KR19990072101A - 고나도트로핀 분비 호르몬의 길항제 - Google Patents

고나도트로핀 분비 호르몬의 길항제 Download PDF

Info

Publication number
KR19990072101A
KR19990072101A KR1019980704413A KR19980704413A KR19990072101A KR 19990072101 A KR19990072101 A KR 19990072101A KR 1019980704413 A KR1019980704413 A KR 1019980704413A KR 19980704413 A KR19980704413 A KR 19980704413A KR 19990072101 A KR19990072101 A KR 19990072101A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
alkyl
aryl
aralkyl
ethyl
Prior art date
Application number
KR1019980704413A
Other languages
English (en)
Inventor
마크 굴렛
월리스 티. 애쉬톤
린 츄
마이클 에이치. 피셔
나린다 엔. 기로트라
피터 린
매튜 제이. 와이브랫
Original Assignee
폴락 돈나 엘.
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9603242.0A external-priority patent/GB9603242D0/en
Application filed by 폴락 돈나 엘., 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 filed Critical 폴락 돈나 엘.
Publication of KR19990072101A publication Critical patent/KR19990072101A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

GnRH의 길항제로서 유용하고, 또한 길항제로서 남성과 여성에서의 각종 성 호르몬 관련 상태 및 기타 상태의 치료에 유용한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 기술되어 있다.
화학식 Ⅰ

Description

고나도트로핀 분비 호르몬의 길항제
발명의 배경
황체 형성 호르몬-분비 호르몬(LHRH)으로서 지칭되기도 하는 고나도트로핀 분비 호르몬(GnRH)은 사람 생식에서 중요한 역할을 하는 10-펩티드이다. 이러한 호르몬은 시상하부로부터 분비되고 뇌하수체선에 작용하여 황체 형성 호르몬(내) 및 여포-자극 호르몬(FSH)의 생합성 및 분비를 자극한다. 뇌하수체선으로부터 분비된 LH는 남성과 여성 모두에서 생식선 스테로이드 생성을 조절하는데 1차적으로 관여하는 반면, FSH는 남성에서 정자 형성을 조절하고 여성에서 여포 발달을 조절한다. GnRH 효능제 및 길항제는 LH/FSH 분비의 억제가 요구되는 특정 상태를 치료하는데 효과적임이 입증되었다. 특히, GnRH-기제 치료제는 자궁내막증, 자궁 유섬유, 다낭 난소 질환, 조발 청춘기 및 몇몇 생식선 스테로이드 의존성 신형성, 특히 전립선, 유방 및 난소 암의 치료에 효과적임이 입증되었다. 또한, GnRH 효능제 및 길항제는 수정 기술을 조력하는데 다양하게 이용되며, 남성 및 여성 모두에서 잠재적인 임신조절구제로서 연구되어 왔다. 또한, 이들은 뇌하수체 성선자극세포 선종, 수면 장해(예: 수면 질식), 감응성 장 증후군, 월경전기 증후군, 양성 전립선 과형성 및 조모증의 치료에 있어서, 성장 호르몬 결핍 아동 및 낭창의 쥐 모델의 성장 호르몬 치료의 보조제로서 유용할 수 있음이 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 화합물은 칼슘, 포스페이트 및 골 대사의 장해를 치료 및 예방하기 위하여, 특히 GnRH 길항제에 의한 치료중의 골 손실을 예방하기 위하여 비스포스포네이트(비스포스폰산) 및 기타 제제, 예를 들면 성장 호르몬 분비 촉진제(예: MK-0677)와 혼합하여 사용하거나, GnRH 길항제에 의한 치료중의 골 손실 또는 성기능부전증, 예를 들면 열 섬광(hot flashes)의 예방 및 치료를 위하여 에스트로겐, 프로게스테론, 안티에스트로겐, 안티프로게스틴 및/또는 안드로겐과 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 5α-리덕타제 2 억제제, 예를 들면 피나스테라이드 또는 에프리스테라이드; 5α-리덕타제 1 억제제, 예를 들면 4,7β-디메틸-4-아자-5α-콜레스탄-3-온, 3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(4-클로로페녹시)-5α-안드로스탄 및 3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(페녹시)-5α-안드로스탄[참조: WO 93/23420 및 WO 95/11254]; 5α-리덕타제 1 및 5α-리덕타제 2의 이중 억제제, 예를 들면 3-옥소-4-아자-17β-(2,5-트리플루오로메틸페닐-카바모일)-5α-안드로스탄[참조: WO 95/07927]; 안티안드로겐(예: 플루트아미드, 카소덱스 및 시프로테론 아세테이트) 및 알파-1 차단제(예: 프라조신, 테라조신, 독사조신, 탐설로신 및 알푸조신)와 함께 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 성장 호르몬, 성장 호르몬 분비 호르몬 또는 성장 호르몬 분비 촉진제와 혼합 사용하여 성장 호르몬 결핍 아동의 청춘기를 지연시키고, 이로써 골단이 융합되고 청춘기에서 성장이 멈추기 전에 이들 아동이 계속적으로 신장할 수 있도록 해준다.
현재의 GnRH 길항제는 GnRH-유사 10-펩티드로서, 이는 무시할 수 있을 정도의 경구 활성 때문에, 일반적으로 정맥내 또는 피하로 투여된다. 이들은 통상적으로 1, 2, 3, 6 및 10 위치에서 아미노산 치환체를 갖는다.
비-펩티드 GnRH 길항제는 경구 투여할 수 있는 이점을 제공한다. 비-펩티드 GnRH 길항제는 문헌[참조: 유럽 특허원 제0 219 292호, De, B. et al., J. Med. Chem., 32, 2036-2038(1989), WO 95/28405, WO 95/29900 및 EP 0679642; 이상 모두 다케다가가쿠고교가부시키가이샤(Takeda Chemical Industries, Ltd.)의 소유임]에 기술되어 있다.
당해 기술분야에서 공지된 치환된 인돌에는 하기의 특허 및 특허원에 기술된 것들이 포함된다. 미국 특허 제5,030,640호에는 강력한 β-효능제인 알파-헤테로사이클릭 에탄올 아미노알킬 인돌이 기술되어 있다. 미국 특허 제4,544,663호에는 남성용 피임제로서 유용한 것으로 주장되고 있는 인돌아민 유도체가 기술되어 있다. WO 90/05721에는 항당뇨병제, 항비만제 및 항아테롬성 동맥경화증제로서 유용한 알파-아미노-인돌-3-아세트산이 기술되어 있다. 프랑스 특허 제2,181,559호에는 진정제성, 신경이완제성, 진통제성, 저혈압제성, 항세로토닌성 및 아드레날린성 활성을 지닌 인돌 유도체가 기술되어 있다. 벨기에 특허 제879381호에는 고혈압, 레이노드 질환(Raynaud's disease) 및 편두통을 치료하는데 사용되는 심장혈관제인 3-아미노알킬-1H-인돌-5-티오아미드 및 카복스아미드 유도체가 기술되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 남성 및 여성에서의 각종 성-호르몬 관련 상태를 치료하는데 사용될 수 있는 GnRH의 비-펩티드 길항제인 화합물 및 이의 제조방법 및 당해 화합물을 표유동물에 사용하는 방법 및 당해 화합물을 포함하는 포유동물용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
호르몬 GnRH의 길항제로서의 이들의 활성 때문에, 본 발명의 화합물은 남성 및 여성 모두에서 각종 성-호르몬 관련 상태를 치료하는데 유용하다. 이들 상태에는 자궁내막증, 자궁 유섬유, 다낭 난소 질환, 조모증, 조발 청춘기, 전립선, 유방 및 난소 암과 같은 생식선 스테로이드 의존성 신형성, 뇌하수체 성선자극세포 선종, 수면 질식, 감응성 장 증후군, 월경전기 증후군 및 양성 전립선 과형성이 포함된다. 또한, 이들은 성장 호르몬 결핍 및 짧은 체세의 치료 보조제로서 유용하고, 전신 홍반성 낭창의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 시험관내 수정에서 및 임신조절구제로서 유용하다. 또한, 본 화합물은 자궁내막증 및 유섬유를 치료하고 피임하는데 있어서 안드로겐, 에스트로겐, 프로게스테론, 안티에스트로겐 및 안티프로게스토겐과 혼합물로서 유용할 수 있다. 또한, 이들은 테스토스테론 또는 기타 안드로겐 또는 안티프로게스토겐과 혼합하여 남성 임신조절구제로서 사용하기에 유용하다. 또한, 본 화합물은 자궁 유섬유를 치료하는데 있어서, 엔알라프릴(Enalapril) 또는 캡토프릴(Captopril)과 같은 앙기오텐신-전환 효소 억제제, 로사르탄(Losartan)과 같은 앙기오텐신Ⅱ-수용체 길항제 또는 레닌 억제제와 혼합하여 사용하기에 유용하다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 칼슘, 포스페이트 및 골 대사의 장해를 치료 및 예방하기 위하여, 특히 GnRH 길항제에 의한 치료중의 골 손실을 예방하기 위하여 비스포스포네이트(비스포스폰산) 및 기타 제제와 혼합하여 사용하거나, GnRH 길항제에 의한 치료중의 골 손실 또는 성기능부전증, 예를 들면 열 섬광의 예방 또는 치료를 위하여 에스트로겐, 프로게스테론 및/또는 안드로겐과 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 5α-리덕타제 2 억제제, 예를 들면 피나스테라이드 또는 에프리스테라이드; 5α-리덕타제 1 억제제, 예를 들면 4,7β-디메틸-4-아자-5α-콜레스탄-3-온, 3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(4-클로로페녹시)-5α-안드로스탄 및 3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(페녹시)-5α-안드로스탄[참조: WO 93/23420 및 WO 95/11254]; 5α-리덕타제 1 및 5α-리덕타제 2의 이중 억제제, 예를 들면 3-옥소-4-아자-17β-(2,5-트리플루오로메틸페닐-카바모일)-5α-안드로스탄[참조: WO 95/07927]; 안티안드로겐(예: 플루트아미드, 카소덱스 및 시프로테론 아세테이트) 및 알파-1 차단제(예: 프라조신, 테라조신, 독사조신, 탐설로신 및 알푸조신)와 함께 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 성장 호르몬, 성장 호르몬 분비 호르몬 또는 성장 호르몬 분비 촉진제와 혼합 사용하여 성장 호르몬 결핍 아동의 청춘기를 지연시키고, 이로써 골단이 융합되고 청춘기에서 성장이 멈추기 전에 이들 아동이 계속적으로 신장할 수 있도록 해준다.
본 발명은 화학식Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염 및/또는 이의 수화물, 경우에 따라, 이의 기하 이성체 또는 광학 이성체 또는 라세미체 혼합물에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
A는 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 치환된 C3-C7사이클로알킬, C3-C6알케닐, 치환된 C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 치환된 C3-C6알키닐, C1-C6알콕시, 또는 C0-C5알킬-S(O)n-C0-C5알킬, C0-C5알킬-O-C0-C5알킬, C0-C5알킬-NR18-C0-C5알킬(여기서, R18과 C0-C5알킬은 결합하여 환을 형성할 수 있다),또는 단일 결합이고,
R0은 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬(여기서, 치환체는 다음에 정의하는 바와 같다), 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬 또는 치환된 아르알킬(여기서, 치환체는 R3, R4및 R5에 대하여 정의한 바와 같다)이고,
R1은
R2는 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬-OR11, C1-C6(NR11R12), C1-C6(CONR11R12) 또는 C(NR11R12)NH이고,
R2및 A는 함께 5 내지 7원 환을 형성하고,
R3, R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 치환된 C2-C6알케닐, CN, 니트로, C1-C3퍼플루오로알킬, C1-C3퍼플루오로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, R11O(CH2)P-, R11C(O)O(CH2)P-, R11OC(O)(CH2)P-, (CH2)PS(O)nR17(여기서, R17은 수소, C1-C6알킬, C1-C3퍼플루오로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다), -(CH2)PC(O)NR11R12또는 할로겐이고,
R3및 R4는 함께 탄소수 3 내지 7의 카보사이클릭 환을 형성하거나, N, O 및 S중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R6은 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1-C3퍼플루오로알킬, CN, NO2, 할로겐, R11O(CH2)P-, NR21C(O)R20, NR21C(O)NR20R21또는 SOnR20이고,
R7은 수소, C1-C6알킬 또는 치환된 C1-C6알킬이고(단, X가 수소 또는 할로겐이 아닌 경우, R7은 존재하지 않는다),
R8은 C(O)OR20, C(O)NR20R21, NR20R21, C(O)R20, NR21C(O)R20, NR21C(O)NR20R21, NR20S(O)2R21, NR21S(O)2NR20R21, OC(O)R20, OC(O)NR20R21, OR20, SOnR20, S(O)nNR20R21, 치환되지 않거나 R3, R4및 R5로 치환될 수 있고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환, C1-C6알킬 또는 치환된 C1-C6알킬이거나,
R7및 R8은 함께 치환되지 않거나 R3, R4및 R5로 치환될 수 있고 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R9및 R9a는, m이 0이 아닌 경우, 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아르알킬 또는 치환된 아르알킬이거나,
R9및 R9a는 m이 0이 아닌 경우, 함께 3 내지 7원 카보사이클릭 환 또는을 형성하고,
R9및 A는, m이 0이 아닌 경우, 함께 3 내지 7개의 탄소원자와 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환을 형성하거나,
R10및 R10a는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬 또는 치환된 아르알킬이거나,
R10및 R10a는 함께 3 내지 7원 카보사이클릭 환 또는을 형성하고,
R9및 R10은, m이 0이 아닌 경우, 함께 탄소수 3 내지 7의 카보사이클릭 환을 형성하거나, 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환을 형성하거나,
R9및 R2는, m이 0이 아닌 경우, 함께 3 내지 7개의 탄소원자와 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성하거나,
R10및 R2는 함께 3 내지 7개의 탄소원자와 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R10및 A는 함께 3 내지 7개의 탄소원자와 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성하거나,
R11및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 3 내지 7원 카보사이클릭 환 또는 치환된 3 내지 7원 카보사이클릭 환이고,
R11및 R12는 함께 치환되지 않거나 치환된 3 내지 7원 환을 형성할 수 있고,
R13은 수소, OH, NR7R8, NR11SO2(C1-C6알킬), NR11SO2(치환된 C1-C6알킬), NR11SO2(아릴), NR11SO2(치환된 아릴), NR11SO2(C1-C3퍼플루오로알킬), SO2NR11(C1-C6알킬), SO2NR11(치환된 C1-C6알킬), SO2NR11(아릴), SO2NR11(치환된 아릴), SO2NR11(C1-C3퍼플루오로알킬), SO2NR11(C(O)C1-C6알킬), SO2NR11(C(O)-치환된 C1-C6알킬), SO2NR11(C(O)-아릴), SO2NR11(C(O)-치환된 아릴), S(O)n(C1-C6알킬), S(O)n(치환된 C1-C6알킬), S(O)n(아릴), S(O)n(치환된 아릴), C1-C3퍼플루오로알킬, C1-C3퍼플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 치환된 C1-C6알콕시, COOH, 할로겐, NO2또는 CN이고,
R14및 R15는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 치환된 C2-C6알케닐, CN, 니트로, C1-C3퍼플루오로알킬, C1-C3퍼플루오로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, R11O(CH2)P-, R11C(O)O(CH2)P-, R11OC(O)(CH2)P-, -(CH2)PS(O)nR17(여기서, R17은 수소, C1-C6알킬, C1-C3퍼플루오로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다), -(CH2)PC(O)NR11R12또는 할로겐이고,
R16은 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬 또는 N(R11R12)이고,
R18은 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C(O)OR11, C(O)NR11R12, C(O)R11또는 S(O)nR11이고,
R19는 R13및 R14의 정의 중의 하나와 같고,
R20및 R21은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 3 내지 7원 카보사이클릭 환, 치환된 3 내지 7원 카보사이클릭 환, 치환되지 않거나 R3, R4및 R5로 치환될 수 있고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 치환되지 않거나 R3, R4및 R5로 치환될 수 있고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환으로 치환된 C1-C6알킬이고,
R20및 R21은 함께 치환되지 않거나 치환될 수 있는 3 내지 7원 환을 형성하고,
X는 N, O, S(O)n, C(O), (CR11R12)P, R8에 대한 단일결합,C2-C6알케닐, 치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 치환된 C2-C6알키닐이고, X가 O, S(O)n, C(O) 또는 CR11R12인 경우, 단지 R8만이 가능하고,
Z는 O, S 또는 NR11이고,
m은 0 내지 3이고,
n은 0 내지 2이고,
p는 0 내지 4이고,
알킬, 사이클로알킬, 알케닐 및 알키닐 치환체는 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 하이드록시, 옥소, 시아노, C1-C6알콕시, 플루오로, C(O)OR11, 아릴 C1-C3알콕시 및 치환된 아릴 C1-C3알콕시로부터 선택되고, 아릴 치환체는 R3, R4및 R5에 대하여 정의한 바와 같다.
다른 언급 또는 지시가 없는 한, 하기의 정의는 명세서 및 청구의 범위 전반에 걸쳐서 적용될 것이다.
특정 변형체(예: 아릴, 헤테로아릴, R1, 등)가 특정 구성체 또는 화학식 Ⅰ중에 1개 이상 존재하는 경우, 각각 존재하는 곳에서의 이의 정의는 그밖의 존재하는 모든 곳에서의 정의와는 별개이다. 또한, 치환체 및/또는 변형체의 조합은 이러한 조합의 결과 안정한 화합물이 생성되는 경우에만 허용될 수 있다.
"알킬" 이란 용어는 특정 수의 탄소원자를 갖는, 측쇄 및 직쇄의 포화된 지방족 탄화수소 그룹, 예를 들면 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노나닐, 데실, 운데실, 도데실, 및 이의 이성체, 예를 들면 이소프로필(i-Pr), 이소부틸(i-Bu), 2급-부틸(s-Bu), 3급-부틸(t-Bu), 이소펜탄, 이소헥산 등을 포함하는 것으로 이해된다.
"아릴" 이란 용어는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 바람직하게는, 아릴은 페닐이다.
"할로겐" 또는 "할로"란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하는 것으로 이해된다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭 환"이란 용어는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원의 비방향족 헤테로사이클릭 환, 예를 들어 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 테트라하이드로피리미딘, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로티오피란, 모르폴린, 하이단토인, 발레로락탐, 피롤리디논 등으로 정의된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "조성물"이란 용어는 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물은 물론, 특정 양의 특정 성분과의 배합 결과 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 이해된다.
또한, 전술한 헤테로사이클릭 그룹의 다수는 하나 이상의 토우토머형으로 존재할 수 있다는 것이 당업자에게 익히 공지되어 있다. 이러한 모든 토우토머는 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 발명의 광학 이성체 형, 즉 에난티오머(예: 라세미체) 또는 부분입체이성체의 혼합물 및 당해 화합물의 각각의 에난티오머 또는 부분입체이성체도 포함된다. 이들 각각의 에난티오머는 통상적으로 광회전에 따라 지정되는데, 이들은 (+) 및 (-), (L) 및 (D), (l) 및 (d)의 기호 또는 이의 조합으로 표시된다. 또한, 이들 이성체는, 이의 절대 공간 형태에 따라, 각각 좌 및 우를 상징하는 (S) 및 (R)로 지정될 수 있다.
각각의 광학 이성체를 통상의 분해 공정, 예를 들어 적당한 광학적 활성산으로 처리하고, 부분입체이성체를 분리한 후 목적하는 이성체를 회수하여 제조할 수 있다. 또한, 각각의 광학 이성체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다.
또한, 주어진 화학식 또는 화학명은 약제학적으로 허용되는 이의 부가염 및 이의 용매 화합물(예: 수화물)을 포함한다.
그 자체가 효과적인 본 발명의 화합물은 안정성, 결정화의 편리성, 용해도의 증가 및 기타 원하는 특성을 위하여 약제학적으로 허용되는 이의 부가염의 형태로 제형화되고 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는 모든 허용되는 염을 포함한다. 산 염의 예에는 염산, 질산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 말레산, 석신산, 말론산, 메탄 설폰산 등이 포함되고, 이는 용해도 또는 가수분해성을 개질시키기 위한 투여형으로서 사용하거나 서방성 또는 프로-드럭제형중에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 특정한 작용기에 따라, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 아연과 같은 양이온; 및 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루타민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및 테트라메틸암모늄 하이드록사이드와 같은 염기로부터 형성된 것들이 포함된다. 이들 염은 표준 공정, 예를 들면 유리 산을 적당한 유기 염기 또는 무기 염기와 반응시키거나, 유리 염기를 적당한 유기 산 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 산(-COOH) 또는 알콜 그룹이 존재할 경우, 약제학적으로 허용되는 에스테르, 예를 들면 메틸, 에틸, 부틸, 아세테이트, 말레에이트, 피발로일옥시메틸 등이 사용될 수 있고, 이들 에스테르는 용해도 또는 가수분해성을 개질시키므로, 서방성 또는 프로-드럭 제형으로서 사용할 수 있다는 것이 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ에 입체화학적으로 표시된 센터외에 키랄 세터를 가지므로, 라세미체, 라세미체 혼합물 및 각각의 에난티오머 또는 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이러한 모든 이성체형 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다. 게다가, 본 발명의 화합물의 결정형의 일부는 다형태(polymorph)로서 존재할 수 있으며, 이들도 마찬가지로 본 발명의 범위내에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물의 일부는 물 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물은 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 하기의 반응식에 의해 제조된다. 모든 치환체는 다른 언급이 없는 한, 위에서 정의한 바와 같다.
반응식 A
반응식 A에 보여진 바와 같이, 트립타민(1)을 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 유기 용매중에서 N-카복시프탈이미드로 20 내지 65℃의 온도, 바람직하게는 65℃에서 12 내지 48시간 동안 처리하면, 상응하는 N-프탈이미도트립타민 유도체(2)가 수득된다. 추가로, N-프탈이미도트립타민 유도체(2)를 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 이의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매중에서 브롬화제, 예를 들면 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드, 피롤리돈 하이드로트리브로마이드 등으로 0 내지 25℃에서 30분 내지 4시간 동안 처리하면, 2-브로모트립타민(3)이 수득된다. 브로마이드(3)를 톨루엔, 벤젠, 에탄올, 프로판올 또는 이의 혼합물과 같은 불활성 용매중에서 팔라듐(0) 촉매, 수성 탄산나트륨 등과 같은 약 염기, 염화리튬과 같은 클로라이드 공급원을 사용하여, 아크릴보론산[문헌(참조: Gronowitz, S.; Hornfeldt, A.-B.; Yang, Y.-H. Chem. Scr. 1986, 26, 311-314)에 기재된 바와 같이 실질적으로 제조됨]과 25 내지 100℃의 온도에서 1 내지 6시간 동안 반응시키면, 2-아릴트립타민 유도체(4)가 수득된다. 최종적으로, 프탈이미도 그룹을 메탄올 또는 에탄올과 같은 불활성 용매중에서 수성 하이드라진으로 0 내지 25℃의 온도에서 4 내지 24시간 동안 처리하여 제거하면, 트립타민(5)이 수득된다.
반응식 B
반응식 B에 보여진 바와 같이, 2-아릴트립타민을 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매중에서 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 3급 아민 염기, 예를 들어 N-메틸모르폴린(NMM), 트리에틸아민 등의 존재 또는 부재하에 커플링제인 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 등을 사용하여, 카복실산 형(6)과 실온 또는 거의 실온에서 3 내지 24시간 동안 축합시키면, 상응하는 아미드 유도체(7)가 수득된다. 다른 한편으로, 2-아릴트립타민(5)을 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 등과 같은 불활성 용매중의 활성 에스테르 또는 산 클로라이드 형(8) 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 3급 아민 염기로 0 내지 25℃의 온도에서 30분 내지 4시간 동안 처리하면, 화합물(7)이 수득된다.
반응식 C
반응식 C에 보여진 바와 같이, 아미드 카보닐(7)을 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 등과 같은 불활성 유기 용매중에서 보란, 수소화리튬알루미늄 또는 상응하는 하이드라이드원으로 25 내지 100℃, 바람직하게는 65℃에서 1 내지 8시간 동안 처리하여 환원시키면, 상응하는 아민 화합물(9)이 수득된다.
반응식 D
반응식 D에 보여진 바와 같이, 2-아릴트립타민(5)을 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 이의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매중에서 건조제, 예를 들면 3Å 분자체(seive) 또는 황산마그네슘 및 하이드라이드원, 예를 들어 수소화나트륨 또는 수소화시아노붕소나트륨을 사용하거나 사용하지 않으면서 약산, 예를 들면 트리플루오로아세트산(TFA), 아세트산 등의 존재하에 알데히드 또는 케톤 형(10)으로 0 내지 25℃의 온도에서, 1 내지 12시간 동안 처리하여 개질시키면, 상응하는 2급 또는 3급 아민 유도체(11)가 수득된다.
반응식 E
반응식 E에 보여진 바와 같이, 아릴하이드라진 또는 아릴하이드라진 하이드로클로라이드(12)를 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 바람직하게는 n-부탄올과 같은 극성 유기 용매중에서 아릴사이클로프로필케톤 형(13)으로 70 내지 120℃의 온도에서 8 내지 24시간 동안 처리하면, 2-아릴트립타민(5)이 수득된다. 다른 한편으로, 아릴하이드라진 또는 아릴하이드라진 하이드로클로라이드(12)를 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올 또는 이의 혼합물과 같은 극성 용매중에서 이탈 그룹(클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, O-메탄설포네이트, O-트리플루오로메탄설포네이트 등)을 포함하는 아릴부틸 케톤 형(14)으로 실온에서 30분 내지 2시간, 이어서 65 내지 100℃의 온도에서 4 내지 24시간 동안 처리하면, 2-아릴트립타민(5)이 생성된다.
반응식 F
반응식 F에 보여진 바와 같이, 요오도아닐린 형(15)을 트리에틸아민과 같은 불활성 유기 용매중에서 테트라아키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 적당한 팔라듐(0) 촉매 및 브롬화제1구리와 같은 구리(I) 할라이드의 존재하에, 아릴 아세틸렌과 50 내지 88℃의 온도에서 30분 내지 5시간 동안 반응시키면, 디아릴아세틸렌(16)이 수득된다. 추가로, 아세틸렌(16)을 아세토니트릴과 같은 불활성 유기 용매중에서 팔라듐(Ⅱ) 촉매, 예를 들면 염화팔라듐(Ⅱ) 또는 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트로 50 내지 82℃의 온도에서 30분 내지 6시간 동안 처리하여 개질시키면, 2-아릴인돌(17)이 수득된다.
반응식 G
반응식 G에 보여진 바와 같이, 2-아릴인돌(17)을 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란 등과 같은 불활성 유기 용매중에서 또는 이러한 용매없이 옥살릴 클로라이드로 25 내지 65℃의 온도에서 3 내지 24시간 동안 처리하면, 아실클로라이드 부가물(18)이 수득된다. 이러한 조 생성물(18)을 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 불활성 용매중의 아민 형(19) 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘 등과 같은 아민 염기로 0 내지 25℃의 온도에서 30분 내지 4시간 동안 처리하면, 아미드 유도체(20)가 수득된다. 추가로, 아미드(20)를 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 유기 용매중에서 환원제, 예를 들면 보란 또는 수소화리튬알루미륨으로 승온에서, 바람직하게는 환류하에 1 내지 5시간 동안 처리하여 개질시키면, 화합물(21)이 수득된다.
반응식 H
반응식 H에 보여진 바와 같이, N-벤질 유도체 형(22a) 또는 N-벤질옥시카보닐 유도체 형(22b)을, 30% 수성 아세트산과 같은 약산이 가해진 불활성 유기 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올 또는 이의 혼합물 중에서 수소(1 atm) 및 적당한 촉매, 예를 들면 탄소상의 팔라듐, 탄소상의 수산화팔라듐 등으로 10분 내지 3시간 동안 또는 아릴 그룹이 제거되어 2급 아민이 생성될 때까지 처리하여 환원시키면, 2급 아민 동족체(7)가 생성된다.
반응식 I
반응식 I에 보여진 바와 같이, 니트로인돌 형(24)을 에탄올, 메탄올 등과 같은 불활성 유기 용매중에서 수소(1atm) 및 적당한 촉매, 예를 들면 RaneyR니켈로 실온에서 2 내지 12시간 동안 처리하면, 상응하는 아미노인돌 유도체(25)가 수득된다.
반응식 J
반응식 J에 보여진 바와 같이, 아미노- 또는 하이드록시인돌(25)을 다양한 조건하에 아실화시켜 개질시킬 수 있다. 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 또는 이의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매중에서, 산 클로라이드, 산 무수물 또는 활성 에스테르 및 아민 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등으로 0℃ 내지 실온에서 1 내지 12시간 동안 처리하면, 상응하는 아미드 또는 에스테르 유도체(26)가 수득된다. 다른 한편으로, 화합물(25)을 통상적으로 사용되는 많은 탈수제중의 하나로 카복실산과 커플링시킬 수 있다. 예를 들면, 아미노인돌(25)을 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매중에서 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 N-메틸렌모르폴린(NMM), 트리에틸아민 등과 같은 3급 아민 염기의 존재 또는 부재하에 적당한 카복실산 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 등으로 실온 또는 거의 실온에서 3 내지 24시간 동안 처리하면, 상응하는 아미드 또는 에스테르 유도체(26)가 수득된다.
반응식 K
반응식 K에 보여진 바와 같이, 화합물(25)의 우레아 또는 카바메이트 유도체를 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 또는 이의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매중에서 카바모일 클로라이드 형(27a)으로, 또는 이소시아네이트 시약 형(27b)으로 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 아민 염기와 함께 0 내지 65℃의 온도에서 1 내지 72시간 동안 처리하면, 화합물(28)이 수득된다. 화합물(25)를 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 불활성 용매중에서 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 아민 염기를 가하거나 가하지 않으면서 비스(친전자성) 시약, 예를 들면 포스겐, 트리포스겐, 1,1'-카보닐디이미다졸, N,N'-디석신이미딜 카보네이트 등으로 -20 내지 0℃에서 20분 내지 2시간 동안 처리하여 개질시킬 수도 있다. 이 후, 이러한 반응 혼합물을 일치환된 또는 이치환된 적당한 아민으로 -20 내지 -25℃에서 1 내지 5시간 동안 처리하면, 우레아 또는 카바메이트 동족체(28)가 수득된다.
반응식 L
반응식 L에 보여진 바와 같이, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등과 같은 불활성 용매중에서 적당한 설포닐 클로라이드 형(29) 또는 설파밀 클로라이드 형(30)으로 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 아민 염기와 함께 -20 내지 25℃의 온도에서 20분 내지 2시간 동안 처리하면, 상응하는 N-설폰아미드(31) 또는 N--설파밀아미드(32) 유도체가 각각 수득된다.
반응식 M
반응식 M에 보여진 바와 같이, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 3급-부탄올 또는 이의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매중에서 2-아릴트립타민(33)을 화합물(34)과 같은 에폭사이드로 65 내지 110℃의 온도에서 8 내지 20시간 동안 처리하면, 상응하는 아미노-알콜(35) 유도체가 수득된다.
반응식 N
반응식 N에 보여진 바와 같이, 화합물(36)과 같은 산 함유 인돌 유도체의 아미드 유도체를 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물과 같은 불활성 용매중에서 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 3급 아민 염기, 예를 들면 N-메틸모르폴린(NMM), 트리에틸아민 등의 존재 또는 부재하에 적당한 아민(R12R11NH) 및 적당한 커플링제, 예를 들면 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 등으로 실온 또는 거의 실온에서 3 내지 24시간 동안 처리하면, 상응하는 아미드 유도체(37)가 수득된다.
본 발명의 화합물은 남성 및 여성에서의 각종 성-호르몬 관련 상태를 치료하는데 유용하다. 이러한 유용성은 하기 시험관내 분석에서의 활성에 의해 입증된 바와 같이 신경-펩티드 호르몬 GnRH의 길항제로서 작용할 수 있는 이들의 능력에 의해 명백해진다.
래트 뇌하수체 GnRH 수용체 결합 분석
래트 뇌하수체 조직으로부터 수득된 조 원형질막을 소 혈청 알부민(0.1%), [I-125]D-t-Bu-Ser6-Pro9-에틸 아미드-GnRH, 및 목적하는 농도의 시험 화합물을 포함하는 Tris.HCl 완충액(50mM, PH 7.5)에서 항온처리한다. 이 분석 혼합물을 4℃에서 90 내지 120분간 항온처리한 후, 신속하게 여과하고 유리 섬유 필터를 통해 반복 세척한다. 막 결합된 방사성리간드의 방사능을 감마-계수기로 측정한다. 이러한 자료로부터, 시험 화합물의 존재하에서 GnRH 수용체에 결합하는 방사성리간드의 IC50을 산정한다.
LH 분비 억제 분석
또한, 시험관내 LH 분비 분석과 함께, GnRH 수용체 결합 분석으로부터 활성 화합물의 길항제 활성(GnRH-유도된 LH 분비를 차단함)을 확인한다.
1. 샘플 제조
분석할 화합물을 DMSO중에서 용해 및 희석시킨다. 항온 배지중의 DMSO의 최종 농도는 0.5%이다.
2. 분석
위스터(Wistar) 숫컷 래트(150 내지 200g)를 챨스 리버 래보라토리즈(윌밍톤, MA)로부터 구입한다. 래트를 항온(25℃)에서 12시간 주, 12시간 야 사이클로 유지한다. 래트의 먹이 및 물은 제한없이 공급될 수 있다. 당해 동물을 참수시켜 희생시키고 뇌하수체선을 무균상태로 제거하고 50ml 폴리프로필렌 원심분리 튜브 내의 행크 균형화 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution; HBSS)에 넣는다. 수집 튜브를 5분간 250 × g으로 원심분리하고 HBSS를 흡인 제거한다. 뇌하수체선을 1회용 페트리 플레이트로 옮기고 작은 칼로 잘게 선다. 이어서, 잘게 썬 조직을, 0.2% 콜라게나제와 0.2% 하이알루로니다제를 함유하는 HBSS의 3개의 연속적인 10ml 분획중에 조직 단편을 현탁시켜 50ml의 1회용 원심분리 튜브로 옮긴다. 세포 분산을 30분간 부드럽게 교반하면서 37℃에서 수욕에서 수행한다. 항온처리 말기에, 당해 세포를 피펫으로 20 내지 30회 흡인시키고 분해되지 않은 뇌하수체 단편을 3 내지 5분간 정치시킨다. 현탁된 세포를 흡인 제거한 뒤 5분간 1200 x g으로 원심분리시킨다. 이어서, 당해 세포를 배양 배지에 재현탁시킨다. 분해되지 않은 뇌하수체 단편을 상기한 콜라게나제/하이알루로니다제 혼합물을 갖는 총 3개의 분해물에 대한 분해 효소의 30ml 분획으로 처리한다. 생성된 세포 현탁액을 합하고, 계수하고 3×105세포/ml의 농도로 희석시키고, 이 현탁액 1.0ml를 24-웰 트레이(Costar, Cambridge, MA)의 각 웰에 넣는다. 세포를 가습된 5% CO2내지 95% 공기 대기중에서 37℃에서 3 내지 4일 동안 유지시킨다. 배양 배지는 0.37% NaHCO3, 10% 말 혈청, 2.5% 태아 소 혈청, 1% 비-필수 아미노산, 1% 글루타민 및 0.1% 겐타마이신을 함유하는 DMEM으로 이루어진다. 실험 당일에, 0.37% NaHCO3, 10% 말 혈청, 2.5% 태아 소 혈청, 1% 비-필수 아미노산(100×), 1% 글루타민(100×), 1% 페니실린/스트렙토마이신(ml당 페니실린 10,000 단위 및 스트렙토마이신 10,000㎍) 및 25mM HEPES(pH 7.4)를 함유하는 DMEM으로 실험을 시작하기 1 1/2 시간 전에 3회 세척하고, 상기 실험을 시작하기 직전에 2회 이상 세척한다. 2nM GnRH의 존재하에 시험 화합물을 함유하는 신선한 배지 1ml를 각 웰에 2회 가하여 LH 분비를 개시시킨다. 항온처리를 37℃에서 3시간 동안 수행한다. 항온처리 후, 배지를 제거하고 2,000 × g으로 15분간 원심분리하여 특정 세포 물질을 제거한다. 상층액을 제거하고 Dr.A.F. Parlow(Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA)로부터 구입된 물질을 사용하여 이중 항체 RIA 방법으로 LH 함량에 대해 분석한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 GnRH에 의해 영향받은 다수 부위에서 유용하다. 이들은 성-호르몬 관련 상태, 성-호르몬 의존성 암, 양성 전립선 과영양 또는 자궁의 근종에 유용하다. 본 발명의 화합물의 투여로부터 득을 볼 수 있는 성-호르몬 의존성 암에는 전립선암, 자궁암, 유방암 및 뇌하수체 성선자극세포 선종이 포함된다. 본 발명의 화합물의 투여로부터 득을 볼 수 있는 기타 성-호르몬 의존성 상태에는 자궁 내막증, 다낭 난소 질환, 자궁 유섬유 및 조발 청춘기가 포함된다. 또한, 당해 화합물을 엔알라프릴 또는 캡토프릴과 같은 앙기오텐신-전환 효소 억제제, 로사르탄과 같은 앙기오텐신Ⅱ-수용체 길항제 또는 레닌 억제제와 혼합하여 자궁 유섬유를 치료하는데 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 남성 및 여성 모두에서 임신 조절을 위한 피임제로서 및 시험관내 수정을 하는데 유용하고, 월경전기 증후군의 치료, 홍반성 낭창의 치료, 조모증의 치료, 감응성 장 증후군의 치료 및 수면 질환과 같은 수면 장해의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 또 다른 용도는 성장 호르몬 결핍 아동에서의 성장 호르몬 치료 보조제로서의 용도이다. 당해 화합물을, 성장 호르몬의 내생적 생성 및 분비를 증가시키는 성장 호르몬 또는 화합물과 함께 투여할 수 있다. 내생 성장 호르몬의 분비를 자극하는 특정 화합물이 개발되었다. 내생 성장 호르몬의 분비를 자극하는 것으로 공지된 펩티드에는 성장 호르몬 분비 호르몬, 성장 호르몬 분비 펩티드 GHRP-6 및 GHRP-1[참조: 미국 특허 제4,411,890호, PCT 특허 공보 제WO 89/07110호 및 PCT 특허 공보 제WO 89/07111호] 및 GHRP-2[참조: PCT 특허 공보 제WO 93/04081호], 뿐만 아니라 헥사렐린[참조: J. Endocrinol Invest., 15(Suppl 4), 45 (1992)]이 있다. 내생 성장 호르몬의 분비를 자극하는 기타 화합물이, 예를 들어 다음과 같은 문헌에 기술되어 있다: 미국 특허 제3,239,345호, 미국 특허 제4,036,979호, 미국 특허 제4,411,890호, 미국 특허 제5,206,235호, 미국 특허 제5,283,241호, 미국 특허 제5,284,841호, 미국 특허 제5,310,737호, 미국 특허 제5,317,017호, 미국 특허 제5,374,721호, 미국 특허 제5,430,144호, 미국 특허 제5,434,261호, 미국 특허 제5,438,136호, EPO 특허 공보 제0,144,230호, EPO 특허 공보 제0,513,974호, PCT 특허 공보 제WO 94/07486호, PCT 특허 공보 제WO 94/08583호, PCT 특허 공보 제WO 94/11012호, PCT 특허 공보 제WO 94/13696호, PCT 특허 공보 제WO 94/19367호, PCT 특허 공보 제WO 95/03289호, PCT 특허 공보 제WO 95/03290호, PCT 특허 공보 제WO 95/09633호, PCT 특허 공보 제WO 95/11029호, PCT 특허 공보 제WO 95/12598호, PCT 특허 공보 제WO 95/13069호, PCT 특허 공보 제WO 95/14666호, PCT 특허 공보 제WO 95/16675호, PCT 특허 공보 제WO 95/16692호, PCT 특허 공보 제WO 95/17422호, PCT 특허 공보 제WO 95/17423호; Science, 260, 1640-1643(June 11, 1993); Ann. Rep. Med. Chem., 28, 177-186(1993); Bioorg. Med. Chem. Ltrs., 4(22), 2709-2714(1994); 및 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 7001-7005(July 1995).
본 배합물중에 사용되는 대표적인 바람직한 성장 호르몬 분비촉진제는 다음과 같다:
1) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
2) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄카보닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
3) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-벤젠설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
4) N-[1(R)-[(3,4-디하이드로-스피로[2H-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
5) N-[1(R)-[(2-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로[이소퀴놀린-4,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
6) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
7) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 메탄설포네이트,
8) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(2',6'-디플루오로페닐메톡시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
9) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐-5-플루오로스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
10) N-[1(S)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸티오)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
11) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-3-페닐프로필]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
12) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-3-사이클로프로필]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
13) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-4-페닐부틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
14) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
15) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-메탄설포닐-5-플루오로스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
16) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1-(2-에톡시카보닐)메틸설포닐스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드,
17) N-[1(R)-[(1,2-디하이드로-1,1-디옥소스피로[3H-벤조티오펜-3,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-2-(페닐메틸옥시)에틸]-2-아미노-2-메틸프로판아미드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
본 발명의 화합물은 또한 칼슘, 포스페이트 및 골 대사의 장해를 치료 및 예방하기 위하여, 특히 GnRH 길항제에 의한 치료중의 골 손실을 예방하기 위하여 비스포스포네이트(비스포스폰산) 및 기타 제제, 예를 들면 성장 호르몬 분비 촉진제(예: MK-0677)와 혼합하여 사용하거나, GnRH 길항제에 의한 치료중의 골 손실 또는 성기능부전증, 예를 들면 열 섬광의 예방 및 치료를 위하여 에스트로겐, 프로게스테론 및/또는 안드로겐과 혼합하여 사용할 수 있다.
비스포스포네이트(비스포스폰산)는 골 재흡수(bone resorption)를 억제하는 것으로 공지되었고 골 결석증의 치료에 유용하다[참조: 미국 특허 제4,621,077호, Rosini, et al.]
이러한 문헌에는 골 재흡수와 관련된 질환의 치료 및 예방에 유용한 각종 비스포스폰산이 기술되어 있다. 대표적 예를 다음과 같은 문헌에서 발견할 수 있다: 미국 특허 제3,251,907호, 미국 특허 제3,422,137호, 미국 특허 제3,584,125호, 미국 특허 제3,940,436호, 미국 특허 제3,944,599호, 미국 특허 제3,962,432호, 미국 특허 제4,054,598호, 미국 특허 제4,267,108호, 미국 특허 제4,327,039호, 미국 특허 제4,407,761호, 미국 특허 제4,578,376호, 미국 특허 제4,621,077호, 미국 특허 제4,624,947호, 미국 특허 제4,746,654호, 미국 특허 제4,761,406호, 미국 특허 제4,922,007호, 미국 특허 제4,942,157호, 미국 특허 제5,227,506호, 미국 특허 제5,270,365호, EPO 특허 제0,252,504호 및 J. Org. Chem., 36, 3843(1971).
비스포스폰산 및 할로비스포스폰산의 제조방법은 당업계에 익히 공지되었다. 대표적 예를 위에서 언급한 문헌에서 발견할 수 있으며, 이들 문헌에는 당해 화합물이 칼슘 또는 포스페이트 대사 장해의 치료에 있어서, 특히 골 재흡수의 억제제로서 유용한 것으로 기술되어 있다.
바람직한 포스포네이트는 다음 화합물의 그룹으로부터 선택된다: 알렌드론산, 에티드론산, 클로드론산, 팜이드론산, 틸루드론산, 리세드론산, 6-아미노-1-하이드록시-헥실리덴-비스포스폰산, 및 1-하이드록시-3(메틸페닐아미노)-프로필리덴-비스포스폰산, 또는 임의의 약제학적으로 허용되는 이의 염. 특히 바람직한 비스포스포네이트는 알렌드로네이트 나트륨, 예를 들면 알렌드로네이트 나트륨 삼수화물이다. 알렌드로네이트 나트륨은 포사막스(FOSAMAX)R상표명하의 미국내 판매에 대한 당국의 승인을 얻었다.
또한, 본 발명의 화합물은 5α-리덕타제 2 억제제, 예를 들면 피나스테라이드 또는 에프리스테라이드; 5α-리덕타제 1 억제제, 예를 들면 4,7β-디메틸-4-아자-5α-콜레스탄-3-온, 3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(4-클로로페녹시)-5α-안드로스탄 및 3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(페녹시)-5α-안드로스탄[참조: WO 93/23420 및 WO 95/11254]; 5α-리덕타제 1 및 5α-리덕타제 2의 이중 억제제, 예를 들면 3-옥소-4-아자-17β-(2,5-트리플루오로메틸페닐-카바모일)-5α-안드로스탄[참조: WO 95/07927]; 안티안드로겐(예: 플루트아미드, 카소덱스 및 시프로테론 아세테이트) 및 알파-1 차단제(예: 프라조신, 테라조신, 독사조신, 탐설로신 및 알푸조신)와 함께 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 성장 호르몬, 성장 호르몬 분비 호르몬 또는 성장 호르몬 분비 촉진제와 혼합 사용하여 성장 호르몬 결핍 아동의 청춘기를 지연시키고, 이로써 골단이 융합되고 청춘기에서 성장이 멈추기 전에 이들 아동이 계속적으로 신장할 수 있도록 해준다.
활성제가 별개의 투여 제형인 하나 이상의 활성제와의 혼합 치료의 경우, 활성제는 별도로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 한 성분의 투여는 다른 제제의 투여 전에, 동시에, 또는 후에 투여될 수 있다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 경구용으로 적합한 형태, 예를 들면 정제, 트로키제, 로렌지제, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 산제 또는 과립제, 유제, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제 또는 엘릭시르일 수 있다. 경구용 조성물은 약제학적 조성물의 제조분야에서 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 감미제, 향미료, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함함으로써 약제학적으로 정교하고 기호에 맞는 제제를 제공할 수 있다. 정제에는 정제의 제조에 적합한, 약제학적으로 허용되는 무독성 부형제와 혼합된 활성 성분이 포함된다. 이들 부형제의 예에는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토즈, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 과립화제 및 붕해제, 예를 들면 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면 전분, 젤라틴 또는 아라비아 고무; 및 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석이 있다. 정제는 피복되지 않거나, 공지된 기술에 의해 피복되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킬 수 있으며, 이로써 장기간에 걸쳐 지속적 작용을 제공할 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 또한, 이들을 문헌[참조: 미국 특허 제4,256,108호, 제4,166,452호 및 제4,265,874호]에 기재된 기술에 의해 피복되어 제어 분비용 삼투압 치료 정제를 형성시킬 수 있다.
또한, 경구용 제형은, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 물 또는 유성 매질, 예를 들면 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액에는 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질이 포함된다. 이러한 부형제에는 현탁제, 예를 들면 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가간트 고무 및 아라비아 고무; 분산제 또는 습윤제가 있으며, 이는 천연적으로 존재하는 포스파타이드, 예를 들면 레시틴, 또는 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예: 헵타데카에틸렌-옥시세탄올), 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예: 폴리옥시에텔렌 소르비톨 모노올레이트) 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예: 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 방부제, 예를 들면 에틸, 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미료 및 하나 이상의 감미제, 예를 들면 슈크로즈, 사카린 또는 아스파탐을 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 땅콩유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유와 같은 식물성 기름 또는 액체 파라핀과 같은 광유 중에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들면 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 포함할 수 있다. 상기와 같은 감미제 및 향미료를 가하여 기호에 맞는 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 가함으로써 보존될 수 있다.
수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 산제 및 과립제에 물을 가하여 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 수득할 수 있다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 위에서 언급된 것들에 의해 예시될 수 있다. 추가의 부형제, 예를 들면 감미제, 향미료 및 착색제도 존재할 수도 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 수중 유제의 형태일 수 있다. 유성상은 식물성 기름, 예를 들면 올리브유 또는 땅콩유; 또는 광유, 예를 들면 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제에는 천연적으로 존재하는 포스파타이드, 예를 들면 대두, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면 소르비탄 모노올레이트, 및 에틸렌 옥사이드와 위의 부분 에스테르의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)이 있다. 또한, 유제는 감미제 및 향미료를 포함할 수 있다.
시럽제 및 엘리시르는 감미제, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 슈크로즈와 함께 제형화 될 수 있다. 또한, 이러한 제형은 점활제, 방부제, 향미료 및 착색제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 주사용 멸균 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 위에서 언급한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한, 주사용 멸균 제제는 비경구적으로 허용되는 무독성 희석액 또는 용매중의 주사용 멸균 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄 디올 중의 용액일 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매중 사용될 수 있는 것에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 비휘발성 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 특정 무자극성 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제중에 사용될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 약제의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체로 되어, 직장내에서 용융되어 약제를 분비시키는 적당한 비자극성 부형제와 약제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질에는 코코넛 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
국소용으로는, 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는, 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용될 수 있다.(본 출원의 목적을 위하여, 국소 적용에는 함수제 및 양치질 약이 포함될 것이다.)
본 발명의 화합물은 적당한 비내 비히클의 국소적 사용을 통해 비내 제형으로 투여되거나, 당업자에게 익히 공지된 경피용 피부 패치의 형을 사용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여하기 위해서는, 투여량 투여가 최적 투여 방법 전반에 걸쳐 간헐적이기 보다는 계속적이어야 함은 물론이다. 또한, 본 발명의 화합물은 코코넛 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 기름, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르와 같은 기제를 사용하는 좌제로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 최적 투여 방법은 환자의 유형, 인종, 연령, 체중, 성 및 의학적 상태, 치료할 상태의 중증도, 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 사용될 특정 화합물을 포함한 각종 인자에 따라 선택된다. 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 질환 상태의 진행을 예방하거나, 치료하거나, 억제하거나 호전시키는데 요구되는 약물의 유효량을 손쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 발휘하는 범위내의 약물의 농도를 달성하는데 있어서의 최적 정밀도는 표적 부위에 대한 약물의 이용도의 키네틱에 기초하는 최적의 방법을 요구한다. 이를 위하여 약물의 분포, 평형 및 제거를 고려해야 한다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에서 유용한, 화학식 Ⅰ의 화합물의 복용량은, 성인의 경우, 1일당 0.01 내지 1000mg의 범위내이다. 가장 바람직하게는, 1일당 0.1 내지 500mg의 범위내이다. 경구 투여의 경우, 본 조성물은 활성 성분을 0.01 내지 1000mg 함유하는, 특히 복용량을 증상에 따라 조절하여 활성 성분을 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 및 500mg 함유하는 정제의 형태로 치료 받을 환자에게 제공하는 것이 바람직하다. 약물의 유효량은 1일에 체중(kg)당 약 0.0002 내지 약 50mg의 복용 수준으로 공급되는 것이 통상적이다. 이 범위는 1일에 체중(kg)당 약 0.001 내지 1mg인 것이 특히 바람직하다.
유리하게도, 본 발명의 활성제는 1일 복용량을 1회로 투여하거나, 총 1일 복용량을 1일에 2, 3 또는 4회로 분할하여 투여할 수 있다.
담체 물질과 혼합되어 단일 복용형을 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료받을 환자 및 특정 투여 방식에 따라 크게 달라질 수 있다.
그러나, 특정 환자에 대한 특정 복용량 수준은 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성, 식사, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 배합 및 치료중인 특정 질환의 중증도에 따른다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물중 일부의 제조방법을 설명하고 있지만, 이는 본원에 기술된 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
[2-(3,5-디메틸페닐)-3-[2-(4-피리딘-4-일부틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]모르폴린-4-일메탄온
단계 1A: 3-(2-아미노에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-카복실산 에틸 에스테르
7.60g(50mmol)의 4-하이드라지노벤조산, 10.55g(50mmol)의 3-클로로프로필 3,5-디메틸페닐 케톤 및 200mL의 무수 에탄올의 혼합물을 질소하에 교반하여 환류 가열한다. 12시간 후, 이 혼합물을 냉각시키고 여과한다. 여과기 상의 고체를 추가의 소량의 에탄올로 세척한다. 여액을 4mL의 농축 황산으로 처리하고 질소하에 4일 동안 환류 교반한다. 냉각된 혼합물을 빙욕중에서 혼합물이 pH지에 의해 염기성이 될때까지 나트륨 에톡사이드(에탄올 중의 21% w/w)의 용액을 적가하면서 교반한다. 이 혼합물을 여과하고 30℃에서 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르 및 물에 분배하고 일부의 염화나트륨 포화 수용액을 가하여 층을 분리한다. 수성 상을 추가의 100mL의 에테르로 세척한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여 진공하에 농축시킨다. 잔류성 검을 실리카 겔상(97:3:0.3에 이어 95:5:0.5의 메틸렌 클로라이드:메탄올:암모늄 하이드록사이드로 용출)에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(4.8g)을 수득한다. 400MHz1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(PB-NH3/CI): m/e = 337(M+H).
단계 1B: 2-(3,5-디메틸페닐)-3-[2-[4-(피리딘-4-일)부틸아미노]에틸]-1H-인돌-5-카복실산 에틸 에스테르
무수 플라스크에 5.0g(14.9mmol)의 3-(2-아미노에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-카복실산 에틸 에스테르, 1.98g(13.5mmol)의 4-(피리딘-4-일)부티르알데히드(0.5mL의 CDCl3로 희석), 8.12g(67.7mmol)의 무수 황산마그네슘 및 자기 교반 바를 가한다. 이 플라스크를 질소로 퍼징시키고, -10℃로 냉각시키고 11.5mL의 무수 CDCl3를 주사기로 서서히 도입하면서 교반한다. 이 혼합물을 질소하에 약 20분 동안 교반한다. 다음, 격벽을 제거하고 670mg(17.6mmol)의 수소화붕소나트륨을 신속히 가한다. 격벽을 즉시 치환시키고, 이 시스템을 질소로 다시 퍼징시킨다. 이 혼합물을 질소하에 약 -5℃에서 교반하면서 10mL의 무수 메탄올을 주사기로 서서히 가한다. 이 온도에서 수분 후, 반응물을 냉욕으로부터 제거하여 80mL의 에틸 아세테이트와 100mL의 물에 분배한다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상(메틸렌 클로라이드 중의 4 내지 9%의 메탄올로 구배 용출, 메틸렌 클로라이드 중의 5 내지 15%의 메탄올을 사용하여 반복)에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.19g)을 수득한다. 500MHz1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(PB-NH3/CI): m/e = 470.4(M + H). 추가의 덜 순수한 물질 1.91g을 또한 분리한다.
단계 1C: 3-[2-[벤질옥시카보닐-[4-(피리딘-4-일)부틸]아미노]에틸]-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-카복실산 에틸 에스테르
무수 메틸렌 클로라이드 25mL 중의 3.19g(6.83mmol)의 2-(3,5-디메틸페닐)-3-[2-[4-(피리딘-4-일)부틸아미노]에틸]-1H-인돌-5-카복실산 에틸 에스테르의 용액을 질소하에 교반하고 무수 빙-아세톤 욕중에서 -78℃로 냉각시키면서 2.38mL(1.76g, 13.7mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 가한 다음, 3.4mL(4.06g, 23.7mmol)의 벤질 클로로포르메이트를 주사기로 일부씩 서서히 가한다. 약 2.5시간 후, 이 용액을 냉각 욕으로부터 제거하고 실온으로 가온한다. 이어서, 에틸 아세테이트와 5% 아황산나트륨 수용액에 분배한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상(메틸렌 클로라이드중 0.5 내지 10%의 메탄올로 구배 용출)에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 황색 발포체로서의 생성물을 정량적 수율로 수득한다. 500MHz1H NMR은 로타머의 존재로 인해 복잡하지만, 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(PB-NH3/CI): m/e = 604.3(M + H).
단계 1D: 3-[2-[벤질옥시카보닐-[4-(피리딘-4-일)부틸]아미노]에틸]-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-카복실산 하이드로클로라이드
메탄올 중의 161mL(80.5mmol)의 0.50N KOH 내의 4.11g(6.83mmol)의 3-[2-[벤질옥시카보닐-[4-(피리딘-4-일)부틸]아미노]에틸]-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-카복실산 에틸 에스테르의 용액을 약 60℃에서 교반하면서 19mL의 물을 서서히 가한다. 환류하에 밤새 교반한다. 냉각된 혼합물을 진공하에 농축시켜 황색 고체를 수득하고 이를 250mL의 1:1 에틸 아세테이트-테트라하이드로푸란 혼합물과 250mL의 0.5N 염산에 분배시킨다. 유기 상을 0.5N HCl로 2회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 진공하에 농축시킨다. 수득되는 고체를 디에틸 에테르로 연마하고 여과기 상에서 수집하여 융점이 133.5 내지 137.5℃이고 TLC(95:5:0.5 CH2Cl2-MeOH-AcOH)에 의해 균질한 황색 고체 3.46g을 건조 후 수득한다. 500MHz1H NMR(DMSO-d6)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e = 576.4(M + H)+.
단계 1E: [2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(모르폴린-4-카보닐)-1H-인돌-3-일]에틸]-(4-피리딘-4-일부틸)카밤산 벤질 에스테르
100mg(0.163mmol)의 3-[2-[벤질옥시카보닐-[4-(피리딘-4-일)부틸]아미노]에틸]-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-카복실산 하이드로클로라이드, 101.7mg(0.196mmol)의 PyBOP 시약, 0.085ml(85.2mg, 0.978mmol)의 모르폴린 및 1mL의 무수 메틸렌 클로라이드의 혼합물을 마개가 장착된 플라스크에서 실온에서 질소하에 교반한다. 5일 후, 용액을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 포화 수용액에 분배한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여 진공하에 농축시킨다. 조생성물을 실리카 겔상(CH2Cl2중의 1 내지 4% MeOH를 사용하여 구배 용출)에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 95:5 CH2Cl2-MeOH중 TLC에 의해 균질한, 황색 검으로서의 표제 화합물을 정량적 수율로 수득한다. 500MHz1H NMR(CDCl3)은 로타머로 인해 복잡하나, 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e = 645.6(M + H).
단계 1F: [2-(3,5-디메틸페닐)-3-[2-(4-피리딘-4-일부틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]모르폴린-4-일메탄온
113mg(0.175mmol)의 [2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(모르폴린-4-카보닐)-1H-인돌-3-일]에틸]-(4-피리딘-4-일부틸)카밤산 벤질 에스테르, 50mg의 20% 탄소상 수산화팔라듐 및 10mL의 2-메톡시에탄올의 혼합물을 압력 용기내 수소(약 50psig)와 함께 2.5시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거하고 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상(99:1:0.1 내지 94:6:0.6의 CH2Cl2-MeOH-농축 NH4OH로부터 구배 용출)에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 95:5:0.5 CH2Cl2-MeOH-농축 NH4OH 중의 TLC에 의해 균질한, 백색의 경질 발포체를 53.2mg(60%) 수득한다. 500MHz1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e = 511.5(M + H).
합성 중간체의 제조
단계 A: 4-(4-피리딜)-4-펜틴-1-올
4-브로모피리딘 하이드로클로라이드 염(5.5g)을 트리에틸아민(50ml)과 물(10ml)을 포함하는 용매 혼합물중에 용해시킨다. 무수 염화리튬(100mg), 브롬화구리(Ⅰ) 분말(100mg) 및 부트-3-인-1-올(2.17g)을 피리딘 염에 가하고, 혼합물을 교반하면서 활성 질소 가스 스트림을 상기 용액을 통해 약 15분간 부드럽게 통과시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(250mg)을 가한다. 반응 혼합물을 질소 대기하 환류 가열하여 2.5시간 동안 환류 상태를 유지한 후, 가열을 중지하고 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 3M 수산화나트륨 으로 처리하고 클로로포름으로 추출하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상(에틸 아세테이트)에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.74g)을 수득한다.
단계 B: 4-(4-피리딜)-부탄-1-올
4-(4-피리딜)-3-부틴-1-올(3.5g)을 파르(Parr) 수소화 병내의 메탄올(100ml) 중에 용해시키고, 산화백금(Ⅳ)[아담스 촉매(Adams' Catalyst)](0.3g)을 가한다. 파르 병을 파르 수소화 장치상에 놓고, 당해 용액을 40psi에서 2.5시간 동안 수소화시키는 동안 출발 물질이 소모되었음을 TLC의해 판단한다. 사용된 촉매를 셀라이트 패드로 여과하여 제거한 후, 패드를 추가의 메탄올로 조심스럽게 세척한다. 합한 여액을 회전식 증발기에서 감압하에 증발시키고, 이어서 유성 잔사를, 용출액으로서 순수한 에틸 아세테이트를 사용하여 짧은 실리카 칼럼상에서 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(3.0g)을 수득한다.
단계 C: 4-(피리딘-4-일)부티르알데히드
옥살릴 클로라이드(무수 메틸렌 클로라이드중 2M 용액 1.45ml)를 오븐-건조된 플라스크에 넣고, 드라이아이스와 아세톤 냉각욕을 사용하여 -78℃로 냉각시키고, 무수 메틸렌 클로라이드(1ml) 중의 DMSO(0.413ml) 용액을 위의 옥살릴 클로라이드에 3분에 걸쳐 적가하고, 3분간 더 교반한다. 무수 메틸렌 클로라이드(5ml) 중의 4-(4-피리딜)-부탄-1-올(400mg) 용액을 약 3분에 걸쳐 반응 플라스크에 가하고, 반응물을 15분간 교반한다. 무수 트리에틸아민(2.03ml)을 가하고, 반응 혼합물을 다시 2시간 동안 교반하는데, 이 시간 동안 냉각욕을 실온으로 가온시킨다. 포화 염수를 가하여 반응물을 급냉시키고, 이어서 메틸렌 클로라이드에 분배한다. 수성층을 폐기하고, 메틸렌 클로라이드 추출물을 무수 황산나트륨 분말로 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 증발시켜 유성 잔사를 수득한다. 용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 생성물(301mg)을 분리한다.
실시예 1과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조한다.
실시예 2
1-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일)-2-[2-(3,5-디메틸페닐)-3-[2-[4-(4-피리딘-3-일)부틸아미노]에틸]-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로판-1-온 디하이드로클로라이드
단계 2A: 2-[2-(3,5-디메틸페닐)-3-[2-[4-(피리딘-3-일)부틸아미노]에틸]-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르
3.00g(7.93mmol)의 2-[3-(2-아미노에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르(에틸 2-(4-하이드라지노페닐)-2-메틸프로피오네이트로부터 실시예 1에 기술된 바와 같이 필수적으로 제조), 4.76g(39.7mmol)의 무수 황산마그네슘및 자기 교반 바아를 포함하는 무수 플라스크에 격벽 및 내화석 밸브가 달려있는 침상 어뎁터(needle adapter)를 장착한다. 이 플라스크를 질소로 완전히 퍼징시키고, 이 혼합물을 -10 내지 -5℃에서 빙-메탄올 욕내에서 냉각시키고 격렬히 교반하면서 15ml의 무수 CDCl3중의 1.32g(8.88mmol)의 4-(피리딘-3-일)부티르알데히드의 용액을 주사기로 10 내지 15분 동안 서서히 가한다. 수득되는 혼합물을 -10 내지 -5℃에서 질소하에 40 내지 45분 동안 교반한다. 이어서, 격벽을 충분히 오랫동안 제거하면서 390mg(10.3mmol)의 수소화붕소나트륨을 가한다. 이 혼합물을 -10 내지 -5℃에서 질소하에 교반하면서 10ml의 무수 메탄올을 주사기를 통해 수 분 동안 적가한다. 30분 후, 이 혼합물을 냉욕으로부터 제거하고 90ml의 에틸 아세테이트와 90ml의 물에 분배시킨다. 유기 층을 2x30ml의 염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과된 용액을 진공하에 농축시키고 잔사를 실리카 겔상(메틸렌 클로라이드중의 0 내지 10%의 메탄올로 구배 용출)에서 섬광 크로마토그래피한다. 생성물과 소량의 반응하지 않은 출발 물질을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 3.00g의 밝은 베이지색의 경질 발포체를 수득하며, 이는 추가의 정제 또는 특성화없이 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 2B: 2-[3-[2-[벤질옥시카보닐-[4-(피리딘-3-일)부틸]아미노]에틸]-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르
30mL의 무수 메틸렌 클로라이드 중의 3.00g(최대치 5.86mmol)의 조 2-[2-(3,5-디메틸페닐)-3-[2-[4-(피리딘-3-일)부틸아미노]에틸]-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르의 용액을 질소하에 무수 빙-아세톤 욕중에서 냉각하면서 교반한다. 이 용액에 주사기로 1.106ml(820mg, 6.36mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 가한다. 이후에, 0.956ml(1.14g, 6.36mmol)의 벤질 클로로포르메이트를 주사기로 5 내지 10분 동안 적가한다. 20분 후, 이 용액을 냉각 욕으로부터 제거하고 실온으로 가온시킨다. 2시간 후, 이 용액을 50ml의 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 분별 깔대기에 이전하여 80ml의 물과 함께 진탕시킨다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 진공하에 농축시킨다. 잔류성 검을 실리카 겔상(메틸렌 클로라이드 중의 0.2 내지 2%의 메탄올로 구배 용출)에서 섬광 크로마토그래피하여 95:5의 CH2Cl2-MeOH 중의 TLC에 의해 가시적으로 균질한 담황금색 검을 2.81g(단계 1 및 2의 모두에 대해 55%) 수득한다. 500MHz1H NMR(CDCl3)은 로타머로 인해 복잡하나, 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e = 646(M + H).
단계 2C: 2-[3-[2-[벤질옥시카보닐-[4-(피리딘-3-일)부틸]아미노]에틸]-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로피온산
메탄올 중의 43.0mol(21.5mmol)의 0.5M 수산화칼륨 내의 2.78g(4.30mmol)의 2-[3-[2-[벤질옥시카보닐-[4-(피리딘-3-일)부틸]아미노]에틸]-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르와 25ml의 테트라하이드로푸란이 혼합물을 질소하에 교반하고 환류 가열한다. 수득되는 용액에 18ml의 물을 서서히 가하고, 이 용액을 환류하에 39시간 동안 유지시킨다. 이어서, 이를 냉각시키고 소량의 용적으로 농축시키면 침전이 일어난다. 이 혼합물을 10.75ml(21.5mmol)의 2N 염산으로 처리하고 수분 동안 진탕시킨다. 고체를 여과기 상에서 수집하여 물로 완전히 세척한다. 질소하에 흡입 건조시킨 후, 고체를 연마하고 디에틸 에테르로 세척하고 진공-건조시켜 융점이 152 내지 154℃(부분 분해)이고 90:10의 CH2Cl2-MeOH 중의 TLC에 의해 균질한 2.43g(92%)의 크림색 분말을 수득한다. 500MHz1H NMR(DMSO-d6)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e = 618(M + H).
단계 2D: [2-[5-[2-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일)-1,1-디메틸-2-옥소에틸]-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸]-[4-(피리딘-3-일)부틸]카밤산 벤질 에스테르
92.7mg(0.15mmol)의 2-[3-[2-[벤질옥시카보닐-[4-(피리딘-3-일)부틸]아미노]에틸]-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로피온산, 80.2mg(0.6mmol)의 7-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드, 83.2mg(0.16mmol)의 PyBOP 시약, 0.107ml(77.8mg, 0.77mmol)의 트리에틸아민 및 0.75mL의 무수 메틸렌 클로라이드 혼합물을 실온에서 48시간 동안 마개가 장착된 플라스크 내에서 교반한다. 이 용액을 10ml 에틸 아세테이트와 10ml의 0.5N 염산에 분배한다. 유기 상을 10ml의 중 탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한 후 5ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 이어서, 에틸 아세테이트 상을 건조시키고(황산마그네슘) 여과하여 실온에서 진공하에 농축시킨다. 잔사를 95:5 CH2Cl2-MeOH 내에서 전개되는 6 아날테크 테퍼링된 실리카 겔 플레이트(20x20cm)상에서 예비 TLC로 정제한다. 각각의 플레이트로부터 생성물 밴드를 분리하고, 합하여 95:5 CH2Cl2-MeOH로 추출한다. 추출물을 진공하에 농축시켜 95:5 CH2Cl2-MeOH 중의 TLC에 의해 가시적으로 균질한 85.9mg(82%)의 매우 연한 황색 유리를 수득한다. 500MHz1H NMR(CDCl3)은 로타머로 인해 복잡하나, 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e = 697.6(M + H).
단계 2E: 1-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일)-2-[2-(3,5-디메틸페닐)-3-[2-[4-(피리딘-3-일)부틸아미노]에틸]-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로판-1-온
80.2mg(0.115mmol)의 [2-[5-[2-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일)-1,1-디메틸-2-옥소에틸]-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸]-[4-(피리딘-3-일)부틸]카밤산 벤질 에스테르, 40mg의 10% 탄소상 팔라듐, 4ml의 무수 에탄올 및 4ml의 에틸 아세테이트의 혼합물을 압력 용기내에서 6시간 동안 수소(46psig)와 함께 진탕시킨다. 촉매를 질소하에 셀라이트를 통해 여과 제거하고 여액을 실온에서 진공하에 농축시킨다. 잔사를 92.5:7.5:0.75 CH2Cl2-MeOH-농축 NH4OH 내에서 전개하는 4 아날테크 테퍼링된 실리카 겔 플레이트(20x20cm)상에서 예비 TLC로 정제한다. 각각의 플레이트로부터 생성물 밴드를 분리하고 합하여 92.5:7.5:0.75 CH2Cl2-MeOH-농축 NH4OH로 추출한다. 추출물을 진공하에 농축시켜 92.5:7.5:0.75 CH2Cl2-MeOH-농축 NH4OH 중의 TLC에 의해 본질적으로 균질한, 담황색의 경질 검 또는 유리를 53.8mg(81%)의 수득한다. 500MHz1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e = 563.5(M + H).
단계 2F: 1-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일)-2-[2-(3,5-디메틸페닐)-3-[2-[4-(피리딘-3-일)부틸아미노]에틸]-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로판-1-온 디하이드로클로라이드
메탄올 1.5ml 중의 1-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일)-2-[2-(3,5-디메틸페닐)-3-[2-[4-(피리딘-3-일)부틸아미노]에틸]-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로판-1-온 42.8mg(0.0760mmol)의 용액을 2N 염산 0.152ml(0.304mmol)로 처리한다. 용액을 진탕시키고 여과하기 전에 짧게 정치시킨다. 여액을 질소하에 건고 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 연마한다. 생성된 고체를 여과기 상에서 수집하고 추가의 에테르로 세척하여 건조시켜 융점이 160℃(점진적으로 예비 연화)를 초과하는 밝은 황갈색 분말을 46.5mg(96%) 수득한다. 500MHz1H NMR(DMSO-d6)은 지정된 구조와 일치한다.
합성 중간체의 제조
단계 A: 에틸 (+/-)-2-(4-니트로페닐)프로피오네이트
150mL의 무수 에탄올 중의 9.76g(50mmol)의 (+/-)-2-(4-니트로페닐)프로피온산의 용액에 3.0mL의 농축 황산을 가한다. 수득되는 용액을 질소하에 환류 교반한다. 6시간 후, 이 용액을 냉각하고 격렬히 교반하면서 중탄산나트륨 포화 수용액 250mL를 서서히 가한다(주의: 발포). 이어서, 이 혼합물을 750mL의 에틸 아세테이트와 500mL의 물에 분배한다. 유기 층을 100mL의 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 100mL의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 진공하에 농축시켜 9:1의 헥산-에틸 아세테이트 중의 TLC에 의해 균질한 오일을 10.86g(97%) 수득한다. 400MHz1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다.
단계 B: 에틸 2-메틸-2-(4-니트로페닐)프로피오네이트
21mL의 무수 N,N-디메틸포름아미드 중의 수소화나트륨(오일 중의 60%)의 924(23mmol)의 현탁액을 빙욕내에서 질소하에 교반하면서 20.5mL 중의 무수 N,N-디메틸포름아미드 중의 4.68g(21mmol)의 에틸 (+/-)-2-(4-니트로페닐)프로피오네이트의 용액을 약 10분 동안 서서히 가한다. 첨가 동안 진한 보라색이 나타난다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 약 1시간 후, 이 혼합물을 다시 빙욕내에서 냉각시키면서 5mL의 무수 N,N-디메틸포름아미드 중의 1.44mL(3.28g, 23mmol)의 메틸 요오다이드 용액을 주사기에 의해 약 10분 동안 적가하면서 내부 온도를 10 내지 15℃로 유지시킨다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키면 색상이 갈색으로 변한다. 1시간 후, 추가의 요오도메탄 187mL(426mg, 3mmol)를 가한다. 다음날, 이 혼합물은 금색 액체중의 회색 고체의 현탁액으로 구성된다. 이것을 격렬히 교반하고 10mL의 5% 아황산칼륨 수용액을 서서히 첨가하여 급냉시킨다. 이 혼합물을 400mL의 디에틸 에테르와 400mL의 물에 분배한다. 유기 층을 추가의 3x400mL의 물로 세척하고, 이어서 50mL의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 이어서, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상(19:1의 헥산-에틸 아세테이트로 용출시킴)에서 섬광 크로마토그래피하여 9:1 헥산-에틸 아세테이트 내의 TLC에 의해 균질한 오일을 4.31g(87%) 수득한다. 400MHz1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다.
단계 C: 에틸 2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로피오네이트
4.27g(18mmol)의 에틸 2-메틸-2-(4-니트로페닐)프로피오네이트, 200mg의 10% 탄소상 팔라듐 및 120mL의 무수 에탄올을 2시간 동안 압력 용기내에서 수소(초기 수소압 47psig)와 함께 진탕시킨다. 촉매를 질소하에 셀라이트를 통하여 여과 제거하고, 여과 케이크를 추가의 에탄올로 세척한다. 여액을 50℃ 이하에서 진공하에 농축시켜 4:1의 헥산-EtOAc 내의 TLC에 의해 균질한 3.74g(100%)의 오일을 수득한다. 400MHz1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e = 208(M + H).
단계 D: 에틸 2-(4-하이드라지노페닐)-2-메틸프로피오네이트
농축 염산 18ml 중의 3.725g(18mmol)의 에틸 2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로피오네이트의 용액을 빙-아세톤 욕에서 -10 내지 -5℃에서 교반시키면서 7.5mL의 물중의 1.29g(18.7mmol)의 아질산나트륨 용액을 약 15분 동안 적가한다. 이 혼합물을 위의 온도에서 30분 동안 더 교반한다. 이어서, 소량의 불용성 고체를 냉각된 수용 플라스크에서 여과 제거한다. 이어서, 여액을 빙-아세톤 욕에서 질소하에 교반된 14.5mL의 농축 염산 중의 염화제1주석 이수화물 20.3g(90mmol)의 용액에 10 내지 15분 동안 적가한다. 내부 온도가 약 -5℃로 유지되는 속도로 첨가한다. 첨가 동안 점성 물질을 분리한다. 첨가를 완료한 후, -10 내지 -5℃에서 1시간 동안 더 교반한다. 수성 상을 분비시키고 잔사 검을 250ml의 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액 250ml로 조심스럽게 처리하고 분별 깔때기에서 진탕시킨다. 에틸 아세테이트 층을 염화나트륨 포화 수용액 50ml로 세척한다. 상을 분리하기 전에 전체 혼합물을 여과한다. 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 실온에서 진공하에 농축시켜 오일을 2.59g(65%) 수득한다. 500MHz1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치하고, 단지 최소한의 불순물이 존재함을 나타낸다.
실시예 2의 방법과 유사하게 다음과 같은 화합물을 제조한다:
실시예 3.1
5-[2-(3,5-디메틸페닐)-3-[2-[4-(피리딘-3-일)부틸아미노]에틸-1H-인돌-5-일]-2-에틸-4,4-디메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온
단계 3.1A: 2-에틸-4,4-디메틸-5-(4-니트로페닐)-2,4-디하이드로피라졸-3-온
2,2-디메틸-3-(4-니트로페닐)-3-옥소프로피온산 메틸 에스테르(Yang, C.-Y.; Wnek, G. E., Polymer, 1992, 33, 4191-4196) 1.00g(4mmol), 에틸하이드라진 옥살레이트 3.00g(20mmol), 2-메톡시에탄올 8ml 및 빙초산 4ml의 혼합물을 완만한 환류에서 질소하에 24시간 동안 교반한다. 냉각된 용액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물에 분배한다. 에틸 아세테이트 상을 추가의 물로, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜 융점이 121 내지 122℃이고 헥산-EtOAc(2:1) 중에서 TLC에 의해 균질한 담황색 결정을 703mg(67%) 수득한다. 500MHz1H NMR(CDCL3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(PB-NH3/CI): m/e= 232.1(M-Et), 265.1(M+H).
단계 3.1B: 5-(4-아미노페닐)-2-에틸-4,4-디메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온
2-에틸-4,4-디메틸-5-(4-니트로페닐)-2,4-디하이드로피라졸-3-온을 실시예 3.2의 방법에 따라서 수소화하여 융점이 118 내지 120.5℃이고 헥산-EtOAc(1:1) 및 CH2Cl2-MeOH(98:2) 중에서 TLC에 의해 균질한 담황갈색 고체를 정량적 수율로 수득한다. 500MHz1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e= 232.1(M+H).
단계 3.1C: 2-에틸-5-(4-하이드라지노페닐)-4,4-디메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온
당해 물질을 염화제1주석의 환원으로부터의 전체 반응 혼합물을 빙욕에서 교반하고 과량의 탄산나트륨 포화 용액(주의: 발포)으로 조심스럽게 처리하여 침전시키는 것을 제외하고는, 실시예 2의 반응 중간체, 단계 D의 방법에 따라서 5-(4-아미노페닐)-2-에틸-4,4-디메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온으로부터 제조한다. 당해 물질을 분별 깔때기로 이동시키고 EtOAc-CH2Cl2(2:1)를 사용하여 진탕시킨다. 상을 분리하기 전에 혼합물을 여과한다. 수성 상을 다수의 에틸 아세테이트 분획을 사용하여 추가로 추출한다. 합한 유기 분획을 진공하에 농축시켜 융점이 131.5 내지 135℃(분해)이고 CH2Cl2-MeOH(95:5) 중에서 TLC에 의해 확인하기 어려운 무정형의 담황색-오렌지색 고체를 수득한다(80%). 500MHz1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다.
단계 3.1D: 5-[3-(2-아미노에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-2-에틸-4,4-디메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온
당해 화합물을 반응 시간이 15시간인 것을 제외하고, 실시예 3.2의 단계 A의 방법에 따라서 2-에틸-5-(4-하이드라지노페닐)-4,4-디메틸-2,4-디하이드로피라졸-3온과 3-클로로프로필 3,5-디메틸페닐 케톤으로부터 제조한다. 조생성물을 실리카 겔상(CH2Cl2-MeOH(97:3 내지 95:5)에 이어서 CH2Cl2-MeOH-농축 NH4OH(95:5:0.5 내지 92.5:7.5:0.75)로 구배 용출)에서 섬광 크로마토그래피하여 CH2Cl2-MeOH-농축 NH4OH(92.5:7.5:0.75) 중에서 TLC에 의해 균질한 담황갈색의 경질 발포체를 수득한다(27%). 500MHz1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(PB-NH3/CI): m/e= 403.2(M+H).
단계 3.1E: 5-[2-(3.5-디메틸페닐)-3-[2-[4-(피리딘-3-일)부틸아미노]에틸-1H-인돌-5-일]-2-에틸-4,4-디메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온
5-[3-(2-아미노에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-2-에틸-4,4-디메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온 82.5mg(0.205mmol)과 황산마그네슘 124mg(0.475mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징시키고 무수 CDCl30.500ml 중의 4-(피리딘-4-일)부티르알데히드 34.3mg(0.23mmol)의 용액을 주사기로 서서히 가하면서 약 -10 내지 -5℃에서 빙-메탄올 욕에서 교반하다. 혼합물을 이 온도에서 질소하에 30분 동안 교반한다. 격벽을 수소화붕소나트륨 10.0mg(0.265mmol)을 가하기에 충분히 오랫동안 제거하고 용액을 질소로 다시 퍼징시킨다. 혼합물을 무수 메탄올 350ml를 서서히 가하면서 -10 내지 -5℃에서 교반하고 이 온도에서 계속 교반한다. 45분 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배한다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 1000μ 실리카 겔 GF 플레이트(87.5:12.5 CH2Cl2-MeOH 중에서 전개됨) 6개 상에서 예비 TLC에 의해 정제한다. 생성물 밴드를 단리시켜(90:10:1 CH2Cl2-MeOH-농축 NH4OH로 추출함) 90:10 CH2Cl2-MeOH 중의 TLC에 의해 본질적으로 균질한 연한 베이지색의 경질 발포체를 49.8mg(45%) 수득한다. 500MHz1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼: m/e= 536.4(M + H).
실시예 3.2
1-{2-(3,5-디메틸페닐)-3-[2-(4-피리딘-3-일-부틸아미노)에닐]-1H-인돌-5-일}-4-메틸-1,4-디하이드로테트라졸-5-온
단계 3.2A: 2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일]에틸아민
3-클로로프로필 3,5-디메틸페닐 케톤의 용액(3급 부탄올 13.5ml 중의 2.5g)에 4-니트로페닐하이드라진 1.65g을 가하고 실온에서 20분 동안 교반한다. 이 시간에, 90% 수성 메탄올 108ml를 가하고 혼합물을 오일 욕에서 환류 가열한다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 휘발물을 진공하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 연마하고 0℃에서 8시간 동안 정치시킨다. 생성된 현탁액을 여과하여 하이드로클로라이드 염으로서 조 표제 화합물(1.4g)을 수득한다.
단계 3.2B: N-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일]에틸}벤즈아미드
0℃에서 2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일]에틸아민의 용액(무수 메틸렌 클로라이드 80ml 중의 3.0g)에 트리에틸아민 4.0ml에 이어서 벤조일 클로라이드 1.4ml를 가하고 혼합물을 저온에서 교반한다. 20분 후에, 반응물을 포화된 수성의 중탄산나트륨을 가하여 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 분획을 물로 세척하고 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물(1.43g)을 수득한다.
단계 3.2C: 벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일]에틸}아민
N-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일]에틸}벤즈아미드(무수 테트라하이드로푸란 130ml 중의 1.7g)의 교반 용액에 테트라하이드로푸란 중의 1M의 보란 용액 35ml를 가하고 혼합물을 오일 욕에서 서서히 환류 가열한다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 과량의 보란을 메탄올을 조심스럽게 첨가하여 급냉시킨다. 혼합물을 용적의 반으로 농축시키고 N,N-디메틸에탄올아민(13ml)으로 처리하고 오일 욕에서 환류 가열한다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시킨다. 실리카 겔상(메틸렌 클로라이드:메탄올=97:3)에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.5g)을 수득한다.
단계 3.2D: 벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일]에틸}-(4-피리딘-3-일-부틸)아민
벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일]에틸}아민(700mg)과 4-피리딘-3-일 부티르알데히드(314mg)의 혼합물을 무수 메탄올 30ml 중에서 용매화하고 약 2g의 분말화된 3Å 분자체를 가한다. 당해 혼합물의 pH를 트리플루오로아세트산을 가하여 5로 조정한 후, 수소화시아노붕소나트륨 441mg을 가하고 혼합물을 실온에서 교반한다. 48시간 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 진공하에 농축시켜 실리카 겔상(메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화암모늄=96:4:0, 이후에 96:4:1)에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(676mg)을 수득한다.
단계 3.2E: 3-{2-[벤질-(4-피리딘-3-일-부틸)아미노]에틸}-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일아민
벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일]아민 3-(4-피리딘-3-일-부틸)아민의 교반 용액(무수 에탄올 30ml 중의 350mg)에 약 30mg의 라니R니켈을 가한다. 반응 플라스크를 수소 기구로 장착시키고 진공화하고 수소(3회)로 재충전시키고 실온에서 교반한다. 3시간 후, 반응물을 질소로 플러싱하고 규조토 상에서 여과하고 진공하에 농축시킨다. 실리카 겔상(메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화암모늄=96:4:1)에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(246mg)을 수득한다.
단계 3.2F: 벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-이소시아네이토-1H-인돌-3-일]에틸}-(4-피리딘-3-일-부틸)아민
3-{2-[벤질-(4-피리딘-3-일-부틸)아미노]에틸}-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일아민의 용액(무수 메틸렌 클로라이드 8ml 중의 120mg)에 0℃에서 트리포스겐 26.6mg에 이어서 피리딘 0.050ml를 가하고 혼합물을 저온에서 교반한다. 50분 후에, 혼합물을 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물(120mg)을 수득한다.
단계 3.2G: 1-[3-{2-[벤질-(4-피리딘-3-일-부틸)-아미노]에틸}-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-1,4-디하이드로테트라졸-5-온
갓 제조된 알루미늄 아지드 용액(무수 테트라하이드로푸란 6ml 중의 0.6mmol)에 벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-이소시아네이토-1H-인돌-3-일]에틸}-(4-피리딘-3-일-부틸)아민 120mg을 가하고 혼합물을 오일 욕에서 환류 가열한다. 20분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켜 농축시키고 1M 수산화칼륨 타르타레이트와 얼음의 혼합물에 붓고 40분 동안 격렬하게 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물에 분배한다. 유기 분획을 1M 수산화칼륨 타르타레이트, 물 및 염수로 연속적으로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시킨다. 농축물을 실리카 겔상(메틸렌 클로라이드:메탄올=88:12)에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(58mg)을 수득한다.
단계 3.2H: 1-[3-{2-[벤질-(4-피리딘-3-일-부틸)아미노]에틸}-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,4-디하이드로테트라졸-5-온
0℃에서 1-[3-{2-[벤질-(4-피리딘-3-일-부틸)아미노]에틸}-2-(3,5,-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-1,4-디하이드로테트라졸-5-온(무수 N,N-디메틸포름아미드 1.5ml 중의 25mg)의 용액에 탄산칼륨 13mg에 이어서, 메틸렌 클로라이드 중의 10% 요오도메탄 용액 0.033ml를 가하고 혼합물을 저온에서 교반한다. 2시간 후, 반응물을 포화된 수성 염화암모늄을 가하여 급냉시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 분획을 물과 염수로 연속적으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔상(메틸렌 클로라이드:메탄올=95:5)에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(20mg)을 수득한다.
단계 3.2I: 1-{2-(3,5-디메틸페닐)-3-[2-(4-피리딘-3-일-부틸아미노]에틸]-1H-인돌-5-일}-4-메틸-1,4-디하이드로테트라졸-5-온
1-[3-{2-[벤질-(4-피리딘-3-일-부틸)아미노]에틸}-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-4-메틸-1,4-디하이드로테트라졸-5-온(메탄올 40ml 중의 20mg)의 교반된 용액에 탄소 촉매 상의 10% 수산화팔라듐 15mg에 이어서, 아세트산(물 중의 30% 용액 0.020ml)을 가한다. 반응 플라스크를 수소 기구로 부착시키고 진공화하고 수소(3회)로 재충전시키고 실온에서 교반한다. 30분 후, 반응물을 질소로 플러싱시키고 규조토상에서 여과하여 진공하에 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화암모늄=90:6.5:1)로 정제하여 표제 화합물(16mg)을 수득한다. m/e=496(M+H).
합성 중간체의 제조
단계 A: 4-클로로-N-메톡시-N-메틸부티르아미드
4-클로로부티릴 클로라이드(무수 메틸렌 클로라이드 200ml 중의 10.0g)의 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 10.4g을 가한다. 혼합물을 질소하에 교반하고, 경우에 따라, 트리에틸아민(29.1ml)를 약 20분 동안 적가하면서 빙욕에서 냉각시킴으로써 25℃ 이하로 유지하여 침전시킨다. 실온에서 1.5시간 후, 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르 100ml와 중탄산나트륨 포화 수용액 100ml에 분배한다. 유기 층을 추가의 포화된 중탄산나트륨 100ml로 세척하고 수성 분획을 에테르로 역추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜1H NMR(CDCl3)에 의해 만족스러운 순도를 갖는 오일을 10.5g(90%) 수득한다. 질량 스펙트럼(PB-NH3/CI): m/e=166(M+H).
단계 B: 3-클로로프로필 3,5-디메틸페닐 케톤
무수 테트라하이드로푸란 200ml 중의 5-브로모-m-크실렌 10.2ml(13.9g, 72mmol)의 용액을 -78℃에서 질소하에 교반하고 테트라하이드로푸란 중의 2.5M n-부틸리튬 35.8ml(84mmol)를 적가한다. -78℃에서 15분 후, 무수 테트라하이드로푸란 30ml 중의 4-클로로-N-메톡시-N-메틸부틸르아미드 10.0g(60mmol)의 용액을 25 내지 30분 동안 적가한다. 생성된 용액을 -78℃에서 45분 동안 유지시킨 후에 실온으로 짧게 가온시킨다. 반응물을 2N 염산 40ml를 가하여 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트와 물에 분배한다. 유기 상을 중탄산나트륨 포화 수용액에 이어서, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여 진공하에 농축시킨다. 잔시를 섬광 크로마토그래피하여1H NMR(CDCl3)에 의해 만족스러운 순도를 갖는 오일을 8.91g(70%) 수득한다.
실시예 3.3
{2-[5-(2-부틸펜타졸-1-일)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸}-(4-피리딘-3-일-부틸)아민
단계 3.3A: 벤질-{2-[2[(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일]에틸}카밤산 3급 부틸 에스테르
0℃에서, 벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일]에틸}아민(실시예 3.2 단계 C, 테트라하이드로푸란 10ml 및 물 3ml 중의 450mg)의 용액에 디-3급 부틸 디카보네이트 491mg의 용액에 이어서 탄산칼륨 236mg을 가하고 생성되는 현탁액을 0℃에서 격렬하게 교반한다. 50분 후, 반응물을 과량의 포화된 수성의 염화암모늄을 첨가하여 급냉시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 분획을 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상(헥산:에틸 아세테이트=3:1)에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(530mg)을 수득한다.
단계 3.3B: {2-[5-아미노-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸}벤질카밤산 3급 부틸 에스테르
실시예 3.2E에 기술된 바와 같이 벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-니트로-1H-인돌-3-일]에틸}카밤산 3급 부틸 에스테르(530mg)로부터 출발하여 필수적으로 제조하여 표제 화합물(387mg)을 수득한다.
단계 3.3C: 벤질-{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-펜타노일아미노-1H-인돌-3-일]에틸}카밤산 3급 부틸 에스테르
0℃에서 {2-[5-아미노-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸}벤질카밤산 3급 부틸 에스테르(무수 메틸렌 클로라이드 10ml 중의 200mg)의 용액에 트리에틸아민 0.18ml에 이어서, 발레릴 클로라이드 0.06ml를 적가하고 혼합물을 저온에서 교반한다. 17분 후, 반응물을 포화된 수성의 중탄산나트륨을 가하여 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 분획을 포화된 중탄산나트륨 및 포화된 염화암모늄으로 연속적으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시킨다. 농축물을 실리카 겔상(헥산: 에틸 아세테이트=3:2)에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(230mg)을 수득한다.
단계 3.3D: 벤질-{2-[5-(2-부틸펜타졸-1-일)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸}카밤산 3급 부틸 에스테르
{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-펜타노일아미노-1H-인돌-3-일]에틸}카밤산 3급 부틸 에스테르(무수 메틸렌 클로라이드 3ml 중의 80mg)의 용액에 트리페닐포스핀 76.6mg, 이미다졸 21mg, 아연 아지드(피리딘 착물) 72mg 및 디에틸 아조디카복실레이트 0.048ml 순으로 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반한다. 15시간 후, 아연 아지드·2 피리딘 추가 분량(29mg)을 가한다. 1시간 더 반응시킨 후에, 반응기를 실온으로 냉각시키고 반응 혼합물을 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피(헥산:메틸렌 클로라이드:에틸 아세테이트=3:4:1, 이후에 2:0:1)로 직접 정제하여 표제 화합물(57mg)을 수득한다.
단계 3.3E: 벤질-{2-[5-(2-부틸펜타졸-1-일)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸}아민
0℃에서 벤질-{2-[5-(2-부틸펜타졸-1-일)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]-에틸}카밤산 3급 부틸 에스테르(메틸렌 클로라이드 3.5ml 중의 57mg)의 용액에 아니솔 0.12ml에 이어서 트리플루오로아세트산 0.80ml를 가하고 혼합물을 0℃에서 교반한다. 1.5시간 후에, 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 톨루엔을 사용하여 아조트로피로 제거하여 장량적인 수율로 조 표제 화합물을 수득한다.
단계 3.3F: 벤질-{2-[5-(2-부틸펜타졸-1-일)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸}-(4-피리딘-3-일-부틸)아민
벤질-{2-[5-(2-부틸펜타졸-1-일)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸}아민(58mg)으로부터 출발하여 실시예 3.2D에 기술된 바와 같이 필수적으로 제조하여 표제 화합물(43mg)을 수득한다.
단계 3.3G: {2-[5-(2-부틸펜타졸-1-일)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸}-(4-피리딘-3-부틸)아민
벤질-{2-[5-(2-부틸펜타졸-1-일)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸} -(4-피리딘-3-일-부틸)아민(43mg)으로부터 출발하여 실시예 3.2I에 기술된 바와 같이 필수적으로 제조하여 표제 화합물(34mg)을 수득한다. m/e=522(M+H).
실시예 3.4
{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(5-이소부틸-[1,2,4]옥사디졸-3-일)-1H-인돌-3-일]에틸}-(4-피리딘-3-일-부틸)아민
단계 3.4A: {2-[5-시아노-2-(3,5-다메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸}카밤산 3급 부틸 에스테르
3-(2-아미노페닐)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-카보니트릴(실시예 3.2 단계 A에 따라서 필수적으로 제조됨)로부터 출발하여 실시예 3.3A에 기술된 바와 같이 필수적으로 제조하여 표제 화합물(300mg)을 수득한다.
단계 3.4B: {2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(N-하이드록시카밤이미도일)-1H-인돌-3-일]에틸}카밤산 3급 부틸 에스테르
탄산칼륨 725mg과 에탄올 7ml 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 273mg의 현탁액에 {2-[5-시아노-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸}카밤산 3급 부틸 에스테르(에탄올 5ml 중의 300mg)의 용액을 가하고 총량을 오일 욕에서 환류 가열한다. 21시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하여 고체를 제거한다. 여액을 진공하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트와 물에 분배한다. 유기 분획을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축물을 실리카 겔상(메틸렌 클로라이드:메탄올=92:8)에서 섬광 크로마토그패피로 정제하여 표제 화합물(105mg)을 수득한다.
단계 3.4C: {2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(5-이소부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]에틸}카밤산 3급 부틸 에스테르
이소발레산(메틸렌 클로라이드 4ml 중의 0.025ml)의 교반 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸(37.8mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(43.6mg)를 가하고 시약을 30분 동안 혼합한다. 이 시간에 {2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(N-하이드록시카밤이미도일)-1H-인돌-3-일]에틸}카밤산 3급 부틸 에스테르(메틸렌 클로라이드 3ml 중의 81mg)의 용액을 가하고 반응물을 실온에서 교반한다. 2시간 후에, 혼합물을 진공하에 농축시키고 실리카 겔상(메틸렌 클로라이드:메탄올=96:4)에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(81mg)을 수득한다.
단계 3.4D: 2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(5-이소부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]에틸아민
{2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(5-이소부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]에틸}카밤산 3급 부틸 에스테르(67mg)로부터 출발하여 실시예 3.3E에 기술된 바와 같이 필수적으로 제조하여 표제 화합물(48mg)을 수득한다.
단계 3.4E: 2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(5-이소부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]에틸}-(4-피리딘-3-일-부틸)아민
0℃에서 2-[2-(3,5-디메틸페닐)-5-(5-이소부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]에틸아민(클로로포름 1.5ml 중의 22mg)의 용액에 무수 황산마그네슘(38mg)에 이어서 4-(3-피리딜)-부탄알(11mg)을 가하고 혼합물을 저온에서 15분 동안 교반한다. 이 시간에 수소화붕소나트륨(메탄올 0.50ml 중의 3.7mg)를 가하고 혼합물을 0℃에서 교반한다. 30분 후에, 반응물을 물을 첨가하여 급냉시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 분획을 포화된 탄산칼륨 및 염수로 연속적으로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시킨다. 농축물을 실리카 겔상(메틸렌 클로라이드:메탄올=92:8)에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(26.5mg)을 수득한다. m/e=522(M+H).
실시예 3.5
(2-{2-(3,5-디메틸페닐)-5-[1-메틸-1-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-(4-피리딘-4-일-부틸)-아민
단계 3.5A: 2-[3-(2-3급-부톡시카보닐아미노에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
2-[3-(2-아미노에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르(실시예 2, 1.13g)로부터 출발하여 본질적으로 실시예 3.3A에 기술된 바와 같이 제조하여 표제 화합물(1.28g)을 수득한다.
단계 3.5B: 2-[3-(2-3급-부톡시카보닐아미노-에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로피온산
2-[3-(2-3급-부톡시카보닐아미노에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르(에탄올 25ml 중의 1.28g)의 교반된 용액에 0.5N 수산화나트륨 30mL를 가하고, 혼합물을 오일 욕에서 90℃로 가열한다. 30시간 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물로 희석하여 디에틸 에테르(3회)로 추출한다. 이어서, 0.5N 염산을 가하여 수성 층을 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물(1.23g)을 수득한다.
단계 3.5C: (2-{2-(3,5-디메틸페닐)-5-[1-(메톡시메틸카바모일)-1-메틸-에틸]-1H-인돌-3-일}에틸)카밤산 3급-부틸 에스테르
0℃에서 2-[3-(2-3급-부톡시카보닐아미노에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로피온산(N,N-디메틸포름아미드 15mL중의 1.23g)의 현탁액에 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 608mg, 4-메틸모르폴린 0.48mL 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 352mg을 가하고, 혼합물을 저온에서 교반시킨다. 15분 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC) 826mg을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온한다. 반응물을 3.5일 후에 진공하에 농축시켜 급냉시키고, 에틸 아세테이트에 재현탁시킨 다음 물, 0.3N 아황산나트륨, 물, 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 연속하여 세척한다. 유기 분획을 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축물을 실리카 겔상에서의 섬광 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트, 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(905mg)을 수득한다.
단계 3.5D: {2-[5-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸}카밤산 3급-부틸 에스테르
0℃에서 (2-{2-(3,5-디메틸페닐)-5-[1-(메톡시메틸카바모일)-1-메틸-에틸]-1H-인돌-3-일}에틸)카밤산 3급-부틸 에스테르(무수 테트라하이드로푸란 5mL 중의 296mg)의 용액에 테트라하이드로푸란 중의 1M 수소화알루미늄리튬 1.8mL를 가하고, 혼합물을 저온에서 교반시킨다. 1시간 후, 0.3M 아황산나트륨 수용액을 조심스럽게 가하여 반응물을 급냉시킨다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 분획을 0.3M 수성 아황산나트륨, 물 및 염수로 연속하여 세척한다. 이어서, 이것을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨 다음, 실리카 겔상에서의 섬광 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트= 85:15)에 의해 정제하여 표제 화합물(253mg)을 수득한다.
단계 3.5E: (2-{2-(3,5-디메틸페닐)-5-[1-메틸-1-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸]-1H-인돌-3-일}에틸)카밤산 3급-부틸 에스테르
{2-[5-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]에틸}카밤산 3급-부틸 에스테르(메탄올 15mL 중의 475mg)의 용액에 피루브산 알데히드의 40% 수용액 1mL를 가한 다음 수산화암모늄 2.2mL를 가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 2일 후, 40% 수성 피루브산 알데히드(0.50mL) 및 수산화암모늄(1.1mL)의 추가의 분획을 가한다. 최종적으로 4일 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 재용매화시킨 다음, 물 및 염수로 연속하여 세척한다. 합한 유기물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축물을 실리카 겔상에서의 섬광 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트= 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물(402mg)을 수득한다.
단계 3.5F: 2-{2-(3,5-디메틸페닐)-5-[1-메틸-1-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸]-1H-인돌-3-일}에틸아민
(2-{2-(3,5-디메틸페닐)-5-[1-메틸-1-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸]-1H-인돌-3-일}에틸)카밤산 3급-부틸 에스테르(353mg)로부터 출발하여 본질적으로 실시예 3.3E에 기술된 바와 같이 제조하여 표제 화합물(198mg)을 수득한다.
단계 3.5G: (2-{2-(3,5-디메틸페닐)-5-[1-메틸-1-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에틸)-(4-피리딘-4-일-부틸)-아민
2-{2-(3,5-디메틸페닐)-5-[1-메틸-1-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸]-1H-인돌-3-일}에틸아민(97mg)으로부터 출발하고 4-피리딘-4-일 부티르알데히드를 사용하여 본질적으로 실시예 3.2D에 기술된 바와 같이 제조하여 표제 화합물(73mg)을 수득한다. m/e=520(M+1).
실시예 3.1 내지 3.5에 기술된 방법과 유사한 공정에 따라, 다음과 같은 화합물을 제조한다:
실시예 4
1-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일)-2-{2-(3,5-디메틸페닐)-3-[2-(1,1-디메틸-4-피리딘-4-일-부틸아미노)-에틸]-1H-인돌-5-일}-2-메틸-프로판-1-온
단계 4A: 1-(3-메틸-부트-2-에닐)-테트라하이드로티오페니움 브로마이드
0℃에서 프레닐 브로마이드(무수 테트라하이드로푸란 10mL 중의 2.9g)의 용액에 테트라하이드로티오펜 1.8mL를 가하고, 혼합물을 실온으로 가온한다. 22시간 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류하는 출발 물질을 톨루엔으로 공비 제거하여 백색 고체로서 조 표제 화합물(2.2g)을 수득한다.
단계 4B: 4-[3-(2-메틸프로페닐)옥시라닐]피리딘
0℃에서 1-(3-메틸-부트-2-에닐)-테트라하이드로티오페니움 브로마이드(무수 테트라하이드로푸란 5mL 중의 381mg)의 현탁액에 피리딘-4-카복스알데히드 0.31mL를 가한 다음 수소화나트륨 111mg을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온한다. 1.5시간 후, 또다른 피리딘-4-카복스알데히드 0.15mL를 가하고, 30분 후 물을 가하여 반응물을 급냉시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 분획을 포화된 수성의 중탄산나트륨으로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시킨다. 실리카 겔상에서의 섬광 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 1:2)에 의해 농축물을 정제하여 표제 화합물(138mg)을 수득한다.
단계 4C: 1-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일)-2-{2-(3,5-디메틸페닐)-3-[2-(4-하이드록시-1,1-디메틸-4-피리딘-4-일-부트-2-에닐아미노)에틸]-1H-인돌-5-일}-2-메틸프로판-1-온
2-[3-(2-아미노에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-1-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일)-2-메틸프로판-1-온의 용액(본질적으로 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조, 무수 테트라하이드로푸란 6mL 중의 70mg)에 테트라하이드로푸란 중의 4-[3-(2-메틸프로페닐)옥시라닐]피리딘 86mg의 용액 2mL를 가한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 24mg을 가하고, 혼합물을 오일 욕에서 65℃로 가열한다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서의 섬광 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올, 92:8에 이어서 88:12)에 의해 정제하여 표제 화합물(91mg)을 수득한다.
단계 4D: 1-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일)-2-{2-(3,5-디메틸페닐)-3-[2-(1,1-디메틸-4-피리딘-4-일-부틸아미노)-에틸]-1H-인돌-5-일}-2-메틸-프로판-1-온
0℃에서 1-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일)-2-{2-(3,5-디메틸페닐)-3-[2-(4-하이드록시-1,1-디메틸-4-피리딘-4-일-부트-2-에닐아미노)에틸]-1H-인돌-5-일}-2-메틸프로판-1-온(무수 테트라하이드로푸란 2mL 및 에틸 아세테이트 2mL의 혼합물 중의 27mg)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 0.010mL를 가한 후 트리에틸아민 0.009mL를 가하고, 혼합물을 저온에서 교반한다. 15분 후, 탄소상의 수산화팔라듐 28mg과 함께 아세트산 0.030mL를 가한다. 반응 플라스크를 수소 기구로 장착시키고 진공화하고 및 수소로 재충전(3회)하여 실온에서 교반한다. 8시간 후, 반응물을 질소로 플러싱시키고, 규조토 상에서 여과하여 진공하에 농축시킨다. 실리카 겔상에서의 섬광 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올:수산화암모늄, 94:6:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(15mg)을 수득한다. m/e=591(M+H).
실시예 4 및 2에 기술된 방법과 유사한 공정에 따라, 다음과 같은 화합물을 제조한다:
실시예 5.1
1-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일)-2-{2-(3,5-디메틸페닐)-3-[1-메틸-2-(4-피리딘-4-일-부틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일}-2-메틸프로판-1-온
단계 5.1A: 2-메틸사이클로프로판카복실산 N-메톡시-N-메틸-아미드
0℃에서 2-메틸사이클로프로판카복실산(벤젠 200ml와 N,N-디메틸포름아미드 2ml의 혼합물 중의 10g)의 용액에 옥살릴 클로라이드 10.5ml를 가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 30분 동안 가온시킨다. 이 시간 동안, N,O-디메틸하이드로실아민 하이드로클로라이드 14.6g을 가한 다음 트리에틸아민 41ml를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화된 중탄산나트륨을 가하여 급냉시킨다. 수성 분획을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기물을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 진공하에 농축시킨다. 생성물을 감압하에 증류시켜 정제하여 오일로서 8.9g을 수득한다.
단계 5.1B: (3,5-디메틸페닐)-(2-메틸사이클로프로필)메탄온
-78℃에서 5-브로모-메타-크실렌(무수 테트라하이드로푸란 120ml 중의 5.7ml)의 용액에 헥산 중의 n-부틸리튬 1.4M 용액 30.6ml를 가하고 혼합물을 저온에서 교반한다. 15분 후에, 2-메틸사이클로프로판카복실산 N-메톡시-N-메틸-아미드(테트라하이드로푸란 50ml 중의 5.0g)의 용액을 5분 동안 적가한 다음, 혼합물을 서서히 실온으로 가온시킨다. 1시간 후에, 반응물을 2N 염산 20ml와 물 40ml를 가하여 급냉시킨다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고 포화된 충탄산나트륨 및 염수로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시켜 (조) 표제 화합물을 6.95g 수득한다.
단계 5.1C: 2-[3-(2-아미노-1-메틸에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르
2-(4-하이드라지노페닐)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르(n-부탄올 20ml 중의 5.7g)의 용액에 (3,5-디메틸페닐)-(2-메틸사이클로프로필)메탄온 4g에 이어서, 농축 염산 1.3ml를 가하고 혼합물을 오일 욕에서 110℃로 가열한다. 16시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 0.5N 수산화나트륨, 물 및 염수로 연속적으로 세척한다. 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 실리카 겔상(메틸렌 클로라이드:메탄올=95:5)에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.5g)을 수득한다.
단계 5.1D: 2-{2-(3,5-디메틸페닐)-3-[1-메틸-2-(4-피리딘-4-일-부틸아미노)-에틸]-1H-인돌-5-일}-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르
2-[3-(2-아미노-1-메틸에틸)-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르(233mg)로부터 실시예 2의 단계 A에서 기술한 바와 같이 필수적으로 제조하여 표제 화합물(258mg)을 수득한다.
단계 5.1E: 2-[3-{2-[벤질옥시카보닐-(4-피리딘-4-일-부틸)-아미노]-1-메틸-에틸}-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르
2-{2-(3,5-디메틸페닐)-3-[1-메틸-2-(4-피리딘-4-일-부틸아미노)-에틸]-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르(258mg)로부터 실시예 2의 단계 B에서 기술한 바와 같이 필수적으로 제조하여 표제 화합물(240mg)을 수득한다.
단계 5.1F: 2-[3-{2-[벤질옥시카보닐-(4-피리딘-4-일-부틸)아미노]-1-메틸에틸}-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일}-2-메틸프로피온산
2-[3-{2-[벤질옥시카보닐-(4-피리딘-4-일-부틸)-아미노]-1-메틸-에틸}-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르(240mg)로부터 실시예 2의 단계 C에서 기술한 바와 같이 필수적으로 제조하여 표제 화합물(222mg)을 수득한다.
단계 5.1G: {2-[5-[2-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일)-1,1-디메틸-2-옥소-에틸]-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]프로필}-(4-피리딘-4-일-부틸)카밤산 벤질 에스테르
2-[3-{2-[벤질옥시카보닐-(4-피리딘-4-일-부틸)아미노]-1-메틸에틸}-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-5-일]-2-메틸프로피온산(91mg)으로부터 실시예 2의 단계 D에서 기술한 바와 같이 필수적으로 제조하여 표제 화합물(66mg)을 수득한다.
단계 5.1H: 1-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일)-2-{2-(3,5-디메틸페닐)-3-[1-메틸-2-(4-피리딘-4-일-부틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일}-2-메틸프로판-1-온
{2-[5-[2-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7일)-1,1-디메틸-2-옥소-에틸]-2-(3,5-디메틸페닐)-1H-인돌-3-일]프로필}-(4-피리딘-4-일-부틸)카밤산 벤질 에스테르(62mg)로부터 실시예 2의 단계 E에서 기술한 바와 같이 필수적으로 제조하여 표제 화합물(27mg)을 수득한다. m/e=577(M+H).
실시예 5.2
1-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일)-2-[2-(3,5-디메틸페닐)-3-[2-[메틸-[4-(피리딘-4-일)부틸]아미노]에틸]-1H-인돌-5-일)-2-메틸프로판-1-온
1-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일)-2-[2-(3,5-디메틸페닐)-3-[2-[4-(피리딘-4-일)부틸아미노]에틸]-1H-인돌-5-일)-2-메틸프로판-1-온(실시예 2에서 기술된 바와 같이 필수적으로 제조됨) 120mg(0.21mmol), 파라포름알데히드 63.0mg(2.1mmol) 및 분말화된 3Å 분자체 200mg을 함유하는 무수 플라스크를 격벽을 사용하여 부착시키고 질소로 철저하게 퍼징시킨다. 이어서, 메탄올 5ml와 빙초산 0.121ml(126.1mg, 2.1mmol)를 가하고 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 수소화시아노붕소나트륨 52.8mg(0.84mmol)를 가한 다음, 추가로 25분 동안 무수 테트라하이드로푸란 2.5ml를 가한다. 1일 후에, 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 메틸렌 클로라이드로 철저히 세척한다. 여액을 분별 깔때기에서 물과 함께진탕시킨다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 추가로 3회 추출한다. 합한 유기 분획을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상(99:1:0.1 내지 95:5:0.5의 CH2Cl2-MeOH-농축 NH4OH에서 구배 용출)에서 섬광 크로마토그래피하여 95:5:0.5의 CH2Cl2-MeOH-농축 NH4OH에서의 TLC에 의해 균질한 황색의 경질 발포체를 95.4mg(79%) 수득한다. 500MHz1H NMR(CDCl3)은 지정된 구조와 일치한다. 질량 스펙트럼(ESI): m/e=577.5(M+H).
실시예 5.1 및 5.2에 기술된 방법과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조한다:
실시예 6
실시예 1 내지 5에 기술된 바와 같은 방법과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조한다:

Claims (23)

  1. 화학식Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염 및/또는 이의 수화물 또는, 경우에 따라, 이의 기하 이성체 또는 광학 이성체 또는 라세미체 혼합물.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서
    A는 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 치환된 C3-C7사이클로알킬, C3-C6알케닐, 치환된 C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 치환된 C3-C6알키닐, C1-C6알콕시, 또는 C0-C5알킬-S(O)n-C0-C5알킬, C0-C5알킬-O-C0-C5알킬, C0-C5알킬-NR18-C0-C5알킬(여기서, R18과 C0-C5알킬은 결합하여 환을 형성할 수 있다),또는 단일 결합이고,
    R0은 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬(여기서, 치환체는 다음에서 정의하는 바와 같다), 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬 또는 치환된 아르알킬(여기서, 치환체는 R3, R4및 R5에 대하여 정의한 바와 같다)이고,
    R1은
    R2는 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬-OR11, C1-C6(NR11R12), C1-C6(CONR11R12) 또는 C(NR11R12)NH이고,
    R2및 A는 함께 5 내지 7원 환을 형성하고,
    R3, R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 치환된 C2-C6알케닐, CN, 니트로, C1-C3퍼플루오로알킬, C1-C3퍼플루오로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, R11O(CH2)P-, R11C(O)O(CH2)P-, R11OC(O)(CH2)P-, (CH2)PS(O)nR17(여기서, R17은 수소, C1-C6알킬, C1-C3퍼플루오로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다), -(CH2)PC(O)NR11R12또는 할로겐이고,
    R3및 R4는 함께 탄소수 3 내지 7의 카보사이클릭 환을 형성하거나, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R6은 수소, C1-C6알킬, 2치환된 C1-C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1-C3퍼플루오로알킬, CN, NO2, 할로겐, R11O(CH2)P-, NR21C(O)R20, NR21C(O)NR20R21또는 SOnR20이고,
    R7은 수소, C1-C6알킬 또는 치환된 C1-C6알킬이고(단, X가 수소 또는 할로겐이 아닌 경우, R7은 존재하지 않는다),
    R8은 C(O)OR20, C(O)NR20R21, NR20R21, C(O)R20, NR21C(O)R20, NR21C(O)NR20R21, NR20S(O)2R21, NR21S(O)2NR20R21, OC(O)R20, OC(O)NR20R21, OR20, SOnR20, S(O)nNR20R21, 치환되지 않거나 R3, R4및 R5로 치환될 수 있고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환, C1-C6알킬 또는 치환된 C1-C6알킬이거나,
    R7및 R8은 함께 치환되지 않거나 R3, R4및 R5로 치환될 수 있고 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R9및 R9a는, m이 0이 아닌 경우, 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 아르알킬 또는 치환된 아르알킬이거나,
    R9및 R9a는, m이 0이 아닌 경우, 함께 3 내지 7원 카보사이클릭 환 또는을 형성하고,
    R9및 A는, m이 0이 아닌 경우, 함께 3 내지 7개의 탄소원자와 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환을 형성하거나,
    R10및 R10a는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬 또는 치환된 아르알킬이거나,
    R10및 R10a는 함께 3 내지 7원 카보사이클릭 환 또는을 형성하고,
    R9및 R10은, m이 0이 아닌 경우, 함께 탄소수 3 내지 7의 카보사이클릭 환을 형성하거나, 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성하거나,
    R9및 R2는, m이 0이 아닌 경우, 함께 3 내지 7개의 탄소원자와 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성하거나,
    R10및 R2는 함께 3 내지 7개의 탄소원자와 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R10및 A는 함께 3 내지 7개의 탄소원자와 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성하거나,
    R11및 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 3 내지 7원 카보사이클릭 환 또는 치환된 3 내지 7원 카보사이클릭 환이고,
    R11및 R12는 함께 치환되지 않거나 치환된 3 내지 7원 환을 형성할 수 있고,
    R13은 수소, OH, NR7R8, NR11SO2(C1-C6알킬), NR11SO2(치환된 C1-C6알킬), NR11SO2(아릴), NR11SO2(치환된 아릴), NR11SO2(C1-C3퍼플루오로알킬), SO2NR11(C1-C6알킬), SO2NR11(치환된 C1-C6알킬), SO2NR11(아릴), SO2NR11(치환된 아릴), SO2NR11(C1-C3퍼플루오로알킬), SO2NR11(C(O)C1-C6알킬), SO2NR11(C(O)-치환된 C1-C6알킬), SO2NR11(C(O)-아릴), SO2NR11(C(O)-치환된 아릴), S(O)n(C1-C6알킬), S(O)n(치환된 C1-C6알킬), S(O)n(아릴), S(O)n(치환된 아릴), C1-C3퍼플루오로알킬, C1-C3퍼플루오로알콕시, C1-C6알콕시, 치환된 C1-C6알콕시, COOH, 할로겐, NO2또는 CN이고,
    R14및 R15는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 치환된 C2-C6알케닐, CN, 니트로, C1-C3퍼플루오로알킬, C1-C3퍼플루오로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, R11O(CH2)P-, R11C(O)O(CH2)P-, R11OC(O)(CH2)P-, -(CH2)PS(O)nR17(여기서, R17은 수소, C1-C6알킬, C1-C3퍼플루오로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다), -(CH2)PC(O)NR11R12또는 할로겐이고,
    R16은 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬 또는 N(R11R12)이고,
    R18은 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C(O)OR11, C(O)NR11R12, C(O)R11또는 S(O)nR11이고,
    R19는 R13및 R14의 정의 중의 하나와 같고,
    R20및 R21은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 3 내지 7원 카보사이클릭 환, 치환된 3 내지 7원 카보사이클릭 환, 치환되지 않거나 R3, R4및 R5로 치환될 수 있고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환, 또는 치환되지 않거나 R3, R4및 R5로 치환될 수 있고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환으로 치환된 C1-C6알킬이고,
    R20및 R21은 함께 치환되지 않거나 치환될 수 있는 3 내지 7원 환을 형성하고,
    X는 N, O, S(O)n, C(O), (CR11R12)P, R8에 대한 단일결합,C2-C6알케닐, 치환된 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 또는 치환된 C2-C6알키닐이고, X가 O, S(O)n, C(O) 또는 CR11R12인 경우, 단지 R8만이 가능하고,
    Z는 O, S 또는 NR11이고,
    m은 0 내지 3이고,
    n은 0 내지 2이고,
    p는 0 내지 4이고,
    알킬, 사이클로알킬, 알케닐 및 알키닐 치환체는 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 하이드록시, 옥소, 시아노, C1-C6알콕시, 플루오로, C(O)OR11, 아릴 C1-C3알콕시 및 치환된 아릴 C1-C3알콕시로부터 선택되고, 아릴 치환체는 R3, R4및 R5에 대하여 정의한 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서, 다음과 같은 화학식의 화합물.
    위의 화학식에서,
    R1및 X-R7,R8은 아래 표에 나타낸 바와 같다:
  3. 제1항에 있어서, 다음과 같은 화학식의 화합물.
    위의 화학식에서,
    R1및 X-R7,R8은 아래 표에 나타낸 바와 같다:
  4. 제1항에 있어서, 다음과 같은 화학식의 화합물.
    위의 화학식에서,
    R1및 X-R7,R8은 아래 표에 나타낸 바와 같다:
  5. 제1항에 있어서, 다음과 같은 화학식의 화합물.
    위의 화학식에서,
    A, R1및 X-R7,R8은 아래 표에 나타낸 바와 같다:
  6. 제1항에 있어서, 다음과 같은 화학식의 화합물.
    위의 화학식에서,
    R1, R2, R9, R9a, R10, R10a, X-R7R8및 A는 아래 표에 나타낸 바와 같다:
  7. 제1항에 있어서, 다음과 같은 화학식의 화합물.
    위의 화학식에서,
    R1, R2, R9, R9a, R10, R10a, X-R7R8및 A는 아래 표에 나타낸 바와 같다:
  8. 제1항에 따르는 화합물 유효량과 약제학적으로 허용되는 이의 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 고나도트로핀 분비 호르몬으로 인한 질환을 앓고 있는 피검자에게 제1항에 따르는 화합물을 유효량 투여함을 포함하여, 피검자에게서 고나도트로핀 분비 호르몬을 길항시키는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 고나도트로핀 분비 호르몬으로 인한 질환이 성-호르몬 관련 상태인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 고나도트로핀 분비 호르몬으로 인한 질환이 성-호르몬 의존성 암, 양성 전립선 과영양 또는 자궁 근종인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 성 호르몬 의존성 암이 전립선 암, 자궁 암, 유방 암 및 뇌하수체 성선자극세포 선종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  13. 제10항에 있어서, 성 호르몬 관련 상태가 자궁내막증, 다낭 난소 질환, 자궁 유섬유 및 조발 청춘기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  14. 제1항에 따르는 화합물을 피검자에게 유효량 투여함을 포함하여, 피검자를 피임시키는 방법.
  15. 제1항에 따르는 화합물을 피검자에게 유효량 투여함을 포함하여, 피검자의 홍반성 낭창을 치료하는 방법.
  16. 제1항에 따르는 화합물을 피검자에게 유효량 투여함을 포함하여, 피검자의 감응성 장 증후군을 치료하는 방법.
  17. 제1항에 따르는 화합물을 피검자에게 유효량 투여함을 포함하여, 피검자의 월경전기 증후군을 치료하는 방법.
  18. 제1항에 따르는 화합물을 피검자에게 유효량 투여함을 포함하여, 피검자의 조모증을 치료하는 방법.
  19. 성장 호르몬의 내생적 생성 또는 분비를 자극하는 화합물 유효량과 제1항에 따르는 화합물 유효량을 피검자에게 투여함을 포함하여, 피검자의 짧은 체세 또는 성장 호르몬 결핍을 치료하는 방법.
  20. 제1항에 따르는 화합물을 피검자에게 유효량 투여함을 포함하여, 피검자의 수면 장해(예: 수면 질식)를 치료하는 방법.
  21. 성장 호르몬의 내생적 생성 또는 분비를 자극하는 화합물 유효량과 불활성 담체를 제1항에 따르는 화합물과 배합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제1항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 이의 담체를 배합하여 제조한 약제학적 조성물.
  23. 제1항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 배합함을 포함하여, 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
KR1019980704413A 1995-12-14 1996-12-10 고나도트로핀 분비 호르몬의 길항제 KR19990072101A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US863395P 1995-12-14 1995-12-14
US60/008,633 1995-12-14
JP9603242.0 1996-02-16
GBGB9603242.0A GB9603242D0 (en) 1996-02-16 1996-02-16 Antagonists of gonadotropin releasing hormone
PCT/US1996/019444 WO1997021704A1 (en) 1995-12-14 1996-12-10 Antagonists of gonadotropin releasing hormone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR19990072101A true KR19990072101A (ko) 1999-09-27

Family

ID=26308721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980704413A KR19990072101A (ko) 1995-12-14 1996-12-10 고나도트로핀 분비 호르몬의 길항제

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0873336B1 (ko)
JP (2) JP3230818B2 (ko)
KR (1) KR19990072101A (ko)
CN (1) CN1208412A (ko)
AT (1) ATE215081T1 (ko)
AU (1) AU707641B2 (ko)
CA (1) CA2240108A1 (ko)
CZ (1) CZ183998A3 (ko)
DE (1) DE69620241T2 (ko)
EA (1) EA000992B1 (ko)
EE (1) EE9800173A (ko)
ES (1) ES2174129T3 (ko)
HU (1) HUP9903671A3 (ko)
IL (1) IL124459A0 (ko)
NO (1) NO982729L (ko)
NZ (1) NZ325569A (ko)
PL (1) PL327146A1 (ko)
SK (1) SK77298A3 (ko)
WO (1) WO1997021704A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101139148B1 (ko) * 2003-07-07 2012-04-26 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 고나도트로핀-방출 호르몬 수용체 길항제로서의피리미딘-2,4-디온 유도체

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT675110E (pt) * 1994-04-01 2002-11-29 Lilly Co Eli 1h-indole-3-glioxilamidas inibidoras da spla2
AU704937B2 (en) * 1995-12-14 1999-05-06 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6200957B1 (en) * 1995-12-14 2001-03-13 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CA2292881A1 (en) * 1997-06-05 1998-12-10 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002502422A (ja) * 1997-06-05 2002-01-22 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ゴナドトロピン放出ホルモンの拮抗薬
EP0994708A1 (en) * 1997-06-05 2000-04-26 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU1197299A (en) * 1997-10-28 1999-05-17 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO1999021553A1 (en) * 1997-10-28 1999-05-06 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6017944A (en) * 1997-10-28 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002503661A (ja) * 1998-02-11 2002-02-05 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
US5955440A (en) * 1998-03-27 1999-09-21 Abbott Laboratories Macrolide LHRH antagonists
US5972898A (en) * 1998-03-27 1999-10-26 Abbott Laboratories 3',3-N-bis-substituted macrolide LHRH antagonists
AU3118399A (en) * 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
DE19815060A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-14 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Präparate zur Therapie von Nebenwirkungen während und/oder nach einer GnRHa-Therapie
US6387885B1 (en) * 1998-08-26 2002-05-14 Abbott Laboratories 3′,3′-N-bis-desmethyl-3′-N-cycloalkyl erythromycin derivatives as LHRH antagonists
US6020521A (en) * 1998-08-26 2000-02-01 Abbott Laboratories Macrolide LHRH antagonists
US6346534B1 (en) 1998-09-23 2002-02-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
US5981521A (en) * 1998-11-13 1999-11-09 Abbott Laboratories Tetrahydroisoquinoline derivatives as LHRH antagonists
US6537998B1 (en) 1999-10-15 2003-03-25 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
ES2383954T3 (es) 2000-01-25 2012-06-27 Neurocrine Biosciences, Inc Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de ganodotropina y métodos relacionados con ellos
GB0022670D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Astrazeneca Ab Molecules
SE0100566D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
SE0101692D0 (sv) 2001-05-14 2001-05-14 Astrazeneca Ab Compounds
CA2455235A1 (en) 2001-08-02 2003-02-13 Joseph Pontillo 1,2,4-triazin-3,5-diones as gonadotropin-releasing hormone receptor (gnrh) antagonists
JP2005500356A (ja) 2001-08-02 2005-01-06 ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド ゴナドトロピン放出ホルモンレセプターアンタゴニスト
AU2002324586B2 (en) 2001-08-02 2008-04-24 Neurocrine Biosciences, Inc. 1,3,5-triazine-2,4,6-triones, preparation and use as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
WO2003013528A1 (en) 2001-08-02 2003-02-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted pyridin-4-ones and their use as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists.
JP2005504034A (ja) 2001-08-02 2005-02-10 ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド ゴナドトロピン放出性ホルモンレセプターアンタゴニストとしてのピリジノン誘導体およびピリダジノン誘導体
AU2003202115A1 (en) 2002-02-12 2003-09-04 Pfizer Inc. Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (gnrh)
JP2005538064A (ja) 2002-06-13 2005-12-15 ファイザー・インク 非ペプチドＧｎＲＨ剤、医薬組成物、およびそれらの使用方法
KR100392768B1 (ko) 2002-08-09 2003-07-28 에스케이 텔레콤주식회사 발신 교환기를 이용한 가입자 기반 링백톤 서비스 방법
KR100378891B1 (ko) 2002-08-09 2003-04-08 에스케이 텔레콤주식회사 플렉시블 페이징시의 가입자 기반 링백톤 서비스 방법
TW200407127A (en) 2002-08-21 2004-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0219472D0 (en) 2002-08-21 2002-10-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1532154B1 (en) 2002-08-21 2008-01-16 AstraZeneca AB Thieno-pyrrole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone
WO2004018459A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as gnrh inhibitors
TW200413351A (en) 2002-08-21 2004-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7010112B2 (en) 2002-09-05 2006-03-07 Sk Telecom Co., Ltd. Method of managing trunk and querying and ascertaining ring-back sound to provide ring-back sound in subscriber-based ring-back sound service
US7045527B2 (en) 2002-09-24 2006-05-16 Amgen Inc. Piperidine derivatives
AU2003251219A1 (en) * 2002-10-01 2004-04-23 Sk Telecom Co., Ltd Method for providing a subscriber-based ringback tone sound
KR100393552B1 (ko) * 2002-10-01 2003-08-02 에스케이 텔레콤주식회사 교환기 음원 송출을 통한 가입자 기반 링백톤 서비스 방법
KR100393553B1 (ko) 2002-10-18 2003-08-02 에스케이 텔레콤주식회사 착신 미가입자에 대한 발신시 가입자 기반 링백톤 서비스방법
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
CA2531507C (en) 2003-07-07 2013-10-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrimidine-2,4-dione derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
ATE557007T1 (de) 2003-07-07 2012-05-15 Neurocrine Biosciences Inc Arylpyrimidine geeignet zur behandlung von sexualhormonbedingten zuständen wie endometriose, prostatakrebs und dergleichen
US9012494B2 (en) 2004-05-07 2015-04-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
NZ553159A (en) 2004-08-30 2010-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv N-Adamantan-2-yl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
RU2386617C2 (ru) 2004-08-30 2010-04-20 Янссен Фармацевтика Н.В. ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКОГО ЛАКТАМА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 11-β-ГИДРОКСИСТЕРОИДНОЙ ДЕГИДРОГЕНАЗЫ
DE602005017159D1 (de) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren
BRPI0720004A2 (pt) 2006-12-07 2013-12-17 Hoffmann La Roche Derivados de espiro-piperidina como antagonista de receptor v1a
RU2009123133A (ru) * 2006-12-22 2011-01-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные спиро-пиперидина
CA2680769C (en) 2007-04-18 2015-10-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated fused ring derivative, pharmaceutical composition comprising the same, and use of the same for medical purposes
WO2009103652A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
KR101324414B1 (ko) 2008-10-09 2013-11-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 아밀로이드 베타의 조절자
CN102209537A (zh) 2008-11-10 2011-10-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 杂环γ分泌酶调节剂
TW201130854A (en) 2009-12-22 2011-09-16 Bayer Schering Pharma Ag Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
WO2012175514A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
CN102260208A (zh) * 2011-07-28 2011-11-30 海门慧聚药业有限公司 4-吡啶丁醇的制备新工艺
US20140315881A1 (en) * 2011-07-29 2014-10-23 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
AU2015308987B2 (en) 2014-08-26 2021-02-18 Betanien Hospital Methods, agents and compositions for treatment of inflammatory conditions
WO2019113693A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 Queen's University At Kingston Compounds and methods for inhibiting cyp26 enzymes

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4544663A (en) * 1984-05-07 1985-10-01 Sandoz, Inc. Indolamine derivatives as anti-fertility agents
US5030640A (en) * 1989-01-05 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Novel β-adrenergic agonists and pharmaceutical compositions thereof
TW449600B (en) * 1994-04-19 2001-08-11 Takeda Chemical Industries Ltd Condensed-ring thiophene derivatives, their production and use

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101139148B1 (ko) * 2003-07-07 2012-04-26 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 고나도트로핀-방출 호르몬 수용체 길항제로서의피리미딘-2,4-디온 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
AU1410697A (en) 1997-07-03
CZ183998A3 (cs) 1998-10-14
SK77298A3 (en) 1999-01-11
HUP9903671A2 (hu) 2001-10-28
JPH11506471A (ja) 1999-06-08
EE9800173A (et) 1998-12-15
AU707641B2 (en) 1999-07-15
NZ325569A (en) 2000-05-26
ATE215081T1 (de) 2002-04-15
EP0873336A1 (en) 1998-10-28
NO982729L (no) 1998-08-13
DE69620241D1 (de) 2002-05-02
ES2174129T3 (es) 2002-11-01
IL124459A0 (en) 1998-12-06
EP0873336B1 (en) 2002-03-27
JP2001106685A (ja) 2001-04-17
WO1997021704A1 (en) 1997-06-19
PL327146A1 (en) 1998-11-23
JP3230818B2 (ja) 2001-11-19
EA199800563A1 (ru) 1998-12-24
CA2240108A1 (en) 1997-06-19
DE69620241T2 (de) 2002-10-02
HUP9903671A3 (en) 2001-11-28
EA000992B1 (ru) 2000-08-28
MX9804765A (es) 1998-10-31
NO982729D0 (no) 1998-06-12
CN1208412A (zh) 1999-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR19990072101A (ko) 고나도트로핀 분비 호르몬의 길항제
JP3092946B2 (ja) ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤
AU704937B2 (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
KR19990072124A (ko) 고나도트로핀 방출 호르몬의 길항제
AU729663B2 (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1095038B1 (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5981550A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2001520996A (ja) 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
US6004984A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU728811B2 (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5985901A (en) Antagonists of gonadotropin releasing hormone

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid