JP2002502426A - ゴナドトロピン放出ホルモンの拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＧｎＲＨの拮抗薬として有用であり、そのものとして男性および女性の両方における種々の性ホルモン関連症状および他の症状の治療に有用であり得る式（Ｉ）で示される化合物およびその薬学的に許容できる塩が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 ゴナドトロピン放出ホルモンの拮抗薬 発明の背景 黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）とも呼ばれるゴナドトロピン放出ホ ルモン（ＧｎＲＨ）は、ヒトの再生に重要な役割を果たすデカペプチドである。 ホルモンは視床下部から放出され、脳下垂体に作用して黄体化ホルモン（ＬＨ） および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成および分泌を刺激する。脳下垂体か ら放出されたＬＨは、両方の性において生殖腺ステロイド生成の制御を主に支配 し、ＦＳＨは、男性における精子形成および女性における卵胞発達を制御する。 ＧｎＲＨ作用薬および拮抗薬は、ＬＨ／ＦＳＨ放出の阻害を必要とする特定の症 状の治療において有効であるとわかっている。特に、ＧｎＲＨ系治療は、子宮内 膜症、子宮類線維腫、多嚢胞卵巣、早発思春期および複数の性腺ステロイド依存 新生、最も顕著なものとして前立腺、乳房および卵巣のガンの治療において、有 効であるとわかっている。ＧｎＲＨ作用薬および拮抗薬は、種々の補助受精技術 においても利用され、男性と女性の両方において潜在 避妊薬として研究されてきた。これらは、また、下垂体性腺刺激アデノーマ、睡 眠無呼吸のような睡眠障害、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大症 、多毛症の治療に、成長ホルモン欠損児童および狼瘡のネズミモデルにおける成 長ホルモン治療の補助剤として、可能な有用性も示されている。 現在のＧｎＲＨ拮抗薬は、恐らくは極僅かの口内活性故に、一般的に静脈内ま たは皮下投与されるＧｎＲＨ様デカペプチドである。これらは、通常は１、２、 ３、６および１０の位置においてアミノ酸置換を有する。 非ペプチドＧｎＲＨ拮抗薬は、経口投与の可能な利点を提供する。非ペプチド ＧｎＲＨ拮抗薬は、欧州出願０ ２１９ ２９２およびＤｅ，Ｂら著，Ｊ．Ｍｅ ｄ．Ｃｈｅｍ．，第３２巻，２０３６〜２０３８頁（１９８９年）、全て武田薬 品のＷＯ９５／２８４０５、ＷＯ９５／２９９００およびＥＰ０６７９６４２に おいて記載されている。 当該分野で知られている置換インドールは、以下の特許および特許出願に記載 されているものを含む。米国特許第５，０３０，６４０号は、潜在的β作用薬で あるα−ヘテロ環式エタノールアミノアルキルインドールを開示している。米国 特許第 ４，５４４，６６３号は、男性避妊薬として有用であると云われているインドー ルアミン誘導体を開示している。ＷＯ９０／０５７２１は、抗糖尿、抗肥満およ び抗アテローム性動脈硬化剤として有用なα−アミノ−インドル−３−酢酸を開 示している。仏国特許２，１８１，５５９は、鎮静、神経弛緩、鎮痛、血圧降下 、抗セロトニンおよび腺溶解活性を有するインドール誘導体を開示している。ベ ルギー特許８７９３８１は、高血圧、レイノー病および偏頭痛の治療に用いられ る３−アミノアルキル−１Ｈ−インドール−５−チオアミドおよびカルボキサミ ド誘導体を開示している。ＷＯ９７／２１４３５、ＷＯ９７／２１７０３、ＷＯ ９７／２１７０７およびＷＯ９７／２１７０４は、非ペプチジルインドール誘導 体をＧｎＲＨ拮抗薬として開示している。発明の概要 本発明は、男性および女性における種々の性ホルモン関連症状を治療するため に用いることができるＧｎＲＨの非ペプチド拮抗薬である化合物、その調製方法 、および哺乳動物において用いるための方法および前記化合物を含む薬剤組成物 に関する。 ホルモンＧｎＲＨの拮抗薬としてのその活性故に、本発明の 化合物は、男性および女性の両方における種々の性ホルモン関連症状の治療に有 用である。これらの症状は、子宮内膜症、子宮類線維腫、多嚢胞卵巣、多毛症、 早発思春期および、前立腺、乳房および卵巣のガンのような性腺ステロイド依存 新生、下垂体性腺刺激アデノーマ、睡眠無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群 および良性前立腺肥大症を含む。これらは、成長ホルモン欠損および短身の治療 の補助剤として、および全身性紅斑性狼瘡の治療のためにも有用である。さらに 、本発明の化合物は、生体外受精において、および避妊薬として有用である。こ の化合物は、子宮内膜症、類線維腫の治療のためおよび避妊薬中において、アン ドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、抗エストロゲン薬および抗プロゲス トゲン薬と組み合わせても有用であり得る。これらは、男性において避妊薬とし て、テストステロンもしくは他の男性ホルモンまたは抗プロゲストゲンと組み合 わせても有用であり得る。これらの化合物は、子宮類線維腫の治療のために、エ ナラプリルまたはカプトプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害物質、ロ サルタンのようなアンギオテンシンＩＩ−受容体拮抗薬、またはレニン阻害剤と 組み合わせて用いることもできる。さらに、本発明の化合物は、カ ルシウム、リン酸塩および骨代謝の防止および妨害のために、特に、ＧｎＲＨ拮 抗薬での治療中の骨損失の予防のために、ビスホスホネート（ビスホスホン酸） および、例えばＭＫ−０６７７である成長ホルモン分泌促進剤のような他の試薬 と組み合わせて、および、ＧｎＲＨ拮抗薬での治療中の骨損失またはのぼせのよ うな性機能低下症候群の防止または治療のために、エストロゲン、プロゲステロ ン、抗エストロゲン薬、抗プロゲスチン薬および／またはアンドロゲンと組み合 わせて用いることもできる。 さらに、本発明の化合物は、フィナステリドまたはエプリステリドのようなの ような５ａリダクターゼ２阻害剤；ＷＯ９３／２３４２０およびＷＯ９５／１１ ２５４に開示の４，７ｂ−ジメチル−４−アザ−５ａ−コレスタン−３−オン、 ３−オキソ−４−アザ−４，７ｂ−ジメチル−１６ｂ−（４−クロロフェノキシ ）−５ａ−アンドロスタン、および３−オキソ−４−アザ−４，７ｂ−ジメチル −１６ｂ−（フェノキシ）−５ａ−アンドロスタンような５ａリダクターゼ１阻 害剤；ＷＯ９５／０７９２７に開示の３−オキソ−４−アザ−１７ｂ−（２，５ −トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５ａ−アン ドロスタンのような５ａリダクターゼ１および５ａリダクターゼ２の二重阻害剤 ；フルタミド、カソデックスおよび酢酸シプロテロンのような抗アンドロゲン薬 、およびプラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシンおよびアルフゾ シンのようなα−１ブロッカーと一緒に投与することができる。 さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン欠損児の思春期を遅延させて、思春 期における骨端の癒合および成長の停止前に身長を伸ばすために、成長ホルモン 、成長ホルモン放出ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進物質と組み合わせて用 いることができる。 さらに、本発明の化合物は、ペプチドまたは天然ホルモンあるいはそれらの類 似体のような黄体形成ホルモン放出活性を有する化合物を組み合わせる、または 一緒に投与することができる。そのようなペプチド化合物は、ロイプロレリン、 ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒス トレリン、デスロレリン、メテルリンおよびレシレリンを含む。発明の詳細な説明 本発明は、下記一般式で示される化合物、またはその薬学的 に許容できる付加塩および／または水和物、あるいはそれがあれば、その幾何も しくは光学異性体またはラセミ混合物に関する。 ［式中、 Ａは、Ｒ₂₂−［ヘテロアリール］−Ｒ₂₂−、Ｒ₂₂−［置換ヘテロアリール］− Ｒ₂₂−であり； Ｂは、任意に不存在、−ＯＲ₂₂−、−Ｏ（＝Ｏ）Ｒ₂₂−、−Ｓ（Ｏ）_nＲ₂₂− 、−ＮＲ₁₈Ｒ₂₂−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₂₂−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₂₂−、−ＯＳ（Ｏ ）_nＲ₂₂−または−Ｓ（Ｏ）_nＯＲ₂₂−であり； Ｒ₀は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり、ここで置換 基はアリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキル（この置換基は Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅のように定義される）であり； Ｒ₁は、であり、Ｒ₁ヘテロ芳香環に含まれる窒素原子は図示のように存在し得、または 化学的に許される場合、その酸化（Ｎ→Ｏ）状態で存在し得； Ｒ₂は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アラルキル、置換 アラルキル、アリール、置換アリールであり；または、 Ｒ₂とＡが一緒になって、５〜７個の原子の環を形成することができ； Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アル キル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₃ パーフルオロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルコキシ、アリール、置換アリ ール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ₁₁Ｏ（ＣＨ₂）_p、（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_n Ｒ₁₇またはハロゲンであり、ここでＲ₁₇は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃パ ーフルオロアルキル、アリールまたは置換アリールであり；または、 Ｒ₃とＲ₄が一緒になって、３〜７個の炭素原子の炭素環式環、またはＮ、Ｏお よびｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し； Ｒ₆は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換ア リール、Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、ハロゲン、Ｒ₁₆Ｏ（Ｃ Ｈ₂）_pであり； Ｒ₇は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたは置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｘが水 素またはハロゲンでない場合、Ｒ₇は存在しなく； Ｒ₈は、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₂₂、ＮＲ₁₁Ｒ₂₂、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁ 、ＮＲ₁₂Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、ＮＲ₁₂ Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＮＲ₁₂Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₁、ＮＲ₁₂Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＯＣ （Ｏ）Ｒ₁₁、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＯＲ₁₁、ＳＯ_nＲ₁₁、Ｓ（Ｏ）_nＮＲ₁₁Ｒ₁₂ 、ヘテロ環式環または二環式ヘテロ環式環（Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜 ４個のヘテロ原子を有しており任意にＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅により置換され得る） 、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたは置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｘが水素またはハロゲ ンでない場合、Ｒ₈は存在しない；または、 Ｒ₇とＲ₈が一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個以上 のヘテロ原子を含み任意にＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅により置換され得るヘテロ環式環 を形成し；または、 Ｒ₇とＲ₈が一緒になって３〜７個の原子の炭素環式環を形成し、またはｍ≠０ の場合 を形成し； Ｒ₉およびＲ_9aは、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ルであり、ｍ≠０の場合、アリールまたは置換アリール、アラルキルまたは置換 アラルキルであり；または、 Ｒ₉とＲ_9aが一緒になって、３〜７個の原子の炭素環式環を 形成し、またはｍ≠０の場合を形成し； Ｒ₁₀およびＲ_10aは独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルであり；または 、 Ｒ₁₀とＲ_10aが一緒になって、３〜７個の原子の炭素環式環を形成し、または 、 を形成し； Ｒ₉とＲ₁₀が一緒になったとき、３〜７個の炭素原子の炭素環式環を形成し、 またはｍ≠０の場合１個または２個以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成 し；または、 Ｒ₉とＲ₂が一緒になって、３〜７個の炭素原子を含み、およびｍ≠０の場合１ 個または２個以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し；または、 Ｒ₁₀とＲ₂が一緒になって、３〜７個の炭素原子を含み、および１個または２ 個以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し； Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、独立して、結合、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の 原子の炭素環式環、３〜７個の原子を含む置換炭素環式環、ヘテロ環式環または 二環式ヘテロ環式環（Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有 しており任意にＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅により置換され得る）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており任意にＲ₃、 Ｒ₄およびＲ₅により置換され得るヘテロ環式環、または二環式ヘテロ環式環によ り置換されている）であり； Ｒ₁₁とＲ₁₂が一緒になったとき、任意に置換された３〜９個の原子の環を形成 することができ； Ｒ₁₃は、水素、ＯＨ、ＮＲ₇Ｒ₈、ＮＲ₁₆ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ＮＲ₁₆ ＳＯ₂（置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ＮＲ₁₆ＳＯ₂（アリール）、ＮＲ₁₆ＳＯ₂（置 換アリール）、ＮＲ₁₆ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆（ Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（ア リール）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆（置換アリール）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆（Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロ アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆ （Ｃ（Ｏ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆（Ｃ（Ｏ）−置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆（Ｃ（Ｏ）−アリール）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆（Ｃ（Ｏ）−置換アリ ール）、Ｓ（Ｏ）_n（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、Ｓ（Ｏ）_n（置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル） 、Ｓ（Ｏ）_n（アリール）、Ｓ（Ｏ）_n（置換アリール）、Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロ アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、置換Ｃ₁〜 Ｃ₆アルコキシ、ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＮＯ₂またはＣＮであり； Ｒ₁₄およびＲ₁₅は、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₃パ ーフルオロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルコキシ、アリール、置換アリー ル、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ₁₆Ｏ（ＣＨ₂）_p-、Ｒ₁₆Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂ ）_p-、Ｒ₁₆ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p-、−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_nＲ₁₇、−（ＣＨ₂）_p Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₆）₂またはハロゲンであり、ここでＲ₁₇は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アル キル、Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルキル、アリールまたは置換アリールであり； Ｒ₁₆は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原子の炭素 環式環または３〜７個の原子を含む置換炭素環式環であり； Ｒ₁₈は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₆、 Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₆）₂、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）_nＲ₁₆であり； Ｒ₁₉は、Ｒ₁₃またはＲ₁₄の定義のものであり； Ｒ₂₂は、Ｃ₀〜Ｃ₄アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり； Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（Ｏ）、（ＣＲ₁₁Ｒ₁₂）_pＲ₈への一重結合、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニルまたは置換Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルキニルであり、ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）_nＮＣ（Ｏ）またはＣＲ₁₁Ｒ₁₂の場合 、Ｒ₈のみが可能であり； Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ₁₁であり； ｍは、０、１、２または３であり； ｎは、０、１または２であり； ｐは、０、１、２、３または４であり；および、 アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基はＣ₁〜Ｃ₆ア ルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、アリー ル、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ 、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フルオロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₁、アリールＣ₁〜Ｃ₃アルコキ シ、置換アリールＣ₁〜Ｃ₃アルコキシから選択され、アリール置換基はＲ₃、Ｒ₄ およびＲ₅について定義された如くである。］ 好ましい態様において、下記式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に 許容できる付加塩および／または水和物、あるいは適切な場合、その幾何もしく は光学異性体またはラセミ混合物が開示される。 ［式中、 Ａは、Ｒ₂₂−［チオフェン］−Ｒ₂₂−、Ｒ₂₂−［ピリジン］−Ｒ₂₂−、Ｒ₂₂− ［チアゾール］−Ｒ₂₂−、Ｒ₂₂−［置換チオフェン］−Ｒ₂₂−、Ｒ₂₂−［置換ピ リジン］−Ｒ₂₂−またはＲ₂₂−［置換チアゾール］−Ｒ₂₂であり； Ｂは、任意に不存在または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₂₂−であり； Ｒ₀は、水素であり； Ｒ₁は、 であり、Ｒ₁ヘテロ芳香環に含まれる窒素原子は図示のように存在し得、または 化学的に許される場合、その酸化（Ｎ→Ｏ）状態で存在し得； Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アル キルまたはハロゲンであり； Ｒ₈は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂であり； Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立して、結合、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原 子の炭素環式環、３〜７個の原子を含む置換炭素環式環、ヘテロ環式環または二 環式ヘテロ環式環（Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し ており任意にＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅により置換され得る）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（Ｎ 、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており任意にＲ₃、Ｒ₄ およびＲ₅により置換され得るヘテロ環式環または二環式ヘテロ環式環により置 換されている）であり； Ｒ₁₁とＲ₁₂が一緒になったとき、任意に置換された３〜９個の原子の環を形成 することができ； Ｘは、（ＣＲ₁₁Ｒ₁₂）_pである。］ Ｒ₁₁とＲ₁₂が一緒になったときの好ましい置換基は、７−アザ−ビシクロ［２ ．２．１］ヘプタンおよび２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを含む。 特記しない限り、明細書および請求の範囲全体において以下の定義が適用され る。 任意の成分または式（Ｉ）において変数（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ₁ 等）が２回以上現れる場合、各場合におけるその定義は他の全てのものの定義か ら独立している。もちろん、組み合わせにより安定な化合物が得られる場合にの み、置換基および／または変数の組み合わせが許される。 「アルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する分岐および直鎖状飽和 脂肪族炭化水素基、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、ブチ ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デシル、ウンデシル 、ドデシル、およびそれらの異性体、例えば、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソ ブチル（ｉ−Ｂｕ）、第二ブチル（ｓ−Ｂｕ）、第三ブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソ ペンタン、イソヘキサン等を含むことが意図されている。 「アリール」という用語は、フェニルおよびナフチルを含む。 好ましくは、アリールはフェニルである。 「ヘテロアリール」という用語は、下記に示す化合物を含むよう意図される。 （式中、ＺはＯ、Ｓ、またはＮＲ₁₁である。） 「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素 を含むことを意図する。 「ヘテロ環」または「ヘテロ環式環」という用語は、Ｎ、Ｏ およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７個の原子の全ての非 芳香族ヘテロ環式環、例えば、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、 テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、テトラ ヒドロピリミジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、モルホ リン、ヒダントイン、バレロラクタム、ピロリジノン等により定義される。 ここで用いられる「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む生産物、 および特定量の特定成分の組み合わせから直接または間接的に得られる生産物を 含むことを意図する。 さらに、前記ヘテロ環式基の多くが２種以上の互変異性体として存在し得るこ とが当業者に良く知られている。全てのそのような互変異性体が本発明の範囲に 含まれることが意図される。 本発明の化合物の光学異性体、すなわちエナンチオマー、例えばラセミ体また はジアステレオマーの混合物、および個々のエナンチオマーまたはジアステレオ マーが含まれる。これらの個々のエナンチオマーは、その旋光に従って、符号（ ＋）および（−）、（Ｌ）および（Ｄ）、（１）および（ｄ）またはそれらの組 み合わせにより一般的に表される。これらの異性体は、 それぞれ右および左を示す（Ｓ）および（Ｒ）による絶対空間配置により表すこ ともできる。 個々の光学異性体は、従来の分離手順を用いて、例えば、適当な光学活性酸で の処理、ジアステレオマーの分離および所望の異性体の回収により調製すること ができる。加えて、個々の光学異性体は、非対称合成により調製することもでき る。 さらに、所定の化学式または名称はその薬学的に許容できる付加塩、および水 和物のような溶媒和物を含む。 本発明の化合物は、それ自体効果があるが、安定性、結晶化の便宜、向土した 溶解性および他の所望の特性の目的から、その薬学的に許容できる付加塩として 調製および投与することができる。 本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩として投与することができる。「薬 学的に許容できる塩」という用語は、全ての許容し得る塩を含むことが意図され る。酸塩の例は、溶解性または加水分解特性を変性させる投与形で用いることが できる、または持続性もしくはプロドラッグ製剤として用いることができる、塩 酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロ ピオン酸塩、マレイン酸塩、コハク 酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩等を含むことを意図する。本発明の化合 物の特定の機能に依存して、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、ナトリ ウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛の ようなカチオンから、および、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグル タミン、リシン、アルギニン、オルニチン、塩素、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレ ンジアミンクロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジル フェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル） アミノメタンおよびテトラメチルアンモニウムヒドロキシドのような塩基から形 成されるものを含む。これらの塩は、標準的手順により、例えば、遊離酸を適当 な有機または無機塩基と反応させることにより、または遊離塩基を適当な有機ま たは無機酸と反応させることにより調製することができる。 また、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、薬学的に許容で きるエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、ブチルエステル、酢 酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチルエステル等、および 持続性またはプロドラッグ製剤として用いられる溶解性または加水分解特 性を変性させるために当該分野で知られているエステルを用いることができる。 本発明の化合物は、式（Ｉ）中に立体化学が示される中心以外のキラル中心を 有することができ、従って、ラセミ体、ラセミ混合物として、および個々のエナ ンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することができ、全てのそのよう な異性体ならびにその混合物が本発明に含まれる。さらに、本発明の化合物のた めの結晶形の一部は多形体として存在することができ、そのようなものが本発明 に含まれることが意図される。さらに、本発明の化合物の一部は水または一般的 有機溶媒との溶媒和を形成することができる。そのような溶媒和は本発明の範囲 に含まれる。 本発明の化合物は、以下の反応図式により調製される。全ての置換基は特記し ない限り先のように定義される。 反応図式Ａ 反応図式Ａに示すように、トリプトアミン（１）を、テトラヒドロフランのよ うな不活性有機溶媒中でＮ−カルボキシフタルイミドで２０〜６５℃の温度、好 ましくは６５℃で１２〜４８時間処理することにより、対応するＮ−フタルイミ ドトリプトアミン誘導体（２）が得られる。Ｎ−フタルイミドトリプトアミン誘 導体（２）を、さらに、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムまた はそれらの混合物のような不活性有機溶媒中において、過臭化臭化水素ピリジニ ウム、三臭化水素ピロリドン等のような臭化剤で、０〜２５℃で３０分間〜４時 間処理することにより、２−ブロモトリプトアミン（３）を得る。臭化物（３） は、アリールホウ酸（本質的にＧｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ；Ｈｏｒｎｆｅｌｄｔ， Ａ．−Ｂ；Ｙａｎｇ，Ｙ．−Ｈ．著，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｒ．１９８６，第２６巻， ３１１〜３１４頁に記載のように調製）と、トルエン、ベンゼン、エタノール、 プロパノールまたはそれらの混合物のような不活性溶媒中で、パラジウム（０） 触媒、炭酸ナトリウム水溶液等の弱塩基、および塩化リチウムのような塩化物源 を用いて、２５〜１００℃の温度、好ましくは８０℃で１〜６時間反応させて、 ２−アリー ルトリプトアミン誘導体（４）を得ることができる。最後に、（４）を、メタノ ールまたはエタノールのような不活性溶媒中において水性ヒドラジンにより０〜 ２５℃の温度で４〜２４時間処理することによりフタルイミド基を除去して、ト リプトアミン（５）を得ることができる。 反応図式Ｂ 反応図式Ｂに示すように、２−アリールトリプトアミンを、塩化メチレン、ク ロロホルム、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物のような不活性有機溶 媒中において、カップリング剤である１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３ −エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジ イミド（ＤＣＣ）等を使用し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ） およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）のような第三アミンを用いまたは用いな いで、室温または室温に近い温度でタイプ（６）のカルボン酸と３〜２４時間縮 合させて、対応するアミド誘導体（７）を提供することができる。また、２−ア リールトリプトアミン（５）を、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフ ラン、ジエチルエーテル等のような不活性有機溶媒およびトリエチルアミン、ジ イソプロピルエチルアミン、ピリジン等のような第三アミン塩基中において、０ 〜２５℃の温度でタイプ（８）の活性エステルまたは酸塩化物で３０分間〜４時 間処理して、（７）を得ることができる。 反応図式Ｃ 反応図式Ｃに示すように、（７）のアミドカルボニルを、テトラヒドロフラン 、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのような不活性有機溶媒中におい て、２５〜１００℃の温度、好ましくは６５℃でボラン、水素化リチウムアルミ ニウムまたは同等の水素化物源で１〜８時間処理することにより還元して、対応 するアミン化合物（９）を得ることができる。 反応図式Ｄ 反応図式Ｄに示すように、２−アリールトリプトアミン（２３または５）を、 メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメ タン、クロロホルムまたはそれらの混合物のような不活性有機溶媒中において、 トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸等のような弱酸の存在下に、３Å分子篩また は硫酸マグネシウムのような乾燥剤およびホウ水素化ナ トリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムのような水素化物源を用いてまたは 用いないで、０〜２５℃の温度でタイプ（１０ａまたは１０ｂ）のアルデヒドま たはケトンで１〜１２時間処理することにより修飾して、対応する第二または第 三アミン誘導体（１１）を得ることができる。 反応図式Ｅ 反応図式Ｅに示すように、アリールヒドラジンまたはアリールヒドラジン塩酸 塩（１２）を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール 、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールのような極性有機溶媒、好ましくはｎ−ブタ ノール中において、７０〜１２０℃の温度でタイプ（１３）のアリールシクロプ ロピルケトンで８〜２４時間処理することにより、２ −アリールトリプトアミン（５）を得る。また、アリールヒドラジンまたはアリ ールヒドラジン塩酸塩（１２）を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール 、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールまたはそれらの混合物の ような極性有機中において４位に脱離基（クロリド、臭素、ヨウ素、Ｏ−メタン スルホネート、Ｏ−トリフルオロメタンスルホネートなど）を含むタイプ（１４ ）のアリールブチルケトンにより、室温において２時間処理し、続いて６５〜１ ００℃の温度で４〜２４時間加熱すると、２−アリールトリプトアミン（５）が 生成される。 反応図式Ｆ 反応図式Ｆに示すように、トリエチルアミンのような不活性有機溶媒中におい て、タイプ（１５）のヨードアニリンを、５０〜８８℃の温度でアリールアセチ レン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような適当なパラジ ウム（０）触媒、臭化第一銅のような銅（Ｉ）ハロゲン化物と３０分間〜５時間 反応させて、ジアリールアセチレン（１６）を得ることができる。アセチレン（ １６）は、アセトニトリルのような不活性有機溶媒中において塩化パラジウム（ ＩＩ）のようなパラジウム（ＩＩ）触媒または酢酸パラジウム（ＩＩ）で５０〜 ８２℃の温度で３０分間〜６時間処理することによりさらに修飾して、２−アリ ールインドール（１７）を得ることができる。 反応図式Ｇ 反応図式Ｇに示すように、２−アリールインドール（１７）を、２５〜６５℃ の温度で塩化オキサリル純物でまたは塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ タン、テトラヒドロフラン等のような不活性有機溶媒中において塩化オキサリル で３〜２４時間処理することにより、アシルクロリド付加物（１８）を得る。粗 生成物（１８）を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ク ロロホルム等のような不活性有機溶媒 およびトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンのような アミン塩基中において０〜２５℃の温度でタイプ（１９）のアミンと３０分間〜 ４時間反応させることにより、アミド誘導体（２０）を得ることができる。アミ ド誘導体（２０）を、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中において高 温、好ましくは還流温度でボランまたは水素化リチウムアルミニウムのような還 元剤で１〜５時間処理することによりさらに修飾して、化合物（２１）を得るこ とができる。 反応図式Ｈ 反応図式Ｈに示すように、３０％酢酸水溶液のような弱酸が添加されたテトラ ヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノールまたはそれらの混合物のよ うな不活性有機溶媒中において、タイプ（２２ａ）のＮ−ベンジル誘導体または タイプ（２２ｂ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル誘導体を、水素（１気圧）お よび炭素上パラジウム、炭素上水酸化パラジウム等のような適当な触媒により、 １０分〜３時間またはアリール基が除去されて第二アミンが得られるまで処理す ることにより還元して、第二アミン類似体（７）を得ることができる。 反応図式Ｉ 反応図式Ｉに示すように、エタノール、メタノール等のような不活性有機溶媒 中において、タイプ（２４）のニトロインド のような適当な触媒で２〜１２時間処理することにより、対応するアミノインド ール誘導体（２５）を得る。 反応図式Ｊ 反応図式Ｊに示すように、アミノインドールまたはヒドロキシインドール（２ ５）を、種々の条件下におけるアシル化によ り修飾することができる。例えば、（２５）を、塩化メチレン、クロロホルム、 テトラヒドロフランまたはそれらの混合物のような不活性有機溶媒中において０ ℃〜室温で酸塩化物、酸無水物または活性エステルおよび、トリエチルアミン、 ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン等のようなアミン塩基で１〜１２時 間処理することにより、対応するアミドまたはエステル誘導体（２６）が得られ る。また、（２５）を、一般的に用いられる多くの脱水剤の１つにより、適切な カルボン酸に結合させることができる。例えば、アミノインドール（２５）を、 塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルミアミドまたはそれらの混合物のよ うな不活性有機溶媒中において、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ ）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）またはトリエチルアミン等のような第 三アミン塩基を用いてまたは用いないで、室温または室温に近い温度で適切なカ ルボン酸および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ ド塩酸塩（ＥＤＣ）または１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ） 等により３〜２４時間処理することにより、対応するアミドまたはエステル誘導 体（２６）を得る。 反応図式Ｋ 反応図式Ｋに示すように、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミ ド、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物のような不活性有機溶媒中におい て、尿素または（２５）のカルバメート誘導体を、０〜６５℃の温度でタイプ（ ２７ａ）の塩化カルバモイル、またはタイプ（２７ｂ）のイソシアネート試薬、 およびピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メ チルモルホリン等のようなアミン塩基で１〜７２時間処理することにより、（２ ８）を得ることができる。化合物（２５）は、また、塩化メチレンまたはクロロ ホルム等のような不活性溶媒中において、ピリジン、トリエチ ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンを添加してまた は添加しないで、ホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾー ルまたはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート等のようなビス（求電子性 ）試薬により−２０℃〜０℃の温度で２０分間〜２時間処理することにより、修 飾することもできる。この時間後、反応混合物を、−２０℃〜２５℃の温度で適 当な一置換または二置換アミンで１〜５時間処理することにより、尿素またはカ ルバメート類似体（２８）を得る。 反応図式Ｌ 反応図式Ｌに示すように、アミン（２５）を、塩化メチレン、クロロホルムま たはジクロロエタン等のような不活性溶媒中において、ピリジン、トリエチルア ミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのようなアミン塩基 を用いて、−２０℃〜２５℃の温度でタイプ（２９）の適当な塩化スルホニルま たはタイプ（３０）の塩化スルファミルで２０分間〜２時間処理することにより 修飾して、それぞれ対応するＮ−スルホンアミド（３１）またはＮ−スルファミ ルアミド（３２）誘導体を得ることができる。 反応図式Ｍ 反応図式Ｍに示すように、２−アリールトリプトアミン（３３）を、メタノー ル、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、第三ブタノールまたはそれら の混合物のような不活性有機溶媒中において６５〜１１０℃の温度において（３ ４）のようなエボキシドで８〜２０時間処理することにより修飾して、対応する アミノアルコール誘導体（３５）を得ることができる。 反応図式Ｎ 反応図式Ｎに示すように、（３６）のような酸含有インドール誘導体のアミド 誘導体を、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム アミドまたはそれらの混合物のような不活性有機溶媒中において、１−ヒドロキ シベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）また はトリエチルアミン等のような第三アミンを用いてまたは用いないで、室温また は室温に近い温度で、適切なアミン（Ｒ₁₂Ｒ₁₁ＮＨ）およびベンゾトリアゾール −１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ ート（ＰｙＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、１−（３−ジメ チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）または１， ３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のような適切なカップリング 剤により３時間〜７日間処理することにより、対応するアミド誘導体（３７）を 得ることができる。 反応図式Ｏ 反応図式Ｏに示すように、塩化メチレンのような不活性有機溶媒中において、 トリプトアミン５を、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル、塩化４−ニトロベン ゼンスルホニルまたは塩化２，４−ジニトロベンゼンスルホニルのような塩化ア リールスルホニルおよび２，４，６−コリジンまたは２，６−ルチジン 等のようなヒンダードアミンと反応させることにより修飾して、対応するスルホ ンアミド３８を得ることができる。３８のようなスルホンアミドは、さらに、ベ ンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物のような不活性有 機溶媒中においてトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレー ト（ＤＥＡＤ）またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート等のような活性化 剤の存在下にタイプ３９のアルコールと反応させることにより修飾して、ジアル キルスルホンアミド付加物を得ることができる。スルホニル基の除去は、塩化メ チレンのような不活性有機溶媒中においてｎ−プロピルアミン等のような求核性 アミンで処理することにより達成され、タイプ２３の第二アミンが得られる。 本発明の化合物は、男性および女性において種々の性ホルモン関連症状の治療 において有用である。この有用性は、以下の生体外アッセイにおける活性により 示されるように神経ペプチドホルモンＧｎＲＨの拮抗薬として作用する性能によ り示される。ヒトＧｎＲＨ受容体結合アッセイ ヒトＧｎＲＨ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製された粗 膜をＧｎＲＨ受容体の供給源とした。放射標識リガンドとして［¹²⁵Ｉ］Ｂｕｓ ｅｒｅｌｉｎ（ペプチジルＧｎＲＨ類似体）を用いた。結合活性を、ＧｎＲＨ受 容体への［¹²⁵Ｉ］Ｂｕｓｅｒｅｌｉｎの特異的結合を５０％抑制するのに必要 な拮抗薬濃度であるＩＣ₅₀として決めた。ラット下垂体ＧｎＲＨ受容体結合アッセイ： ラット下垂体組織から調製された粗血漿膜を、ウシ血清アルブミン（．１％） 、［Ｉ−１２５］Ｄ−ｔ−Ｂｕ−Ｓｅｒ６−Ｐｒｏ９−エチルアミド−ＧｎＲＨ 、および所望濃度の試験化合物を含むＴｒｉｓ．ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ ７．５）中でインキュベートした。アッセイ混合物を４℃で９０〜１２０分間イ ンキュベートし、続いて迅速に濾過しガラス繊維フィルターで繰り返し洗った。 膜結合放射性リガンドの放射活性を、γ−カウンターにおいて決めた。このデー タから、試験化合物の存在下においてＧｎＲＨ受容体に結合する放射性リガンド のＩＣ₅₀を推測した。ＬＨ放出の阻害アッセイ： ＧｎＲＨ受容体結合アッセイからの活性化合物を、さらに、生体外ＬＨ放出ア ッセイで評価してその拮抗薬活性（ＧｎＲＨ 誘発ＬＨ放出をブロック）を評価した。１． サンプル調製 アッセイすべき化合物をＤＭＳＯ中に溶解し希釈した。インキュベーション媒 体中におけるＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。２． アッセイ ウィスター雄ラット（１５０〜２００ｇ）を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（マサチューセッツ州ウィルミントン在）から得た。 ラットを、１２時間の明所および１２時間の暗所サイクルにおいて一定温度（２ ５℃）に維持した。ラットの固形飼料および水は任意に得られた。動物を断頭に より殺し、下垂体を無菌的に除去し、５０ｍＬポリプロピレン遠心管中のハンク ス液（ＨＢＳＳ）中に入れた。集合管を２５０×ｇで５分間遠心分離し、吸引に よりＨＢＳＳを除去した。下垂体を、使い捨てペトリ皿に移し、メスで細かく切 った。切られた組織を、次に、０．２％コラーゲナーゼおよび０．２％ヒアルロ ニダーゼを含むＨＢＳＳの３つの１０ｍＬ部分に連続的に組織断片を懸濁させて ５０ｍＬ使い捨て遠心分離管に移した。３７℃の水浴中にて穏やかな攪拌下に細 胞分散を３０分間 行った。インキュベーションの終了時に、ピペットを用いて細胞を２０〜３０回 吸引し、未消化下垂体断片を３〜５分間沈殿させた。懸濁細胞を吸引により除去 し、次に、１２００×ｇの遠心分離に５分間付した。次に、細胞を媒体中に再懸 濁させた。末消化下垂体を、前述の消化酵素の３０ｍＬで処理し、合計で３回、 コラーゲナーゼ／ヒアルロニダーゼ混合物で消化した。得られる細胞懸濁液を貯 留し、カウントし、３×１０⁵細胞／ｍｌの濃度に希釈し、この懸濁液１．０ｍ ｌを２４ウエルトレー（マサチューセッツ州ケンブリッジ在Ｃｏｓｔａｒ製）の 各ウエル内に入れた。細胞を、加湿５％ＣＯ₂−９５％空気雰囲気中において３ ７℃で３〜４日間維持した。媒体は、０．３７％ＮａＨＣＯ₃、１０％ウマ血清 、２．５％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、１％グルタミンおよび０．１％ ゲンタマイシンを含むＤＭＥＭからなっていた。実験の日に、実験の開始前１． ５時間に３回および直前にもう２回、０．３７％ＮａＨＣＯ₃、１０％ウマ血清 、２．５％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸（１００×）、１％グルタミン（ １００×）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（１ｍｌ当りペニシリン１０ ０００単位およびストレプトマイシン１００００ｍｇ）、および２５ｍＭ のＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４を含むＤＭＥＭで細胞を洗った。２ｎＭのＧｎＲＨの 存在下に試験化合物を含む新しい媒体１ｍｌを２回添加することによりＬＨ放出 を開始した。インキュベーションを３７℃で３時間行った。インキュベーション 後、媒体を除去し、２０００×ｇで１５分間遠心分離して細胞性材料を除去した 。上澄み液を除去し、Ｄｒ．Ａ．Ｆ．Ｐａｒｌｏｗ（カリフォルニア州トランス 在Ｈａｒｂｏｒ−ＵＣＬＡ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）から得られる材料 を用いる二重抗体ＲＩＡ手順を用いてＬＨ含量についてアッセイした。 式Ｉの化合物は、ＧｎＲＨにより影響される多くの領域において有用である。 これらは、性ホルモン関連症状、性ホルモン依存性ガン、良性前立腺肥大または 子宮筋腫において有用であり得る。本発明の化合物の投与により改善され得る性 ホルモン依存性ガンは、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガンおよび下垂体性腺刺激ア デノーマを含む。本発明の化合物の投与により改善され得る他の性ホルモン依存 性症状は、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣および早発思春期を含む。この化合物は、 エナラプリルまたはカプトプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害物質、 ロサルタンのようなアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、また は子宮類線維腫の治療用のレニン阻害剤と組み合わせて用いることもできる。 本発明の化合物は、男性および女性における避妊薬としての妊娠制御、生体外 受精、月経前症候群の治療、紅斑性狼瘡の治療、多毛症の治療、過敏性腸症候群 の治療、および睡眠無呼吸のような睡眠障害の治療にも有用となり得る。 本発明の化合物のさらなる用途は、成長ホルモン欠損児における成長ホルモン 治療の補助薬としての使用である。この化合物は、成長ホルモン、または成長ホ ルモンの内因性生成または放出を増加させる化合物と共に投与することができる 。内因性成長ホルモンの放出を刺激する特定の化合物が開発された。内因性成長 ホルモンの放出を刺激することが知られているペプチドは、成長ホルモン放出ホ ルモン、成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６およびＧＨＲＰ−１（米国特許 第４，４１１，８９０号、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ８９／０７１１０）およびＰ ＣＴ特許公開番号ＷＯ８９／０７１１１に記載）およびＧＨＲＰ−２（ＰＣＴ特 許公開番号ＷＯ９３／０４０８１に記載）、ならびにヘキサレリン（Ｊ．Ｅｎｄ ｏｃｒｉｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ. ，第１５巻（補遺４），４５頁（１９９２年版 ））を含む。内因 性成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物が、例えば、以下の刊行物に開示さ れている：米国特許第３，２３９，３４５号；米国特許第４，０３６，９７９号 ；米国特許第４，４１１，８９０号；米国特許第５，２０６，２３５号；米国特 許第５，２８３，２４１号；米国特許第５，２８４，８４１号；米国特許第５， ３１０，７３７号；米国特許第５，３１７，０１７号；米国特許第５，３７４， ７２１号；米国特許第５，４３０，１４４号；米国特許第５，４３４，２６１号 ；米国特許第５，４３８，１３６号；ＥＰＯ特許公開番号０，１４４，２３０； ＥＰＯ特許公開番号０，５１３，９７４；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９４／０７４ ８６；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９４／０８５８３；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９４ ／１１０１２；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９４／１３６９６;ＰＣＴ特許公開番号 ＷＯ９４／１９３６７；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９５／０３２８９；ＰＣＴ特許 公開番号ＷＯ９５／０３２９０；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９５／０９６３３；Ｐ ＣＴ特許公開番号ＷＯ９５／１１０２９；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９５／１２５ ９８；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９５／１３０６９；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９５ ／１４６６６；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９５／１６６７５；ＰＣＴ特許公開番 号ＷＯ９５／１６６９２；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９５／１７４２２；ＰＣＴ特 許公開番号ＷＯ９５／１７４２３；Ｓｃｉｅｎｃｅ，第２６０巻，１６４０〜１ ６４３頁（１９９３年６月１１日）；Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第 ２８巻，１７７〜１８６頁（１９９３年）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． Ｌｔｒｓ． ，第４（２２）巻，２７０９〜２７１４頁（１９９４年）；およびＰ ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ，第９２巻，７００１〜７００５ 頁（１９９５年７月）。 本組み合わせにおいて用いられる代表的な好ましい成長ホルモン分泌促進物質 は下記化合物およびその薬学的に許容できる塩を含む。 １） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンア ミド； ２） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンカルボニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （１Ｈ−インドール−３− イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； ３） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゼンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパン アミド； ４） Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロースピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラ ン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インド ール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； ５） Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロスピ ロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； ６） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； ７） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］ −１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−ア ミノ−２−メチルプロパンアミドメタンスルホネート； ８） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （２’，６’−ジフルオロフェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２− メチルプロパンアミド； ９） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−フ ルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カル ボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプ ロパンアミド； １０） Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（フェニルメチルチオ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １１） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］ −１’−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチ ルプロパンアミド； １２） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３ −フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １３） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−４ −フェニルブチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １４） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２− メチルプロパンアミド； １５） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５− フルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カ ルボニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２ −アミノ− ２−メチルプロパンアミド； １６） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−（２−エトキシカルボニ ル）メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１ ’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２− アミノ−２−メチルプロパンアミド； １７） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１，１−ジオキソスピロ［３ Ｈ−ベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］− ２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ ド。 本発明の化合物は、カルシウム、リン酸塩および骨代謝の障害の治療および予 防、特にＧｎＲＨ拮抗薬による治療中の骨損失の予防のために、ビスホスホネー ト（ビスホスホン酸）および、例えばＭＫ−０６７７である成長ホルモン分泌促 進物質のような他の試薬と組み合わせて、および、ＧｎＲＨ拮抗薬による治療中 の骨損失またはのぼせのような性機能低下症状の予防または治療のために、エス トロゲン、プロゲステロンおよびまたはアンドロゲンと組み合わせて用いること もできる。 ビスホスホネート（ビスホスホン酸）は、骨再吸収を阻害す ることが知られており、Ｒｏｓｉｎｉらの米国特許第４，６２１，０７７号に開 示のように骨結石の治療に有用である。 その文献は、骨再吸収を含む病気の治療および予防において有用な種々のビス ホスホン酸を開示している。代表例を以下に見ることができる：米国特許第３， ２５１，９０７号；米国特許第３，４２２，１３７号；米国特許第３，５８４， １２５号；米国特許第３，９４０，４３６号；米国特許第３，９４４，５９９号 ；米国特許第３，９６２，４３２号；米国特許第４，０５４，５９８号；米国特 許第４，２６７，１０８号；米国特許第４，３２７，０３９号；米国特許第４， ４０７，７６１号；米国特許第４，５７８，３７６号；米国特許第４，６２１， ０７７号；米国特許第４，６２４，９４７号；米国特許第４，７４６，６５４号 ；米国特許第４，７６１，４０６号；米国特許第４，９２２，００７号；米国特 許第４，９４２，１５７号；米国特許第５，２２７，５０６号；米国特許第５， ２７０，３６５号；ＥＰＯ特許公開番号０，２５２，５０４；およびＪ．Ｏｒｇ ．Ｃｈｅｍ． ，第３６巻，３８４３頁（１９７１年）。 ビスホスホン酸およびハロビスホスホン酸の調製は当該分野において良く知ら れている。代表例を、カルシウムまたはリン 酸塩代謝の障害の治療のために、特に骨再吸収の阻害剤として有用な化合物を開 示している前記引例に見ることができる。 好ましいビスホスホネートは、以下の化合物の群から選択される。アレンドロ ン酸、エチドロノン酸、クロドロン酸、パミドロン酸、チルドロン酸、リセドロ ン酸、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホン酸、および１ −ヒドロキシ−３（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸； またはその薬学的に許容できる塩である。特に好ましいビスホスホネートは、ア レンドロン酸（アレンドロネート）またはその薬学的に許容できる塩である。特 に好ましいビスホスホネートは、アレンドロン酸ナトリウム三水和物を含むアレ ンドロン酸ナトリウムである。アレンドロン酸ナトリウムは、 認を得ている。 さらに、本発明の化合物は、フィナステリドまたはエプリステリドのような５ ａ−リダクターゼ２阻害剤；ＷＯ９３／２３４２０およびＷＯ９５／１１２５４ に開示のような４，７ｂ−ジメチル−４−アザ−５ａ−コレスタン−３−オン、 ３−オキソ−４−アザ−４，７ｂ−ジメチル−１６ｂ−（４−クロロフ ェノキシ）−５ａ−アンドロスタン、および３−オキソ−４−アザ−４，７ｂ− ジメチル−１６ｂ−（フェノキシ）−５ａ−アンドロスタンのような５ａ−リダ クターゼ１阻害剤；ＷＯ９５／０７９２７に開示の３−オキソ−４−アザ−１７ ｂ−（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５ａ−アンドロ スタンのような５ａ−リダクターゼ１および５ａ−リダクターゼ２の二重阻害剤 ；フルタミド、カソデックスおよび酢酸シプロテロンのような抗アンドロゲン薬 ；およびプラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシンおよびアルフゾ シンのようなα−１遮断薬と、一緒に投与することができる。 さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン欠損児の思春期を遅延させて、思春 期における骨端の癒合および成長の停止前に身長を伸ばすために、成長ホルモン 、成長ホルモン放出ホルモンまたは成長モルモン分泌促進物質と組み合わせて用 いることができる。 活性剤が別々の投与形態である場合に２種以上の活性剤で組み合わせ治療する ために、活性剤を別々にまたは結合させて投与することができる。さらに、１つ の要素の投与は、他の試薬の投与の前、同時、または後であってよい。 活性成分を含む薬剤組成物は、経口使用に好適な形状、例えば、錠剤、トロー チ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質ま たは軟質カプセル、あるいはシロップまたはエリキシルであってよい。経口使用 を意図する組成物は、薬剤組成物の製造のための分野で知られている任意の方法 によって調製することができ、そのような組成物は、薬学的に上品で味の良い製 剤を提供するために、甘味料、風味料、着色剤および防腐剤からなる群より選択 される１種または２種以上の試薬を含んでよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製 造に好適な非毒性の薬学的に許容できる賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤 は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム またはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒および分解剤、例えば、澱 粉、ゼラチンまたはアラビアゴム；および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネ シウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は被覆しなくてよい、ま たは既知の技術により被覆して胃腸管内における分解および吸収を遅延させ、そ れにより長期間にわたる維持された作用を提供することができる。例えば、グリ セリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような遅延 材料を用いることができる。それらは、米国特許第４，２５６，１０８号；第４ ，１６６，４５２号および第４，２６５，８７４号に記載の技術により被覆され て、放出が制御される浸透圧治療錠剤を形成することもできる。 経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシ ウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル、ま たは活性成分が水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンまたは オリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。 水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適して賦形剤と混合して含む 。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウ ム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナト リウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり； 分散または湿潤剤は天然産のホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレ ンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン 、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘ プタデカエチレン−オキシセタノール、またはエチレンオキシド と脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例え ば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシド と脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、 例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液は、１ 種または２種以上の防腐剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキ シベンゾエート、１種または２種以上の着色剤、１種または２種以上の風味料、 および１種または２種以上の甘味料、例えば、スクロース、サッカリンまたはア スパルテームを含むこともできる。 油性懸濁液は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油 中に、または液状パラフィンのような鉱物油中に活性成分を懸濁させることによ り調製することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ロウ、硬質パラフ ィンまたはセチルアルコールを含むことができる。先に示したもののような甘味 料、および風味料を添加して味の良い経口製剤を提供することができる。これら の組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存することができ る。 水の添加による水性懸濁液の調製に適した分酸性粉末および 顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤および１種または２種以上の防腐剤と混合さ れて活性成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁剤は、既に前述さ れたものにより例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味料、風味料および着色 剤も存在してよい。 本発明の薬剤組成物は、水中油型エマルジョンの状態であってもよい。油相は 植物油、例えばオリーブ油または落花生油、または鉱物油、例えば液状パラフィ ンまたはそれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は天然産ホスファチド、例 えば大豆油、レシチン、および脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエ ステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、および前記部 分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソル ビタンモノオレエートであってよい。エマルジョンは甘味料および風味料を含ん でもよい。 シロップおよびエリキシルは甘味料を用いて、例えば、グリセロール、プロピ レングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調製することができる 。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤ならびに風味料および着色剤も含んでよい 。 薬剤組成物は、無菌注射性水性または油性葱濁液の状態であってよい。この懸 濁液は、前述した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の技術に より調製することができる。滅菌注射性製剤は、非毒性の非経口的に受け入れら れる希釈剤または溶剤中の無菌注射性溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタ ンジオール中の溶液であってもよい。用いることのできる許容し得るビヒクルお よび溶媒には水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、 滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来より用いられている。この目 的のために、合成モノまたはジグリセリドを含むいかなる無菌性不揮発性油も用 いることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は注射剤の調製に用いら れる。 式Ｉの化合物は、薬剤の直腸投与のために座剤として投与することもできる。 これらの組成物は、薬剤を、常温で固体であるが直腸温度で液状でありそれ故に 直腸で溶融して薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製 することができる。このような材料はココアバター及びポリエチレングリコール である。 局所使用のためには、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、 ゼリー、溶液または懸濁液等が用いられる。（この用途のためには、局所適用は 口内洗浄剤およびうがい薬を含む。） 本発明のための化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介して鼻腔内薬 として、または当業者に良く知られている経皮パッチを用いて経皮経路により投 与することができる。経皮配達系として投与するために、投与はもちろん、投与 方法全体において間欠的であるよりも連続的である。本発明の化合物は、ココア バター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレング リコールおよびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを用いて座剤として配 達することもできる。 本発明の化合物を利用する投与方式は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別 および医学的症状；治療すべき症状の過酷度；投与経路；患者の腎臓および肝臓 機能；および用いられる特定の化合物を含む種々の因子に応じて選択される。一 般的技術の医者または獣医は、症状の進行を防止、抑制、捕捉または逆行させる のに必要な薬剤の有効量を容易に決め処方することができる。毒性無く効能を呈 する範囲内の薬剤の濃度の達成における最適の正確さは、標的部位への薬剤の利 用性の速度論に基づく方法を必要とする。これは、薬剤の分布、平衡および除去 の 考察を含む。好ましくは、本発明の方法において構造式（Ｉ）の化合物の投与量 は、１日あたり成人について０．０１〜１０００ｍｇである。最も好ましくは、 投与量は０．１〜５００ｍｇ／日である。経口投与については、組成物は好まし くは、活性成分０．０１〜１０００ｍｇ、特に治療すべき患者への投与量の対症 調節のために活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、 ５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ｍｇを 含む錠剤として提供される。薬剤の有効量は、通常、１日当り体重１ｋｇについ て約０．０００２ｍｇ〜５０ｍｇの投与水準で供給される。この範囲は、特に、 １日当り体重１ｋｇについて約０．００１ｍｇ〜１ｍｇである。 都合のよいことに、本発明の活性薬剤は、１日１回投与、または全１日投与量 を１日に２、３または４回に分けて投与することができる。 １回投与形を調製するためにキャリア材料と組み合わされ得る活性成分の量は 、治療される宿主、および特定の投与形式に依存して変化する。 しかしながら、任意の特定患者についての特定投与水準は、 年齢、体重、一般的健康状態、性、食事、投与回数、投与経路、排泄割合、薬剤 組み合わせ、および治療を受けている特定疾患の過酷度を含む種々の因子に依存 することが理解される。 以下の実施例は、本発明の一部の化合物の調製を説明するが、ここに開示の本 発明を制限するものと解すべきでない。 実施例１ １−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−（２−（３ ，５−ジメチルフェニル）−３−｛２−［（５−ピリジン−３−イルー−オフェ ン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−２− メチルプロパン−１−オン 工程１Ａ ２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル ）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル ２−（４−ヒドラジノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル１０．５０ ｇ、３−クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン１０．５５ｇおよび無 水エタノール２００ｍｌの混合物を窒素雰囲気下に攪拌し加熱還流した。１２時 間後，混合物を冷却し、濾過した。フィルター上の固形物をさらなる少量のエタ ノールで洗った。濾液を、濃硫酸４ｍＬで処理し、窒素雰囲気下に還流下に４日 間攪拌した。冷却した混合物を氷浴中で攪拌しつつ、ナトリウムエトキシドの溶 液（エタノール中２１％ｗ／ｗ）を混合物がｐＨ紙により塩基性になるまで滴下 した。混合物を濾過し、減圧下に３０℃で濃縮した。残さを、ジエチルエーテル と水とに分け、層の分離を補助するために少量の飽和塩化ナトリウム水溶液を淵 加した。水相を、さらなるエーテル１００ｍＬで洗った。併せた有機抽出物を硫 酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残さのガムを、シリカゲル 上のフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモ ニウムの９７：３：０．３で溶離し、次に９５：５：０．５で溶離）により精製 して表記化合物（３．９ｇ）を得た。 工程１Ｂ ２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２ −（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチル プロピオン酸エチルエステル ２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ −インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステルの溶液（テ トラヒドロフラン７ｍｌ中に７６３ｍｇ）に、０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ カルボネート６８２ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍＬ中に含む溶液を加え、続い て炭酸カリウム４３２ｍｇを水３ｍＬ中に含む溶液を加え、得られた懸濁液を０ ℃で激しく攪拌した。１０分後、反応液を減圧下に濃縮し、残さを酢酸エチル中 に溶解した。有機部分をブラインで洗い、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下に濃縮した。残さを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ ン：酢酸エチル、９０：１０、次に８０：２０、次に７０：３０）により精製し て表記化合物（９１０ｍｇ）を得た。 工程１Ｃ ２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２ −（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチル プロピオン酸 ２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２−（３， ５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオ ン酸エチルエステルの懸濁液（メタノール３０ｍＬおよび２Ｎ水酸化カリウム水 溶液９．５ｍＬ中に９１０ｍｇ含む）を、油浴上で９５℃に加熱した。８時間後 、混合物を室温まで冷却し、揮発性有機分を減圧除去した。水性部分を酢酸エチ ルで洗い、１Ｎ塩酸の添加によりｐＨ４に酸性化した。次に、これを酢酸エチル で抽出し、有機分を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮して粗い表記化 合物を定量的収率で得た。 工程１Ｄ ｛２−［５−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７− イル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−ヘチル］−２−（３，５−ジメチルフ ェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ ルエステル ２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２−（３， ５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオ ン酸の懸濁液（塩化メチレン８．０ｍＬ中に８５６ｍｇ含む）に、１−ヒドロキ シベンゾ トリアゾール（ＨＯＢｔ）３１０ｍｇおよび続いて１−（３−ジメチルアミノプ ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を添加し、混合物を低温 で９０分間攪拌した。この時点において、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘ プタン塩酸塩の溶液（塩化メチレン２．０ｍＬとトリエチルアミン０．６６ｍＬ との混合物中に６３２ｍｇ）を添加し、混合物を室温まで暖めた。２４時間後に 反応液を塩化メチレンで希釈し半飽和ブラインで洗うことにより反応を止めた。 併せた有機分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃厚物をシリカゲル上でのフラッシ ュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、７０：３０、次に６０：４０、 次に５０：５０、次に４０：６０）により精製して表記化合物（７３６ｍｇ）を 得た。 工程１Ｅ ２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル ）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘ プト−７−イル）−２−メチルプロパン−１−オン ｛２−［５−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）− １，１−ジメチル−２−オキソ−エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル） −１Ｈ−インドール−３− イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（塩化メチレン３ ０ｍＬ中に７２８ｍｇ）に、０℃で、アニソール１．５ｍＬおよび続いてトリフ ルオロ酢酸１０．５ｍＬを添加し、混合物を０℃で攪拌した。２時間後、混合物 を減圧下に濃縮し、残留酸をメタノール中の１０％水酸化アンモニウムを添加す ることによりクエンチした。次に、濃厚物をシリカゲル上でのフラッシュクロマ トグラフィー（塩化メチレン：メタノール中の１０％水酸化アンモニウム、９５ ：５、次に９２：８）により精製して表記化合物（６２７ｍｇ）を得た。 工程１Ｆ １−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２− （２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−｛２−［（５−ピリジン−３−イル −チオフェン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−５−イ ル）−２−メチルプロパン−１−オン ２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ −インドール−５−イル］−１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７ −イル）−２−メチルプロパン−１−オンの溶液（乾燥クロロホルム１．０ｍＬ とメタノール０．１０ｍＬとの混合物中に１５ｍｇ）に、０℃で、硫酸 マグネシウム２５ｍｇおよび続いて５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２− カルバルデヒド（９．３ｍｇ）を添加し、混合物を低温で攪拌した。４０分後、 酢酸０．０７０ｍＬを添加し、続いてシアノホウ水素化ナトリウムの溶液（メタ ノール０．１０ｍＬ中に４．４ｍｇ）を添加し、混合物を室温まで暖めた。２０ 時間後、反応液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、塩化 メチレンで抽出し、併せた有機分を水およびブラインで順次洗った。濃厚物をシ リカゲル上の分取ｔｌｃ（酢酸エチル）および続いて分取逆相ＨＰＬＣ（水：ア セトニトリル、６０：４０）により精製して表記化合物（３．２ｍｇ）を得た。 ＭＡＳＳ：６０２（Ｍ＋Ｈ） 合成中間体の調製 ２−（４−ヒドラジノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル 工程Ａ： （＋／−）−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル （＋／−）−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸９．７６ｇ（５０ｍｍ ｏｌ）を無水エタノール１５０ｍＬ中に含む溶液に、濃硫酸３．０ｍＬを添加し た。得られた溶液を窒素雰囲気 下に還流温度で攪拌した。６時間後、溶液を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶 液２５０ｍＬを徐々に添加しつつ激しく攪拌した（注：起泡）。次に、混合物を 酢酸エチル７５０ｍＬと水５００ｍＬとに分けた。有機層を飽和重炭酸ナトリウ ム水溶液１００ｍＬで洗い、次に飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗った 。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物１０． ８６ｇ（９７％）を得た。これは、９：１ヘキサン−酢酸エチル中のＴＬＣによ ると均質であった。４００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は示された構造に一 致していた。 工程Ｂ： ２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル 水素化ナトリウム（油中６０％）９２４ｍｇ（２３ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド２１ｍＬ中に含む懸濁液を、（＋／−）−２−（４−ニト ロフェニル）プロピオン酸エチル４．６８ｇ（２１ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド２０．５ｍＬ中に含む溶液を約１０分間かかって徐々に添加 しつつ、氷浴中において窒素雰囲気下に攪拌した。添加中に、濃紫色が現れた。 次に、混合物を室温まで暖めた。約１ 時間後、混合物を、内部温度を１０〜１５℃に維持してヨウ化メチル１．４４ｍ Ｌ（３．２８ｇ；２３ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ中 に含む溶液を約１０分間かかって注射器により滴下しつつ、再び氷浴中で冷却し た。混合物を室温まで暖めると、色は褐色に変化した。１時間後、さらなるヨー ドメタン１８７ｍＬ（４２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。翌日までに、混合 物は、金色液体中に少量の灰色固形物を含む懸濁液からなっていた。これを激し く攪拌し、５％重硫酸カリウム水溶液１０ｍＬを徐々に添加することによりクエ ンチした。混合物をジエチルエーテル４００ｍＬと水４００ｍＬとに分けた。有 機層をさらなる水４００ｍＬで３回洗い、次に、飽和塩化ナトリウム水溶液５０ ｍＬで洗った。次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃 縮した。残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１９：１ヘキサ ン−酢酸エチルで溶離）に付して油状物４．３１ｇ（８７％）を得た。これは、 ９：１ヘキサン−酢酸エチル中のＴＬＣによれば均質であった。４００ＭＨｚ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は示された構造に一致していた。 工程Ｃ： ２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル ２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル４．２７ｇ（１ ８ｍｍｏｌ）、炭素上１０％パラジウム２００ｍｇ、および無水エタノール１２ ０ｍＬの混合物を、加圧容器中において水素（初期水素圧４７ｐｓｉｇ）と共に ２時間振とうした。触媒を窒素雰囲気下にセライトを通して濾過することにより 除去し、フィルターケーキをさらなるエタノールで洗った。５０℃で減圧下に濾 液を濃縮して油状物３．７４ｇ（１００％）を得た。これは、４：１ヘキサン− ＥｔＯＡｃ中のＴＬＣによれば均質であった。４００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ₃）は示された構造に一致していた。マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝ ２０８（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｄ： ２−（４−ヒドラジノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル ２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル３．７２５ｇ（ １８ｍｍｏｌ）を濃塩酸１８ｍＬ中に含む溶液を、亜硝酸ナトリウム１．２９ｇ （１８．７ｍｍｏｌ）を水７．５ｍＬ中に含む溶液を約１５分間かかって滴下し つつ、氷 −アセトン浴中において−１０〜−５℃で攪拌した。この温度でさらに３０分間 攪拌を続けた。次に、冷たい受け取りフラスコ内に濾過することにより少量の不 溶性固形物を除去した。次に濾液を、氷−アセトン浴中において窒素雰囲気下に 攪拌されている塩化錫二無水物２０．３ｇ（９０ｍｍｏｌ）を濃塩酸１４．５ｍ Ｌ中に含む溶液に、１０〜１５分間かかって滴下した。添加は、内部温度が約− ５℃に維持されるような割合で行った。添加中にガム質材料が分離した。添加終 了後、−１０〜−５℃で攪拌を１時間続けた。水相を傾瀉し、残留ガム分を酢酸 エチル２５０ｍＬに溶解した。酢酸エチル溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液 ２５０ｍＬで注意深く処理し、分離漏斗内で振とうした。酢酸エチル層を飽和塩 化ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗った。混合物全体を相分離前に濾過した。酢酸 エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、室温で減圧下に濃縮して油状物 ２．５９ｇ（６５％）を得た。５００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は示され た構造に一致しており、微量の不純物しか存在しないことを示した。３−クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン 工程ＡＡ： ４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド 塩化４−クロロブチリルの溶液（乾燥塩化メチレン２００ｍＬ中に１０．０ｇ ）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１０．４ｇを添加した。混合 物を窒素雰囲気下に攪拌し、必要により氷浴中で冷却することにより２５℃より 低い温度に維持しつつ、トリエチルアミン（２９．１ｍＬ）を約２０分間かかっ て滴下して、沈殿を得た。室温で１．５時間後、混合物を減圧下に濃縮した。残 さをジエチルエーテル１００ｍＬと飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬとに 分けた。有機層をさらなる飽和重炭酸ナトリウム１００ｍＬで洗い、水性フラク ションをエーテルで逆抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過 し、減圧下に濃縮して油状物１０．５ｇ（９０％）を得た。これは、¹Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃）による満足できる純度を有していた。マススペクトル（ＰＢ− ＮＨ₃／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝１６６（Ｍ＋Ｈ） 工程ＢＢ： ３−クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン ５−ブロモ−ｍ−キシレン１０．２ｍＬ（１３．９ｇ；７２ｍｍｏｌ）を無水 テトラヒドロフラン２００ｍＬ中に含む溶液を、テトラヒドロフラン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム３５．８ ｍＬ（８４ｍｍｏｌ）を滴下しつつ、窒素雰囲気下に−７８℃で攪拌した。−７ ８℃で１５分後、４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド１０．０ ｇ（６０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３０ｍＬ中に含む溶液を２５〜３ ０分間かかって滴下した。得られた溶液を−７８℃で４５分間維持し、次に一時 的に室温まで暖めた。反応液を、２Ｎ塩酸４０ｍＬを添加することによりクエン チし、次に、酢酸エチルと水とに分けた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液 で洗い、次に、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った。有機溶液を硫酸ナトリウム で乾燥し、濾過し、減圧下に濾過した。残さをフラッシュクロマトグラフィーに 付して油状物８．９１ｇ（７０％）を得た。これは、¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） による満足できる純度を有していた。５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−カルバルデヒド 工程ＡＡＡ： ピリジン−３−ホウ酸 ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ溶液１６ｍＬ＝乾燥ジエチル エーテル５０ｍＬ）に、−７８℃で、３−ブロモピリジンの溶液（ジエチルエー テル１５ｍＬ中に６ｇ）を添加し、混合物を２５分間攪拌した。この時点におい て、ホウ 酸トリメチル（４．３ｍＬ）を添加し、混合物を室温まで暖めた。１時間後、反 応液を、氷酢酸１０ｍＬおよび水６０ｍＬの添加によりクエンチし、混合物を室 温で１８時間攪拌した。混合物のｐＨを２Ｍ水酸化ナトリウムの転換によりｐＨ １２に調節し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を、１Ｎ塩酸の滴下によりｐ Ｈ６まで酸性化し、塩化メチレンで抽出した。併せた有機分を硫酸マグネシウム で乾燥し、減圧下に濃縮した。残さを、２０ｍＬアセトニトリル：水（１：１） と研和し、濾過して表記化合物（１．０ｇ）を得た。 工程ＢＢＢ： （５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）メタノール (５−ブロモチオフェン−２−イル)メタノール１５３ｍｇ、ピリジン−３−ホ ウ酸１２８ｍｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム６４ｍ ｇの混合物に、溶媒（トルエン７．３ｍＬおよびメタノール３．１ｍＬ）を添加 し、続いて２．５Ｍ炭酸ナトリウム１．４ｍＬを添加し、混合物を油浴上で８０ ℃に加熱した。１６時間後、混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。残さ を酢酸エチル中に溶媒和し、０．５Ｎ水酸化ナトリウムおよびブラインで順次洗 い、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、減圧下に濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル、６０：４０、次に５５：４５）により精製して表記化 合物（１４７ｍｇ）を得た。 工程ＣＣＣ： ５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−カルバルデヒド （５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）メタノールの溶液（乾燥 塩化メチレン７．５ｍＬ中に１４４ｍｇ）に、１，１，１−トリアセトキシ−１ ，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−オン３２８ｍｇを 添加し、混合物を室温で攪拌した。４時間後、反応液を、飽和重炭酸ナトリウム と飽和チオ硫酸ナトリウムの混合物（１：１）の添加によりクエンチし、ジエチ ルエーテルで抽出した。水性部分をさらに塩化メチレンで抽出し、合わせた有機 分を、次に水およびブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃厚物を、 シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン，７５： ２５、次に８０：２０）により精製して表記化合物（８０ｍｇ）を得た。 前述のものと同様の手順に従って、以下の化合物を調製した： 実施例２ 前述のものと同様の手順に従って、以下の化合物を調製した： 実施例３ ２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−｛２−［（５−ピリジン−３−イル− チオフェン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−５−カル ボン酸ジイソプロピルアミド 工程３Ａ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−ニトロベンズアミド ジイソプロピルアミン３．５１ｍＬ（２．５３ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびトリ エチルアミン３．６２ｍＬ（２．６３ｇ、２６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフ ラン５０ｍＬ中に含む溶液を 窒素雰囲気下に攪拌し、これを、無水テトラヒドロフラン１０ｍＬ中に４．１１ ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）を含む溶液を１５分間かかって滴下しつつ、−５℃に維 持した。混合物を室温まで徐々に暖めた。２時間後、混合物を濾過し、濾液をジ エチルエーテルと１Ｎ塩酸とに分けた。次に、有機相を飽和炭酸ナトリウム₃で 洗い、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残さを シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２〜５％ＭｅＯ Ｈでグラジエント溶離)に付して、融点１４１．５〜１４２℃の呈黄結晶４．７ ７ｇ（８６％）を得た。これは、２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ中のＴＬＣによる と均質であった。５００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は示された構造に一致 していた。 工程３Ｂ ４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−ニトロベンズアミド４．７０ｇ（１８．８ｍｍ ｏｌ）、炭素上１０％パラジウム２００ｍｇ、および２−メトキシエタノール２ ００ｍＬの混合物を、約５０ｐｓｉｇの水素と一緒に６．５時間振とうした。触 媒を、窒素雰囲気下に珪藻土を通して濾過して除去した。減圧下に濾液を濃縮し て、融点１６９．５〜１７０℃の黄色固形物を定量的収 率で得た。これは、９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ中のＴＬＣによると均質であ った。５００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は示された構造に一致していた。 マススペクトル（ＰＢ−ＮＨ₃／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝２２１（Ｍ＋Ｈ） 工程３Ｃ ４−ヒドラジノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド ４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド４．２ｇ（１９ｍｍｏｌ） を濃塩酸１５ｍＬおよび水１０ｍＬで処理し、続いて攪拌した。得られる溶液を 、水９ｍＬ中に亜硝酸ナトリウム１．３２ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）を含む溶液を 滴下しつつ、約−３℃に維持した。この温度でさらに３０分間攪拌した後、この 溶液を、約−１０℃に維持されている塩化錫二無水物１５．１ｇ（６６．７ｍｍ ｏｌ）を濃塩酸１５ｍＬ中に含む溶液に、激しい攪拌下に滴下した。添加終了後 、混合物をこの温度で５分問攪拌し、次に室温まで暖めた。この時点において、 再び冷却し、５０％水酸化ナトリウム２５ｍＬを徐々に添加することにより塩基 性化した。得られる沈殿をフィルター上に収集し、テトラヒドロフランと５Ｎ水 酸化ナトリウムに２：１の割合で分けた。水層をテトラヒドロフランで３回抽出 した。併せた有 機フラクションを減圧下に濃縮した。残さをＣＨ₂Ｃｌ₂−ＥｔＯＡｃに取り込み 、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、再び濃縮して半固形物３．５５ｇ（８０％ ）を得た。これは、９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ中のＴＬＣによると均質であ った。５００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は示された構造に一致していた。 マススペクトル（ＰＢ−ＮＨ₃／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝２３６（Ｍ＋Ｈ） 工程３Ｄ ３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１ Ｈ−インドール−５−カルボン酸ジイソプロピルアミド ４−ヒドラジノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（工程３からのもの） ３．５１ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール１８ｍＬ中に含む溶 液を、２−メトキシエタノール７ｍＬ中の３−クロロプロピル３，５−ジメチル フェニルケトン３．７７ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を２０分間かかって滴下しつつ 、窒素雰囲気下に１００℃で攪拌した。溶液を、この温度で５時間攪拌し、次に 、冷却し、濾過して固形物を除去した（テトラヒドロピリダジン副生物）。濾液 を減圧下に濃縮し、残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（９５ ：５ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨで溶離し、続いて９８：２：０．２〜９２：８：０．８Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−濃ＨＮ₄ＯＨのグラジエントで溶離）により精製して褐色 の硬い泡状物１．７８ｇ（３１％）を得た。これは、９５：５：０．５ＣＨ₂Ｃ ｌ₂−ＭｅＯＨ−濃ＨＮ₄ＯＨ中でのＴＬＣによれば満足できる純度であった。５ ００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は示された構造に一致していた。マススペ クトル（ＰＢ−ＮＨ₃／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ） 工程３Ｅ ２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−｛２−［(５−ピリジン− ３−イル−チオフェン−２−イルメチル)アミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドー ル−５−カルボン酸ジイソプロピルアミド ３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イン ドール−５−カルボン酸ジイソプロピルアミドを乾燥クロロホルムとメタノール との混合物中に含む溶液に、０℃で、硫酸マグネシウムおよび続いて５−ピリジ ン−３−イル−チオフェン−２−カルバルデヒドを淵加し、混合物を低温で攪拌 した。４０分後、酢酸を添加し、続いてシアノホウ水素化ナトリウムの溶液を添 加し、混合物を室温まで温めた。完了 後、反応液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、塩化メチ レンで抽出し、併せた有機分を水およびブラインで順次洗った。濃厚物をシリカ ゲル上の分取ｔｌｃにより精製して表記化合物を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 487/08 Ｃ０７Ｄ 487/08 (31)優先権主張番号 ９７１９３８６．６ (32)優先日 平成９年９月11日(1997．9．11) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９７１９３８７．４ (32)優先日 平成９年９月11日(1997．9．11) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，Ｉ Ｄ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ (72)発明者 ウージエインワラ，フエローズ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウオルシユ，トーマス・エフ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ワイブラツト，マシユー・ジエイ，ジユニ ア アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ヤング，ジヨナサン・アール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 チユウ，リン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記一般式で示される化合物、またはその薬学的に許容できる付加塩およ び／または水和物、あるいはそれがあれば、その幾何もしくは光学異性体または ラセミ混合物。 ［ここで、 Ａは、Ｒ₂₂−［ヘテロアリール］−Ｒ₂₂−、Ｒ₂₂−［置換ヘテロアリール］−Ｒ₂₂ −であり； Ｂは、任意に不存在、−ＯＲ₂₂−、−Ｏ（＝Ｏ）Ｒ₂₂−、−Ｓ（Ｏ）_nＲ₂₂−、 −ＮＲ₁₈Ｒ₂₂−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₂₂−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₂₂−、−ＯＳ（Ｏ）_n Ｒ₂₂−または−Ｓ（Ｏ）_nＯＲ₂₂−であり； Ｒ₀は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり、ここで置換 基はアリール、置換アリール、アラルキルま たは置換アラルキル（ここでこの置換基はＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅のように定義され る）であり； Ｒ₁は、であり、Ｒ₁ヘテロ芳香環に含まれる窒素原子は図示のように存在し得、または 化学的に許される場合、その酸化（Ｎ→Ｏ）状態で存在し得； Ｒ₂は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリールであり；または Ｒ₂とＡは一緒になって、５〜７個の原子の環を形成することができ； Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アル キル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₃ パーフルオロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルコキシ、アリール、置換アリ ール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ₁₁Ｏ（ＣＨ₂）_p、（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_n Ｒ₁₇またはハロゲンであり、ここでＲ₁₇は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃パ ーフルオロアルキル、アリールまたは置換アリールであり、または、 Ｒ₃とＲ₄が一緒になって、３〜７個の炭素原子の炭素環式環、またはＮ、Ｏお よびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し； Ｒ₆は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換ア リール、Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、ハロゲン、Ｒ₁₆Ｏ（Ｃ Ｈ₂）_pであり； Ｒ₇は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたは置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ルであり、Ｘが水素またはハロゲンでない場合、Ｒ₇は存在しなく； Ｒ₈は、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₂₂、ＮＲ₁₁Ｒ₂₂、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁ 、ＮＲ₁₂Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、ＮＲ₁₂Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁Ｒ₁₂、ＮＲ₁₂Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₁、Ｎ Ｒ₁₂Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＯＲ₁₁、 ＳＯ_nＲ₁₁、Ｓ（Ｏ）_nＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ヘテロ環式環または二環式ヘテロ環式環（Ｎ 、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており任意にＲ₃、Ｒ₄ およびＲ₅により置換され得る）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたは置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ルであり、Ｘが水素またはハロゲンでない場合、Ｒ₈は存在しなく；または、 Ｒ₇とＲ₈が一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個以上 のヘテロ原子を含み任意にＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅により置換され得るヘテロ環式環 を形成し；または、 Ｒ₇とＲ₈が一緒になって３〜７個の原子の炭素環式環を形成し、またはｍ≠０ の場合 を形成し； Ｒ₉およびＲ_9aは、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ルであり、ｍ≠０の場合、アリールまたは置換アリール、アラルキルまたは置換 アラルキルであり；または、 Ｒ₉とＲ_9aが一緒になって、３〜７個の原子の炭素環式環を形成し、またはｍ ≠０の場合を形成し； Ｒ₁₀およびＲ_10aは独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルであり；または 、 Ｒ₁₀とＲ_10aが一緒になって、３〜７個の原子の炭素環式環を形成し、または 、 を形成し； Ｒ₉とＲ₁₀が一緒になったとき、３〜７個の炭素原子の炭素環式環を形成し、 またはｍ≠０の場合１個または２個以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成 し；または Ｒ₉とＲ₂が一緒になって、３〜７個の炭素原子を含み、およびｍ≠０の場合１ 個または２個以上のヘテロ原子を含むヘテロ 環式環を形成し；または Ｒ₁₀とＲ₂は一緒になって、３〜７個の炭素原子を含み、および１個または２ 個以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し； Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、独立して、結合、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の 原子の炭素環式環、３〜７個の原子を含む置換炭素環式環、ヘテロ環式環または 二環式ヘテロ環式環（Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有 しており任意にＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅により置換され得る）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており任意にＲ₃、 Ｒ₄およびＲ₅により置換され得るヘテロ環式環または二環式ヘテロ環式環により 置換されている）であり； Ｒ₁₁とＲ₁₂が一緒になったとき、任意に置換された３〜９個の原子の環を形成 することができ； Ｒ₁₃は、水素、ＯＨ、ＮＲ₇Ｒ₈、ＮＲ₁₆ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ＮＲ₁₆ ＳＯ₂（置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ＮＲ₁₆ＳＯ₂（アリール）、ＮＲ₁₆ＳＯ₂（置 換アリール）、ＮＲ₁₆ ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、 ＳＯ₂ＮＲ₁₁（置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（アリール）、ＳＯ₂ＮＲ_{1 6} （置換アリール）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆（Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルキル）、ＳＯ₂Ｎ Ｒ₁₆（Ｃ（Ｏ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆（Ｃ（Ｏ）−置換Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆（Ｃ（Ｏ）−アリール）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆（Ｃ（Ｏ）−置換 アリール）、Ｓ（Ｏ）_n（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、Ｓ（Ｏ）_n（置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ル）、Ｓ（Ｏ）_n（アリール）、Ｓ（Ｏ）_n（置換アリール）、Ｃ₁〜Ｃ₃パーフル オロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、置換Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルコキシ、ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＮＯ₂またはＣＮであり； Ｒ₁₄およびＲ₁₅は、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₃パ ーフルオロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルコキシ、アリール、置換アリー ル、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ₁₆Ｏ（ＣＨ₂）_p-、Ｒ₁₆Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂ ）_p-、Ｒ₁₆ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p-、−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_nＲ₁₇、−（ＣＨ₂）_p Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₆）₂ またはハロゲンであり、ここでＲ₁₇は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃パーフ ルオロアルキル、アリールまたは置換アリールであり； Ｒ₁₆は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換ア リール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原子の炭素環式環または３〜 ７個の原子を含む置換炭素環式環であり； Ｒ₁₈は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₆、 Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₆）₂、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）_nＲ₁₆であり； Ｒ₁₉は、Ｒ₁₃またはＲ₁₄の定義のものであり； Ｒ₂₂は、Ｃ₀〜Ｃ₄アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり； Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（Ｏ）、（ＣＲ₁₁Ｒ₁₂）_p、Ｒ₈への一重結合、 Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニルまたは置換 Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニルであり；ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（Ｏ）またはＣＲ₁₁Ｒ₁₂の 場合、Ｒ₈のみが可能であり； Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ₁₁であり； ｍは、Ｏ、１、２または３であり； ｎは、０、１または２であり； ｐは、Ｏ、１、２、３または４であり；および、 アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基はＣ₁〜Ｃ₆ア ルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換 アラルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フルオロ、Ｃ （Ｏ）ＯＲ₁₁、アリールＣ₁〜Ｃ₃アルコキシ、置換アリールＣ₁〜Ｃ₃アルコキシ から選択され、アリール置換基はＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅について定義された如くで ある。］ ２． 下記一般式で示される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容 できる付加塩および／または水和物、あるいはそれがあれば、その幾何もしくは 光学異性体またはラセミ混合物。 Ａは、Ｒ₂₂−［チオフェン］−Ｒ₂₂−、Ｒ₂₂−［ピリジン］ −Ｒ₂₂−、Ｒ₂₂−［チアゾール］−Ｒ₂₂−、Ｒ₂₂−［置換チオフェン］−Ｒ₂₂− 、Ｒ₂₂−［置換ピリジン］−Ｒ₂₂−またはＲ₂₂−［置換チアゾール］−Ｒ₂₂−で あり； Ｂは、任意に不存在または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₂₂−であり； Ｒ₀は、水素であり； Ｒ₁は、 であり、Ｒ₁ヘテロ芳香環に含まれる窒素原子は図示のように存在し得、または 化学的に許される場合、その酸化（Ｎ→Ｏ）状態で存在し得； Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アル キルまたはハロゲンであり； Ｒ₈は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂であり； Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、独立して、結合、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の 原子の炭素環式環、３〜７個の原子を含む置換炭素環式環、ヘテロ環式環または 二環式 ヘテロ環式環（Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有してお り任意にＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅により置換され得る）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（Ｎ、Ｏ またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており任意にＲ₃、Ｒ₄およ びＲ₅により置換され得るヘテロ環式環または二環式ヘテロ環式環により置換さ れている）であり； Ｒ₁₁とＲ₁₂が一緒になったとき、任意に置換された３〜９個の原子の環を形成 することができ； Ｘは、（ＣＲ₁₁Ｒ₁₂）_pである。］ ３． 下記一般式で示される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容 できる付加塩および／または水和物、あるいはそれがあれば、その幾何もしくは 光学異性体またはラセミ混合物。［式中、Ｒは下記表のように示される。］ ４． 下記一般式で示される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容 できる付加塩および／または水和物、あるいはそれがあれば、その幾何もしくは 光学異性体またはラセミ混合物。［式中、Ｒは下記表のように示される。］ ５． 下記一般式で示される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容 できる付加塩および／または水和物、あるいはそれがあれば、その幾何もしくは 光学異性体またはラセミ混合物。 ６． 有効量の請求項１に定義の化合物および薬学的に許容できるそのキャリア を含む薬剤組成物。 ７． ゴナドトロピン放出ホルモン誘発疾患を患っている対象に有効量の請求項 １に定義の化合物を投与すること含んでなる、 それを必要としている対象においてゴナドトロピン放出ホルモンに対し拮抗する 方法。 ８． ゴナドトロピン放出ホルモン誘発疾患が性ホルモン関連症状である請求項 ７に記載の方法。 ９． ゴナドトロピン放出ホルモン誘発疾患が性ホルモン依存性ガン、良性前立 腺肥大または子宮筋腫である請求項７に記載の方法。 １０． 性ホルモン依存性ガンが前立腺ガン、子宮ガン、乳ガンおよび下垂体性 腺刺激アデノーマからなる群より選択される請求項９に記載の方法。 １１． 性ホルモン関連症状が子宮内膜症、多嚢胞卵巣、子宮類線維腫および早 発思春期からなる群より選択される請求項８に記載の方法。 １２． 有効量の請求項１で定義の化合物を投与することを含んでなる、それを 必要としている対象において妊娠を予防する方法。 １３． 有効量の請求項１で定義の化合物を対象に投与することを含んでなる、 それを必要としている対象において紅斑性狼癒を治療する方法。 １４． 有効量の請求項１で定義の化合物を対象に投与することを含んでなる、 それを必要としている対象において過敏性腸症候群を治療する方法。 １５． 有効量の請求項１で定義の化合物を対象に投与することを含んでなる、 それを必要としている対象において月経前症候群を治療する方法。 １６． 有効量の請求項１で定義の化合物を対象に投与することを含んでなる、 それを必要としている対象において多毛症を治療する方法。 １７． 成長ホルモンの内因性生成または放出を刺激する化合物の有効量および 請求項１で定義の化合物の有効量を被験者に投与することを含んでなる、それを 必要としている被験者において短身または成長ホルモン疾患を治療する方法。 １８． 有効量の請求項１で定義の化合物を対象に投与することを含んでなる、 それを必要としている対象において睡眠疾患を治療する方法。 １９． 睡眠障害が睡眠無呼吸である請求項１６に記載の方法。 ２０． 不活性キャリア、および成長ホルモンの内因性生成または放出を刺激す る化合物の有効量を請求項１で定義の化合物 と組み合わせて含んでなる薬剤組成物。 ２１． 請求項１の化合物を薬学的に許容できるそのキャリアと組み合わせるこ とにより得られる薬剤組成物。 ２２． 請求項１の化合物を薬学的に許容できるそのキャリアと組み合わせるこ とを含んでなる薬剤組成物を製造する方法。 ２３． 黄体化ホルモン放出ホルモン活性を有する化合物を請求項１の化合物と 組み合わせて含む薬。 ２４． 黄体化ホルモン放出ホルモン活性を有する化合物がペプチド化合物であ る請求項２３に記載の薬。 ２５． ペプチド化合物が天然ホルモンまたはその類似体である請求項２４に記 載の薬。 ２６． ペプチド化合物が、ロイプロレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、トリ プトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレ リンおよびレシレリンからなる群より選択される化合物である請求項２４に記載 の薬。