JPH11506471A

JPH11506471A - ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤

Info

Publication number: JPH11506471A
Application number: JP9522124A
Authority: JP
Inventors: グーレツト，マーク; アシユトン，ウオレス・テイー; チユー，リン; フイツシヤー，マイケル・エイチ; ジロトラ，ナリンダー・エヌ; リン，ピーター; ワイブラツト，マシユー・ジエイ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-12-14
Filing date: 1996-12-10
Publication date: 1999-06-08
Anticipated expiration: 2016-12-10
Also published as: JP3230818B2; NO982729L; KR19990072101A; PL327146A1; SK77298A3; EA000992B1; EP0873336A1; HUP9903671A3; IL124459A0; CA2240108A1; WO1997021704A1; DE69620241T2; ATE215081T1; EP0873336B1; JP2001106685A; EA199800563A1; AU1410697A; EE9800173A; CN1208412A; ES2174129T3

Abstract

(57)【要約】ＧｎＲＨの拮抗剤として有用であり、従って男性及び女性の種々の性ホルモン関連及び他の症状の治療に有用であり得る、式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容し得る塩を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤発明の背景黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）とも称されるゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、ヒトの生殖において重要な役割を果たすデカペプチドである。該ホルモンは、視床下部から放出され、下垂体に作用して黄体化ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成及び分泌を刺激する。下垂体から放出されるＬＨは、主として男性及び女性の性腺ステロイド産生の調節に関与し、ＦＳＨは、男性の精子形成や女性の卵胞の発育を調節する。ＧｎＲＨ作用剤及び拮抗剤はＬＨ／ＦＳＨ放出の阻害を必要とする特定の症状の治療に有効であることが証明されている。特に、ＧｎＲＨを用いた療法は、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、多のう胞性卵巣疾患、思春期早発症及び数種の性腺ステロイド依存性腫瘍形成、特に、前立腺ガン、乳ガン及び卵巣ガンの治療に有効であることが証明されている。ＧｎＲＨ作用剤及び拮抗剤は、種々の補助授精法（assisted fertilization techniques）にも利用されており、男性及び女性の潜在的避妊薬として検討されている。さらに、ＧｎＲＨ作用剤及び拮抗剤は、下垂体性腺刺激ホルモン分泌腺腫、睡眠無呼吸症候群のような睡眠障害、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、（男性型）多毛症の治療や、成長ホルモン欠損児の成長ホルモン療法の佐剤として、またネズミ型狼ろうの治療にも有効であり得ることが示された。本発明の化合物は、ビスホスホネート（ビスホスホン酸）や、成長ホルモン分泌促進剤（例えば、ＭＫ−０６７７）のような他の薬剤と組み合わせて、カルシウム、リン及び骨代謝障害の治療及び予防、特に、ＧｎＲＨ拮抗剤を用いた療法中の骨欠損（bone loss）の予防に用い得、また、エストロゲン剤、プロゲステロン剤、抗エストロゲン剤、抗プロゲスチン剤及び／又はアンドロゲン剤と組み合わせて、ＧｎＲＨ拮抗剤を用いた療法中の骨欠損や体熱感のような性機能低下症状の予防又は治療に用いることもできる。さらに、本発明の化合物は、フィナステライド（finasteride）又はエプリステライド（epristeride）のような５α−レダクターゼ２阻害剤；ＷＯ９３／２３４２０号及びＷＯ９５／１１２５４号に開示されている４，７β−ジメチル− ４−アザ −５α−コレスタン−３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル− １６β―（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン及び３−オキソ−４ −アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタンのような５α−レダクターゼ１阻害剤；ＷＯ９５／０７９２７号に開示されている３−オキソ−４−アザ−１７β−（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５α−アンドロスタンのような５α−レダクターゼ１及び５α− レダクターゼ２の二重阻害剤；フルタミド、カソデッタス（casodex）及び酢酸シプロテロンのような抗アンドロゲン剤や、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン（doxazosin）、タムスロシン（tamsulosin）及びアルフゾシン（alfuzosin ）のようなα−１ブロッカーと同時投与し得る。さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン又は成長ホルモン分泌促進剤と組み合わせて用いて、成長ホルモン欠損児の思春期を遅らせて、思春期に、骨端が融合して成長が停まる前に該児童の身長を伸び続けさせることができる。一般に用いられているＧｎＲＨ拮抗剤はＧｎＲＨ様デカペプチドであり、恐らくその経口活性の低さのために、通常、静脈内又は皮下投与されている。該拮抗剤は一般に、１位、２位、３位、６位及び１０位でアミノ酸置換されている。非ペプチドＧｎＲＨ拮抗剤は経口投与し得るという点で有利であると考えられる。非ペプチドＧｎＲＨ拮抗剤は、ヨーロッパ特許出願第０２１９２９２号及びＢ．Ｄｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，２０３６−２０３８（１９８９）や、（ＴａｋｅｄａＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．の）ＷＯ９５／２８４０５号、ＷＯ９５／２９９００号及びＥＰ０６７９６４２号に記載されている。当業界で公知の置換インドールとしては、以下の特許及び特許出願に記載のものが挙げられる。米国特許第５，０３０，６４０号は、強力なβ−作用剤である α−複素環式エタノールアミノアルキルインドールを開示している。米国特許第４，５４４，６６３号は、男性の授精阻止薬として有用であると考えられるインドールアミン誘導体を開示している。ＷＯ９０／０５７２１号は、糖尿病薬、抗肥満症薬及び抗かゆ状硬化症薬として有用なα−アミノ−インドール−３−酢酸を開示している。仏国特許第２，１８１，５５９号は、鎮静、神経弛緩、鎮痛、血圧降下、抗セロトニン及び抗アドレナリン活性を有するインドール誘導体を開示している。ベルギー国特許第８７９３８１号は、高血圧症、レイノー病及び片頭痛の治療に用いられる心血管剤としての３−アミノアルキル−１Ｈ−インドール−５−チオアミド及びカルボキサミド誘導体を開示している。発明の要旨本発明は、男性及び女性の種々の性ホルモン関連症状の治療に用い得るＧｎＲＨの非ペプチド拮抗剤である化合物、該化合物の製造法、並びに哺乳動物に用いるための該化合物を含む医薬組成物及び該組成物の製造法に関する。本発明の化合物は、ＧｎＲＨホルモン拮抗剤としての活性を有しているために、男性及び女性における種々の性ホルモン関連症状の治療に有用である。該症状には、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、多のう胞性卵巣疾患、（男性型）多毛症、思春期早発症や、特に、前立腺ガン、乳ガン及び卵巣ガンのような性腺ステロイド依存性腫瘍形成、性腺刺激ホルモン分泌腺腫、睡眠無呼吸症候群、過敏性脱症候群、月経前症候群、並びに良性前立腺過形成が含まれる。該化合物はさらに、成長ホルモン欠損及び低身長の治療に対する佐剤として、また、エリテマトーデスの治療にも有用である。さらに、本発明の化合物は、体外授精においても、避妊薬としても有用であり得る。該化合物は、アンドロゲン剤、エストロゲン剤、プロゲステロン剤、抗エストロゲン剤及び抗プロゲストゲン剤と組み合わせると、子宮内膜症、平滑筋腫の治療及び避妊にも有用であり得る。該化合物は、テストステロン又は他のアンドロゲン剤若しくは抗プロゲストゲン剤と組み合わせると、男性の避妊薬としても有用であり得る。また、該化合物は、エナラプリル又はカプトプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害剤、ロサルタン（Losartan ）のようなアンギオテンシンIIレセプター拮抗剤又はレニン阻害剤と組み合わせて、子宮平滑筋腫の治療にも用い得る。さらに、本発明の化合物は、ビスホスホネート（ビスホスホン酸）及び他の薬剤と組み合わせて、カルシウム、リン及び骨代謝障害の治療及び予防、特にＧｎＲＨ拮抗剤を用いた療法中の骨欠損の予防に用い得、また、エストロゲン剤、プロゲステロン剤及び／又はアンドロゲン剤と組み合わせて、ＧｎＲＨ拮抗剤を用いた療法中の骨欠損又は体熱感のような性機能低下症状の予防又は治療にも用い得る。さらに、本発明の化合物は、フィナステライド又はエプリステライドのような５α−レダクターゼ２阻害剤；ＷＰ９３／２３４２０号及びＷＯ９５／１１２５４号に開示されている４，７β−ジメチル−４−アザ−５α− コレスタン−３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β― （４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン及び３−オキソ−４−アザー４，７β−ジメチル１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタンのような５ α−レダクターゼ１阻害剤；ＷＯ９５／０７９２７号に開示されている３−オキソ−４−アザ−１７β−（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５α−アンドロスタンのような５α−レダクターゼ１及び５α−レダクターゼ２の二重阻害剤；フルタミド、カソデッタス及び酢酸シプロテロンのような抗アンドロゲン剤や、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン及びアルフゾシンのようなα−１ブロッカーと同時投与し得る。また、本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン又は成長ホルモン分泌促進剤と組み合わせて用いて、成長ホルモン欠損児の思春期を遅らせて、思春期に、骨端が融合して成長が停まる前に該児童の身長を伸び続けさせることができる。発明の詳細な説明本発明は、一般式：〔式中、Ａは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、置換Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₀ −Ｃ₅アルキル−Ｓ（Ｏ）_n−Ｃ₀−Ｃ₅アルキル、Ｃ₀−Ｃ₅アルキル−Ｏ−Ｃ₀− Ｃ₅アルキル、Ｃ₀−Ｃ₅アルキル−ＮＲ₁₈−Ｃ₀−Ｃ₅アルキル（ここで、Ｒ₁₈及びＣ₀−Ｃ₅アは単結合であり；Ｒ₀は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換基は以下に定義の通りである）、アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラルキル（ここで、置換基はＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅に関して定義の通りである）であり；Ｒ₁は、であり；Ｒ₂は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルキル−ＯＲ₁₁、Ｃ₁−Ｃ₆（ＮＲ₁₁Ｒ₁₂ ）、Ｃ₁−Ｃ₆（ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂）又はＣ（ＮＲ₁₁Ｒ₁₂）ＮＨであり；Ｒ₂及びＡは一緒になって、５〜７個の原子からなる環を形成し；Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ₁₁Ｏ（ＣＨ₂）_p−、Ｒ₁₁Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂ ）_p−、Ｒ₁₁ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_nＲ₁₇、−（ＣＨ₂ ）_pＣ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂又はハロゲン（ここで、Ｒ₁₇は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、アリール又は置換アリールである）であり；Ｒ₃及びＲ₄は一緒になって、３〜７個の炭素原子からなる炭素環又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環を形成し；Ｒ₆は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、ハロゲン、Ｒ₁₁Ｏ（ＣＨ₂）_p−、ＮＲ₂₁Ｃ（Ｏ）Ｒ₂₀、ＮＲ₂₁Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂₀Ｒ₂₁又はＳＯ_nＲ₂₀であり；Ｒ₇は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、但し、Ｘが水素又はハロゲンのときは、Ｒ₇は存在せず；Ｒ₈は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂₀、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、Ｃ（Ｏ）Ｒ₂₀、ＮＲ₂₁Ｃ（Ｏ）Ｒ₂₀、ＮＲ₂₁Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、ＮＲ₂₀Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₂₁、ＮＲ₂ ₁ Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、ＯＣ（Ｏ）Ｒ₂₀、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、ＯＲ₂₀、ＳＯ_n Ｒ₂₀、Ｓ（Ｏ）_nＮＲ₂₀Ｒ₂₁、場合よってＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅で置換され得る、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む複素環若しくは二環式複素環、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；あるいは、Ｒ₇とＲ₈は一緒になって、場合によってＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅で置換され得る、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；ｍが０でない場合、Ｒ₉及びＲ_9aは独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラルキルであり；あるいは、ｍが０でない場合、Ｒ₉とＲ_9aは一緒になって、３〜７個ｍが０でない場合、Ｒ₉とＡは一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、Ｒ₁₀及びＲ_10aは独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラルキルであり；あるいは、Ｒ₁₀とＲ_10aは一緒になって、３〜７個の原子からなる炭ｍが０でない場合、Ｒ₉とＲ₁₀は一緒になって、３〜７個の炭素原子からなる炭素環又は１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、ｍが０でない場合、Ｒ₉とＲ₂が一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、Ｒ₁₀とＲ₂が一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；Ｒ₁₀とＡは一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、Ｒ₁₁及びＲ₁₂は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原子からなる炭素環又は３〜７個の原子を含む置換炭素環であり；Ｒ₁₁とＲ₁₂は一緒になって、３〜７個の原子を含む任意置換された環を形成し得；Ｒ₁₃は、水素、ＯＨ、ＮＲ₇Ｒ₈、ＮＲ₁₁ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＮＲ₁₁ ＳＯ₂（置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＮＲ₁₁ＳＯ₂（アリール）、ＮＲ₁₁ＳＯ₂（置換アリール）、ＮＲ₁₁ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（アリール）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（置換アリール）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁（Ｃ（Ｏ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁（Ｃ（Ｏ）−置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁（Ｃ（Ｏ）アリール）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁ （Ｃ（Ｏ）−置換アリール）；Ｓ（Ｏ）_n（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；Ｓ（Ｏ）_n（置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｓ（Ｏ）_n（アリール）、Ｓ（Ｏ）_n（置換アリール）、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、置換Ｃ₁ −Ｃ₆アルコキシ、ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＮＯ₂又はＣＮであり；Ｒ₁₄及びＲ₁₅は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ₁₁Ｏ（ＣＨ₂）_p−、Ｒ₁₁Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_p− 、Ｒ₁₁ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_nＲ₁₇、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂又はハロゲン（ここで、Ｒ₁₇は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₃ペルフルオロアルキル、アリール若しくは置換アリールである）であり；Ｒ₁₆は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はＮ（Ｒ₁₁Ｒ₁₂）であり；Ｒ₁₈は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₁、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁又はＳ（Ｏ）_nＲ₁₁であり；Ｒ₁₉は、Ｒ₁₃又はＲ₁₄の定義の通りであり；Ｒ₂₀及びＲ₂₁は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原子を含む炭素環、３〜７個の原子を含む置換炭素環、場合によってＲ₃ 、Ｒ₄及びＲ₅で置換され得る、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む複素環若しくは二環式複素環、又は場合によってＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅ で置換され得る、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む複素環若しくは二環式複素環で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ₂₀とＲ₂₁は一緒になって、場合によって置換される３〜７個の原子からなる環を形成し得；Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（Ｏ）、（ＣＲ₁₁Ｒ₁₂）_p、Ｒ₈への単結合、Ｃ₂ −Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル又は置換Ｃ₂− Ｃ₆アルキニルであり；ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（Ｏ）若しくはＣＲ₁₁Ｒ₁₂のときは、Ｒ₈のみが存在し得；Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ₁₁であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜２であり；ｐは０〜４であり；及び上記アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニルの置換基は、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フルオロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₁、アリールＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、置換アリールＣ₁−Ｃ₃アルコキシから選択され、上記アリールの置換基はＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅に関して定義されている通りである〕を有する化合物又はその医薬上許容し得る付加塩及び／又は水和物、あるいは、適当な場合には、その幾何若しくは光学異性体又はラセミ混合物に関する。特に断りのない限り、本明細書及び請求の範囲全体を通して以下の定義が適用される。どの変動成分（例えば、アリール、複素環、Ｒ₁など）も、任意の構成成分又は式Ｉ中に２度以上出現する場合、該変動成分の定義は、出現の都度、他のどの出現のときの定義からも独立している。また、置換基及び／又は変動成分の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。用語「アルキル」は、特定数の炭素原子からなる分枝鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、及びそれらの異性体、例えば、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソペンタン、イソヘキサンなどを包含するものとする。用語「アリール」には、フェニル及びナフチルが包含される。アリールとしてはフェニルが好ましい。用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含するものとする。用語「複素環」（heterocycle又はheterocyclic ring）は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７個の原子からなる全ての非芳香族複素環、例えば、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、ヒダントイン、バレロラクタム、ピロリジノンなどを包含するものとする。本明細書に用いられている用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物、及び直接又は間接に、特定の量の特定の成分を組み合わせて得られる任意の生成物を包含するものとする。また、上記の複素環式基の多くが２種以上の互変異性体形態で存在し得ることは当業者には周知である。そのような互変異性体は全て本発明の範囲内に包含されるものとする。本発明の化合物の光学異性体形態、即ち、エナンチオマー混合物（例えばラセミ化合物）又はジアステレオマー混合物及び個々のエナンチオマー又はジアステレオマーが包含される。これら個々のエナンチオマーは一般にその旋光度に応じて記号（＋）と（−）、（Ｌ）と（Ｄ）、（ｌ）と（ｄ）又はそれらの組み合わせにより表される。また、これらの異性体はその絶対立体配置に応じて、それそれ左及び直を意味する（Ｓ）と（Ｒ）により表すこともできる。個々の光学異性体は、慣用の分離法を用い、例えば、光学的に活性な適切な酸で処理し、ジアステレオマーを分離し、次いで所望の異性体を回収して製造し得る。また、非対称合成法に従って個々の光学異性体を製造することもできる。さらに、所与の化学式又は化学名は、その医薬上許容し得る付加塩及びその溶媒和物（例えば水和物）を包含する。本発明の化合物は、それ自体有効であるが、安定性、易結晶化性、高溶解度及び他の望ましい特性を得るために医薬上許容し得る付加塩の形態で配合及び投与し得る。本発明の化合物は、医薬上許容し得る塩の形態で投与し得る。用語「医薬上許容し得る塩」は、全ての許容し得る塩を包含するものとする。酸の塩の例としては、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、マロン酸、メタンスルホン酸の塩などがあり、該塩は、溶解度若しくは加水分解特性を変異させる剤形で用いることもできるし、持効製剤若しくはプロドラッグ製剤として用いることもできる。本発明の化合物の医薬上許容し得る塩としては、該化合物の特定の官能価に応じて、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛のような陽イオン、及びアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及びテトラメチルアンモニウムヒドロキシドのような塩基から形成されたものが含まれる。これらの塩は、標準的な手順に従い、例えば、遊離酸と適当な有機又は無機塩基とを反応させるか、あるいは遊離塩基と適当な有機又は無機酸とを反応させて製造し得る。また、酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、例えば、メチル、エチル、ブチル、アセテート、マレエート、ピバロイルオキシメチルなど及び当業界で公知のエステル類のような医薬上許容し得るエステルを用いて持効製剤又はプロドラッグ製剤用に溶解度又は加水分解特性を変えることができる。本発明の化合物は、その立体構造が式Ｉに示されている中心以外のキラル中心を有し得、従って、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のエナンチオマー又はジアステレオマーとして生成し得、そのような異性体形態物及びその混合物は全て本発明に包含される。さらに、本発明の化合物の結晶形態物には多形として存在し得るものがあり、そのような多形も本発明に包含されるものとする。また、本発明の化合物のなかには、水又は共通有機溶媒との溶媒和物を形成し得るものもある。そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、以下の反応図式に従って製造される。特に断りのない限り、全ての置換基は先に定義の通りである。反応図式Ａ反応図式Ａに示されているように、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中、２０〜６５℃、好ましくは６５℃の温度で１２〜４８時間、トリプタミン（１）をＮ−カルボキシフタルイミドで処理して、対応Ｎ−フタルイミドトリプタミン誘導体（２）を得る。該Ｎ−フタルイミドトリプタミン（２）を、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム又はその混合物のような不活性有機溶媒中、０〜２５℃で３０分〜４時間、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド、ピロリドンヒドロトリブロミドなどのような臭化剤で処理してさらに変性させると、２−ブロモトリプタミン（３）が得られる。該ブロミド（３）を、パラジウム（０）触媒、水性炭酸ナトリウムなどのような弱塩基や塩化リチウムのような塩化物源を用い、トルエン、ベンゼン、エタノール、プロパノール又はその混合物のような不活性溶媒中、２５〜１００℃、好ましくは８０℃の温度で１〜６時間、（実質的に、Ｓ．Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ；Ａ．Ｂ．Ｈｏｒｎｆｅｌｄｔ；Ｙ．Ｈ．Ｙａｎｇ，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｒ．１９８６，２６，３１１−３１４に記載のように製造した）アリールボロン酸（arylboronic acid）と反応させて、２ −アリールトリプタミン誘導体（４）を得る。最後に、（４）を、メタノール又はエタノールのような不活性溶媒中、０〜２５℃の温度で４〜２４時間、水性ヒドラジンで処理してフタルイミド基を除去し、トリプタミン（５）を得る。反応図式Ｂ反応図式Ｂに示されているように、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３ −エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのようなカップリング試薬を用い、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミンなどのような第３級アミン塩基を加えるか又は加えずに、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルボルムアミド又はその混合物のような不活性有機溶媒中、室温又は室温に近い温度で３〜２４時間、２−アリールトリプタミンをタイプ（６）のカルボン酸と縮合させて、対応アミド誘導体（７）を得る。あるいは、２ −アリールトリプタミン（５）を、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのような不活性有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのような第３級アミン塩基の存在下に、０〜２５℃の温度で３０分〜４時間、活性エステル又はタイプ（８）の酸塩化物で処理して、（７）を得ることもできる。反応図式Ｃ反応図式Ｃに示されているように、（７）のアミドカルボニルを、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのような不活性有機溶媒中、２５〜１００℃、好ましくは６５℃で１〜８時間、ボラン、水素化アルミニウムリチウム又は等価の水和物源で処理して還元し、対応アミン化合物（９）を得る。反応図式Ｄ反応図式Ｄに示されているように、２−アリールトリプタミン（５）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸などのような弱酸の存在下に、３Åモレキュラーシーブ又は硫酸マグネシウムのような乾燥剤や、ホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウムのような水和物源を加えるか又は加えずに、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム又はその混合物のような不活性有機溶媒中、０〜２５℃の温度で１〜１２時間、（１０）タイプのアルデヒド又はケトンで処理して変性させると、対応第２級又は第３級アミン誘導体（１１）が得られる。反応図式Ｅ反応図式Ｅに示されているように、アリールヒドラジン又はアリールヒドラジンヒドロクリリド（１２）を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールのような極性溶媒、好ましくはｎ−ブタノール中、７０〜１２０℃の温度で８〜２４時間、（１３）タイプのアリールシクロプロピルケトンで処理して、２−アリールトリプタミン（５）を得る。あるいは、アリールヒドラジン又はアリールヒドラジンヒドロクロリド（１２）を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ −ブタノール、ｔ−ブタノール又はその混合物のような極性溶媒中、室温で３０分〜２時間、４位に離脱基（塩化物、臭化物、ヨウ化物、Ｏ−メタンスルホネート、Ｏ−トリフルオロメタンスルホネートなど）を含む（１４）タイプのアリールブチルケトンで処理し、次いで、４〜２４時間、６５〜１００℃の温度に加熱すると、２−アリールトリプタミン（５）が生成する。反応図式Ｆ反応図式Ｆに示されているように、（１５）タイプのヨードアニリンを、トリエチルアミンのような不活性有機溶媒中、５０〜８８℃の温度で３０分〜５時間、アリールアセチレン、テトラキス（トリフェニルボスフィン）パラジウムのような適切なパラジウム（０）触媒、臭化第一銅のようなハロゲン化銅（Ｉ）と反応させ、ジアリールアセチレン（１６）を得る。該アセチレン（１６）を、アセトニトリルのような不活性有機溶媒中、５０〜８２℃の温度で３０分〜６時間、塩化パラジウム（II）又は酢酸パラジウム（II）のようなパラジウム（II）触媒で処理してさらに変性させると、２−アリールインドール（１７）が得られる。反応図式Ｇ反応図式Ｇに示されているように、２−アリールインドールを、純粋な塩化オキサリル又は塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフランなどのような不活性有機溶媒中、２５〜６５℃の温度で３〜２４時間、塩化オキサリルで処理して、塩化アシル付加物（１８）を得る。該粗生成物（１８）を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムなどのような不活性有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンのようなアミン塩基の存在下に、０〜２５℃の温度で３０分〜４時間、（１９）タイプのアミンと反応させると、アミド誘導体（２０）が得られる。該アミド（２０）を、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中、高温、好ましくは還流温度で１〜５時間、ボラン又は水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で処理してさらに変性させると、化合物（２１）が得られる。反応図式Ｈ反応図式Ｈに示されているように、（２２ａ）タイプのＮ−ベンジル誘導体又は（２２ｂ）タイプのＮ−ベンジルオキシカルボニル誘導体を、３０％水性酢酸のような弱酸を加えた、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール又はその混合物のような不活性有機溶媒中、１０分〜３時間又はアリール基が除去されて第２級アミンが得られるまで、水素（１ａｔｍ）及びパラジウム−炭、水酸化パラジウム−炭などのような適切な触媒で処理して還元すると、第２級アミン類似体（７）が得られる。反応図式Ｉ反応図式Ｉに示されているように、（２４）タイプのニトロインドールを、エタノール、メタノールなどのような不活性有機溶媒中、室温で２〜１２時間、水素（１ａｔｍ）及びＲａインドール誘導体（２５）を得る。反応図式Ｊ反応図式Ｊに示されているように、アミノインドール又はヒドロキシインドール（２５）は多様な条件下にアシル化により変性させ得る。例えば、（２５）を、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はその混合物のような不活性有機溶媒中、０℃〜室温で１〜１２時間、酸塩化物、酸無水物又は活性エステル、及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのようなアミン塩基で処理して、対応アミド又はエステル誘導体（２６）を得る。あるいは、（２５）を、慣用の多くの脱水剤の１種を用いてカルボン酸とカップリングさせてもよい。例えば、アミノインドール（２５）を、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド又はその混合物のような不活性有機溶媒中、室温又は室温に近い温度で３〜２４時間、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミンなどのような第３級アミン塩基を加えるか又は加えずに、適切なカルボン酸及び１−（３− ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などで処理して、対応アミド又はエステル誘導体（２６）を得る。反応図式Ｋ反応図式Ｋに示されているように、（２５）の尿素又はカルバメート誘導体を、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルボルムアミド、テトラヒドロフラン又はその混合物のような不活性有機溶媒中、０〜６５℃の温度で１〜７２時間、（２７ａ）タイプの塩化カルバモイル又は（２７ｂ）タイプのイソシアナート試薬及びピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどのようなアミン塩基で処理すると、（２８）が得られる。化合物（２５）を、塩化メチレン、クロロホルムなどのような不活性溶媒中、−２０〜０ ℃の温度で２０分〜２時間、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのようなアミン塩基を加えるか又は加えずに、ホスゲン、トリホスゲン、１，１′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ′−ジスクシンイミジルカーボネートなどのようなビス（求電子）試薬で処理して変性させてもよい。次いで、該反応混合物を、−２０〜２５℃の温度で１〜５時間、適切なモノ置換又はジ置換アミンで処理して、尿素又はカルバメート類似体（２８）を得る。反応図式Ｌ反応図式Ｌに示されているように、アミン（２５）を、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのような不活性溶媒中、−２０〜２５℃の温度で２０分〜２時間、（２９）タイプの適切な塩化スルホニル又は（３０）タイプの塩化スルファミル、及びピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのようなアミン塩基で処理すると、それぞれ対応するＮ−スルホンアミド（３１）誘導体又はＮ−スルファミルアミド（３２）誘導体が得られる。反応図式Ｍ反応図式Ｍに示されているように、２−アリールトリプタミン（３３）を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール又はその混合物のような不活性有機溶媒中、６５〜１１０℃の温度で８〜２０時間、（３４）のようなエポキシドで処理して変性させると、対応アミノ−アルコール誘導体（３５）が得られる。反応図式Ｎ反応図式Ｎに示されているように、（３６）のような酸含有インドール誘導体のアミド誘導体を、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はその混合物のような不活性有機溶媒中、室温又は室温に近い温度で３〜２４時間、適切なアミン（Ｒ₁₂Ｒ₁₁ＮＨ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、及びＮ−メチルモルボリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミンなどのような第３級アミンを加えるか又は加えずに、ベンゾトリアゾル− １−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのような適当なカップリング剤で処理すると、対応アミド誘導体（３７）が得られる。本発明の化合物は、男性及び女性の種々の性ホルモン関連症状の治療に有用である。該効力は、以下のｉｎｖｉｔｒｏアッセイにおける活性により示されるような神経ペプチドホルモンＧｎＲＨの拮抗剤として作用する該化合物の能力で証明される。ラット下垂体ＧｎＲＨレセプター結合アッセイ：ラットの下垂体組織から用意した粗形質膜を、ウシ血清アルブミン（０．１％）、［Ｉ−１２５］Ｄ−ｔ−Ｂｕ−Ｓｅｒ６−Ｐｒｏ９−エチルアミド−ＧｎＲＨ、及び所望濃度のテスト化合物を含むトリス．Ｈｃｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．５）中でインキュベートした。該アッセイ混合物を４℃で９０〜１２０分間インキュベートし、次いで急速濾過し、ガラス繊維フィルターを介して繰り返し洗浄した。ガンマ計数管で、膜と結合したラジオリガンドの放射能を測定した。このデータから、テスト化合物の存在下にＧｎＲＨレセプターに結合するラジオリガンドのＩＣ₅₀を予測した。ＬＨ放出阻害アッセイＧｎＲＨレセプター結合アッセイからの活性化合物を、ｉｎｖｉｔｒｏＬＨ放出アッセイでさらに評価して、（ＧｎＲＨにより誘発されるＬＨの放出を遮断する）該化合物の拮抗剤活性を確認した。１．試料の調製アッセイすべき化合物をＤＭＳＯに溶解、稀釈した。インキュベーション媒体中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。２．アッセイＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）からＷｉｓｔａｒ雄ラット（１５０〜２００ｇ）を得た。ラットを、恒温（２５℃）で１２時間の照明下と１２時間の暗間のサイクル下に維持した。ラットの餌及び水は自由に摂取し得るようにした。動物を断頭して殺し、下垂体を無菌除去して、５０ｍｌ容のポリプロピレン遠心チューブ中のハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中に入れた。回収チューブを２５０×ｇで５分間遠心し、ＨＢＳＳを吸引除去した。下垂体を使い捨てペトリ皿に移し、小刀で薄切りにした。次いで、薄切りにした組織を、５０ｍｌ容の使い捨て遠心チューブに入れ、組織断片を０．２％コラゲナーゼ及び０．２％ヒアルロニダーゼを含むＨＢＳＳの３つの連続する１０ｍｌアリコートに懸濁した。水浴中３７ ℃で３０分間軽く攪拌しながら細胞を分散させた。インキュベーション後、細胞をピペットで２０〜３０回吸引し、未消化の下垂体断片を３〜５分間沈降させた。懸濁細胞を吸引除去し、次いで、１，２００×ｇで５分間遠心分離にかけた。次いで、細胞を培養培地に再懸濁した。未消化の下垂体断片をコラゲナーゼ／ヒアルロニダーゼ混合物により合計３回消化するために上記のような消化酵素アリコート３０ｍｌで処理した。得られた細胞懸濁液をプールして、計数し、３×１０⁵細胞／ｍｌの濃度に稀釈し、該懸濁液のうち１．０ｍｌを２４ウエルトレイ（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）の各ウエルに入れた。細胞を、湿潤させた５％ＣＯ₂−９５％空気雰囲気下に３７℃で３〜４日間維持した。培養培地は、０．３７％ＮａＨＣＯ₃、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、１％グルタミン及び０．１％ゲンタマイシンを含むＤＭＥＭから構成した。実験当日、実験の１時間半前に３回、さらに実験開始直前に２回、０．３７％ＮａＨＣＯ₃、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸（１００×）、１％グルタミン（１００×）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（１ｍｌ当たり１０，０００単位のペニシリンと１０，０００μｇのストレプトマイシン）及び２５ｍＭＰＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を含むＤＭＥＭで細胞を洗浄した。二重反復ウエルのそれそれに、２ｎＭＧｎＲＨの存在下にテスト化合物を含む新鮮な培地１ｍｌを加えてＬＨの放出を開始した。３７℃で３時間インキュベーションを行った。インキュベーョン後、培地を除去し、２，０００×ｇで１５分間遠心して、細胞物質を全て除去した。上清液を取り出し、Ａ．Ｆ．Ｐａｒｌｏｗ博士（Ｈａｒｂｏｒ−ＵＣＬＡＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）から恵与された材料を用い、二重抗体ＲＩＡ法に従って、該上清液のＬＨ含有量についてアッセイした。式Ｉの化合物は、ＧｎＲＨが関与する多くの領域において有用である。該化合物は、性ホルモン関連症状、性ホルモン依存性ガン、良性前立腺過形成又は子宮筋腫において有用である。本発明の化合物を投与することが有利であり得る性ホルモン依存性のガンには、前立腺ガン、子宮癌、乳ガン及び下垂体性腺刺激ホルモン分泌腺腫が含まれる。本発明の化合物の投与が有利であり得る他の性ホルモン依存性ガンには、子宮内膜症、多のう胞性卵巣疾患、子宮平滑筋腫及び思春期早発症が含まれる。該化合物は、エナラプリル又はカプトプリルのようなアンキオテンシン変換酵素阻害剤、ロサルタンのようなアンギオテンシンIIレセプター拮抗剤又はレニン阻害剤と組み合わせて、子宮平滑筋腫の治療に用いることもできる。本発明の化合物は、男性及び女性の避妊薬として妊娠の制御、体外授精、月経前症候群の治療、紅斑性狼そうの治療、（男性型）多毛症の治療、過敏性腸症候群の治療及び睡眠無呼吸症候群のような睡眠障害の治療にも有用であり得る。本発明の化合物はさらに、成長ホルモン欠損児の成長ホルモン療法に対する佐剤として使用し得る。該化合物は、成長ホルモン又は成長ホルモンの内生産生又は放出を増大させる化合物と共に投与し得る。内在性成長ホルモンの放出を刺激する特定の化合物が開発されている。内在性成長ホルモンの放出を刺激することが知られているペプチドは、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６及びＧＨＲＰ−１（米国特許第４，４１１，８９０号、ＰＣＴ特許出順公開ＷＯ８９／０７１１０号及びＰＣＴ特許出願公開ＷＯ８９／０７１１１号に記載）及びＧＨＲＰ−２（ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９３／０４０８１号に記載）並びにヘキサレリン（hexarelin）〔Ｊ．ＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＩｎｖｅｓｔ．，１５（付録４），４５（１９９２）〕が挙げられる。内在性成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物は、例えば以下の文献に開示されている：米国特許第３，２３９，３４５号、同第４，０３６，９７９号、同第４，４１１，８９０号、同第５，２０６，２３５号、同第５，２８３，２４１号、同第５，２８４，８４１号、同第５，３１０，７３７号、同第５，３１７．０１７号、同第５，３７４，７２１号、同第５，４３０，１４４号、同第５，４３４，２６１号、同第５，４３８，１３６号；ＥＰＯ特許出願公開第０，１４４，２３０号、同第０，５１３，９７４号、ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９４／０７４８６号、同ＷＯ９４／０８５８３号、同ＷＯ９４／１１０１２号、同ＷＯ９４／１３６９６号、同ＷＯ９４／１９３６７号、同ＷＯ９５／０３２８９号、同ＷＯ９５／０３２９０号、同ＷＯ９５／０９６３３号、同ＷＯ９５／１１０２９号、同ＷＯ９５／１２５９８号、同Ｗ０９５／１３０６９号、同ＷＯ９５／１４６６６号、同ＷＯ９５／１６６７５号、同ＷＯ９５／１６６９２号、同ＷＯ９５／１７４２２号、同ＷＯ９５／１７４２３号、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０，１６４０−１６４３（１９９３年６月１１日）；Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８，１７７−１８６（１９９３）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｔｒｓ．，４（２２），２７０９−２７１４（１９９４）；及びＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９２，７００１−７００５（１９９５年７月）。本発明の組み合わせ体に用いられる代表的な好ましい成長ホルモン分泌促進剤には以下の化合物：（１）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２ −（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；（２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンカルボニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２ −（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；（３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゼンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］− ２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；（４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；（５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ［イソキノリン−４，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２ −（インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；（６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２ −（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；（７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２ −（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスルホネート；（８）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２ −（２′，６′−ジフルオロフェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２ −メチルプロパンアミド；（９）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５− フルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；（１０）Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］− ２−（フェニルメチルチオ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；（１１）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］− ３−フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；（１２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］− ３−シクロヘキシルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；（１３）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］− ４−フェニルブチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；（１４）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］− ２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２− メチルプロパンアミド；（１５）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−フルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；（１６）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−（２−エトキシカルボニル）メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］− １′−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２− アミノ−２−メチルプロパンアミド；（１７）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１，１−ジオキソスピロ［３Ｈ−ベンゾチオフェン−３，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］ −２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；及びその医薬上許容し得る塩が含まれる。本発明の化合物は、ビスホスホネート（ビスホスホン酸）や、成長ホルモン分泌促進剤（例えば、ＭＫ−０６７７）のような他の薬剤と組み合わせて、カルシウム、リン及び骨代謝障害の治療及び予防、特に、ＧｎＲＨ拮抗剤を用いた療法中の骨欠損の予防に用い得、また、エストロゲン剤、プロゲステロン剤及び／又はアンドロゲン剤と組み合わせて、ＧｎＲＨ拮抗剤を用いた療法中の骨欠損又は体熱感のような性機能低下症状の予防又は治療用にも用い得る。ビスホスホネート（ビスホスホン酸）は、骨吸収を阻害することが知られており、Ｒｏｓｉｎｉらの米国特許第４，６２１，０７７号に開示されている骨石症の治療に有用である。骨吸収を伴う疾患の治療及び予防に有用な種々のビスホスホン酸が諸文献に開示されている。該化合物の代表的な例は以下の文献に見ることができる：米国特許第３，２５１，９０７号、同第３，４２２，１３７号、同第３，５８４，１２５号、同第３，９４０，４３６号、同第３，９４４，５９９号、同第３，９６２，４３２号、同第４，０５４，５９８号、同第４，２６７，１０８号、同第４，３２７，０３９号、同第４，４０７，７６１号、同第４，５７８，３７６号、同第４，６２１，０７７号、同第４，６２４，９４７号、同第４，７４６，６５４号、同第４，７６１，４０６号、同第４，９２２，００７号、同第４，９４２，１５７号、同第５，２２７，５０６号、同第５，２７０，３６５号、ＥＰＯ特許出願公開第０，２５２，５０４号、及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３６，３８４３（１９７１）。ビスホスホン酸及びハロビスホスホン酸の製造法は当業界では周知である。該方法の代表的な例は、カルシウム又はリン代謝障害の治療に有用であるとして、特に、骨吸収阻害剤として該化合物を開示している上記文献に見ることができる。好ましいビスホスホネートは、以下の化合物からなる群から選択される：アレンドロン酸、エチドロン酸、クロドロン酸、パミドロン酸、チルドロン酸、リセドロン酸、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデンーヒスホスホン酸及び１ −ヒドロキシ−３（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸、又はそれらの任意の医薬上許容し得る塩。特定の好ましいビスホスホネートは、アレンドロン酸（アレンドロナート）又はその医薬上許容し得る塩である。特に好ましいビスホスホネートは、アレンドロン酸ナトリウム三水和物を含めたアレンドロン酸ナトリウムである。アレンドロン酸ナトリウムは、を得ている。さらに、本発明の化合物は、フィナステライド又はエプリステライドのような５α−レダクターゼ２阻害剤；ＷＯ９３／２３４２０号及びＷＯ９５／１１２５４号に開示されている、４，７β−ジメチル −４−アザ−５α−コレスタン−３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７β− ジメチル−１６β―（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン及び３− オキソ−４−アサー４，７β−ジメチル１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタンのような５α−レダクターゼ１阻害剤；ＷＯ９５／０７９２７号に開示されている、３−オキソ−４−アザ−１７β−（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５α−アンドロスタンのような５α−レダクターゼ１及び５α−レダクターゼ２の二重阻害剤；フルタミド、カソデックス及び酢酸シプロテロンのような抗アンドロゲン剤並びにプラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン及びアルフゾシンのようなα−１ブロッカーと同時投与し得る。さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン又は成長ホルモン分泌促進剤と組み合わせて用いて、成長ホルモン欠損児の思春期を遅らせて、思春期に骨端が融合して成長が停まる前に伸長を伸び続けさせることができる。別々の製剤中に存在する２種以上の有効物質を用いた組み合わせ治療の場合、該有効物質は、別個に投与してもよいし、組み合わせて投与してもよい。さらに、１方の成分は、他方の薬剤を投与する前か、該薬剤と一緒に又は該薬剤を投与した後で投与し得る。有効成分を含む医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、薬用ドロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、エマルション、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤であってよい。経口組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知の任意の方法に従って製造し得、そのような組成物は、医薬品として外観が優美で且つ味が美味な製剤を提供するために、甘味剤、矯味・矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の物質を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬上許容し得る無毒性の賦形剤と混合した有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性稀釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、スターチ、ゼラチン又はアカシア；及び滑潤剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は、コーティングしなくてもよいし、公知方法に従ってコーティングして、胃腸管での崩壊や吸収を遅らせて、長期にわたり作用を持続させてもよい。例えば、グリセリルモノステアラート又はグリセリルジステアラートのような持効性物質を用い得る。錠剤は、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載の方法に従ってコーティングし、制御放出用の浸透治療錠剤を形成することもできる。経口製剤は、有効成分と不活性固体稀釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンとを混合した硬質ゼラチンカプセル剤として、又は有効成分と水若しくは油性媒体、例えば、落花生油、液状パラフィン若しくはオリーブ油とを混合した軟質ゼラチンカプセル剤として呈示することもできる。水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した有効成分を含む。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然のホスファチド（例えば、レシチン）か、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えばポリオキシエチレンステアラート）か、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合物（例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール）か、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）か、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート）であってよい。水性悲濁剤はさらに、１種以上の保存剤例えば、エチル、ｎ−プロピル又はｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の矯味・矯臭剤、及び１種以上の甘味剤、例えば、スクロース、サッカリン又はアスパルテームを含み得る。油性懸濁剤は、有効成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、胡麻油若しくは椰子油）又は鉱油（例えば液状パラフィン）に懸濁して調剤し得る。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、みつろう、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含み得る。上述のような甘味剤及び矯味・矯臭剤を添加すると、美味な経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加して保存し得る。水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤若しくは湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の保存剤と混合した有効成分を含む。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤の例は上述のものである。さらに、賦形剤、例えば、甘味剤、矯味・矯臭剤及び着色剤を加えてもよい。本発明の医薬組成物は水中油滴型エマルションの形態であってもよい。油性相は、植物油（例えばオリーブ油若しくは落花生油）又は鉱油（例えば液状パラフィン）、あるいはそれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然のホスファチド（例えば大豆やレシチン）、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であってよい。エマルションはさらに甘味剤及び矯味・矯臭剤を含み得る。シロップ剤及びエリキシル剤には、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを配合し得る。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、矯味・矯臭剤及び着色剤をさらに含み得る。本発明の医薬組成物は、滅菌注射可能な水性又は油性懸濁剤の形態であってよい。該懸濁剤は、上述した適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知方法に従って調剤し得る。滅菌注射可能な製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、医薬上許容し得る無毒性の稀釈剤又は溶媒中の滅菌注射可能な液剤又は懸濁剤であってもよい。使用し得る許容可能なビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、溶媒又は懸濁化媒体として慣用的に滅菌脂肪油が用いられている。このためには、合成モノ又はジグリセリドを含めた任意の無刺激性脂肪油を用い得る。また、オレイン酸のような脂肪酸も注射剤の製造に用いられている。式Ｉの化合物は薬剤を経腸投与するために座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが腸内温度では液体であり従って直腸内で融解して薬剤を放出する適当な無刺激性賦形剤と混合して製造し得る。そのような物質はココアバター及びポリエチレングリコールである。局所投与用には、式Ｉの化合物を含むクリーム剤、軟膏、ゼリー、液剤又は懸濁剤などが用いられる。（この用途のためには、局所用製剤として口内洗剤及びうがい薬が含まれる。）本発明の化合物は、適当な経鼻ビヒクルを局所的に用いる経鼻形態で、又は当業者には周知の経皮スキンパッチ形態のものを用いて経皮経路を介して投与し得る。経皮投与形態で投与するためには、投薬量を投薬計画全体を通して間欠的であるよりはむしろ連続的に投与するのは勿論である。本発明の化合物は、ココアバター、グリセロゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルのような基剤を用いる座薬として投与することもできる。本発明の化合物を用いる投薬計画は、患者の体型、種、年令、体重、性別及び医学的状態；治療すべき症状の重篤度；投与経路；患者の腎肝機能；及び用いられる特定の化合物を含めた種々の要因に応じて選択される。通常の技術を有する医師又は獣医であれば、該症状の進行の予防、拮抗、阻止又は改善に要求される薬剤の有効量を容易に決定・処方することができよう。毒性無しに効力を発揮する範囲内の最適な薬剤濃度を得るには、標的部位に対する薬剤利用率の速度論に基づく計画を必要とする。これには、薬剤の分布、平衡及び排除についての考慮が含まれる。本発明の方法において有用な構造式Ｉの化合物の投薬量は、大人１大当たり１日につき０．０１〜１，０００ｍｇの範囲が好ましい。１日につき０．１〜５００ｍｇの範囲の投薬量が最も好ましい。経口投与の場合、該組成物は、０．０１〜１，０００ｍｇの有効成分を含む錠剤、特に、治療すべき患者に対して症状に応じて投薬量を調整するために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ｍｇの有効成分を含む錠剤の形態で投与するのが好ましい。有効量の薬剤は、通常、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．０００２〜約５０ｍｇの用量レベルで投与される。該範囲が、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１〜１ｍｇであればなお好ましい。本発明の有効物質は、１日分量を１回で、又は２回、３回若しくは４回に分けて投与するのが有利である。単位剤形を製造するために担体物質と組み合わせ得る有効成分の量は、治療を受ける患者や特定の投与形態に応じて異なる。しかし、特定の患者に対する特定の投薬量レベルは、患者の年令、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組み合わせ及び治療を受けている特定の疾患の重篤度を含めた種々の要因に準じる。以下の実施例により、本発明のいくつかの化合物の製造法を説明するが、該実施例は本明細書に開示されている本発明を限定するものではない。実施例１［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−２−（４−ピリジン−４−イルブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］モルホリン−４−イルメタノン段階１Ａ：３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル４−ヒドラジノ安息香酸７．６０ｇ（５０ｍｍｏｌ）、３−クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン１０．５５ｇ（５０ｍｍｏｌ）および純粋エタノール２００ｍＬの混合物を、窒素雰囲気下に攪拌し、加熱還流した。１２時間後、混合物を冷却し、濾過した。フィルター上の固体を追加のエタノール少量で数回洗浄した。濾液を濃硫酸４ｍＬで処理し、窒素下に４日間還流攪拌した。冷却した混合物を氷浴で攪拌しながら、ナトリウムエトキシド溶液（２１重量％のエタノール溶液）を滴下して、混合物をｐＨ試験紙で塩基性とした。混合物を濾過し、減圧下に３０ ℃で濃縮した。飽和塩化ナトリウム水溶液を少量加えて分液しやすくしながら、残留物をジエチルエーテルと水の間で分配した。水相を追加のエーテル１００ｍＬで洗浄した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留ガム状物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液を９７：３：０．３から次に９５：５：０．５塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウムとする溶離）によって精製して、標題化合物を得た（４．８ｇ）。４００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ₃／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）。段階１Ｂ：２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン− ４−イル）ブチルアミノ］−エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル乾燥フラスコに、３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル５．０ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）、４−（ピリジン−４−イル）ブチルアルデヒド（ＣＤＣｌ₃０．５ｍＬで希釈）１．９８ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）、無水硫酸マグネシウム８．１２ｇ（６７．７ｍｏｌ）および磁気攪拌子を入れた。フラスコに窒素を吹き込み、冷却して−１０℃とし、攪拌しなから脱水ＣＤＣｌ₃１１．５ｍＬを注射器で徐々に加えた。混合物を窒素下に約２０分間攪拌した。次に、隔壁を外し、水素化ホウ素ナトリウム６７０ｍｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を一気に加えた。隔壁を直ちに施し、系に再度窒素を吹き込んだ。混合物を窒素下に約−５℃で攪拌しながら、脱水メタノール１０ｍＬを注射器で徐々に加えた。この温度で数分経過させた後、反応物を冷却浴から出し、酢酸エチル８０ｍＬと水１００ｍＬとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４％から９％メタノールの塩化メチレン溶液による勾配溶離と、再度５％から１５％メタノールの塩化メチレン溶液を用いる勾配溶離）による精製を行って、標題化合物を得た（３．１９ｇ）。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ₃／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝４７０．４（Ｍ＋Ｈ）。純度の比較的低いもの１．９１ｇも追加で単離された。段階１Ｃ：３−［２−［ベンジルオキシカルボニル−「４−（ピリジン−４−イル）ブチル］アミノ］エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−４−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル３．１９ｇ（６．８３ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を窒素下に攪拌し、ドライアイス−アセトン浴で冷却して−７８℃とし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．３８ｍＬ（１．７６ｇ）１３．７ｍｍｏｌ）を加え、次に注射器によってクロロギ酸ベンジル３．４ｍＬ（４．０６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ徐々に加えた。約２．５時間後、溶液を冷却浴から出し、昇温させて室温とした。次にその溶液を、酢酸エチルと５％重硫酸カリウム水溶液との間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製（０．５％から１０％メタノールの塩化メチレン溶液による勾配溶離）によって、定量的収量の生成物を黄色泡状物として得た。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲは回転異性体の存在のために複雑であったが、指定構造と一致していた。質量スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ₃／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝６０４．３（Ｍ＋Ｈ）。段階１Ｄ：３−［２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−（ピリジン−４−イル）ブチル］アミノ］エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩３−［２−［ベンジルオキシカルボニル］−［４−（ピリジン−４−イル）ブチル］アミノ］エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル４．１１ｇ（６．８３ｍｍｏｌ）の０．５０ＮＫＯＨ／メタノール（１６１ｍＬ（８０．５ｍｍｏｌ））溶液を約６０℃で攪拌しながら、水１９ｍＬを徐々に加えた。還流攪拌を終夜続けた。冷却した混合物を減圧下に濃縮して黄色固体を得て、それを１：１酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合液２５０ｍＬと０．５ＮＨＣｌ２５０ｍＬとの間で分配した。有機相を０．５ＮＨＣｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで磨砕し、フィルター上で回収して、（乾燥後に）黄色固体３．４６ｇを得た（融点１３３．５〜１３７．５℃）。これはＴＬＣ（９５：５：０．５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ）により均質であった。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５７６．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。段階１Ｅ：［２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（モルホリン−４ −カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−（４−ピリジン−４ −イルブチル）カルバミン酸ベンジルエステル３−［２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−（ピリジン−４−イル）ブチル］アミノ］エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール −５−カルボン酸塩酸塩１００ｍｇ、ＰｙＢＯＰ試薬１０１．７ｍｇ（０．１９６ｍｍｏｌ）、モルホリン０．０８５ｍＬ（８５．２ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）および脱水塩化メチレン１ｍＬの混合物を、活栓を施したフラスコ中、室温で窒素下に攪拌した。５日後、溶液を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１％から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂による勾配溶離）で精製することで、定量的収量の標題化合物を黄色ガム状物として得た。これはＴＬＣ（９５：５ＣＨ₂ Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ）により均質であった。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）は、回転異性体の存在のために複雑であったが、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝６４５．６（Ｍ＋Ｈ）。段階１Ｆ：［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（４−ピリジン− ４−イルブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］モルホリン− ４−イルメタノン［２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−（４−ピリジン−４−イルブチル）カルバミン酸ベンジルエステル１１３ｍｇ、２０％水酸化パラジウム−炭素５０ｍｇおよび２−メトキシエタノール１０ｍＬの混合物を圧力容器中水素とともに（約５０ｐｓｉ）２．５時間振盪した。触媒をセライト濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９９：１：０．１から９４：６：０．６ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ −濃ＮＨ₄ＯＨによる勾配溶離）で精製することで、白色の硬い泡状物５３．２ｍｇ（６０％）を得た。これはＴＬＣ（９５：５：０．５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ −濃ＮＨ₄ＯＨ）により均質であった。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５１１．５（Ｍ＋Ｈ）。合成中間体の製造段階Ａ：４−（４−ピリジル）−３−ペンチン−１−オール４−ブロモピリジン塩酸塩（５．５ｇ）を、トリエチルアミン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）からなる溶媒混合物に溶かした。無水塩化リチウム（１００ｍｇ）、臭化銅（Ｉ）粉末（１００ｍｇ）および３−ブチン−１−オール（２．１７ｇ）をそのピリジン塩に加え、混合物を攪拌しながら、活性窒素ガス流を約１５分間溶液にゆっくり通過させ、その後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に加熱還流し、還流を２．５時間維持し、その後加熱を停止し、反応物を放冷して室温とした。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を３Ｍ水酸化ナトリウムで処理し、クロロホルムで抽出し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製することで、標題化合物を得た（３．７４ｇ）。段階Ｂ：４−（４−ピリジル）−ブタン−１−オール４−（４−ピリジル）−３−ブチン−１−オール（３．５ｇ）を、パールの水素化瓶中メタノール（１００ｍＬ）に溶かし。酸化白金（ＩＶ）（アダムス（Ad amｓ'）触媒）（０．３ｇ）を加えた。パール瓶をパール水素化装置に設置し、溶液を２．５時間４０ｐｓｉで水素化した。その後ＴＬＣによって原料は消費されたと判断した。使用済み触媒をセライト層濾過によって除去し、セライト層を追加のメタノールによって注意深く洗浄した。合わせた濾液について減圧下にロータリーエバポレータで溶媒留去し、得られた油状残留物について、溶離液として無希釈酢酸エチルを用いる短いシリカカラムでのカラムクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た（３．０ｇ）。段階Ｃ：４−（ピリジン−４−イル）ブチルアルデヒドオキサリルクロライド（２Ｍの脱水塩化メチレン溶液１．４５ｍＬ）を、乾燥機で乾燥したフラスコに入れ、ドライアイス−アセトン冷却浴を用いて冷却して −７８℃とし、ＤＭＳＯ（０．４１３ｍＬ）の脱水塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を３分間かけてオキサリルクロライドに滴下し、さらに３分間攪拌した。４−（４−ピリジル）−ブタン−１−オール（４００ｍｇ）の脱水塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を反応フラスコに約３分間かけて加え、反応液を１５分間攪拌した。無水トリエチルアミン（２．０３ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに２時間攪拌した。その攪拌中、冷却浴を昇温させて室温とした。飽和ブラインを加えることで反応停止し、塩化メチレンによる分配を行った。水層を廃棄し、塩化メチレン抽出液を無水硫酸ナトリウム粉末で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去することで、油状残留物が残った。溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって生成物を単離した（３０１ｍｇ）。実施例１に記載のものと同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。実施例２１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−４−（４−ピリジン−３−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロパン−１−オン・２塩酸塩段階２Ａ：２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−３−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−２ −メチルプロピオン酸エチルエステル２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ −インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（２−（４ −ヒドラジノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチルから実施例１に記載の方法にほぼ従って製造）３．００ｇ（７．９３ｍｍｏｌ）、無水硫酸マグネシウム４．７６ｇ（３９．７ｍｍｏｌ）よび磁気攪拌子を入れた乾燥フラスコに隔壁およびファイアストン（Firestone）弁につながった針アダプタを施した。フラスコについて窒素で十分に空気追い出しを行い、混合物を氷−メタノール浴で冷却して−１０〜−５℃とし、高攪拌下に４−（ピリジン−３−イル）ブチルアルデヒド１．３２ｇ（８．８８ｍｍｏｌ）の脱水ＣＤＣｌ₃（１５ｍＬ）溶液を１０〜１５分間かけて注射器で徐々に加えた。得られた混合物を窒素下に−１０℃ 〜−５℃で４０〜４５分間攪拌した。次に、隔壁を外して直ちに水素化ホウ素ナトリウム３９０ｍｇ（１０．３ｍｍｏｌ）を加え、直ちにまた隔璧を施した。混合物を窒素下に−１０℃〜−５℃で攪拌し、脱水メタノール１０ｍＬを注射器によって数分間かけて滴下した。３０分後、混合物を冷却浴から外し、酢酸エチル９０ｍＬと水９０ｍＬとの間で分配した。有機相をブライン３０ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した溶液を減圧下に濃縮し、残留物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った（０％から１０％メタノール／塩化メチレンの勾配溶離）。生成物および少量の未反応原料を含む分画を合わせ、濃縮して、明ベージュ色の硬い泡状物３．００ｇを得た。これをそれ以上精製および特性決定せずに次の段階に直接用いた。段階２Ｂ：２−［３−［２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−（ピリジン− ３−イル）ブチル］アミノ］エチル］−２−（３５−ジメチルフェニル）−１Ｈ −インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル粗２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン− ３−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル３．００ｇ（最大５．８６ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を窒素下にドライアイス−アセトン浴で冷却しながら攪拌した。この溶液に、注射器によってＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．１０６ｍＬ（８２０ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、クロロギ酸ベンジル０．９５６ｍＬ（１．１４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を注射器によって５〜１０分間かけて滴下した。２０分後、溶液を冷却浴から出し、昇温させて室温とした。２時間後、溶液を塩化メチレン５０ｍＬで希釈し、分液漏斗に移し入れ、水８０ｍＬとともに振盪した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留ガム状物についてのフラッシュクロマトグラフィー（０．２％から２％メタノール／塩化メチレンによる勾配溶離）によって、淡黄橙色ガム状物２．８１ｇ（段階１および２全体で５５％）が得られた。ＴＬＣ（９５：５ＣＨ₂ Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ）によりこれか実質的に均質であることがわかった。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、回転異性体の存在のために複雑であったが、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝６４６（Ｍ＋Ｈ）。段階２Ｃ：２−［３−［２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−（ピリジン− ３−イル）ブチル］アミノ］エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸２−［３−［２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−（ピリジン−３−イル）ブチル］アミノ］エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル２．７８ｇ（４．３０ｍｍｏｌ）と０．５Ｍ水酸化カリウムのメタノール溶液（４３．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）との混合物を窒素下に攪拌し、加熱還流した。得られた溶液に、水１８ｍＬを徐々に加え、溶液の還流を３９時間維持した。次にそれを冷却し、濃縮して少量としたところ沈殿を生じた。混合物を２Ｎ塩酸１０．７５ｍＬ（２１．５ｍｍｏｌ）で処理し、数分間攪拌した。固体をフィルターで回収し、水で十分に洗浄した。窒素下に吸引乾燥した後、固体をジエチルエーテルで磨砕および洗浄し、真空乾燥して、クリーム色粉末２．４３ｇ（９２％）を得た（融点１５２〜１５４℃(一部分解)）。これはＴＬＣ（９０：１０ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ）によって均質であった。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝６１８（Ｍ＋Ｈ）。段階２Ｄ：［２−［５−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７− イル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル］−［４−（ピリジン−３−イル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル２−［３−［２−［ベンジルオキシカルボニル−［４−（ピリジン−３−イル）ブチル］アミノ］エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸９２．７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩８０．２ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ試薬８３．２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１０７ｍＬ（７７．８ｍｇ）０．７７ｍｍｏｌ）および脱水塩化メチレン０．７５ｍＬの混合物を、活栓を施したフラスコ中、室温で４８時間攪拌した。次に溶液を酢酸エチル１０ｍＬと０．５Ｎ塩酸１０ｍＬとの間で分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬと次に飽和塩化ナトリウム水溶液５ｍＬで洗浄した。次に酢酸エチル相を脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、室温で減圧下に濃縮した。残留物について、展開液を９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂−Ｎ−ＭｅＯＨとする６枚のアナルテク（Analtech）テーパ型シリカゲルプレート（２０×２０ｃｍ）での分取ＴＬＣによって精製した。各プレートから生成物帯部を掻き取り、合わせ、９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨで抽出した。抽出液を減圧下に濃縮して、非常に淡い黄色ガラス状物８５．９ｍｇ（８２％）を得た。これはＴＬＣ（９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ）によって実質的に均質であった。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、回転異性体の存在のために複雑であったが、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝６９７．６（Ｍ＋Ｈ）。段階２Ｅ：１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−３−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロパン −１−オン２−［５−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］−７−ヘプチル）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ −インドール−３−イル］エチル］−［４−（ピリジン−３−イル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル８０．２ｍｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素４０ｍｇ、純粋エタノール４ｍＬおよび酢酸エチル４ｍＬの混合物を圧力容器中水素とともに（４６ｐｓｉ）６時間振盪した。触媒を窒素下のセライト濾過によって除去し、濾液を減圧下に室温で濃縮した。残留物について、展開液を９２．５：７．５：０．７５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ₄ＯＨとする４枚のアナルテクテーパ型シリカゲルプレート（２０×２０ｃｍ）での分取ＴＬＣによって精製した。各プレートから生成物帯部を掻き取り、合わせ、９２．５：７．５：０．７５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ₄ＯＨで抽出した。抽出液を減圧下に濃縮して、淡黄色の硬いガム状物すなわちガラス状物５３．８ｍｇ（８１％）を得た。これはＴＬＣ（９２．５：７．５：０．７５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ₄ＯＨ）により実質的に均質であった。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５６３．５（Ｍ＋Ｈ）。段階２Ｆ：１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−３−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロパン −１− オン・２塩酸塩１−（７−アザビシクロ［２．２．１］−７−ヘプチル）−２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−３−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロパン−１−オン４２．８ｍｇ（０．０７６０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液を、２Ｎ塩酸０．１５２ｍＬ（０．３０４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を攪拌し、短時間静置してから濾過した。濾液を窒素下に溶媒留去することで乾固させ、残留物をジエチルエーテルで磨砕した。得られた固体をフィルターに回収し、追加のエーテルで洗浄し、乾燥して、明るい鮮やかな黄褐色粉末（融点＞１６０℃;徐々に融解、融解前の軟化）４６．５ｍｇ（９６％）を得た。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）は、指定の構造と一致していた。合成中間体の製造段階Ａ：（±）−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル（±）−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸９．７６ｇ（５０ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（１５０ｍＬ）溶液に、濃硫酸３．０ｍＬを加えた。得られた溶液を窒素下に攪拌還流した。６時間後、溶液を冷却し、高攪拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５０ｍＬを徐々に加えた（注意：発泡）。この混合物を酢酸エチル７５０ｍＬと水５００ｍＬとの間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬと次に飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、油状物１０．８６ｇ（９７％）を得た。これはＴＬＣ（９：１ヘキサン−酢酸エチル）によって均質であった。４００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は指定の構造と一致していた。段階Ｂ：２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル水素化ナトリウム（６０％オイル分散品）９２４（２３ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１ｍＬ）懸濁液を氷浴で窒素下に攪拌しながら、（±）−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル４．６８ｇ（２１ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．５ｍＬ）溶液を約１０分間かけて徐々に加えた。添加中、強い青紫色が発色した。次に混合物を昇温させて室温とした。約１時間後、混合物を再度氷浴で冷却し、内部温度を１０〜１５℃に維持しながら、ヨウ化メチル１．４４ｍＬ（３．２８ｇ；２３ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を注射器によって１０分間かけて徐々に滴下した。混合物を昇温させて室温としたところ、色は褐色に変化した。１時間後、追加のヨウ化メチル１８７ｍＬ（４２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。翌日までに混合物は、金色液体中に少量の灰色様固体が入った懸濁液となっていた。それを高攪拌し、５％重硫酸カリウム水溶液１０ｍＬを徐々に加えることで反応停止した。混合物をジエチルエーテル４００ｍＬと水４００ｍＬとの間で分配した。有機層を追加の水４００ｍＬで３回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１９：１ヘキサン−酢酸エチルによる溶離）によって、油状物４．３１ｇ（８７％）が得られた。これは、ＴＬＣ（９：１ヘキサン−酢酸エチル）によって均質であった。４００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。段階Ｃ：２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル４．２７ｇ（１８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素２００ｍｇおよび純粋エタノール１２０ｍＬの混合物を圧力容器中水素とともに（内部水素圧４７ｐｓｉ）２時間振盪した。触媒を窒素下のセライト濾過によって除去し、濾過ケーキを追加のエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に５０℃以下で濃縮して、油状物３．７４ｇ（１００％）を得た。これはＴＬＣ（４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により均質であった。４００ＭＨｚ ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２０８（Ｍ＋Ｈ）。段階Ｄ：２−（４−ヒドラジノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル３．７２５ｇ（１８ｍｍｏｌ）の濃塩酸（１８ｍＬ）溶液を氷−アセトン浴で−１０〜−５℃にて攪拌しながら、亜硝酸ナトリウム１．２９ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）の水溶液（水７．５ｍＬ）を約１５分間かけて滴下した。この温度で攪拌をさらに３０分間継続した。次に、冷フラスコに受けて濾過することで、少量の不溶固体を除去した。次に、濾液を１０〜１５分間かけて、氷−アセトン浴で窒素下に攪拌した塩化第一スズ・２水和物２０．３ｇ（９０ｍｍｏｌ）の濃塩酸（１４．５ｍＬ）溶液に滴下した。滴下は、内部温度か約−５℃に維持されるような速度で行った。滴下中にガム状物が分離した。滴下終了後、−１０〜−５℃で攪拌を１時間続けた。水相を傾斜法によって除去し、残留ガム状物を酢酸エチル２５０ｍＬに溶かした。酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５０ｍＬで注意深く処理し、分液漏斗中で振盪した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗浄した。混合物全体を濾過してから分液を行った。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、室温で減圧下に濃縮して、油状物２．５９ｇ（６５％）を得た。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致しており、ごく少量の不純物が存在することを示していた。実施例２に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。実施例３．１５−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−３− イル）ブチルアミノ］エチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−エチル−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン段階３．１Ａ：２−エチル−４，４−ジメチル−５−（４−ニトロフェニル）− ２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン２，２−ジメチル−３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル（Yang,C.Y.; Wnek，G.E.,Polymer，1992，33，4191-4196）１．００ｇ（４ｍｍｏｌ）、シュウ酸エチルヒドラジン３．００ｇ（２０ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール８ｍＬおよび氷酢酸４ｍＬの混合物を、緩やかな還流で窒素下に２４時間攪拌した。冷却した溶液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル相を追加の水と次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明黄色結晶（融点１２１〜１２２℃）７０３ｍｇ（６７％）を得た。これはＴＬＣ（２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって均質であった。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ₃／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝２３２．１（Ｍ−Ｅｔ）、２６５．１（Ｍ＋Ｈ）。段階３．１Ｂ：５−（４−アミノフェニル）−２−エチル−４，４−ジメチル− ２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン実施例３．２段階Ｅの手順に従って２−エチル−４，４−ジメチル−５−（４ −ニトロフェニル）−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オンの水素化を行って、定量的収量で明黄褐色固体（融点１１８〜１２０．５℃）を得た。これはＴＬＣ（１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃおよび９８：２ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ）によって均質であった。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２３２．１（Ｍ＋Ｈ）。段階３．１Ｃ：２−エチル−５−（４−ヒドラジノフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン塩化第一スズ還元からの反応混合物全体を氷浴で攪拌し、過剰の飽和炭酸ナトリウム溶液で注意深く処理して（注意：発泡）沈殿させる以外は、実施例２の反応中間体段階Ｄに記載の手順に従って、５−（４−アミノフェニル）−２−エチル−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オンから標題物質を製造した。この物質を分液漏斗に移し、２：１Ｅｔ₂Ｏ−ＣＨ₂Ｃｌ₂で振盪した。混合物を濾過してから、分液を行った。水相をさらに酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機溶液を減圧下に濃縮して、非晶質明黄橙色固体（融点１３１．５〜１３５℃；分解）を収率８０％で得た。ＴＬＣ（９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ）によっては不明確であった。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。段階３．１Ｄ：５−［３−（２−アミノエチル）−２−（３５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−エチル−４，４−ジメチル−２，４ −ジヒドロピラゾール−３−オン反応時間を１５時間とした以外、実施例３．２段階Ａの手順に従って、２−エチル−５−（４−ヒドラジノフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オンと３−クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトンから標題化合物を製造した。粗生成物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９７：３および９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨと次に９５：５：０．５および９２．５：７．５：０．７５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ₄ＯＨ）を行って、明黄褐色の硬い泡状物を収率２７％で得た。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ₃／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝４０３．２（Ｍ＋Ｈ）。段階３．１Ｅ：５−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［４−（ピリジン−３−イル）ブチルアミノ］エチル−１Ｈ−インドール−５−イル］− ２−エチル−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン５−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ −インドール−５−イル］−２−エチル−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン８２．５ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム１２４ｍｇ（０．４７５ｍｍｏｌ）の混合物について窒素で空気を追い出し、氷−メタノール浴で約−１０℃〜−５℃にて攪拌しながら、４−（ピリジン− ４−イル）ブチルアルデヒド３４．３ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の脱水ＣＤＣｌ₃ （０．５００ｍＬ）溶液を注射器によって徐々に加えた。混合物をこの温度で窒素下に３０分間攪拌した。隔壁を外し、直ちに水素化ホウ素ナトリウム１０．０ｍｇ（０．２６５ｍｍｏｌ）を加え、直ちに隔壁を再度施し、溶液について窒素で再度空気を追い出した。混合物を−１０〜−５℃で攪拌しながら、脱水メタノール３５０ｍＬを徐々に加え、この温度で攪拌を続けた。４５分後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、１０００μのシリカゲルＧＦプレート６枚での分取ＴＬＣ（８７．５：１２．５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨで展開）による精製を行った。生成物の帯部について単離を行って（９０：１０：１ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ₄ＯＨでの抽出によって）、明ベージュ色の硬い泡状物４９．８ｍｇ（４５％）を得た。これはＴＬＣ（９０：１０ＣＨ₂ Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ）によってほぼ均質であった。５００ＭＨｚ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５３６．４（Ｍ＋Ｈ）。実施例３．２１−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（４−ピリジン−３−イル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４−メチル−１，４−ジヒドロテトラゾール−５−オン段階３．２Ａ：２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ− インドール−３−イル］エチルアミン３−クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン（２．５ｇ）の溶液（ｔｅｒｔ−ブタノール１３．５ｍＬ）に、４−ニトロフェニルヒドラジン１．６５ｇを加え、室温で２０分間攪拌した。そこで９０％含水メタノール１０８ｍＬを加え、混合物を油浴で加熱還流した。１６時間後、混合物を冷却して室温とし、揮発分を減圧下に除去した。残留物について酢酸エチルでの磨砕を行い、０℃で８時間静置した。得られた懸濁液を濾過することで、粗標題化合物を塩酸塩として得た（１．４ｇ）。段階３．２Ｂ：Ｎ−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロ− １Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝ベンズアミド２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール− ３−イル］エチルアミン（３．０ｇ）の溶液（脱水塩化メチレン８０ｍＬ）に０ ℃で、トリエチルアミン４．０ｍＬと次に塩化ベンゾイル１．４ｍＬを加え、混合物を低温で攪拌した。２０分後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、減圧下に濃縮して、粗標題化合物を得た（１．４３ｇ）。段階３．２Ｃ：ベンジル−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝アミンＮ−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝ベンズアミド（１．７ｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン１３０ｍＬ）を攪拌しながら、それにボランの１Ｍテトラヒドロフラン溶液３５ｍＬを加え、混合物を油浴でゆっくり加熱して還流させた。２時間後、混合物を冷却して室温とし、メタノールを注意深く加えることで、過剰のボランを処理した。混合物を濃縮して半量とし、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（１３ｍＬ）で処理し、油浴で加熱還流した。３時間後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９７：３）による精製で、標題化合物（１．５ｇ）を得た。段階３．２Ｄ：ベンジル−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−（４−ピリジン−３−イル−ブチル）アミンベンジル−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ− インドール−３−イル］エチル｝アミン（７００ｍｇ）および４−ピリジン−３ −イルブチルアルデヒド（３１４ｍｇ）の混合物を脱水メタノール３０ｍＬに溶かし、それに粉砕３Å モレキュラーシーブス約２ｇを加えた。トリフルオロ酢酸を加えることで、この混合物のｐＨを５に調節し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム４４１ｍｇを加え、混合物を室温で攪拌した。４８時間後、混合物を珪藻土濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム、９６：４：０から９６：４：１）による精製を行って、標題化合物（６７６ｍｇ）を得た。段階３．２Ｅ：３−｛２−［ベンジル−（４−ピリジン−３−イル−ブチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５− イルアミンベンジル−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ− インドール−３−イル］エチル｝−（４−ピリジン−３−イル−ブチル）アミン（３５０ｍｇ）の溶液（純３０ｍｇを加えた。反応フラスコに水素風船を取り付け、排気および水素再充填を行い（３回）、室温で攪拌した。３時間後、反応物に窒素を吹き込み、珪藻土で濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム、９６：４：１）による精製を行って、標題化合物（２４６ｍｇ）を得た。段階３．２Ｆ：ベンジル−｛２−［２−（３，５ジメチルフェニル）−５−イソシアナト−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−（４−ピリジン−３−イル −ブチル）アミン３−｛２−［ベンジル−（４−ピリジン−３−イル−ブチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（１２０ｍｇ）の溶液（脱水塩化メチレン８ｍＬ）に０℃で、トリホスゲン２６．６ｍｇと次にピリジン０．０５０ｍＬを加え、混合物を低温で攪拌した。５０分後、混合物を減圧下に濃縮して、粗標題化合物を得た（１２０ｍｇ）。段階３．２Ｇ：１−［３−｛２−［ベンジル−（４−ピリジン−３−イル−ブチル）−アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１，４−ジヒドロテトラゾール−５−オン調製したばかりのアジ化アルミニウム（０．６ｍｍｏｌ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン６ｍＬ）に、ベンジル−｛２− ［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−イソシアナート−１Ｈ−インドール −３−イル］エチル｝−（４−ピリジン−３−イル−ブチル）アミン１２０ｍｇを加え、混合物を油浴で加熱して還流させた。２０時間後、混合物を冷却して室温とし、濃縮し、１Ｍ酒石酸ナトリウムカリウムと氷の混合物に投入し、４０分間高攪拌してから、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を１Ｍ酒石酸ナトリウムカリウム、水およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール、８８：１２）で精製して、標題化合物（５８ｍｇ）を得た。段階３．２Ｈ：１−［３−｛２−［ベンジル−（４−ピリジン−３−イル−ブチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール −５−イル］−４−メチル−１，４−ジヒドロテトラゾール−５−オン１−［３−｛２−［ベンジル−（４−ピリジン−３−イル−ブチル）−アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１，４−ジヒドロテトラゾール−５−オン（２５ｍｇ）の溶液（脱水Ｎ，Ｎ −ジメチルホルムアミド１．５ｍＬ）に０℃で、炭酸カリウム１３ｍｇと次にヨウ化メチルの１０％塩化メチレン溶液０．０３３ｍＬを加え、混合物を低温で攪拌した。２時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。濃縮物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール、９５：５）で精製して、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。段階３．２Ｉ：１−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（４−ピリジン−３−イル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝− ４−メチル−１，４−ジヒドロテトラゾール−５−オン１−［３−｛２−［ベンジル−（４−ピリジン−３−イル−ブチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ −４−メチル−１，４−ジヒドロテトラゾール−５−オン（２０ｍｇ）の溶液（メタノール４ｍＬ）を攪拌しなから、それに１０％水酸化パラジウム−炭素触媒１５ｍｇと次に酢酸（３０％水溶液０．０２０ｍＬ）を加えた。反応フラスコに水素風船を取り付け、排気および水素再充填を行い（３回）、室温で攪拌した。３０分後、反応物に窒素を吹き込み、珪藻土で濾過し、減圧下に濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム、９５：６．５：１）で精製して、標題化合物（１６ｍｇ）を得た.ｍ／ｅ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）。合成中間体の製造段階Ａ：４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド４−クロロブチルクロライド（１０．０ｇ）の溶液（脱水塩化メチレン２００ｍＬ）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１０．４ｇを加えた。混合物を窒素下に攪拌し、必要に応じて氷浴で冷却して２５℃以下に維持しながら、トリエチルアミン（２９．１ｍＬ）を約２０分間かけて滴下し、沈殿が生成した。室温で１．５時間後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテル１００ｍＬと飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬとの間で分配した。有機層を追加の飽和重炭酸ナトリウム１００ｍＬで洗浄し、水相をエーテルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、油状物１０．５ｇ（９０％）を得た。これは¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）で十分な純度を有していた。質量スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ₃／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝１６６（Ｍ＋Ｈ）。段階Ｂ：３−クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン５−ブロモ−ｍ−キシレン１０．２ｍＬ（１３．９ｇ；７２ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を窒素下に−７８℃で攪拌しながら、ｎ −ブチルリチウムの２．５Ｍテトラヒドロフラン溶液３５．８ｍＬ（８４ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１５分後、４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド１０．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を２５〜３０分間かけて滴下した。得られた溶液を−７８℃で４５分間維持し、次に短時間で昇温して室温とした。２Ｎ塩酸４０ｍＬを加えて反応を停止し、酢酸エチルと水との間で分配を行った。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィーを行って、油状物８．９１ｇ（７０％）を得た。これは¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）で十分な純度を有していた。実施例３．３｛２−［５−（２−ブチルペンタゾール−１−イル）−２−（３５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−（４−ピリジン−３−イル −ブチル）アミン段階３．３Ａ：ベンジル−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルベンジル−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ− インドール−３−イル］エチル｝アミン（４５０ｍｇ；実施例３．２段階Ｃ）の溶液（テトラヒドロフラン１０ｍＬおよび水３ｍＬ）に０℃で、ジ−ｔｅｒｔ− ブチルジカーボネート４９１ｍｇと炭酸カリウム２３６ｍｇを加え、得られた懸濁液を０℃で高攪拌した。５０分後、過剰量の塩化アンモニウム水溶液を加えて反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：１）で精製して、標題化合物（５３０ｍｇ）を得た。段階３．３Ｂ：｛２−［５−アミノ−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ −インドール−３−イル］エチル｝ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルベンジル−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ− インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３０ｍｇ）を原料として実施例３．２Ｅに記載の方法にほぼ従って、標題化合物を得た（３８７ｍｇ）。段階３．３Ｃ：ベンジル−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ペンタノイルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル｛２−［５−アミノ−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール −３−イル］エチル｝ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）の溶液（脱水塩化メチレン１０ｍＬ）に０℃で、トリエチルアミン０．１８ｍＬを加え、次にワレリルクロライド０．０６ｍＬを滴下し、混合物を低温で攪拌した。１７分間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化アンモニウムの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：２）精製を行って、標題化合物（２３０ｍｇ）を得た。段階３．３Ｄ：ベンジル−｛２−［５−（２−ブチルペンタゾール−１−イル） −２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルベンジル−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ペンタノイルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ）の溶液（脱水塩化メチレン３ｍＬ）に、トリフェニルホスフィン７６．６ｍｇ、イミダゾール２１ｍｇ、アジ化亜鉛（ピリジン錯体）７２ｍｇおよびジエチルアゾジカーボキシレート０．０４８ｍＬをその順序で加え、混合物を室温で攪拌した。１５時間後、追加のアジ化亜鉛・２ピリジン（２９ｍｇ）を加えた。さらに１時間反応させた後、容器を冷却して室温とし、反応混合物を直接シリカゲルカラムに負荷して、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル３：４：１、次に２：０：１）によって精製して、標題化合物（５７ｍｇ）を得た。段階３．３Ｅ：ベンジル−｛２−［５−（２−ブチルペンタゾール−１−イル） −２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝アミンベンジル−｛２−［５−（２−ブチルペンタゾール−１−イル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７ｍｇ）の溶液（塩化メチレン３．５ｍＬ）に０ ℃で、アニソール０．１２ｍＬと次にトリフルオロ酢酸０．８０ｍＬを加え、混合物を０℃で攪拌した。１．５時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留する酸をトルエンとの共沸によって除去して、粗標題化合物を定量的収率で得た。段階３．３Ｆ：ベンジル−｛２−［５−（２−ブチルペンタゾール−１−イル） −２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝ −（４−ピリジン−３−イル−ブチル）アミンベンジル−｛２−［５−（２−ブチルペンタゾール−１−イル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝アミン（５８ｍｇ）を原料として、実施例３．２Ｄに記載の方法にほぼ従って、標題化合物（４３ｍｇ）を得た。段階３．３Ｇ：｛２−［５−（２−ブチルペンタゾール−１−イル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−（４−ピリジン−３−イル−ブチル）アミンベンジル−｛２−［５−（２−ブチルペンタゾール−１−イル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−（４−ピリジン−３−イル−ブチル）アミン（４３ｍｇ）を原料として、実施例３．２Ｉに記載の方法にほぼ従って、標題化合物（３４ｍｇ）を得た。ｍ／ｅ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）。実施例３．４｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（５−イソブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝ −（４−ピリジン−３−イル−ブチル）アミン段階３．４Ａ：｛２−［５−シアノ−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ −インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル(実施例３．２段階Ａに記載の方法にほぼ従って製造)を原料として実施例３．３Ａに記載の方法にほぼ従って標題化合物（３００ｍｇ）を得た。段階３．４Ｂ：｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル｛２−［５−シアノ−２−（３，５−ジメチルフェニル）− １Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ）の溶液（エタノール５ｍＬ）を、炭酸カリウム７２５ｍｇおよびヒドロキシルアミン塩酸塩２７３ｍｇのエタノール（７ｍＬ）懸濁液に加え、全体を油浴で加熱して還流させた。２１時間後、混合物を冷却して室温とし、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９２：８）で精製して、標題化合物（１０５ｍｇ）を得た。段階３．４Ｃ：｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（５−イソブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３− イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルイソ吉草酸（０．０２５ｍＬ）の溶液（塩化メチレン４ｍＬ）を攪拌しながら、それに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７．８ｍｇ）および１−（３− ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４３．６ｍｇ）を加え、これら試薬を３０分間混和した。そこで、｛２−［２−（３，５− ジメチルフェニル）−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８１ｍｇ）の溶液（塩化メチレン３ｍＬ）を加え、反応液を室温で攪拌した。２時間後、混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９６：４）で精製して、標題化合物（８１ｍｇ）を得た。段階３．４Ｄ：２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（５−イソブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（５−イソブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７ｍｇ）を原料として、実施例３．３Ｅに記載の方法にほぼ従って、標題化合物（４８ｍｇ）を得た。段階３．４Ｅ：｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（５−イソブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３− イル］エチル｝−（４−ピリジン−３−イル−ブチル）アミン｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−（５−イソブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン（２２ｍｇ）の溶液（クロロホルム１．５ｍＬ）に０℃で、無水硫酸マグネシウム（３８ｍｇ）と次に４−（３−ピリジル）−ブタナール（１１ｍｇ）を加え、混合物を低温で１５分間攪拌した。そこで、水素化ホウ素ナトリウム（３．７ｍｇのメタノール（０．５０ｍＬ）液）を加え、混合物を０℃で攪拌した。３０分後、水を加えて反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸カリウムおよびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９２：８）によって濃縮物を精製して、標題化合物を得た（２６．５ｍｇ）。ｍ／ｅ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）。実施例３．５（２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−［１−メチル−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−（４−ピリジン−４−イル−ブチル）−アミン段階３．５Ａ：２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル） −２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ −インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（実施例２、１．１３ｇ）を原料として実施例３．３Ａに記載の方法にほぼ従って標題化合物（１．２８ｇ）を得た。段階３．５Ｂ：２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル） −２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１．２８ｇ）の溶液（エタノール２５ｍＬ）を攪拌しながら、それに０．５Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍＬを加え、混合物を油浴で加熱して９０℃とした。３０時間後、混合物を減圧下に濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（３回）。０．５Ｎ塩酸を加えて水層を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗標題化合物（１．２３ｇ）を得た。段階３．５Ｃ：（２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−［１−（メトキシメチルカルバモイル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸（１．２３ｇ）の懸濁液（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬ）に０℃ で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）６０８ｍｇ、４−メチルモルホリン０．４８ｍＬおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩３５２ｍｇを加え、混合物を低温で攪拌した。１５分後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）８２６ｍｇを加え、混合物を昇温して室温とした。３．５日後に減圧濃縮によって反応停止し、酢酸エチルに再懸濁し、水、０．３Ｎ重硫酸ナトリウム、水。飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインの順で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：１）精製を行って、標題化合物（９０５ｍｇ）を得た。段階３．５Ｄ：｛２−［５−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−２− （３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−［１−（メトキシメチルカルバモイル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９６ｍｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン５ｍＬ）に０℃で、水素化リチウムアルミニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液１．８ｍＬを加え、混合物を低温で攪拌した。１時間後、注意深く０．３Ｍ重硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を０．３Ｍ重硫酸ナトリウム水溶液、水およびブラインの順で洗浄した。これを硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル８５：１５）によって精製して、標題化合物（２５３ｍｇ）を得た。段階３．５Ｅ：（２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−［１−メチル −１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル｛２−［５−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７５ｍｇ）の溶液（メタノール１５ｍＬ）に、４０％ピルビンアルデヒド水溶液１ｍＬと次に水酸化アンモニウム２．２ｍＬを加え、混合物を室温で攪拌した。２日後、追加の４０％ピルビンアルデヒド水溶液（０．５０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（１．１ｍＬ）を加えた。最後に４日後に、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに再溶解し、水およびブラインの順で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：４）精製を行って、標題化合物（４０２ｍｇ）を得た。段階３．５Ｆ：２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−［１−メチル− １−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルアミン（２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−［１−メチル−１−（４− メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５３ｍｇ）を原料として、実施例３．３Ｅに記載の方法にほぼ従って、標題化合物（１９８ｍｇ）を得た。段階３．５Ｇ：（２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−［１−メチル −１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−（４−ピリジン−４−イル−ブチル）−アミン２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−５−［１−メチル−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルアミン（９７ｍｇ）を原料とし、４ −ピリジン−４−イルブチルアルデヒドを用いて、実施例３．２Ｄに記載の方法にほぼ従って、標題化合物（７３ｍｇ）を得た。ｍ／ｅ＝５２０（Ｍ＋１）。実施例３．１〜３．５に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。実施例４１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（１１−ジメチル−４−ピリジン−４−イル−ブチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチル− プロパン−１−オン段階４Ａ：臭化１−（３−メチル−ブト−２−エニル）−テトラヒドロチオフェニウム臭化プレニル（２．９ｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン１０ｍＬ）に０℃ で、テトラヒドロチオフェン１．８ｍＬを加え、混合物を昇温して室温とした。２２時間後、混合物を減圧下に濃縮し、トルエンとの共沸によって残留原料を除去して、粗標題化合物を白色固体として得た（２．２ｇ）。段階４Ｂ：４−「３−（２−メチルプロペニル）オキシラニル］ピリジン臭化１−（３−メチル−２−ブテニル）−テトラヒドロチオフェニウム（３８１ｍｇ）の懸濁液（脱水テトラヒドロフラン５ｍＬ）に０℃で、ピリジン−４− カルボキシアルデヒド０．３１ｍＬと次に水素化ナトリウム１１１ｍｇを加え、混合物を昇温させて室温とした。１．５時間後、追加のピリジン−４−カルボキシアルデヒド０．１５ｍＬを加え、３０分後に、水を加えて反応を停止した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：２）によって濃縮物を精製して、標題化合物（１３８ｍｇ）を得た。段階４Ｃ：１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（４−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−４−ピリジン−４−イル−ブト−２−エニルアミノ）エチル］−１Ｈ− インドール−５−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ −インドール−５−イル］−１−（７−アザビシクロ［２．２．１］−７−ヘプチル）−２−メチルプロパン−１−オン（実施例２に記載の方法にほぼ従って製造、７０ｍｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン６ｍＬ）に、４−［３−（２−メチルプロペニル）オキシラニル］ピリジン（８６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液２ｍＬと次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２４ｍｇを加え、混合物を油浴で加熱して６５℃とした。２時間後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９２：８と次に８８：１２）による精製を行って、標題化合物（９１ｍｇ）を得た。段階４Ｄ：１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（１，１−ジメチル−４−ピリジン−４−イル−ブチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝− ２−メチル−プロパン−１−オン１−（７−アザビシクロ［２．２．１］−７−ヘプチル）−２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−（４−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−４ −ピリジン−４−イル−２−ブテニルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５ −イル｝ −２−メチルプロパン−１−オン（２７ｍｇ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン２ｍＬおよび酢酸エチル２ｍＬの混合溶媒）に０℃で、無水トリフルオロ酢酸０．０１０ｍＬと次にトリエチルアミン０．００９ｍＬを加え、混合物を低温で攪拌した。１５分後、酢酸０．０３０ｍＬとさらに水酸化パラジウム−炭素２８ｍｇを加えた。反応フラスコに水素風船を取り付け、排気および水素再充填を行い（３回）、室温で攪拌した。８時間後、反応液に窒素を吹き込み、珪藻土で濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム９４：６：１）精製によって、標題化合物（１５ｍｇ）を得た。ｍ／ｅ＝５９１（Ｍ＋Ｈ）。実施例４および２に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。実施例５．１１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［１−メチル−２−（４−ピリジン−４−イル− ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロパン −１−オン段階５．１Ａ：２−メチルシクロプロパンカルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド２−メチルシクロプロパンカルボン酸（１０ｇ）の溶液（ベンゼン２００ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬの混合溶媒）に０℃で、オキサリルクロライド１０．５ｍＬを加え、混合物を０℃で３０分間攪拌し、昇温して室温として３０分間経過させた。そこで、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１４．６ｇを加え、次にトリエチルアミン４１ｍＬを加えた。混合物を室温で１時間攪拌してから、飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。生成物を減圧蒸留によって精製して、油状物８．９ｇを得た。段階５．１Ｂ：（３，５−ジメチルフェニル）−（２−メチルシクロプロピル）メタノン５−ブロモ−ｍ−キシレン（５．７ｍＬ）の溶液（脱水テトラヒドロフラン１２０ｍＬ）に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムの１．４Ｍヘキサン溶液３０．６ｍＬを加え、混合物を低温で攪拌した。１５分後、２−メチルシクロプロパンカルボン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（５．０ｇ）の溶液（テトラヒドロフラン５０ｍＬ）を５分間かけて滴下し、混合物を徐々に昇温させて室温とした。１時間後、２Ｎ塩酸２０ｍＬと水４０ｍＬを加えて反応を停止した。これを酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、標題化合物（粗化合物）を６．９５ｇを得た。段階５．１Ｃ：２−［３−（２−アミノ−１−メチルエチル）−２−（３，５− ジメヂルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル２−（４−ヒドラジノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（５．７ｇ）の溶液（ｎ−ブタノール２０ｍＬ）に、（３，５−ジメチルフェニル）−（２−メチルシクロプロピル）メタノン４ｇと次に濃塩酸１．３ｍＬを加え、油浴で混合物を加熱して１１０℃とした。１６時間後、混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、０．５Ｎ水酸化ナトリウム、水およびブラインの順で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール９５：５）による精製を行って、標題化合物を得た（２．５ｇ）。段階５．１Ｄ：２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［１−メチル− ２−（４−ピリジン−４−イル−ブチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール −５−イル｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル２−［３−（２−アミノ−１−メチルエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（２３３ｍｇ）を原料とし、実施例２段階Ａに記載の方法にほぼ従って、標題化合物（２５８ｍｇ）を得た。段階５．１Ｅ：２−［３−｛２−［ベンジルオキシカルボニル−（４−ピリジン −４−イル−ブチル）−アミノ］−１−メチル−エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル段階５．１Ｄ：２−｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［１−メチル −２−（４−ピリジン−４−イル−ブチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（２５８ｍｇ）を原料とし、実施例２段階Ｂに記載の方法にほぼ従って、標題化合物（２４０ｍｇ）を得た。段階５．１Ｆ：２−［３−｛２−［ベンジルオキシカルボニル−（４−ピリジン −４−イル−ブチル）アミノ］−１−メチルエチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸２−［３−｛２−［ベンジルオキシカルボニル−（４−ピリジン−４−イル− ブチル）−アミノ］−１−メチル−エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５ −イル」−２−メチルブロピオン酸エチルエステル（２４０ｍｇ）を原料とし、実施例２段階Ｃに記載の方法にほぼ従って、標題化合物（２２２ｍｇ）を得た。段階５．１Ｇ：｛２−［５−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト− ７−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝−（４−ピリジン−４ −イルブチル）カルバミン酸ベンジルエステル２−［３−｛２−［ベンジルオキシカルボニル−（４−ピリジン−４−イル− ブチル）アミノ］−１−メチルエチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）− １Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸（９１ｍｇ）を原料とし、実施例２段階Ｄに記載の方法にほぼ従って、標題化合物（６６ｍｇ）を得た。段階５．１Ｈ：１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２ −｛２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［１−メチル−２−（４−ピリジン−４−イル−ブチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２− メチルプロパン−１−オン｛２−［５−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］−７−ヘプチル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）− １Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝−（４−ピリジン−４−イルブチル）カルバミン酸ベンジルエステル（６２ｍｇ）を原料とし、実施例２段階Ｅに記載の方法にほぼ従って、標題化合物（２７ｍｇ）を得た。ｍ／ｅ＝５７７（Ｍ＋Ｈ）。実施例５．２１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［２−［メチル−［４−（ピリジン−４−イル）ブチル］アミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オン１−（７−アザビシクロ［２．２．１］−７−ヘプチル）−２−［２−（３，５−ジメヂルフェニル）−３−［２−［４− （ピリジン−４−イル）ブチルアミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（実施例２に記載の方法にほぼ従って製造）１２０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド６３．０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）および粉砕３Ａモレキュラーシーブス２００ｍｇの入った乾燥フラスコに隔壁を取り付け、窒素で十分に空気を追い出した。次に、メタノール５ｍＬおよび氷酢酸０．１２１ｍＬ（１２６．１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム５２．８ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）を加え、さらに２５分後に脱水テトラヒドロフラン２．５ｍＬを加えた。１日後、混合物を濾過し、濾過ケーキを塩化メチレンで十分に洗浄した。濾液を水とともに分液漏斗で振盪した。水相を塩化メチレンでさらに３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物についてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９９：１：０．１から９５：５：０．５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ₄ＯＨによる勾配溶離）を行って、黄色の硬い泡状物９５．４ｍｇ（７９％）を得た。これは、ＴＬＣ（９５：５：０．５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−濃ＮＨ₄ＯＨ）により均質であった。５００ＭＨｚ¹ＨＮＮ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は指定の構造と一致していた。質量スペクトラム（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５７７．５（Ｍ＋Ｈ）。実施例５．１および５．２に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。実施例６実施例１〜５に記載の手順と同様の手順に従って、以下の化合物が製造される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/47 ＡＤＵＡ６１Ｋ 31/47 ＡＤＵＡＥＦＡＥＦ 31/535 ＡＥＫ 31/535 ＡＥＫＣ０７Ｄ 401/14 ２０５Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０５２０７２０７２０９２０９ 413/14 ２０９ 413/14 ２０９ 487/08 487/08 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者アシユトン，ウオレス・テイーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者チユー，リンアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者フイツシヤー，マイケル・エイチアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ジロトラ，ナリンダー・エヌアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者リン，ピーターアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ワイブラツト，マシユー・ジエイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．式：〔式中、Ａは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、置換Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、置換Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₀ −Ｃ₅アルキル−Ｓ（Ｏ）_n−Ｃ₀−Ｃ₅アルキル、Ｃ₀−Ｃ₅アルキル−Ｏ−Ｃ₀− Ｃ₅アルキル、Ｃ₀−Ｃ₅アルキル−ＮＲ₁₈−Ｃ₀−Ｃ₅アルキル（ここで、Ｒ₁₈及びＣ₀−Ｃ₅アは単結合であり；Ｒ₀は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで、置換基は以下に定義の通りである）、アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラルキル（ここで、置換基はＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅に関して定義の通りである）であり；Ｒ₁は、であり；Ｒ₂は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルキル−ＯＲ₁₁、Ｃ₁−Ｃ₆（ＮＲ₁₁Ｒ₁₂ ）、Ｃ₁−Ｃ₆（ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂）又はＣ（ＮＲ₁₁Ｒ₁₂）ＮＨであり；Ｒ₂及びＡは一緒になって、５〜７個の原子からなる環を形成し；Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ₁₁Ｏ（ＣＨ₂）_p−、Ｒ₁₁Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂ ）_p−、Ｒ₁₁ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_nＲ₁₇、−（ＣＨ₂ ）_pＣ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂又はハロゲン（ここで、Ｒ₁₇は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、アリール又は置換アリールである）であり；Ｒ₃及びＲ₄は一緒になって、３〜７個の炭素原子からなる炭素環又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環を形成し；Ｒ₆は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、ハロゲン、Ｒ₁₁Ｏ（ＣＨ₂）_p−、ＮＲ₂₁Ｃ（Ｏ）Ｒ₂₀、ＮＲ₂₁Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂₀Ｒ₂₁又はＳＯ_nＲ₂₀であり；Ｒ₇は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、但し、Ｘが水素又はハロゲンのときは、Ｒ₇は存在せず；Ｒ₈は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂₀、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、Ｃ（Ｏ）Ｒ₂₀、ＮＲ₂₁Ｃ（Ｏ）Ｒ₂₀、ＮＲ₂₁Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、ＮＲ₂₀Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₂₁、ＮＲ₂ ₁ Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、ＯＣ（Ｏ）Ｒ₂₀、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₂₀Ｒ₂₁、ＯＲ₂₀、ＳＯ_n Ｒ₂₀、Ｓ（Ｏ）_nＮＲ₂₀Ｒ₂₁、場合によってＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅で置換され得る、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む複素環若しくは二環式複素環、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又は置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；あるいは、Ｒ₇とＲ₈は一緒になって、場合によってＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅で置換され得る、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；ｍが０でない場合、Ｒ₉及びＲ_9aは独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラルキルであり；あるいは、ｍが０でない場合、Ｒ₉とＲ_9aは一緒になって、３〜７個ｍが０でない場合、Ｒ₉とＡは一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、Ｒ₁₀及びＲ_10aは独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル又は置換アラルキルであり；あるいは、Ｒ₁₀とＲ_10aは一緒になって、３〜７個の原子からなる炭ｍが０でない場合、Ｒ₉とＲ₁₀は一緒になって、３〜７個の炭素原子からなる炭素環又は１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、ｍが０でない場合、Ｒ₉とＲ₂が一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、Ｒ₁₀とＲ₂が一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；Ｒ₁₀とＡは一緒になって、３〜７個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を含む複素環を形成し；あるいは、Ｒ₁₁及びＲ₁₂は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原子からなる炭素環又は３〜７個の原子を含む置換炭素環であり；Ｒ₁₁とＲ₁₂は一緒になって、場合によって置換される３〜７個の原子からなる環を形成し得；Ｒ₁₃は、水素、ＯＨ、ＮＲ₇Ｒ₈、ＮＲ₁₁ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＮＲ₁₁ ＳＯ₂（置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＮＲ₁₁ＳＯ₂（アリール）、ＮＲ₁₁ＳＯ₂（置換アリール）、ＮＲ₁₁ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（アリール）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（置換アリール）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁（Ｃ（Ｏ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁（Ｃ（Ｏ）−置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁（Ｃ（Ｏ）アリール）；ＳＯ₂ＮＲ₁₁ （Ｃ（Ｏ）−置換アリール）；Ｓ（Ｏ）_n（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；Ｓ（Ｏ）_n（置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｓ（Ｏ）_n（アリール）、Ｓ（Ｏ）_n（置換アリール）、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁− Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＮＯ₂又はＣＮであり；Ｒ₁₄及びＲ₁₅は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ₁₁Ｏ（ＣＨ₂）_p−、Ｒ₁₁Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_p− 、Ｒ₁₁ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_nＲ₁₇、−（ＣＨ₂）_pＣ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂又はハロゲン（ここで、Ｒ₁₇は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₃ペルフルオロアルキル、アリール若しくは置換アリールである）であり；Ｒ₁₆は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はＮ（Ｒ₁₁Ｒ₁₂）であり；Ｒ₁₈は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₁、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁又はＳ（Ｏ）_nＲ₁₁であり；Ｒ₁₉は、Ｒ₁₃又はＲ₁₄についての定義の通りであり；Ｒ₂₀及びＲ₂₁は独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原子を含む炭素環、３〜７個の原子を含む置換炭素環、場合によってＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅で置換され得る、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む複素環若しくは二環式複素環、又は場合によってＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅で置換され得る、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む複素環若しくは二環式複素環で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ₂₀とＲ₂₁は一緒になって、３〜７個の原子を含む任意置換された環を形成し得；Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（Ｏ）、（ＣＲ₁₁Ｒ₁₂）_P、Ｒ₈への単結合、Ｃ₂ −Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル又は置換Ｃ₂− Ｃ₆アルキニルであり；ＸがＳＯ、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（Ｏ）又はＣＲ₁₁Ｒ₁₂の場合は、Ｒ₈のみが存在し得；Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ₁₁であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜２であり；ｐは０〜４であり；及び上記アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニルの置換基は、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フルオロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₁、アリールＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、置換アリールＣ₁−Ｃ₃アルコキシから選択され、上記アリールの置換基はＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅に関して定義されている通りである〕を有する化合物又はその医薬上許容し得る付加塩及び／若しくは水和物、あるいは、適当な場合には、その幾何若しくは光学異性体又はラセミ混合物。２．式：（式中、Ｒ₁及びＸ−Ｒ₇，Ｒ₈は以下の表に示されている通りである：を有する、請求項１に記載の化合物。３．式：（式中、Ｒ₁及びＸ−Ｒ₇，Ｒ₈は以下の表に示されている通りである：を有する、請求項１に記載の化合物。４．式：（式中、Ｒ₁及びＸ−Ｒ₇，Ｒ₈は以下の表に示されている通りである：を有する、請求項１に記載の化合物。５．式：（式中、Ａ、Ｒ₁及びＸ−Ｒ₇，Ｒ₈は以下の表に示されている通りである：を有する、請求項１に記載の化合物。６．式：（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₉、Ｒ_9a、Ｒ₁₀、Ｒ_10a、Ｘ−Ｒ₇Ｒ₈及びＡは以下の表に示されている通りである：を有する、請求項１に記載の化合物。７．式：（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₉、Ｒ_9a、Ｒ₁₀、Ｒ_10a、Ｘ−Ｒ₇Ｒ₈及びＡは以下の表に示されている通りである：を有する、請求項１に記載の化合物。８．有効量の請求項１に記載の化合物及び医薬上許容し得る担体を含む医薬組成物。９．ゴナドトロピン放出ホルモン誘発疾患に罹患している患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、ゴナドトロピン放出ホルモンを拮抗する方法。１０．ゴナドトロピン放出ホルモン誘発疾患が性ホルモン関連症状である、請求項９に記載の方法。１１．ゴナドトロピン放出ホルモン誘発疾患が性ホルモン依存性ガン、良性前立腺過形成又は子宮筋腫である、請求項９に記載の方法。１２．性ホルモン依存性ガンが、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン及び下垂体性腺刺激ホルモン分泌腺腫からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。１３．性ホルモン関連症状が、子宮内膜症、多のう胞性卵巣疾患、子宮平滑筋腫及び思春期早発症からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。１４．妊娠の阻止を要する患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む避妊法。１５．エリテマトーデスの治療を要する患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、エリテマトーデスの治療法。１６．過敏性腸症候群の治療を要する患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、過敏性腸症候群の治療法。１７．月経前症候群の治療を要する患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、月経前症候群の治療法。１８．（男性型）多毛症の治療を要する患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、（男性型）多毛症の治療法。１９．低身長又は成長ホルモン欠損の治療を要する患者に、成長ホルモンの内生産又は放出を刺激する有効量の化合物及び有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、低身長又は成長ホルモン欠損の治療法。２０．睡眠無呼吸症のような睡眠障害の治療を要する患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、睡眠無呼吸症のような睡眠障害の治療法。２１．不活性担体と、請求項１に記載の化合物と組み合わせた成長ホルモンの内生産又は放出を刺激する有効量の化合物とを含む医薬組成物。２２．詰求項１に記載の化合物と医薬上許容し得る担体とを組み合わせることにより製造された医薬組成物。２３．詰求項１に記載の化合物と医薬上許容し得る担体とを組み合わせることを含む医薬組成物の製造法。