉溶剂。残余物在硅胶上进行色谱，将其从乙醇中结晶而得无色针状结晶(4.32克，73％)。熔点175-177℃。C₂₆H₂₆N₂O₄S的元素分析：

   C(％)    H(％)  N(％)计算值：67.51；    5.67；   6.06实测值：67.43；    5.72；   6.06¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，2.35(3H，s)，3.75(2H，brs)，3.89(3H，s)，3.92(2H，s)，4.44(2H，q，J＝7.2Hz)，7.01(2H，d，J＝6.7Hz)，7.21-7.37(7H，m)，8.87(1H，s).IR(KBr)：3424，3000，1686，1607，1504cm^-1.参考例192-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯

基本上按照参考例1相同的方法，用4-硝基苯基丙酮(35.0克，195毫摩尔)代替4-甲氧基苯基丙酮，并用氰基乙酸乙酯(23克，19.5毫摩尔)，乙酸铵(3.1克，40毫摩尔)，乙酸(9.1毫升，159毫摩尔)，硫(5.0克，160毫摩尔)和二乙胺(16.0毫升，160毫摩尔)即可制备得无色结晶的标题化合物(22.2克，52％)。熔点168-170℃(从乙醚-己烷中重结晶)。C₁₄H₁₄N₂O₄S的元素分析：

   C(％)    H(％)   N(％)计算值：54.89；    4.61；    9.14实测值：54.83；    4.90；    9.09¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.40(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，6.27(2H，brs)，7.48(2H，d，J＝8.7Hz)，8.23(2H，d，J＝8.7Hz).IR(KBr)：3446，3324，1667，1580，1545，1506，1491，1475，1410，1332cm^-1.参考例202，4(1H，3h)-二氧-5-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯

在参考例1制备的化合物(5.00克，17.20毫摩尔)溶液中加入异氰基乙酸乙酯(2.90毫升，25.80毫摩尔)。将该混合物于45℃搅拌6小时，然后减压浓缩。将浓缩液溶于乙醇(6毫升)，向其中加入乙醇钠[由乙醇(30毫升)和钠(0.79克，34.30毫摩尔)制备]。将混合物于室温搅拌24小时，向其中加入2N盐酸(18毫升，36毫摩尔)。减压蒸掉乙醇，过滤残余物，用水-乙醇洗涤，减压干燥，然后从乙醇中重结晶而得白色针状结晶(5.70克，89％)。熔点164-165℃。C₁₈H₁₈N₂O₅S的元素分析：

   C(％)  H(％)  N(％)计算值：57.74；  4.85；   7.48实测值：57.78；  5.03；   7.45¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，2.45(3H，s)，3.85(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，4.78(2H，s)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，10.58(1H，s).IR(KBr)：2914，1742，1713，1655，1605，1568，1528，1499cm^-1.参考例21

用参考例2，3和19制备的化合物作为起始物，按照参考例20的方法即制备表5所列化合物。表5

参考例21化合物号	R33	R34	产率(％)	熔点(℃)
					1	乙酸乙酯	H	85	119-120
2	甲基	甲氧基	84	273-276
					3	苯基	甲氧基	85	＞300
4	苯基	硝基	84	＞300
					5	苯基	甲氧基	92	241-242
6	4-甲氧基苯基	甲氧基	99	＞300
					7	环己基	甲氧基	84	275-276
8	2-甲氧基苯基	甲氧基	81	257-258
					9	3-甲氧基苯基	甲氧基	93	＞300
10	2-氯苯基	甲氧基	95	285-286
					11	3-氯苯基	甲氧基	97	＞300
12	4-氯苯基	甲氧基	95	＞300

参考例222，4(1H，3h)-二氧-6-(4-硝基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯

在参考例21制备的化合物(2.20克，6.39毫摩尔)中加入浓硫酸(12毫升)。冰冷却下，向该混合物中滴加入硝酸钠(550毫克，6.47毫摩尔)的浓硫酸溶液，然后在冰冷却下搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠水溶液洗涤并干燥(硫酸镁)，然后在减压下蒸掉溶剂。此残余物在硅胶上进行色谱而得黄色固体(1.30克，52％)，将其从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得黄色结晶，熔点277-280℃。C₁₇H₁₅N₃O₆S·0.4H₂O的元素分析：

   C(％)    H(％)   N(％)计算值：51.48；    4.01；    10.59实测值：51.64；    3.79；    10.61¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.56(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.79(2H，s)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，8.30(2H，d，J＝8.8Hz)，10.30(1H，s).IR(KBr)：1748，1719，1663，1522，1460cm^-1.参考例232，4(1H，3h)-二氧-1-(2-氟苄基)-6-(4-硝基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯

在参考例22制备的化合物(700毫克，1.80毫摩尔)的二结晶甲酰胺(10毫升)溶液中加入碳酸钾(372毫克，2.70毫摩尔)、碘化钾(299毫克，1.80毫摩尔)和2-氟苄基氯(0.43毫升，3.60毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，将浓缩液分配在乙酸乙酯和氯化钠水溶液之间。水层用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用氯化钠水溶液洗涤，然后干燥(硫酸镁)，接着在减压下蒸掉溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱而得白色粉末(500毫克，56％)，熔点155-158℃。C₂₄H₂₀N₃O₆SF·0.5H₂O的元素分析：

   C(％)    H(％)   N(％)计算值：56.91；    4.18；    8.30实测值：56.74；    3.84；    8.25¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，3.84(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，4.84(2H，s)，5.30(2H，s)，7.06-7.33(4H，m)，7.54(2H，d，J＝8.9Hz)，7.27(2H，d，J＝8.9Hz).IR(KBr)：1748，1711，1673，1520，1491cm^-1.参考例24

以参考例21制备的化合物开始，按照参考例23的方法即制得表6所列化合物。表6

参考例24化合物号	R33	R35	R34	产率(％)	熔点(℃)
						1	乙酸乙酯	2-氟	甲氧基	87	127-128
2	甲基	2-甲氧基	甲氧基	92	174-175
						3	甲基	2-氟	甲氧基	97	179-180
4	苯基	2-甲氧基	甲氧基	93	240-241
						5	苯基	2-氟	甲氧基	96	252-253
6	苯基	2-氟	硝基	87	294-295
						7	苯基	3-氟	甲氧基	88	215-217
8	苯基	4-氟	甲氧基	66	209-212
						9	苯基	2，4-二氟	甲氧基	73	227-228
10	苯基	2，6-二氟	甲氧基	87	291-292
						11	苯基	2-氯，6-氟	甲氧基	91	287-288
12	苯基	2-甲基-硫代	甲氧基	81	239-240
						13	苄基	2-氟	甲氧基	86	124-126
14	苄基	2，6-二氟	甲氧基	82	161-163
						15	4-甲氧基苯基	2-氟	甲氧基	87	270-272
16	4-甲氧基苯基	2，6-二氟	甲氧基	83	＞300
						17	环己基	2-氟	甲氧基	79	172-173
18	环己基	2，6-二氟	甲氧基	73	207-208
						19	苯基	2，6-二氟	硝基	93	280-282
20	2-甲氧基苯基	2-氟	甲氧基	84	195-198
						21	2-甲氧基苯基	2，6-二氟	甲氧基	86	205-208
22	3-甲氧基苯基	2-氟	甲氧基	89	241-242
						23	3-甲氧基苯基	2，6-二氟	甲氧基	85	253-255
24	2-氯苯基	2-氟	甲氧基	91	220-221
						25	2-氯苯基	2，6-二氟	甲氧基	83	178-182
26	3-氯苯基	2-氟	甲氧基	90	247-248

27	3-氯苯基	2，6-二氟	甲氧基	93	278-279
						28	4-氯苯基	2-氟	甲氧基	79	269-270
29	4-氯苯基	2，6-二氟	甲氧基	91	＞300

参考例255-溴甲基-2，4-(1H，3H)-二氧-1-(2-氟苄基)-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯

将参考例23制备的化合物(0.300克，0.603毫摩尔)、N-溴丁二酰亚胺(0.107克，0.603毫摩尔)、α，α，-偶氮二异丁腈(10毫克，0.60毫摩尔)和四氯化碳(15毫升)的混合物回流2小时。冷却后，滤掉所得不溶物。滤液用氯仿稀释。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥(硫酸镁)，然后减压蒸掉溶剂。残余物从乙酸乙酯结晶而得无色针状结晶(0.284克，82％)。熔点165-167℃。C₂₅H₂₀NO₅SBr的元素分析：

   C(％)   H(％)  N(％)计算值：50.01；  3.32；   7.29实测值：49.87；  3.27；   7.23¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.78(2H，s)，4.86(2H，s)，5.30(2H，s)，7.07-7.37(4H，m)，7.75(2H，d，J＝8.8Hz)，8.33(2H，d，J＝8.8Hz).IR(KBr)：1713，1673，1524，1477cm^-1.参考例26

以参考例24制备的化合物开始，按照参考例25的方法即可制备表7所列化合物。表7

参考例26化合物号	R33	R35	R34	产率(％)	熔点(℃)
						1	乙酸乙酯	2-氟	甲氧基	70	152-153
2	甲基	2-甲氧基	甲氧基	63	173-176
						3	甲基	2-氟	甲氧基	82	175-177
4	苯基	2-甲氧基	甲氧基	93	240-241
						5	苯基	2-氟	甲氧基	86	230-233
6	苯基	2-氟	硝基	86	224-225
						7	苯基	3-氟	甲氧基	84	215-216
8	苯基	4-氟	甲氧基	84	232-233
						9	苯基	2，4-二氟	甲氧基	84	230-231
10	苯基	2，6-二氟	甲氧基	87	250-252
						11	苯基	2-氯，6-氟	甲氧基	86	255-257
12	苯基	2-甲基-硫代	甲氧基	90	212-214
						13	苄基	2-氟	甲氧基	83	132-134
14	苄基	2，6-二氟	甲氧基	89	154-155
						15	4-甲氧基苯基	2-氟	甲氧基	88	226-228
16	4-甲氧基苯基	2，6-二氟	甲氧基	80	249-251
						17	环己基	2-氟	甲氧基	86	149-151
18	环己基	2，6-二氟	甲氧基	77	192-194
						19	苯基	2，6-二氟	硝基	94	228-229
20	2-甲氧基苯基	2-氟	甲氧基	77	180-181
						21	2-甲氧基苯基	2，6-二氟	甲氧基	79	212-214
22	3-甲氧基苯基	2-氟	甲氧基	82	234-235
						23	3-甲氧基苯基	2，6-二氟	甲氧基	88	255-256
24	2-氯苯基	2-氟	甲氧基	85	175-178
						25	2-氯苯基	2，6-二氟	甲氧基	88	191-193
26	3-氯苯基	2-氟	甲氧基	81	243-246

27	3-氯苯基	2，6-二氟	甲氧基	92	270-273
						28	4-氯苯基	2-氟	甲氧基	84	271-274
29	4-氯苯基	2，6-二氟	甲氧基	78	265-268

参考例275-苄基甲基氨基甲基-2，4(1H，3H)-二氧-1-(2-氟苄基)-6-硝基苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯盐酸盐

在参考例25制备的化合物的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中于冰冷却下加入乙基二异丙胺(0.12毫升，0.710毫摩尔)和苄基甲基胺(0.07毫升，0.56毫摩尔)。于室温搅拌该混合物20小时。将反应混合物浓缩，浓缩液分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层并干燥(硫酸镁)，然后减压蒸掉溶剂。残余物在硅胶上进行色谱而得无色油(0.297克，100％)。在该油的乙酸乙酯溶液中于冰冷却下加入1N醚盐酸。在相同温度搅拌混合物10分钟。减压浓缩反应混合物，将浓缩液从乙酸乙酯-乙醚中结晶而相应的盐酸盐(0.084克)白色结晶。熔点[盐酸盐]120-128℃。C₃₂H₂₉N₄O₆SF·HCl·H₂O的元素分析：

   C(％)  H(％)  N(％)计算值：57.27；  4.81；   8.35实测值：57.23；  4.55；   8.42¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)[free amine]δ：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.16(3H，s)，3.61(2H，s)，3.97(2H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.87(2H，s)，5.31(2H，s)，7.10-7.35(9H，m)，7.97(2H，d，J＝8.8Hz)，8.23(2H，d，J＝8.8Hz).IR(KBr)[hydrochloride]：1711，1665，1522，1493cm^-1.实施例14，7-二氢-7-(2-甲氧基苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯

氮气氖中于冰冷却下，在氢化钠(60％油；123毫克，3.08毫摩尔)的二甲基甲酰胺(3毫升)悬浮液中滴加入参考例8制备的化合物(1.0克，2.91毫摩尔)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液。冰冷却下将混合物搅拌30分钟，向其中滴加入2-甲氧基苄基氯(0.92克，5.87毫摩尔)的二甲基甲酰胺(3毫升)溶液。将反应混合物于室温搅拌23小时，然后在70℃搅拌2小时。然后浓缩反应混合物，浓缩液分配在乙酸乙酯和氯化铵水溶液之间。水层用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠水溶液洗涤并干燥(硫酸镁)，然后减压蒸掉溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱而得淡黄色无定形物(0.95克，70％)、对于用作元素分析的样品，将无定形物从二氯甲烷-乙醚中重结晶而得黄色棱晶，熔点165-167℃。C₂₆H₂₅NO₅S·0.5H₂O的元素分析：

   C(％)  H(％)  N(％)计算值：66.08；  5.55；   2.96实测值：66.33；  5.44；   2.74¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.65(3H，s)，3.85(3H，s)，3.86(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，5.16(2H，s)，6.92-7.00(4H，m)，7.21-7.41(4H，m)，8.41(1H，s).IR(KBr)：2980，1727，1684，1609，1590，1497，1464cm^-1.实施例2

用参考例8制备的化合物作为起始物，基本上按照与实施例相同的反应制备表8所列化合物。表8

实施例2化合物号	R	产率(％)	熔点(℃)
				1	H	49	170-172
2	3-甲氧基	71	153-155
				3	4-甲氧基	72	132-134
4	2-甲基	63	199-201
				5	2-乙酸基	52	154-156
6	2-甲硫基	49	152-154
				7	4-硝基	97	98-99
8	4-(2-氰基苯基)	62	134-136
				9	4-(2-叔丁氧羰基)苯基	76	120-122

实施例3

用参考例9和10制备的化合物作为起始物，基本上按照实施例1相同的步骤制备表9所列化合物。表9

实施例3化合物号	R31	R32	R36	产率(％)	熔点(℃)
						1	甲基	4-硝基苯基	2-甲氧基苄基	69	194-195
2	甲基	苯基	2-甲氧基苄基	91	无定形
						3	苯基	甲基	2-甲氧基苄基	73	184-186
4	甲基	苄基	2-甲氧基苯基	47	65-70
						5	甲基	苄基乙酰基	2-甲氧基苯基	64	167-170

6	甲基	2-甲氧基苯基	2-甲氧基苯基	57	194-196
						7	甲基	溴	2-甲氧基苯基	90	161-163
8	甲基	4-硝基苯基	2-氟苄基	90	184-186
						9	甲基	4-甲氧基苯基	2-氟苄基	81	117-120
10	甲基	4-甲氧基苯基	2，6-二氟苄基	80	无定形
						11	甲基	4-硝基苯基	2，6-二氟苄基	81	215-217
12	甲基	4-硝基苯基	2-氯-6-氟苄基	80	211-213
						13	甲基	苯基	2，6-二氟苄基	90	184-186
14	甲基	苯基	2-氯-6-氟苄基	86	171-173
						15	甲基	4-甲氧基苯基	1-萘基	74	193-195
16	甲基	4-甲氧基苯基	2-甲氧基苯乙基	50	134-136
						17	甲基	4-甲氧基苯基	苯乙基	54	182-184
18	甲基	4-甲氧基苯基	3-苯丙基	62	147-149
						19	甲基	4-甲氧基苯基	肉桂基	64	170-172
20	甲基	4-甲氧基苯基	3-皮考基	28	142-144
						21	甲基	溴	2-氟苄基	78	211-213
22	甲基	溴	2，6-二氟苄基	73	175-176

实施例44，7-二氢-5-羟甲基-7-(2-甲氧基苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶

室温下在参考例11化合物(0.12克，0.40毫摩尔)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中加入碳酸钾(0.083克，0.60摩尔)、2-甲氧基苄基氯(0.094克，0.60摩尔)和碘化钾(0.033克，0.20毫摩尔)。将该混合物于室温搅拌90分钟，然后在50℃搅拌2小时。浓缩反应混合物，将浓缩液分配在二氯甲烷和水之间。水层用二氯甲烷萃取。萃取液用氯化钠水溶液洗涤，然后干燥(硫酸镁)，减压下蒸掉溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱而得淡黄色无定形物，将其从乙酸乙酯中重结晶即得无色结晶，熔点153-156℃。C₂₄H₂₃NO₄S的元素分析：

   C(％)    H(％)   N(％)计算值：68.39；    5.50；    3.32实测值：68.11；    5.58；    3.24¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：2.67(3H，s)，3.85(3H，s)，3.86(3H，s)，4.59(2H，s)，5.12(2H，s)，6.90-7.00(4H，m)，7.15(1H，d)，7.3-7.4(3H，m)，7.45(1H，s).IR(KBr)：3400，2936，2838，1618，1547，1504，1249cm^-1.实施例55-乙酸基甲基-4，7-二氢-7-(2-甲氧基苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶

室温下在实施例4制备的化合物的吡啶溶液(0.400克，0.96毫摩尔)中加入无水乙酸(1.78克，19.0毫摩尔)。室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物浓缩。浓缩液分配在乙酸乙酯和稀盐酸之间。水层用乙酸乙酯萃取。萃取液在硅胶上进行色谱而得无色无定形物，将其从乙醚中重结晶而得无色结晶(0.46克，100％)，熔点158-159℃。C₂₆H₂₅NO₅S的元素分析：

   C(％)    H(％)   N(％)计算值：67.37；    5.44；    3.02实测值：67.09；    5.09；    3.06¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：2.07(3H，s)，2.67(3H，s)，3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，5.11(2H，s)，5.12(2H，s)，6.90-7.00(4H，m)，7.18(1H，d，J＝7.7Hz)，7.3-7.4(3H，m)，7.69(1H，s).IR(KBr)：1752，1626，1578，1508，1506，1255cm^-1.实施例63-溴甲基-4，7-二氢-7-(2-甲氧基苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯

将实施例1制备的化合物(0.35克，0.755毫摩尔)、N-溴丁二酰亚胺(0.135克，0.758毫摩尔)、α，α’-偶氮二异丁腈(13毫克，0.079毫摩尔)和四氯化碳(5毫升)的混合物回流2小时。冷却后，滤掉所得不溶物。滤液用氯仿稀释。有机层用氯化钠水溶液洗涤，然后干燥(硫酸镁)。减压蒸掉溶剂，残余物从乙酸乙酯结晶而得无色针状结晶(0.272克，66％)。熔点200-201℃。C₂₆H₂₄NO₅SBr的元素分析：

   C(％)  H(％)  N(％)计算值：57.57；  4.46；   2.58实测值：57.75；  4.31；   2.31¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，3.86(6H，s)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，5.05(2H，s)，5.16(2H，s)，6.92-7.04(4H，m)，7.23-7.28(1H，m)，7.34-7.43(1H，m)，7.57(2H，d，J＝8.9Hz)，8.46(1H，s).IR(KBr)：2980，1725，1607，1588，1497cm^-1.实施例7

用实施例3，4，19，65，66和73制备的化合物作为起始物，基本上按照实施例6相同的方法制备表10所列化合物。表10

实施例7化合物号	R31	R32	R37	R36	产率(％)	熔点(℃)
							1	溴甲基	4-硝基苯基	乙氧羰基	2-甲氧基苄基	95	173-175
2	溴甲基	4-硝基苯基	乙酸甲基	2-甲氧基苄基	37	131-133
							3	溴甲基	苯基	乙氧羰基	2-甲氧基苄基	71	194-196

4	苯基	溴甲基	乙氧羰基	2-甲氧基苄基	40	无定形
							5	溴甲基	苯甲酰基	乙氧羰基	2-甲氧基苄基	36	无定形
6	溴甲基	2-甲氧基苯基	乙氧羰基	2-甲氧基苄基	55	无定形
							7	溴甲基	溴	乙氧羰基	2-甲氧基苄基	59	174-175
8	溴甲基	3-甲氧基苯基	乙氧羰基	2-甲氧基苄基	91	83-86
							9	溴甲基	4-硝基苯基	乙氧羰基	2-氟苄基	69	202-204
10	溴甲基	4-甲氧基苯基	乙氧羰基	2-氟苄基	100	无定形
							11	溴甲基	4-硝基苯基	乙氧羰基	2，6-二氟苄基	81	200-202
12	溴甲基	4-硝基苯基	乙氧羰基	2-氯-6-氟苄基	62	175-177
							13	溴甲基	4-甲氧基苄基	1-乙酸乙基	2-氟苄基	43	无定形
14	溴甲基	4-硝基苯基	苯甲酰基	2，6-二氟苄基	80	236-238
							15	溴甲基	4-硝基苯基	异丁酰基	2，6-二氟苄基	84	123-124
16	溴甲基	4-甲氧基苯基	异丁酰基	2，6-二氟苄基	81	226-228
							17	溴甲基	4-甲氧基苯基	乙酰基	2-氟苄基	75	186-187
18	溴甲基	4-甲氧基苯基	丙酰基	2-氟苄基	45	165-166
							19	溴甲基	4-甲氧基苯基	丁酰基	2-氟苄基	65	165-166
20	溴甲基	4-甲氧基苯基	己酰基	2-氟苄基	55	168-169
							21	溴甲基	4-甲氧基苯基	戊酰基	2-氟苄基	63	173-174
22	溴甲基	4-甲氧基苯基	庚酰基	2-氟苄基	54	146-147
							23	溴甲基	4-甲氧基苯基	异戊酰基	2-氟苄基	74	187-189
24	溴甲基	4-甲氧基苯基	苯甲酰基	2-氟苄基	75	145-147
							25	溴甲基	4-乙氧羰基苯基	乙氧羰基	2-氟苄基	98	196-198
26	溴甲基	4-甲氧基苯基	乙氧羰基	2-氟苄基	77	115-120
							27	溴甲基	4-二乙基氨基羰基苯基	乙氧羰基	2-氟苄基	40	无定形
28	溴甲基	4-乙氧基羰基苯基	苯甲酰基	2-氟苄基	88	190-192

29	溴甲基	4-丁氧基苯基	乙氧羰基	2，6-二-氟苄基	40	138-140
							30	溴甲基	4-甲氧基苯基		2-氟苄基	100	216-218

实施例83-苄基氨基甲基-4，7-二氢-7-(2-甲氧基苄基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯盐酸盐

在实施例6制备的化合物(0.245克，0.452毫摩尔)的二结晶甲酰胺(5毫升)溶液中中于冰冷却下加入三乙胺(0.10毫升，0.717毫摩尔)和苄基胺(80微升，0.732毫摩尔)。于室温搅拌该混合物90分钟。将反应混合物浓缩，浓缩液分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层并干燥(硫酸镁)，然后减压蒸掉溶剂。残余物在硅胶上进行色谱而得无色油(0.135克，53％)。在该油的乙醇(4毫升)溶液中于冰冷却下加入1N醇盐酸(0.2毫升)。冰冷却下搅拌混合物10分钟。减压浓缩反应混合物，将其从乙酸乙酯和乙醚中结晶而相应的盐酸盐(0.113克)白色结晶。熔点118-119℃。C₃₃H₃₂N₂O₅S·HCl·0.9H₂O的元素分析：

   C(％)    H(％)   N(％)计算值：63.79；    5.64；    4.51实测值：64.03；    5.44；    4.51¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)[Free amine]δ：1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，2.05(1H，br)，3.81(3H，s)，3.86(3H，s)，3.87(2H，s)，3.94(2H，s)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，5.18(2H，s)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，6.91-6.99(2H，m)，7.20-7.42(9H，m)，8.45(1H，s).IR(KBr)[hydrochloride]：3422，2938，1719，1605，1560，1545，1502，1460cm^-1.实施例9

用实施例6制备的化合物作为起始物，基本上按照实施例8相同的方法制备表11所列化合物。表11

实施例9化合物号	R31	产率(％)	熔点(℃)
				1	苯氨基甲基	44	173-174
2	苯乙基氨基甲基	34	148-15(草酸盐)
				3	苯丙基氨基甲基	36	116-118(盐酸盐)
4	N’-甲基哌嗪基甲基	63	138-139
				5	N’-甲基哌嗪基甲基	61	189-190
6	4-苯基哌啶子基甲基	52	165-167(草酸盐)
				7	N’-甲基哌嗪基甲基	86	109-110(草酸盐)
8	邻苯二甲酰亚胺甲基	46	221-223
				9	1，2，3，4-四氢-异喹啉基甲基	49	156-158(盐酸盐)
10	二苯甲基氨基甲基	52	133-135(盐酸盐)
				11	N-苯基-N-苄基氨基甲基	20	93-95(盐酸盐)
12	甲基氨基甲基	100	118-120(氢溴酸盐)
				13	乙基氨基甲基	100	114-116(氢溴酸盐)
14	N-苄基-N-甲基氨基甲基	69	96-98(盐酸盐)
				15	N-苄基-N-甲基氨基甲基	77	147-152(盐酸盐)
16	2-甲氧基苄基氨基甲基	40	108-110(盐酸盐)
				17	3-甲基苄基氨基甲基	28	110-112(盐酸盐)
18	3，4-二甲氧基苄基氨基甲基	10	129-131(盐酸盐)
				19	2-苄基咪唑-1-基甲基	49	130-132
20	氨基甲基	89	104-106(氢溴酸盐)
				21	N-苄基-N-二甲基铵甲基	40	135-137(溴化物)
22	N-甲基-N-(2，3，4-三甲氧基苄基)氨基甲基	31	113-115(盐酸盐)
				23	N-甲基-N-(N-甲基吲哚-3-基)乙基	43	151-153(盐酸盐)

	氨基甲基
				24	N-甲基-N-苯丙基氨基甲基	64	103-105(盐酸盐)
25	N-甲基-N-(2-硫甲基苄基)氨基甲基	77	115-117(盐酸盐)
				26	N-甲基-N-(3，5-三氟甲基苄基)氨基甲基	53	130-132(盐酸盐)
27	N-甲基-N-(2，6-二氯苄基)氨基甲基	75	124-126(盐酸盐)
				28	N-甲基-N-(2-硝基苄基)氨基甲基	76	139-141(盐酸盐)
29	叔丁基氨基甲基	80	126-128(氢溴酸盐)
				30	二甲基氨基甲基	98	117-119(氢溴酸盐)
31	N-甲基-N-(2-氯苄基)氨基甲基	64	143-145(盐酸盐)
				32	N-甲基-N-(3-氯苄基)氨基甲基	75	203-205(盐酸盐)
33	N-甲基-N-(4-氯苄基)氨基甲基	67	197-199(盐酸盐)
				34	N-甲基-N-(2-氟苄基)氨基甲基	38	120-122(盐酸盐)
35	二苄基氨基甲基	55	155-157(盐酸盐)
				36	N-羟乙基-N-苄基氨基甲基	60	112-114(盐酸盐)
37	N-乙氧羰基乙基-N-苄基氨基甲基	50	78-80(盐酸盐)
				38	N-苄基-N-乙酰氨基甲基	17	78-82(盐酸盐)
39	N-丙基-N-苄基氨基甲基	64	103-107(盐酸盐)
				40	N-苄基-N-苯乙基氨基甲基	67	105-111(盐酸盐)
41	2-二氢化茚基氨基甲基	56	128-132(盐酸盐)
				42	N-甲基-N-(2-二氢化茚基)氨基甲基	24	121-125(盐酸盐)
43	N-甲基-N-(3-硝基苄基)氨基甲基	80	209-211(盐酸盐)
				44	N-甲基-N-(4-硝基苄基)氨基甲基	80	199-201(盐酸盐)
45	N-甲基-N-(2-苯基苄基)氨基甲基	70	112-114(盐酸盐)

实施例10

用实施例7制备的化合物，基本上按照实施例8的方法即可制备表12所列的化合物。表12

实施例10化合物号	R31	R32	R35	R37	产率(％)	熔点(℃)
							1	N-苄基-N-甲基氨基甲基	4-硝基苯基	2-甲氧基	乙氧羰基	73	124-126(盐酸盐)
2	N-苄基-N-甲基氨基甲基	4-甲氧基苯基	2-甲氧基	乙酰氧羰基	30	108-117(盐酸盐)
							3	N-苄基氨基甲基	苯基	2-甲氧基	乙氧羰基	25	167-169(盐酸盐)
4	N-苄基-N-甲基氨基甲基	苯基	2-甲氧基	乙氧羰基	94	117-120(盐酸盐)
							5	苯基	N-苯基氨基甲基	2-甲氧基	乙氧羰基	40	195-197(盐酸盐)
6	N-苄基-N-甲基氨基甲基	苯甲酰基	2-甲氧基	乙氧羰基	70	90-95(盐酸盐)
							7	N-苄基氨基甲基	2-甲氧基苯基	2-甲氧基	乙氧羰基	18	114-118(盐酸盐)
8	N-苄基-N-甲基氨基甲基	2-甲氧基苯基	2-甲氧基	乙氧羰基	57	119-122
							9	N-苄基氨基甲基	溴	2-甲氧基	乙氧羰基	60	207-211(草酸盐)
10	N-苄基-N-甲基氨基甲基	溴	2-甲氧基	乙氧羰基	78	112-116(草酸盐)
							11	N-苄基-N-甲基氨基甲基	3-甲氧基苯基	2-甲氧基	乙氧羰基	71	115-120(盐酸盐)

12	N-苄基-N-甲基氨基甲基	4-甲氧基羰基苯基	2-甲氧基	乙氧羰基	94	122-125(盐酸盐)
							13	N-苄基-N-甲基氨基甲基	4-甲氧基苯基	2-氟代	氰基	92	203-206(盐酸盐)

实施例114，7-二氢-7-(2-甲氧基苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶-N-苄基哌嗪基-5-羰酰胺

在1-苄基哌嗪(0.77克，4.37毫摩尔)中于冰冷却下滴加入二亚丁基氢化铝的甲苯溶液(1.5N，2.9毫升，4.37毫摩尔)。将该混合物升温至室温并搅拌30分钟。向此溶液中于室温加入实施例1制备的化合物(0.50克，1.08毫摩尔)的甲苯(5毫升)溶液。室温搅拌15小时后，向反应混合物中加入二氯甲烷(30毫升)。用水洗涤混合物，然后用硫酸钠干燥。减压蒸掉溶剂而得固体化合物(1.03克)，将其从二氯甲烷-正己烷中重结晶而得上述标题化合物(0.48克，78％)，熔点233-235℃。C₃₅H₃₅N₃O₄S·1/2H₂O的元素分析：

   C(％)  H(％)  N(％)  S(％)计算值：69.75；  6.02；   6.97；   5.32实测值：69.88；  6.06；   6.98；   5.39¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：2.45-2.55(4H，m)，2.63(3H，s)，3.43-3.49(2H，m)，3.55(2H，s)，3.73-3.82(2H，m)，3.84(6H，s)，5.11(2H，s)，6.89-6.98(4H，m)，7.21-7.40(9H，m)，7.79(1H，s).实施例12

用实施例1制备的化合物作为起始物，基本上按照实施例11相同的步骤即可制备表13所列的化合物。表13

实施例12化合物号	R32	R36	R38	R39	产率(％)	熔点(℃)
							1	4-甲氧基苯基	2-甲氧基苄基	3-吡啶基	氢	54	214-216
2	4-甲氧基苯基	2-甲氧基苄基	二甲基丙基	氢	59	160-164
							3	4-甲氧基苯基	2-甲氧基苄基	3-吡啶基甲基	氢	60	168-170
4	4-硝基苯基	2，6-二氟苄基	甲基	甲氧基	80	223-224
							5	苯基	2，6-二氟苄基	甲基	甲氧基	85	无定形

实施例134，7-二氢-7-(2-甲氧基苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-[N-甲基-(2-甲氧基苄基)氨基甲基]-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯·盐酸盐

在实施例9制备的化合物12(0.30克，0.52毫摩尔)的乙醇(5毫升)溶液中于室温加入三乙胺(0.21克，2.1毫摩尔)和2-甲氧基苄基氯(0.16克，1.0毫摩尔)。将该混合物于室温搅拌60小时。浓缩反应混合物，将浓缩液分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。水层用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机层，然后减压蒸掉溶剂。残余物在硅胶上进行色谱而得黄色油(0.23克，72％)。在该油(0.07克，0.10毫摩尔)的乙酸乙酯(5毫升)溶液中于冰冷却下经5分钟加入1N氯化氢的乙醚溶液(0.2毫升，0.20毫摩尔)。减压下浓缩反应混合物。将所得残余物从乙酸乙酯-乙醚中重结晶而得相应的盐酸盐(0.07克，100％)白色结晶，熔点107-109℃。C₃₅H₃₆N₂O₆S·HCl·H₂O的元素分析：

   C(％)    H(％)   N(％)计算值：63.01；    5.89；    4.20实测值：63.57；    6.05；    3.88¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)[free amine]δ：1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，2.38(3H，s)，3.71(3H，s)，3.85(3H，s)，3.87(3H，s)，3.88(2H，s)，4.30(2H，s)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，5.21(2H，s)，6.77-7.70(12H，m)，8.44(1H，s).IR(KBr)[hydrochloride]：3422，2944，1721，1605，1499，1464，1383，1294，1253cm^-1.FAB-Mass m/z 613(MH)⁺实施例14

用实施例9制备的化合物12作为起始物，基本上按照实施例13相同的方法即可制备表14所列化合物。表14

实施例14化合物号	R40	R41	产率(％)	熔点(℃)
					1	2-甲基苄基	甲基	84	120-122
2	3-甲氧基苄基	甲基	78	74-76
					3	4-甲氧基苄基	甲基	55	126-128
4	2，3-甲氧基苄基	甲基	91	99-101
					5	2-溴苄基	甲基	24	141-143
6	苯乙基	乙基	53	133-135
					7	2-甲氧基苯乙基	甲基	31	154-156
8	2’-氰基二苯基	甲基	87	120-122
					9	苯基氨基甲酰基	甲基	91	89-91
10	2-苯基-2-丙烯基	甲基	13	152-154
					11	烯丙基	甲基	36	138-140
12	3-吡啶基甲基	甲基	20	160-162
					13	1-萘基甲基	甲基	47	161-163

14	2-萘基甲基	甲基	47	148-150
					15	α-甲基苄基	甲基	35	149-151
16	2-羟基苄基	甲基	18	178-180
					17	2-甲氧基羰基苄基	甲基	36	129-131
18	2-三氟甲基苄基	甲基	33	129-123
					19	2-噻吩甲基	甲基	26	133-135

实施例152-(4-氨基苯基)-4，7-二氢-7-(2-甲氧基苄基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯

在实施例10制备的化合物1(0.60克，1.00毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液中加入铁粉(0.22克，4.0毫摩尔)。冰冷却下剧烈搅拌该混合物，然后将反应混合物倒入冰水中，用碳酸氢钠中和，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用氯化钠水溶液洗涤并干燥(硫酸钠)，减压下蒸掉溶剂。残余物在硅胶上进行色谱，然后从氯仿-乙醚中重结晶而得黄色针状结晶(0.40克，71％)，熔点120-122℃。C₃₃H₃₃N₃O₄S·3/2H₂O的元素分析：

   C(％)    H(％)  N(％)计算值：66.65；    6.10；   7.07实测值：66.16；    5.76；    7.13¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)[free amine]δ：1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，2.14(3H，s)，3.68(3H，s)，3.87(3H，s)，4.17(2H，s)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，5.21(2H，s)，6.72(2H，d)，6.96(2H，t)，7.20(4H，m)，7.35(1H，t)，7.64(2H，d)，8.37(1H，s).IR(KBr)[hydrochloride]：3454，1690，1603，1499，1386，1317cm^-1.FAB-Mass m/z 568(MH)⁺实施例164，7-二氢-5-羟甲基-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-7-(2-甲氧基苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶盐酸盐

在实施例10制备的化合物2(0.390克，0.67毫摩尔)的甲醇(40毫升)溶液中加入碳酸钾水溶液[由碳酸钾(0.185克，1.34毫摩尔)和水(8毫升)制备]。室温搅拌30分钟后，浓缩反应混合物。将浓缩液分配在乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液之间。水层用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，减压蒸掉溶剂而得淡黄色油(0.36克，100％)。向此油(0.10克)的四氢呋喃(5毫升)溶液中于冰冷却下加入1N盐酸-乙醚溶液(0.37毫升，0.37毫摩尔)，于冰冷却下搅拌混合物10分钟。减压浓缩反应混合物，从乙醚中结晶而得相应的盐酸盐(0.105克，100％)的白色结晶，熔点[盐酸盐]135-140℃。C₃₂H₃₃N₂O₄SCl的元素分析：

   C(％)    H(％)   N(％)计算值：66.60；    5.76；    4.85实测值：66.57；    5.90；    4.54¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)[free amine]δ：2.76(3H，s)，3.86(3H，s)，3.89(3H，s)，4.37(2H，s)，4.45(1H，brs)，4.55(1H，brs)，4.77(2H，s)，5.53(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.2Hz)，6.98(1H，t，J＝7.4Hz)，7.06(2H，brd)，7.3-7.45(7H，m)，7.50(1H，m)，8.27(1H，s).IR(KBr)[hydrochloride]：3388，1607，1499，1460，1253cm^-1.FAB-Mass m/z 541(MH)⁺实施例174，7-二氢-7-(2-甲氧基苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羰酰胺盐酸盐

于-78℃将无水氨(22毫升)溶于甲苯(5毫升)，向其中(-78℃)加入二异丁基氢化铝的甲苯溶液。然后将该混合物升温至室温，再搅拌30分钟。向此溶液中于室温加入参考例9制备的化合物15(0.25克，0.425毫摩尔)的甲苯(4毫升)溶液。将该混合物于室温再搅拌1小时，然后将其分配在二氯甲烷和水之间。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水洗涤，然后用硫酸镁干燥，减压蒸掉溶剂。残余物在硅胶上进行色谱而得无色结晶。向这些结晶(0.130克，0.23毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液中于冰冷却下加入1N氯化氢的醚(0.46毫升，0.46毫摩尔)溶液，于冰冷却下搅拌混合物10分钟。减压浓缩反应混合物，从乙醚中结晶而得相应的盐酸盐(0.143克，100％)的白色结晶，熔点152-157℃。C₃₂H₃₂N₃O₄SCl的元素分析：

   C(％)    H(％)   N(％)计算值：66.71；    5.60；    4.86实测值：66.28；    5.80；    4.51¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)[free amine)6：2.84(3H，s)，3.87(3H，s)，3.88(3H，s)，4.35(1H，q，J＝4.8Hz)，4，6-4.8(3H，m)，5.31(2H，s)，6.09(1H，s)，6.95(1H，t，J＝7.6Hz)，6.99(1H，t，J＝7.6Hz)，7.03(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30-7.36(4H，m)，7.40-7.50(5H，m)，8.94(1H，s)，9.70(1H，br)，11.61(1H，br).IR(KBr)[hydrochloride]：1663，1605，1578，1502，1255cm^-1.FAB-Mass m/z 554(MH)⁺实施例18

将实施例9获得的化合物15基本上按照实施例17相同的方法与不同的胺衍生物反应而制备表15所列的化合物。表15

实施例18化合物号	R42	产率(％)	熔点(℃)
				1	N，N-二甲基氨基	51	136-144(盐酸盐)
2	N’-苄基哌嗪	26	168-174(盐酸盐)
				3	哌啶子基	38	133-142(盐酸盐)

实施例194，7-二氢-7-(2-甲氧基苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-氧噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯

在实施例3制备的化合物7(0.615克，1.41毫摩尔)、3-甲氧基苯基硼酸(9.321克，2.11毫摩尔)、2M碳酸钠(3.53毫升，7.06毫摩尔)和1，2-二甲氧基乙烷(30毫升)的混合物中于氨气下加入四(三苯基膦)钯(O)(0.163克，1.141毫摩尔)，将该混合物回流24小时。冷却后，向此反应混合物中加入乙酸乙酯。用硅藻土滤掉不溶物。将滤液分配在乙酸乙酯和氯化钠水溶液之间。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸掉溶剂，残余物在硅胶上进行色谱而得白色无定形物(0.446克，68％)。C₂₆H₂₅NO₅S.0.5H₂O的元素分析：

   C(％)    H(％)   N(％)计算值：66.08；    5.55；    2.96实测值：66.33；    5.40；    2.91¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.69(3H，s)，3.84(3H，s)，3.87(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，5.16(2H，s)，6.87-7.02(5H，m)，7.22-7.42(3H，m)，8.42(1H，s).IR(KBr)：3440，2938，1727，1688，1607，1493，1465cm^-1.实施例204，7-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-7-(2-甲基硫苄基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯盐酸盐

将参考例18制备的化合物(0.12克，0.26毫摩尔)、碳酸钾(54毫克，0.39毫摩尔)、2-甲硫基苄基氯(54毫克，0.31毫摩尔)、KI(18毫克，0.1毫摩尔)和二甲基甲酰胺(3毫升)的混合物于50℃搅拌2小时。冷却后，减压蒸掉溶剂。残余物在硅胶上(溶于乙酸乙酯中(20毫升))进行色谱。向此溶液中加入1N氯化氢的醚(0.33毫升)溶液，减压浓缩。浓缩液从乙醚中结晶而得相应的盐酸盐淡黄色结晶(0.1克，64％)，熔点118120℃。C₃₄H₃₄N₂O₄S₂·HCl·0.4H₂O的元素分析：

   C(％)    H(％)   N(％)计算值：63.57；    5.62；    4.36实测值：63.81；    5.82；    4.49¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.52(3H，s)，2.94(3H，s)，3.88(3H，s)，4.38(3H，q，like，J＝7.1Hz)，4.60(1H brs)，4.75(2H，brs)，5.39(2H，5)，7.04(2H，d，J＝8.7Hz)，7.23-7.53(11H，m)，8.39(1H，s)，11.82(1H，brs).IR(KBr)：3406，2980，1719，1605，1502cm^-1.实施例21

用参考例18制备的化合物作为起始物，基本上按照实施例20相同的方法与不同的卤代化合物反应而制备表16所列化合物。表16

实施例21化合物号	R36	产率(％)	熔点(℃)
				1	3-甲氧基苄基	65	109-113(盐酸盐)
2	4-甲氧基苄基	65	200-204(盐酸盐)
				3	2-氟苄基	61	203-207(盐酸盐)
4	1-萘基甲基	62	187-192(盐酸盐
				5	1-萘基甲基	77	122-125(盐酸盐

6	2-甲氧基苯乙基	57	76-81(盐酸盐)
				7	2-三氟甲基苄基	66	189-194(盐酸盐)

实施例224，7-二氢-5-甲酰基-7-(2-甲氧基苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶

在实施例16制备的化合物(0.54克，0.10毫摩尔)的氯仿(10毫升)溶液中加入活化的二氧化锰(0.27克)，于室温搅拌该混合物1小时。用硅藻土过滤反应混合物，然后用氯仿洗涤硅藻土。浓缩合并的滤液。将浓缩液在硅胶上进行色谱而得黄色固体，将其从乙酸乙酯-乙醚中重结晶而得白色结晶(0.014克，25％)，熔点181-185℃。C₃₂H₃₀N₂O₄S·0.8SiO₂的元素分析：

  C(％)    H(％)    N(％)计算值：65.51；    5.15；     4.77实测值：63.25；    5.13；     5.25¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：2.40(3H，s)，3.85(3H，s)，3.87(3H，s)，3.8-4.0(2H，br)，4.33(2H，s)，5.23(2H，s)，6.9-7.1(5H，m)，7.2-7.4(7H，m)，7.64(1H，d，J＝7.9Hz)，8.31(1H，s)，10.45(1H，s).IR(KBr)：2934，1688，1603，1502，1386，1255cm^-1.FAB-Mass m/z 539(MH)⁺实施例232-(4-乙酰基氨基苯基)-4，7-二氢-7-(2-甲氧基苄基)-3-(N-结晶-N-苄基氨基甲基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯

在实施例15制备的化合物溶液(0.11克，0.20毫摩尔)中于冰冷却下加入乙酸酐(1毫升)和吡啶(0.29克，10.0毫摩尔)。将该混合物于室温搅拌8小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。萃取液用氯化钠水溶液洗涤并干燥(硫酸钠)，然后减压蒸掉溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱，然后从乙醚中重结晶而得白色晶状粉末(0.07克，58％)，熔点161-163℃。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，2.10(3H，s)，2.58(3H，s)，3.82(3H，s)，4.2-4.4(4H，m)，4.42(1H，d)，4.58(1H，d)，5.51(2H，s)，6.70(1H，t)，7.05(1H，d)，7.1-7.3(1H，m)，7.3-7.5(7H，m)，7.68(1H，s)，7.78(2H，d)，8.88(1H，s)，10.33(1H，s).IR(KBr)：3258，1717，1686，1605，1495，1317，1253cm^-1.FAB-Mass m/z 610(MH)⁺实施例244，7-二氢-2-(4-甲酰基氨基苯基)-7-(2-甲氧基苄基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶-羧酸乙酯

在实施例15制备的化合物(0.23克，4.00毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中于冰冷却下加入乙酸酐和甲酸的混合物[通过在冰冷却下将甲酸(99％，6.00毫摩尔)加到乙酸酐(0.41克，4.00毫摩尔)中，然后于60℃搅拌2小时而制得]。室温搅拌混合物8小时。

将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。萃取物用氯化钠水溶液萃取并干燥(硫酸钠)，然后于减压下蒸掉溶剂。残余物在硅胶上进行色谱，然后从氯仿-乙醚中重结晶而得白色针状结晶(0.17克，72％)，熔点185-187℃。C₃₄H₃₃N₃O₅S·0.5H₂O的元素分析：

   C(％)   H(％)   N(％)计算值：67.53；  5.67；   6.95实测值：67.04；  5.28；   6.97¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，2.13(3H，s)，3.65(2H，s)，3.87(3H，s)，4.17(2H，s)，4.38(2H，q)，5.18(2H，s)，6.97(1H，t)，7.1-7.3(8H，m)，7.38(1H，t)，7.5-7.7(2H，m)，7.8-7.9(2H，m)，8.40(1H，s)，8.44(1H，s).IR(KBr)：3336，2978，1723，1605，1495，1439，1305cm^-1.FAB-Mass m/z 596(MH)⁺实施例25用参考例11制备的化合物以及从参考例18的化合物基本上按照参考例11相同的方法还原而得的化合物作为起始物，基本上按照实施例4相同的方法即可制备表17所列的化合物。表17

实施例25化合物号	R31	R32	R36	产率(％)	熔点(℃)
						1	甲基	4-甲氧基苯基	2-氟苄基	76	184-185
2	N-甲基-N-苄基氨基甲基	4-甲氧基苯基	2-氟苄基	92	无定形

实施例26

用实施例7制备的化合物作为起始物，基本上按照实施例8相同的方法即可制备表18所列的化合物。表18

实施例26化合物号	R32	R36	产率(％)	熔点(℃)
					1	4-硝基苯基	2-氟苄基	83	140-144
2	4-硝基苯基	2，6-二氟苄基	91	145-147
					3	4-硝基苯基	2-氯-6-氟苄基	78	175-177

实施例27

用实施例26制备的化合物作为起始物，基本上按照实施例15相同的反应，制备表19所列化合物。表19

实施例27化合物号	R32	R36	产率(％)	熔点(℃)
					1	4-氨基苯基	2-氟苄基	79	158-160
2	4-氨基苯基	2，6-二氟苄基	96	195-196
					3	4-氨基苯基	2-氯-6-氟苄基	71	144-146

实施例284，7-二氢-7-(2-氟苄基)-5-甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶

室温下将实施例25制备的化合物(4.10克)与二氧化锰(20.5克)的氯仿(120毫升)溶液一起搅拌1小时。用硅藻土过滤反应混合物。滤液浓缩至干，浓缩液在硅胶上进行色谱，然后从二氯甲烷-乙酸乙酯中重结晶而得无色结晶(3.72克，产率83％)。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：2.66(3H，s)，3.85(3H，s)，5.26(2H，s)，6.96(2H，d)，7.1-7.4(6H，m)，8.17(1H，s)，10.44(1H，s).实施例294，7-二氢-7-(2-氟苄基)-5-(1-羟甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶

将实施例28制备的化合物(1.0克)溶于无水四氢呋喃(50毫升)中。向此溶液中于冰冷却下加入甲基溴化镁(0.35克)，将该混合物升温至室温，然后搅拌3小时。用硅藻土过滤反应混合物。滤液浓缩至干。向残余物中加入饱和氯化铝水溶液(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)，然后搅拌混合物。水层用乙酸乙酯(20毫升)萃取。干燥合并的有机层。减压蒸掉溶剂。残余物在硅胶上进行色谱而得黄色无定形物(1.10克，产率100％)。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：1.55(3H，d)，2.66(3H，s)，3.84(3H，s)，4.94(1H，q)，5.20(2H，s)，6.95(2H，d)，7.1-7.2(3H，m)，7.3-7.4(3H，m)，7.44(1H，s).实施例30

将实施例28制备的化合物基本上按照实施例29相同的方法与不同的Grignard’s试剂(替代甲基溴化镁)反应而得表20所列化合物。表20

实施例30化合物号	R	R’	产率(％)	熔点(℃)
					1	2-甲氧基	甲基	100	无定形
2	2-氟	乙基	97	无定形
					3	2-氟	正丙基	92	无定形
4	2-氟	苯基	71	无定形
					5	2-氟	异丙基	85	无定形
6	2-氟	正丁基	95	无定形
					7	2-氟	仲丁基	72	无定形
8	2-氟	叔丁基	77	无定形
					9	2-氟	正戊基	75	无定形

10	2-氟	环戊基	75	无定形
					11	2-氟	正己基	68	无定形
12	2-氟	环己基	100	无定形
					13	2-氟	4-氟苯基	92	无定形
14	2-氟	苄基	46	无定形

实施例315-乙酰基-4，7-二氢-7-(2-氟苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶

将实施例29制备的化合物(0.50克)于40℃于二氧化锰的氯仿溶液(50毫升)一起搅拌3小时。用硅藻土过滤反应混合物。滤液浓缩至干。残余物从己烷-乙酸乙酯中重结晶而得无色结晶(0.35克，产率70％)，熔点215-216℃。C₂₄H₂₀NO₃S的元素分析：

   C(％)    H(％)   N(％)计算值：68.44；    4.78；    3.33实测值：68.35；    4.70；    3.41¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：2.66(3H，s)，2.78(3H，s)，3.85(3H，s)，5.25(2H，s)，6.96(2H，d)，7.1-7.5(6H，m)，8.37(1H，s).FAB-Mass m/z 422(MH)⁺实施例32

用实施例30制备的化合物基本上按照实施例31相同的方法即可制备表21所列化合物。表21

实施例32化合物号	R	R’	产率(％)	熔点(℃)
					1	2-甲氧基	甲基	80	156-157
2	2-氟	乙基	67	180-181
					3	2-氟	正丙基	65	170-171
4	2-氟	苯基	84	183-184
					5	2-氟	异丙基	70	172-174
6	2-氟	正丁基	83	162-163
					7	2-氟	仲丁基	75	132-133
8	2-氟	叔丁基	44	141-144
					9	2-氟	正戊基	88	145-147
10	2-氟	环戊基	62	182-183
					11	2-氟	正己基	66	125-126
12	2-氟	环己基	69	191-192
					13	2-氟	4-氟苯基	86	187-188

实施例335-乙酰基-3-溴甲基-4，7-二氢-7-(2-氟苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶

将实施例31制备的化合物(0.32克)溶于四氯化碳(60毫升)中。将此溶液与N-溴丁二酰亚胺(0.144克)和α，α’-偶氮二异丁腈(0.013克)一起回流2小时。冷却后，向该反应混合物中加入氯仿。将混合物用饱和碳酸氢钠的水溶液(20毫升)洗涤。干燥有机层。减压蒸掉溶剂。残余物在硅胶上进行色谱而得黄色无定形物，将其从氯仿-异丙醚-乙酸乙酯中重结晶而得无色针状结晶(0.29克，产率75％)，熔点226-228℃。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：2.81(3H，s)，3.86(3H，s)，5.03(2H，s)，5.26(2H，s)，7.03(2H，d)，7.1-7.5(4H，m)，7.55(2H，d)，8.38(1H，s).实施例34

用实施例32制备的化合物作为起始物，基本上按照实施例33相同的反应即可制备表22所列化合物。表22

实施例34化合物号	R	R’	产率(％)	熔点(℃)
					1	2-甲氧基	甲基	68	206-208
2	2-氟	乙基	48	186-187
					3	2-氟	正丙基	65	165-166
4	2-氟	苯基	75	145-147
					5	2-氟	异丙基	81	123-124
6	2-氟	正丁基	63	173-174
					7	2-氟	仲丁基	68	146-148
8	2-氟	叔丁基	80	98-99
					9	2-氟	异丁基	74	187-189
10	2-氟	正戊基	55	168-169
					11	2-氟	环戊基	45	166-167
12	2-氟	正己基	54	146-147
					13	2-氟	环己基	61	169-170
14	2-氟	4-氟苯基	94	135-136

实施例355-乙酰基-4，7-二氢-7-(2-氟苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶

将实施例33制备的化合物(0.25克)溶于二甲基甲酰胺(20毫升)。室温下向此溶液中加入二异丙基乙胺(0.079克)和N-苄基甲胺(0.074克)。将该混合物于室温搅拌90分钟。减压下将反应混合物浓缩至干。将残余物分配在乙酸乙酯(100毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)之间。水层用乙酸乙酯(100毫升)萃取。干燥合并的有机层。蒸掉溶剂，残余物在硅胶上进行色谱而得黄色无定形物(0.27克)。将此无定形物溶于二氯甲烷(5毫升)，向此中于冰冷却下加入1N氯化氢的醚(1毫升)溶液。过滤收集所得晶状沉淀即得标题化合物(0.22克，产率77％)，熔点185-193℃。C₃₂H₃₀N₂O₃SClF·2H₂O的元素分析：

   C(％)    H(％)   N(％)计算值：62.68；    5.59；    4.57实测值：63.16；    5.62；    4.56¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δppm：2.80(3H，s)，2.87(3H，s)，3.88(3H，s)，4.3-4.44(1H，m)，4.6-4.8(3H，m)，5.35(2H，s)，7.03(2H，d)，7.2-7.5(11H，m)，8.48(1H，s)，11.8(1H，brs).FAB-Mass m/z 541(MH)⁺实施例36

用实施例34制备的化合物作为起始物，基本上按照实施例相同的反应即可制备表23所列化合物。表23

实施例36化合物号	R	R’	产率(％)	熔点(℃)
					1	2-甲氧基	甲基	100	124-130
2	2-氟	乙基	83	163-172
					3	2-氟	正丙基	62	145-150
4	2-氟	苯基	50	154-161

实施例374，7-二氢-7-(2-氟苄基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-2-(4-N’-甲基脲基苄基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯

在实施例26制备的化合物(0.11克，0.20毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液中加入吡啶(0.5毫升)。冰冷却下向此混合物中滴加入异氰酸甲酯(0.064毫升)。室温搅拌混合物4小时。然后减压浓缩反应混合物。将浓缩液溶于氯仿，用氯化钠水溶液洗涤并干燥(硫酸钠)。减压蒸掉溶剂，残余物在硅胶上进行色谱，然后从乙醇-乙酸乙酯中重结晶即得白色针状结晶(0.09克，73％)，熔点216-220℃。C₃₄H₃₃N₄O₄SF·2H₂O的元素分析：

   C(％)  H(％)  N(％)计算值：62.95；  5.75；   8.64实测值：63.22；  5.60；   8.39¹H-NMR(500MHz，DMS0-d₃)δ：1.44(3H，t)，2.25(3H，brs)，2.84(3H，s)，4.35(2H，brs)，4.43(2H，q)，4.90(2H，brs)，5.62(2H，s)，7.20-7.32(7H，m)，7.45-7.60(6H，m)，8.85(1H，s).IR(KBr)：3308，1698，1605，1499，1319，1236，1183cm^-1.Mass m/z 613(MH)⁺实施例38

用实施例27制备的化合物作为起始物，基本上按照实施例23、24和37的相同反应即可制备表24下列化合物的盐酸盐。

实施例38化合物号	R21	R22	产率(％)	熔点(℃)
					1	4-乙酰基氨基苯基	2-氟苄基	84	118-120
2	4-丙酰基氨基苯基	2-氟苄基	74	221-223
					3	4-异丁酰基氨基苯基	2-氟苄基	72	118-192
4	4-苯甲酰基氨基苯基	2-氟苄基	53	141-143
					5	4-亚甲磺酰氨基	2-氟苄基	95	＞300

实施例395-苄基甲基氨基甲基-2，4(1H，3H)-二氧-1-(2-氟苄基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶盐酸盐

在参考例29制备的化合物15(0.150克，0.310毫摩尔)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中于冰冷却下加入乙基二异丙胺(0.08毫升，0.460毫摩尔)和甲基苄胺(0.05毫升，0.370毫摩尔)。室温搅拌2小时后，浓缩反应混合物。将残余物分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。水层用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机层。减压蒸掉溶剂，残余物在硅胶上进行色谱而得无色油(0.159克，97％)。向此油的乙酸乙酯(4毫升)溶液中于冰冷却下加入1N氯化氢的醚(0.3毫升)溶液。冰冷却下搅拌10分钟后，减压浓缩反应混合物。将残余物从乙酸乙酯-乙醚中结晶而得瘪塌塌盐酸盐(0.144克)的白色结晶。熔点[盐酸盐]140-143℃。C₃₅H₃₀N₃O₃SF·HCl·H₂O的元素分析：

   C(％)    H(％)    N(％)计算值：65.05；    5.14；     6.50实测值：65.14；    5.03；     6.37¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)[free amine]δ：2.07(3H，s)，3.57(2H，s)，3.86(3H，s)，3.90(3H，s)，5.30(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05-7.60(14H，m)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz).IR(KBr)[hydrochloride]：1711，1665，1543，1477cm^-1.实施例40用参考例28制备的化合物开始，按照实施例39的方法即可制备表25所列化合物。表25

实施例40化合物号	R33	R35	R34	产率(％)	熔点(℃)
						1	甲基	2-甲氧基	甲氧基	46	119-122
2	甲基	2-氟	甲氧基	97	128-131
						3	苯基	2-甲氧基	甲氧基	95	97-105
4	苯基	2-氟	硝基	100	140-143
						5	苯基	3-氟	甲氧基	97	152-156
6	苯基	4-氟	甲氧基	100	165-170
						7	苯基	2，4-二氟	甲氧基	77	155-160
8	苯基	2，6-二氟	甲氧基	100	160-162
						9	苯基	2-氯，6-氟	甲氧基	98	150-155
10	苯基	2-甲硫基	甲氧基	76	152-158
						11	苄基	2-氟	甲氧基	89	128-134
12	苄基	2，6-二氟	甲氧基	100	123-127
						13	4-甲氧基苯基	2-氟	甲氧基	93	150-155
14	4-甲氧基苯基	2，6-二氟	甲氧基	84	153-157
						15	环己基	2-氟	甲氧基	93	144-150
16	环己基	2，6-二氟	甲氧基	97	145-150
						17	苯基	2，6-二氟	硝基	93	155-160

18	2-甲氧基苯基	2-氟	甲氧基	93	152-153
						19	2-甲氧基苯基	2，6-二氟	甲氧基	100	148-150
20	3-甲氧基苯基	2-氟	甲氧基	92	155-158
						21	3-甲氧基苯基	2，6-二氟	甲氧基	91	160-163
22	2-氯苯基	2，6-二氟	甲氧基	97	147-152
						23	2-氯苯基	2，6-二氟	甲氧基	98	150-155
24	3-氯苯基	2，6-二氟	甲氧基	100	148-153
						25	3-氯苯基	2，6-二氟	甲氧基	100	152-157
26	4-氯苯基	2-氟	甲氧基	91	161-164
						27	4-氯苯基	2，6-二氟	甲氧基	86	145-146

实施例413-氰基甲基-4，7-二氢-7-(2-氟苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯

室温下，在实施例7制备的化合物(化合物号10)(0.80克，1.51毫摩尔)的二甲基亚砜(DMSO)的悬浮液中加入氰化钠(0.084克，1.66毫摩尔)。将反应混合物加热至60℃，再搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中。用乙酸乙酯萃取(50毫升×2)混合物。萃取物用水洗涤，然后干燥。将所得溶液蒸发至干而得淡黄色油(0.77克)。该产物直接用于下面的实施例42而不需纯化。实施例424，7-二氢-3-乙氧羰基甲基-7-(2-氟苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯

室温下，在实施例41制备的化合物(0.77克)的无水乙醇(250毫升)溶液中小心滴加入浓硫酸(50滴)。将反应混合物回流15分钟。冰冷却下，用过量碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，用乙酸乙酯萃取(500毫升×3)。萃取液用水洗涤并干燥，减压浓缩而得棕色固体(0.72克)。将该固体在硅胶上进行色谱而得结晶，然后从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得无色结晶(0.28克，总产率35％)，熔点199-201℃。C₂₈H₂₆NO₆SF.0.7H₂O的元素分析：

   C(％)   H(％)   N(％)计算值：62.72；   5.02；    2.61实测值：62.57；   4.84；    2.53¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，2.68(3H，t，J＝7.2Hz)，3.84(3H，s)，4.04(2H，s)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，5.23(2H，s)，6.92-7.42(8H，m)，8.36(1H，s).IR(KBr)：3430，1727，1611，1502，1255，1183，1033，762，520cm^-1.实施例434，7-二氢-7-(2-氟苄基)-3-羟乙基-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯

在实施例42制备的化合物(0.21克)的无水四氢呋喃(THF)溶液中于冰冷却下加入氢化锂铝。将反应混合物升温至室温，再搅拌1小时，然后倒入饱和氯化铝水溶液中，用乙酸乙酯萃取(100毫升×3)。萃取物用饱和氯化铝水溶液洗涤，干燥，过滤。滤液减压浓缩而得固体，将其在硅胶上进行色谱而得淡黄色无定形物(0.16克，66％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：0.90(3H，t，J＝7.2Hz)，1.70(1H，br s)，3.29(2H，t，J＝6.0Hz)，3.84(3H，s)，4.20-4.23(2H，m)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，5.29(2H，s)，6.93-7.34(8H，m)，8.45(1H，s).FAB-Mass m/z 482(MH)⁺.实施例444，7-二氢-7-(2-氟苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基乙基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯

在实施例43制备的化合物(0.08克，0.67毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中于冰冷却下加入过量的三溴化磷(0.5毫升)。将反应混合物升温至室温，搅拌1小时，加入乙酸乙酯(20毫升)。用水洗涤该混合物并干燥。减压浓缩滤液而得固体。将该固体溶于二甲基甲酰胺(DMF)(5毫升)，向其中加入过量异丙基乙胺(100毫克)和N-苄基甲胺(100毫克)。将反应混合物搅拌1小时，加入乙酸乙酯(20毫升)，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥。将该干燥后的溶液减压浓缩而得固体，在硅胶上进行色谱而得淡黄色无定形物(0.005克，4％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，2.70(3H，s)，3.30-3.60(4H，m)，3.83(3H，s)，4.06(2H，s)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz)，5.28(2H，s)，6.56-7.51(13H，m)，8.45(1H，s).FAB-Mass m/z 585(MH)⁺.实施例455-(1-乙酰氧甲基)-4，7-二氢-7-(2-氟苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶

在实施例29制备的化合物(0.55克，1.32毫摩尔)溶液的吡啶(25毫升)溶液中于冰冷却下加入无水乙酸(2.69克，26.3毫摩尔)。将反应混合物升温至室温，搅拌24小时。减压浓缩反应混合物。将浓缩液分配在乙酸乙酯(50毫升)和1N盐酸(10毫升)之间。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥。将干燥后的溶液减压浓缩而得固体，于硅胶上进行色谱而得淡黄色固体(0.67克)，从乙酸乙酯-己烷中重结晶而得无色针状结晶(0.492克，81％)，熔点145-146℃。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.56(3H，d，J＝6.5Hz)，2.07(3H，s)，2.66(3H，s)，3.04(3H，s)，5.19(2H，s)，6.13(1H，q，J＝6.5Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10-7.50(6H，m)，7.53(1H，s).实施例465-(1-乙酰氧乙基)-4，7-二氢-7-(2-氟苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶

在实施例7制备的化合物(0.15克，0.28毫摩尔)的二甲基甲酰胺(DMF)(15毫升)溶液中于室温下加入乙基二异丙胺(0.041克，0.34毫摩尔)。搅拌1小时后，减压浓缩反应混合物。将浓缩液分配在乙酸乙酯(50毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)之间。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥。减压浓缩干燥后的溶液而得固体，在硅胶上进行色谱而得淡黄色固体(0.05克)，将其从乙酸乙酯-乙醚中重结晶而得无色结晶(0.05克，29％)，熔点183-187℃。C₃₄H₃₃N₂O₄SF·2H₂O的元素分析：

   C(％)  H(％)  N(％)计算值：65.79；  6.00；   4.51实测值：63.69；  5.55；   5.02¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ：1.59(3H，d，J＝6.9Hz)，2.09(3H，s)，2.88(3H，d，J＝4.7Hz)，3.88(3H，s)，4.40(1H，m)，4.5-4.7(3H，m)，5.46(2H，s)，6.16(1H，m)，7.08(2H，d，J＝7.2Hz)，7.16(1H，t，J＝9.5Hz)，7.22(1H，t，J＝7.6Hz)，7.3-7.4(3H，m)，7.4-7.5(6H，m)，7.97(1H，s).FAB-Mass m/z 585(MH)⁺.实施例47

以实施例7制备的化合物开始，基本上按照实施例46相同的方法即可制备表26所列化合物。表26

实施例47化合物号	R33	R36	R37	产率(％)	熔点(℃)
						1	4-硝基苯基	2，6-二氟苄基	苯甲酰基	83	197-199
2	4-硝基苯基	2，6-二氟苄基	异丁酰基	66	151-152
						3	4-乙氧羰基	2，6-二氟苄基	苯甲酰基	87	175-180(盐酸盐)

	苯基				169-171(游离碱)
						4	4-叔丁氧苯基	2-氟苄基	乙氧羰基	72	200-202

实施例484，7-二氢-7-(2-氟苄基)-5-(1-羟乙基)-2-(4-甲氧基苯基)3-(N-甲基-N-苄基氨基乙基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶

在实施例46制备的化合物(0.15克，0.28毫摩尔)的甲醇(5毫升)溶液中加入碳酸钾水溶液(通过将0.012克碳酸钾溶于1毫升水中而制备)。搅拌3小时后，减压浓缩反应混合物。将浓缩液分配在乙酸乙酯(20毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)之间。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥。将干燥后的溶液减压浓缩而得固体(0.018克，77％)，熔点183-187℃。C₃₂H₃₁N₂O₃SF·H₂O的元素分析：

   C(％)  H(％)  N(％)计算值：68.55；  5.93；   5.00实测值：68.69；  5.79；   4.92¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ：1.56(3H，d，J＝6.4Hz)，2.16(3H，s)，3.68(2H，br)，3.86(3H，s)，4.17(2H，s)，4.7-4.9(1H，brs)，4.97(1H，q，J＝6.4Hz)，5.22(2H，s)，6.95(2H，d，J＝6.9Hz)，7.1-7.3(5H，m)，7.13-7.18(3H，m)，7.37(1H，m)，7.46(1H，s)，7.74(2H，d，J＝8.6Hz)·FAB-Mass m/z 543(MH)⁺.实施例49

以实施例27制备的化合物开始，基本上按照实施例23、24和37相同的方法即可制备表27所列化合物。表27

实施例49化合物号	R32	R36	产率(％)	熔点(℃)
					1	4-N’-甲基脲基苯基	2-氯-6-氟苄基	63	199-200
2	4-N’-甲基脲基苯基	2-氯-6-氟苄基	30	182-184
					3	4-丙酰基氨基苯基	2-氯-6-氟苄基	46	172-173
4	4-N’-甲基脲基苯基	2，6-二氟苄基	79	214-215
					5	4-丙酰基氨基苯基	2，6-二氟苄基	100	100-102
6	4-N’-甲硫基脲基苯基	2，6-二氟苄基	74	215-217
					7	4-(2-甲氧基丙酰基氨基)苯基	2，6-二氟苄基	62	110-112
8	4-正丁酰基氨基苯基	2-氟苄基	48	203-204
					9	4-戊酰基氨基苯基	2-氟苄基	47	206-208
10	4-乙氧羰基氨基苯基	2-氟苄基	40	无定形
					11	4-N’-甲硫基脲基苯基	2-氟苄基	59	204-205
12	4-N’-苯基脲基苯基	2-氟苄基	48	205-207

实施例504，7-二氢-7-(2，6-二氟苄基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基乙基)-2-(4-硝基苯基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶-5-(N-异丙基)羰酰胺

0℃，在异丙胺(0.296克，5毫摩尔)的无水二氯甲烷(5毫升)溶液中滴加入三乙基铝(15％，2.41毫升，5.0毫摩尔)的己烷溶液。将该混合物升温至室温并搅拌1小时。于冰冷却下向此溶液中经30分钟加入实施例26制备的化合物2(0.12克，0.25毫摩尔)的无水二氯甲烷(3毫升)溶液。将该混合物于室温搅拌1小时，加入氯仿(50毫升)，用水洗涤。合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩得固体。将该固体从氯仿-乙酸乙酯-乙醚中重结晶而得无色结晶(0.096克，70％)，熔点200-202℃。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)[free amine]δ：1.30(6H，d，J＝6.7Hz)，2.15(3H，s)，3.66(2H，s)，4.18(2H，s)，4.18-4.31(1H，m)，5.32(2H，s)，7.00(2H，t，J＝7.26Hz)，7.13-7.25(5H，m)，7.42(1H，t，J＝7.3Hz)，8.02(2H，d，J＝8.9Hz)，8.26(2H，d，J＝8.9Hz)，8.73(1H，s)，10.02(1H，d，J＝9.1Hz).

IR(KBr)：2974，1661，1597，1547，1497，1346，1212，

1035cm^-1.

FAB-Mass m/z 617(MH)⁺.实施例51

以实施例26、27、37、38和49制备的化合物开始，基本上按照实施例50相同的方法即可制备表28和表29所列化合物。表28

实施例51化合物号	R32	R36	R37	产率(％)	熔点(℃)
						1	4-N’-甲基脲基苯基	2，6-二氟苄基	N-异丙基-N-甲基羰酰胺	76	133-135(184-186盐酸盐)
2	4-N’-甲基脲基苯基	2，6-二氟苄基	N-甲基-O-甲基异羟污酸	80	138-140
						3	4-丙酰基氨基苯基	2，6-二氟苄基	N，N-二甲基羰酰胺	55	110-112
4	4-丙酰基氨基苯基	2，6-二氟苄基	吡咯烷酰胺	43	130-132
						5	4-丙酰基氨基苯基	2，6-二氟苄基	N’，N”-二甲基氨基-1，3-丙基羰酰胺	46	90-92
6	4-丙酰基氨基苯基	2，6-二氟苄基	N-甲基-N-丁基羰酰胺	28	120-122
						7	4-N’-甲基脲基苯基	2，6-二氟苄基	N-甲基-N-苄基羰酰胺	27	135-137(179-181盐酸盐)
8	4-N’-甲基脲基苯基	2，6-二氟苄基	N-异丙基羰酰胺	55	148-150

9	4-硝基苯基	2，6-二氟苄基	4-甲基-O-甲基羟污酸	96	100-102
						10	4-丙酰基氨基苯基	2，6-二氟苄基	N-异丙基羰酰胺	56	144-146
11	4-丙酰基氨基苯基	2，6-二氟苄基	N-丁基羰酰胺	32	107-109
						12	4-N’-甲基脲基苯基	2-氯-6-氟苄基	N-异丙基羰酰胺	77	172-174
13	4-丙酰基氨基苯基	2-氯-6-氟苄基	N-异丙基羰酰胺	75	120-122
						14	4-丙酰基氨基苯基	2-氯-6-氟苄基	N-丁基羰酰胺	40	105-107
15	4-乙酰基氨基苯基	2，6-二氟苄基	N-异丙基羰酰胺	83	184-186
						16	4-丙酰基氨基苯基	2，6-二氟苄基	4-甲基-O-甲基羟污酸	74	无定形
17	4-N’-甲基脲基苯基	2，6-二氟苄基	N-甲基-N-(2-吡啶基)羰酰胺	54	156-158(盐酸盐)
						18	4-丙酰基氨基苯基	2，6-二氟苄基	N-甲基-N-(2-吡啶基)羰酰胺	85	148-150(盐酸盐)
19	4-N’-甲基脲基苯基	2，6-二氟苄基	N-乙基-N-羰酰胺	26	125-127(盐酸盐)

表29

实施例51化合物号	R32	R32	R36	R37	产率(％)	熔点(℃)
							1	甲基	溴	2，6-二氟苄基	N-甲基-O-甲基羟污酸	87	192-194

实施例525-苯甲酰基-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-7-3-甲基-2-(4-硝基苯基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶

将实施例12制备的化合物(3.93克，7.87毫摩尔)于缓慢加热下溶于无水四氢呋喃(THF)中。向此溶液中经10分钟滴加入(保持温度在0℃)苯基溴化镁的THF(1M，15.7毫升，15.7毫摩尔)溶液。将该混合物搅拌1小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯(300毫升)和水(50毫升)之间。水层用乙酸乙酯再萃取一次。用硫酸镁干燥合并的有机层，减压浓缩。浓缩液在硅胶上进行色谱而得黄色结晶(3.00克，74％)，从乙酸乙酯-己烷中重结晶；熔点114-116℃。C₂₈H₁₈N₂O₄SF₂·0.7H₂O的元素分析：

   C(％)  H(％)  N(％)计算值：63.56；  3.70；   5.29实测值：63.83；  3.95；   5.08¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ：2.68(3H，s)，5.30(2H，s)，7.02(2H，t，J＝8.1Hz)，7.43(3H，t，J＝7.2Hz)，7.52-7.63(3H，m)，7.86(2H，d，J＝7.5Hz)，7.99(1H，s)，8.30(2H，d，J＝8.7Hz).IR(KBr)：3422，3068，1665，1615，1491，1473，1346，853cm^-1.FAB-Mass m/z 517(MH)⁺.实施例53

以实施例51制备的化合物开始，基本上按照实施例52相同的方法即可制备表30所列化合物。表30

实施例53化合物号	R32	R31	R36	R37	产率(％)	熔点(℃)
							1	4-硝基苯基	N-甲基-N-苄基氨基甲基	2，6-二氟苄基	异丁酰基	10	236-238(盐酸盐)
2	苯基	N-甲基-N-苯基氨基甲基	2，6-二氟苄基	异丁酰基	52	204-205
							3	溴	甲基	2，6-二氟苄基	苯甲酰基	87	229-230

实施例542-(4-氨基苯基)-5-苯甲酰基-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶

在实施例47制备的化合物1(0.30克，0.47毫摩尔)的乙醇(6毫升)混合物中加入一滴浓盐酸而使混合物成均一溶液。在该溶液中加入铁粉(0.105克，2.0毫摩尔)和浓盐酸(0.39毫升，4.7毫摩尔)。室温搅拌5小时后，用硅藻土过滤反应混合物。在滤液中加入少量氨水，减压浓缩。将浓缩液倒入冰水中，用碳酸氢钠中和，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)。减压蒸掉溶剂。残余物在硅胶上进行色谱，从异丙醚中重结晶而得黄色针状结晶(0.24克，84％)，熔点126-128℃。C₃₆H₂₉N₃O₂SF₂·1/2H₂O的元素分析：

   C(％)  H(％)  N(％)计算值：68.93；  5.04；   6.70实测值：68.71；  5.18；   6.62¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.13(3H，s)，3.65(2H，s)，3.87(2H，brs)，4.14(2H，s)，5.28(2H，s)，6.74(2H，d，J＝8.7Hz)，7.00(2H，t，J＝7.8Hz)，7.16-7.24(5H，m)，7.36-7.46(3H，m)，7.53(1H，t，J＝7.2Hz)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.89(2H，d，J＝7.2Hz)，7.94(1H，s).IR(KBr)：3358，1607，1495，1473，1035cm^-1.FAB-Mass m/z 606(MH)⁺.实施例552-(4-氨基苯基)-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-5-异丁酰基-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶

在实施例47制备的化合物2(0.25克，0.415毫摩尔)的甲醇(5毫升)溶液中于冰冷却下滴加入铁粉(0.093克，1.66毫摩尔)和浓盐酸(0.8毫升)。室温搅拌1小时，用硅藻土过滤反应混合物。在滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)，用二氯甲烷萃取(30毫升×3)。合并的萃取液用水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后减压蒸掉溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱而得淡黄色无定形物(0.203克，86％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.18(6H，d)，2.11(3H，s)，3.65(2H，s)，3.85(2H，brs)，4.17(2H，s)，4.18(1H，m)，5.25(2H，s)，6.73(2H，d)，6.95(2H，t)，7.10-7.26(5H，m)，7.42(1H，m)，7.58(2H，d)，8.27(1H，s).实施例565-苯甲酰基-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-2-(4-丙酰氨基苯基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶

将实施例54制备的化合物(0.14克，0.23毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(2毫升)。向此溶液中于冰冷却下(0℃)加入三乙胺(0.038毫升)。搅拌少许后，向该混合物中加入丙酰氯(0.021毫升，0.243毫摩尔)。于冰冷却下(0℃)搅拌混合物40分钟。将反应混合物分配在二氯甲烷(25毫升)和高度稀释的碳酸氢钠水溶液(1毫升)之间。用二氯甲烷(25毫升)再萃取水层。合并的有机层用氯化钠水溶液洗涤并干燥(硫酸镁)，然后减压蒸掉溶剂而得固体。将该固体从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶而得黄色针状结晶(0.10克，65％)，熔点226-228℃。C₃₉H₃₃N₃O₃SF2·0.7H₂O的元素分析：

C(％)  H(％)  N(％)计算值：69.46；   5.14；    6.23实测值：69.60；   5.18；    6.04

将该化合物溶于乙酸乙酯中，加入饱和盐酸的醚溶液(等摩尔至稍过量)而得结晶。将此晶体从异丙醚中重结晶而得淡黄色针状结晶(0.095克，61％)，熔点218-220℃。C₃₉H₃₃N₃O₃SF₂·HCl·3.5H₂O的元素分析：

   C(％)  H(％)  N(％)计算值：61.53；  5.43；   5.52实测值：61.83；  5.33；   5.30¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.11(3H，t，J＝7.2Hz)，1.93(3H，s)，2.35(2H，q，J＝7.5Hz)，3.44(2H，s)，4.00(2H，s)，5.62(2H，s)，7.11-7.25(6H，m)，7.43-7.72(10H，m)，7.79(2H，d，J＝7.5Hz)，8.40(1H，s)，10.03(1H，s).IR(KBr)：3422，3068，1603，1502，1473，1035cm^-1.FAB-Mass m/z 662(MH)⁺.实施例57

从实施例54和55制备的化合物开始，基本上按照实施例56和23、24、27和28相同的方法即可制备表31所列化合物。表31

实施例57化合物号	R32	R36	R37	产率(％)	熔点(℃)	熔点(℃)(盐酸盐)
							1	4-(N’-甲基脲基苯基)	2，6-二氟苄基	苯甲酰基	68	238-240	230-231
2	4-丙酰基氨基苯基	2，6-二氟苄基	异丁酰基	64	201-204	207-214
							3	4-(N’-甲基脲基苯基)	2，6-二氟苄基	异丁酰基	55	207-210	222-226

4	4-乙磺酰氨基苯基	2，6-二氟苄基	苯甲酰基	49	-	185-187
							5	4-异丁酰基氨基苯基	2，6-二氟苄基	苯甲酰基	79	-	216-218
6	4-(N’，N’-二甲基脲基苯基)	2，6-二氟苄基	苯甲酰基	73	-	180-183
							7	4-(N’-异丙基脲基苯基)	2，6-二氟苄基	苯甲酰基	65	245-247	-
8	4-吡咯烷羰酰胺苯基	2，6-二氟苄基	苯甲酰基	65	-	176-178
							9	4-(2，2，2，-三氟乙氧羰基氨基苯基)	2，6-二氟苄基	苯甲酰基	70	-	232-234
10	4-异丁酰氨基苯基	2，6-二氟苄基	异丁酰基	73	-	192-197

实施例585-苯甲酰基-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-2-(4-硝基苯基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶

将实施例51制备的化合物9(1.91克，3.09毫摩尔)溶于温热的无水四氢呋喃(THF)(30毫升)中。向此溶液中于冰冷却下(0℃)经10分钟滴加入苯基溴化镁的THF溶液(1M，6.18毫升，6.2毫摩尔)。于冰冷却下搅拌1小时后，将反应混合物分配在乙酸乙酯(100毫升)和盐酸(0.5N，100毫升)之间。用饱和氯化钠水溶液(100毫升)再萃取有机层。干燥(硫酸镁)有机层，减压蒸掉溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱而得黄色结晶(1.00克，51％)，然后从异丙醚中重结晶而得黄色针状结晶，熔点197-199℃。C₃₆H₂₇N₃O₄SF₂·0.7H₂O的元素分析：

   C(％)  H(％)  N(％)计算值：66.70；  4.42；   6.48实测值：66.59；  4.48；   6.42¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.17(3H，s)，3.61(2H，s)，4.16(2H，s)，5.30(2H，s)，7.03(2H，t，J＝8.1Hz)，7.19-7.25(5H，m)，7.40-7.47(3H，m)，7.56(1H，t，J＝7.5Hz)，7.88(2H，d，J＝6.9Hz)，7.96(1H，s)，8.10(2H，d，J＝8.7Hz)，8.28(2H，d，J＝8.7Hz).IR(KBr)：3430，1663，1611，1518，1473，1348，实施例59  853cm^-1.FAB-Mass m/z 636(MH)⁺.实施例59

以实施例51制备的化合物2、9和16开始，基本上按照实施例58相同的方法即可制备表32所列化合物。该方法也可制备实施例56和57所述的化合物。表32

实施例59化合物号	R31	R32	R36	R37	产率(％)	熔点(盐酸盐)(℃)
							1	N-甲基-N-苄基氨基甲基	4-丙酰基氨基苯基	2，6-二氟苄基	异丁酰基	29	207-214
2	N-甲基-N-苄基氨基甲基	4-(N’-甲基脲基苯基)	2，6-二氟苄基	异丁酰基	30	222-226
							3	N-甲基-N-苄基氨基甲基	4-丙酰基氨基苯基	2，6-二氟苄基	苯甲酰基	45	218-220
4	N-甲基-N-苄基氨基甲基	4-(N’-甲基脲基苯基)	2，6-二氟苄基	苯甲酰基	34	230-232

实施例606-(4-氨基苯基)-2，4(1H，3H)-二氧-1-(2-氟苄基)-3-苯基-5-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶

将实施例40制备的化合物4(0.15克，0.247毫摩尔)溶于乙醇(15毫升)中，加入10％钯碳(15毫克)。室温于氢气大气压下将混合物氢化8小时。用硅藻土过滤反应混合物，减压浓缩滤液。将浓缩液在硅胶上进行色谱而得黄色晶状无定形物(0.046克，32％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.05(3H，s)，3.57(2H，s)，3.81(2H，brs)，3.89(2H，s)，5.29(2H，s)，6.69(2H，d，J＝8.7Hz)，7.05-7.56(16H，m).FAB-Mass m/z 577(MH)⁺实施例616-(4-乙酰基氨基苯基)-2，4(1H，3H)-二氧-1-(2-氟苄基)-3-苯基-5-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶

将实施例60制备的化合物(0.63克，0.11毫摩尔)溶于无水吡啶(5毫升)，加入乙酸酐(0.01毫升，0.11毫摩尔)。室温搅拌混合物2小时。减压浓缩反应混合物。浓缩液分配在二氯甲烷(30毫升)和饱和氯化钠水溶液(10毫升)之间。用二氯甲烷(30毫升)再萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层，减压浓缩。将浓缩液在硅胶上进行色谱而得无色固体(0.01克，15％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.06(3H，s)，2.19(3H，s)，3.57(2H，s)，3.90(2H，s)，5.30(2H，s)，7.04-7.57(16H，s)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz).实施例624，7-二氢-7-(2-氟苄基)-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯

在实施例65制备的化合物3(1.30克，2.70毫摩尔)的四氢呋喃(80毫升)溶液中于冰冷却下加入1M氯化氢的醚溶液(81毫升，81毫摩尔)。室温搅拌60小时后，减压浓缩反应混合物。将残余物分配在乙酸乙酯(100毫升)和饱和氯化钠水溶液(50毫升)之间，用乙酸乙酯(50毫升)萃取水层。合并的有机层用硫酸镁干燥，然后减压蒸掉溶剂。将所得残余固体从乙酸乙酯-乙醇中重结晶而得黄色针状结晶(0.81克，69％)，熔点225-227℃。C₂₄H₂₀NO₄SF·0.1H₂O的元素分析：

   C(％)  H(％)  N(％)计算值：65.62；  4.63；   3.19实测值：65.46；  4.65；   3.33¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，5.52(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.46(6H，m)，8.65(1H，s)，9.75(1H，s).IR(KBr)：3856，1711，1611，1589，1510，1493，1448cm^-1.FAB-Mass m/z 438(MH)⁺实施例634，7-二氢-7-(2-氟苄基)-2-(4-羟基苯基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯

用实施例7制备的化合物26(0.26克，0.46毫摩尔)、N-甲基苄胺(0.072毫升，0.56毫摩尔)和N-乙基二异丙胺(0.12毫升，0.69毫摩尔)作为起始物，基本上按照实施例8相同的方法即可制备一种黄色无定形物(0.24克)。在该无定形物的乙醇(6毫升)溶液中加入1N盐酸(4毫升，4毫摩尔)，然后于室温搅拌2小时。在反应混合物中加入1浓盐酸(8毫升，8毫摩尔)，然后于室温搅拌19小时。在反应混合物中加入含有碳酸氢钠的水(1.01克，12.0毫摩尔)，然后用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，然后减压蒸掉溶剂。将所得残余物在硅胶上进行色谱而得无色油(0.15克，58％)。在此油的乙醇(3毫升)溶液中于冰冷却下加入1M氯化氢的醚溶液(0.35毫升，0.35毫摩尔)，然后在冰冷却下搅拌混合物10分钟。减压浓缩反应混合物，所得残余物从乙醚中重结晶而得白色粉末(0.116克，总产率41％)的盐酸盐，熔点231-235℃。C₃₂H₂₉N₂O₄SF·HCl·1.5H₂O的元素分析：

   C(％)    H(％)   N(％)计算值：61.98；    5.36；    4.52实测值：61.99；    5.23；    4.55¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.53(3H，br s)，4.09(2H，br s)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，4.39(2H，brs)，5.46(2H，s)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13-7.51(11H，m)，8.57(1H，s).IR(KBr)：3422，2988，1719，1695，1605，1543，1504，1458cm^-1.实施例642-(4-正丁氧苯基)-4，7-二氢-7-(2-氟苄基)-3-甲基-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯

在实施例62制备的化合物(0.30克，0.686毫摩尔)的DMF(10毫升)溶液中于冰冷却下加入氢化钠(30毫克，0.75毫摩尔)，然后于室温搅拌该混合物1小时，向此溶液中加入正丁基碘(0.19克，1.03毫摩尔)，然后于室温搅拌15小时。减压浓缩反应混合物。残余物分配在乙酸乙酯(100毫升)和饱和氯化钠水溶液(50毫升)之间，水层用乙酸乙酯(50毫升)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，然后于减压蒸掉溶剂。所得残余固体从乙酸乙酯-正己烷中重结晶而得无色结晶(0.33克，97％)，熔点119-121℃。C₂₈H₂₈NO₄SF·0.2H₂O的元素分析：

   C(％)    H(％)    N(％)计算值：67.64；    5.76；    2.82实测值：67.36；    5.69；    2.68FAB-Mass m/z 494(MH)⁺实施例65

用实施例3制备的化合物7和实施例53制备的化合物3作为起始物，基本上按照实施例19相同的方法即可制备表33所列化合物。表33

实施例65化合物号	R32	R36	R37	产率(％)	熔点(℃)
						1	4-(4-硝基苄氧羰基)苯基	2-氟苄基	乙氧羰基	62	188-190
2	4-乙氧羰基苯基	2，6-二氟苄基	苯甲酰基	64	221-223
						3	4-甲氧基甲氧苯基	2-氟苄基	乙氧羰基	80	112-113
4	4-乙氧羰基苯基	2-甲氧基苄基	乙氧羰基	78	171-172

实施例665-苯甲酰基-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-2-(4-N-乙基氨基羧基苯基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶

将实施例47制备的化合物3(0.15克，0.226毫摩尔)的乙醇(3毫升)和THF(3毫升)溶液用1N氢氧化钠水溶液(1.2毫升，1.2毫摩尔)处理而得羧酸衍生物。冰冷却下于氮气氛中，向此所得羧酸衍生物的THF(5毫升)溶液中加入三乙胺(0.084毫升，0.60毫摩尔)和氯甲酸异丁酯，然后于冰冷却下搅拌混合物1小时并在室温下搅拌半小时。冰冷却下向此溶液中滴加入70％乙胺水溶液(0.16毫升，2.48毫摩尔)，然后于冰冷却下甲胺混合物30分钟并在室温下搅拌2小时。将反应混合物分配在饱和氯化钠水溶液(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)之间，然后用乙酸乙酯(50毫升)萃取水层。合并的有机层用硫酸钠干燥，然后减压蒸掉溶剂。所得残余物在硅胶上进行色谱而得淡黄色无定形物(0.095克，63％)。向此无定形物的二氯甲烷(4毫升)溶液中于冰冷却下加入1M氯化氢的醚溶液(0.29毫升，0.29毫摩尔)，然后于冰冷却下搅拌混合物10分钟。将反应混合物于减压下浓缩而得残余物，将其从二氯甲烷-乙酸乙酯-乙醚中重结晶而得淡黄色粉末(0.088克，总产率56％)的盐酸盐，熔点156-160℃。C₃₉H₃₃N₃O₃SF₂·HCl·1.8H₂O的元素分析：

   C(％)    H(％)   N(％)计算值：64.11；    5.19；    5.75实测值：63.88；    4.90；    5.59¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)[free amine]δ：1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.13(3H，brs)，3.49-3.58(2H，m)，3.62(2H，brs)，4.16(2H，brs)，5.30(2H，s)，6.23(1H，brs)，6.99-7.05(2H，m)，7.17-7.26(5H，m)，7.39-7.58(4H，m)，7.83-7.97(7H，m).IR(KBr)[hydrochloride]：3386，3064，1655，1630，1605，1543，1508，1497，1473cm^-1.FAB-Mass m/z 662(MH)⁺实施例67

用实施例47制备的化合物3和4作为起始物，基本上按照实施例66相同的方法，即可制备表34所列化合物。表34

实施例67化合物号	R32	R31	R37	R36	产率(％)	熔点(盐酸盐)(℃)
							1	4-N，N-二乙基氨基羧基苯基	N-甲基-N-苄基氨基甲基	乙氧羰基	2，6-二氟苄基	80	110-113
2	4-N-丙基氨基羧基苯基	N-甲基-N-苄基氨基甲基	苯甲酰基	2，6-二氟苄基	75	153-157

3

4-烯丙基氨基羧基苯基

N-甲基-N-苄基氨基甲基

苯甲酰基

2，6-二氟苄基

69

152-156

实施例684，7-二氢-5-乙氧基甲基-7-(2-氟苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶盐酸盐

在实施例25制备的化合物2(0.23克，0.435毫摩尔)的无水THF(5毫升)溶液中于氮气氛冰冷却下加入氢化钠(19毫克，0.475毫摩尔)，然后于0℃搅拌混合物30分钟。向此混合物中加入碘乙烷(0.038毫升，0.475和毫摩尔)，然后升温至室温。室温搅拌2小时后，向反应混合物中加入碘乙烷(0.038毫升，0.475毫摩尔)，然后搅拌19小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，然后将混合物分配在乙酸乙酯(30毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(30毫升)之间。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂。所得残余物在硅胶上进行色谱而得白色固体(0.09克，37％)。向该固体的的二氯甲烷(4毫升)溶液中于冰冷却下加入1M氯化氢的醚溶液(0.2毫升，0.2毫摩尔)，然后于冰冷却下搅拌混合物10分钟。减压浓缩反应混合物而得残余物，将其从二氯甲烷-乙酸乙酯-乙醚中结晶二白色粉末(0.058克)的盐酸盐，熔点200-204℃。C₃₃H₃₃N₂O₃SF₂·HCl·0.5H₂O的元素分析：

   C(％)  H(％)  N(％)计算值：65.82；  5.86；   4.65实测值：66.01；  5.67；   4.62¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.15(3H，brs)，2.86(2H，brs)，3.68(2H，q，J＝7.0Hz)，3.86(3H，s)，4.21(2H，brs)，4.57(2H，s)，5.31(2H，brs)，7.00-7.69(14H，m).FAB-Mass m/z 557(MH)⁺实施例695-苄氧甲基-4，7-二氢-7-(2-氟苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶盐酸盐

用实施例25制备的化合物2作为起始物，用苄基氯代替碘乙烷，基本上按照实施例68相同的方法即可制备淡黄色晶状粉末的标题化合物(0.10克，79％)，熔点77-83℃。实施例704，7-二氢-5-乙硫基甲基-7-(2-氟苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶盐酸盐

在实施例25制备的化合物2(0.15克，0.284毫摩尔)的无水THF(5毫升)溶液中加入三丁基膦(0.36毫克，1.44毫摩尔)和二乙基二硫醚(0.18毫升，1.46毫摩尔)，回流混合物5小时。向此混合物中加入三丁基膦(0.72毫升，2.88毫摩尔)和二乙基二硫醚(0.36毫升，2.92毫摩尔)，回流混合物3天。冷却后，将反应混合物分配在乙酸乙酯(50毫升)和饱和氯化钠水溶液(50毫升)之间。水层用乙酸乙酯(50毫升)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂。所得残余物在硅胶上进行色谱而得白色固体(0.124克，76％)。向该固体的的二氯甲烷(3毫升)溶液中于冰冷却下加入1M氯化氢的醚溶液(0.45毫升，0.45毫摩尔)，然后于冰冷却下搅拌混合物10分钟。减压浓缩反应混合物而得残余物，将其从二氯甲烷-乙酸乙酯-乙醚中结晶二白色粉末(0.09克)的盐酸盐，熔点213-217℃。C₃₃H₃₃N₂O₂S₂F·HCl·H₂O的元素分析：

   C(％)    H(％)   N(％)计算值：63.19；    5.78；    4.47实测值：63.21；    5.69；    4.59¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.27(3H，t，J＝7.4Hz)，2.23(3H，brs)，2.56(2H，q，J＝7.4Hz)，3.76(2H，s)，3.79(2H，br)，3.86(3H，s)，4.25(2H，brs)，5.25(2H，s)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)，7.12-7.39(10H，m)，7.71(2H，brs).IR(KBr)：3480，2966，1609，1520，1458cm^-1.FAB-Mass m/z 573(MH)⁺7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-6-异丁基-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-4-氧-2-(4-丙酰基氨基苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯盐酸盐

向实施例49制备的化合物5(0.10克，0.159毫摩尔)和碘化铜(0.095克，0.5毫摩尔)的混合物中于冰冷却下加入溴化异丁基镁(0.5毫升，1毫摩尔)。冰冷却下向该混合物中加入无水THF(20毫升)，搅拌混合物1小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取(50毫升×3)混合物。合并的有机层用硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂。将所得棕色油(0.124克，)溶于二氯甲烷(5毫升)，向此溶液中加入二氯二氰基苯醌(0.027克，0.091毫摩尔)，于冰冷却下搅拌混合物2小时。将反应混合物分配在氯仿(50毫升)和水(30毫升)之间。水层用氯仿(50毫升)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂而得棕色油(0.02克，32％)。将该油从乙酸乙酯-正己烷中结晶而得深棕色结晶，熔点135-137℃。C₃₉H₄₁O₄SF₂·C₈H₂Cl₂N₂O₂·1.4NaCl的元素分析：

   C(％)    H(％)   N(％)计算值：58.49；    4.91；    6.35实测值：59.34；    5.01；    6.75¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.07(6H，brs)，1.23(3H，brs)，1.46(3H，t，J＝6.3Hz)，2.10(1H，brs)，2.30-2.96(7H，m)，(4.30-4.53(6H，m)，5.55(2H，brs)，6.94-7.90(12H，m).IR(KBr)：3428，2970，2214，1725，1688，1628，1589，1504，1470，1386，1152，1025，789，748，700cm^-1.FAB-Mass m/z 686(MH)实施例725-氰基-4，7-二氢-7-(2，6-二氟苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-噻吩并[2，3-b]吡啶

将实施例12制备的化合物6(0.435克，1.03毫摩尔)和磷酰氯(0.145毫升，1.56毫摩尔)的混合物回流1小时。冷却后，将反应混合物分配在氯仿和碳酸氢钠水溶液之间，水层用氯仿萃取。合并的有机层用氯化钠水溶液洗涤，以硫酸镁干燥，减压蒸掉溶剂。将所得残余物在硅胶上进行色谱，从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶而得淡黄色结晶(0.225克，70％)，熔点21 5-216℃。实施例735-乙基亚磺酰甲基-4，7-二氢-7-(2-氟苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-4-氧噻吩并[2，3-b]吡啶盐酸盐

在实施例71制备的化合物(0.15克，0.26毫摩尔)的二氯甲烷(4毫升)溶液中于冰冷却下加入1M氯化氢的醚溶液(0.29毫升，0.29毫摩尔)，冰冷却下搅拌混合物5分钟。减压浓缩该混合物而得黄色无定形物。在该无定形物的冰冷却下的二氯甲烷溶液(5毫升)中经10分钟滴加入间氯过苯甲酸(45毫克，0.26毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液。于0℃搅拌1.5小时后，将反应混合物分配在氯仿和碳酸氢钠水溶液之间。分离水层并用氯仿萃取。合并的有机层用氯化钠水溶液洗涤并以硫酸镁干燥，减压蒸掉溶剂。将所得残余物在硅胶上进行色谱而得淡黄色浆状物(60毫升，38.9％)。在该浆状物(50毫克，0.085毫摩尔)的冰冷却二氯甲烷溶液中加入1M氯化氢的醚溶液(0.13毫升，0.13毫摩尔)，于冰冷却下搅拌混合物5分钟。减压浓缩反应混合物而得残余物，将其从乙醚中重结晶而得黄色粉末(37毫克，53％)的盐酸盐，熔点216-219℃。实施例746-(氨基苯基)-2，4(1H，3H)-二氧-1-(2，6-二氟苄基)-5-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶

用实施例40制备的化合物17作为起始物，基本上按照实施例60相同的方法即可制备晶状无定形的标题化合物(产率65％)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.05(3H，s)，3.56(2H，s)，3.81(2H，brs)，3.88(2H，s)，5.36(2H，s)，6.71(2H，d，J＝8.7Hz)，6.91(2H，t，J＝8.7Hz)，7.21-7.53(13H，m).实施例75

用实施例60制备的化合物作为起始物，基本上按照实施例61相同的方法即可制备下列化合物。1：2，4(2H，3H)-二氧-1-(2，6-二氟苄基)-5-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-3-苯基-6-(4-丙酰基氨基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶盐酸盐(产率：86％，熔点172-175℃)2：2，4(2H，3H)-二氧-1-(2，6-二氟苄基)-6-(4-异丁酰基氨基苯基)-5-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶盐酸盐(产率：77％，熔点185-188℃)3：2，4(2H，3H)-二氧-1-(2-氟苄基)-6-(4-甲氧基乙酰基氨基苯基)-5-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶盐酸盐(产率：88％，熔点157-162℃)实施例76

用实施例8制备的化合物(100毫克)、乳糖(165毫克)、玉米淀粉(5毫克)、聚乙烯醇(4毫克)和硬脂酸镁(1毫克)，通过常规方法制备片剂。实施例77

将实施例8制备的化合物(5克)溶于注射用水中使得总体积为100毫升。用0.22μm的膜滤器(由Sumitomo Electric Industries，Ltd.或Zartolius，Inc.生产)将该溶液无菌过滤，每2毫升装到无菌小瓶中，然后通过常规方法冻干而得100mg/小瓶的冻干注射液。实施例78

用实施例9制备的化合物15(100毫克)、乳糖(165毫克)、玉米淀粉(25毫克)、聚乙烯醇(4毫克)和硬脂酸镁(1毫克)，通过常规方法制备片剂。实施例79

将实施例9制备的化合物15(5克)溶于注射用水中使得总体积为100毫升。用0.22μm的膜滤器(由Sumitomo Electric Industries，Ltd.或Zartolius，Inc.生产)将该溶液无菌过滤，每2毫升装到无菌小瓶中，然后通过常规方法冻干而得100mg/小瓶的冻干注射液。实施例80

用实施例21制备的化合物3(100毫克)、乳糖(165毫克)、玉米淀粉(25毫克)、聚乙烯醇(4毫克)和硬脂酸镁(1毫克)，通过常规方法制备片剂。实施例81

将实施例21制备的化合物3(5克)溶于注射用水中使得总体积为100毫升。用0.22μm的膜滤器(由Sumitomo Electric Industries，Ltd.或Zartolius，Inc.生产)将该溶液无菌过滤，每2毫升装到无菌小瓶中，然后通过常规方法冻干而得100mg/小瓶的冻干注射液。实施例82

用实施例23制备的化合物(100毫克)、乳糖(165毫克)、玉米淀粉(25毫克)、聚乙烯醇(4毫克)和硬脂酸镁(1毫克)，通过常规方法制备片剂。实施例83

将实施例23制备的化合物(5克)溶于注射用水中使得总体积为100毫升。用0.22μm的膜滤器(由Sumitomo Electric Industries，Ltd.或Zartolius，Inc.生产)将该溶液无菌过滤，每2毫升装到无菌小瓶中，然后通过常规方法冻干而得100mg/小瓶的冻干注射液。实施例84

用实施例56制备的化合物(100毫克)、乳糖(165毫克)、玉米淀粉(25毫克)、聚乙烯醇(4毫克)和硬脂酸镁(1毫克)，通过常规方法制备片剂。实施例85

将实施例56制备的化合物(5克)溶于注射用水中使得总体积为100毫升。用0.22μm的膜滤器(由Sumitomo Electric Industries，Ltd.或Zartolius，Inc.生产)将该溶液无菌过滤，每2毫升装到无菌小瓶中，然后通过常规方法冻干而得100mg/小瓶的冻干注射用组合物。实施例86

用实施例57制备的化合物2(100毫克)、乳糖(165毫克)、玉米淀粉(25毫克)、聚乙烯醇(4毫克)和硬脂酸镁(1毫克)，通过常规方法制备片剂。实施例87

将实施例57制备的化合物2(5克)溶于注射用水中使得总体积为100毫升。用022μm的膜滤器(由Sumitomo Electric Industries，Ltd.或Zartolius，Inc.生产)将该溶液无菌过滤，每2毫升装到无菌小瓶中，然后通过常规方法冻干而得100mg/小瓶的冻干注射用组合物。实施例88

用实施例57制备的化合物3(100毫克)、乳糖(165毫克)、玉米淀粉(25毫克)、聚乙烯醇(4毫克)和硬脂酸镁(1毫克)，通过常规方法制备片剂。实施例89

将实施例57制备的化合物3(5克)溶于注射用水中使得总体积为100毫升。用0.22μm的膜滤器(由Sumitomo Electric Industries，Ltd.或Zartolius，Inc.生产)将该溶液无菌过滤，每2毫升装到无菌小瓶中，然后通过常规方法冻干而得100mg/小瓶的冻干注射用组合物。实施例90

将实施例51制备的化合物7(5克)溶于注射用水中使得总体积为100毫升。用0.22μm的膜滤器(由Sumitomo Electric Industries，Ltd.或Zartolius，Inc.生产)将该溶液无菌过滤，每2毫升装到无菌小瓶中，然后通过常规方法冻干而得100mg/小瓶的冻干注射用组合物。实施例91

将实施例51制备的化合物8(5克)溶于注射用水中使得总体积为100毫升。用0.22μm的膜滤器(由Sumitomo Electric Industries，Ltd.或Zartolius，Inc.生产)将该溶液无菌过滤，每2毫升装到无菌小瓶中，然后通过常规方法冻干而得100mg/小瓶的冻干注射用组合物。实施例92(1)实施例56制备的化合物      5克(2)乳糖，晶状纤维素(颗粒)    330克(3)D-甘露糖醇                29克(4)低取代的羟丙基纤维素      20克(5)滑石                      25克(6)羟丙基纤维素              50克(7)天冬酰苯丙氨酸甲酯        3克(8)甘草亭酸二钾              3克(9)羟丙基甲基纤维素2910      30克(10)氧化钛                   3.5克(11)黄色倍半氧化铁           0.5克(12)轻质硅酸酐               1克

将(1)、(3)、(4)、(5)、(7)和(8)悬浮或溶解在精制水中。用该悬浮液或溶液将(2)的核粒包衣以制备粗细颗粒，将其用(9)-(11)包衣以制备细颗粒，将其与(12)混合而得500克含有1％实施例56制备的化合物的细颗粒。每500毫克如此制备的细颗粒包装。测试例1¹²⁵I-亮丙瑞林的制备

将10微升3×10^-4亮丙瑞林水溶液和10微升0.01mg/ml乳过氧化物酶的0.1M HEPES缓冲液(pH7.4)加到试管中，向其中加入10微升[37Mbq的0.1M HEPES缓冲液(pH7.4)]Na¹²⁵I溶液。搅拌混合物，加入10微升0.001％过氧化氢，然后于室温进行反应20分钟。在反应混合物中加入700微升0.05％TFA溶液而终止反应。通过反相HPLC纯化产物。¹²⁵I-亮丙瑞林在26至27分钟的保留时间被洗脱出。柱：TSK胶ODS-80^TMCTR(4.6mm×10cm)洗脱液：溶剂A(0.05％TFA)

溶剂B(40％CH₃CN-0.05％TFA)

0分钟(100％溶剂A)-3分钟(100％溶剂A)-7分钟(50％溶剂A+50％溶剂B)-40分钟(100％溶剂B)洗脱温度：室温流速：1ml/min。测试例2制备含有GnRH受体的大鼠垂体前叶膜片段

处死40只Wister大鼠(8周龄，雄性)，收集垂体前叶，用冰冷却的组织匀浆缓冲液(25mM Tris(三(羟甲基)氨基甲烷)-HCl，0.3M蔗糖，1mMEGTA(乙二醇醚二胺四乙酸)，0.25mM PMSF(氟化苯甲磺酰)，10U/ml抑肽酶，1μg/ml胃酶抑素，20μg/ml亮肽素，100μg/mlphosphoramidon，0.03％叠氮化钠，pH7.5)。将垂体腺悬浮在2毫升的组织匀浆缓冲液中，将其用Polytron。在700xg离心分离15分钟。将上清液收集到超离心管中，于100,00xg离心1小时而得膜片段沉淀。将该沉淀悬浮在2毫升分析缓冲液中(25mM Tris(三(羟甲基)氨基甲烷)-HCl，1mMEDTA(乙二胺四乙酸)，0.1％BSA(牛血清白蛋白)，0.25mMPMSF，1μg/ml胃酶抑素，20μg/ml亮肽素，100μg/mlphosphoramidon，0.03％叠氮化钠，pH7.5)，将其在100,00xg离心1小时。将沉淀下来的膜片段再悬浮在10毫升分析缓冲液中，分装在小瓶中，储存在-80℃待用。测试例3制备含有人GnRH受体的CHO(中国仓鼠卵巢(Chinese HamsterOvary))细胞膜片段

将表达人GnRH受体的CHO细胞(10⁹)悬浮在添加5mM EDTA磷酸盐缓冲盐水(PBS-EDTA)中。将该悬浮液于100xg离心分离5分钟。向细胞球中加入10毫升细胞匀浆缓冲液(10mM碳酸氢钠，5mM EDTA，pH7.5)，用Polytron均化器成匀浆。在400xg离心分离15分钟。将上清液收集到超离心管中，于100,00xg离心1小时而得膜片段沉淀。将该沉淀悬浮在2毫升分析缓冲液中，于100,000xg离心1小时。将沉淀下来的膜片段再悬浮在10毫升分析缓冲液中，分装在小瓶中，储存在-80℃待用。测试例4¹²⁵I-亮丙瑞林结合抑制率的测定

将测试例2和3制备的大鼠垂体和表达人GnRH受体的CHO细胞膜片段分别用分析缓冲液稀释至200μg/ml，每188μl分装到试管中。当使用大鼠垂体前叶膜片段时，同时加入2μl 0.1mM溶于60％DMSO(二甲基亚砜)的化合物和10μl 38nM¹²⁵I-亮丙瑞林。当使用表达人GnRH受体的CHO细胞膜片段时，同时加入2μl 2mM溶于60％DMSO的化合物和10μl 38nM¹²⁵I-亮丙瑞林。为了测定最大结合量，需制备添加有2μl 60％的DMSO和10μl 38nM¹²⁵I-亮丙瑞林的反应溶液。同样，为了测定非特异性结合量，也要同时制备添加有2μl100μM溶于60％DMSO的亮丙瑞林和10μl38nM¹²⁵I-亮丙瑞林的反应溶液。

当使用大鼠垂体前叶膜片段时，在4℃反应90分钟，而当使用表达人GnRH受体的CHO细胞膜片段时，反应在25℃进行60分钟。将反应混合物分别用Whatman玻璃滤器(GF-F)(用聚乙烯亚胺加工)进行抽吸。完成过滤后，用γ-计数器测定残留在滤纸上的¹²⁵I-亮丙瑞林的放射性。

通过计算(TB-SB)/(TB-NSB)×100(SB：加入化合物后获得的放射性，TB：最大结合放射性，NSB：非特异性结合放射性)即可确定每个测试化合物的结合抑制率(％)。另外，通过改变测试化合物的浓度也可确定抑制率，测试化合物50％乙酯(TB-NSB)的浓度(IC₅₀值)通过Hill plot计算。结果如表32所示。表32¹²⁵I-亮丙瑞林的结合抑制率测试化合物    结合抑制率(％)    IC₅₀值(μM)

      大鼠(μM)   人(20μ  大鼠    人

       M)实施例1化              67              13合物实施例9化     46       112      1      0.08合物(化合物14)实施例9化     38       114      1.9    0.08合物(化合物15)实施例21化    35       106      2      0.03合物(化合物3)实施例23化             107             0.01合物测试例5大鼠垂体前叶原代培养细胞对LH/FSH分泌的抑制

将40只Wistar大鼠(8周龄，雄性)的垂体腺前叶置于含有缓冲液A(0.7mM磷酸二氢钠，137mM氯化钠，5mm氯化钾，25mM HEPES，50μg/ml硫酸艮他霉素)的佩特里细菌培养皿，用缓冲液A洗涤一次，然后将前叶分成四部分，再洗涤两次。将一部分洗涤过的大鼠垂体前叶置于含有酶溶液I(含有0.4％胶原酶，0.4％BSA(牛血清白蛋白)，10μg/ml脱氧核糖核酸酶和0.2％葡萄糖)的带塞锥形瓶中。振摇下将混合物于37℃孵育1小时。用移液管反复吸放后即可将组织碎片分散。将分散液转移到离心管中，离心6分钟以除去上清液。在残留物中加入酶溶液II(含有10％胰酶制剂的酶溶液A)，将混合物于37℃孵育8分钟，加入2毫升FCS(胎腓肠血清)。于480xg将混合物再次离心6分钟，除去上清液。将残留物悬浮在10毫升培养基I(含有10％FCS、20mM HEPES、50U/ml青霉素G、50μg/ml链霉素和3.7g/l碳酸氢钠的Dulbecco修饰后Eagle’s培养基)，用尼龙网将其过滤。用10毫升培养基I将过滤收集的物质洗涤两次，然后将细胞以5×10⁵/ml的细胞密度悬浮在培养基I中。将每毫升细胞悬浮液分配在24-穴盘的每个穴中，37℃于5％CO2-95％空气下在CO₂孵育箱中孵育3天，加入2毫升培养基II(不含10％FCS的培养基I)，接着孵育1小时。在24-穴盘的每个穴中加入800微升新制的培养基II，然后同时加入20μM溶于0.2％(v/v)二甲基亚砜的实施例9制备的化合物15溶液和100μl 5nMGnRH。不含化合物的培养基作为对照。于37℃孵育3小时后，收集到500μl培养物上清液，将其于100xg离心10分钟以收集上清液。上清液中LH和FSH的浓度通过放免箱(Amersham Inc.)测定。

按照式100-(含有化合物时LH或FSH的浓度)/(对照培养基的LH或FSH浓度)×100计算而得每个化合物对LH或FSH分泌的抑制率(％)。化合物15对LH分泌的抑制为28±9.0％(p＜0.01，n＝3)，对FSH分泌的抑制为20±10％(p＜0.01，n＝3)。

从以上结果看出，实施例9制备的化合物15显示出GnRH拮抗活性。测试例6对大鼠血浆中睾酮的抑制

将实施例9制备的化合物15溶于载体I(20％丙二醇-80％生理盐水)。将该溶液皮下一次给予雄性SD大鼠(8周龄，n＝5)。剂量是每公斤体重30毫克。只给予载体的动物用作对照。给药后24小时，用乙醚麻醉下从颈静脉收集血液。立即向该血液中加入乙二胺四乙酸(EDTA)(终浓度为3mg/ml)和抑肽酶(终浓度为300KIU/ml)。将该混合物于3000xg离心15分钟，通过放免测定计算血浆中睾酮的浓度。

测试化合物对睾酮的抑制率(％)通过下式计算：100-(测试组血浆睾酮浓度)/(对照组血浆睾酮浓度)×100。

实施例9制备的化合物的抑制率为38±9.7％(p＜0.05)。测试例7对小鼠血浆睾酮的抑制

将实施例56制备的化合物溶于载体II(0.5％溶于蒸馏水的甲基纤维素)。将该溶液每日口服一次连续3天给予雄性ICR小鼠(10周龄，n＝12)。剂量是每公斤体重30毫克。只给予载体的动物用作对照(n＝15)。给药后24小时，用乙醚麻醉下从颈静脉收集血液。立即向该血液中加入乙二胺四乙酸(EDTA)(终浓度为3mg/ml)和抑肽酶(终浓度为300KIU/ml)。将该混合物于3000xg离心15分钟，通过放免测定计算血浆中睾酮的浓度。

测试化合物对睾酮的抑制率(％)通过下式计算：100-(测试组血浆睾酮浓度)/(对照组血浆睾酮浓度)×100。

实施例56制备的化合物的抑制率为85±9.7％(p＜0.05)。

本发明的促性腺激素释放激素拮抗剂可有效地用作预防或治疗一些激素依赖性疾病-例如性激素依赖性癌症(如前列腺癌，垂体腺瘤，宫颈癌，乳腺癌)、前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位、青春期早熟、经闭、经前综合症、多囊卵巢综合症和普通粉刺的预防或治疗剂，或者作为生育控制剂(例如避孕剂)、不孕治疗剂和月经调节剂。另外，在畜牧业领域中，本发明的促性腺激素释放激素拮抗剂可有效地用作控制动物发情、改善可食用肉质量、动物生长调节的药剂，在渔业领域中也可作为增加产卵的药剂。

本发明的促性腺激素释放激素拮抗剂可有效地用作预防或治疗一些激素依赖性疾病-例如性激素依赖性癌症(如前列腺癌，宫颈癌，乳腺癌，垂体腺瘤)、良性前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位、青春期早熟、经闭、经期综合症、多囊卵巢综合症和普通粉刺的预防或治疗剂；也可作为两性生育控制剂(例如怀孕控制剂和月经周期控制剂)；用作男用或女用避孕剂，女性排卵诱导剂；用作不孕治疗剂(通过停止给药后的反跳作用)；用于畜牧业领域中调节控制动物的发情周期，改善可食用肉质量或促进动物生长的药剂；在渔业领域中可作为促进产卵的药剂。

Claims (50)

1.具有下述结构式的化合物或其盐：

其中，R¹和R²分别为氢或一通过碳原子，氮原子，或硫原子相连接的基团；R³为一任意取代的碳环或杂环基团；R⁴为氢，甲酰基，氰基，或低级烷基，该烷基被一通过硫原子相连的基团取代或一任意取代的羟基取代，或被一可被任意取代的烃基残留片段取代的羧基取代，或被一酯化或胺化的羧基取代；R⁵为氢或一通过碳原子相连的基团；n为0至3；一个前提是，R³所代表的碳环或杂环基团不被下述结构式的基团取代：

其中R⁶为一任意取代的5至7元杂环基，该杂环基可带有羰基，硫代羰基，任意氧化的硫原子或一可转化成这些基团的基团，还可带有可形成阴离子的基团或一可转化成阴离子的基团；Z为一任意取代的芳香烃类残基，它可任选含有一杂原子或一任意取代的杂环基；V为一化学键或一间隔基团。

2.按照权利要求1的化合物，其中R³为一如下述结构式的基团：    

其中，R⁷为氢，卤素或一通过碳原子，氮原子，氧原子，或硫原子连接的基团；R⁸为氢，卤素，硝基，氰基，或一烃类残基，该基团可被一通过氧原子，氮原子，或硫原子连接的基团取代。

3.按照权利要求1的化合物，其中R¹或R²之一为结构式如下的基团：

                        R⁹-(CH₂)m-其中，R⁹为一通过氮原子相连的基团；m为0至3，另一基团为结构式如下的基团：

                        R¹⁰-A-其中，R¹⁰为一任意取代的苯基；A为一化学键或一间隔基团。

4.具有如下结构式的化合物或其盐：

其中，R¹¹为氢，低级烷基，结构式如下的基团：

                        Q-(CH₂)p-其中，Q为芳基，该芳基可被下列基团取代，a)卤素，b)硝基，c)氰基，d)氨基，e)任意取代的f)羧基，低级亚烷基二氧，或g)结构式为-A-R¹⁵的基团，其中，A为一化学键或间隔基团，R¹⁵为烷基，任意取代的环烷基或任意取代的杂环基；    R¹²为氢，烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基，任意取代的环烷基；R¹³为任意取代的氨基；R¹⁴为任意取代的芳基；r为0至3。

5.按照权利要求4的化合物，其中R¹¹为如下结构式所示的基团：

                        Q-(CH₂)-p-其中，Q为可被如下基团取代的芳基，a)卤素，b)硝基，c)氰基，d)氨基，e)任意取代的f)羧基，低级亚烷基二氧，或g)结构式为-A-R¹⁵的基团，其中，A为一化学键或间隔基团，R¹⁵为烷基。

6.按照权利要求4的化合物，其中Q是可被卤素取代的芳基。

7.按照权利要求4的化合物，其中R¹³为任意取代的单芳烷基胺。

8.按照权利要求4的化合物，其中R¹³为任意取代的苄基胺。

9.按照权利要求4的化合物，其中R¹⁴为任意取代的苯基。

10.一化合物，它是3-(N-苄基N-甲基氨基甲基)-4，7-二氢-7-(2-甲氧基)-2-(4-甲氧基苯基)4-羰基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯或其盐。

11.一化合物，它是3-(N-苄基N-甲基氨基甲基)-4，7-二氢-7-(2-氟苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-羰基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯或其盐。

12.一化合物，它是2-(4-乙酰氨基苯基)-3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-4，7-二氢-7-(2-氟苄基)-4-羰基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯或其盐。

13.一化合物，它是5-苄基氨基甲基-1-(2-氯-6-氟苄基)-2，4(1H，3H)-二羰基-6-(4-甲氧基苯基)-3-[2，3-d]嘧啶或其盐。

14.一化合物，它是5-苯甲酰基-3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-4-羰基-2-(4-丙酰基氨基苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶或其盐。

15.一化合物，它是5-苯甲酰基-3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-2-(4-N′-甲基脲基苯基)-4-羰基噻吩并[2，3-b]吡啶或其盐。

16.一化合物，它是3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-5-异丁酰基-4-羰基-2-(4-丙酰基氨基苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶或其盐。

17.一化合物，它是3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-5-异丁酰基-2(4-N′-甲基脲基苯基)-4-羰基噻吩并[2，3-b]吡啶或其盐。

18.一化合物，它是3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-2-(4-N′-甲基脲基苯基)-4-羰基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-(N-异丙基)羧基胺或其盐。

19.一化合物，它是3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-2-(4-N′-甲基脲基苯基)-4-羰基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-(N-异丙基-N-甲基)羧基胺或其盐。

20.一化合物，它是3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-7-(2，6-二氟苄基)-4，7-二氢-2-(4-N′-甲基脲基苯基)-4-羰基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-(N-苄基-N-甲基)羧基胺或其盐。

21.制备权利要求3中化合物的方法，其中包括具有如下结构式的化合物：

其中，R⁴，R⁵和n的意义与权利要求1中所定义的相同；R⁷和R⁸的意义与权利要求2中所定义的相同；R¹⁰和m的意义与权利要求3中所定义的相同；X为离去基团；或这一化合物的盐，与结构式为：

                           R⁹H的化合物或其盐反应，其中，R⁹的意义与权利要求3中所定义的相同。

22.制备权利要求5中化合物的方法，其中包括具有如下结构式的化合物或其盐：其中，R¹¹′为结构式为：

                          Q-(CH₂)p-    的基团，其中，Q为可被下列基团取代的芳基，a)卤素，b)硝基，c)氰基，d)氨基，e)任意取代的f)羧基，低级亚烷基二氧，或g)结构式为：-A-R¹⁵的基团，其中，A为一化学键或间隔基团，R¹⁵为烷基；R¹²′为烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基，或任意取代的环烷基；R¹⁴和r的意义与权利要求4中所定义的相同；X为离去基团；与结构式为：

                        R¹³H的化合物或其盐反应，其中，R¹³的意义与权利要求4中所定义的相同。

23.一种促性腺激素释放激素拮抗组合物，其中含有一种任意取代的稠合双环化合物，该化合物含有一5至7元碳环或杂环及另一5至7元碳环或杂环；载体；赋形剂或稀释剂。

24.按照权利要求23的组合物，其中，任意取代的稠合双环化合物为具有如下结构式的化合物：

其中，环W为一任意取代的5至7元碳环或杂环；R¹⁶为一任意取代的烃类残基；R¹⁷为氢，或一通过碳原子，氮原子，氧原子，或硫原子相连的基团；o为1或2。

25.按照权利要求24的组合物，其中，环W为具有如下结构式的环：

    其中，R¹和R²分别为氢，或一通过碳原子，氮原子，氧原子，或硫原子相连的基团。

26.按照权利要求23的组合物，其中，任意取代的稠合双环化合物为具有如下结构式的化合物：

其中，环Y为一任意取代的5至7元杂环；R¹⁸和R¹⁹分别为一任意取代的烃类残基。

27.按照权利要求26的组合物，其中，环Y为具有如下结构式的环：

其中，R²⁰和R²¹分别为氢，一任意取代的烃类残基。

28.按照权利要求23的组合物，该化合物用于预防或治疗性激素依赖型疾病。

29.按照权利要求23的组合物，该化合物用于预防或治疗性激素依赖型癌症，良性前列腺增生或子宫肌瘤。

30.按照权利要求29的组合物，其中性激素依赖型癌症所选择的范围包括前列腺癌，子宫癌和垂体腺瘤。

31.按照权利要求28的组合物，其中性激素依赖型癌症所选择的范围包括前列腺肥大，子宫内膜异位，子宫肌瘤和性早熟。

32.一种怀孕控制组合物，其中含有如权利要求23中所要求的化合物或其盐，载体，赋形剂或稀释剂。

33.一种月经周期控制组合物，其中含有如权利要求23中所要求的化合物或其盐，载体，赋形剂或稀释剂。

34.按照权利要求23的组合物，该组合物用作避孕。

35.一种在必要时在哺乳动物体内拮抗促性腺激素释放激素的方法，其中包括给患有促性腺激素释放激素所导致功能失调的动物服用有效量的按照权利要求23的组合物。

36.按照权利要求35的方法，其中所述促性腺激素释放激素所导致的功能失调为性激素依赖型疾病。

37.按照权利要求35的方法，其中所述促性腺激素释放激素所导致的功能失调为性激素依赖型癌症，良性前列腺增生或子宫肌瘤。

38.按照权利要求37的方法，其中所述性激素依赖型癌症所选择的范围包括前列腺癌，子宫癌，乳腺癌和垂体腺瘤。

39.按照权利要求36的方法，其中所述性激素依赖型疾病所选择的范围包括前列腺肥大，子宫内膜异位，子宫肌瘤和性早熟。

40.一种在必要时在哺乳动物中控制怀孕的方法，包括服用有效量的按照权利要求23的组合物。

41.一种在必要时在哺乳动物中控制月经周期的方法，包括服用有效量的按照权利要求23的组合物。

42.一种在必要时在哺乳动物中避孕的方法，包括服用有效量的按照权利要23的组合物。

43.应用含有一5至7元碳环或杂环及另一5至7元碳环或杂环的任意取代的稠合双环化合物制备促性腺激素释放激素拮抗组合物，以在患有促性腺激素释放激素所导致的功能失调的动物中拮抗促性腺激素释放激素。

44.按照权利要求43的应用，其中所述促性腺激素释放激素所导致的功能失调为性激素依赖型疾病。

45.按照权利要求43的应用，其中所述促性腺激素释放激素所导致的功能失调为性激素依赖型癌症，良性前列腺增生或子宫肌瘤。

46.按照权利要求45的方法，其中所述性激素依赖型癌症所选择的范围包括前列腺癌，子宫癌，乳腺癌和垂体腺瘤。

47.按照权利要求45的应用，其中所述性激素依赖型疾病所选择的范围包括前列腺肥大，子宫内膜异位，子宫肌瘤和性早熟。

48.应用含有一5至7元碳环或杂环及另一5至7元碳环或杂环的任意取代的稠合双环化合物制备促性腺激素释放激素拮抗组合物，以在必要时在哺乳动物中控制怀孕。

49.应用含有一5至7元碳环或杂环及另一5至7元碳环或杂环的任意取代的稠合双环化合物制备促性腺激素释放激素拮抗组合物，以在必要时在哺乳动物中控制月经周期。

50.应用含有一5至7元碳环或杂环及另一5至7元碳环或杂环的任意取代的稠合双环化合物制备促性腺激素释放激素拮抗组合物，以在必要时在哺乳动物中避孕。