MXPA02002436A - Metodo para el manejo terapeutico de la proliferacion extrauterina del tejido endometrial, dolor pelvico cronico y obstruccion de los tubos falopianos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona un metodo para el manejo terapeutico de la proliferacion extrauterina del tejido endometrial, dolor pelvico cronico y obstruccion de los tubos de Falopio, mediante el tratamiento de induccion a corto plazo con un antagonista de LHRH por 4 a 12 semanas. De acuerdo a otro aspecto mas de la presente invencion, el tratamiento con LHRH a corto plazo es seguido por la administracion combinada o separada de uno o mas agentes activos selecclonados del grupo que consiste de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral, un agente antirreumatico no esteroide, un analgesico, y un androgeno diferente de una testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo, o cualesquiera combinaciones de los mismos. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un antagonista de LHRH o uno o mas agentes activos seleccionados del grupo que consiste de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral, un agente antirreumatico no esteroide, un analgesico, y un androgeno diferente de una testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo o cualesquiera combinaciones de los.

Description

MÉTODO PARA EL MANEJO TERAPÉUTICO DE LA PROLIFERACIÓN EXTRAUTERINA DEL TEJIDO ENDOMETRIAL, DOLOR PÉLVICO CRÓNICO Y OBSTRUCCIÓN DE LOS TUBOS FALOPIANOS .

CAMPO DE LÁ INVENCIÓN La endometriosis es una de las patologías más frecuentemente encontradas, diagnosticadas entre los pacientes ginecológicos. Por ejemplo, entre el 10% y 25% de las mujeres que presentan síntomas ginecológicos en el Reino Unido y en Los Estados Unidos de América están afectadas. El diagnóstico clínico es realizado usualmente mediante observación laparoscópica de los focos hemorrágicos o fibróticos sobre los órganos pélvicos. El tejido, endometrial ectópico responde a las hormonas ováricas que sufren cambios cíclicos. El sangrado cíclico a partir del depósito endométrico contribuye a la reacción inflamatoria local . La endometriosis comúnmente afecta a las mujeres durante sus años de crianza de niños con una incidencia de al menos 1% (ver Shaw, R.W. (1993) , An Atlas of Endometriosis. The Partenon Publishing Group) . La endometriosis es usualmente clasificada en endometriosis (genitalis) interna (adenomiosis) , endometriosis genitalis externa y endometriosis extragenitalis . El dolor pélvico crónico puede ocurrir ya sea en relación a la endometriosis o como una enfermedad independiente . La obstrucción de los tubos falopianos (FTO) es una enfermedad relativamente común y puede representar hasta 20% de los casos de la infertilidad de los tubos (ver Winfield, A.C. et al., Apparent cornual occlusion in hysterosalpingography : Reversal by glucagon. AJR Am J Roentgenol 1982; 139: 525-527).

INFORMACIÓN ANTECEDENTE Y TÉCNICA ANTERIOR Sampson sugirió que la regurgitación menstrual y la implantación subsiguiente del tejido endometrial sobre la cara peritoneal da como resultado la endometriosis [Sampson, J.A. (1927), Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of the endometrial tissue into the peritoneal cavitiy. Am. J. Obstet. Gynecol., 14, 422.] . Diversos factores etiológicos pueden estar involucrados en la patogénesis de la endometriosis: Dmowski et. al. sugirió que los factores genéticos e inmunológicos conducen a la endometriosis [Dmowski, W.P., Steele, R.W. and Baker, G.F. (1981) . Deficient cellular immunity in endometriosis. Am. J. Obstet. Gynecol., 141, 377] . La embolización vascular y linfática hacia sitios distantes ha sido demostrada y explica el hallazgo (raro) de la endometriosis fuera de la cavidad peritoneal, por ejemplo, la piel, el pulmón, los riñones . "La células que revisten el conducto mulleriano surgen de las células primitivas que se diferencian en células perifonéales y las células sobre la superficie de los ovarios. Se propone que estas células adultas sufren la desdiferenciación nuevamente a su origen primitivo y luego se transforman en células endometriales [Levander, G. (1941) , Bone formation by induction. An experimental study. Arch. Klin. Chir., 202, 497] . La dismenorrea, el dolor pélvico agudo o crónico, la dispareunia, y la infertilidad representan los síntomas clínicos más frecuentemente reportados. FTO representa un grupo heterogéneo de patología subyacente, oclusión intrínseca preliminar o compresión extrínseca a partir de los desórdenes sensibles al estrógeno, tales como la endometriosis, adenomiosis, endosalpingiosis y miomata. FTO es frecuentemente diagnosticada por histerosalpingografía, además de la laparoscopía. La primera elección del tratamiento comprende la " eliminación laparoscópica de las lesiones endométricas . Este procedimiento puede ser seguido por el tratamiento con Danazol o el agonista de LHRH (por un periodo de seis meses) . Las mujeres que son tratadas con Danazol pueden experimentar desórdenes gastrointestinales y hepáticos así como efectos colaterales androgénicos severos. Se propuso también, desde un punto de vista teórico para el tratamiento de la endometriosis y el mioma uterino, utilizar la supresión inmediata por administración de un antagonista de LHRH para reducir la duración del tratamiento y el mejoramiento más rápido de los síntomas subjetivos [Th. Reissmann et al. Human Reproduction vol. 10 No. 8 pp . 1974-1981, (1995) ] .- Además, Hodgen enseña en la Patente de los Estados Unidos número 5,658,884 un régimen para el manejó terapéutico de una condición dependiente de las gónadas mediante la reducción del suministro de estrógenos por medio de la administración a largo plazo de un antagonista de GnRH por 6 meses o más tiempo, en una cantidad efectiva para inhibir la proliferación del tejido endometrial sin detener substancialmente la producción de estrógeno endógeno. Para este propósito, Hodgen enseña tal régimen o dosis de antagonista de GnRH para lograr un nivel de estradiol en suero de 24 horas en el intervalo de aproximadamente 25 a 50 y preferentemente de aproximadamente 35 a 45 pg/ml. No obstante, Hodgen no describe los niveles séricos del estradiol que oscilan entre 50 pg/ml y 75 pg/ml. Además, Hodgen enseña únicamente en la Patente de los Estados Unidos número 5,658,884 un tratamiento continuo a largo plazo (en una base diaria o periódica, significando la última una administración semanal o mensual) pero no un tratamiento de inducción al corto plazo únicamente por 4 a 12 semanas. Hodgen tampoco describe ninguna terapia en combinación que comprenda el antagonista de GnRH en el tratamiento de la endometriosis. El tratamiento es únicamente descrito en monos y también incluye la realización de una prueba de reto con progesterona repetida y costosa, para proporcionar un nivel de estradiol sérico promedio en 24 horas de 30 a 50 pg/ml. Como consecuencia del efecto de ensanchamiento de la terapia antagonista de LHRH, puede ocurrir una exacerbación de los síntomas durante algunos días. Después del tratamiento prolongado que es requerido para evitar la reproliferación del tejido e dométrico, ocurren los síntomas del retiro hormonal así como la desmineralización de los huesos. Por lo tanto, la terapia farmacológica efectiva debe reducir inmediatamente el tejido endometrial extrauterino residual, presente después de la cirugía laparoscópica. La duración de la terapia debe ser únicamente de 4 a 12 semanas sin la aparición de cualesquiera síntomas de retiro hormonal mayores o formación de quistes ováricos. Los antagonistas de LHRH ejercen un inicio inmediato de la supresión hormonal, y por lo tanto los tumores ginecológicos benignos, tales como la disminución de los fibroides uterinos dentro del corto plazo [Human Reproduction 1998, 13] .

OBJETIVO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al mejoramiento del tratamiento médico de la proliferación extrauterina del tejido endometrial, por ejemplo la administración de antagonistas de LHRH en pacientes con síntomas clínicos de endometriosis, el mejoramiento consiste de: la reducción inmediata del tej ido endometrial ectópico ; cese inmediato de los síntomas, por ejemplo dolor severo, dolor pélvico crónico y dismenorrea; - prevención de cualquier progreso de la enfermedad; evitación de los síntomas del retiro hormonal; prevención de la formación de quistes ováricos, desmineralización de los huesos así como de los desórdenes gastrointestinales o hepáticos. La terapia médica de la invención puede iniciar en la fase folicular temprana a intermedia, preferentemente en el día uno a tres del ciclo.

Durante el tratamiento los niveles séricos de la concentración del estradiol son mantenidos entre 35 pg/ml y 80 pg/ml, preferentemente entre aproximadamente 45-75 pg/ml, más preferentemente entre aproximadamente 50-75 pg/ml. El antagonista de LHRH es administrado únicamente por 4 a 12 semanas (tratamiento de inducción a corto plazo) , ya sea por administración diaria, semanal ' o mensual. Después del tratamiento por inducción a corto plazo, la administración de un anticonceptivo, un antirreumático no esteroide, un analgésico, un andrógeno diferente de la testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo o cualesquiera combinaciones de los mismos, son proporcionados de acuerdo a la presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En el tratamiento del tej ido endometrial extrauterino con un antagonista de LHRH, la terapia es iniciada en el dia uno a tres del ciclo menstrual. Antes de iniciar la terapia antagonista con LHRH el diagnóstico es realizado por laparoscopía. En casos de dolor severo, la terapia con antagonista de LHRH puede ser iniciada sin laparoscopía previa . La terapia continuará hasta que la sintomatología clínica se haya resuelto y no se observe proliferación del endometrio. Debido al inicio inmediato de la supresión de las gonadotropinas LH y FSH así como de los esteroides sexuales estradiol y progesterona, no ocurre ninguna proliferación posterior del endometrio. Los tumores benignos u otras lesiones dependientes de los esteroides sexuales, como la endometriosis, disminuyen dentro de cuatro a doce semanas de la terapia. Debido a la - falta de ensanchamiento, no se desarrollan quistes ováricos.

Además, no son observados síntomas de retiro hormonal ya que los valores del estradiol son mantenidos en el intervalo de la fase folicular temprana de 35 a 80 pg/ml, preferentemente entre aproximadamente 45-75 pg/ml, más preferentemente entre aproximadamente 50-75 pg/ml sin incremento o disminución adicionales. No es necesaria ninguna titulación de la dosis del antagonista de LHRH, por ejemplo mediante conducción de una prueba de reto con progesterona, costosa. El método del manejo terapéutico de la proliferación extrauterina del tejido endometrial incluye el mejoramiento de acuerdo a la invención, que abarca por lo tanto: - reducción inmediata del tejido endometrial ectópico; prevención de cualquier progreso de la enfermedad; evitación de los síntomas de retiro hormonal; - prevención de la formación de quistes ováricos, desmineralización de los huesos así como de desórdenes gastrointestinales o hepáticos; inicio de la terapia médica en el día uno a tres del ciclo y mantenimiento de los niveles de estradiol a valores de la fase folicular temprana a todo lo largo de la duración completa del tratamiento por medio de la administración de un antagonista de LHRH, en donde el antagonista es preferentemente cetrorelix, teverelix, ganirelix, antide o abarelix. El antagonista puede también ser el antagonista de LHRH D- 63153 (Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Hci- Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2) como se describe en la Solicitud de Patente Alemana Número 199 11 771.3 presentada el 11 de Marzo de 1999. El antagonista de LHRH puede ser administrado por 4 a 12 semanas en una dosis semanal de 3 a 10 mg por semana o por 4 a 12 semanas en una dosis diaria de 0.25 mg a 0.5 mg/día. Es también posible dar el antagonista de LHRH 4 a 12 semanas en una dosis mensual de 12 a 40 mg por mes . - En un tratamiento terapéutico repetido el antagonista de LHRH es administrado por 4 a 12 semanas "y el tratamiento es repetido dos a tres veces al año, con lo cual el tratamiento repetido no sigue directamente después de un tratamiento por inducción a corto plazo. Usualmente, existe un periodo de tiempo de semanas o meses, donde no es administrado el antagonista de LHRH, entre el final del tratamiento por inducción a corto plazo y el inicio del tratamiento repetido . Para demostrar la factibilidad para mantener una baja secreción de estradiol bajo el tratamiento con el antagonista de LHRH, ajustado, de modo que ocurre una supresión terapéutica sin síntomas de retiro, nueve pacientes con endometriosis confirmada fueron tratados con 3 mg de acetato de Cetrorelix subcutáneamente, mediante administración semanal por 8 semanas. Mientras que el cumplimiento de los pacientes fue excelente, la evitación de cualesquiera bochornos u otros síntomas de retiro y sin ningún progreso de la enfermedad, confirmada por la segunda observación laparoscópica, las concentraciones séricas medias de estradiol oscilaron entre 37 pg/ml y 64 pg/ml, preferentemente entre 45-75 pg/ml, más preferentemente entre aproximadamente 50-75 pg/ml. Las biopsias histológicas no mostraron proliferación del endometrio al final del tratamiento. No ocurrió formación de quiste ovárico. La -figura 1 muestra la supresión continua del estradiol a valores de la fase folicular temprana (intervalo de 35 pg/ml a 80 pg/ml, preferentemente entre 45-75 pg/ml, más preferentemente entre aproximadamente 50-75 pg/ml) obtenida en pacientes con endometriosis mediante una dosis semanal de 3 mg de Cetrorelix (antagonista de LHRH) por 8 semanas. La supresión inmediata y continua de los niveles de estradiol es obtenida sin cualesquiera signos de los síntomas de retiro del estradiol, y sin proliferación del endometrio al final del tratamiento. La figura 2 muestra los niveles séricos de estradiol después de la administración de cetrorelix a una dosis semanal de 1 mg respectivamente, 3 mg una vez por semana. Los niveles séricos de estradiol están entre aproximadamente 35-80 pg/ml, preferentemente entre aproximadamente 45-75 pg/ml, más preferentemente entre aproximadamente 50-75 pg/ml. El paciente con endometriosis con dolor sintomático distintivo está sufriendo de una enfermedad crónica. Los métodos quirúrgicos en el sentido de la terapia curativa así como el tratamiento medicinal para suprimir la secreción de esteroides sexuales del paciente, a menudo dan como resultado únicamente un mejoramiento temporal. La tasa de recaída de las incomodidades es muy alta y aproximadamente 70% dentro 5 años después de terminada la terapia (Schweppe, 1999) . Al mismo tiempo, la terapia por cirugía radical y la supresión de la secreción de estrógeno conduce a efectos colaterales considerables. La terapia quirúrgica radical en el sentido de la histerectomía con anexectomía bilateral no es una terapia adecuada para las mujeres más jóvenes, premenopáusicas . La falta crónica de estrógeno conduce a los siguientes síntomas vegetativos: bochornos, sudoración, resequedad de la vagina, sentimientos depresivos y también mantiene el riesgo de la osteoporosis. La terapia alternativa con el compuesto esteroidal sintético Danazol puede provocar síntomas de masculinización debido al efecto androgénico. El objetivo de la terapia medicinal de los pacientes, con endometriosis con dolor sintomático, es obtener un tratamiento sin efectos colaterales, evitando especialmente los efectos negativos de la supresión del estrógeno y que es de larga duración después de terminada la terapia. El modo farmacológico específico de acción de los antagonistas de LHRH permiten nuevas posibilidades para el tratamiento de la endometriosis. La administración semanal de una dosis adecuada de un antagonista de LHRH, por ejemplo 3 ml de Cetrotide subcutáneamente/semana en un periodo de ocho semanas, conduce a una supresión controlada de la secreción de estrógeno, de modo que son obtenidas concentraciones en suero entre aproximadamente 35 pg/ml y aproximadamente 80 .pg/ml, preferentemente entre aproximadamente 45-75 pg/ml, más preferentemente entre aproximadamente 50-75 pg/ml. En este intervalo de concentración eñ suero no surgen síntomas vegetativos. También, puede ser evitado el desarrollo de la osteoporosis. El dolor sintomático será efectivamente suprimido en todas las etapas de la enfermedad (rAFS I-IV) . En las etapas rAFS I-II es percibida una regresión clínica de la enfermedad en el sentido de la disminución del área de implantación (Felberbaum et . al. , 2000) . En Una modalidad preferida de esta invención, después de este periodo de tratamiento de ocho a doce semanas el paciente podría tomar un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral, preferentemente con componentes gestágenos, a no ser que exista un deseo para el embarazo. En este contexto, tienen que ser mencionadas las combinaciones de 2 mg de Linestronol con 0 •.04 mg de Etinilestradiol o 2.5 mg de Linestrenol con 0.05 mg de Etinilestradiol (por ejemplo Yermonil , Lyn-ratiopharm-Sequenz ) . Una terapia en combinación con andrógenos diferentes de las testosteronas sustituidas con 17-alfa-alquilo tales como danazol puede también ser aplicada subsecuentemente al régimen de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH, ya sea solo o en combinación con antirreumáticos y/o analgésicos no esteroides. Un ejemplo para un andrógeno adecuado es la Halotestin™ (fluoximesterona) . El tratamiento con un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral, que contiene preferentemente gestágenos, debe ser individualmente continuado hasta que ocurra la sensación del dolor típico. En esta etapa el paciente tendrá sangrado menstrual relativamente escaso como un efecto del componente gestágeno de este anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral . Para cubrir también los días premenstruales y menstruales especialmente críticos con respecto a la sensación dolorosa en esta fase, puede ser administrado un medicamento concomitante con fármacos antirreumáticos no esteroides, apropiados, por ejemplo, diclofenaco, ibuprofen, indometacina, derivados de oxicam o ácido acetilsalicílico . También, puede ser administrado un analgésico tal como maleato de flupirtina (Katadolon ) . Si ocurren síntomas adicionales de dolor durante esta terapia en combinación con los anticonceptivos gestágenos, preferentemente anticonceptivos orales, puede ser repetida una terapia diaria, semanal o mensual con la dosis adecuada de un antagonista de LHRH, como se describe anteriormente. La información detallada sobre las opciones de tratamiento respectivas se da más adelante. Si el paciente está absolutamente libre del dolor, el tratamiento puede ser cambiado a un anticonceptivo gestágeno, preferentemente anticonceptivo oral, en combinación con la medicación concomitante de fármacos o antirreumáticos no esteroides, apropiados, o analgésicos . Esta terapia que utiliza la administración intermitente de un antagonista de LHRH conduce a un tratamiento ilimitado novedoso e innovador sin efectos colaterales, y disminuye la carga de tratamiento para el paciente, de manera significativa.

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS ADECUADAS PARA EL TRATAMIENTO Las formulaciones farmacéuticas del antagonista de LHRH, adecuadas para el manejo terapéutico de la proliferación extrauterina del tejido endometrial, el dolor pélvico crónico y la obstrucción de los tubos de Falopio, pueden ser por ejemplo: a) formulaciones de sal de acetato en la concentración de 1 mg/ml o menor, donde el polvo puede ser disuelto en Agua para Inyección (Wfl) o en Ácido Glucónico (GA) ; b) formulaciones de sales de acetato en la concentración de 1.5 mg/ml hasta 5.0 mg/ml, preferentemente 2.5 mg/ml donde el polvo puede ser disuelto en Agua para Inyección \.<fl) o en Ácido Glucónico (GA) ; c) formulaciones de sales de pamoato en la concentración de 10 mg/ml hasta 30 mg/ml, preferentemente 15 mg/ml donde el polvo liofilizado puede ser disuelto en Ácido Glucónico (GA) o en Agua para Inyección (WFI) . De acuerdo a un aspecto de la presente invención en el método del manejo terapéutico de la proliferación extrauterina del tejido endometrial, el dolor pélvico crónico y/o la obstrucción de los tubos de Falopio (FTO), el mejoramiento consiste en administrar un antagonista de LHRH en la forma de un tratamiento de inducción a corto plazo por un periodo de aproximadamente 4 a 12 semanas a un paciente en necesidad de tal tratamiento, por lo cual subsecuentemente es cesada la administración del antagonista de LHRH. _ La duración del tratamiento por inducción a corto plazo es de aproximadamente 4 a aproximadamente 12 semanas, lo que significa que el tratamiento puede ser entre aproximadamente 28 a aproximadamente 84 días o de aproximadamente uno a aproximadamente 3 meses. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, en un método como se menciona anteriormente es proporcionado un mejoramiento, en donde el antagonista de LHRH es administrado tal que el nivel de concentración de estrógeno en suero está entre aproximadamente 35 pg/ml y aproximadamente 80 pg/ml, preferentemente entre aproximadamente 45-75 pg/ml, más preferentemente aproximadamente 50-75 pg/ml. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, en un método como se mencionó anteriormente es proporcionado un mejoramiento, caracterizado porque el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral . De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención en un método como se mencionó anteriormente, es proporcionado un mejoramiento, caracterizado porque el trabamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un agente antirreumático no esteroide. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención en un método como se mencionó anteriormente, es proporcionado un mejoramiento, caracterizado porque el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista- de LHRH es seguido por la administración de un analgésico. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención en un método como se mencionó anteriormente, es proporcionado un mejoramiento, caracterizado porque el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista dé LHRH es seguido por la administración de un andrógeno diferente de la testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo . De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención en un método como se mencionó anteriormente, es proporcionado un mejoramiento, caracterizado porque el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración combinada o separada de uno o más agentes activos seleccionados del grupo que consiste de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral, un agente antirreumático no esteroide, un analgésico, un andrógeno diferente de la testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo o cualesquiera combinaciones de los mismos . De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención en un método como se mencionó anteriormente, es proporcionado un mejoramiento, caracterizado porque el antagonista de LHRH es administrado comenzando en la fase folicular temprana a intermedia, preferentemente en el día uno a tres del ciclo. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención en un método como se mencionó anteriormente, es proporcionado un mejoramiento, caracterizado porque el antagonista de LHRH es seleccionado del grupo que ccnsiste de cetrorelix, teverelix, ganirelix, antide, abarelix y D-63153. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención en un método como se mencionó anteriormente, es proporcionado un mejoramiento, caracterizado porque el antagonista de LHRH es administrado durante el tratamiento por inducción a corto plazo por 4 a 12 semanas a una dosis semanal de 3 a 10 mg por semana. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención en un método como se mencionó anteriormente, es proporcionado un mejoramiento, caracterizado porque el antagonista de LHRH es administrado durante el tratamiento de inducción a corto plazo por 4 a 12 semanas en una dosis diaria de 0.25 mg a 0.5 mg/día. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención en un método como se mencionó anteriormente, es proporcionado un mejoramiento, caracterizado porque el antagonista de LHRH es administrado durante el tratamiento de inducción a ccrto plazo por 4 a 12 semanas a una dosis mensual de 12 a 40 mg por mes. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención en un método como se mencionó anteriormente, es proporcionado un mejoramiento, caracterizado porque el antagonista de LHRH es administrado para el tratamiento de inducción durante 4 a 12 semanas y el tratamiento es repetido dos o tres veces al año. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de la proliferación extrauterina del tejido endometrial, dolor pélvico crónico y/o obstrucción de los tubos de Falopio (FTO) , que comprende un antagonista de LHRH y opcionalmente uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral, un agente antirreumático no esteroide, un agente analgésico, agente andrógeno diferente de la testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo, o cualesquiera combinaciones de los mismos, opcionalmente junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, con lo cual el antagonista de LHRH es administrado a un paciente en necesidad del mismo en un tratamiento de inducción a corto plazo por un periodo de aproximadamente 4 a 12 meses, luego la administración del antagonista de LHRH es cesada y opcionalmente uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral, un agente antirreumático no esteroide, un analgésico, y un andrógeno diferente de una testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo o cualesquiera combinaciones de los mismos, se administran conjunta o separadamente al paciente . Los excipientes adecuados y las formas de dosis son por ejemplo descritas pos K. H. Bauer, K.-H. Frómming and C. Führer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6th edition, Stuttgart 1999, páginas 163-186 (excipientes) y páginas 227-386 (formas de dosificación) , incluyendo las referencias como se citan en ésta. El antagonista de LHRH puede ser administrado por ejemplo de manera subcutánea (s. c.), intramuscular (i. m.) o por inhalación. Los agentes seleccionados del grupo que consiste de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral, un agente antirreumático no esteroide, un analgésico, y un andrógeno diferente de una testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo o cualesquiera combinaciones de los mismos puede ser administrado com es conocido en la técnica (ver por ejemplo La farmacopea Alemana, Europea o de los Estados Unidos) , preferentemente oral o por inhalación. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, es proporcionada una composición farmacéutica como se mencionó anteriormente, en donde el antagonista de LHRH es administrado tal que el nivel de concentración sérica de estrógeno está entre aproximadamente 35 pg/ml a aproximadamente 80 pg/ml, preferentemente entre aproximadamente 45-75 pg/ml, más preferentemente entre aproximadamente 50-75 pg/ml. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica como se mencionó anteriormente, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral . De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica como se mencionó anteriormente, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un agente antirreumático no esteroide. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica como se mencionó anteriormente, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un analgésico. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica como se mencionó anteriormente, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un andrógeno diferente de una testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica como se mencionó anteriormente, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el ^antagonista de LHRH es seguido por la administración combinada o separada de uno o más agentes activos seleccionados del grupo que consiste de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral, un agente antirreumático no esteroide, un analgésico, y un andrógeno diferente de una testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo o cualesquiera combinaciones de los mismos. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica como se mencionó anteriormente, en donde el antagonista de LHRH es administrado comenzando en la fase folicular temprana a intermedia, preferentemente en el día uno a tres del ciclo. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica como se mencionó anteriormente, en donde el antagonista de LHRH se selecciona del grupo que consiste de cetrorelix, teverelix, ganirelix, antide, abarelix y D-63153. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica como se mencionó anteriormente, en donde el antagonista de LHRH es administrado durante el tratamiento de inducción a corto plazo por 4 a 12 semanas a una dosis semanal de 3 a 10 mg por semana. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica como se mencionó anteriormente, en donde el antagonista de LHRH es administrado durante el tratamiento de inducción a corto plazo por 4 a 12 semanas a una dosis diaria de 0.25 mg a 0.5 mg/día. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica como se mencionó anteriormente, en donde el antagonista de LHRH es administrado durante el tratamiento de inducción a corto plazo por 4 a 12 semanas a una dosis mensual de 12 a 40 mg por mes. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica como se mencionó anteriormente, en donde el antagonista de LHRH es administrado para el tratamiento de inducción durante 4 a 12 semanas y el tratamiento es repetido dos a tres veces al año. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica como se mencionó anteriormente, en donde uno o más agentes activos seleccionados del grupo que consiste de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral, un agente antirreumático no esteroide, un analgésico, y un andrógeno diferente de una testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo o cualesquiera combinaciones de los mismos, están en la misma o en formas de dosis separadas.

De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona el uso de un antagonista de LHRH para la preparación de un medicamento para el manejo terapéutico de la proliferación extrauterina del tejido endometrial, el dolor pélvico crónico y/o la obstrucción de los tubos de Falopio (FTO) , con lo cual el antagonista de LHRH es administrado en la forma de un tratamiento de inducción a corto plazo por un periodo de aproximadamente 4 a 12 semanas a un paciente en necesidad de tal tratamiento y luego la administración del antagonista de LHRH es cesada. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH como se mencionó anteriormente, en donde el antagonista de LHRH es administrado tal que el nivel de concentración de estrógeno en suero está entre aproximadamente 35 pg/ml y aproximadamente 80 pg/ml, preferentemente entre aproximadamente 45-75 pg/ml, más preferentemente aproximadamente 50-75 pg/ml. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH como se mencionó anteriormente, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral . De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH como se mencionó anteriormente, en donde el tratamiento de inducción corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un agente antirreumático no esteroide. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH como se mencionó anteriormente, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un analgésico. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH como se mencionó anteriormente, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un andrógeno diferente de una testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo . De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH como se mencionó anteriormente, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración combinada o separada de uno o más agentes activos seleccionados del grupo que consiste de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral, un agente antirreumático no esteroide, un analgésico, y un andrógeno diferente de una testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo o cualesquiera combinaciones de los mismos . De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH como se mencionó anteriormente, en donde el antagonista de LHRH es administrado comenzando en la fase folicular temprana a intermedia, preferentemente en el día uno a tres del ciclo. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH como se mencionó anteriormente, en donde el antagonista de LHRH se selecciona del grupo que consiste de cetrorelix, teverelix,^ ganirelix, antide, abarelix y D-63153. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH como se mencionó anteriormente, en donde el antagonista de LHRH es administrado durante el tratamiento por inducción a corto plazo por 4 a 12 semanas a una dosis semanal de 3 a 10 mg por semana. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH como se mencionó anteriormente, en donde el antagonista de LHRH es administrado durante el tratamiento de inducción a corto plazo por 4 a 12 semanas a una dosis diaria de 0.25 mg a 0.5 mg/día. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH como se mencionó anteriormente, en donde el antagonista de LHRH es administrado durante el tratamiento de inducción a corto plazo por 4 a 12 semanas a una dosis mensual de 12 a 40 mg por mes. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH como se mencionó anteriormente, en donde el antagonista de LHRH es administrado para un tratamiento de inducción durante 4 a 12 semanas y el tratamiento es repetido dos o tres veces al año. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos seleccionados del grupo que consiste de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral, un agente antirreumático no esteroide, un analgésico, y un andrógeno diferente de una testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo o cualesquiera combinaciones de los mismos, para la preparación de un medicamento para el manejo terapéutico de la proliferación extrauterina del tejido endometrial, dolor pélvico crónico y/o obstrucción de los tubos de Falopio (FTO) , mediante el cual el antagonista de LHRH es administrado en la forma de un tratamiento de inducción a corto plazo por un periodo de aproximadamente 4 a 12 semanas a un paciente en necesidad de tal tratamiento, luego la administración de un antagonista de LHRH se termina y uno o más agentes activos seleccionados del grupo que consiste de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral, un agente antirreumático no esteroide, un analgésico, y un andrógeno diferente de una testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo o cualesquiera combinaciones de los mismos, se administran conjunta o separadamente al paciente. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos como se mencionaron anteriormente, en donde e . antagonista de LHRH es administrado tal que el nivel de concentración de estrógeno en suero está entre aproximadamente 35 pg/ml y aproximadamente 80 pg/ml, preferentemente entre aproximadamente 45-75 pg/ml, más preferentemente aproximadamente 50-75 pg/ml. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos como se mencionaron anteriormente, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos como se mencionaron anteriormente, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un agente antirreumático no esteroide . De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos como se mencionaron anteriormente, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un analgésico. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos como se mencionaron anteriormente, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un andrógeno diferente de una testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo . De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos como se mencionaron anteriormente, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración combinada o separada de uno o más agentes activos seleccionados del grupo que consiste de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral, un agente antirreumático no esteroide, un analgésico, y un andrógeno diferente de una testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo o cualesquiera combinaciones de los mismos De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos como se mencionaron anteriormente, en donde el antagonista de LHRH es administrado comenzando en la fase folicular temprana a intermedia, preferentemente en el día uno a tres del ciclo .

De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos como se mencionaron anteriormente, en donde el antagonista de LHRH se selecciona del grupo que consiste de cetrorelix, teverelix, ganirelix, antide, abarelix y D-63153. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos como se mencionaron anteriormente, en donde el antagonista de LHRH se administra durante el tratamiento de inducción a corto plazo por 4 a 12 semanas a una dosis semanal de 3 a 10 mg semana. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos como se mencionaron anteriormente, en donde el antagonista de LHRH se administra durante el tratamiento de inducción a corto plazo por 4 a 12 semanas a una dosis diaria de 0.25 mg a 0.5 mg/día . De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos como se mencionaron anteriormente, en donde el antagonista de LHRH se administra durante el tratamiento de inducción a corto plazo por 4 a 12 semanas a una dosis mensual de 12 a 40 mg por mes . De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos como se mencionaron anteriormente, en donde el antagonista de LHRH es administrado para el tratamiento por inducción durante 4 a 12 semanas y el tratamiento es repetido dos o tres veces al año .

Claims (53)

REIVINDICACIONES

1. En el método de manejo terapéutico de la proliferación extrauterina del tejido endometrial, el dolor pélvico crónico y/o la obstrucción de los tubos de Falopio (FTO) , el mejoramiento consiste en la administración de un antagonista de LHRH en la forma de un tratamiento de inducción a corto plazo por un periodo de aproximadamente 4 a 12 semanas a un paciente en necesidad del tal tratamiento, con lo cual subsecuentemente cesa la administración del antagonista de LHRH.

2. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el antagonista de LHRH es administrado tal que el nivel de concentración de estrógeno en suero entre aproximadamente 35 pg/ml y aproximadamente 80 pg/ml, preferentemente entre aproximadamente 45-75 pg/ml, más preferentemente aproximadamente 50-75 pg/ml.

3. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral.

4. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un agente antirreumático no esteoride .

5. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un analgésico.

6. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un andrógeno diferente de la testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo .

7. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración combinada o separada de uno o más agentes activos seleccionados del grupo que consiste de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral, ün agente- antirreumático no esteroide, un analgésico, y un andrógeno diferente de una testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo o cualesquiera combinaciones de los mismos.

8. Un método de conformidad con la reivindicación- 1, en donde el antagonista de LHRH -es administrado comenzando en la fase folicular temprana a intermedia, preferentemente en el día uno a tres del ciclo .

9. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el antagonista de LHRH se-selecciona del grupo que consiste de cetrorelix, teverelix, ganirelix, antide, abarelix y D-63153.

10. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el antagonista de LHRH es administrado durante el tratamiento de inducción a corto .plazo por aproximadamente 4 a 12 semanas a una dosis semanal de aproximadamente 3 a 10 mg por semana.

11. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el antagonista de LHRH es administrado durante el tratamiento de inducción a corto plazo por aproximadamente 4 a 12 semanas a una dosis diaria de aproximadamente 0.25 mg a 0.5 mg/día.

12. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el antagonista de LHRH es administrado durante el tratamiento de inducción a corto plazo por aproximadamente 4 a 12 semanas a una dosis mensual de aproximadamente 12 a 40 mg por mes.

13. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el antagonista de LHRH es administrado para el tratamiento de inducción durante aproximadamente 4 a 12 semanas y el tratamiento es repetido dos o tres veces al año.

14. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la proliferación extrauterina del tejido endometrial, el dolor pélvico crónico y/o la obstrucción de los tubos de Falopio (FTO) que comprende un antagonista de LHRH y opcionalmente uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral, un agente antirreumático no esteroide, un analgésico, y un andrógeno diferente de una testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo o cualesquiera combinaciones de los mismos, opcionalmente junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, con lo cual el antagonista de LHRH es administrado a un paciente en necesidad del mismo en un tratamiento de inducción a corto plazo por un periodo de aproximadamente 4 a 12 semanas, luego la administración del antagonista de LHRH es cesada y opcionalmente uno o más agentes seleccionados del grupo . que consiste de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral, un agente antirreumático no esteroide, un analgésico, y un andrógeno diferente de una testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo o cualesquiera combinaciones de los mismos, se administran conjunta o separadamente al paciente .

15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, en donde el antagonista de LHRH es administrado tal que el nivel de concentración de estrógeno en suero está entre aproximadamente 35 pg/ml y aproximadamente 80 pg/ml, preferentemente entre aproximadamente 45-75 pg/ml, más preferentemente aproximadamente 50-75 pg/ml.

16. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 o 15, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral .

17. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un agente antirreumático no esteroide.

18. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un analgésico.

19. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un andrógeno diferente de una testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo .

20. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera 3 las reivindicaciones 14 a 19, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración combinada o separada de uno o más agentes activos seleccionados del grupo que consiste de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral, un agente antirreumático no esteroide, un analgésico, y un andrógeno diferente de una testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo o cualesquiera combinaciones de los mismos.

21. la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 20, en donde el antagonista de LHRH es administrado comenzando en la fase folicular temprana a intermedia, preferentemente en el día uno a tres del ciclo.

22. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 21, en donde el antagonista de LHRH se selecciona del grupo que consiste de cetrorelix, teverelix, ganirelix, antide, abarelix y D-63153.

23. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 22, en donde el antagonista de LHRH es administrado durante el tratamiento de inducción a corto plazo por aproximadamente 4 a 12 semanas, a una dosis semanal de aproximadamente 3 a 10 mg por semana.

24. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 23, en donde el antagonista de LHRH es administrado durante el tratamiento de inducción a corto plazo por aproximadamente 4 a 12 semanas, a una dosis diaria de aproximadamente 0.25 mg a 0.5 mg/día.

25. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 24, en donde el antagonista de LHRH es administrado durante el tratamiento de inducción a corto plazo por aproximadamente 4 a 12 semanas, a una dosis mensual de aproximadamente 12 a 40 mg por mes.

26. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 25, en donde el antagonista de LHRH es administrado para el tratamiento de inducción durante aproximadamente 4 a 12 semanas y el tratamiento es repetido dos o tres veces al año.

27. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 26, en donde uno o más de los agentes activos seleccionados del grupo que consiste de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral, un agente antirreumático no esteroide, un analgésico, y un andrógeno diferente de una testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo o cualesquiera combinaciones de los mismos, están en la misma o en formas de dosis separadas .

28. El uso de un antagonista de LHRH para la preparación de un medicamento para el manejo terapéutico de la proliferación extrauterina del tejido endometrial, dolor pélvico crónico y/o obstrucción de los tubos de Falopio (FTO) , mediante el cual el antagonista de LHRH es administrado en la forma de un tratamiento de inducción a corto plazo por un periodo de aproximadamente 4 a 12 semanas a un paciente en necesidad de tal tratamiento y luego es cesada la administración del antagonista de LHRH.

29. El uso de un antagonista de LHRH de conformidad con la reivindicación 28, en donde el antagonista de LHRH es administrado tal que el nivel de concentración de estrógeno en suero está entre aproximadamente 35 pg/ml y aproximadamente 80 pg/ml, preferentemente entre aproximadamente 45-75 pg/ml, más preferentemente aproximadamente 50-75 pg/ml.

30. El uso de un antagonista de LHRH de conformidad con la reivindicación 28 o 29, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral .

31. El uso de un antagonista de LHRH de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un agente antirreumático no esteroide.

32. El uso de un antagonista de LHRH de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 31, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un analgésico.

33. El uso de un antagonista de LHRH de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un andrógeno diferente de una testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo .

34. El uso de un antagonista de LHRH de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 33, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración combinada o separada de uno o más agentes activos seleccionados del grupo que consiste de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral, un agente antirreumático no esteroide, un analgésico, y un andrógeno diferente de una testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo o cualesquiera combinaciones de los mismos.

35. El uso de un antagonista de LHRH de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 34, en donde el antagonista de LHRH es administrado comenzando en la fase folicular temprana a intermedia, preferentemente en el día uno a tres del ciclo.

36. El uso de un antagonista de LHRH de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 35, en donde el antagonista de LHRH se selecciona del grupo que consiste de cetrorelix, teverelix, ganirelix, antide, abarelix y D-63153.

37. El uso • de un antagonista de LHRH de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 36, en donde el antagonista de LHRH es administrado durante el tratamiento de inducción a corto plazo por aproximadamente 4 a 12 semanas a una dosis semanal de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 mg por semana.

38. El uso de un antagonista de LHRH de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 37, en donde el antagonista de LHRH es administrado durante el tratamiento de inducción a corto plazo por aproximadamente 4 a 12 semanas a una dosis diaria de aproximadamente 0.25 mg a aproximadamente 0.5 mg/día.

39. El uso de un antagonista de LHRH de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 38, en donde el antagonista de LHRH es administrado durante el tratamiento de inducción a corto plazo por aproximadamente 4 a 12 semanas a una dosis mensual de aproximadamente 12 a aproximadamente 40 mg por mes.

40. El uso de un antagonista de LHRH de conformidad con ,.cualquiera de las reivindicaciones 28 a 39, en donde el antagonista de LHRH es administrado para el tratamiento de inducción durante aproximadamente 4 a 12 semanas y el tratamiento es repetido dos o tres veces al año.

41. El uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos seleccionados del grupo que consiste de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral, un agente antirreumático no esteroide, un analgésico, y un andrógeno diferente de una testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo o cualesquiera combinaciones de los mismos, para la preparación de un medicamento para el manejo terapéutico de la proliferación extrauterina del tejido endometrial, dolor pélvico crónico y/o obstrucción de los tubos de Falopio (FTO) , con lo cual el antagonista de LHRH es administrado en la forma de un tratamiento dé* inducción a corto plazo por un periodo de aproximadamente 4 a 12 semanas a un paciente en necesidad de tal tratamiento, luego la administración del antagonista de .LHRH es cesada y uno o más agentes activos seleccionados del grupo que consiste de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral, un agente antirreumático no esteroide, un analgésico, y un andrógeno diferente de una testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo o cualesquiera combinaciones de los mismos, se administran conjunta o separadamente al paciente .

42. El uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos de conformidad con la reivindicación 41, en donde el antagonista de LHRH es administrado tal que el nivel de concentración de estrógeno en suero está entre aproximadamente 35 pg/ml y aproximadamente 80 pg/ml, preferentemente entre aproximadamente 45-75 pg/ml, más preferentemente aproximadamente 50-75 pg/ml.

43. El uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos de conformidad con las reivindicaciones 41 ó 42, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por- la administración de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral.

44. El uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 43, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un agente antirreumático no esteroide.

45. El uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 44, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un analgésico.

46. El uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 45, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración de un andrógeno diferente de una testosterona sustituida con 17-alfa-alquilo.

47. El uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 46, en donde el tratamiento de inducción a corto plazo con el antagonista de LHRH es seguido por la administración combinada o separada de uno o más agentes activos seleccionados del grupo que consiste de un anticonceptivo, preferentemente un anticonceptivo oral, un agente antirreumático no esteroide, un analgésico, y un andrógeno diferente de una testosterona sustituida con 17 -alfa-alquilo o cualesquiera combinaciones de los mismos.

48. El uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 47, en donde el antagonista de LHRH es administrado comenzando en la fase folicular temprana a intermedia, preferentemente en el día uno a tres del ciclo.

49. El uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 48, en donde el antagonista de LHRH se selecciona del grupo que consiste de cetrorelix, teverelix, ganirelix, antide, abarelix y D-63153.

50. El uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 49, en donde el antagonista de LHRH es administrado durante el tratamiento de inducción a corto plazo " por aproximadamente 4 a 12 semanas a una dosis semanal de aproximadamente 3 a 10 mg por semana.

51. El uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 50, en donde el antagonista de LHRH es administrado durante el tratamiento de inducción a corto plazo por aproximadamente 4 a 12 semanas a una dosis diaria de aproximadamente 0.25 mg a 0.5 mg/día .

52. El uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 51, en donde el antagonista de LHRH es administrado durante el tratamiento de inducción a corto plazo por aproximadamente 4 a 12 semanas a una dosis mensual de aproximadamente 12 a aproximadamente 40 mg por mes.

53. El uso de un antagonista de LHRH y uno o más agentes activos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 52, en donde el antagonista d§" LHRH es administrado para el tratamiento de inducción durante aproximadamente 4 a 12 semanas y el tratamiento es repetido dos o tres veces al año.