SK3752002A3

SK3752002A3 - Method for the therapeutic management of extrauterine proliferation of endometrial tissue, chronic pelvic pain and fallopian tube obstruction

Info

Publication number: SK3752002A3
Application number: SK375-2002A
Authority: SK
Inventors: Jurgen Engel; Hilde Riethmuller-Winzen; Ricardo Felberbaum; Klaus Diedrich; Wolfgang Kupker
Original assignee: Zentaris Ag
Priority date: 1999-09-23
Filing date: 2000-09-20
Publication date: 2003-06-03
Also published as: KR20020035879A; BR0014198A; IL148185A0; HUP0202741A2; NZ534836A; JP2003509467A; CN101045155A; TWI267373B; MXPA02002436A; CA2383510A1; ZA200201374B; WO2001021194A2; TR200200738T2; UA73956C2; PL201898B1; CN1376070A; AU769482B2; HUP0202741A3; NO20021430D0; JP2012051920A

Description

Oblasť techniky

Endometrióza je jedným z najčastejšie diagnostikovaných ochorení gynekologických pacientov. Napríklad v USA a Veľkej Británii postihuje medzi 10% a 25% žien s gynekologickými príznakmi. Klinická diagnóza je obvykle uskutočnená laparoskopickým pozorovaním hemorhagických alebo fibrotických ložísk na panvových orgánoch. Ektopické endometriálne tkanivo reaguje na cyklické zmeny ovariálnych hormónov. Cyklické krvácanie z ložísk endometriálneho tkaniva prispieva k lokálnej zápalovej reakcii. Endometrióza bežne postihuje ženy v reprodukčnom veku a incidenciou najmenej 1% (pozri Shaw, R.W. (1993), An Atlas of Endometriosis.Parthenon Publishing Group).

Endometrióza je obvykle klasifikovaná na endometriosis (genitalis) interná (adenomyosis), endometriosis genitalis externá a endometriosis extragenitalis.

Chronické panvové bolesti môžu súvisieť s endometriózou alebo s iným ochorením.

Obštrukcia vajcovodu (FTO) je relatívne bežným ochorením a môže byť príčinou až 20 % prípadov vajcovodnej neplodnosti (pozri Winfield, AC. et al. , Apparent cornual occlusion in hysterosalpingography: Reversal by glucagon. AJR Am. J. Roentgenol. 1982; 139: 525-527).

Doterajší stav techniky

Sampson naznačil, že menštruačná regurgitácia a následná implantácia endometriálneho tkaniva na peritoneu vedie na vznik endometriózy [Sampson, J.A. (1927), Zaitoneal endometriosis due to menstrual dissemination ofendometrial tissue intoperitoneai cavity. Am. J. Obstet. Gynecol., 14, 422] .

Na patogenézii endometriózy sa môže podieľať niekoľko faktorov. Dmowski et. al. uvádza, že genetické a imunologické faktory vedú k endometrióze [Dmowski, W.P., Steele, R.W. a Baker, G.F. (1981) . Deficient cellular immunity in Endometrióza. Am. J. Obstet. Gynecol., 141, 377], Bola preukázaná cievna a lymfatická embolizácia do vzdialených miest a to vysvetľuje (vzácny) výskyt endometriózy mimo peritoneálnu dutinu, napríklad v koži, ľadvinách, pľúcach. Bunky tvoriace výstelku Mullerovho duktu pochádzajú z primitívnych buniek, ktoré sa diferencujú na peritoneálne bunky a na bunky na povrchu ovarií. Predpokladá sa, že tieto zrelé bunky sa môžu transformovať späť na primitívne bunky a potom na endometriálne bunky [Levander, G. (1941), Bone formátion by induction. An exzaimental study. Árch. Klin. Chir., 202, 497]. Dysmenorrhea, akútne alebo chronické panvové bolesti, dyspareunia a infertilita sú najčastejšie opisovanými klinickými príznakmi.

FTO predstavuje heterogénnu skupinu základných patologických stavov, prvotné vnútorné okluzie alebo vonkajšie kompresie vzniknuté pri poruchách citlivých na estrogén, ako je endometrióza, adenomyóza, endosalpingióza a myomatóza. FTO je často diagnostikované hysterosalpingografiou a tiež laparaskopiou.

Liečba prvej voľby zahŕňa laparoskopické odstránenie ložísk endometria. Po tomto zákroku môže nasledovať liečba Danazolom alebo LHRH agonistom (po dobu 6 mesiacov). Ženy liečené Danazolom môžu mať gastrointestinálne a pečeňové poruchy, rovnako ako závažné androgénne vedľajšie účinky.

Teoreticky sa tiež predpokladá možnosť liečby endometriózy a uterinných myómov za použitia okamžitého podania LHRH antagonistu na zníženie trvania liečby a rýchlejšie zlepšenie subjektívnych príznakov [Th. Reissmann et al. Human Reproduction, svazek 10 č. 8, str. 1974-1981 , (1995)] .

Hodgen v US Patente 5658884 opisuje liečebnú schému na terapiu stavov závislých na gonadách znižujúcu množstvo estrogénov pomocou dlhodobého podávania GnRH antagonistu počas 6 mesiacov alebo dlhšie v dávke účinnej na inhibíciu proliferácie endometriálneho tkaniva bez podstatného zníženia produkcie endogénnych estrogénov. Na tento ciel opisuje Hodgen schému alebo dávky GnRH antagonistu na dosiahnutie 24 hodinovej sérovej koncentrácie estradiolu v rozmedzí od približne 25 do 50 a výhodne približne 35 až 45 pg/ml. Ale, Hodgen neuvádza sérové koncentrácie estradiolu oscilujúce medzi 50 pg/ml a 75 pg/ml. Ale, Hodgen opisuje v US Patente 5658884 len dlhodobú liečbu (dennú alebo periodickú, ktorou je podávanie raz za týždeň alebo raz za mesiac), ale nie krátkodobú indukčnú liečbu počas len 4 až 12 týždňov. Hodger tiež neopisuje Žiadnu kombinovanú liečbu zahŕňajúcu GnRH antagonistu pri liečbe endometriózy. Liečba je opisovaná len na opiciach a tiež zahŕňa opakované uskutočňovanie nákladného testu s podávaním progesterónu na získanie 24 hodinovej priemernej sérovej koncentrácie estradiolu 30 až 50 pg/ml.

V dôsledku flare-up efektu terapie LHRH-agonistu na sa počas niekoľkých dní môže objaviť: exacerbácia príznakov. Po dlhodobej liečbe, ktorá je nutná na prevenciu reproli ferácie endometriálneho tkaniva sa vyskytujú príznaky z odohrania hormónov, rovnako ako demineralizácie kosti.

Preto by mala účinná medikamentózna terapia hneď redukovať, reziduálne extrauterinné endometriálne tkanivo prítomné po laparoskopickom chirurgickom zákroku. Trvanie liečby by malo byť len 4-12 týždňov a nemali by sa vyskytoval akékoľvek príznaky z odohrania hormónov a nemalo by dochádzať, na tvorbu cýst.

LHRH antagonisti majú okamžitý nástup hormonálnej supresie a preto sa benigné gynekologické nádory, ako sú maternicové fibroidy, zmenšujú počas krátkej doby [Human Reproduction 1998, 13] .

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka zlepšenia medikamentóznej terapie extrauterinnej proliferácie -endometriálneho tkaniva, to je podanie LHRH antagonistov pacientom s klinickými príznakmi endometriózy, kde zlepšenie spočíva v:

okamžitej redukcii ektopického endometriálneho tkaniva; okamžitom zlepšení príznakov, to je ťažké bolesti, chronické panvové bolesti a dysmenorrhey; prevencii akejkoľvek progresie ochorenia; eliminácie príznakov z odohrania hormónov;

prevencii tvorby ovariálnych cýst, demineralizácie kostí, rovnako ako gastrointestinálnych alebo pečeňových porúch.

Terapia podl'a predkladaného vynálezu začína v začiatku alebo strede folikulárnej fázy, výhodne v dňoch 1 až 3 cyklu. Počas liečby sú sérové koncentrácie estradiolu udržiavané medzi 35 pg/ml a 80 pg/ml, výhodne medzi približne 45-75 pg/ml, výhodnejšie medzi približne 50-75 pg/ml. LHRH antagonista je podávaný len počas 4 až 12 týždňov (krátkodobá indukčná liečba), buď denne, raz za týždeň alebo raz mesačne. Po krátkodobej indukčnej liečbe liečba pokračuje podávaním kontraceptíva, ne-steroidného antireumatika, analgetiká, androgénu iného ako 17-alfa-alkyl-substituovanéhotestosterónu alebo ktorejkoľvek ich kombinácie.

Pri liečbe extrauterinného endometriálneho tkaniva LHRH antagonistom je terapia zahájená v deň 1 až 3 menštruačného cyklu. Pred zahájením terapie LHRH antagonistom je diagnóza stanovená laparoskopicky. V prípadoch s ťažkou bolesťou môže byť terapia LHRH antagonistom zahájená bez predchádzajúcej laparoskopie.

Terapia pokračuje do vymiznutia klinických príznakov a do tej doby, ako nie je pozorovateľná žiadna proliferácia endometria. V dôsledku bezprostredného nástupu supresie gonadotropínov LH a FSH, rovnako ako pohlavných steroidov estradiolu a progesterónu endometrium ďalej neproliferuje. Benígne nádory alebo lezie závislé na pohlavných hormónoch, ako je endometrióza, sa zmenšia počas 4 až 12 týždňov terapie. V dôsledku chýbania flare-up efektu nedochádza na vznik ovariálnych cýst.

Ďalej nie sú pozorované žiadne príznaky z odohrania hormónov. Pretože hodnoty estradiolu sa udržujú na hodnotách ranej folikulárnej fázy, to je medzi 35 a 80 pg/ml, výhodne medzi približne 45-75 pg/ml, výhodnejšie medzi približne 50-75 pg/ml, bez ďalšieho zvyšovania alebo znižovania. Nie je nutná žiadna titrácia dávky LHRH antagonistu, napríklad uskutočnením nákladného testu expozície progesterónu.

Spôsob terapeutickej liečby extrauterinnej proliferácie endometriálneho tkaniva vylepšený podľa predkladaného vynálezu preto zahŕňa:

okamžitú redukciu ektopického endometriálneho tkaniva; prevenciu akejkoľvek progresie ochorenia; elimináciu príznakov z odohrania hormónov;

prevenciu tvorby ovariálnych cýst, demineralizácie kostí, rovnako ako gastrointestinálnych alebo pečeňových porúch; a zahŕňa zahájenie terapie v deň jedna až tri cyklu a udržiavanie koncentrácie estradiolu na hodnotách ranej folikulárnej fázy po celú dobu liečby pomocou podávania LHRH antagonistu, ktorým je výhodne cetrorelix, teverelix, ganirelix, antid alebo abarelix. Antagonistom môže byú tiež LHRH antagonista D-63153 (Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-Pal-Ser-N-MeTyr-D-Hci-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2), ktorý je opísaný v Nemeckej Patentovej prihláške č. 199 11 771.3, podanej 11.3.1999.

LHRH antagonista môže byú podávaný počas 4 až 12 týždňov v týždňovej dávke 3 až 10 mg na týždeň alebo počas 4 až 12 týždňov v dennej dávke 0,25 mg až 0,5 mg/deň.

Je tiež možné podávaŕ LHRH antagonistu počas 4 až 12 týždňov v mesačnej dávke 12 až 40 mg za mesiac.

Opakovaná terapeutická liečba LHRH antagonistom je podávaná počas 4 až 12 týždňov a liečba je opakovaná dvakrát alebo trikrát za rok, keď opakovaná liečba nenasleduje bezprostredne po krátkodobej indukčnej terapii. Obvykle je medzi krátkou indukčnou liečbou a zahájením opakovanej liečby obdobie niekoľkých týždňov alebo mesiacov, keď nie je podávaný žiadny LHRH antagonista.

Na preukázanie prínosu udržiavania nízkej sekrécie estradiolu počas liečby LHRH antagonistom spôsobujúcej terapeutickú supresiu bez príznakov z odohrania hormónov sa deväť pacientov s potvrdenou endometriózou liečilo 3 mg Cetrorelix-acetátu s. c. raz za týždeň počas 8 týždňov. Znášanlivosť liečby pacientami bola vynikajúca bez akýchkoľvek návalov alebo iných príznakov z odohrania hormónov a pacienti boli bez akejkoľvek progresie ochorenia podľa 2. laparoskopie a priemerné sérové koncentrácie estradiolu oscilovali medzi 37 pg/ml a 64 pg/ml, výhodne medzi 45-75 pg/ml, výhodnejšie medzi približne 50-75 pg/ml. Histologické biopsie ukázali neprítomnosť proliferácie endometria na konci liečby. Nevyskytli sa žiadne ovariálne cysty.

Obr. 1 ukazuje kontinuálnu supresiu estradiolu na ranej folikulárnej fáze (35 pg/ml až 80 pg/ml, výhodne medzi 45-75 pg/ml, výhodnejšie medzi približne 50-75 pg/ml) dosiahnuté u pacientov s endometriózou pri týždňovom podaní v dávke 3 mg Cetrorelixu (LHRH antagonistu) počas 8 týždňov. Rýchla a kontinuálna supresia koncentráciou estradiolu je dosiahnutá bez akýchkoľvek príznakov z odohrania estradiolu a bez proliferácie endometria na konci liečby.

Obr. 2 ukazuje sérové koncentrácie estradiolu po podaní cetrorelixu pri týždňovom podaní v dávke 1 mg resp. 3 mg raz za týždeň. Sérové koncentrácie estradiolu sú medzi približne 35-80 pg/ml, výhodne medzi približne 45-75 pg/ml, výhodnejšie medzi približne 50-75 pg/ml.

Pacient s endometriózou s bolestivými príznakmi trpí chronickým ochorením. Chirurgická liečba v zmysle kuratívnej liečby, rovnako ako medikamentózna liečba potláčajúca sekréciu pohlavných steroidov, vedie často len na dočasné zlepšenie. Početnosť, relapsov je veľmi vysoká, približne 70% počas 5 rokov po skončení liečby (Schweppe, 1999) .

Súčasná radikálna chirurgická liečba a supresia sekrécie estrogénov má výrazné nežiadúce účinky. Radikálna chirurgická terapia v zmysle hysterektómie s bilaterálnou adnexektomiou nie je adekvátnou terapiou pre mladé, premenopauzálne ženy. Chronický nedostatok estrogénov vedie k nasledujúcim vegetatívnym príznakom: návalom, poteniu, vysychaniu vagíny, depresii a tiež zvýšeniu rizika osteoporózie. Alternatívna terapia syntetickou steroidnou zlúčeninou Danazolom môže spôsobiť virilizačné príznaky v dôsledku androgénneho efektu.

Ciele medikamentóznej terapie pacientov s endometriózou so symptomatickou bolesťou je dosiahnúť liečbu bez nežiadúcich účinkov, najmä bez nežiadúcich účinkov spojených so supresiou estrogénov, a s efektom trvajúcim dlhodobo po skončení terapie. Špecifický farmakologický mechanizmus účinku LHRH antagonistov umožňuje nový spôsob liečby endometriózy.

Týždňové podávanie adekvátnej dávky LHRH antagonistu, napr. 3 mg Cetrotidu s.c. za týždeň počas 8 týždňov, vedie na riadenú supresiu sekrécie estrogénov, pri ktorej sú sérové koncentrácie medzi približne 35 pg/ml a približne 80 pg/ml, výhodne medzi približne 45-75 pg/ml,

Pri týchto žiadne vegetatívne príznaky. Symptomatická bolesť môže byť účinne potlačená vo všetkých štádiách ochorenia (rAFS I—IV) . V štádiách rAFS I—II dochádza výhodnejšie medzi hodnotách sérovej približne 50-75 pg/ml. koncentrácie nevznikajú ku klinickej regresii ochorenia v zmysle zmenšenia plochy implantácie (Felberbaum et. al., 2000).

Vo výhodnom uskutočnení vynálezu môže pacientka po 8-12 týždňovom období liečby užívať antikoncepciu, výhodne orálnu antikoncepciu, výhodne s gestagénovou zložkou, pokiaľ si nepraje tehotenstvo. V tejto súvislosti môže byť zmienená kombinácia Lynestronolu 2 mg s 0,04 mg Ethinylestradiolu alebo

2,5 mg Lynestrenolu s 0,05 mg Ethinylestradiolu (napr. Yermonil®, Lyn-ratiopharm-Sequenz®).

Kombinovaná liečba androgénmi inými ako sú 17-a-alkylom substituované testosteróny, ako je danazol, môže byť. tiež podávaná po indukčnej liečbe LHRH antagonistom, buď samostatne, alebo v kombinácii s nesteroidným antireumatikom a/alebo analgetikom. Príkladom vhodného androgénu je halotest in^(tm) (fluoximesteron) .

Liečba antikoncepčným činidlom, výhodne orálnym antikoncepčným činidlom, výhodne obsahujúcim gestagény, by mala pokračovať do tej doby, ako vymiznú typické bolestivé príznaky. V tomto štádiu bude mať pacientka relatívne slabé v dôsledku gestagénnej zložky výhodne orálneho antikoncepčného bolesti vo zvlášť kritickom a menštruačnom období môže byť podávané súčasne nesteroidné antireumatikum, napríklad diklofenak, ibuprofen, indometeacín, deriváty kyseliny oxamovej alebo acetylsalicylovej. Tiež môžu byť podávané analgetiká ako je flupirtín-maleát (Katadolon).

menštruačné krvácanie antikoncepčného činidla, činidla. Na premenstruačnom pokrytie

Pokiaľ sa počas liečby gestagénnymi antikoncepčnými činidlami, výhodne orálnymi antikoncepčnými činidlami, opäť. objavia bolestivé príznaky, môže byť opakovaná denná, týždňová alebo mesačná terapia LHRH antagonistom. Podrobné informácie o možnostiach opakovanej liečby· sú uvedené ďalej. Pokiaľ je pacientka celkom bez liečby bolesti, môže byť nasadené gestagénne antikoncepčné činidlo, výhodne orálne antikoncepčné činidlo, v kombinácii so súčasným podávaním vhodného nesteroidného antireumatika alebo analgetika.

Táto terapia využívajúca intermitentné podávanie LHRH antagonistu je novou liečbou bez vedľajších účinkov a významne zlepšuje náročnosť liečby z hľadiska pacientov.

Farmaceutické prostriedky vhodné na liečbu

Farmaceutické prostriedky obsahujúce LHRH antagonistu vhodné na terapiu extrauterinnej proliferácie endometriálneho tkaniva, chronickej panvovej bolesti a obštrukcie vajcovodu, môžu byť napríklad:

a) prostriedky obsahujúce acetátovú soľ v koncentrácii 1 mg/ml alebo nižšej, v ktorých môže byť prášok rozpustený vo vode pre injekcie alebo v kyseline glukonovej (GA) ;

b) prostriedky obsahujúce acetátovú soľ v koncentrácii 1,5 mg/ml až 5,0 mg/ml, výhodne 2,5 mg/ml, v ktorých môže byť prášok rozpustený vo vode pre injekcie alebo v kyseline glukonovej (GA);

c) prostriedky obsahujúce pamoátovú soľ v koncentrácii 10 mg/ml až 30 mg/ml, výhodne 15 mg/ml, v ktorých môže byť prášok rozpustený vo vode pre injekcie alebo v kyseline glukonovej (GA) .

Podľa jedného aspektu predkladaný vynález poskytuje spôsob terapeutickej liečby extrauterinnej proliferácie endometriálneho tkaniva, chronickej panvovej bolesti a/alebo obštrukcie vajcovodu (FTO), v ktorom vylepšenie spočíva v podaní LHRH antagonistu vo forme krátkodobej indukčnej liečby počas približne 4 až 12 týždňov, a po tejto dobe je podávanie LHRH antagonistu skončené.

Trvanie krátkodobej indukčnej liečby je približne 4 až približne 12 týždňov, to znamená medzi približne 28 až približne 84 dňami alebo medzi približne 1 až približne 3 mesiacmi.

Podlá iného aspektu predkladaný vynález poskytuje spôsob opísaný vyššie, kde LHRH antagonista je podávaný tak, že sérová koncentrácia estrogénu je medzi približne 35 pg/ml a približne 80 pg/ml, výhodne medzi približne 45—75 pg/ml, výhodnejšie približne 50-75 pg/ml.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje vylepšený spôsob opísaný vyššie, v ktorom po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje podávanie antikoncepčného činidla, výhodne orálneho antikoncepčného činidla.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje vylepšený spôsob opísaný vyššie, v ktorom po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje podávanie nesteroidného antireumatického činidla.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje vylepšený spôsob opísaný, v ktorom po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje podávanie analgetika.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje vylepšený spôsob opísaný vyššie, v ktorom po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje podanie androgénu iného ako 17-a-alkylom substituovaného testosterónu.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje vylepšený spôsob opísaný vyššie, v ktorom po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje kombinované alebo samostatné podávanie jedného alebo viacero aktívnych činidiel vybraných zo skupiny zahŕňajúcej antikoncepčné činidlá, výhodne orálne antikoncepčné činidlá, a nesteroidné antireumatické činidlá, analgetiká, androgény iné ako sú 17-aalkylom substituované testosteróny, alebo akejkoľvek ich kombinácie.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje vylepšený spôsob opísaný vyššie, v ktorom je LHRH antagonista podávaný v ranej až strednej folikulárnej fáze, výhodne v deň 1 až 3 cyklu.

Podl'a iného aspektu predkladaný vynález poskytuje vylepšený spôsob opísaný vyššie, v ktorom je LHRH antagonista vybraný zo skupiny zahŕňajúcej cetrorelix, teverelix, ganirelix, antid, abarelix a D-63153.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje vylepšený spôsob opísaný vyššie, v ktorom je LHRH antagonista podávaný počas krátkodobej indukčnej liečby počas 4 až 12 týždňov v týždňovej dávke 3 až 10 mg.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje vylepšený spôsob opísaný vyššie, v ktorom je LHRH antagonista podávaný počas krátkodobej indukčnej liečby počas 4 až 12 týždňov v dennej dávke 0,25 mg až 0,5 mg/deň.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje vylepšený spôsob opísaný vyššie, v ktorom je LHRH antagonista podávaný počas krátkodobej indukčnej liečby počas 4 až 12 týždňov v mesačnej dávke 12 až 40 mg za mesiac.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje vylepšený spôsob opísaný vyššie, v ktorom je LHRH antagonista podávaný počas indukčnej liečby v trvaní 4 až 12 týždňov a liečba je opakovaná 2 až 3-krát za rok.

antikoncepčné činidlá, činidlá, nesteroidné

Podľa ďalšieho aspektu predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prostriedok na liečbu extrauterinnej proliferácie endometriálneho tkaniva, chronickej panvovej bolesti a/alebo obštrukcie vajcovodu (FTO), ktorý obsahuje LHRH antagonistu a voliteľne jedno alebo viacero činidiel vybraných zo skupiny zahŕňajúcej výhodne orálne antikoncepčné antireumatiká, analgetiká, androgény iné ako 17-a-alkylom substituovaný testosterón alebo akúkoľvek ich kombináciu, voliteľne s ďalšími farmaceutický prijateľnými prísadami, kde LHRH antagonista je podávaný pacientovi počas krátkodobej indukčnej liečby trvajúcej približne 4 až 12 týždňov, potom je podávanie LH-RH antagonistu skončené a pacientovi sa podáva jedno alebo viacero činidiel zo skupiny zahŕňajúcej antikoncepčné činidlá, výhodne orálne antikoncepčné činidlá, nesteroidné antireumatické činidlá, analgetiká, androgény iné ako 17-a-alkylom substituovaný testosterón alebo akékoľvek ich kombinácie.

Vhodné prísady a dávkové formy sú opísané, napríklad, v

K. H. Bauer, K. H. Fromming a C. Fuhrer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technotogie, 6. vydanie, Stuttgart 1999, str. 163-186 (prísady) a strany 227-386 (dávkové formy), vrátane citovaných odkazov.

LH-RH antagonista môže byú podaný napríklad podkožné (s.c.), intramuskulárne (i.m.) alebo inhalačné. Činidlá vybrané zo skupiny zahŕňajúcej antikoncepčné činidlá, výhodne orálne antikoncepčné činidlá, nesteroidné antireumatické činidlá, analgetiká, androgény iné ako 17-a-alkylom substituovaný testosterón alebo akékolvek ich kombinácie môžu byť. podané známym spôsobom (pozri napríklad Nemecký, Európský alebo US liekopis), výhodne sú podané orálne alebo inhalačné.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prostriedok opísaný vyššie, v ktorom je LHRH antagonista podaný tak, že sérové koncentrácie estrogénu sú medzi približne 35 pg/ml a približne 80 pg/ml, výhodne medzi približne 45—75 pg/ml, výhodnejšie približne 50-75 pg/ml.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prostriedok opísaný vyššie pre krátkodobú indukčnú liečbu LHRH antagonistom, po ktorej nasleduje podanie antikoncepčného činidla, výhodne orálneho antikoncepčného činidla.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prostriedok opísaný vyššie na krátkodobú indukčnú liečbu LHRH antagonistom, po ktoré nasleduje podanie nesteroidného antireumatického činidla.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prostriedok opísaný vyššie na krátkodobú indukčnú liečbu LHRH antagonistom, po ktorej nasleduje podanie analgetika.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prostriedok opísaný vyššie na krátkodobú indukčnú liečbu LHRH antagonistom, po ktorej nasleduje podanie androgénu iného ako 17-a-alkylom substituovaného testosterónu.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález farmaceutický prostriedok opísaný vyššie na indukčnú liečbu LHRH antagonistom, po ktorej poskytuj e krátkodobú nasleduj e kombinované alebo samostatné podanie jedného alebo viacero aktívnych činidiel vybraných zo skupiny zahŕňajúcej antikoncepčné činidlá, výhodne orálne antikoncepčné činidlá, nesteroidné antireumatické činidlá, analgetiká, androgény iné ako 17-a-alkylom substituovaný testosterón alebo akékoľvek ich kombinácie.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prostriedok opísaný vyššie, v ktorom je LHRH antagonista podávaný od začiatku alebo stredu folikulárnej fázy, výhodne v deň 1 až 3 cyklu.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prostriedok opísaný vyššie, v ktorom je LHRH antagonista je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej cetrorelix, teverelix, ganirelix, antid, abarelix a D-63153.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prostriedok opísaný vyššie, v ktorom je LHRH antagonista podávaný počas krátkodobej indukčnej liečby počas 4 až 12 týždňov v týždňovej dávke od 3 do 10 mg za týždeň.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prostriedok opísaný vyššie, v ktorom je LHRH antagonista je podávaný počas krátkodobej indukčnej liečby počas 4 až 12 týždňov v dennej dávke 0,25 mg až 0,5 mg/deň.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prostriedok opísaný vyššie, v ktorom je LHRH antagonista podávaný počas krátkodobej indukčnej liečby počas 4 až 12 týždňov v mesačnej dávke 12 až 40 mg.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje s/ farmaceutický prostriedok opísaný vyššie, v ktorom je LHRH antagonista podávaný počas indukčnej liečby počas 4 až 12 týždňov a liečba je opakovaná dvakrát alebo trikrát ročne.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje farmaceutický prostriedok opísaný vyššie obsahujúci jedno skupiny orálne alebo viacero aktívnych činidiel vybraných zo zahŕňajúcej antikoncepčné činidlá, výhodne antikoncepčné činidlá, nesteroidné antireumatické činidlá, analgetiká, androgény iné ako 17-ct-alkylom substituovaný testosterón alebo akékoľvek ich kombinácie, v rovnakej alebo inej dávkovej forme.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LHRH antagonistu na prípravu lieku na terapiu extrauterinnej proliferácie endometriálneho tkaniva, chronickej panvovej bolesti a/alebo obštrukcie vajcovodu (FTO), kde LHRH antagonista je podávaný vo forme krátkodobej indukčnej liečby počas približne 4 až 12 týždňov a potom je podávanie LHRH antagonistu skončené.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LH-RH antagonistu, opísané vyššie, kde LHRH antagonista je podávaný tak, že sérové koncentrácie estrogénu sú medzi približne 35 pg/ml a približne 80 pg/ml, výhodne medzi približne 45—75 pg/ml, výhodnejšie medzi približne 50-75 pg/ml.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LH-RH antagonistu, opísané vyššie, kde po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje podanie antikoncepčného činidla, výhodne orálneho antikoncepčného činidla.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LH-RH antagonistu, opísané vyššie, kde po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje podanie nesteroidného antireumatického činidla.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LH-RH antagonistu, opísané vyššie, kde po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje podanie analgetika.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LH-RH antagonistu, opísané vyššie, kde po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje podanie androgénu iného ako 17-α-alkylom substituovaného testosterónu.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LH-RH antagonistu, opísané vyššie, kde po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje kombinované alebo samostatné podávanie jedného alebo viacero aktívnych činidiel vybraných zo skupiny zahŕňajúcej antikoncepčné činidlá, výhodne orálne antikoncepčné činidlá, nesteroidného antireumatického činidla, analgetiká, androgénu iného ako 17α-alkylom substituovaného testosterónu alebo ktorejkoľvek ich kombinácie.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LH-RH antagonistu, opísané vyššie, kde podávanie LHRH antagonistu je zahájené na začiatku alebo stredu folikulárnej fázy, výhodne v deň cyklu jedna až tri.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LH-RH antagonistu opísané vyššie, kde LHRH antagonista je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej cetrorelix, teverelix, ganirelix, antid, abarelix a D-63153.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LH-RH antagonistu, opísané vyššie, kde LHRH antagonista je podávaný počas krátkodobej indukčnej liečby počas 4 to 12 týždňov v týždňovej dávke 3 až 10 mg za týždeň.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LH-RH antagonistu, opísané vyššie, kde LHRH antagonista je podávaný počas krátkodobej indukčnej liečby počas 4 až 12 týždňov v dennej dávke 0,25 mg až 0,5 mg/deň.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LH-RH antagonistu, opísané vyššie, kde LHRH antagonista je podávaný počas krátkodobej indukčnej liečby počas 4 až 12 týždňov v mesačnej dávke 12 až 40 mg za mesiac.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LH-RH antagonistu, opísané vyššie, kde LHRH antagonista je podávaný počas indukčnej liečby počas 4 až 12 týždňov a liečba je opakovaná dvakrát alebo trikrát za rok.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LH-RH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel antikoncepčné činidlá, činidlá, nesteroidné vybraných zo skupiny zahŕňajúcej výhodne orálne antikoncepčné antireumatické činidlá, analgetiká, androgény iné ako 17-aalkylom substituovaný testosterón, alebo akékoľvek ich kombinácie, na prípravu lieku na terapeutickú liečbu extrauterinnej proliferácie endometriálneho tkaniva, chronickej panvovej bolesti a/alebo obštrukcie vajcovodu (FTO), kde LHRH antagonista je podávaný vo forme krátkodobej indukčnej liečby počas približne 4 až 12 týždňov a potom je podávanie LHRH antagonistu skončené a je zahájené kombinované alebo samostatné podávanie jedného alebo viacero aktívnych činidiel vybraných zo skupiny zahŕňajúcej antikoncepčné činidlá, výhodne orálne antikoncepčné činidlá, nesteroidné antireumatické činidlá, analgetiká, androgény iné ako 17-aalkylom substituovaný testosterón, alebo ktorejkoľvek ich kombinácie.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LH-RH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel opísané vyššie, kde LHRH antagonista je podávaný tak, že sérové koncentrácie estrogénu sú medzi približne 35 pg/ml a približne 80 pg/ml, výhodne medzi približne 45—75 pg/ml, výhodnejšie medzi približne 50-75 pg/ml.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LH-RH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel opísané vyššie, kde po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje podávanie antikoncepčného činidla, výhodne orálneho antikoncepčného činidla.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LH-RH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel opísané vyššie, kde po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje podávanie nesteroidného antireumatického činidla.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LH-RH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel opísané vyššie, kde po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje podávanie analgetika.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LH-RH antagonistu a jedného.alebo viacerých aktívnych činidiel opísané vyššie, kde po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje podávanie androgénu iného ako 17-aalkylom substituovaného testosterónu.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LH-RH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel opísané vyššie, kde po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje kombinované alebo samostatné podávanie jedného alebo viacerých aktívnych činidiel vybraných zo skupiny zahŕňajúcej antikoncepčné činidlá, výhodne orálne antikoncepčné činidlá, nesteroidné antireumatické činidlá, analgetiká, androgény iné ako 17-a-alkylom substituovaný testosterón alebo ktorejkoľvek ich kombinácie.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LH-RH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel opísané vyššie, kde podávanie LHRH antagonistu je zahájené na začiatku alebo strede folikulárnej fázy, výhodne v deň 1 až 3 cyklu.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LH-RH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel opísané vyššie, kde LHRH antagonista je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej cetrorelix, teverelix, ganirelix, antid, abarelix a D-63153 .

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LH-RH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel opísané vyššie, kde LHRH antagonista je podávaný počas krátkodobej indukčnej liečby počas 4 až 12 týždňov v týždňovej dávke 3 až 10 mg za týždeň.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LH-RH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel opísané vyššie, kde LHRH antagonista je podávaný počas krátkodobej indukčnej liečby počas 4 až 12 týždňov v dennej dávke 0,25 mg až 0,5 mg/deň.

Podľa iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LHRH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel opísané vyššie, kde LHRH antagonista je podávaný počas krátkodobej indukčnej liečby počas 4 až 12 týždňov v mesačnej dávke 12 až 40 mg.

Podl'a iného aspektu predkladaný vynález poskytuje použitie LHRH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel opísaný vyššie, kde LHRH antagonista je podávaný počas indukčnej liečby počas 4 až 12 týždňov a liečba sa opakuje dvakrát alebo trikrát ročne.

Claims

NÁROKY

1. Farmaceutický prostriedok na liečbu extrauterinnej proliferácie endometriálneho tkaniva, chronickej panvovej bolesti a/alebo obštrukcie vajcovodu (FTO) vyznačuj ú c i sa t ý m, že obsahuje LHRH antagonistu a voliteľne jedno alebo viacerých činidiel vybraných zo skupiny zahŕňajúcej antikoncepčné činidlá, výhodne orálne antikoncepčné činidlá, nesteroidné antireumatické činidlá, analgetiká, androgény iné ako 17-a-alkylom substituovaný testosterón alebo ktorékoľvek ich kombinácie, voliteľne spoločne s farmaceutický prijateľnými prísadami, kde LH-RH antagonista je podávaný pacientovi potrebujúcemu liečbu v krátkodobej indukčnej liečbe počas približne 4 až 12 týždňov, potom je podávanie LH-RH antagonistu skončené a voliteľne je podávané jedno alebo viacero činidiel vybraných zo skupiny zahŕňajúcej antikoncepčné činidlá, výhodne orálne antikoncepčné činidlá, nesteroidné antireumatické činidlá, analgetiká, androgény iné ako 17-a-alkylom substituovaný testosterone alebo akejkoľvek ich kombinácie, ktoré sú pacientovi podávané súčasne alebo samostatne.
2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku lvyznačujúci sa tým, že LHRH antagonista je podávaný tak, že sérové koncentrácie estrogénu sú medzi približne 35 pg/ml a približne 80 pg/ml, výhodne medzi približne 45—75 pg/ml, výhodnejšie medzi približne 50-75 pg/ml.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 1 alebo 2 vyznačujúci sa tým, že po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje podávanie antikoncepčného činidla, výhodne orálneho antikoncepčného činidla.
4. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až3vyznačujúci sa tým, že po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje podávanie nesteroidného antireumatického činidla.
5. Farmaceutický prostriedok podl'a ktoréhokoľvek z nárokov 1 až4vyznačujúci sa tým, že po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje podávanie analgetika.
6. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až5vyznačujúci sa tým, že po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje podávanie androgénu iného ako 17-a-alkylom substituovaného testosterónu.
7. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až6vyznačujúci sa tým, že po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje kombinované alebo samostatné podávanie jedného alebo viacero aktívnych činidiel vybraných zo skupiny zahŕňajúcej antikoncepčné činidlá, výhodne orálne antikoncepčné činidlá, nesteroidné antireumatické činidlá, analgetiká, androgény iné ako 17-aalkylom substituovaný testosterón alebo ktorejkoľvek ich kombinácie.
8. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až7vyznaČujúci sa tým, že podávanie LHRH antagonistu je zahájené na začiatku alebo stredu folikulárnej fázy, výhodne v deň 1 až 3 cyklu.
9. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až8vyznačujúci sa tým, že LHRH antagonista je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej cetrorelix, teverelix, ganirelix, antid, abarelix a D-63153.
10. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až9vyznačujúci sa tým, že LHRH antagonista je podávaný počas krátkodobej indukčnej liečby počas približne 4 až 12 týždňov v týždňovej dávke približne 3 až približne 10 mg.
11. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 vyznačujúci sa tým, že LHRH antagonista je podávaný počas krátkodobej indukčnej liečby počas približne 4 až 12 týždňov v dennej dávke približne 0,25 mg až približne 0,5 mg/deň.
12. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 vyznačujúci sa tým, že LHRH antagonista je podávaný počas krátkodobej indukčnej liečby počas približne 4 až 12 týždňov v mesačnej dávke približne 12 až 40 mg.
13. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 vyznačuj ú c i s a tým, že LHRH antagonista je podávaný počas indukčnej liečby počas približne 4 až 12 týždňov a liečba sa opakuje dvakrát alebo trikrát za rok.
14. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 vyznačujúci sa tým, že obsahuje jedno alebo viacero aktívnych činidiel vybraných zo skupiny zahŕňajúcej antikoncepčné činidlá, výhodne orálne antikoncepčné činidlá, nesteroidné antireumatické činidlá, analgetiká, androgény iné ako 17-a-alkylom substituovaný testosterón alebo ktorékoľvek ich kombinácie, v rovnakej alebo samostatnej dávkovej forme.
15. Použitie LH-RH antagonistu na prípravu lieku na terapiu extrauterinnej proliferácie endometriálneho tkaniva, chronickej panvovej bolesti a/alebo obštrukcie vajcovodu (FTO), kde LHRH antagonista je podávaný vo forme krátkodobej indukčnej liečby počas približne 4 až 12 týždňov pacientovi potrebujúcemu takú liečbu a potom je podávanie LHRH antagonistu skončené.
16. Použitie LH-RH antagonistu podľa nároku 15, kde LHRH antagonista je podávaný tak, že sérové koncentrácie estrogénu sú medzi približne 35 pg/ml a približne 80 pg/ml, výhodne medzi približne 45—75 pg/ml, výhodnejšie medzi približne 50-75 pg/ml.
17. Použitie LH-RH antagonistu podľa nároku 15 alebo 16, kde po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje podávanie antikoncepčného činidla, výhodne orálneho antikoncepčného činidla.
18. Použitie LH-RH antagonistu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 17, kde po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje podávanie nesteroidného antireumatického činidla.
19. Použitie LH-RH antagonistu podl'a ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 18, kde po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje podávanie analgetika.
20. Použitie LH-RH antagonistu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 19, kde po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje podávanie androgénu iného ako 17-aalkylom substituovaného testosterónu.
21. Použitie LH-RH antagonistu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 20, kde po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje kombinované alebo samostatné podávanie jedného alebo viacerých aktívnych činidiel vybraných zo skupiny zahŕňajúcej antikoncepčné činidlá, výhodne orálne antikoncepčné činidlá, nesteroidné antireumatické činidlá, analgetiká, androgény iné ako 17-a-alkylom substituovaný testosterón alebo ktorejkoľvek ich kombinácie.
22. Použitie LH-RH antagonistu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 21, kde LHRH antagonista je podávaný od začiatku až stredu folikulárnej fázy, výhodne od dňa cyklu 1 až 3.
23. Použitie LHRH antagonistu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 22, kde LHRH antagonista je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej cetrorelix, teverelix, ganirelix, antid, abarelix a D-63153.
24. Použitie LH-RH antagonistu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 23, kde LHRH antagonista je podávaný počas krátkodobej indukčnej liečby počas približne 4 až 12 týždňov v týždňovej dávke približne 3 až približne 10 mg.
25. Použitie LH-RH antagonistu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 24, kde LHRH antagonista je podávaný počas krátkodobej indukčnej liečby počas približne 4 až 12 týždňov v dennej dávke približne 0,25 mg až približne 0,5 mg/deň.
26. Použitie LH-RH antagonistu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 25, kde LHRH antagonista je podávaný počas krátkodobej indukčnej liečby počas približne 4 až 12 týždňov v mesačnej dávke približne 12 až približne 40 mg.
27. Použitie LH-RH antagonistu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 26, kde LHRH antagonista je podávaný počas indukčnej liečby počas približne 4 až 12 týždňov a liečba sa opakuje dvakrát alebo trikrát za rok.
28. Použitie LH-RH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel vybraných zo skupiny zahŕňajúcej antikoncepčné činidlá, výhodne orálne antikoncepčné činidlá, nesteroidné antireumatické činidlá, analgetiká, androgény iné ako 17-aalkylom substituovaný testosterón, alebo ktorejkoľvek ich kombinácie, na prípravu lieku na terapiu extrauterinnej proliferácie endometriálneho tkaniva, chronickej panvovej bolesti a/alebo obštrukcie vajcovodu (FfO), kde LHRH antagonista je podávaný vo forme krátkodobej indukčnej liečby počas približne 4 až 12 týždňov pacientovi, ktorý potrebuje takú liečbu, a potom je podávanie LHRH antagonistu skončené a pacientovi je podávané jedno alebo viacero aktívnych činidiel vybraných zo skupiny zahŕňajúcej antikoncepčné činidlá, výhodne orálne antikoncepčné činidlá, nesteroidné antireumatické činidlá, analgetiká, aridrogény iné ako 17-a-alkylom substituovaný testosterón, alebo akejkoľvek ich kombinácie, buď samostatne alebo v kombinácii.
29. Použitie LHRH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel podľa nároku 28, kde LHRH antagonista je podávaný tak, že sérové koncentrácie estrogénu sú medzi približne 35 pg/ml a približne 80 pg/ml, -výhodne medzi približne 45—75 pg/ml, ešte lepšie približne 50-75 pg/ml.
30. Použitie LH-RH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel podl'a nárokov 28 alebo 29, kde po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje podávanie antikoncepčného činidla, výhodne orálneho antikoncepčného činidla.
31. Použitie LH-RH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel podľa ktoréhokoľvek z nárokov 28 až 30, kde po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje podávanie nesteroidného antireumatického činidla.
32. Použitie LHRH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel podľa ktoréhokoľvek z nárokov 28 až 31, kde po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje podanie analgetík.
33. Použitie LHRH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel podľa ktoréhokoľvek z nárokov 28 až 32, kde po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje podávanie androgénu iného ako 17-a-alkylom substituovaného testosterónu.
34. Použitie LHRH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel podľa ktoréhokoľvek z nárokov 28 až 33, kde po krátkodobej indukčnej liečbe LHRH antagonistom nasleduje kombinované alebo samostatné podávanie jedného alebo viacerých aktívnych činidiel vybraných zo skupiny zahŕňajúcej antikoncepčné činidlá, výhodne orálne antikoncepčné činidlá, nesteroidné antireumatické Činidlá, analgetiká, androgény iné ako 17-a-alkylom substituovaný testosterón alebo akejkoľvek ich kombinácie.
35. Použitie LHRH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel podl'a ktoréhokoľvek z nárokov 28 až 34, kde LHRH antagonista je podávaný od začiatku až stredu folikulárnej fázy, výhodne od dňa cyklu 1 až 3.
36. Použitie LHRH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel podľa ktoréhokoľvek z nárokov 28 až 35, kde LHRH antagonista je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej cetrorelix, teverelix, ganirelix, antid, abarelix a D-63153.
37. Použitie LHRH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel podľa ktoréhokoľvek z nárokov 28 až 36, kde LHRH antagonista je podávaný počas krátkodobej indukčnej liečby počas približne 4 až 12 týždňov v týždňovej dávke približne 3 až približne 10 mg.
38. Použitie LHRH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel podľa ktoréhokoľvek z nárokov 28 až 37, kde LHRH antagonista je podávaný počas krátkodobej indukčnej liečby počas približne 4 až 12 týždňov v dennej dávke približne 0,25 mg až približne 0,5 mg/deň.
39. Použitie LHRH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel podľa ktoréhokoľvek z nárokov 28 až 38, kde LHRH antagonista je podávaný počas krátkodobej indukčnej liečby počas približne 4 až 12 týždňov v mesačnej dávke približne 12 až približne 40 mg.
40. Použitie LHRH antagonistu a jedného alebo viacerých aktívnych činidiel podľa ktoréhokoľvek z nárokov 28 až 39, kde LHRH antagonista je podávaný počas indukčnej liečby počas približne 4 až 12 týždňov a liečba sa opakuje dvakrát alebo trikrát za rok.