DE69620241T2 - Gonadotropin releasing hormon- antagonisten - Google Patents

Gonadotropin releasing hormon- antagonisten

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Das gonadotropin-freisetzende Hormon (GnRH), das auch als Luteinisierungshormon-Freisetzungshormon (LHRH) bezeichnet wird, ist ein Decapeptid, das eine Schlüsselrolle bei der menschlichen Reproduktion spielt. Das Hormon wird vom Hypothalamus freigesetzt und wirkt auf die Hypophyse, um die Biosynthese und Sekretion von Luteinisierungshormon (LH) und follikelstimmulierendem Hormon (FSH) zu stimulieren. LH, das von der Hypophyse freigesetzt wird, ist hauptsächlich verantwortlich für die Steuerung der Produktion von gonadalem Steroid bei beiden Geschlechtern, wobei das FSH die Spermatogenese bei Männern und die Follikelentwicklung bei Frauen steuert. GnRH-Agonisten und -Antagonisten haben sich als wirksam zur Behandlung bestimmter Zustände, die die Inhibierung der LH/FSH-Freisetzung erfordern, erwiesen. Speziell haben sich auf GnRH basierende Therapien als wirksam zur Behandlung von Endometriose, Uterusfibroiden, polyzystischer Ovarienerkrankung, vorzeitiger Pubertät und schwerer gonadaler steroidabhängiger Neoplasie, insbesondere von Karzinomen der Prostata, Brust und Ovarien erwiesen. GnRH-Agonisten und -Antagonisten wurden auch bei verschiedenen künstlichen Befruchtungstechniken verwendet und sind als ein potentielles Kontrazeptivum sowohl bei Männern als auch Frauen untersucht worden. Sie haben auch einen möglichen Nutzen bei der Behandlung von gonadotrophen Hypophysenadenomen, Schlafstörungen, wie z. B. Schlafapnoe, Colon irritabile, prämenstruellem Syndrom, benigner Prostatahyperplasie, Hirsutismus, als ein Hilfsmittel bei der Wachstumshormontherapie bei Kindern mit Wachstumshormonmangel und bei murinen Lupus-Modellen. Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit Bisphosphonaten (Bisphosphonsäuren) und anderen Mitteln, wie z. B. Wachstumshormon-Sekretagoga, z. B. MK-0677, zur Behandlung und zur Prävention von Störungen des Calcium-, Phosphat- und Knochenmetabolismus, insbesondere zur Prävention von Knochenschwund während der Therapie mit dem GnRH-Antagonisten, und in Kombination mit Östrogenen, Progesteronen, Antiöstrogenen, Antiprogestinen und/oder Androgenen zur Prävention oder Behandlung von Knochenschwund oder hypogonadalen Symptomen, wie z. B. Hitzewallungen während der Therapie mit dem GnRH-Antagonisten, verwendet werden.
  • Zusätzlich kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung zusammen mit einem 5α-Reduktase-2-Inhibitor, wie z. B. Finasterid oder Epristerid, einem 5α-Reduktase-1-Inhibitor, wie z. B. 4,7β-Dimethyl-4-aza-5α- cholestan-3-on, 3-Oxo-4-aza-4,7β-dimethyl-16β-(4-chlorphenoxy)-5α-androstan und 3-Oxo-4-aza-4,7β-dimethyl-16β-(phenoxy)-5α-androstan, wie in der WO 93/23420 und der WO 95/11254 beschrieben, doppelten Inhibitoren von 5α- Reduktase 1 und 5α-Reduktase 2, wie z. B. 3-Oxo-4-aza-17β-(2,5- trifluormethylphenylcarbamoyl)-5α-androstan, wie in der WO 95/07927 offenbart, Antiandrogenen, wie z. B. Flutamid, Casodex und Cyproteronacetat, und alpha-1-Blockern, wie z. B. Prazosin, Terazosin, Doxazosin, Tamsulosin und Alfuzosin, verabreicht werden.
  • Darüber hinaus kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit Wachstumshormon, wachstumshormonfreisetzendem Hormon oder Wachstumshormon-Sekretagoga verwendet werden, um die Pubertät bei Kindern mit Wachstumshormonmangel zu verzögern, wodurch es ihnen möglich wird, weiter an Größe zu gewinnen, vor der Fusion der Epiphysen und dem Ende des Wachstums bei der Pubertät.
  • Die derzeitigen GnRH-Antagonisten sind GnRH-artige Decapeptide, die, vermutlich wegen vernachläßigbarer oraler Wirkung, im allgemeinen intravenös oder subkutan verabreicht werden. Diese haben Aminosäuresubstitutionen, üblicherweise in den Stellungen eins, zwei, drei, sechs und zehn.
  • Nichtpeptidische GnRH-Antagonisten bieten den möglichen Vorteil einer oralen Verabreichung. Nichtpeptidische GnRH-Antagonisten sind in der Europäischen Anmeldung 0 219 292 und von De, B. et al., J. Med. Chem., 32, 2036-2038 (1989), in der WO 95/28405, der WO 95/29900 und der EP 0679642, alle von Takeda Chemical Industries, Ltd., beschrieben worden.
  • Im Stand der Technik bekannte substituierte Indole sind u. a. diejenigen, die in den folgenden Patenten und Patentanmeldungen beschrieben sind: Das US-Patent Nr. 5 030 640 offenbart alphaheterocyclische Ethanolaminoalkylindole, die wirksame β-Agonisten sind. Das US-Patent Nr. 4 544 663 offenbart Indolaminderivate, die angeblich als männliche Antifruchtbarkeitsmittel geeignet sind. Die WO 90/05721 offenbart alpha- Aminoindol-3-essigsäuren, die als Antidiabetik-, Antifettsucht- und Antiatherosklerosemittel geeignet sind. Das Französische Patent 2 181 559 offenbart Indolderivate mit sedativer, neuroleptischer, analgetischer, hypotensiver, antiserotoniner und adrenolytischer Wirkung. Das Belgische Patent 879381 offenbart 3-Aminoalkyl-1H-indol-5-thioamid- und -carboxamidderivate als kardiovaskuläre Mittel, die zur Behandlung von Hpyertension, Raynaud-Erkrankung und Migräne verwendet werden.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die nichtpeptidische Antagonisten von GnRH sind, welche verwendet werden können, um eine Reihe von sexualhormonbezogener Zustände bei Männern und Frauen zu behandeln, Verfahren für deren Herstellung und Verfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, zur Verwendung bei Säugetieren.
  • Aufgrund ihrer Aktivität als Antagonisten des Hormons GnRH eignen sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung einer Reihe von sexualhormonbezogenen Zuständen sowohl bei Männern als auch bei Frauen. Diese Zustände sind u. a. Endometriose, Uterusfibroide, polyzystische Ovarienerkrankung, Hirsutisums, vorzeitige Pubertät, gonadale steroidabhängige Neoplasie, wie z. B. Karzinome der Prostata, Brust und Ovarien, gonadotrophe Hypophysenadenome, Schlafapnoe, Colon irritabile, prämenstruelles Syndrom und benigne Prostatahypertrophie. Sie sind auch geeignet als ein Hilfsmittel zur Behandlung von Wachstumshormonmangel und Kleinwüchsigkeit und zur Behandlung von murinem Lupus erythematodes. Ferner können die Verbindungen der Erfindung zur In-vitro-Befruchtung und als Kontrazeptivum geeignet sein. Die Verbindungen können auch in Kombination mit Androgenen, Östrogenen, Progesteronen, Antiöstrogenen, und Antiprogestogenen zur Behandlung von Endometriose, Fibroiden und zur Empfängnisverhütung geeignet sein. Sie können auch in Kombination mit Testosteron oder anderen Androgenen oder Antiprogestogenen bei Männern als ein Kontrazeptivum geeignet sein. Die Verbindungen können auch in Kombination mit einem Angiotensinkonversionsenzyminhibitor, wie z. B. Enalapril oder Captopril, einem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, wie z. B. Losartan, oder einem Renininhibitor zur Behandlung von Uterusfibroiden verwendet werden. Zusätzlich können die Verbindungen der Erfindung auch in Kombination mit Bisphosphonaten (Bisphosphonsäuren) und anderen Mitteln zur Behandlung und Prävention von Störungen des Calcium-, Phosphat- und Knochenmetabolismus, insbesondere zur Prävention von Knochenschwund während der Therapie mit dem GnRH-Antagonisten, und in Kombination mit Östrogenen, Progesteronen, Antiöstrogenen, Antiprogestinen und/oder Androgenen zur Prävention oder Behandlung von Knochenschwund oder hypogonadalen Symptomen, wie z. B. Hitzewallungen während der Therapie mit dem GnRH-Antagonisten, verwendet werden.
  • Zusätzlich kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung zusammen mit einem 5α-Reduktase-2-Inhibitor, wie z. B. Finasterid oder Epristerid, einem 5α-Reduktase-1-Inhibitor, wie z. B. 4,7β-Dimethyl-4-aza-5α- cholestan-3-on, 3-Oxo-4-aza-4,7β-dimethyl-16β-(4-chlorphenoxy)-5α-androstan und 3-Oxo-4-aza-4,7β-dimethyl-16β-(phenoxy)-5α-androstan, wie in der WO 93/23420 und der WO 95/11254 beschrieben, doppelten Inhibitoren von 5α- Reduktase 1 und 5α-Reduktase 2, wie z. B. 3-Oxo-4-aza-17β-(2,5- trifluormethylphenylcarbamoyl)-5α-androstan, wie in der Wo 95/07927 offenbart, Antiandrogenen, wie z. B. Flutamid, Casodex und Cyproteronacetat, und alpha-1-Blockern, wie z. B. Prazosin, Terazosin, Doxazosin, Tamsulosin und Alfuzosin, verabreicht werden.
  • Darüber hinaus kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit Wachstumshormon, wachstumshormonfreisetzendem Hormon oder Wachstumshormon-Sekretagoga verwendet werden, um die Pubertät bei Kindern mit Wachstumshormonmangel zu verzögern, wodurch es ihnen möglich wird, weiter an Größe zu gewinnen, vor der Fusion der Epiphysen und dem Ende des Wachstums bei der Pubertät.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
  • wobei
  • A ist C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkinyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy oder C&sub0;-C&sub5;-Alkyl-S(O)n-C&sub0;-C&sub5;-alkyl, C&sub0;-C&sub5;-Alkyl-O-C&sub0;-C&sub5;-alkyl, C&sub0;-C&sub5;-Alkyl-NR&sub1;&sub8;-C&sub0;-C&sub5;-alkyl, wobei R&sub1;&sub8; und das C&sub0;-C&sub5;-Alkyl verbunden sein können, um einen Ring zu bilden,
  • oder eine Einfachbindung,
  • wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und Alkinylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;- alkoxy substituiert sind,
  • R&sub0; ist Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Aralkyl,
  • wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
  • wobei die Arylgruppen gegebenenfalls mit H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, CN, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Aralkyl, R&sub1;&sub5;O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -R&sub1;&sub6;C(O)O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, R&sub1;&sub5;OC(O)(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pS(O)nR&sub1;&sub2;, (CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pC(O)NR&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pNR&sub1;&sub7;C(O)R&sub1;&sub6;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pN(R&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;) oder Halogen substituiert sind,
  • R&sub1; ist
  • R&sub2; ist Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkyl-OR&sub1;&sub1;, C&sub1;-C&sub6;(NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;), C&sub1;-C&sub6;(CONR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;) oder C(NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;)NH,
  • wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
  • wobei die Arylgruppen gegebenenfalls mit H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, CN, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Aralkyl, R&sub1;&sub5;O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -R&sub1;&sub6;C(O)O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p- R&sub1;&sub5;OC(O)(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pS(O)nR&sub1;&sub2;, (CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pC(O)NR&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pNR&sub1;&sub7;C(O)R&sub1;&sub6;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pN(R&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;) oder Halogen substituiert sind,
  • R&sub2; und A zusammengenommen einen Ring aus 5-7 Atomen bilden,
  • R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, CN, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, Aryl, Aralkyl, R&sub1;&sub1;O(CH&sub2;)p-, R&sub1;&sub1;C(O)O(CH&sub2;)p-, R&sub1;&sub1;OC(O)(CH&sub2;)p-, -(CH&sub2;)pS(O)nR&sub1;&sub7;, -(CH&sub2;)pC(O)NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; oder Halogen sind, wobei R&sub1;&sub7; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl oder Aryl ist,
  • wobei die Alkyl- und Alkenylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind, wobei die Arylgruppen gegebenenfalls mit H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, CN, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Aralkyl, R&sub1;&sub5;O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -R&sub1;&sub6;C(O)O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, R&sub1;&sub5;OC(O)(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pS(O)nR&sub1;&sub2;, (CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pC(O)NR&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pNR&sub1;&sub7;C(O)R&sub1;&sub6;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pN(R&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;) oder Halogen substituiert sind,
  • R&sub3; und R&sub4; zusammengenommen einen carbocyclischen Ring aus 3-7 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Ring mit 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, bilden,
  • R&sub6; ist Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, CN, NO&sub2;, Halogen, R&sub1;&sub1;O(CH&sub2;)p-, NR&sub2;&sub1;C(O)R&sub2;&sub0;, NR&sub2;&sub1;C(O)NR&sub2;&sub0;R&sub2;&sub1; oder SOnR&sub2;&sub0;, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
  • wobei die Arylgruppen gegebenenfalls mit H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, CN, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Aralkyl, R&sub1;&sub5;O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -R&sub1;&sub6;C(O)O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, R&sub1;&sub5;OC(O)(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pS(O)nR&sub1;&sub2;, (CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pC(O)NR&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pNR&sub1;&sub7;C(O)R&sub1;&sub6;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pN(R&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;) oder Halogen substituiert sind,
  • R&sub7; ist Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
  • wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
  • R&sub8; ist C(O)OR20, C(O)NR&sub2;&sub0;R&sub2;&sub1;, NR&sub2;&sub0;R&sub2;&sub1;, C(O)R&sub2;&sub0;, NR&sub2;&sub1;C(O)R&sub2;&sub0;, NR&sub2;&sub1;C(O)NR&sub2;&sub0;R&sub2;&sub1;, NR&sub2;&sub0;S(O)&sub2;R&sub2;&sub1;, NR&sub2;&sub1;S(O)&sub2;NR&sub2;&sub0;R&sub2;&sub1;, OC(O)R&sub2;&sub0;, OC(O)NR&sub2;&sub0;R&sub2;&sub1;, OR&sub2;&sub0;, SOnR&sub2;&sub0;, S(O)nNR&sub2;&sub0;R&sub2;&sub1;, ein heterocyclischer Ring oder ein bicyclischer heterocyclischer Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, der gegebenenfalls durch R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl substituiert sein kann, oder
  • R&sub7; und R&sub8; zusammengenommen einen heterocyclischen Ring mit ein oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, bilden, der gegebenenfalls durch R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; substituiert sein kann,
  • R&sub9; und R9a unabhängig sind Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Aralkyl, wenn m ≠ 0, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
  • wobei die Arylgruppen gegebenenfalls mit H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, CN, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Aralkyl, R&sub1;&sub5;O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -R&sub1;&sub6;C(O)O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, R&sub1;&sub5;OC(O)(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pS(O)nR&sub1;&sub2;, (CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pC(O)NR&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pNR&sub1;&sub7;C(O)R&sub1;&sub6;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pN(R&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;) oder Halogen substituiert sind, oder
  • R&sub9; und R9a zusammengenommen einen carbocyclischen Ring aus 3-7 Atomen oder
  • bilden, wenn m ≠ 0,
  • R&sub9; und A zusammengenommen einen heterocyclischen Ring mit 3-7 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen bilden, wenn m ≠ 0, oder
  • R&sub1;&sub0; und R10a unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl oder Aralkyl sind, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
  • wobei die Arylgruppen gegebenenfalls mit H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, CN, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Aralkyl, R&sub1;&sub5;O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -R&sub1;&sub6;C(O)O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, R&sub1;&sub5;OC(O)(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pS(O)nR&sub1;&sub2;, (CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pC(O)NR&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pNR&sub1;&sub7;C(O)R&sub1;&sub6;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pN(R&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;) oder Halogen substituiert sind, oder
  • R&sub1;&sub0; und R10a zusammengenommen einen carbocyclischen Ring aus 3-7 Atomen oder
  • bilden,
  • R&sub9; und R&sub1;&sub0; zusammengenommen einen carbocyclischen Ring aus 3-7 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen bilden, wenn m ≠ 0, oder
  • R&sub9; und R&sub2; zusammengenommen einen heterocyclischen Ring mit 3-7 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen bilden, wenn m ≠ 0, oder
  • R&sub1;&sub0; und R&sub2; zusammengenommen einen heterocyclischen Ring mit 3-7 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen bilden,
  • R&sub1;&sub0; und A zusammengenommen einen heterocyclischen Ring mit 3-7 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen bilden, oder
  • R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Aralkyl oder ein carbocyclischer Ring aus 3-7 Atomen sind,
  • wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
  • wobei die Arylgruppen gegebenenfalls mit H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, CN, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Aralkyl, R&sub1;&sub5;O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -R&sub1;&sub6;C(O)O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, R&sub1;&sub5;OC(O)(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pS(O)nR&sub1;&sub2;, (CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pC(O)NR&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pNR&sub1;&sub7;C(O)R&sub1;&sub6;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pN(R&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;) oder Halogen substituiert sind, oder
  • R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; zusammengenommen einen gegebenenfalls substituierten Ring aus 3-7 Atomen bilden können,
  • R&sub1;&sub3; ist Wasserstoff, OH, NR&sub7;R&sub8;, NR&sub1;&sub1;SO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;-alkyl), NR&sub1;&sub1;SO&sub2;(Aryl), NR&sub1;&sub1;SO&sub2;(C&sub1;- C&sub3;-Perfluoralkyl), SO&sub2;NR&sub1;&sub1; (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), SO&sub2;NR&sub1;&sub1;(Aryl), SO&sub2;NR&sub1;&sub1;(C&sub1;-C&sub3;- Perfluoralkyl), SO&sub2;NR&sub1;&sub1;(C(O)C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), SO&sub2;NR&sub1;&sub1;(C(O)-Aryl), S(O)n(C&sub1;- C&sub6;-Alkyl), S(O)n(Aryl), C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, COOH, Halogen, NO&sub2; oder CN,
  • wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6; Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
  • wobei die Arylgruppen gegebenenfalls mit H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, CN, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Aralkyl, R&sub1;&sub5;O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -R&sub1;&sub6;C(O)O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, R&sub1;&sub5;OC(O)(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pS(O)nR&sub1;&sub2;, (CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pC(O)NR&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pNR&sub1;&sub7;C(O)R&sub1;&sub6;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pN(R&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;) oder Halogen substituiert sind, oder
  • R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, CN, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, Aryl, Aralkyl, R&sub1;&sub1;O(CH&sub2;)p-, R&sub1;&sub1;C(O)O(CH&sub2;)p-, R&sub1;&sub1;OC(O)(CH&sub2;)p-, -(CH&sub2;)pS(O)nR&sub1;&sub7;, -(CH&sub2;)pC(O)NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; oder Halogen sind, wobei R&sub1;&sub7; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl oder Aryl ist,
  • wobei die Alkyl- und Alkenylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
  • wobei die Arylgruppen gegebenenfalls mit H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, CN, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Aralkyl, R&sub1;&sub5;O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -R&sub1;&sub6;C(O)O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, R&sub1;&sub5;OC(O)(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pS(O)nR&sub1;&sub2;, (CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pC(O)NR&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pNR&sub1;&sub7;C(O)R&sub1;&sub6;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pN(R&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;) oder Halogen substituiert sind, oder
  • R&sub1;&sub6; ist Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder N(R&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;),
  • wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
  • R&sub1;&sub8; ist Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C(O)OR&sub1;&sub1;, C(O)NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, C(O)R&sub1;&sub1;, S(O)nR&sub1;&sub1;, wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
  • R&sub1;&sub9; ist entweder die Definition von R&sub1;&sub3; oder die von R&sub1;&sub4;,
  • R&sub2;&sub0; und R&sub2;&sub1; unabhängig sind Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Aralkyl, ein carbocyclischer Ring aus 3-7 Atomen, ein heterocyclischer Ring oder ein bicyclischer heterocyclischer Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, der gegebenenfalls substituiert sein kann durch R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, substituiert durch einen heterocyclischen Ring oder einen bicyclischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, der gegebenenfalls durch R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; substituiert sein kann,
  • wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
  • wobei die Arylgruppen gegebenenfalls mit H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, CN, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Aralkyl, R&sub1;&sub5;O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -R&sub1;&sub6;C(O)O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, R&sub1;&sub5;OC(O)(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pS(O)nR&sub1;&sub2;, (CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pC(O)NR&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pNR&sub1;&sub7;C(O)R&sub1;&sub6;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pN(R&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;) oder Halogen substituiert sind, oder
  • R&sub2;&sub0; und R&sub2;&sub1; zusammengenommen einen gegebenenfalls substituierten Ring aus 3-7 Atomen bilden können,
  • X ist N, O, S(O)n, C(O), (CR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;)p, eine Einfachbindung zum Rest R&sub8;, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, wobei, wenn X O, S(O)n, C(O) oder CR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; ist, nur R&sub8; möglich ist,
  • Z ist O, S oder NR&sub1;&sub1;,
  • m ist 0-3,
  • n ist 0-2,
  • p ist 0-4,
  • wobei der Ausdruck Aryl bei jedem Auftreten Phenyl oder Naphthyl bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz und/oder Hydrat davon, oder, wo anwendbar, ein geometrisches oder optisches Isomer oder eine racemische Mischung davon.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, sollen die folgenden Definitionen für die gesamte Beschreibung und die Ansprüche gelten.
  • Wenn irgendeine Variable (z. B. Aryl, Heterocyclus, R&sub1;, usw.) mehr als einmal in irgendeinem Bestandteil oder in Formel I auftritt, ist ihre Definition bei jedem Auftreten unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Auftreten. Ebenso sind Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen nur zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • Die Bezeichnung "Alkyl" soll sowohl verzweigt- als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen umfassen, z. B. Methyl (Me), Ethyl (Et), Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonanyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und die Isomere davon, wie z. B. Isopropyl (i-Pr), Isobutyl (i-Bu), sek.-Butyl (s-Bu), tert.-Butyl (t-Bu), Isopentan, Isohexan usw.
  • Die Bezeichnung "Aryl" umfaßt Phenyl und Naphthyl. Vorzugsweise ist Aryl Phenyl.
  • Die Bezeichnung "Halogen" oder "Halo" soll Fluor, Chlor, Brom und Iod umfassen.
  • Die Bezeichnung "Heterocyclus" oder "heterocyclischer Ring" ist durch alle nichtaromatischen heterocyclischen Ringe aus 3-7 Atomen mit 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, definiert, wie z. B. Oxiran, Oxetan, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Pyrrolidin, Piperidin, Tetrahydropyridin, Tetrahydropyrimidin, Tetrahydrothiophen, Tetrahydrothiopyran, Morpholin, Hydantoin, Valerolactam, Pyrrolidinon und dergleichen.
  • So wie hier verwendet, soll die Bezeichnung "Zusammensetzung" ein Produkt, das die angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen enthält, sowie ein beliebiges Produkt, das, direkt oder indirekt, aus der Kombination der angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen hervorgeht.
  • Zusätzlich ist den Fachleuten gut bekannt, daß viele der obigen heterocyclischen Gruppen in mehr als einer tautomeren Form existieren können. Es ist beabsichtigt, daß alle solchen Tautomere vom Umfang dieser Erfindung umfaßt sind.
  • Die optischen Isomerenformen, das heißt Mischungen von Enantiomeren, z. B. Racematen, oder Diastereomeren sowie einzelne Enantiomere oder Diastereomere der vorliegenden Erfindung sind umfaßt. Diese einzelnen Enantiomere werden üblicherweise gemäß der optischen Drehung, die sie bewirken, durch die Symbole (+) und (-), (L) und (D), (l) und (d) oder Kombinationen davon bezeichnet. Diese Isomere können auch gemäß ihrer absoluten räumlichen Konfiguration durch (S) und (R), was für Sinister bzw. Rectus steht, bezeichnet werden.
  • Die einzelnen optischen Isomere können durch Verwendung von herkömmlichen Auftrennverfahren, z. B. durch Behandlung mit einer geeigneten optisch aktiven Säure, Trennung der Diastereomeren und anschließende Gewinnung des erwünschten Isomers hergestellt werden. Zusätzlich können die einzelnen optischen Isomere durch asymmetrische Synthese hergestellt werden.
  • Zusätzlich soll eine bestimmte chemische Formel oder ein bestimmter chemischer Name pharmazeutisch annehmbare Additionssalze davon und Solvate davon, wie z. B. Hydrate, umfassen.
  • Obwohl sie selbst wirksam sind, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung für die Zwecke der Stabilität, Einfachheit der Kristallisation, erhöhten Löslichkeit und anderer wünschenswerter Eigenschaften formuliert und in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in der Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen verabreicht werden. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbares Salz" soll alle annehmbaren Salze umfassen. Beispiele für Säuresalze sind Salz-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Ameisen-, Essig-, Trifluoressig-, Propion-, Malein-, Succin-, Malon-, Methansulfonsäuresalze und dergleichen, die als eine Dosierungsform zur Modifizierung der Löslichkeits- oder Hydrolyseeigenschaften verwendet werden können oder in Prodrug-Formulierungen mit verzögerter Freisetzung verwendet werden können. In Abhängigkeit der speziellen Funktionalität der Verbindung der vorliegenden Erfindung umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung diejenigen, die aus Kationen, wie z. B. Natrium, Kalium, Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Zink, und aus Basen, wie z. B. Ammoniak, Ethylendiamin, N-Methylglutamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Diethanolamin, Procain, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Piperazin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan und Tetramethylammoniumhydroxid, gebildet werden. Diese Salze können durch Standardverfahren, z. B. durch Umsetzung einer freien Säue mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Base oder alternativ durch Umsetzung einer freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure, hergestellt werden.
  • Auch können, wenn eine Säure(-COOH)- oder Alkoholgruppe vorliegt, pharmazeutisch annehmbare Ester, z. B. Methyl, Ethyl, Butyl, Acetat, Maleat, Pivaloyloxymethyl und dergleichen, und diejenigen Ester, die im Stand der Technik bekannt sind zur. Modifizierung der Löslichkeits- oder Hydrolyseeigenschaften zur Verwendung als Prodrug-Formulierungen oder Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können neben den Zentren, deren Stereochemie in Formel I gezeigt ist, andere Chiralitätszentren besitzen und daher als Racemate, racemische Mischungen und als einzelne Enantiomere oder Diastereomere vorkommen, wobei alle solchen isomeren Formen sowie Mischungen davon von der vorliegenden Erfindung umfaßt sind. Darüber hinaus können manche der Kristallformen für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Polymorphe vorliegen und sollen als solche von der vorliegenden Erfindung umfaßt sein. Zusätzlich können einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung Solvate mit Wasser oder üblichen organischen Lösungsmitteln bilden. Solche Solvate sind vom Umfang dieser Erfindung umfaßt.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden durch die folgenden Reaktionsschemata hergestellt. Sofern nichts anderes angegeben ist, sind alle Substituenten wie oben definiert. Schema A
    • Reaktionsschema A
  • Wie in Reaktionsschema A gezeigt, ergibt die Behandlung von Tryptamin (1) mit N-Carboxyphthalimid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 20-65ºC, vorzugsweise 65ºC, über einen Zeitraum von 12-48 Stunden das entsprechende N-Phthalimidotryptaminderivat (2). Das N-Phthalimidotryptamin (2) könnte durch Behandlung mit einem Bromierungsmittel, wie z. B. Pyridiniumhydrobromidperbromid, Pyrrolidonhydrotribromid oder dergleichen, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform oder Mischungen davon, bei 0-25ºC über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 40 Stunden weiter modifiziert werden, um das 2-Bromtryptamin (3) zu ergeben. Das Bromid (3) kann mit einer Arylboronsäure (hergestellt im wesentlich wie beschrieben in: Gronowitz, S.; Hornfeldt, A.-B.; Yang, Y.-H. Chem. Scr. 1986, 26, 311-314) unter Palladium(0)-Katalyse, einer schwachen Base, wie z. B. wäßrigem Natriumcarbonat oder dergleichen, und einer Chloridquelle, wie z. B. Lithiumchlorid, in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol, Benzol, Ethanol, Propanol oder Mischungen davon bei einer Temperatur von 25ºC-100ºC, vorzugsweise 80ºC, über einen Zeitraum von 1-6 Stunden umgesetzt werden, um das 2-Aryltryptaminderivat (4) zu ergeben. Schließlich kann die Phthalimidogruppe durch Behandlung von (4) mit wäßrigem Hydrazin in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur von 2º-25ºC über einen Zeitraum von 4- 24 Stunden entfernt werden, um Tryptamin (5) zu ergeben. Schema B
    • Reaktionsschema B
  • Wie in Reaktionsschema B gezeigt, kann das 2-Aryltryptamin mit einer Carbonsäure vom Typ (6) unter Verwendung des Kupplungsreagenzes 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC), 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder dergleichen mit oder ohne 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) und einer tertiären Aminbase, wie z. B. N-Methylmorpholin (NMM), Triethylamin oder dergleichen, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid oder Mischungen davon, bei oder nahe Raumtemperatur über einen Zeitraum von 3-24 Stunden kondensiert werden, um das entsprechende Amidderivat (7) zu ergeben. Alternativ kann 2-Aryltryptamin (5) mit einem aktiven Ester oder Säurechlorid vom Typ (8) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Diethylether oder dergleichen, und einem tertiären Amin, wie z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder dergleichen, bei einer Temperatur von 0ºC-25ºC 30 Minuten bis 4 Stunden lang umgesetzt werden, um (7) zu ergeben. Schema C
    • Reaktionsschema C
  • Wie in Reaktionsschema C gezeigt, kann das Amidocarbonyl von (7) durch Behandlung mit Boran, Lithiumaluminiumhydrid oder äquivalenten Hydridquellen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether, 1,4-Dioxan oder dergleichen, bei 25ºC- 100ºC, vorzugsweise 65ºC, über einen Zeitraum von 1-8 Stunden reduziert werden, um die entsprechende Aminverbindung (9) zu ergeben. Schema D
    • Reaktionsschema D
  • Wie in Reaktionsschema D gezeigt, kann das 2-Aryltryptamin (5) durch Behandlung mit einem Aldehyd oder Keton vom Typ (10) in Gegenwart einer schwachen Säure, wie z. B. Trifluoressigsäure (TFA), Essigsäure oder dergleichen, mit oder ohne einem Trockenmittel, wie z. B. 3Å-Molekularsieben oder Magnesiumsulfat, und einer Hydridquelle, wie z. B. Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform oder Mischungen davon, bei einer Temperatur von 0º- 25ºC über einen Zeitraum von 1-12 Stunden modifiziert werden, um das entsprechende sekundäre oder tertiäre Aminderivat (11) zu ergeben. Schema E
    • Reaktionsschema E
  • Wie in Reaktionsschema E gezeigt, ergibt die Behandlung eines Arylhydrazins oder Arylhydrazinhydrochlorids (12) mit einem Arylcyclopropylketon vom Typ (13) in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, t-Butanol, vorzugsweise n-Butanol, bei einer Temperatur von 70º-120ºC über einen Zeitraum von 8-24 Stunden 2-Aryltryptamin (5). Alternativ wird 2-Aryltryptamin (5) erzeugt, wenn ein Arylhydrazin oder Arylhydrazinhydrochlorid (12) mit einem Arylbutylketon vom Typ (14), das eine Abgangsgruppe (Chlorid, Bromid, Iodid, O-Methansulfonat, O-Trifluormethansulfonat oder dergleichen) in der 4-Stellung enthält, in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, t-Butanol oder Mischungen davon, bei Raumtemperatur 30 Minuten bis 2 Stunden lang behandelt wird, gefolgt von 4-24 Stunden langem Erwärmen auf eine Temperatur von 65º-100ºC. Schema F
    • Reaktionsschema F
  • Wie in Reaktionsschema F gezeigt, können Iodaniline vom Typ (15) mit Arylacetylenen, einem passenden Palladium(0)-Katalysator, wie z. B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, einem Kupfer(I)halogenid, wie z. B. Kupfer(I)bromid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Triethylamin, bei einer Temperatur von 50ºC-88ºC über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 5 Stunden umgesetzt werden, um das Diarylacetylen (16) zu ergeben. Das Acetylen (16) kann durch Behandlung mit einem Palladium(II)- Katalysator, wie z. B. Palladium(II)chlorid oder Palladium(II)acetat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, bei einer Temperatur von 50º-82ºC über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 6 Stunden weiter modifiziert werden, um 2-Arylindol (17) zu ergeben. Schema G
    • Reaktionsschema G
  • Wie in Reaktionsschema G gezeigt, ergibt die Behandlung von 2- Arylindol (17) mit Oxalylchlorid unverdünnt oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Tetrahydrofuran oder dergleichen, bei einer Temperatur von 25º-65ºC über einen Zeitraum von 3-24 Stunden das Acylchloridaddukt (18). Das Rohprodukt (18) kann mit einem Amin vom Typ (19) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform oder dergleichen, und einer Aminbase, wie z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin bei einer Temperatur von 0ºC-25ºC über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 4 Stunden umgesetzt werden, um das Amidderivat (20) zu ergeben. Das Amid (20) kann durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. Boran oder Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise am Rückfluß, über einen Zeitraum von 1-5 Stunden weiter modifiziert werden, um Verbindung (21) zu ergeben. Schema H
    • Reaktionsschema H
  • Wie in Reaktionsschema H gezeigt, können die N-Benzylderivate vom Typ (22a) oder N-Benzyloxycarbonylderivate vom Typ (22b) reduziert werden, um die sekundären Aminanaloga (7) zu ergeben, indem sie mit Wasserstoff (1 atm) und einem geeigneten Katalysator, wie z. B. Palladium auf Kohle, Palladiumhydroxid auf Kohle oder dergleichen, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Methanol, Ethanol oder Mischungen davon, zu denen eine schwache Säure, wie z. B. 30%ige wäßrige Essigsäure, zugegeben wurde, über einen Zeitraum von 10 Minuten bis 3 Stunden oder bis die Arylgruppe entfernt wurde behandelt werden, um das sekundäre Amin zu ergeben. Schema I
    • Reaktionsschema I
  • Wie in Reaktionsschema I gezeigt, ergibt die Behandlung eines Nitroindols vom Typ (24) mit Wasserstoff (1 atm) und einem geeigneten Katalysator, wie z. B. Raney®-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, Methanol oder dergleichen, bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2-12 Stunden das entsprechende Aminoindolderivat (25). Schema J
    • Reaktionsschema J
  • Wie in Reaktionsschema J gezeigt, kann Amino- oder Hydroxyindol (25) durch Acylierung unter einer Reihe von Bedingungen modifiziert werden. Zum Beispiel ergibt die Behandlung von (25) mit einem Säurechlorid, Säureanhydrid oder einem aktiven Ester und einer Aminbase, wie z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder dergleichen, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Mischungen davon, bei 0ºC bis Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 bis 12 Stunden die entsprechenden Amid- oder Esterderivate (26). Alternativ kann (25) mit einer Carbonsäure durch eines der vielen üblicherweise verwendeten Dehydratisierungsmittel gekuppelt werden. Zum Beispiel ergibt die Behandlung von Aminoindol (25) mit einer geeigneten Carbonsäure und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC), 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder dergleichen mit oder ohne 1- Hydroxybenzotriazol (HOBt) und einer tertiären Aminbase, wie z. B. N- Methylmorpholin (NMM), Triethylamin oder dergleichen, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid oder Mischungen davon, bei oder nahe Raumtemperatur über einen Zeitraum von 3-24 Stunden das entsprechende Amid- oder Esterderivat (26). Schema K
    • Reaktionsschema K
  • Wie in Reaktionsschema K gezeigt, können Harnstoff- oder Carbamatderivate von (25) durch Behandlung mit einem Carbamoylchlorid vom Typ (27a) oder alternativ mit einem Isocyanatreagenz vom Typ (27b) und einer Aminbase, wie z. B. Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin oder dergleichen, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Mischungen davon, bei einer Temperatur von 0º-65ºC über einen Zeitraum von 1-72 Stunden, um (28) zu ergeben, hergestellt werden. Verbindung (25) kann auch durch Behandlung mit einem bis(elektrophilen) Reagenz, wie z. B. Phosgen, Triphosgen, 1,1'-Carbonyldiimidazol, N,N'- Disuccinimidylcarbonat oder dergleichen, mit oder ohne Zugabe einer Aminbase, wie z. B. Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform oder dergleichen, bei einer Temperatur von -20º-0ºC über einen Zeitraum von 20 Minuten bis 2 Stunden modifiziert werden. Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmischung mit einem geeigneten mono- oder disubstituierten Amin bei -20ºC bis 25ºC über einen Zeitraum von 1-5 Stunden behandelt, um das Harnstoff- oder Carbamatanalogon (28) zu ergeben. Schema L
    • Reaktionsschema L
  • Wie in Reaktionsschema L gezeigt, kann Amin (25) durch Behandlung mit einem geeigneten Sulfonylchlorid vom Typ (29) oder Sulfamylchlorid vom Typ (30) mit einer Aminbase, wie z. B. Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder dergleichen, bei einer Temperatur von -20º-25ºC über einen Zeitraum von 20 Minuten bis 2 Stunden modifiziert werden, um die entsprechenden N-Sulfonamid- (31) bzw. N-Sulfamylamidderivate (32) zu ergeben. Schema M
    • Reaktionsschema M
  • Wie in Reaktionsschema M gezeigt, kann das 2-Aryltryptamin (33) durch Behandlung mit einem Epoxid, wie z. B. (34), in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butanol oder Mischungen davon, bei einer Temperatur von 65º-110ºC über einen Zeitraum von 8-20 Stunden modifiziert werden, um das entsprechende Aminoalkoholderivat (35) zu ergeben. Schema N
    • Reaktionsschema N
  • Wie in Reaktionsschema N gezeigt, können Amidderivate eines säurehaltigen Indolderivats, wie z. B. (36), durch Behandlung mit einem geeigneten Amin (R&sub1;&sub2;R&sub1;&sub1;NH) und eines geeigneten Kupplungsreagenzes, wie z. B. Benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorphosphat (PyBOP), Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC), 1,3- Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und dergleichen, mit oder ohne 1-Hydroxybenzotriazol. (HOBt) und einer tertiären Aminbase, wie z. B. N-Methylmorpholin (NMM), Triethylamin oder dergleichen, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Mischungen davon, bei oder nahe Raumtemperatur über einen Zeitraum von 3-24 Stunden hergestellt werden, um das entsprechende Amidderivat (37) zu ergeben.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich zur Behandlung verschiedener sexualhormonbezogener Zustände bei Männern und Frauen. Dieser Nutzen ist in ihrer Fähigkeit, als Antagonisten des Neuropeptidhormons GnRH zu wirken, manifestiert, wie es in den folgenden In-vitro-Assays gezeigt ist.
    • Ratten-Hypophyse-GnRH-Rezeptorbindungsassay:
  • Rohe Plasmamembranen, hergestellt aus Ratten-Hypophysengeweben, wurden in einem Tris.HCl-Puffer (50 mM, pH 7,5), der Rinderserumalbumin (0,1%), [I- 125]D-t-Bu-Ser6-Pro9-Ethylamid-GnRH und die erwünschte Konzentration einer Testverbindung enthielt, inkubiert. Die Assay-Mischungen wurden 90-120 Minuten lang bei 4ºC inkubiert, gefolgt von rascher Filtration und wiederholtem Waschen durch einen Glasfaserfilter. Die Radioaktivität der membrangebundenen Radioliganden wurde in einem Gammazähler ermittelt. Aus diesen Daten wurde der IC&sub5;&sub0;-Wert der Radioligandenbindung an GnRH-Rezeptoren in Gegenwart von Testverbindung abgeschätzt.
    • LH-Freisetzungsinhibierungsassay:
  • Aktive Verbindungen aus dem GnRH-Rezeptorbindungsassay wurden mit einem In-vitro-LH-Freisetzungsassay weiter untersucht, um ihre Antagonistenaktivität (Blockierung der GnRH-induzierten LH-Freisetzung) zu bestätigen.
    • 1. Probenherstellung
  • Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in DMSO gelöst und verdünnt. Die Endkonzentration von DMSO in dem Inkubationsmedium betrug 0,5%.
    • 2. Assay
  • Die männlichen Wistar-Ratten (150-200 Gramm) wurden von Charles River Laboratories (Wilmington, MA) bezogen. Die Ratten wurden bei einer konstanten Temperatur (25ºC) in einem Zyklus mit 12 Stunden Licht, 12 Stunden Dunkelheit, gehalten. Rattenfutter und Wasser standen ad libitum zur Verfügung. Die Tiere wurden durch Enthaupten getötet und die Hypophysen aseptisch entfernt und in Hank'sche abgestimmte Salzlösung (HBSS) in einem 50-ml-Polypropylen-Zentrifugenröhrchen gegeben. Das Sammelröhrchen wurde 5 Minuten lang bei 250 · g zentrifugiert und die HBSS durch Abziehen entfernt. Die Hypophysen wurden in eine Einmal-Petrischale überführt und mit einem Skalpell zerhackt. Das zerhackte Gewebe wurde dann in ein 50-ml- Einmal-Zentrifugenröhrchen überführt, indem die Gewebefragmente in drei aufeinanderfolgenden 10-ml-HBSS-Aliquoten mit 0,2% Collagenase und 0,2% Hyaluronidase suspendiert wurden. Die Zellendispersion wurde in einem Wasserbad bei 37ºC unter leichtem Rühren 30 Minuten lang durchgeführt. Am Ende der Inkubation wurden die Zellen 20 bis 30 Mal mit einer Pipette abgezogen, und die unverdauten Hypophysenfragmente ließ man 3 bis 5 Minuten lang absitzen. Die suspendierten Zellen wurden durch Abziehen entfernt und dann einer 5minütigen Zentrifugation bei 1200 · g unterworfen. Anschließend wurden die Zellen erneut in Kulturmedium suspendiert. Die unverdauten Hypophysenfragmente wurden mit 30-ml-Aliquoten der Verdauungsenzyme wie oben insgesamt 3 Verdauungen lang mit der Collagenase/Hyaluronidase-Mischung behandelt. Die resultierenden Zellensuspensionen wurden gesammelt, gezählt und auf eine Konzentration von 3 · 10&sup5; Zellen/ml verdünnt, und jeweils 1,0 ml dieser Suspension wurden in jede Vertiefung einer Schale mit 24 Vertiefungen (Costar, Cambridge, MA) gegeben. Die Zellen wurden 3 bis 4 Tage lang in einer angefeuchteten 5%- CO&sub2;-95%-Luft-Atmosphäre bei 37ºC gehalten. Das Kulturmedium bestand aus DMEM, das 0,37% NaHCO&sub3;, 10% Pferdeserum, 2,5% fetales Rinderserum, 1% nichtessentielle Aminosäuren, 1% Glutamin und 0,1% Gentamycin enthielt. Am Tag eines Versuchs wurden die Zellen dreimal 1,5 Stunden vor und zwei weitere Male unmittelbar vor dem Beginn des Versuchs mit DMEM gewaschen, das 0,37% NaHCO&sub3;, 10% Pferdeserum, 2,5% fetales Rinderserum, 1% nichtessentielle Aminosäuren (100X), 1% Glutamin (100X), 1% Penicillin/Streptomycin (10000 Einheiten Penicillin und 10000 Mikrogramm Streptomycin pro ml) und 25 mM HEPES, pH 7,4, enthielt. Die LH-Freisetzung wurde durch doppelte Zugabe von 1 ml frischem Medium, das Testverbindungen in Gegenwart von 2 nM GnRH enthielt, zu jeder Vertiefung initiiert. Die Inkubation wurde 3 Stunden lang bei 37ºC durchgeführt. Nach der Inkubation wurde das Medium entfernt und bei 2000 · g 15 Minuten lang zentrifugiert, um sämtliches Zellenmaterial zu entfernen. Das überstehende Fluid wurde entfernt und dessen LH-Gehalt durch ein doppeltes Antikörper-RIA-Verfahren unter Verwendung von Materialien, die von Dr. A. F. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA) erhalten wurden, untersucht.
  • Die Verbindungen der Formel I eignen sich bei einer Reihe von Bereichen, die vom GnRH beeinflußt werden. Sie können bei sexualhormonbezogenen Zuständen, sexualhormonabhängigen Karzinomen, benigner Prostatahypertrophie oder Uterusmyom geeignet sein. Sexualhormonabhängige Karzinome, die von der Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung Nutzen ziehen können, sind u. a. Prostatakrebs, Uteruskrebs, Brustkrebs und gonadotrophe Hypophysenadenome. Andere sexualhormonabhängige Zustände, die von der Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung Nutzen ziehen können, sind u. a. Endometriose, polyzystische Ovarienerkrankung, Uterusfibroide und vorzeitige Pubertät. Die Verbindungen können auch in Kombination mit einem Angiotensinkonversionsenzyminhibitor, wie z. B. Enalapril oder Captopril, einem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, wie z. B. Losartan, oder einem Renininhibitor zur Behandlung von Uterusfibroiden verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch zur Schwangerschaftsverhütung als ein Kontrazeptivum sowohl bei Männern als auch Frauen, zur In-vitro-Befruchtung, bei der Behandlung von prämenstruellem Syndrom, bei der Behandlung von Lupus erythematodes, bei der Behandlung von Hirsutismus, bei der Behandlung von Colon irritabile und bei der Behandlung von Schlafstörungen, wie z. B. Schlafapnoe, geeignet sein.
  • Eine weitere Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung ist als ein Hilfsmittel bei der Wachstumshormontherapie bei Kindern mit Wachstumshormonmangel. Die Verbindungen können mit Wachstumshormon oder einer Verbindung, die die endogene Produktion oder Freisetzung von Wachstumshormon steigert, verabreicht werden. Bestimmte Verbindungen sind entwickelt worden, die die Freisetzung von endogenem Wachstumshormon stimulieren. Peptide, die bekanntermaßen die Freisetzung von endogenem Wachstumshormon stimulieren, sind u. a. Wachstumshormon-Releasing-Hormon, die Wachstumshormon-Releasing-Peptide GHRP-6 und GHRP-1 (beschrieben in US- Patent Nr. 4 411 890, PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 89/07110 und PCT- Patentveröffentl. Nr. WO 89/07111) und GHRP-2 (beschrieben in PCT-Patentveröffentlichung Nr. WO 93/04081) sowie Hexarelin (J. Endocrinol Invest., 15 (Suppl 9), 45 (1992)). Andere Verbindungen, die die Freisetzung von endogenem Wachstumshormon stimulieren, sind zum Beispiel in den folgenden Druckschriften offenbart: US-Patent Nr. 3 239 345; US-Patent Nr. 4 036 979; US-Patent Nr. 4 411 890; US-Patent Nr. 5 206 235; US-Patent Nr. 5 283 241; US-Patent Nr. 5 284 841; US-Patent Nr. 5 310 737; US-Patent Nr. 5 317 017; US-Patent Nr. 5 374 721; US-Patent Nr. 5 430 144; US-Patent Nr. 5 434 261; US-Patent Nr. 5 438 136; EPA-Patentveröffentl. Nr. 0 144 230; EPA- Patentveröffentl. Nr. 0 513 974; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 94/07486; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 94/08583; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 94/11012; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 94/13696; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 94/19367; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 95/03289; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 95/03290; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 95/09633; PCT Patentveröffentl. Nr. WO 95/11029; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 95/12598; PCT- Patentveröffentl. Nr. WO 95/13069; PCT-Patentveröffentl, Nr. WO 95/14666; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 95/16675; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 95/16692; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 95/17422; PCT-Patentveröffentl. Nr. WO 95/17423; Science, 260, 1640-1643 (11. Juni 1993); Ann. Rep. Med. Chem., 28, 177-186 (1993); Bioorg. Med. Chem. Ltrs., 4(22), 2709-2714 (1994); und Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 7001-7005 (Juli 1995).
  • Repräsentative bevorzugte Wachstumshormonsekretagoga, die in der vorliegenden Kombination verwendet werden, sind u. a. die folgenden:
  • 1) N-[1(R)-[(1,2-Dihydro-1-methansulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]- 1'-yl)carbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamid,
  • 2) N-[1(R)-[(1,2-Dihydro-1-methancarbonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]- 1'-yl)carbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamid,
  • 3) N-[1(R)-[(1,2-Dihydro-1-benzolsulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]- 1'-yl)carbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamid,
  • 4) N-[1(R)-[(3,4-Dihydrospiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-1'-yl)- carbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamid,
  • 5) N-[1(R)-[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydrospiro[isochinolin-4,4'-piperidin]- 1'-yl)carbonyl]-2-(indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamid,
  • 6) N-[1(R)-[(1,2-Dihydro-1-methansulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]- 1'-yl)carbonyl]-2-(phenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamid,
  • 7) N-[1(R)-[(1,2-Dihydro-1-methansulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]- 1'-yl)carbonyl]-2-(phenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamidmethansulfonat,
  • 8) N-[1(R)-[(1,2-Dihydro-1-methansulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]- 1'-yl)carbonyl]-2-(2',6'-difluorphenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamid,
  • 9) N-[1(R)-[(1,2-Dihydro-1-methansulfonyl-5-fluorspiro[3H-indol-3,4'- piperidin]-1'-yl)carbonyl]-2-(phenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamid,
  • 10) N-[1(S)-[(1,2-Dihydro-1-methansulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]- 1'-yl)carbonyl]-2-(phenylmethylthio)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamid,
  • 11) N-[1(R)-[(1,2-Dihydro-1-methansulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]- 1'-yl)carbonyl]-3-phenylpropyl]-2-amino-2-methylpropanamid,
  • 12) N-[1(R)-[(1,2-Dihydro-1-methansulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]- 1'-yl)carbonyl]-3-cyclohexylpropyl]-2-amino-2-methylpropanamid,
  • 13) N-[1(R)-[(1,2-Dihydro-1-methansulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]- 1'-yl)carbonyl]-4-phenylbutyl]-2-amino-2-methylpropanamid,
  • 14) N-[1(R)-[(1,2-Dihydro-1-methansulfonylspiro[3H-indol-3,4'-piperidin)- 1'-yl)carbonyl]-2-(5-fluor-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamid,
  • 15) N-[1(R)-[(1,2-Dihydro-1-methansulfonyl-5-fluorspiro[3H-indol-3,4'- piperidin)-1'-yl)carbonyl]-2-(5-fluor-1H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2- methylpropanamid,
  • 16) N-[1(R)-[(1,2-Dihydro-1-(2-ethoxycarbonyl)methylsulfonylspiro[3H- indol-3,4'-piperidin]-1'-yl)carbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-2-amino-2- methylpropanamid,
  • 17) N-[1(R)-[(1,2-Dihydro-1,1-dioxospiro[3H-benzothiophen-3,4'-piperidin]- 1'-yl)carbonyl]-2-(phenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamid, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit Bisphosphonaten (Bisphosphonsäuren) und anderen Mitteln, wie z. B. Wachstumshormonsekretagoga, z. B. MK-0677, zur Behandlung und Prävention von Störungen des Calcium-, Phosphat- und Knochenmetabolismus, insbesondere zur Prävention von Knochenschwund während der Therapie mit dem GnRH- Antagonisten, und in Kombination mit Östrogenen, Progesteronen und/oder Androgenen zur Prävention oder Behandlung von Knochenschwund oder hypogonadalen Symptomen, wie z. B. Hitzewallungen während der Therapie mit dem GnRH-Antagonisten, verwendet werden.
  • Es ist bekannt, daß Bisphosphonate (Bisphosphonsäuren) die Knochenresorption inhibieren und zur Behandlung von Knochenlithiase geeignet sind, wie es in US-Patent 4 621 077 von Rosini et al. offenbart ist.
  • Die Literatur offenbart eine Reihe von Bisphosphonsäuren, die bei der Behandlung und Prävention von Erkrankungen, die mit Knochenresorption verbunden sind, geeignet sind. Repräsentative Beispiele können in den folgenden Druckschriften gefunden werden: US-Patent Nr. 3 251 907, US- Patent Nr. 3 422 137; US-Patent Nr. 3 584 125; US-Patent Nr. 3 940 436; US-Patent Nr. 3 944 599; US-Patent Nr. 3 962 432; US-Patent Nr. 4 054 598; US-Patent Nr. 4 267 108; US-Patent Nr. 4 327 039; US-Patent Nr. 4 407 761; US-Patent Nr. 4 578 376; US-Patent Nr. 4 621 077; US-Patent Nr. 4 624 947; US-Patent Nr. 4 746 654; US-Patent Nr. 4 761 406; US-Patent Nr. 4 922 007; US-Patent Nr. 4 942 157; US-Patent Nr. 5 227 506; US-Patent Nr. 5 270 365; EPA-Patentveröffentl. Nr. 0 252 504 und J. Org. Chem., 36, 3843 (1971).
  • Die Herstellung von Bisphosphonsäuren und Halogenbisphosphonsäuren ist im Stand der Technik gut bekannt. Repräsentative Beispiele können in den obengenannten Druckschriften gefunden werden, welche die Verbindung als geeignet zur Behandlung von Störungen des Calcium- oder Phosphatmetabolismus, insbesondere als Inhibitoren von Knochenresorption, offenbaren.
  • Bevorzugte Bisphosphonate sind ausgewählt aus der Gruppe der folgenden Verbindungen: Alendronsäure, Etidronsäure, Clodronsäure; Pamidronsäure, Tiludronsäure, Risedronsäure, 6-Amino-1-hydroxyhexylidenbisphosphonsäure und 1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)-propyldienbisphosphonsäure; oder ein beliebiges pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Ein besonders bevorzugtes Bisphosphonat ist Alendronsäure (Alendronat) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Ein ganz besonders bevorzugtes Bisphosphonat ist Alendronat-Natrium, einschließlich Alendronat-Natriumtrihydrat. Alendronat-Natrium hat die Zulassung für die Vermarktung in den Vereinigten Staaten unter der Marke FOSAMAX® erhalten.
  • Zusätzlich kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung zusammen mit einem 5α-Reduktase-2-Inhibitor, wie z. B. Finasterid oder Epristerid, einem 5α-Reduktase-1-Inhibitor, wie z. B. 4,7β-Dimethyl-4-aza-5α- cholestan-3-on, 3-Oxo-4-aza-4,7β-dimethyl-16β-(4-chlorphenoxy)-5α-androstan und 3-Oxo-4-aza-4,7β-dimethyl-16β-(phenoxy)-5α-androstan, wie sie in der WO 93/23420 und der WO 95/1125A offenbart sind, mit doppelten Inhibitoren von 5α-Reduktase 1 und 5α-Reduktase 2, wie z. B. 3-Oxo-4-aza-17β- (2,5-trifluormethylphenylcarbamoyl)-5α-androstan, wie es in der WO 95/07927 offenbart ist, mit Antiandrogenen, wie z. B. Flutamid, Casodex und Cyproteronacetat, und mit alpha-1-Blockern, wie z. B. Prazosin, Terazosin, Doxazosin, Tamsulosin und Alfuzosin, verabreicht werden.
  • Darüber hinaus kann eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit Wachstumshormon, Wachstumshormon-Releasing-Hormon oder Wachstumshormonsekretagoga verwendet werden, um die Pubertät bei Kindern mit Wachstumshormonmangel zu verzögern, wodurch es ihnen möglich wird, weiter an Größe zu gewinnen, vor der Fusion der Epiphysen und dem Ende des Wachstums bei der Pubertät.
  • Für die Kombinationsbehandlung mit mehr als einem Wirkstoff, bei der die Wirkstoffe in getrennten Dosisformulierungen vorliegen, können die Wirkstoffe getrennt oder zusammen verabreicht werden. Zusätzlich kann die Verabreichung eines Elements vor, gleichzeitig oder nach der Verabreichung des anderen Mittels erfolgen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den Wirkstoff enthalten, können in einer zur oralen Verwendung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, Arzneimittelplätzchen, wäßrige oder Ölsuspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln oder Sirupe oder Elixiere. Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung gedacht sind, können gemäß eines beliebigen im Stand der Technik bekannten Verfahrens zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßstoffen, Aromastoffen, Farbmitteln und Konservierungsstoffen, um pharmazeutisch geschmackvolle und wohlschmeckende Präparate zu ergeben. Tabletten enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Hilfsstoffe können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie z. B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulier- und Sprengmittel, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können überzugsfrei oder durch bekannte Verfahren überzogen sein, um die Auflösung und Absorption im Magendarmtrakt zu verzögern und dadurch über einen längeren Zeitraum eine verzögerte Wirkung zu ergeben. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z. B. Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, verwendet werden. Sie können auch durch die in den US-Patenten 4 256 108, 4 166 452 und 4 265 874 beschriebenen verfahren überzogen werden, um osmotische therapeutische Tabletten zur gesteuerten Freisetzung zu bilden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist, oder, als Weichgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, zum Beispiel Erdnußöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl, vermischt ist, vorgelegt werden.
  • Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit Hilfsstoffen, die zur Herstellung von wäßrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Hilfsstoffe sind Suspensionsmittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispersions- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und einem Hexitol, wie z. B. Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wäßrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsstoffe, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl, p-Hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbmittel, ein oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßstoffe, wie z. B. Saccharose, Saccharin oder Aspartam, enthalten.
  • Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in Mineralöl, wie z. B. Flüssigparaffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßstoffe, wie z. B. die oben genannten, und Aromastoffe können hinzugegeben werden, um ein wohlschmeckendes Oralpräparat zu ergeben. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie z. B. Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer, wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in einer Mischung mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln zur Verfügung. Beispiele für geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind diejenigen, die bereits oben genannt wurden. Zusätzliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Süß-, Aroma- und Farbstoffe, können ebenfalls vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel Flüssigparaffin, oder Mischungen aus diesen sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnen, Lecithin und Ester oder Teilester, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süß- und Aromastoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Linderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Aroma- und Farbstoffe enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel, die oben genannt wurden, formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile nichtflüssige Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes beliebige milde nichtflüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- und Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie z. B. Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung injizierbarer Präparate.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch in der Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffes verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen des Arzneistoffes mit einem geeigneten nichtreizenden Hilfsstoff, der bei normalen Temperaturen fest ist, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und deshalb im Rektum schmelzen wird, um den Arzneistoff freizusetzen, hergestellt werden. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Zur topischen Verwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen usw. verwendet, welche die Verbindung der Formel I enthalten (für die Zwecke dieser Anmeldung soll die topische Anwendung Mundwaschungen und Gurgelanwendungen beinhalten).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in intranasaler Form durch die topische Anwendung geeigneter Intranasalvehikel oder durch transdermale Wege unter Verwendung derjenigen Formen transdermaler Hauptpflaster, die den Durchschnittsfachleuten gut bekannt sind, verabreicht werden. Um in der Form eines transdermalen Abgabesystems verabreicht zu werden, wird die Dosisverabreichung während des Dosisregimes natürlich kontinuierlich anstatt periodisch sein. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch als ein Zäpfchen zugeführt werden, wobei Basen wie z. B. Kakaobutter, glycerierte Gelatine, hydrierte Pflanzenöle, Mischungen von Polyethylenglycolen mit verschiedenen Molekulargewichten und Fettsäureestern von Polyethylenglycol, eingesetzt werden.
  • Das Dosisregime, das die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet, wird gemäß einer Vielzahl von Faktoren ausgewählt, einschließlich Typ, Art, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischer Zustand des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustands, des Verabreichungsweges, der Nieren- und Leberfunktion des Patienten und der speziellen verwendeten Verbindung. Ein Arzt oder Tierarzt mit durchschnittlichen Fähigkeiten kann die wirksame Menge des Arzneistoffes, die benötigt wird, um das Fortschreiten des Zustands zu verhindern, aufzuhalten oder umzukehren, ermitteln und verschreiben. Die optimale Genauigkeit beim Erreichen einer Arzneistoffkonzentration innerhalb des Bereichs, der eine Wirkung ohne Toxizität ergibt, erfordert ein Regime, das auf der Kinetik der Verfügbarkeit des Arzneistoffes für die Zielstellen basiert. Dies umfaßt eine Berücksichtigung der Verteilung, des Gleichgewichts und der Eliminierung eines Arzneistoffes. Vorzugsweise reichen Dosen der Verbindung der Strukturformel I, die sich in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung eignen, von 0,01 bis 1000 mg pro Erwachsenem pro Tag. Besonders bevorzugt reichen die Dosen von 0,1 bis 500 mg/Tag. Zur oralen Verabreichung werden die Zusammensetzungen vorzugsweise in der Form von Tabletten mit 0,01 bis 1000 Milligramm Wirkstoff, insbesondere 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 und 500 Milligramm des Wirkstoffs, zur symptomatischen Einstellung der Dosis auf den zu behandelnden Patienten bereitgestellt. Eine wirksame Menge des Arzneistoffes wird normalerweise bei einer Dosiskonzentration von etwa 0,0002 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Verfügung gestellt. Der Bereich beträgt speziell etwa 0,001 mg/kg bis 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
  • Vorteilhafterweise kann der Wirkstoff der vorliegenden Erfindung in einer Einzeldosis verabreicht werden, oder die gesamte tägliche Dosis kann in geteilten Dosen zwei-, drei- oder viermal am Tag verabreicht werden.
  • Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosisform zu erzeugen, wird in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Wirt und von der speziellen Verabreichungsart variieren.
  • Man wird jedoch verstehen, daß die spezielle Dosiskonzentration für jeden speziellen Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängen wird, einschließlich des Alters, Körpergewichts, allgemeinen Gesundheitszustandes, Geschlechts, der Nahrung, Verabreichungszeit, Verabreichungsdauer, Ausscheidungsrate, Arzneistoffkombination und der Schwere der speziellen Erkrankung, für die eine Therapie durchgeführt wird.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung einiger der Verbindungen der Erfindung und sollen nicht als Einschränkung der hier offenbarten Erfindung aufgefaßt werden. BEISPIEL 1 [2-(3,5-Dimethylphenyl)-3-[2-(4-pyridin-4-ylbutylamino)ethyl]-1H-indol-5- yl]morpholin-4-ylmethanon
    • Schritt 1A 3-(2-Aminoethyl)-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-carbonsäureethylester
  • Eine Mischung aus 7,60 g (50 mmol) 4-Hydrazinobenzoesäure, 10,55 g (50 mmol) 3-Chlorpropyl-3,5-dimethylphenylketon und 200 ml absolutem Ethanol wurde unter Stickstoff gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Nach 12 Stunden wurde die Mischung abgekühlt und filtriert. Der Feststoff auf dem Filter wurde mit weiteren kleinen Volumen Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde mit 4 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt und 4 Tage lang unter Stickstoff am Rückfluß gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde in einem Eisbad gerührt, als eine Lösung von Natriumethoxid (21% Gew./Gew. in Ethanol) tropfenweise zugegeben wurde, bis die Mischung gemäß pH Papier basisch war. Die Mischung wurde filtriert und bei 30ºC im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether und Wasser aufgetrennt, wobei etwas gesättigte wäßrige Natriumchlorlösung hinzugegeben wurde, um die Trennung der Schichten zu unterstützen. Die wäßrige Phase wurde mit zusätzlichen 100 ml Ether gewaschen. Die vereinten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Gummi wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Elution mit 97 : 3 : 0,3 und anschließend 95 : 5 : 0,5 Methylenchlorid : Methanol : Ammoniumhydroxid) gereinigt, um die Titelverbindung (4,8 g) zu ergeben. Das 400-MHz-¹H-NMR (CDCl&sub3;) stimmte mit der zugewiesenen Struktur überein. Massenspektrum (PB-NH&sub3;/CI): m/e = 337 (M + H).
    • Schritt 1B 2-(3,5-Dimethylphenyl)-3-[2-[4-(pyridin-4-yl)butylamino]ethyl]-1H-indol-5-carbonsäureethylester
  • In einen trockenen Kolben wurden 5,0 g (14,9 mmol) 3-(2-Aminoethyl)- 2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-carbonsäureethylester, 1,98 g (13,5 mmol) 4-(Pyridin-4-yl)butyraldehyd (verdünnt mit 0,5 ml CDCl&sub3;), 8,12 g (67,7 mmol) wasserfreies Magnesiumsulfat und ein Magnetrührstab gegeben. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült, auf -10ºC abgekühlt und gerührt, als 11,5 ml trockenes CDCl&sub3; durch eine Spritze nach und nach zugegeben wurden. Die Mischung wurde etwa 20 Minuten lang unter Stickstoff gerührt. Anschließend wurde das Septum entfernt, und 670 mg (17,6 mmol) Natriumborhydrid wurden rasch zugegeben. Das Septum wurde sofort wieder aufgesetzt und das System erneut mit Stickstoff gespült. Die Mischung wurde bei etwa -5ºC unter Stickstoff gerührt, als 10 ml trockenes Methanol nach und nach durch eine Spritze zugegeben wurden. Nach wenigen Minuten bei dieser Temperatur wurde die Reaktion aus dem Kühlbad entfernt und zwischen 80 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Elution mit einem Gradienten von 4-9% Methanol in Methylenchlorid; wiederholt bei Verwendung von 5-15% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (3,19 g). Das 500-MHz-¹H-NMR (CDCl&sub3;) stimmte mit der zugewiesenen Struktur überein. Massenspektrum (PB-NH&sub3;/CI): m/e = 470,4 (M + H). Weitere 1,91 g weniger reines Material wurden ebenfalls isoliert.
    • Schritt 1C 3-[2-[Benzyloxycarbonyl-[4-(pyridin-4-yl)butyl]amino]ethyl]- 2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung von 3,19 g (6,83 mmol) 2 (3,5 Dimethylphenyl) 3 [2-[4- (pyridin-4-yl)butylamino]ethyl]-1H-indol-5-carbonsäureethylester in 25 ml trockenem Methylenchlorid wurde unter Stickstoff gerührt und in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf -78ºC gekühlt, als 2,38 ml (1,76 g, 13,7 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben wurden, gefolgt von der allmählichen portionsweisen Zugabe von 3,4 ml (4,06 g, 23,7 mmol) Benzylchlorformiat durch eine Spritze. Nach etwa 2,5 Stunden wurde die Lösung aus dem Kühlbad entfernt, und man ließ sie auf Raumtemperatur erwärmen. Anschließend wurde sie zwischen Ethylacetat und 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Elution mit einem Gradienten von 0,5- 10% Methanol in Methylenchlorid) ergab eine quantitative Ausbeute des Produkts als einen gelben Schaum. Das 500-MHz-¹H-NMR war wegen der Existenz von Rotameren komplex, stimmte jedoch mit der zugewiesenen Struktur überein. Massenspektrum (PB-NH&sub3;/CI): m/e = 604,3 (M + H).
    • Schritt 1D 3-[2-[Benzyloxycarbonyl-[4-(pyridin-4-yl)butyl]amino]ethyl]-2- (3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-carbonsäure-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von 4,11 g (6,83 mmol) 3-[2-[Benzyloxycarbonyl-[4- (pyridin-4-yl)butyl]amino]ethyl]-2-(3,5-Dimethylphenyl)-1H-indol-5- carbonsäureethylester in. 161 ml (80,5 mmol) 0,50 N KOH in Methanol wurde bei etwa 60ºC gerührt, als 19 ml Wasser allmählich zugegeben wurden. Das Rühren wurde am Rückfluß über Nacht fortgesetzt. Die abkühlte Mischung wurde im Vakuum eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der zwischen 250 ml einer 1 : 1 Ethylacetat-Tetrahydrofuran-Mischung und 250 ml 0,5 N Ed aufgetrennt wurde. Die organische Phase wurde zweimal mit 0,5 N HCl gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde mit Diethylether verrieben und auf einem Filter gesammelt, um (nach dem Trocknen) 3,46 g gelben Feststoff zu ergeben, Schmp. 133,5-137,5ºC; homogen gemäß DC (95 : 5 : 0,5 CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH-AcOH). Das 500-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) stimmte mit der zugewiesenen Struktur überein. Massenspektrum (ESI): m/e = 576,4 (M + H)&spplus;.
    • Schritt 1E [2-[2-(3,5-Dimethylphenyl)-5-(morpholin-4-carbonyl)-1H-indol- 3-yl]ethyl]-(4-pyridin-4-ylbutyl)carbaminsäurebenzylester
  • Eine Mischung aus 100 mg (0,163 mmol) 3-[2-[Benzyloxycarbonyl-[4- (pyridin-4-yl)butyl]amino]ethyl]-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5- carbonsäure-Hydrochlorid, 101,7 mg (0,196 mmol) PyBOP-Reagenz, 0,085 ml (85,2 mg, 0,978 mmol) Morpholin und 1 ml trockenem Methylenchlorid wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Kolben gerührt. Nach 5 Tagen wurde die Lösung zwischen Ethylacetat und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rohprodukts durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution mit 1-4% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2;) ergab eine quantitative Ausbeute der Titelverbindung als einen gelben Gummi; homogen gemäß DC in 95 : 5 CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH. Das 500-MHz-¹H-NMR (CDCl&sub3;) war aufgrund von Rotameren komplex, stimmte jedoch mit der zugewiesenen Struktur überein. Massenspektrum (ESI): m/e = 645,6 (M + H).
    • Schritt 1F [2-(3,5-Dimethylphenyl)-3-[2-(4-pyridin-4-ylbutylamino)ethyl]- 1H-indol-5-yl]morpholin-4-ylmethanon
  • Eine Mischung aus 113 mg (0,175 mmol) [2-[2-(3,5-Dimethylphenyl)-5- (morpholin-4-carbonyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]-(4-pyridin-4-ylbutyl)carbaminsäurebenzylester, 50 mg 20% Palladiumhydroxid auf Kohle und 10 ml 2- Methoxyethanol wurde mit Wasserstoff (etwa 50 psig) in einem Druckgefäß 2,5 Stunden lang geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution von 99 : 1 : 0,1 auf 94 : 6 : 0,6 CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH-konz. NH&sub4;OH) gereinigt, wobei 53,2 mg (60%) eines weißen steifen Schaums erhalten wurden; homogen gemäß DC in 95 : 5 : 0,5 CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH-konz. NH&sub4;OH. Das 500-MHZ-¹H-NMR (CDCl&sub3;) stimmte mit der zugewiesenen Struktur überein. Massenspektrum (ESI): m/e = 511,5 (M + H).
    • HERSTELLUNG VON SYNTHESEZWISCHENPRODUKTEN Schritt A: 4-(4-Pyridyl)-3-pentin-1-ol
  • 4-Brompyridin-Hydrochloridsalz (5,5 g) wurde in einer Lösungsmittelmischung, die Triethylamin (50 ml) und Wasser (10 ml) enthielt, gelöst. Wasserfreies Lithiumchlorid (100 mg), Kupfer(I)bromidpulver (100 mg) und But-3-in-1-ol (2,17 g) wurden zu dem Pyridinsalz hinzugegeben und die Mischung gerührt, als ein aktiver Stickstoffgasstrom etwa 15 Minuten lang schwach durch die Lösung geleitet wurde, wonach Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (250 mg) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt und 2,5 Stunden lang am Rückfluß gehalten, wonach das Erwärmen gestoppt wurde und man die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen ließ. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 3º Natriumhydroxid behandelt, mit Chloroform extrahiert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat) ergab die Titelverbindung (3,74 g).
    • Schritt B: 4-(4-Pyridyl)butan-1-ol
  • 4-(4-Pyridyl)-3-butan-1-ol (3,5 g) wurde in einer Parr-Hydrierflasche in Methanol (100 ml) gelöst und mit Platin(IV)oxid [Adam's Katalysator] (0,3 g) versetzt. Die Parr-Flasche wurde auf einen Parr-Hydrierapparat gesetzt und die Lösung 2,5 Stunden lang bei 40 psi hydriert, wonach das Ausgangsmaterial gemäß DC als verbraucht angesehen wurde. Der verbrauchte Katalysator wurde durch Filtration durch ein Celitekissen entfernt und das Kissen gründlich mit weiterem Methanol gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden unter vermindertem Druck an einem Rotationsverdampfer eingedampft und die öligen Rückstände anschließend der Säulenchromatographie auf einer kurzen Silicasäule unterworfen, wobei unverdünntes Ethylacetat als das Elutionsmittel verwendet wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (3,0 g).
    • Schritt C: 4-(Pyridin-4-yl)butyraldehyd
  • Oxalylchlorid (1,45 ml einer 2 M Lösung in trockenem Methylenchlorid) wurde in einen ofengetrockneten Kolben gegeben und mit einem Trockeneis- Aceton-Bad auf -78ºC abgekühlt, und Tropfen für Tropfen wurde eine Lösung von DMSO (0,413 ml) in trockenem Methylenchlorid (1 ml) innerhalb von 3 Minuten zu dem Oxalylchlorid hinzugegeben, und man rührte weitere 3 Minuten. Eine Lösung von 4-(4-Pyridyl)butan-1-ol (400 mg) in trockenem Methylenchlorid (5 ml) wurde innerhalb von etwa 3 Minuten zu dem Reaktionskolben hinzugegeben und die Reaktion 15 Minuten lang gerührt. Wasserfreies Triethylamin (2,03 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung 2 weitere Stunden gerührt, wobei sich das Kühlbad während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmt hatte. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von gesättigter Salzlösung gequencht und anschließend mit Methylenchlorid aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde verworfen und der Methylenchloridextrakt über wasserfreiem Natriumsulfatpulver getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein öliger Rückstand zurückblieb. Das. Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel isoliert (301 mg).
  • Durch Nacharbeiten eines Verfahrens, das ähnlich wie das in BEISPIEL 1 beschriebene war, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: BEISPIEL 2 1-(7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-2-[2-(3,5-dimethylphenyl)-3-[2-[4-(4- pyridin-3-yl)butylamino]ethyl]-1H-indol-5-yl]-2-methylpropan-1-on- Dihydrochlorid
    • Schritt 2A 2-[2-(3,5-Dimethylphenyl)-3-[2-[4-(pyridin-3-yl)butylamino]- ethyl]-1H-indol-5-yl]-2-methylpropionsäureethylester
  • Ein trockener Kolben, der 3,00 g (7,93 mmol) 2-(3-(2-Aminoethyl)-2- (3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-2-methylpropionsäureethylester (hergestellt im wesentlichen wie in BEISPIEL 1 beschrieben aus Ethyl-2-(4- hydroxazinophenyl)-2-methylpropionat), 4,76 g (39,7 mmol) wasserfreies Magnesiumsulfat und einen Magnetrührstab enthielt, wurde mit einem Septum und einem Nadeladapter, der zu einem Firestone-Ventil führte, versehen. Der Kolben wurde gründlich mit Stickstoff gespült, und die Mischung wurde in einem Eis-Methanol-Bad auf -10 bis -5ºC abgekühlt und kräftig gerührt, als eine Lösung von 1,32 g (8,88 mmol) 4-Pyridin-3-yl)butyraldehyd in 15 ml trockenem CDCl&sub3; nach und nach Innerhalb von 10-15 Minuten durch eine Spritze zugegeben wurde. Die resultierende Mischung wurde unter Stickstoff bei -10 bis -5ºC 40-45 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde das Septum gerade lange genug entfernt, um 390 mg (10,3 mmol) Natriumborhydrid zuzugeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff bei -10 bis -5ºC gerührt, wobei innerhalb mehrerer Minuten trockenes Methanol tropfenweise durch eine Spritze zugegeben wurde. Nach 30 Minuten wurde die Mischung aus dem Kühlbad entfernt und zwischen 90 ml Ethylacetat und 90 ml Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 2 · 30 ml Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die filtrierte Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf Kieselgel flashchromatographiert (Gradientenelution mit 0-10% Methanol in Methylenchlorid). Die Fraktionen, die das Produkt und eine kleine Menge nichtumgesetztes Ausgangsprodukt enthielten, wurden vereint und eingeengt, um 3,00 g hellbeigen steifen Schaum zu ergeben, der direkt ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung im nächsten Schritt verwendet wurde.
    • Schritt 2B 2-[3-[2-Benzyloxycarbonyl-[4-(pyridin-3-yl)butyl]amino]ethyl]- 2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-2-methylpropionsäureethylester
  • Eine Lösung von 3,00 g (max. 5,86 mmol) rohem 2-[2-(3,5-Dimethylphenyl)-3-[2-[4-(pyridin-3-yl)butylamino]ethyl]-1H-indol-5-yl]-2-methylpropionsäureethylester in 30 ml trockenem Methylenchlorid wurde unter Stickstoff unter Kühlen in einem Trockeneis-Aceton-Bad gerührt. Zu dieser Lösung wurden durch eine Spritze 1,106 ml (820 mg, 6,36 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben. Anschließend wurden 0,956 ml (1,14 g, 6,36 mmol) Benzylchlorformiat tropfenweise innerhalb von 5-10 Minuten durch eine Spritze zugegeben. Nach 20 Minuten wurde die Lösung aus dem Kühlbad entfernt, und man ließ sie auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 2 Stunden wurde die Lösung mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt, in einen Scheidetrichter überführt und mit 80 ml Wasser geschüttelt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Flashchromatographie des verbleibenden Gummis auf Kieselgel (Gradientenelution mit 0,2-2% Methanol in Methylenchlorid) ergab 2,81 g (insgesamt 55% für die Schritte 1 und 2) blassen goldgelben Gummi; nahezu homogen gemäß DC in 95 : 5 CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH. Das 500-MHz-¹H-NMR (CDCl&sub3;) war aufgrund von Rotameren komplex, schien jedoch mit der zugewiesenen Struktur übereinzustimmen. Massenspektrum (ESI): m/e = 646 (M + H).
    • Schrit 2C 2-[3-[2-[Benzyloxycarbonyl-[4-(pyridyn-3yl)butyl]amino]- ethyl]-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-2-methylpropionsäure
  • Eine Mischung aus 2,78 g (4,30 mmol) 2-[3-[2-[Benzyloxycarbonyl-[4- (pyridin-3-yl)butyl]amino]ethyl]-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-2- methylpropionsäureethylester in 43,0 ml (21,5 mmol) 0,5 M Kaliumhydroxid in Methanol und 25 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Zu der resultierenden Lösung wurden nach und nach 18 ml Wasser zugegeben und die Lösung 39 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Anschließend wurde sie abgekühlt und auf ein kleines Volumen eingeengt, begleitet von Niederschlagsbildung. Die Mischung wurde mit 10,75 ml (21,5 mmol) 2 N Salzsäure behandelt und ein paar Minuten gerührt. Die Lösung wurde auf einem Filter gesammelt und mit Wasser gründlich gewaschen. Nach dem Saugtrocknen unter Stickstoff wurde der Feststoff mit Diethylether verrieben und gewaschen und vakuumgetrocknet, um 2,43 g (92%) cremefarbenes Pulver zu ergeben, Schmp. 152-154ºC (teilweise Zers.); homogen gemäß DC in 90 : 10 CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH. Das 500-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) stimmte mit der zugewiesenen Struktur überein. Massenspektrum (ESI): m/e = 618 (M + H).
    • Schritt 2D [2-[5-[2-(7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-1,1-dimethyl-2- oxoethyl]-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-3-yl]ethyl]-[4- (pyridin-3-yl)butyl]carbaminsäurebenzylester
  • Eine Mischung aus 92,7 mg (0,15 mmol) 2-[3-[2-[Benzyloxycarbonyl-[4- (pyridin-3-yl)butyl]amino]ethyl]-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-2- methylpropionsäure, 80,2 mg (0,6 mmol) 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan-Hydrochlorid, 83,2 mg (0,16 mmol) PyBOP-Reagenz, 0,107 ml (77,8 mg, 0,77 mmol) Triethylamin und 0,75 ml trockenem Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Kolben 48 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde anschließend zwischen 10 ml Ethylacetat und 10 ml 0,5 N Salzsäure aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit 10 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit 5 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ethylacetatphase wurde anschließend getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative DC auf 6 spitz zulaufenden Analtech-Kieselgelplatten (20 · 20 cm), die in 95 : 5 CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH entwickelt wurden, gereinigt. Die Produktbande von jeder Platte wurde isoliert, vereint und mit 95 : 5 CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH extrahiert. Die Konzentration der Extrakte im Vakuum ergab 85,9 mg (82%) eines sehr blaßgelben Glases; praktisch homogen gemäß DC in 95 : 5 CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH. Das 500 MHz-¹H-NMR (CDCl&sub3;) war aufgrund von Rotameren komplex, stimmte jedoch mit der zugewiesenen Struktur überein. Massenspektrum (ESI): m/e = 697,6 (M + H).
    • Schritt 2E 1-(7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-2-[2-(3,5-dimethylphenyl)-3- [2-[4-(pyridin-3-yl)butylamino]ethyl]-1H-indol-5-yl]-2- methylpropan-1-on
  • Eine Mischung aus 80,2 mg (0,115 mmol) [2-[5-[2-(7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-1,1-dimethyl-2-oxoethyl]-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H- indol-3-yl]ethyl]-[4-(pyridin-3-yl)butyl]carbaminsäurebenzylester, 40 mg 10% Palladium auf Kohle, 4 ml absolutem Ethanol und 4 ml Ethylacetat wurde mit Wasserstoff (46 psig) in einem Druckgefäß 6 Stunden lang geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite unter Stickstoff entfernt und das Filtrat im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative DC auf 4 spitz zulaufenden Analtech- Kieselgelplatten (20 · 20 cm), die in 92,5 : 7,5 : 0,75 CH&sub2;Cl&sub2;-konzentriertem NH&sub4;OH entwickelt wurden, gereinigt. Die Produktbande von jeder Plätte wurde isoliert, vereint und mit 92,5 : 7,5 : 0,75 CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH-konzentriertem NH4OH extrahiert. Das Einengen der Extrakte im Vakuum ergab 53,8 mg (81%) eines blaßgelben, steifen Gummis oder Glas; im wesentliche homogen gemäß DC in 92,5 : 7,5 : 0,75 CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH-konzentriertem NH&sub4;OH. Das 500-MHz-¹H-NMR (CDCl&sub3;) stimmte mit der zugewiesenen Struktur überein. Massenspektrum (ESI): m/e = 563,5 (M + H).
    • Schritt 2F 1-(7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-2-[2-(3,5-dimethylphenyl)-3- [2-[4-(pyridin-3-yl)butylamino]ethyl]-1H-indol-5-yl]-2- methylpropan-1-on-dihydrochlorid
  • Eine Lösung von 42,8 mg (0,0760 mmol) 1-(7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7- yl)-2-[2-(3,5-dimethylphenyl)-3-[2-[4-(pyridin-3-yl)butylamino]ethyl]-1H- indol-5-yl]-2-methylpropan-1-on in 1,5 ml Methanol wurde mit 0,152 ml (0,304 mmol) 2 N Salzsäure behandelt. Die Lösung wurde gerührt, und man ließ sie vor dem Filtrieren kurz stehen. Das Filtrat wurde unter Stickstoff zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Diethylether verrieben. Der resultierende Feststoff wurde auf einem Filter gesammelt, mit zusätzlichem Ether gewaschen und getrocknet, um 46,5 mg (96%) hellgoldbraunes Pulver zu ergeben, Schmp. > 160ºC (stufenweise; vorheriges Erweichen. Das 500-MHz-¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) stimmte mit der zugewiesenen Struktur überein.
    • HERSTELLUNG VON SYNTHESEZWISCHENPRODUKTEN Schritt A: Ethyl-(+/-)-2-(4-nitrophenyl)propionat
  • Zu einer Lösung von 9,76 g (50 mmol) (+/-) 2 (4 Nitrophenyl)propionsäure in 150 ml absolutem Ethanol wurden 3,0 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Die resultierende Lösung wurde unter Stickstoff am Rückfluß gerührt. Nach 6 Stunden wurde die Lösung abgekühlt und kräftig gerührt, als 250 ml gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung allmählich zugegeben wurden (Vorsicht: Aufschäumen). Die Mischung wurde dann zwischen 750 ml Ethylacetat und 500 ml Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 100 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit 100 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 10,86 g (97%) eines Öls zu ergeben; homogen gemäß DC in 9 : 1 Hexan-Ethylacetat. Das 400-MHz-¹H-NMR (CDCl&sub3;) stimmte mit der zugewiesenen Struktur überein.
    • Schritt B: Ethyl-2-methyl-2-(4-nitrophenyl)propionat
  • Eine Suspension von 924 (23 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Öl) in 21 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde unter Stickstoff in einem Eisbad gerührt, als eine Lösung von 4,68 g (21 mmol) Ethyl-(+ /-)-2-(4-nitrophenyl)propionat in 20,5 ml trockenem N,N-Dimethylformamid nach und nach innerhalb von etwa 10 Minuten zugegeben wurde. Während der Zugabe entwickelte sich eine intensive Violettfärbung. Anschließend ließ man die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen. Nach etwa 1 Stunde wurde die Mischung erneut in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise durch eine Spritze innerhalb von etwa 10 Minuten mit einer Lösung von 1,44 ml (3,28 g, 23 mmol) Methyliodid in 5 ml trockenem N,N-Dimethylformamid versetzt, wobei die Innentemperatur bei 10-15ºC gehalten wurde. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen, und die Farbe änderte sich in braun. Nach 1 Stunde wurden weitere 187 ml (426 mg, 3 mmol) Iodmethan zugegeben. Am nächsten Tag bestand die Mischung aus einer Suspension von etwas gräulichem Feststoff in einer goldenen Flüssigkeit. Sie wurde kräftig gerührt und durch die allmähliche Zugabe von 10 ml 5%iger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung gequencht. Die Mischung wurde zwischen 400 ml Diethylether und 400 ml Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit weiteren 3 · 400 ml Wasser und anschließend mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes auf Kieselgel (Elution mit 19 : 1 Hexan-Ethylacetat) ergab 4,31 g (87%) eines Öls; homogen gemäß DC in 9 : 1 Hexan-Ethylacetat. Das 400-MHz-¹H-NMR (CDCl&sub3;) stimmte mit der zugewiesenen Struktur überein.
    • Schrit C: Ethyl-2-(4-Aminophenyl)-2-methylpropionat
  • Eine Mischung aus 4,27 g (18 mmol) Ethyl-2-methyl-2-(4-nitrophenyl)propionat, 200 mg 10% Palladium auf Kohle und 120 ml absolutem Ethanol wurde mit Wasserstoff (anfänglicher Wasserstoffdruck 47 psig) in einem Druckgefäß 2 Stunden lang geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite unter Stickstoff entfernt und der Filterkuchen mit zusätzlichem Ethanol gewaschen. Das Einengen des Filtrats im Vakuum bei bis zu 50ºC ergab 3,74 g (100%) eines Öls; homogen durch DC in 4 : 1 Hexan- EtOAc. Das 400 MHz-¹H-NMR (CDCl&sub3;) stimmte mit der zugewiesenen Struktur überein. Massenspektrum (ESI): m/e = 208 (M + H).
    • Schritt D: Ethyl-2-(4-hydrazinophenyl)-2-methylpropionat
  • Eine Lösung von 3,725 g (18 mmol) Ethyl-2-(4-aminophenyl)-2-methylpropionat in 18 ml konzentrierter Salzsäure wurde bei -10 bis -5ºC in einem Eis-Aceton-Bad gerührt, als eine Lösung von 1,29 g (18,7 mmol) Natriumnitrit in 7,5 ml Wasser tropfenweise innerhalb von etwa 15 Minuten zugegeben wurde. Das Rühren wurde bei dieser Temperatur weitere 30 Minuten lang fortgesetzt. Anschließend wurde eine kleine Menge unlöslicher Feststoff durch Filtration in einen kalten Auffangkolben entfernt. Das Filtrat wurde anschließend tropfenweise innerhalb von 10-15 Minuten zu einer Lösung von 20,3 g (90 mmol) Zinnchloriddihydrat in 14,5 ml konzentrierter Salzsäure, die unter Stickstoff in einem Eis-Aceton-Bad gerührt wurde, zugegeben. Die Zugabe erfolgte mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Innentemperatur bei etwa -5ºC blieb. Ein gummiartiges Material schied sich während der Zugabe ab. Nach dem Ende der Zugabe wurde das Rühren 1 Stunde lang bei -10 bis -5ºC fortgesetzt. Die wäßrige Phase wurde abdekantiert und der verbleibende Gummi in 250 ml Ethylacetat gelöst. Die. Ethylacetatlösung wurde vorsichtig mit 250 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt und in einem Scheidetrichter geschüttelt. Die Ethylacetatschicht wurde mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die gesamte Mischung wurde vor dem Trennen der Phasen filtriert. Die Ethylacetatphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt, um 2,59 g (65%) eines Öls zu ergeben. Das 500-MHz-¹H-NMR (CDCl&sub3;) stimmte mit der zugewiesenen Struktur überein und zeigte, daß nur geringe Verunreinigungen vorhanden waren.
  • Durch Nacharbeiten eines Verfahrens, das ähnlich wie das in BEISPIEL 2 beschriebene war, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: BEISPIEL 3.1 5-[2-(3,5-Dimethylphenyl)-3-[2-[4-(pyridin-3-yl)butylamino]ethyl-1H-indol- 5-yl]-2-ethyl-4,4-dimethyl-2,4-dihydropyrazol-3-on
    • Schritt 3.1A 2-Ethyl-4,4-dimethyl-5-(4-nitrophenyl)-2,4-dihydropyrazol-3-on
  • Eine Mischung aus 1,00 g (4 mmol) 2,2-Dimethyl-3-(4-nitrophenyl)-3- oxopropionsäuremethylester (Yang, C.-Y.; Wnek, G. E., Polymer, 1992, 33 4191-4196), 3,00 g (20 mmol) Ethylhydrazinoxalat, 8 ml 2-Methoxyethanol und 4 ml Eisessig wurde unter Stickstoff bei leichtem Rückfluß 24 Stunden lang gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde, zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die Ethylacetatphase wurde mit zusätzlichem Wasser und anschließend mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 703 mg (67%) hellgelbe Kristalle zu ergeben, Schmp. 121-122ºC; homogen gemäß DC in 2 : 1 Hexan-EtOAc. Das 500-MHz-¹H-NMR (CDCl&sub3;) stimmte mit der zugewiesenen Struktur überein. Massenspektrum (PB-NH&sub3;/CI): m/e = 232,1 (M-Et), 265,1 (M + H).
    • Schritt 3.1B 5-(4-Aminophenyl)-2-ethyl-4,4-dimethyl-2,4- dihydropyrazol-3-on
  • Die Hydrierung von 2-Ethyl-4,4-dimethyl-5-(4-nitrophenyl)-2,4- dihydropyrazol-3-on gemäß dem Verfahren von Beispiel 3.2, Schritt E, ergab eine quantitative Ausbeute hellgelbbraunen Feststoffs, Schmp. 118-120,5ºC; homogen gemäß DC in 1 : 1 Hexan-EtOAc und 98 : 2 CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH. Das 500 MHz-¹H- NMR (CDCl&sub3;) stimmte mit der zugewiesenen Struktur überein. Massenspektrum (ESI): m/e = 232,1 (M + H).
    • Schritt 3.1C 2-Ethyl-5-(4-hydrazinophenyl)-4,4-dimethyl-2,4-dihydropyrazol-3-on
  • Dieses Material wurde aus 5-(4-Aminophenyl)-2-ethyl-4,4-dimethyl- 2,4-dihydropyrazol-3-on gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 REAKTIONSZWISCHENPRODUKTE, Schritt D, hergestellt, außer daß die gesamte Reaktionsmischung aus der Zinnchloridreduktion in einem Eisbad gerührt und vorsichtig mit einem Überschuß gesättigter Natriumcarbonatlösung (VORSICHT: Aufschäumen) behandelt wurde, was zur Niederschlagsbildung führte. Dieses Material wurde in einen Scheidetrichter überführt und mit 2 : 1 Et&sub2;O-CH&sub2;Cl&sub2; geschüttelt. Die Mischung wurde vor der Phasentrennung filtriert. Die wäßrige Phase wurde weiter mit mehreren Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt, um eine 80%ige Ausbeute an amorphem hellgelborangem Feststoff zu ergeben, Schmp. 131,5-135ºC Zers.; durch DC in 95 : 5 CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH schlecht definiert. Das 500-MHz-¹H-NMR (CDCl&sub3;) stimmte mit der zugewiesenen Struktur überein.
    • Schritt 3.1D 5-[3-(2-Aminoethyl)-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5- yl]-2-ethyl-4,4-dimethyl-2,4-dihydropyrazol-3-on
  • Diese Verbindung wurde aus 2-Ethyl-5-(4-hydrazinophenyl)-4,4- dimethyl-2,4-dihydropyrazol-3-on und 3-Chlorpropyl-3,5-dimethylphenylketon gemäß dem Verfahren von Beispiel 3.2, Schritt A, hergestellt, außer daß die Reaktionszeit 15 Stunden betrug. Die Flashchromatographie des Rohprodukts auf Kieselgel (Gradientenelution mit 97 : 3 und 95 : 5 CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH, gefolgt von 95 : 5 : 0,5 und 92,5 : 7,5 : 0,75 CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH-konz. NH&sub4;OH) ergab eine 27%ige Ausbeute an hellgelbbraunem steifem Schaum; homogen gemäß DC in 92,5 : 7,5 : 0,75 CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH-konz. NH&sub4;OH. Das 500-MHz-¹H-NMR (CDCl&sub3;) stimmte mit der zugewiesenen Struktur überein. Massenspektrum (PB-NH&sub3;/CI): m/e 403,2 (M + H).
    • Schritt 3.1E 5-[2-(3,5-Dimethylphenyl)-3-[2-[4-(pyridin-3-yl)butylamino]ethyl-1H-indol-5-yl]-2-ethyl-4,4-dimethyl-2,4- dihydropyrazol-3-on
  • Eine Mischung aus 82,5 mg (0,205 mmol) 5-[3-(2-Aminoethyl)-2-(3,5- dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-2-ethyl-4,4-dimethyl-2,4-dihydropyrazol-3- on und 124 mg (0,475 mmol) Magnesiumsulfat wurde mit Stickstoff gespült und in einem Eis-Methanol-Bad bei etwa -10 bis -5ºC gerührt, als eine Lösung von 34,3 mg (0,23 mmol) 4-(Pyridin-4-yl)butyraldehyd in 0,500 ml trockenem CDCl&sub3; nach und nach durch eine Spritze zugegeben wurde. Die Mischung wurde unter Stickstoff bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Das Septum wurde gerade lange genug entfernt, um 10,0 mg (0,265 mmol) Natriumborhydrid zuzugeben, und die Lösung wurde wieder mit Stickstoff gespült. Die Mischung wurde bei -10 bis -5ºC gerührt, als nach und nach 350 ml trockenes Methanol zugegeben wurde, und das Rühren wurde bei dieser Temperatur fortgesetzt. Nach 45 Minuten wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative DC auf 6 1000- Mikron-Kieselgel-GF-Platten (entwickelt in 87,5 : 12,5 CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH) gereinigt. Die Isolierung der Produktbande (durch Extraktion mit 90 : 10 : 1 CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH-konz. NH&sub4;OH) ergab 49,8 mg (45%) eines hellbeigen steifen Schaums; im wesentlichen homogen gemäß DC in 90 : 10 CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH. Das 500- MHz-¹H-NMR (CDCl&sub3;) stimmte mit der zugewiesenen Struktur überein. Massenspektrum (ESI): m/e = 536,4 (M + H). BEISPIEL 3.2 1-{2-(2,3-Dimethylphenyl)-3-[2-(4-pyridin-3-ylbutylamino)ethyl]-1H-indol- 5-yl}-4-methyl-1,4-dihydrotetrazol-5-on
    • Schritt 3.2A 2-[2-(3,5-Dimethylphenyl)-5-nitro-1H-indol-3-yl]ethylamin
  • Zu einer Lösung von 3-Chlorpropyl-3,5-dimethylphenylketon (2,5 g in man rührte 20 Minuten lang bei Raumtemperatur. Zu diesem Zeitpunkt wurden 108 ml 90%iges wäßriges Methanol zugegeben, und die Mischung wurde in einem Ölbad zum Rückfluß erhitzt. Nach 16 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben und 8 Stunden lang bei 0ºC stehen gelassen. Die Filtration der resultierenden Suspension ergab die rohe Titelverbindung als das Hydrochloridsalz (1,4 g).
    • Schritt 3.2B N-{2-[2-(3,5-Dimethylphenyl)-5-nitro-1H-indol-3-yl]- ethyl)benzamid
  • Zu einer Lösung von 2-[2-(3,5-Dimethylphenyl)-5-nitro-1H-indol-3- yl]ethylamin (3,0 g in 80 ml trockenem Methylenchlorid) bei 0ºC wurden 4,0 ml Triethylamin zugegeben, gefolgt von 1,4 ml Benzoylchlorid, und die Mischung wurde bei niedriger Temperatur gerührt. Nach 20 Minuten wurde die Reaktion durch die Zugabe von gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Teil wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt, um die rohe Titelverbindung (1,43 g) zu ergeben.
    • Schritt 3.2C Benzyl-{2-[2-(3,5-dimethylphenyl)-5-nitro-1H-indol-3- yl]ethyl}amin
  • Zu einer gerührten Lösung von N-{2-[2-(3,5-Dimethylphenyl)-5-nitro- 1H-indol-3-yl]ethyl}benzamid (1,7 g in 130 ml trockenem Tetrahydrofuran) wurden 35 ml einer 1 M Lösung von Boran in Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung langsam in einem Ölbad zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und das überschüssige Boran durch vorsichtige Zugabe von Methanol gequencht. Die Mischung wurde auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, mit N,N-Dimethylethanolamin (13 ml) behandelt und in einem Ölbad zum Rückfluß erhitzt. Nach 3 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Methylenchlorid : Methanol, 97 : 3) ergab die Titelverbindung (1,5 g).
    • Schritt 3.2D Benzyl-{2-[2-(3,5-dimethylphenyl)-5-nitro-1H-indol-3- yl]ethyl]-(4-pyridin-3-ylbutyl)amin
  • Eine Mischung aus Benzyl-{2-[2-(3,5-dimethylphenyl)-5-nitro-1H- indol-3-yl]ethyl)amin (700 mg) und 4-Pyridin-3-ylbutyraldehyd (314 mg) wurde in 30 ml trockenem Methanol gelöst, wozu etwa 2 g pulverförmige 3Å- Molekularsiebe gegeben wurden. Der pH-Wert dieser Mischung wurde durch die Zugabe von Trifluoressigsaüre auf 5 eigenstellt, und anschließend wurden 441 mg Natriumcyanoborhydrid zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 48 Stunden wurde die Mischung durch Diatomeenerde filtriert, im Vakuum eingeengt und durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Methylenchlorid : Methanol : Ammoniumhydroxid, 96 : 4 : 0, dann 96 : 4 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (676 mg) zu ergeben.
    • Schritt 3.2E 3-{2-[Benzyl-(4-pyridin-3-ylbutyl)amino]ethyl}-2-(3,5- dimethylphenyl)-1H-indol-5-ylamin
  • Zu einer gerührten Lösung von Benzyl-{2-[2-(3,5-dimethylphenyl)-5- nitro-1H-indol-3-yl]ethyl}-(4-pyridin-3-ylbutyl)amin (350 mg in 30 ml absolutem Ethanol) wurden ca. 30 mg Raney®-Nickel zugegeben. Der Reaktionskolben wurde mit einem Wasserstoffballon versehen, evakuiert und wieder mit Wasserstoff befüllt (3 Mal) und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktion mit Stickstoff gespült, über Diatomeenerde filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Methylenchlorid : Methanol : Ammoniumhydroxid, 96 : 4 : 1) ergab die Titelverbindung (246 mg).
    • Schritt 3.2F Benzyl-{2-[2-(3,5-dimethylphenyl)-5-isocyanato-1H-indol- 3-yl]ethyl}-(4-pyridin-3-ylbutyl)amin
  • Zu einer Lösung von 3-{2-[Benzyl-(4-pyridin-3-ylbutyl)amino]ethyl}- 2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-ylamin (120 mg in 8 ml trockenem Methylenchlorid) bei 0ºC wurden 26,6 mg Triphosgen zugegeben, gefolgt von 0,050 ml Pyridin, und die Mischung wurde bei niedriger Temperatur gerührt. Nach 50 Minuten wurde die Mischung im Vakuum eingeengt, um die rohe Titelverbindung (120 mg) zu ergeben.
    • Schritt 3.2G 1-[3-{2-[Benzyl-(4-pyridin-3-ylbutyl)amino]ethyl}-2- (3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-1,4-dihydrotetrazol- 5-on
  • Zu einer Lösung von frisch hergestelltem Aluminiumazid (0,6 mmol in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran) wurden 120 mg Benzyl-{2-[2-(3,5- dimethylphenyl)-5-isocyanato-1H-indol-3-yl]ethyl)-(4-pyridin-3-ylbutyl)amin zugegeben und die Mischung in einem Ölbad zum Rückfluß erhitzt. Nach 20 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, eingeengt, in eine Mischung aus 1 M Natriumkaliumtartrat und Eis gegossen, 40 Minuten lang kräftig gerührt, dann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Der organische Teil wurde der Reihe nach mit 1 M Natriumkaliumtartrat, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung des Konzentrats durch Flaschromatographie auf Kieselgel (Methylenchlorid : Methanol, 88 : 12) ergab die Titelverbindung (58 mg).
    • Schritt 3.2H 1-[3-{2-[Benzyl-(4-pyridin-3-ylbutyl)amino]ethyl}-2- (3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-4-methyl-1,4- dihydrotetrazol-5-on
  • Zu einer Lösung von 1-[3-{2-[Benzyl-(4-pyridin-3-ylbutyl)amino]- ethyl}-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-1,4-dihydrotetrazol-5-on (25 mg in 1,5 ml trockenem N,N-Dimethylformamid) bei 0ºC wurden 13 mg Kaliumcarbonat zugegeben, gefolgt von 0,033 ml einer 10%igen Lösung von Iodmethan in Methylenchlorid, und die Mischung wurde bei niedriger Temperatur gerührt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktion durch die Zugabe von gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid gequencht und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Teil wurde der Reihe nach mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im. Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Konzentrats durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Methylenchlorid : Methanol, 95 : 5) ergab die Titelverbindung (20 mg).
    • Schritt 3.2I 1-{2-(3,5-Dimethylphenyl)-3-[2-(4-pyridin-3-yl-butylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl}-4-methyl-1,4- dihydrotetrazol-5-on
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-[3-{2-Benzyl-(4-pyridin-3- ylbutyl)amino]ethyl}-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-4-methyl-1,4- dihydrotetrazol-5-on (20 mg in 4 ml Methanol) wurden 15 mg 10%- Palladiumhydroxid-auf-Kohle-Katalysator zugegeben, gefolgt von Essigsäure (0,020 ml einer 30%igen Lösung in Wasser). Der Reaktionskolben wurde mit einem Wasserstoffballon versehen, evakuiert und wieder mit Wasserstoff befüllt (3 Mal) und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion mit Stickstoff gespült, über Diatomeenerde filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Methylenchlorid : Methanol : Ammoniumhydroxid, 90 : 6,5 : 1) ergab die Titelverbindung (16 mg). m/e = 496 (M + H).
    • HERSTELLUNG VON SYNTHESEZWISCHENPRODUKTEN Schritt A: 4-Chlor-N-methoxy-N-methylbutyramid
  • Zu einer Lösung von 4-Chlorbutyrylchlorid (10,0 g in 200 ml trockenem Methylenchlorid) wurden 10,4 g N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff gerührt und nach Bedarf durch Kühlen in einem Eisbad unter 25ºC gehalten, während Triethylamin (29,1 ml) tropfenweise innerhalb von etwa 20 Minuten zugegeben wurde, was zur Niederschlagsbildung führte. Nach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen 100 ml Diethylether und 100 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit weiteren 100 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, und die wäßrigen Fraktionen wurden mit Ether rückextrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 10,5 g (90%) eines Öls zu ergeben, das gemäß ¹H-NMR (CDCl&sub3;) eine ausreichende Reinheit hatte. Massenspektrum (PB-NH&sub3;/CI): m/e = 166 (M + H).
    • Schritt B: 3-Chlorpropyl-3,5-dimethylphenylketon
  • Eine Lösung von 10,2 ml (13,9 g, 72 mmol) 5-Brom-m-xylol in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff bei -78ºC gerührt und tropfenweise mit 35,8 ml (84 mmol) 2,5 M n-Butyllithium in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 15 Minuten bei -78ºC wurde eine Lösung von 10,0 g (60 mmol) 4-Chlor-N-methoxy-N-methylbutyramid in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise innerhalb von 25-30 Minuten zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 45 Minuten lang bei -78ºC gehalten und anschließend kurz auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 40 ml 2 N Salzsäure gequencht und dann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes ergab 8,91 g (70%) eines Öls, das gemäß ¹H-NMR (CDCl&sub3;) eine ausreichende Reinheit besaß. BEISPIEL 3.3 {2-[5-(2-Butylpentazol-1-yl)-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}- (4-pyridin-3-ylbutyl)amin
    • Schritt 3.3A Benzyl-{2-[2-(3,5-dimethylphenyl)-5-nitro-1H-indol-3- yl]ethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung von Benzyl-{2-[2-(3,5-dimethylphenyl)-5-nitro-1H- indol-3-yl]ethyl}amin (BEISPIEL 3.2, Schritt C, 450 mg in 10 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Wasser) bei 0ºC wurde eine Lösung von 491 mg Di-tert.- butyldicarbonat zugegeben, gefolgt von 236 mg Kaliumcarbonat, und die resultierende Suspension wurde bei 0ºC kräftig gerührt. Nach 50 Minuten wurde die Reaktion durch die Zugabe eines Überschusses gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid gequencht und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Teil wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Hexan : Ethylacetat, 3 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (530 mg) zu ergeben.
    • Schritt 3.3B {2-[5-Amino-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}- benzylcarbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt im wesentlichen wie in BEISPIEL 3.2E beschrieben, ausgehend von Benzyl-{2-[2-(3,5-dimethylphenyl)-5-nitro-1H-indol-3- yl]ethyl}carbaminsäure-tert.-butylester (530 mg), um die Titelverbindung (387 mg) zu ergeben.
    • Schritt 3.3.C Benzyl-{2-[2-(3,5-dimethylphenyl)-5-pentanoylamino-1H- indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung von {2-[5-Amino-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-3- yl]ethyl}benzylcarbaminsäure-tert.-butylester (200 mg in 10 ml trockenem Methylenchlorid) bei 0ºC wurden 0,18 ml Triethylamin zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 0,06 ml Valerylchlorid, und die Mischung wurde bei niedriger Temperatur gerührt. Nach 17 Minuten wurde die Reaktion durch die Zugabe von gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Teil wurde der Reihe nach mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem Ammoniumchlorid gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung des Konzentrats durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Hexan : Ethylacetat, 3 : 2) ergab die Titelverbindung (230 mg).
    • Schritt 3.3D Benzyl-{2-[5-(2-butylpentazol-1-yl)-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert.-butyl- ester.
  • Zu einer Lösung von Benzyl-{2-[2-(3,5-dimethylphenyl)-5-pentanoylamino-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert.-butylester (80 mg in 3 ml trockenem Methylenchlorid) wurden der Reihe nach 76,6 mg Triphenylphosphin, 21 mg Imidazol, 72 mg Zinkazid(pyridinkomplex) und 0,048 ml Diethylazodicarboxylat zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 15 Stunden wurde eine zusätzliche Portion Zinkazid·2Pyridin (29 mg) zugegeben. Nach 1 weiteren Stunde Reaktionszeit wurde der Topf auf Raumtemperatur abgekühlt und die Reaktionsmischung direkt auf eine Kieselgelsäule zur Reinigung durch Flashchromatographie (Hexan : Methylenchlorid : Ethylacetat, 3 : 4 : 1, dann 2 : 0 : 1) aufgetragen, um die Titelverbindung. (57 mg) zu ergeben.
    • Schritt 3.3E Benzyl-{2-[5-(2-butylpentazol-1-yl)-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}amin
  • Zu einer Lösung von Benzyl-{2-[5-(2-butylpentazol-1-yl)-2-(3,5- dimethylphenyl)-1H-indol-3-yl]ethyl)carbaminsäure-tert.-butylester (57 mg in 3,5 ml Methylenchlorid) bei 0ºC wurden 0,12 ml Anisol zugegeben, gefolgt von 0,80 ml Trifluoressigsäure, und die Mischung wurde bei 0ºC gerührt. Nach 1,5 Stunden würde die Mischung im Vakuum eingeengt und die verbleibende Säure durch azeotrope Behandlung mit Toluol entfernt, um die rohe Titelverbindung in quantitativer Ausbeute zu ergeben.
    • Schritt 3.3F Benzyl-{2-[5-(2-butylpentazol-1-yl)-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}-(4-pyridin-3-ylbutyl)amin
  • Hergestellt im wesentlichen wie in BEISPIEL 3.2D beschrieben, ausgehend von Benzyl-{2-[5-(2-butylpentazol-1-yl)-2-(3,5-dimethylphenyl)- 1H-indol-3-yl]ethyl}amin (58 mg), um die Titelverbindung (43 mg) zu ergeben.
    • Schritt 3.3G {2-[5-(2-Butylpentazol-1-yl)-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H- indol-3-yl]ethyl}-(4-pyridin-3-ylbutyl)amin
  • Hergestellt im wesentlichen wie in BEISPIEL 3.2I beschrieben, ausgehend von Benzyl-{2-[5-(2-butylpentazol-1-yl)-2-(3,5-dimethylphenyl)- 1H-indol-3-yl]ethyl}-(4-pyridin-3-ylbutyl)amin (43 mg), um die Titelverbindung (34 mg) zu ergeben. m/e = 522 (M + H). BEISPIEL 3.4 {2-[2-(3,5-Dimethylphenyl)-5-(5-isobutyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-1H-indol- 3-yl]ethyl}-(4-pyridin-3-ylbutyl)amin
    • Schritt 3.4A {2-[5-Cyano-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt im wesentlichen wie in BEISPIEL 3.3A beschrieben, ausgehend von 3-(2-Aminoethyl)-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-carbonitril (hergestellt im wesentlichen wie in BEISPIEL 3.2, Schritt A, beschrieben), um die Titelverbindung (300 mg) zu ergeben.
    • Schritt 3.4B {2-[2-(3,5-Dimethylphenyl)-5-(N-hydroxycarbamimidoyl)- 1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von {2-[5-Cyano-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-3- yl]ethyl}carbaminsäure-tert.-butylester (300 mg in 5 ml Ethanol) wurde zu einer Suspension von 725 mg Kaliumcarbonat und 273 mg Hydroxylamin- Hydrochlorid in 7 ml Ethanol zugegeben, und das ganze wurde in einem Ölba d zum Rückfluß erhitzt. Nach 21 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, um die Feststoffe zu entfernen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, dann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Der organische Teil wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Konzentrat durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Methylenchlorid : Methanol, 92 : 8) gereinigt, um die Titelverbindung (105 mg) zu ergeben.
    • Schritt 3.4C {2-[2-(3,5-Dimethylphenyl)-5-(5-isobutyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-1H-indol-3-yl]ethyl]carbaminsäure-tert.- butylester
  • Zu einer gerührten Lösung von Isovaleriansäure (0,025 ml in 4 ml Methylenchlorid) wurden 1-Hydroxybenzotriazol (37,8 mg) und 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (43,6 mg) zugegeben, und man ließ die Reagenzien sich 30 Minuten lang vermischen. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine Lösung von {2-[2-(3,5-Dimethylphenyl)-5-(N- hydroxycarbamimidoyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert.-butylester (81 mg in 3 ml Methylenchlorid) zugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung im Vakuum eingeengt und durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Methylenchlorid : Methanol, 96 : 4) gereinigt, um die Titelverbindung (81 mg) zu ergeben.
    • Schritt 3.4D 2-[2-(3,5-Dimethylphenyl)-5-(5-isobutyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]ethylamin
  • Hergestellt im wesentlichen wie in BEISPIEL 3.3E beschrieben, ausgehend von {2-[2-(3,5-Dimethylphenyl)-5-(5-isobutyl-[1,2,4]-oxadiazol- 3-yl)-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert.-butylester (67 mg), um die Titelverbindung (48 mg) zu ergeben.
    • Schritt 3.4E {2-[2-(3,5-Dimethylphenyl)-5-(5-isobutyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]ethyl}-(4-pyridin- 3-ylbutyl)amin
  • Zu einer Lösung von 2-[2-(3,5-Dimethylphenyl)-5-(5-isobutyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]ethylamin (22 mg in 1,5 ml Chloroform) bei 0ºC wurde wasserfreies Magnesiumsulfat (38 mg) zugegeben, gefolgt von 4- (3-Pyridyl)butanal (11 mg), und die Mischung wurde bei niedriger Temperatur 15 Minuten lang gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde Natriumborhydrid (3,7 mg in 0,50 ml Methanol) zugegeben und die Mischung bei 0ºC gerührt. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion durch die Zugabe von Wasser gequencht und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Teil wurde der Reihe nach mit gesättigtem Kaliumcarbonat und Salzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung des Konzentrats durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Methylenchlorid : Methanol, 92 : 8) ergab die Titelverbindung (26,5 mg). m/e = 522 (M + H). BEISPIEL 3.5 (2-{2-(3,5-Dimethylphenyl)-5-[1-methyl-1-(4-methyl-1H-imidazol-2- yl)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethyl)-(4-pyridin-4-ylbutyl)amin
    • Schritt 3.5A 2-[3-(2-tert.-Butoxycarbonylaminoethyl)-2-(3,5- dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-2-methylpropionsäureethylester
  • Hergestellt im wesentlichen wie in BEISPIEL 3.3A beschrieben, ausgehend von 2-[3-(2-Aminoethyl)-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-2- methylpropionsäureethylester (BEISPIEL 2, 1,13 g), um die Titelverbindung (1,28 g) zu ergeben.
    • Schritt 3.5B 2-[3-(2-tert.-Butoxycarbonylaminoethyl)-2-(3,5- dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-2-methylpropionsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-[3-(2-tert.-Butoxycarbonylaminoethyl)-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-2-methylpropionsäureethylester (1,28 g in 25 ml Ethanol) wurden 30 ml 0,5 N Natriumhydroxid zugegeben, und die Mischung wurde in einem Ölbad auf 90ºC erhitzt. Nach 30 Stunden wurde die Mischung im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Diethylether (3x) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde anschließend durch die Zugabe von 0,5 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die rohe Titelverbindung (1,23 g) zu ergeben.
    • Schritt 3.5C (2-{2-(3,5-Dimethylphenyl)-5-[1-(methoxymethylcarbamoyl)-1-methylethyl]-1H-indol-3-yl)ethyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Suspension von 2-[3-(2-tert.-Butoxycarbonylaminoethyl)-2- (3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-2-methylpropionsäure (1,23 g in 15 ml N,N-Dimethylformamid) bei 0ºC wurden 608 mg 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), 0,48 ml 4-Methylmorpholin und 352 mg N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid zugegeben und die Mischung bei niedriger Temperatur gerührt. Nach 15 Minuten wurden 826 mg 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid (EDC) zugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde nach 3,5 Tagen durch Einengen im Vakuum, erneutes Suspendieren in Ethylacetat und Waschen der Reihe nach mit Wasser, 0,3 N Natriumhydrogensulfat, Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gequencht. Der organische Teil wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Konzentrat durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Hexan : Ethylacetat, 3 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (905 mg) zu ergeben.
    • Schritt 3.5D {2-[5-(1,1-Dimethyl-2-oxoethyl)-2-(3,5-dimethylphenyl)- 1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung von (2-{3,5-Dimethylphenyl)-5-[1-(methoxymethylcarbamoyl)-1-methylethyl]-1H-indol-3-yl}ethyl)carbaminsäure-tert.-butylester (296 mg in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran) bei 0ºC wurden 1,8 ml einer 1 M Lithiumaluminiumhydridlösung in Tetrahydrofuran. zugegeben und die Mischung bei niedriger Temperatur gerührt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion durch die vorsichtige Zugabe von 0,3 M wäßriger Natriumhydrogensulfatlösung gequencht. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und der organische Teil der Reihe nach mit 0,3 M wäßrigem Natriumhydrogensulfat, Wasser und Salzlösung gewaschen. Dies wurde anschließend über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Hexan : Ethylacetat, 85 : 15) gereinigt, um die Titelverbindung (253 mg) zu ergeben.
    • Schritt 3.5E (2-{2-(3,5-Dimethylphenyl)-5-[1-methyl-1-(4-methyl-1H- imidazol-2-yl)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethyl)carbaminsäuretert.-butylester
  • Zu einer Lösung von {2-[5-(1,1-Dimethyl-2-oxoethyl)-2-(3,5- dimethylphenyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert.-butylester (475 mg in 15 ml Methanol) wurde 1 ml einer 40%igen wäßrigen Lösung von Methylglyoxal zugegeben, gefolgt von 2,2 ml Ammoniumhydroxid, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Tagen wurden eine zusätzliche Portion 40%iges wäßriges Methylglyoxal (0,50 ml) und Ammoniumhydroxid (1,1 ml) zugegeben. Schließlich wurde nach 4 Tagen die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, der Rückstand wieder in Ethylacetat gelöst und der Reihe nach mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die vereinten organischen Bestandteile wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Konzentrat durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Hexan : Ethylacetat, 1 : 4) gereinigt, um die Titelverbindung (402 mg) zu ergeben.
    • Schritt 3.5F 2-{2-(3,5-Dimethylphenyl)-5-[1-methyl-1-(4-methyl-1H- imidazol-2-yl)ethyl]-1H-indol-3-yl)ethylamin
  • Hergestellt im wesentlichen wie in BEISPIEL 3.3E beschrieben, ausgehend von (2-{2-(3,5-Dimethylphenyl)-5-[1-methyl-1-(4-methyl-1H- imidazol-2-yl)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethyl)carbaminsäure-tert.-butylester (353 mg), um die Titelverbindung (198 mg) zu ergeben.
    • Schritt 3.5G (2-{2-(3,5-Dimethylphenyl)-5-[1-methyl-1-(4-methyl-1H- imadizol-2-yl)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethyl)-(4-pyridin-4- ylbutyl)amin
  • Hergestellt im wesentlichen wie in BEISPIEL 3.2D beschrieben, ausgehend von 2-{2-(3,5-Dimethylphenyl)-5-[1-methyl-1-(4-methyl-1H- imidazol-2-yl)ethyl]-1H-indol-3-yl)ethylamin (97 mg) und unter Verwendung von 4-Pyridin-4-ylbutyraldehyd, um die Titelverbindung (73 mg) herzustellen. m/e = 520 (M+1).
  • Durch Nacharbeiten eines Verfahrens, ähnlich dem in den BEISPIELEN 3.1-3.5 beschriebenen, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: BEISPIEL 4 1-(7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-2-{2-(3,5-dimethylphenyl)-3-[2-(1,1-dimethyl-4-pyridin-4-ylbutylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl}-2-methylpropan-1-on
    • Schritt 4A 1-(3-Methylbut-2-enyl)tetrahydrothiopheniumbromid
  • Zu einer Lösung von Phenylbromid (2,9 g in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran) bei 0ºC wurden 1,8 ml Tetrahydrothiophen zugegeben, und man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 22 Stunden wurde die Mischung im Vakuum eingeengt, und die verbleibenden Ausgangsmaterialien wurden durch azeotrope Behandlung mit Toluol entfernt, um die rohe Titelverbindung als einen weißen Feststoff (2,2 g) zu ergeben.
    • Schritt 4B 4-[3-(2-Methylpropenyl)oxiranyl]pyridin
  • Zu einer Suspension von 1-(3-Methylbut-2-enyl)tetrahydrothiopheniumbromid (381 mg in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran) bei 0ºC wurden 0,31 ml Pyridin-4-carboxaldehyd zugegeben, gefolgt von 111 mg Natriumhydrid, und man lieb die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 1,5 Stunden wurden zusätzliche 0,15 ml Pyridin-4-carboxaldehyd zugegeben, und nach 30 Minuten wurde die Reaktion durch die Zugabe von Wasser gequencht. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt und der organische Teil mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung des Konzentrats durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Hexan : Ethylacetat, 1 : 2) ergab die Titelverbindung (138 mg).
    • Schritt 4C 1-(7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-2-{2-(3,5-dimethylphenyl)-3- [2-(4-hydroxy-1,1-dimethyl-4-pyridin-4-ylbut-2-enylamino)- ethyl]-1H-indol-5-yl}-2-methylpropan-1-on
  • Zu einer Lösung von 2-[3-(2-Aminoethyl)-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H- indol-5-yl]-1-(7-azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-2-methylpropan-1-on (hergestellt im wesentlichen wie in BEISPIEL 2 beschrieben, 70 mg in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran) wurden 2 ml einer Lösung von 86 mg 4-[3-(2- Methylpropenyl)oxiranyl]pyridin in Tetrahydrofuran zugegeben, gefolgt von 24 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, und die Mischung wurde in einem Ölbad auf 65ºC erwärmt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Methylenchlorid : Methanol, 92 : 8, dann 88 : 12) gereinigt, um die Titelverbindung (91 mg) zu ergeben.
    • Schritt 4D 1-(7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-2-{2-(3,5-dimethylphenyl)-3- [2-(1,1-dimethyl-4-pyridin-4-ylbutylamino)ethyl]-1H-indol-5- yl}-2-methylpropan-1-on
  • Zu einer Lösung von 1-(7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-2-{2-(3,5- dimethylphenyl)-3-[2-(4-hydroxy-1,1-dimethyl-4-pyridin-4-ylbut-2- enylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl)-2-methylpropan-1-on (27 mg in einer Mischung aus 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Ethylacetat) bei 0ºC wurden 0,010 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben, gefolgt von 0,009 ml Triethylamin, und die Mischung wurde bei niedriger Temperatur gerührt. Nach 15 Minuten wurden 0,030 ml Essigsäure zusammen mit 28 mg Palladiumhydroxid auf Kohle zugegeben. Der Reaktionskolben wurde mit einem Wasserstoffballon versehen evakuiert und wieder mit Wasserstoff befüllt (3 Mal) und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 8 Stunden wurde die Reaktion mit Stickstoff gespült, über Diatomeenerde filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Methylenchlorid : Methanol : Ammoniumhydroxid, 94 : 6 : 1) ergab die Titelverbindung (15 mg). m/e = 591 (M + H).
  • Durch Nacharbeiten eines Verfahrens, ähnlich dem in den BEISPIELEN 4 und 2 beschriebenen, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: BEISPIEL 5.1 1-(7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-2-{2-(3,5-dimethylphenyl)-3-[1-methyl-2- (4-pyridin-4-ylbutylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl}-2-methylpropan-1-on
    • Schritt 5.1A 2-Methylcyclopropancarbonsäure-N-methoxy-N-methylamid
  • Zu einer Lösung von 2-Methylcyclopropancarbonsäure (10 g in einer Mischung aus 200 ml Benzol und 2 ml N,N-Dimethylformamid) bei 0ºC wurden 10,5 ml Oxalylchlorid zugegeben und die Mischung bei 0ºC 30 Minuten lang gerührt, dann 30 Minuten lang auf Raumtemperatur erwärmt. Zu diesem Zeitpunkt wurden 14,6 g N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid zugegeben, gefolgt von 41 ml Triethylamin. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt, dann durch die Zugabe von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gequencht. Der wäßrige Teil wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt, um 8,9 g als ein Öl zu ergeben.
    • Schritt 5.1B (3,5-Dimethylphenyl)-(2-methylcyclopropyl)methanon
  • Zu einer Lösung von 5-Brom-meta-xylol (5,7 ml in 120 ml trockenem Tetrahydrofuran) bei -78ºC wurden 30,6 ml einer 1,4 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugegeben und die Mischung bei niedriger Temperatur gerührt. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von 2-Methylcyclopropancarbonsäure-N-methoxy-N-methylamid (5,0 g in 50 ml Tetrahydrofuran) tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben, und man ließ die Mischung anschließend langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion durch die Zugabe von 20 ml 2 N Salzsäure und 40 ml Wasser gequencht. Dies wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, um 6,95 g der Titelverbindung (roh) zu ergeben.
    • Schritt 5.1C 2-[3-(2-Amino-1-methylethyl)-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H- indol-5-yl]-2-methylpropionsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 2-(4-Hydrazinophenyl)-2-methylpropionsäureethylester (5,7 g in 20 ml n-Butanol) wurden 4 g (3,5-Dimethylphenyl)-(2- methylcyclopropyl)methanon zugegeben, gefolgt von 1,3 ml konz. Salzsäure, und die Mischung wurde in einem Ölbad auf 110ºC erhitzt. Nach 16 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und der Reihe nach mit 0,5 N Natriumhydroxid, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die vereinten organischen Bestandteile wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie über Kieselgel (Methylenchlorid : Methanol, 95 : 5) ergab die Titelverbindung (2,5 g).
    • Schritt 5.1D 2-{2-(3,5-Dimethylphenyl)-3-[1-methyl-2-(4-pyridin-4- ylbutylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl}-2-methylpropionsäureethylester
  • Hergestellt im wesentlichen wie in BEISPIEL 2, Schritt A, beschrieben aus 2-[3-(2-Amino-1-methylethyl)-2-(3,5-dimethylphenyl)-1Hindol-5-yl]-2-methylpropionsäureethylester (233 mg), um die Titelverbindung (258 mg) zu ergeben.
    • Schritt 5.1E 2-[3-{2-[Benzyloxycarbonyl-(4-pyridin-4-ylbutyl)amino]- 1-methylethyl}-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-2- methylpropionsäureethylester
  • Hergestellt im wesentlichen wie in BEISPIEL 2, Schritt B, beschrieben aus 2-{2-(3,5-Dimethylphenyl)-3-[1-methyl-2-(4-pyridin-4- ylbutylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl}-2-methylpropionsäureethylester (258 mg), um die Titelverbindung (240 mg) zu ergeben.
    • Schritt 5.1F 2-[3-{2-[Benzyloxycarbonyl-(4-pyridin-4-ylbutyl)amino]- 1-methylethyl}-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-2- methylpropionsäure
  • Hergestellt im wesentlichen wie in BEISPIEL 2, Schritt C, beschrieben aus 2-[3-{2-[Benzyloxycarbonyl-(4-pyridin-4-ylbutyl)amino]-1- methylethyl}-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-2-methylpropionsäureethylester (240 mg), um die Titelverbindung (222 mg) zu ergeben.
    • Schritt 5.1G {2-[5-[2-(7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-1,1-dimethyl-2- oxoethyl]-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-3-yl]propyl}- (4-pyridin-4-ylbutyl)carbaminsäurebenzylester
  • Hergestellt im wesentlichen wie in BEISPIEL 2, Schritt D, beschrieben aus 2-[3-{2-[Benzyloxycarbonyl-(4-piridin-4-ylbutyl)amino]-1- methylethyl}-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-5-yl]-2-methylpropionsäure (91 mg), um die Titelverbindung (66 mg) zu ergeben.
    • Schritt 5.1H 1-(7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-2-{2-(3,5- dimethylphenyl)-3-[1-methyl-2-(4-pyridin-4- ylbutylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl}-2-methylpropan-1-on
  • Hergestellt im wesentlichen wie in BEISPIEL 2, Schritt E, beschrieben aus {2-[5-[2-(7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-1,1-dimethyl-2- oxoethyl]-2-(3,5-dimethylphenyl)-1H-indol-3-yl]propyl}-(4-pyridin-4- ylbutyl)carbaminsäurebenzylester (62 mg), um die Titelverbindung (27 mg) zu ergeben. m/e = 577 (M + H). BEISPIEL 5.2 1-(7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-2-[2-(3,5-dimethylphenyl)-3-[2-[methyl- [4-(pyridin-4-yl)butyl]amino]ethyl]-1H-indol-5-yl)-2-methylpropan-1-on
  • Ein trockener Kolben, der 120 mg (0,21 mmol) 1-(7-Azabicyclo[2.2.1]- hept-7-yl)-2-[2-(3,5-dimethylphenyl)-3-[2-[4-(pyridin-4-yl)butylamino]- ethyl]-1H-indol-5-yl)-2-methylpropan-1-on (hergestellt im wesentlichen wie in BEISPIEL 2 beschrieben), 63,0 mg (2,1 mmol) Paraformaldehyd und 200 mg pulverförmige 3A-Molekularsiebe enthielt, wurde mit einem Septum ausgestattet und gründlich mit Stickstoff gespült. Anschließend wurden 5 ml Methanol und 0,121 ml (126,1 mg, 2,1 mmol) Eisessig zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Dann wurden 52,8 mg (0,84 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben, gefolgt nach weiteren 25 Minuten von 2,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Nach 1 Tag wurde die Mischung filtriert und der Filterkuchen gründlich mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde in einem Scheidetrichter mit Wasser geschüttelt. Die wäßrige Phase wurde zusätzliche 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kiesegel (Gradientenelution mit 99 : 1 : 0,1 auf 95 : 5 : 0,5 CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH-konz. NH&sub4;OH) flashchromatographiert, um 95,4 mg (79%) eines gelben steifen Schaums zu ergeben; homogen gemäß DC in 95 : 5 : 0,5 CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH-konz. NH&sub4;OH. Das 500-MHz-¹H-NMR (CDCl&sub3;) stimmte mit der zugewiesenen Struktur überein. Massenspektrum (ESI): m/e = 577,5 (M + H).
  • Durch Nacharbeiten eines Verfahrens, ähnlich dem in den BEISPIELEN 5.1 und 5.2 beschriebenen, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • BEISPIEL 6
  • Durch Nacharbeite von Verfahren, ähnlich den in den BEISPIELEN 1 bis 5 beschriebenen, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Claims (23)

1. Eine Verbindung der Formel
wobei
A ist C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub6;-Alkinyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy oder C&sub0;-C&sub5;-Alkyl-S(O)n-C&sub0;-C&sub5;-alkyl, C&sub0;-C&sub5;-Alkyl-O-C&sub0;-C&sub5;-alkyl, C&sub0;-C&sub5;-Alkyl-NR&sub1;&sub8;-C&sub0;-C&sub5;-alkyl, wobei R&sub1;&sub8; und das C&sub0;-C&sub5;-Alkyl verbunden sein können, um einen Ring zu bilden,
oder eine Einfachbindung,
wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und Alkinylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;- alkoxy substituiert sind,
R&sub0; ist Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Aralkyl,
wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
wobei die Arylgruppen gegebenenfalls mit H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, CN, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Aralkyl, R&sub1;&sub5;O (CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -R&sub1;&sub6;C(O)O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, R&sub1;&sub5;OC(O)(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pS(O)nR&sub1;&sub2;, (CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pC(O)NR&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pNR&sub1;&sub7;C(O)R&sub1;&sub6;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pN(R&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;) oder Halogen substituiert sind,
R&sub1; ist
R&sub2; ist Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkyl-OR&sub1;&sub1;, C&sub1;-C&sub6; (NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;), C&sub1;-C&sub6; (CONR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;) oder C(NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;)NH,
wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
wobei die Arylgruppen gegebenenfalls mit H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, CN, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Aralkyl, R&sub1;&sub5;O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -R&sub1;&sub6;C(O)O(C&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, R&sub1;&sub5;OC(O)(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pS(O)nR&sub1;&sub2;, (CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pC(O)NR&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pNR&sub1;&sub7;C(O)R&sub1;&sub6;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pN(R&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;) oder Halogen substituiert sind,
R&sub2; und A zusammengenommen einen Ring aus 5-7 Atomen bilden,
R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, CN, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, Aryl, Aralkyl, R&sub1;&sub1;O(CH&sub2;)p-, R&sub1;&sub1;C(O)O(CH&sub2;)p-, R&sub1;&sub1;OC(O)(CH&sub2;)p-, -(CH&sub2;)pS(O)nR&sub1;&sub7;, -(CH&sub2;)pC(O)NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; oder Halogen sind, wobei R&sub1;&sub7; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl oder Aryl ist,
wobei die Alkyl- und Alkenylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
wobei die Arylgruppen gegebenenfalls mit H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, CN, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Aralkyl, R&sub1;&sub5;O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -R&sub1;&sub6;C(O)O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, R&sub1;&sub5;OC(O)(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pS(O)nR&sub1;&sub2;, (CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pC(O)NR&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pNR&sub1;&sub7;C(O)R&sub1;&sub6;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pN(R&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;) oder Halogen substituiert sind,
R&sub3; und R&sub4; zusammengenommen einen carbocyclischen Ring aus 3-7 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Ring mit 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O und S, bilden,
R&sub6; ist Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, CN, NO&sub2;, Halogen, R&sub1;&sub1;O(CH&sub2;)p-, NR&sub2;&sub1;C(O)R&sub2;&sub0;, NR&sub2;&sub1;C(O)NR&sub2;&sub0;R&sub2;&sub1; oder SOnR&sub2;&sub0;,
wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
wobei die Arylgruppen gegebenenfalls mit H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, CN, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Aralkyl, R&sub1;&sub5;O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -R&sub1;&sub6;C(O)O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, R&sub1;&sub5;OC(O)(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pS(O)nR&sub1;&sub2;, (CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pC(O)NR&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pNR&sub1;&sub7;C(O)R&sub1;&sub6;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pN(R&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;) oder Halogen substituiert sind,
R&sub7; ist Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
R&sub8; ist C(O)OR&sub2;&sub0;, C(O)NR&sub2;&sub0;R&sub2;&sub1;, NR&sub2;&sub0;R&sub2;&sub1;, C(O)R&sub2;&sub0;, NR&sub2;&sub1;C(O)R&sub2;&sub0;, NR&sub2;&sub1;C(O)NR&sub2;&sub0;R&sub2;&sub1;, NR&sub2;&sub0;S(O)&sub2;R&sub2;&sub1;, NR&sub2;&sub1;S(O)&sub2;NR&sub2;&sub0;R&sub2;&sub1;, OC(O)R&sub2;&sub0;, OC(O)NR&sub2;&sub0;R&sub2;&sub1;, OR&sub2;&sub0;, SOnR&sub2;&sub0;, S(O)nNR&sub2;&sub0;R&sub2;&sub1;, ein heterocyclischer Ring oder ein bicyclischer heterocyclischer Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, der gegebenenfalls durch R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl substituiert sein kann, oder
R&sub7; und R&sub8; zusammengenommen einen heterocyclischen Ring mit ein oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, bilden, der gegebenenfalls durch R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; substituiert sein kann,
R&sub9; und R9a unabhängig sind Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Aralkyl, wenn m ≠ 0,
wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C-&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
wobei die Arylgruppen gegebenenfalls mit H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, CN, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Aralkyl, R&sub1;&sub5;O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -R&sub1;&sub6;C(O)O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, R&sub1;&sub5;OC(O)(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pS(O)nR&sub1;&sub2;, (CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pC(O)NR&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pNR&sub1;&sub7;C(O)R&sub1;&sub6;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pN(R&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;) oder Halogen substituiert sind, oder
R&sub9; und R9a zusammengenommen einen carbocyclischen Ring aus 3-7 Atomen oder
bilden, wenn m ≠ 0,
R&sub9; und A zusammengenommen einen heterocyclischen Ring mit 3-7 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen bilden, wenn m ≠ 0, oder
R&sub1;&sub0; und R10a unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl oder Aralkyl sind,
wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
wobei die Arylgruppen gegebenenfalls mit H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, CN, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Aralkyl, R&sub1;&sub5;O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -R&sub1;&sub6;C(O)O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, R&sub1;&sub5;OC(O)(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pS(O)nR&sub1;&sub2;, (CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pC(O)NR&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pNR&sub1;&sub7;C(O)R&sub1;&sub6;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pN(R&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;) oder Halogen substituiert sind, oder
R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub0; zusammengenommen einen carbocyclischen Ring aus 3-7 Atomen oder
bilden,
R&sub9; und R&sub1;&sub0; zusammengenommen einen carbocyclischen Ring aus 3-7 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen bilden, wenn m ≠ 0, oder
R&sub9; und R&sub2; zusammengenommen einen heterocyclischen Ring mit 3-7 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen bilden, wenn m ≠ 0, oder
R&sub1;&sub0; und R&sub2; zusammengenommen einen heterocyclischen Ring mit 3-7 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen bilden,
R&sub1;&sub0; und A zusammengenommen einen heterocyclischen Ring mit 3-7 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen bilden, oder
R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Aralkyl oder ein carbocyclischer Ring aus 3-7 Atomen sind,
wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
wobei die Arylgruppen gegebenenfalls mit H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, CN, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Aralkyl, R&sub1;&sub5;O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -R&sub1;&sub6;C(O)O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, R&sub1;&sub5;OC(O)(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pS(O)nR&sub1;&sub2;, (CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pC(O)NR&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pNR&sub1;&sub7;C(O)R&sub1;&sub6;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pN(R&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;) oder Halogen substituiert sind, oder
R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; zusammengenommen einen gegebenenfalls substituierten Ring aus 3-7 Atomen bilden können,
R&sub1;&sub3; ist Wasserstoff, OH, NR&sub7;R&sub8;, NR&sub1;&sub1;SO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;-alkyl), NR&sub1;&sub1;SO&sub2;(Aryl), NR&sub1;&sub1;SO&sub2;(C&sub1;- C&sub3;-Perfluoralkyl), SO&sub2;NR&sub1;&sub1;(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), SO&sub2;NR&sub1;&sub1;(Aryl), SO&sub2;NR&sub1;&sub1;(C&sub1;-C&sub3;- Perfluoralkyl), SO&sub2;NR&sub1;&sub1;(C(O)C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), SO&sub2;NR&sub1;&sub1;(C(O)-Aryl), S(O)n(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), S(O)n(Aryl), C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, COOH, Halogen, NO&sub2; oder CN,
wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
wobei die Arylgruppen gegebenenfalls mit H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, CN, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Aralkyl, R&sub1;&sub5;O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -R&sub1;&sub6;C(O)O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, R&sub1;&sub5;OC(O)(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pS(O)nR&sub1;&sub2;, (CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pC(O)NR&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pNR&sub1;&sub7;C(O)R&sub1;&sub6;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pN(R&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;) oder Halogen substituiert sind, oder
R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, CN, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, Aryl, Aralkyl, R&sub1;&sub1;O(CH&sub2;)p-, R&sub1;&sub1;C(O)O(CH&sub2;)p-, R&sub1;&sub1;OC(O)(CH&sub2;)p-, -(CH&sub2;)pS(O)nR&sub1;&sub7;, -(CH&sub2;)pC(O)NR&sub1;&sub1;R&sub2;&sub2; oder Halogen sind, wobei R&sub1;&sub7; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl oder Aryl ist,
wobei die Alkyl- und Alkenylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
wobei die Arylgruppen gegebenenfalls mit H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, CN, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Aralkyl, R&sub1;&sub5;O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -R&sub1;&sub6;C(O)O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, R&sub1;&sub5;OC(O)(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pS(O)nR&sub1;&sub2;, (CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pC(O)NR&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pNR&sub1;&sub7;C(O)R&sub1;&sub6;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pN(R&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;) oder Halogen substituiert sind, oder
R&sub1;&sub6; ist Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder N(R&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;), wobei die Alkylgruppen gegebenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
R&sub1;&sub8; ist Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C(O)OR&sub1;&sub1;, C(O)NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, C(O)R&sub1;&sub1;, S(O)nR&sub1;&sub1;,
wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
R&sub1;&sub9; ist entweder die Definition von R&sub1;&sub3; oder die von R&sub1;&sub4;,
R&sub2;&sub0; und R&sub2;&sub1; unabhängig sind Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Aralkyl, ein carbocyclischer Ring aus 3-7 Atomen, ein heterocyclischer Ring oder ein bicyclischer heterocyclischer Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, der gegebenenfalls substituiert sein kann durch R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, substituiert durch einen heterocyclischen Ring oder einen bicyclischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, der gegebenenfalls durch R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; substituiert sein kann,
wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Fluor, C(O)OR&sub1;&sub5; und Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy substituiert sind,
wobei die Arylgruppen gegebenenfalls mit H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, CN, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkoxy, Aryl, C&sub1;-C&sub6;-Aralkyl, R&sub1;&sub5;O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -R&sub1;&sub6;C(O)O(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, R&sub1;&sub5;OC(O)(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)p-, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pS(O)nR&sub1;&sub2;, (CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pC(O)NR&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pNR&sub1;&sub7;C(O)R&sub1;&sub6;, -(CR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4;)pN(R&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;) oder Halogen substituiert sind, oder
R&sub2;&sub0; und R&sub2;&sub1; zusammengenommen einen gegebenenfalls substituierten Ring aus 3-7 Atomen bilden können;
X ist N, O, S(O)n, C(O), (CR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;)p, eine Einfachbindung zum Rest R&sub8;, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, wobei, wenn X O, S(O)n, C(O) oder CR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; ist, nur R&sub8; möglich ist,
Z ist O, S oder NR&sub1;&sub1;,
m ist 0-3,
n ist 0-2,
p ist 0-4,
wobei der Ausdruck Aryl bei jedem Auftreten Phenyl oder Naphthyl bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz und/oder Hydrat davon, oder, wo anwendbar, ein geometrisches oder optisches Isomer oder eine racemische Mischung davon.
2. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
worin R&sub1; und X-R7, R&sub8; wie in der nachstehenden Tabelle angegeben sind:
3. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
wobei R&sub1; und X-R&sub7;, R&sub8; wie in der nachstehenden Tabelle angegeben sind:
4. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
wobei R&sub1; und X-R&sub7;, R&sub8; wie in der nachstehenden Tabelle angegeben sind:
5. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
wobei A, R&sub1; und X-R&sub7;, R&sub8; wie in der nachstehenden Tabelle angegeben sind:
6. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub9;, R9a, R&sub1;&sub0;, R10a, X-R&sub7;R&sub8; und A wie in der nachstehenden Tabelle angegeben sind:
7. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub9;, R9a, R&sub1;&sub0;, R10a, X-R&sub7;R&sub8; und A wie in der nachstehenden Tabelle angegeben sind:
8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür enthält.
9. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Antagonisierung von gonadotropinfreisetzendem Hormon.
10. Die wie in Anspruch 9 definierte Verwendung, bei der die von gonadotropin-freisetzendem Hormon ausgehende Störung ein sexualhormonbezogener Zustand ist.
11. Die wie in Anspruch 9 beanspruchte Verwendung, bei der die von gonadotropin-freisetzendem Hormon ausgehende Störung ein sexualhormonbedingter Krebs, benigne Prostatahypertrophie oder ein Uterusmyom ist.
12. Die wie in Anspruch 11 beanspruchte Verwendung, bei der der sexualhormonbedingte Krebs ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Prostatakrebs, Gebärmutterkrebs, Brustkrebs und gonadotropen Hypophysenadenomen.
13. Die wie in Anspruch 10 beanspruchte Verwendung, bei der der sexualhormonbezogene Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Endometriose, polyzystischer Ovarienerkrankung, Uterusfibromen und Frühpupertät.
14. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Schwangerschaftsverhütung.
15. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Lupus erythematodes.
16. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Colon irritabile.
17. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von prämenstruellem Syndrom.
18. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hirsutismus.
19. Die Verwendung einer Verbindung, die die endogene Produktion oder Freisetzung von Wachstumshormon stimuliert, und einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Kleinwuchs oder eines Wachstumshormonmangels.
20. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schlafstörungen, wie z. B. Schlafapnoe.
21. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen inerten Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung, die die endogene Produktion oder Freisetzung von Wachstumshormon stimuliert, in Kombination mit einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung enthält.
22. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die durch Kombination der Verbindung nach Anspruch 1 und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers dafür hergestellt wird.
23. Ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das das Kombinieren einer Verbindung nach Anspruch 1 und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers umfaßt.
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