JP2021531236A - 重度の月経出血を治療する方法 - Google Patents
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本特許は、その全内容が参照により本明細書に完全に組み込まれている、2018年4月19日出願の、非仮特許出願第PCT/US2018/028390号からの優先権を求める。
本発明は、概して、子宮内膜症関連疼痛を治療する方法であって、中等度から重度の子宮内膜症を有する患者における疲労をさらに低減する、又は中等度から重度の子宮内膜症を有する患者における疼痛用医薬の使用をさらに低減する方法を提供する。この方法において、治療は、4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸(化合物A)又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。一実施形態において、化合物A又は薬学的に許容されるその塩は、エストロゲン及びプロゲストーゲンと組み合わせて投与される。エストロゲンは、エストラジオール、エチニルエストラジオール及び抱合型エストロゲンからなる群から選択される。プロゲストーゲンは、プロゲステロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、ドロスピレノン及びメドロキシプロゲステロンからなる群から選択される。好ましくは、エストロゲンは、エストラジオールであり、プロゲストーゲンは、酢酸ノルエチンドロンである。
特に本明細書において定義されていない限り、本発明に関連して使用されている科学用語及び技術用語は、当業者により一般に理解されている意味を有するものとする。しかし、用語の意味及び範囲は、いかなる潜在的な曖昧性の事象においても明確であるべきであり、本明細書において提示されている定義は、いかなる辞書の定義又は付帯的な定義にも優先する。本出願において、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び/又は」を意味する。さらに、用語「含むこと(including)」、並びに「含む(includes)」及び「含んだ(included)」などの他の形態の使用は、限定ではない。本特許出願(特許請求の範囲を含む)における「含む(comprise)」又は「含む(comprises)」又は「含むこと(comprising)」という用語の使用に関すると、本出願人らは、文脈が特に必要としない限り、それらの用語は、排他的ではなくむしろ、包括的に解釈されるべきであるという基礎的及び明確な理解に基づいて使用されること、及び本出願人らは、以下の特許請求の範囲を含めた、本特許出願を理解する際にそのように解釈されるよう、それらの用語の各々を意図していることを留意している。いずれかの置換基、又は本発明の化合物、又は本明細書における任意の他の式において、2回以上、出現する変数の場合、この定義は、出現毎に、いずれの他の出現時にも、この定義と無関係である。
一実施形態において、本発明は、この治療を必要とする対象において、子宮筋腫に関連する重度の月経出血(HMB)を軽減又は管理する方法に関する。重度の月経出血は、月経周期1回あたり80mLを超える血液喪失を経験している対象を指す(月経周期は、一般的に、28日間である。)。対照的に、重度の月経出血に罹患していない女性は、月経周期1回あたり、約30〜40mLの血液喪失を経験する。一態様において、本発明の方法が使用されて、子宮筋腫を有する対象における重度の月経出血を、周期あたり80mL未満となる血液喪失量まで軽減又は管理することができる。別の態様において、本発明の方法が使用されて、子宮筋腫を有する対象における重度の月経出血の量を、ベースラインから少なくとも50%低下させことができる。
一態様において、本発明の方法は、この治療を必要とする対象における、子宮筋腫に関連する重度の月経出血を低減又は管理するステップを含む。本方法は、子宮筋腫に関連する重度の月経出血を罹患している対象に、有効量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。対象に投与され得る有効量又は有効用量のエラゴリクス若しくは薬学的に許容されるその塩は、300〜600mgの範囲にある。本発明のさらなる態様において、有効量あるいは有効用量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、1日あたり約300mg、400mg又は600mgである。本発明のさらに別の態様において、有効量あるいは有効用量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、1日あたり約300mgである。本発明のさらに別の態様において、有効量あるいは有効用量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、1日あたり約400mgである。本発明のさらに別の態様において、有効量あるいは有効用量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、1日あたり約600mgである。これらの用量は、1日1回又は1日2回、投与され得る。
別の態様において、本発明の方法は、この治療を必要とする対象における、子宮筋腫に関連する重度の月経出血を低減又は管理するステップを含む。本方法は、子宮筋腫に関連する重度の月経出血を罹患している対象に、有効量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩を、1種以上のエストロゲン及びプロゲストーゲンと組み合わせて投与するステップを含む。対象へのエストロゲンとプロゲストーゲンの組合せ物の投与は、多くの場合、「ホルモン補充療法」又は「アドバック療法」と呼ばれる。「ホルモン補充療法」又は「アドバック療法」は、骨ミネラル密度低下及び血管運動症状などの低エストロゲン症状を予防するために使用される。具体的には、対象が、エストロゲン及びプロゲストーゲンと組み合わせて、有効量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩により治療されると、エラゴリクス単独で治療された対象に比べて、ほてり(hot flash)(これは、エストロゲン枯渇の血管運動症状である。)があると報告された対象の数が、実質的に低下することが見出された。
別の実施形態において、本発明は、子宮筋腫を有する対象における、筋腫体積を低下させる方法に関する。一態様において、本発明の方法が使用されて、筋腫体積を少なくとも約25%以上、低下させることができる。別の態様において、本発明の方法が使用されて、子宮筋腫を有する対象における筋腫体積を低下させることができる。より詳細には、本発明の方法が使用されて、子宮筋腫を有する対象において、筋腫体積を少なくとも約25体積%以上、低下させることができる。別の態様において、本発明の方法が使用されて、子宮筋腫を有する対象において、子宮摘出、筋腫摘出又は子宮動脈塞栓術の前に筋腫体積を低下させる。筋腫体積を測定する方法は、当分野において公知であり、超音波及び/又はMRIを含む。
一態様において、本発明の方法は、子宮筋腫を有しており、かつこの治療を必要とする対象における、筋腫体積を低下させるステップを含む。本方法は、子宮筋腫を罹患している対象に、有効量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。対象に投与され得る有効量又は有効用量のエラゴリクス若しくは薬学的に許容されるその塩は、1日あたり300〜600mgの範囲にある。本発明のさらなる態様において、有効量あるいは有効用量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、1日あたり約300mg、400mg又は600mgである。本発明のさらに別の態様において、有効量あるいは有効用量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、1日あたり約300mgである。本発明のさらに別の態様において、有効量あるいは有効用量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、1日あたり約400mgである。本発明のさらに別の態様において、有効量あるいは有効用量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、1日あたり約600mgである。これらの用量は、1日1回又は1日2回、投与され得る。
別の態様において、本発明の方法は、子宮筋腫を有しており、かつこの治療を必要とする対象における、全筋腫体積を低下させるステップを含む。本方法は、子宮筋腫を罹患している対象に、有効量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩を、1種以上のエストロゲン及びプロゲストーゲンと組み合わせて投与するステップを含む。本方法は、子宮筋腫に関連する重度の月経出血を罹患している対象に、有効量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩を、エストロゲン及びプロゲストーゲンと組み合わせて投与するステップを含む。
別の実施形態において、本発明は、子宮筋腫を有する対象における、全子宮体積を低下させる方法に関する。「全子宮体積」は、子宮全体の体積である。一態様において、本発明の方法が使用されて、全子宮体積を少なくとも約25%以上、低下させることができる。別の態様において、本発明の方法が使用されて、子宮筋腫を有する対象における全子宮体積を低下させることができる。より詳細には、本発明の方法が使用されて、子宮筋腫を有する対象において、全子宮体積を少なくとも約25%以上、低下させることができる。全子宮体積を測定する方法は、当分野において公知であり、超音波及び/又はMRIを含む。
一態様において、本発明の方法は、子宮筋腫を有しており、かつこの治療を必要とする対象における、全子宮体積を低下させるステップを含む。本方法は、子宮筋腫を罹患している対象に、有効量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。対象に投与され得る有効量又は有効用量のエラゴリクス若しくは薬学的に許容されるその塩は、1日あたり300〜600mgの範囲にある。本発明のさらなる態様において、有効量あるいは有効用量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、1日あたり約300mg、400mg又は600mgである。本発明のさらに別の態様において、有効量あるいは有効用量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、1日あたり約300mgである。本発明のさらに別の態様において、有効量あるいは有効用量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、1日あたり約400mgである。本発明のさらに別の態様において、有効量あるいは有効用量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、1日あたり約600mgである。これらの用量は、1日1回又は1日2回、投与され得る。
別の態様において、本発明の方法は、子宮筋腫を有しており、かつこの治療を必要とする対象における、子宮体積を低下させるステップを含む。本方法は、子宮筋腫を罹患している対象に、有効量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩を、1種以上のエストロゲン及びプロゲストーゲンと組み合わせて投与するステップを含む。本方法は、子宮筋腫に関連する重度の月経出血を罹患している対象に、有効量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩を、1種以上のエストロゲン及びプロゲストーゲンと組み合わせて投与するステップを含む。
さらに別の実施形態において、本発明は、外科的処置(筋腫摘出など)又は半侵襲的処置(子宮動脈塞栓術、MRIにより案内される高密度焦点式超音波療法など)によって対象から1つ以上の子宮筋腫を除去した後に、対象における子宮筋腫の再成長又は再発を予防する方法に関する。
一態様において、本発明の方法は、外科的処置又は半侵襲的処置によって、対象から1つ以上の子宮筋腫を除去した後に、対象における子宮筋腫の再成長又は再発を予防するステップを含む。本方法は、1つ以上の子宮筋腫が除去(外科的処置又は半侵襲的処置などによる)された対象に、有効量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。
さらに別の態様において、本発明の方法は、外科的処置又は半侵襲的処置によって、対象から1つ以上の子宮筋腫を除去した後に、対象における子宮筋腫の再成長又は再発を予防するステップを含む。本方法は、1つ以上の子宮筋腫の除去された対象(外科的処置又は半侵襲的処置などによる)に、1種以上のエストロゲン及びプロゲストーゲンと組み合わせて、有効量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。
一実施形態において、本発明は、この治療を必要とする対象における、重度の月経出血(HMB)を低減又は管理する方法であって、重度の月経出血が、子宮筋腫に関連しないが、腺筋症、多嚢胞性卵巣症候群、遺伝性出血障害、特発性の重度の月経出血など他の状態の結果である、方法に関する。一態様において、本発明の方法が使用されて、重度の月経出血を、周期あたり80mL未満の血液喪失まで低減又は管理することができる。別の態様において、本発明の方法が使用されて、対象における重度の月経出血の量を、ベースラインから50%低下させことができる。
一態様において、本発明の方法は、この治療を必要とする対象における、子宮筋腫以外の状態に関連する重度の月経出血を低減又は管理するステップを含む。本方法は、子宮筋腫以外の状態に関連する重度の月経出血を罹患している対象に、有効量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。一態様において、対象は、いかなる子宮筋腫も有し得ない。別の態様において、対象は、子宮筋腫を有し得るが、重度の月経出血は、子宮筋腫の結果ではない。
別の態様において、本発明の方法は、この治療を必要とする対象における、子宮筋腫以外の状態に関連する重度の月経出血を低減又は管理するステップを含む。本方法は、子宮筋腫以外の状態に関連する重度の月経出血を罹患している対象に、有効量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩を、1種以上のエストロゲン及びプロゲストーゲンと組み合わせて投与するステップを含む。本方法は、子宮筋腫に関連する重度の月経出血を罹患している対象に、有効量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩を、エストロゲン及びプロゲストーゲンと組み合わせて投与するステップを含む。一態様において、対象は、いかなる子宮筋腫も有し得ない。別の態様において、対象は、子宮筋腫を有し得るが、重度の月経出血は、子宮筋腫の結果ではない。
一実施形態において、本発明は、子宮筋腫を有しており、かつこの治療を必要とする対象を治療する方法に関する。子宮筋腫を有しており、かつこの方法に準拠して治療される対象は、重度の月経出血を経験していないことがあるが、骨盤圧迫、骨盤痛、膨満感、尿路症状などの他の子宮筋腫症状を代わりに示すことがある。
一態様において、本発明の方法は、重度の月経出血を示さないが、この治療を必要とする子宮筋腫を有する対象を治療するステップを含む。本方法は、子宮筋腫を有する(及び重度の月経出血を示さない)対象に、有効量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。対象に投与され得る有効量又は有効用量のエラゴリクス若しくは薬学的に許容されるその塩は、1日あたり300〜600mgの範囲にある。本発明のさらなる態様において、有効量あるいは有効用量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、1日あたり約300mg、400mg又は600mgである。本発明のさらに別の態様において、有効量あるいは有効用量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、1日あたり約300mgである。本発明のさらに別の態様において、有効量あるいは有効用量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、1日あたり約400mgである。本発明のさらに別の態様において、有効量あるいは有効用量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、1日あたり約600mgである。これらの用量は、1日1回又は1日2回、投与され得る。エストロゲン及び/又はプロゲストーゲンは、経口的に、経皮的に又は膣内に投与され得る。
別の態様において、この治療を必要とする対象における、対象の子宮筋腫を治療する本発明の方法。本方法は、子宮筋腫を有する(及び重度の月経出血を示さない)対象に、有効量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩を、エストロゲン及びプロゲストーゲンと組み合わせて投与するステップを含む。本方法は、子宮筋腫に罹患している(及び重度の月経出血を示さない)対象に、有効量のエラゴリクス又は薬学的に許容されるその塩を、1種以上のエストロゲン及びプロゲストーゲンと組み合わせて投与するステップを含む。
6つの第2相の無作為化した、二重盲検のプラセボ及び/又は活性体を対照とする並行群の多回用量検討を完了して、子宮内膜症関連疼痛のための治療としてのエラゴリクスを評価した。有効性は、月経困難(DYS)、非月経骨盤痛(NMPP)、性交困難、及び機器の範囲内での一般的な骨盤痛について評価した。
子宮内膜症を有する女性におけるエラゴリクスの安全性及び忍容性を、エラゴリクスを少なくとも1用量を服用した708名の女性を含め、6つの完了した第2相試験において評価した。全体として、475名の女性が、少なくとも12週間、エラゴリクスを服用し、278名の女性が、少なくとも24週間の期間、エラゴリクスを服用した。女性の大部分は、白人(78.9%〜100%)である一方、約7%が黒人であり、約4.5%がヒスパニック系であった。これらの6つの第2相試験全体の平均年齢は、31〜33歳(範囲は、18〜48歳)であり、平均肥満度指数(BMI)は、23〜28kg/mであった。総合的に、女性の40%〜70%は、子宮内膜症の治療に関して事前の治療を受けており、ホルモン避妊薬が、この状態に対して処方される最も一般的なクラスの薬物であった。さらに、これらの大部分は、検討登録前に、鎮痛剤医薬(非ステロイド系抗炎症薬、オピオイド及び/又は他のもの)を服用中であった。
この実施例は、子宮筋腫を有する閉経前女性における、Activella(登録商標)と共に又はこれなしに投与されたエラゴリクスの安全性及び有効性を評価する、3か月間の治療期間による、複数の機関で行われる、第2a相の二重盲検のプラセボ対照による無作為化試験(N=280)である。
コホート4:エラゴリクス100mg BID、400mg QD又はプラセボ。
予備データは、少なくとも1用量のエラゴリクスの投与を受けた170名の女性を含んだ。全体として、152名の女性が、少なくとも2か月間、エラゴリクスの投与を受け、127名の女性が、3か月間(全治療期間)、エラゴリクスの投与を受けた。女性の大部分は、黒人(約80%)であり、19%が白人であった。平均年齢は、41.9歳(28〜53歳の範囲)であり、平均肥満度指数(BMI)は、30.3kg/m2である。
いくつかの有効性エンドポイントがあるが、2つの出血アセスメントからなる複合エンドポイントを使用して、有効性の尺度の1つを評価した。有効性エンドポイントは、最後の月(治療の最後の28日)において、<80mLの月経による血液喪失(MBL)量に到達し、かつ同様にアルカリヘマチン(AH)方法によって測定される、ベースラインから最後の月(治療の最後の28日)までのMBL量の≧50%低下に到達した対象の割合を含んだ。それぞれ、200mg BID、300mg BID及びプラセボ群において、対象の85%、97%及び30%が、複合出血アセスメントエンドポイントに到達した(コホート1において、プラセボに対して200mg BIDの場合、及びコホート2において、プラセボに対して300mg BIDの場合、P<0.05)。200mg BID+低用量Activella(登録商標)(低用量Activella(登録商標)は、0.5mgのエストラジオールと0.1mgの酢酸ノルエチンドロンの組合せである。)群において、対象の82%が、この複合エンドポイントに到達した。筋腫及び子宮体積に関すると、200mg BID、300mg BID及びプラセボ群において、それぞれ、対象の63%、55%及び29%が、筋腫体積の≧25%低下を達成し、対象の50%、68%及び9%が、子宮体積の≧25%低下を達成した。200mg BID+低用量群において、対象の53%及び42%が、それぞれ、筋腫及び子宮体積の≧25%低下を達成した。クオリティオブライフ(QoL)尺度は、「子宮筋腫症状の応答及び健康に関連するクオリティオブライフに関する質問票」(UFS−QOL)を使用してやはり決定した(Harding,Gale、Coyne Karin S.、Thompson Christine L.、Spies James B、United BioSource Corporation、7101 Wisconsin Avenue、Suite 600、Bethesda、MD、20814、USA、Health and Quality−Life Outcomes、2008年、6巻、99頁)。
症候性腺筋症を有する年齢が18〜51歳の閉経前女性において、プラセボに比べ、E2/NETA(エストラジオール1mg/酢酸ノルエチンドロン 0.5mg QD)と組み合わせたエラゴリクス300mg BIDの安全性、有効性及び忍容性を臨床試験において評価する。
a)6か月時において、月経による血液喪失(MBL)がベースラインから>50%の低下を伴う、重度の月経出血の<80ml/月への低下。
b)3か月時における、骨盤痛の臨床的に有意な低下(ベースラインからの>30%の低下として定義)。このアセスメントは、同様に、鎮痛剤などの他の共投薬を考慮に入れる。
c)3か月時において、MBLがベースラインから>50%の低下を伴う、重度の月経出血の<80ml/月への低下、
d)12か月時において、MBLがベースラインから>50%の低下を伴う、重度の月経出血の<80ml/月への低下、
e)6か月時における、骨盤痛のベースラインからの臨床的に有意な低下(>30%の低下として定義)。このアセスメントは、同様に、鎮痛剤などの他の共投薬を考慮に入れる。
f)プラセボに比べた、ベースラインからのMBL体積平均変化、
g)無月経+/−小出血により定義される出血の抑制、
h)月経期の全体にわたって続く月経痙攣の抑制、
i)性交の間の疼痛の低減、又は
j)月経期中に出る血栓の低下。
(I)エラゴリクスは、脳下垂体におけるGnRH受容体に競合的に結合することによって内因性GnRHシグナル伝達を遮断する、経口的に投与される短期作用型の選択的非ペプチド低分子GnRH受容体アンタゴニストである。エラゴリクスの投与は、黄体形成ホルモン(LH)及び卵胞刺激ホルモン(FSH)レベルの用量依存的抑制をもたらし、卵巣の性ホルモンである、エストラジオール及びプロゲステロンの血中レベルの低下をもたらす。LH及びFSH抑制は、投与時間内に始まり、エラゴリクスの中止時に容易に反転可能である。
健常な女性における3回の月経周期の検討経過の間に、エラゴリクス150mg QD及び200mg BIDにより、排卵率はそれぞれ、約50%及び32%になった。子宮内膜症を有する女性における第3相検討において、エストラジオールの約50pg/mLへの部分抑制が、エラゴリクス150mg QDの場合に観察された一方、エラゴリクス200mg BIDによる治療後に、エストラジオールの約12pg/mLまでのほぼ完全な抑制が観察された。
エラゴリクスは、QTc間隔を延長しない。QTc間隔に及ぼすエラゴリクス(最大1200mg)の影響を、活性を制御(モキシフロキサシン400mg)した徹底的なQT検討において評価した。エラゴリクスの治療濃度の17〜23倍(それぞれ、200mg BID及び150mg QDレジメンに対する。)時において、エラゴリクスは、QTc間隔を延長しなかった。
(a)腎機能障害
エラゴリクス曝露(Cmax及びAUC)は、腎機能障害によって改変されない。平均曝露は、正常な腎機能を有する女性と比べて、中等度から重度の、又は末期の腎不全(透析を受けている女性を含む)を有する女性と類似している。
エラゴリクス曝露(Cmax及びAUC)は、正常な肝機能を有する女性と軽度の肝機能障害を有する女性の間において類似する。中等度及び重度の肝機能障害を有する女性におけるエラゴリクス曝露は、正常な肝機能を有する女性からの曝露の、それぞれ、約3倍及び7倍である。
薬物相互作用検討は、エラゴリクス、及び共投与される可能性が高い他の薬物、及び薬物動態相互作用に対するプローブとして一般に使用される薬物を用いて行った。表A−3及びA−4は、エラゴリクスが、潜在的に臨床的に適切な変化を示した他の薬物と共投与された場合の、薬物動態影響を要約している。
(a)エラゴリクスが他の薬物に影響を及ぼす可能性
エラゴリクスは、シトクロムP450(CYP)3A酵素の低度から中度の誘発物質である。エラゴリクスとの共投与により、CYP3Aの基質である薬物の血漿中濃度が低下し得る。
エラゴリクスは、CYP3A、P−gp及び有機陰イオン輸送ポリペプチド(OATP)1B1の基質である。エラゴリクスが、CYP3A又はP−gpを阻害する薬物と共投与される場合、臨床的に有意な相互作用は予期されない。
表A−5は、同時投与薬物の濃度に及ぼすエラゴリクスの共投与の影響、及びエラゴリクスに及ぼす同時投与薬物の影響を示している。
矢印の方向は、AUCの変化の方向を示す(↑=増大、↓=低下)。
エラゴリクスが、以下の医薬:ケトコナゾール、フルコナゾール、セルトラリン及びノルエチンドロン、又は他のプロゲスチン単独避妊薬と共投与された場合、用量調整は必要としない。
(a)発がん性
2年間の発がん性検討(マウス及びラットにおいて実施)により、いかなる用量においても、マウスに腫瘍の増大がないことが明らかになったが、高用量(女性において、200mg BIDに関すると、安全性の13倍の差)のラットにおいて、甲状腺(雄及び雌)及び肝臓(雄のみ)の腫瘍の増大が発生した。ラットの腫瘍は、種特異的なものとして特定され、ヒトにとって無視できる程度の関連性であった。この結論は、甲状腺及び肝臓の腫瘍がラットに特異的であり得、高用量における肝臓の薬物代謝酵素の誘発により発生した可能性を証明するために行った、甲状腺及び肝臓への影響に関連する継続探索検討に基づいたものである。
変異原性検討は、インビトロ及びインビボにおける試験系を使用して、エラゴリクスを用いて行った。これらの検討により、突然変異性又は染色体異常誘発性の可能性の証拠はもたらされなかった。
出産能及び生殖器に及ぼす影響を、ラット及びサルを用いる検討において評価し、この検討は、GnRH受容体結合親和性における種の差異を調整すると、ラットの場合、MRHDにおいてAUC未満の血漿中濃度となること、及びサルの場合、約0.28倍〜9.9倍となることが確立された。ラットにおいて、出産能検討(用量50、150、300mg/kg/日)において影響はないが、反復用量検討(600、800mg/kg/日の用量)において、卵巣における黄体の退行及び低下が観察された。サルの反復用量検討(75、150、300及び600mg/kg/日)において、すべての用量において、生殖器(子宮頚部、子宮及び膣)の可逆的な萎縮が観察された。ヒトにおけるエラゴリクスの薬理学的作用に基づくと、出産能に対する可逆的な影響が、女性において予期され得る。
関連疼痛を伴う子宮内膜症の管理における、エラゴリクス150mg QD及び200mg BIDの有効性を、1686名の閉経前女性において、2つの国際的な二重盲検のプラセボ対照検討(検討EM−I及びEM−II)において、及び2つの非対照盲検延長検討(検討EM−III及びEM−IV)において実証した。各プラセボ対照検討は、6か月間の治療にわたる、子宮内膜症関連疼痛の低下を評価した。EM−I及びEM−IIの検討を完了した女性の75%超が、追加の6か月間の治療期間の延長検討に登録した。治療後の最大12か月間、対象を追跡した。
共主要有効性エンドポイントは、プラセボと比較した、3か月時における、月経困難、及び月経に関連しない骨盤痛(非月経骨盤痛[NMPP]としても知られている。)に対する応答者の割合とした。一次解析は、前の24時間にわたり、疼痛、及び日常の活動に及ぼす影響を評価するよう患者に依頼した毎日の記録日誌を使用して、上記のエンドポイントを独立して評価した。毎日の子宮内膜症疼痛インパクトスケールは、患者が報告する疼痛レベルはない、軽度、中等度又は重度(それぞれ、0〜3のスコアに関連付ける。)からなり、各スコアに対して、機能的な構成要素を含ませた。
これらの検討において、エラゴリクス200mg BIDを服用した女性は、子宮内膜症関連疼痛を治療するために使用されるオピオイド(アセトアミノフェンを含むヒドロコドン)又はナプロキセンレスキュー医薬の量を、ベースラインにおいて必要な量と比べて減量した。さらに、プラセボを服用した女性と比べると、エラゴリクス200mg BIDを服用した女性の場合、オピオイド又はナプロキセンレスキュー医薬を使用した、1か月あたりの日数の割合が有意に低下した。これらの効果は、エラゴリクス150mg QDを服用した女性の場合、それほど一貫して観察されなかった。図A−5を参照されたい。プラセボと比べると、200mg BIDエラゴリクス群は、3か月〜6か月時に、1日あたりのオピオイド丸剤の平均数の変化率のベースラインからの有意な低下を有した。疼痛の低下は、処方され得る、又は一般市販薬に見出され得る、処方オピオイド又は非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)(例えば、ナプロキセン又はアセトアミノフェン)などの、疼痛用医薬の低下によって反映され得る。150mgを1日1回又は1日2回にすると、疼痛用医薬の服用が低減することも予期され、疼痛が低下したことを示し、同様に、1日1回又は1日2回の服用に関わらず、300mgの用量により、疼痛用医薬の摂取量が低下すること、及び疼痛の低下を示すことが予期される。プラセボと比較した、2つの第3相試験における、レスキュー鎮痛剤の使用のこのプールした解析において、(1)エラゴリクス150 QD及び200 BIDの用量はどちらも、レスキューオピオイド医薬が服用された日数の割合の有意な低下を示した、(2)200mg BIDのエラゴリクス用量は、毎日のピル数の平均割合の有意な低下を示した、(3)各エラゴリクス群における女性は、オピオイド用量を増加したものはほとんどおらず、一層多くの女性が、オピオイド用量の減量、又は安定したオピオイド用量を有した。
月経出血パターンに及ぼす影響
月経出血に及ぼすエラゴリクスの影響を、毎日、電子記録日誌を使用して、最大12か月間、評価し、この場合、対象は、その月経出血流(最後の24時間にある場合)を、小出血、軽度、中等度又は重度として分類した。エラゴリクスは、月経出血を報告した対象において、出血及び小出血した平均日数、並びに出血強度の用量依存的低下をもたらした。
リスク要約:ミルク生成に及ぼすエラゴリクスの影響、母乳におけるその存在又は授乳された子供に及ぼすエラゴリクスの影響を評価するためのヒト検討は行われていない。エラゴリクス及びその代謝産物がヒトの母乳に存在するかどうかが、ヒトのミルク生成に影響を及ぼす、又は授乳を受けた幼児に影響を及ぼすことは知られていない。
妊娠ラットに、妊娠期間及び授乳期間全体にわたり、エラゴリクスを含有する食事を与えて、1日あたり、400mg/kgのエラゴリクス用量にした。看護中、母マウス及び同腹マウスを給餌制限群及び非制限群に分けて、母体のミルク中にエラゴリクスが分泌されたかどうかを決定した。出産して10日目及び20日目において、給餌の制限された餌を受けた同複マウスの子供におけるエラゴリクスの血漿中濃度は、測定不能であった。給餌の制限されない群の子供マウスにおいて、エラゴリクス血漿中濃度は測定可能であり、母体の血漿中濃度の約1%であった。授乳を介した曝露の代わりとして、同腹マウスにおける血漿中濃度を使用すると、エラゴリクスは、ミルク中に最小限しか分泌されないと考えられる。
(a)臨床試験の経験
臨床試験は、幅広い様々な条件において行われるので、薬物の臨床試験に観察された有害反応の割合は、別の薬物の臨床試験における割合と直接、比較することができず、臨床実践において観察される割合を反映していない可能性がある。
この2つの対照検討(EM−I及びEM−II)において、エラゴリクス150mg QDにより治療された患者の5.5%、及びエラゴリクス200mg BIDにより治療された患者の9.6%が、有害反応により治療を中止した。どちらの剤形の場合の中止も、ほてり(0.8%及び2.5%)及び悪心(0.8%及び1.5%)によるものが最も共通するものであった。ほてり及び悪心のために中止した大部分は、治療の最初の2か月以内に発生した。対照検討において6か月間、エラゴリクス150mgをQDで服用した後の延長検討の間に、ほてりのためにこれを中止した女性は皆無であった。
エラゴリクス用量群のどちらか一方における、2つのプラセボ対照検討における女性の≧5%に報告され、プラセボよりも高い頻度の有害反応を以下の表A−7に明記する。
EM−I及びEM−IIにおいて、エラゴリクス用量群のどちらか一方において≧3%及び<5%に報告された、プラセボより多い有害反応は、以下を含む:
検討:体重の増加
精神医学的障害:うつ病、過敏性、性欲の低下、気分動揺
胃腸障害:下痢、腹痛、便秘;
神経系障害:めまい、又は
皮膚及び皮下組織障害:寝汗。
プラセボ対照臨床検討及び延長臨床検討において、BMDをDXAによって測定した。これらの検討からの腰椎のBMDデータを表A−8に示す。他の解剖学的部位(大腿部頚部、股関節)のBMDにおいて観察された変化は、腰椎よりも概して小さいものであった。
総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C)及びトリグリセリドの用量依存的増加が、エラゴリクス治療の間に認められたが、これらの値は、概して、正常範囲内に留まった。
子宮内膜の生検は、6か月及び12か月時に、EM−I検討及びその延長検討において、対象に行った。これらの結果は、増殖性及び分泌生検パターンの用量依存的低下、及び休止/最小限の刺激生検パターンの増大を示している。子宮内膜過形成又はがんなどの、ベースライン後の異常な生検所見はなかった。
エラゴリクスは、骨ミネラル密度(BMD)の用量依存的低下にやはり関連し得る、血清エストラジオールのレベルを用量依存的に低下させる。治療停止後の6か月及び12か月時に、BMDの漸進的な回復がある[有害反応(6.1)を参照されたい。]。
(a)投与情報
食物と共に又は食物なしに経口服用されるエラゴリクスは、150mgの錠剤(1日1回、QD)又は200mgの錠剤(1日2回、BID)、150mg BID、300mg BID又は400mg QD又は600mg QDのいずれかとして入手可能である。
症状の重症度及び治療目的に基づいて、最低量有効用量を使用する[臨床検討(VII)を参照されたい。]。エラゴリクスによる治療は、患者の月経周期の間のいずれの時に開始してもよい。
いずれの程度の腎機能障害又は末期腎疾患(透析を受けている女性を含む)を有する女性において、エラゴリクスの用量調整は必要ではない[特定集団及び臨床的薬理学における使用を参照されたい。]。
エラゴリクスの投与量調整は、軽度の肝機能障害(チャイルド−ピューA)を有する女性に必要ではない。エラゴリクス150mg QDのレジメンは、中等度の肝機能障害(チャイルド−ピューB)を有する女性に推奨される。200mgのBIDレジメンは推奨されない。
臨床試験において、基準範囲の上限値の少なくとも3倍の血清中アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)の用量依存的増加が、エラゴリクスを用いると起こった。エラゴリクスの最低有効用量の使用が推奨される。さらに、患者は、黄疸などの肝臓損傷を反映し得る症状又は徴候がある場合、速やかに、医療的注意を求めるよう指示される。患者は、継続治療の利益がリスクを上回るかどうかを判定するため、肝検査値の上昇に関して速やかに評価を受ける。
エラゴリクスを使用する対象は、プラセボと比べて、うつ病及び気分変化の発生率が高く、自殺傾向又はうつ病の病歴を有するエラゴリクスの使用者対象は、このような病歴のない使用者対象と比べて、うつ病の発現率は高い。うつ症状を有する患者は、継続治療のリスクが、利益を勝るかどうかを判定するよう評価されるべきである。うつ病、不安症又は他の気分変化を新しく有する患者、又はこれらが悪化している患者は、適宜、精神保健専門家に診てもらうべきである。自殺念慮及び自殺行為を有する患者は、即時の医療的注意を求めるべきである。エラゴリクスを継続する利益及びリスクは、このような事象が発生するかどうかを評価すべきであり、任意選択的に、エラゴリクスは、悪化、又は深刻なうつ病、不安症、気分変化若しくは自殺念慮が原因で停止されるべきである。
エラゴリクスは、骨ミネラル密度(BMD)の用量依存的低下を引き起こすことがある。BMD低下は、使用期間が長いほど大きく、治療の停止後、完全に可逆的になり得ない。長期の骨健康に及ぼすこれらのBMDの影響は低下し、将来の骨折リスクは不明である。患者におけるBMDは、脆弱性骨折の病歴、又は骨粗鬆症若しくは骨量減少に関する他のリスク因子と共に評価すべきである。エラゴリクスは、既知の骨粗鬆症を有する女性において推奨されない。骨量減少の程度を低下させるため、使用の期間を制限する。
本発明の一態様において、本方法は、エラゴリクス又は4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸を含有する医薬組成物を投与することによって行われる。投与目的のため、4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸が、医薬組成物として製剤化され得る。医薬組成物は、4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその溶媒和物、及び薬学的に許容される担体及び/又は希釈剤を含む。4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸は、特定の障害を治療するのに有効な量、すなわち好ましくは患者に許容される毒性を伴って、GnRH受容体アンタゴニスト活性をもたらすのに十分な量で組成物中に存在する。
Claims (29)
- 子宮内膜症関連疼痛を治療する方法であって、4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸(化合物A)又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、中等度から重度の子宮内膜症を有する患者における疲労をさらに低減する、又は中等度から重度の子宮内膜症を有する患者において疼痛用医薬の使用をさらに低減させる、方法。
- 化合物A又は薬学的に許容されるその塩が、エストロゲン及びプロゲストーゲンと組み合わせて投与され、エストロゲンが、エストラジオール、エチニルエストラジオール及び抱合型エストロゲンからなる群から選択され、プロゲストーゲンが、プロゲステロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、ドロスピレノン及びメドロキシプロゲステロンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- エストロゲンが、エストラジオールであり、プロゲストーゲンが、酢酸ノルエチンドロンである、請求項2に記載の方法。
- エストラジオールが、1日あたり約0.5mgの量で投与され、酢酸ノルエチンドロンが、1日あたり約0.1mgの量で投与される、請求項3に記載の方法。
- エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンが、1日1回、投与される、請求項4に記載の方法。
- エストラジオールが、1日あたり約1.0mgの量で投与され、酢酸ノルエチンドロンが、1日あたり約0.5mgの量で投与される、請求項3に記載の方法。
- エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンが、1日1回、投与される、請求項6に記載の方法。
- エストラジオールが、連続的に投与され、酢酸ノルエチンドロンが、月経周期の最後の12〜14日の間に、1日1回、投与される、請求項4又は6に記載の方法。
- 化合物Aが、150mgで1日1回、200mgで1日2回、300mgで1日2回、又は600mgで1日1回、投与される、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸又は薬学的に許容されるその塩が、1日あたり約300mgの量で投与される、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸又は薬学的に許容されるその塩が、1日2回、投与される、請求項10に記載の方法。
- 4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸又は薬学的に許容されるその塩が、1日あたり約400mgの量で投与される、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸又は薬学的に許容されるその塩が、1日2回、投与される、請求項12に記載の方法。
- 4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸又は薬学的に許容されるその塩が、1日あたり約600mgの量で投与される、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸又は薬学的に許容されるその塩が、1日2回、投与される、請求項14に記載の方法。
- 4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸、エストロゲン及びプロゲストーゲンが、少なくとも28日間、毎日、投与される、請求項2〜15のいずれかに記載の方法。
- 4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸、エストロゲン及びプロゲストーゲンが、少なくとも56日間、毎日、投与される、請求項16に記載の方法。
- 4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸、エストロゲン及びプロゲストーゲンが、少なくとも84日間、毎日、投与される、請求項17に記載の方法。
- 4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸、エストロゲン及びプロゲストーゲンが、少なくとも168日間、毎日、投与される、請求項18に記載の方法。
- 4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸、エストロゲン及びプロゲストーゲンが、約168日間〜約1年間、毎日投与される、請求項19に記載の方法。
- エストロゲンが、エストラジオールであり、プロゲストーゲンが、プロゲステロンである、請求項2に記載の方法。
- エストラジオールが、連続的に投与され、プロゲステロンが、月経周期の最後の12〜14日の間に、1日1回、投与される、請求項21に記載の方法。
- 子宮筋腫、子宮内膜症、腺筋症又は多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択される状態と診断される患者における疲労又は疼痛用医薬を低減する方法であって、4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸(化合物A)又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、疲労が、患者において低減される、又は患者への疼痛用医薬が低減される、方法。
- 患者が、子宮筋腫と診断されている、請求項23に記載の方法。
- 患者が、子宮内膜症と診断されている、請求項23に記載の方法。
- 患者が、腺筋症と診断されている、請求項23に記載の方法。
- 患者が、多嚢胞性卵巣症候群と診断されている、請求項23に記載の方法。
- 子宮内膜症の治療を必要とする患者に、4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸(化合物A)又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、子宮内膜症を治療する方法であって、患者が、骨ミネラル密度低下を経験しており、化合物A又は薬学的に許容されるその塩を中止すると、骨ミネラル密度低下が実質的に元に戻る、方法。
- 治療を必要とする患者を4−((R)−2−[5−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル]−1−フェニル−エチルアミノ)−酪酸(化合物A)又は薬学的に許容されるその塩により治療する方法であって、患者が、骨ミネラル密度低下を経験しており、化合物A又は薬学的に許容されるその塩を中止すると、骨ミネラル密度低下が実質的に元に戻る、方法。
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