BR112020021276A2 - métodos de tratamento de sangramento menstrual intenso - Google Patents

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Michael C. Snabes
Ahmed M. Soliman
James W. Thomas
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Keith Gordon
Rita Jain
Juki Wing-Keung Ng
Janine D. North
Charlotte D. Owens
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Abstract

A presente invenção se refere ao método de tratamento de sangramento menstrual intenso em um sujeito com ou sem miomas uterinos e em necessidade de tratamento, administrando uma quantidade eficaz de ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3- metóxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2Hpirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com estrogênios e progestogênios.

Description

“MÉTODOS DE TRATAMENTO DE SANGRAMENTO MENSTRUAL INTENSO” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Esta patente busca prioridade do pedido não provisório PCT/US2018/028390, depositado em 19 de abril de 2018; cujo conteúdo de pedidos é totalmente incorporado neste documento a título de referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] Esta invenção refere-se ao uso de antagonistas do receptor de GnRH para o tratamento de sangramento menstrual intenso em um sujeito com ou sem miomas uterinos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] A endometriose é uma doença em que o tecido normalmente encontrado na cavidade uterina (isto é, endométrio) é encontrado fora do útero, geralmente implantado no revestimento peritoneal da pelve. A endometriose afeta cerca de 1 em cada 10 mulheres em idade reprodutiva e pode causar dor, infertilidade e disfunção sexual. Acredita-se que o crescimento do tecido endometrial fora da cavidade uterina seja dependente de estrogênio. Assim, as terapias atuais para endometriose visam alterar os níveis de estrogênio.
[004] Miomas uterinos (leiomiomas) são tumores benignos e são altamente prevalentes em mulheres em idade reprodutiva. Os sintomas associados a miomas uterinos mais comumente incluem sangramento menstrual intenso ou prolongado, pressão pélvica e compressão de órgãos pélvicos, dor nas costas e resultados reprodutivos adversos. Sangramento menstrual intenso (HMB; menorragia, definida como maior que 80 ml por ciclo menstrual) (The Menorrhagia Research Group. Quantification of menstrual blood loss. The Obstetrician & Gynaecologist. 2004; 6: 88 a 92) é inconveniente e pode levar à anemia por deficiência de ferro, que é a principal causa de intervenções cirúrgicas que podem incluir histerectomia. Outros sintomas, em particular sintomas de pressão, são amplamente dependentes do tamanho, número e localização dos tumores.
[005] Embora a patogênese ainda não tenha sido totalmente elucidada, o crescimento de miomas uterinos é conhecido por ser altamente dependente de estrogênio e progesterona. Os miomas tendem a diminuir após a menopausa devido a uma diminuição na produção de hormônios. Com base nisso, a maioria dos tratamentos médicos para mulheres com miomas uterinos sintomáticos visa estratégias bloqueadoras ou moduladoras de hormônios.
[006] A adenomiose é uma afecção na qual o revestimento interno do útero (o endométrio) rompe a parede muscular do útero (o miométrio). A adenomiose pode causar cólicas menstruais, pressão abdominal baixa e distensão abdominal antes dos períodos menstruais, o que pode resultar em períodos intensos. A afecção pode estar localizada em todo o útero ou localizada em um ponto. A adenomiose é uma afecção comum. É mais frequentemente diagnosticada em mulheres de meia-idade e mulheres que tiveram filhos. Alguns estudos também sugerem que mulheres que já fizeram cirurgia uterina podem estar em risco de adenomiose.
[007] A síndrome do ovário policístico (SOP) é um distúrbio hormonal comum entre mulheres em idade reprodutiva. Mulheres com SOP podem ter períodos menstruais infrequentes ou prolongados ou níveis excessivos de hormônio masculino (andrógeno). Os ovários podem desenvolver várias pequenas coleções de fluidos (folículos) e não liberar óvulos regularmente.
[008] O hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) é um peptídeo que estimula a secreção dos hormônios hipofisários responsáveis pela produção de esteroides sexuais e função reprodutiva normal. Os agonistas de GnRH são usados para tratar a endometriose, miomas uterinos ou adenomiose, suprimindo a atividade do eixo pituitário-gonadal. No entanto, os agonistas de GnRH causam uma estimulação inicial dos hormônios gonadotrópicos e gonadais, como o estrogênio.
[009] Os antagonistas peptídicos de GnRH ligam-se competitivamente aos receptores de GnRH na glândula pituitária, bloqueando a liberação de gonadotrofinas, como o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio folículo- estimulante (FSH) da pituitária. Esses antagonistas peptídicos de GnRH foram aprovados para oncologia e reprodução assistida. No entanto, a administração é inconveniente, com antagonistas peptídicos de GnRH sendo administrados como injeções subcutâneas diárias ou como formulações de depósito de ação prolongada.
[010] Assim, há uma necessidade na técnica de novos tratamentos administrados por via oral para endometriose, miomas uterinos, adenomiose e síndrome dos ovários policísticos e, em particular, controle da dor associada à endometriose ou adenomiose e sangramento menstrual intenso associado a miomas uterinos ou adenomiose. Além disso, permanece uma necessidade na técnica de desenvolver formas de dosagem oralmente biodisponíveis compreendendo tais tratamentos e, em particular, um antagonista de GnRH não peptídico.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[011] A invenção, de modo geral, fornece um método de tratamento da dor associada à endometriose, em que o método reduz ainda mais a fadiga em pacientes com endometriose moderada a grave, ou em que o método reduz ainda mais o uso de medicamentos para a dor em pacientes com endometriose moderada a grave. Nesse método, o tratamento compreende a administração de ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4- metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico (Composto A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o Composto A ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em combinação com estrogênios e progestogênios. O estrogênio é selecionado a partir do grupo que consiste em estradiol, etinilestradiol e estrogênios conjugados. O progestogênio é selecionado a partir do grupo que consiste em progesterona, acetato de noretindrona, norgestimato, drospirenona e medroxiprogesterona. Preferencialmente, o estrogênio é estradiol e o progestogênio é acetato de noretindrona.
[012] Em uma modalidade, o estradiol é administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 mg e o acetato de noretindrona é administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg por dia. Nesta modalidade, o estradiol e o acetato de noretindrona são administrados uma vez por dia.
[013] Em ainda outra modalidade, o estradiol é administrado em uma quantidade de cerca de 1,0 mg e o acetato de noretindrona é administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 mg por dia. Nesta modalidade, o estradiol e o acetato de noretindrona são administrados uma vez por dia.
[014] Em um aspecto da invenção, o estradiol é administrado continuamente e o acetato de noretindrona são administrados uma vez por dia durante os últimos 12 a 14 dias de um ciclo menstrual.
[015] Em ainda outra modalidade, o Composto A é doseado 150 mg uma vez ao dia, 200 mg duas vezes ao dia, 300 mg duas vezes ao dia ou 600 mg uma vez ao dia.
[016] Portanto, em uma modalidade, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3- metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro- 2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 300 mg por dia. Em outra modalidade, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2- fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1- fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 150 mg por dia. 300 mg de ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil- 2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser dosado duas vezes ao dia. 150 mg de ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil- benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo também pode ser dosado duas vezes ao dia.
[017] Em outra modalidade, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)- 3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1- il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 400 mg por dia. Em ainda outra modalidade, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6- trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil- etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 200 mg por dia.
[018] 400 mg de ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6- trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil- etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo também pode ser dosado duas vezes ao dia. 200 mg de ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3- metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro- 2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo também pode ser dosado duas vezes ao dia.
[019] Em ainda outra modalidade, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi- fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H- pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 600 mg por dia. Além disso, em outra modalidade, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2- fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1- fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado duas vezes por dia.
[020] Em outro aspecto da invenção, ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3- metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro- 2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por pelo menos 28 dias. Em ainda outra modalidade, ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-
metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por pelo menos 56 dias. Em outra modalidade, ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2- fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1- fenil-etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por pelo menos 84 dias. E, em ainda outra modalidade, ácido 4- ((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6- dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por pelo menos 168 dias. Além disso, em outra modalidade, ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2- fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1- fenil-etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por cerca de 168 dias a cerca de 1 ano.
[021] De preferência, em diferentes aspectos da invenção, o estrogênio é estradiol e o progestogênio é progesterona. Em outra modalidade, o estradiol é administrado continuamente e a progesterona é administrada uma vez por dia durante os últimos 12 a 14 dias de um ciclo menstrual.
[022] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de endometriose, o método compreendendo a administração a um paciente em necessidade de ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2- fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1- fenil-etilamino)-butírico (Composto A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o dito paciente experimenta perda de densidade mineral óssea, em que a perda de densidade mineral óssea é substancialmente revertida após a descontinuação do Composto A, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[023] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece a administração a um paciente em necessidade do ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3- metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro- 2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico (Composto A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o dito paciente experimenta perda de densidade mineral óssea, em que a perda de densidade mineral óssea é substancialmente revertida após a descontinuação do Composto A, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[024] A presente invenção se refere a métodos para reduzir o volume da perda de sangue menstrual em um sujeito com ou sem miomas uterinos. A presente invenção também se refere a um método para reduzir o volume de mioma e uterino e ao tratamento de sintomas não relacionados a sangramento de miomas uterinos. Os métodos compreendem a administração a um sujeito de 300 a 600 mg por dia de ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6- trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil- etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com estrogênios e progestogênios. Nos métodos acima, o estrogênio é selecionado do grupo que consiste em estradiol, etinilestradiol e estrogênios conjugados, e o progestogênio é selecionado do grupo que consiste em progesterona, acetato de noretindrona, norgestimato, drospirenona e medroxiprogesterona. Por exemplo, nos métodos acima, o estrogênio é estradiol e os progestogênios são acetato de noretindrona e progesterona.
[025] Sujeitos que precisam de tratamento têm um volume de sangue menstrual superior a 80 ml por ciclo menstrual. Uma vez que os ditos sujeitos são tratados de acordo com os métodos acima, esses sujeitos apresentam um volume de perda de sangue menstrual inferior a 80 ml por ciclo menstrual.
[026] Os sujeitos tratados de acordo com os métodos acima podem ter miomas uterinos ou não ter miomas uterinos.
[027] Sujeitos tratados de acordo com os métodos acima podem ter sintomas de não sangramento relacionados a miomas uterinos (“sintomas de volume”), como pressão pélvica, distensão abdominal, dor pélvica, problemas urinários, etc.
[028] Nos métodos acima, o estradiol e o acetato de noretindrona (que é um progestogênio) são administrados por via oral uma vez por dia. Por exemplo,
em um aspecto, o estradiol é administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 mg e o acetato de noretindrona é administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg por dia. Em outro aspecto, o estradiol é administrado em uma quantidade de cerca de 1,0 mg e o acetato de noretindrona é administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 mg por dia. Alternativamente, o estradiol é administrado continuamente e o acetato de noretindrona é administrado uma vez por dia durante os últimos 12 a 14 dias do ciclo menstrual.
[029] Nos métodos acima, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3- (2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]- 1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 300 mg por dia. Especificamente, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4- metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado duas vezes por dia.
[030] Nos métodos acima, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3- (2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]- 1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 400 mg por dia. Especificamente, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4- metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado duas vezes por dia.
[031] Nos métodos acima, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3- (2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]- 1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 600 mg por dia. Especificamente, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4- metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado duas vezes por dia.
[032] Nos métodos acima, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3- (2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-
1-fenil-etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por pelo menos 28 dias. Em outro aspecto, o ácido 4-((R)-2-[5-(2- fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di- hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por pelo menos 56 dias. Em ainda outro aspecto, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4- metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por pelo menos 84 dias. Em ainda outro aspecto, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2- fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1- fenil-etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por pelo menos 168 dias. Em ainda outro aspecto, o ácido 4-((R)- 2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6- dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por cerca de 168 dias a cerca de 1 ano.
[033] A presente invenção também se refere a um método para o tratamento de miomas uterinos em um sujeito com necessidade de tratamento. O método compreende a administração ao sujeito de 300 a 600 mg por dia de ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4- metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com estrogênios e progestogênios. Por exemplo, no método acima, o estrogênio é estradiol e os progestogênios são acetato de noretindrona e progesterona.
[034] No método acima, o estradiol e o acetato de noretindrona são administrados uma vez por dia. Por exemplo, em um aspecto, o estradiol é administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 mg e o acetato de noretindrona é administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg por dia. Em outro aspecto, o estradiol é administrado em uma quantidade de cerca de 1,0 mg e o acetato de noretindrona é administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 mg por dia.
[035] No método acima, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2- fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1- fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 300 mg por dia. Especificamente, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4- metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado duas vezes por dia.
[036] No método acima, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2- fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1- fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 400 mg por dia. Especificamente, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4- metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado duas vezes por dia.
[037] No método acima, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2- fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1- fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 600 mg por dia. Especificamente, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4- metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado duas vezes por dia.
[038] No método acima, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2- fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1- fenil-etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por pelo menos 28 dias. Em outro aspecto, o ácido 4-((R)-2-[5-(2- fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di- hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por pelo menos 56 dias. Em ainda outro aspecto,
o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4- metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por pelo menos 84 dias. Em ainda outro aspecto, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2- fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1- fenil-etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por pelo menos 168 dias. Em ainda outro aspecto, o ácido 4-((R)- 2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6- dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por cerca de 168 dias a cerca de 1 ano.
[039] A invenção fornece ainda, em uma modalidade, um método para reduzir a fadiga ou medicamentos para a dor em um paciente em que o paciente é diagnosticado com uma afecção selecionada a partir de um grupo que consiste em Miomas Uterinos, Endometriose, Adenomiose ou Síndrome do Ovário Policístico, o método compreendendo a administração a ácido 4-((R)-2-[5-(2- fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di- hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico (Composto A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a fadiga é reduzida no dito paciente ou em que os medicamentos para a dor são reduzidos ao dito paciente. Em um aspecto do paciente é diagnosticada uma afecção selecionada de um grupo que consiste em Miomas Uterinos, Endometriose, Adenomiose ou Síndrome do Ovário Policístico. Em uma modalidade, o paciente é diagnosticado com Miomas uterinos. Em outra modalidade, o paciente é diagnosticado com Endometriose. Em uma modalidade, o paciente é diagnosticado com Adenomiose. Em uma modalidade, o paciente é diagnosticado com Síndrome dos Ovários Policísticos.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[040] A Figura 1 mostra o ponto final de sangramento composto (porcentagem de sujeitos com redução de perda de sangue <80 ml/ciclo e >50%
de redução na perda de sangue em comparação com a linha de referência) e amenorreia (sem sangramento ou manchas) para o estudo descrito no Exemplo
1. A Figura 1 mostra a última observação realizada (LOCF) nos últimos 28 dias de tratamento em todos os sujeitos. O ponto final de sangramento composto mostrado à esquerda foi calculado usando dados de hematina alcalina. Amenorreia foi calculada usando dados de hematina alcalina e dados de um diário de sangramento diário. Para cada um dos gráficos de barra de Ponto final de Sangramento Composto e Amenorreia mostrados na Figura 1, os pacientes foram tratados com Elagolix 300 BID (N = 30) (primeira barra na extrema esquerda), E600 QD (N = 28) (segunda barra da esquerda), E300 + estrogênio (1,0 mg de estradiol (Estrace®)) e 200 mg de progesterona (Prometrium® cíclico) (referidos coletivamente como “EP”) (N = 26) (terceira barra da esquerda), E200 BID (N = 33) (quarta barra à esquerda), E400 QD (N = 31) (quinta barra da esquerda), E200 BID + uma dose baixa de Activella® (uma combinação de 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretindrona) (referido como “A”) (N = 34) (sexta barra da esquerda), E100 BID (sétima barra da esquerda) (N = 31) e placebo (PBO) (N = 49) (oitava barra da esquerda (ou primeiro à direita)). Os valores de P são definidos como: ***p <0,001 para Elagolix vs. placebo agrupado (PBO; PBO das coortes 1, 2 e 4). **p <0,01 para Elagolix vs. PBO agrupado (PBO das coortes 1, 2 e 4).
[041] A Figura 2 mostra a perda média total de sangue medida pelos métodos de hematina alcalina durante três (3) meses de tratamento, conforme descrito no estudo no Exemplo 1. Os pacientes foram tratados com Elagolix 600 QD (N = 24), Elagolix 300 BID (N = 26), Elagolix 400 QD (N = 26), Elagolix 200 BID (N = 28), Elagolix 200 BID mais Activella® em dose baixa (a combinação de 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretindrona), Elagolix 300 BID mais estrogênio (1,0 mg de estradiol (Estrace®)) e 200 mg de progesterona (Prometrium® cíclico) (coletivamente referidos como “EP”) (N = 25); Elagolix 100 BID (N = 26) e placebo (PBO) (N = 43).
[042] A Figura 3 mostra uma análise da perda média mensal de sangue (MBL) medida pelos métodos de hematina alcalina durante três (3) meses de tratamento, conforme descrito no estudo no Exemplo 1. Os pacientes foram tratados com Elagolix 600 QD, Elagolix 300 BID, Elagolix 400 QD, Elagolix 200 BID, Elagolix 200 BID mais Activella® em dose baixa (uma combinação de 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretindrona), Elagolix 300 BID mais estrogênio (1,0 mg de estradiol (Estrace®)) e 200 mg de progesterona (Prometrium® cíclico); Elagolix 100 BID e placebo. Para cada uma das oito (8) doses mostradas na Figura 3, 4 barras são mostradas. A barra mais à esquerda mostra a perda média de sangue por ciclo medida pelo método AH na triagem (ml). A segunda barra é a média total de MBL dos dias 6 a 35 pós-linha de referência (ml). A terceira barra é a média total de MBL dos dias 36 a 65 pós- linha de referência (ml). A quarta barra (mais à direita) é a média total de MBL nos dias 66 a 95 pós-linha de referência (ml).
[043] A Figura 4 mostra uma análise da alteração percentual média (%) da linha de referência em cada um dos miomas primários e do volume uterino, conforme descrito no estudo no Exemplo 1. Para o volume de fibroide primário e dados de volume uterino mostrados na Figura 4, os pacientes foram tratados com Elagolix 300 BID (N = 30) (primeira barra na extrema esquerda), E600 QD (N = 27) (segunda barra da esquerda), E300 + estrogênio (1,0 mg de estradiol (Estrace®)) e 200 mg de progesterona (Prometrium® cíclico) (referido como “EP”) (N = 21) (terceira barra da esquerda), E200 BID (N = 34) (quarta barra da esquerda), E400 QD (N = 27) (quinta barra da esquerda), E200 BID + uma dose baixa de Activella® (uma combinação de 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretindrona) (referido como “A”) (N = 32) (sexta barra da esquerda), E100 BID (sétima barra da esquerda) (N = 28) e placebo (PBO) (N = 47) (oitava barra da esquerda (ou primeiro na direita)). Os valores de P são definidos como: ***p <0,001 para Elagolix vs. placebo agrupado (PBO; PBO das coortes 1, 2 e 4). **p <0,01 para Elagolix vs. PBO agrupado (PBO das coortes 1, 2 e 4). *p <0,05 para Elagolix vs. placebo agrupado (PBO; PBO das coortes 1, 2 e 4).
[044] A Figura 5 mostra uma análise da gravidade dos sintomas de fibroide uterino e resultados de qualidade de vida (UFS-QoL), conforme descrito no estudo no Exemplo 1. Para as pontuações totais de gravidade dos sintomas e Qualidade de Vida Relacionada à Saúde (QVRS) e dados de volume uterino mostrados na Figura 5, os pacientes foram tratados com Elagolix 300 BID (N = 28) (primeira barra na extrema esquerda), E600 QD (N = 28) (segunda barra da esquerda), E300 + estrogênio (1,0 mg de estradiol (Estrace®)) e 200 mg de progesterona (Prometrium® cíclico) (referido como “EP”) (N = 25) (terceira barra da esquerda), E200 BID (N = 32) (quarta barra da esquerda), E400 QD (N = 30) (quinta barra da esquerda), E200 BID + uma dose baixa de Activella® (uma combinação de 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretindrona) (referido como “A”) (N = 30) (sexta barra da esquerda), E100 BID (sétima barra da esquerda) (N = 29) e placebo (PBO) (N = 46) (oitava barra da esquerda (ou primeiro na direita)). Os valores de P são definidos como: ***p <0,001 para Elagolix vs. placebo agrupado (PBO; PBO das coortes 1, 2 e 4). **p <0,01 para Elagolix vs. PBO agrupado (PBO das coortes 1, 2 e 4). *p <0,05 para Elagolix vs. placebo agrupado (PBO; PBO das coortes 1, 2 e 4).
[045] Figura A-1: Descreve a alteração média da linha de referência nas pontuações médias da dor da dismenorreia no Estudo EM-I e a manutenção da resposta no seu estudo de extensão EM-III ao longo de 12 meses.
[046] Figura A-2: Descreve a alteração média da linha de referência nas pontuações médias de NMPP no estudo EM-I e a manutenção da resposta em seu Estudo de extensão EM-III ao longo de 12 meses.
[047] Figura A-3: Descreve a alteração média da linha de referência nas pontuações médias de dor de dispareunia no Estudo EM-I e a manutenção da resposta em seu estudo de extensão EM-III ao longo de 12 meses
[048] Figura A-4: Descreve gráficos de caixa de pontuação Z de BMD da coluna lombar na linha de referência, mês 6 e mês 12 para ELAGOLIX 150 mg QD e 200 mg BID.
[049] Figura A-5: Descreve os resultados das contagens da pílula opioide de resgate como variação percentual média da linha de referência. A significância vs. placebo é indicada para P <0,05 (*) e P <0,001 (***) de um modelo ANCOVA. Mês = intervalo de 35 dias.
[050] Figura A-6: Descreve que as Pontuações T da linha de referência de Fadiga Promis SF-6a, em média, estavam mais de 1 DP acima da norma populacional [média = 50; SD = 10]. ** denota P <0,01; ** mostra significância estatística para braços elagolix versus placebo do modelo ANOVA para fadiga, incluindo o tratamento como o fator principal. A Pontuação SF-6a Máxima = 76,8.
[051] Figura A-7: Mostra que Elagolix reduziu a Pontuação de Fadiga da linha de referência entre Pacientes com Endometriose. A significância estatística versus placebo, P <0,05, <0,01, <0,001 (*, **, ***), do modelo ANCOVA para fadiga é mostrada, incluindo o tratamento como o fator principal e a fadiga de linha de referência como uma covariável, que comparou cada tratamento grupo ao placebo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES
[052] A menos que definido de outra forma neste documento, os termos científicos e técnicos usados em conexão com a presente invenção devem ter os significados que são comumente entendidos por aqueles versados na técnica. O significado e o escopo dos termos devem ser claros, no entanto, no caso de qualquer ambiguidade latente, as definições fornecidas aqui têm precedência sobre qualquer dicionário ou definição extrínseca. Neste pedido, o uso de “ou” significa “e/ou” salvo indicação em contrário. Além disso, o uso do termo “incluindo”, bem como outras formas, como “inclui” e “incluído”, não é limitativo. Com referência ao uso das palavras “compreender” ou “compreende” ou “compreendendo” neste pedido de patente (incluindo as reivindicações), os Requerentes observam que, a menos que o contexto exija o contrário, essas palavras são usadas com base e claro entendimento de que elas devem ser interpretados inclusivamente, em vez de exclusivamente, e que os Requerentes pretendem que cada uma dessas palavras seja interpretada dessa forma na interpretação deste pedido de patente, incluindo as reivindicações abaixo. Para uma variável que ocorre mais de uma vez em qualquer substituinte ou no composto da invenção ou quaisquer outras fórmulas neste documento, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em todas as outras ocorrências.
[053] O termo “Elagolix” refere-se a ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi- fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H- pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Elagolix é um antagonista de GnRH não peptídico oralmente ativo e é diferente de outros agonistas de GnRH e antagonistas de GnRH injetáveis (peptídeos). Elagolix produz uma supressão dependente de dose dos hormônios hipofisários e ovarianos nas mulheres. Os métodos de preparação de Elagolix e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são descritos no documento WO 2005/007165, cujos conteúdos são aqui incorporados a título de referência.
[054] Elagolix ou ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro- 6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil- etilamino)-butírico pode geralmente ser utilizado como o ácido livre ou a base livre. Alternativamente, Elagolix ou ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3- (2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]- 1-fenil-etilamino)-butírico pode ser usado na forma de sais de adição de ácido ou base. Os sais de adição de ácido dos compostos de amino livres da presente invenção podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica e podem ser formados a partir de ácidos orgânicos e inorgânicos. Os ácidos orgânicos adequados incluem ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, metanossulfônico, acético, trifluoroacético, oxálico, propiônico, tartárico, salicílico, cítrico, glucônico, láctico, mandélico, cinâmico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutâmico e benzenossulfônico. Os ácidos inorgânicos adequados incluem os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico,
fosfórico e nítrico. Os sais de adição de base incluem aqueles sais que se formam com o ânion carboxilato e incluem sais formados com cátions orgânicos e inorgânicos, tais como aqueles escolhidos a partir de metais alcalinos e alcalino-terrosos (por exemplo, lítio, sódio, potássio, magnésio, bário e cálcio), como bem como o íon amônio e seus derivados substituídos (por exemplo, dibenzilamônio, benzilamônio, 2-hidroxietilamônio e semelhantes). Assim, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” de Elagolix ou ácido 4-((R)-2-[5-(2- fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di- hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico destina-se a abranger qualquer e todas as formas de sal aceitáveis. Em uma modalidade preferida, Elagolix está presente como um sal de sódio, Elagolix de sódio.
[055] Além disso, Elagolix ou ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)- 3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1- il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou seus sais também podem formar solvatos com água ou outros solventes orgânicos. Esses solvatos estão incluídos de forma semelhante no âmbito desta invenção.
[056] Os termos “tratar”, “tratando” e “tratamento” referem-se a um método para aliviar ou anular uma doença e/ou seus sintomas associados.
[057] Por “farmaceuticamente aceitável” entende-se que o carreador, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o seu receptor.
[058] “Solvato” de um composto refere-se a um complexo molecular do soluto (o composto) e do solvente.
[059] O “sujeito” é definido neste documento para incluir animais, tais como mamíferos, incluindo, mas não se limitando a primatas (por exemplo, humanos) e semelhantes. Em modalidades e aspectos preferidos, o sujeito é uma mulher humana. Em ainda outra modalidade ou aspecto, o sujeito é uma mulher humana na pré-menopausa.
[060] “Quantidade eficaz” ou uma “quantidade farmaceuticamente eficaz” em referência a Elagolix ou ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-
(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]- 1-fenil-etilamino)-butírico, ou sais dos mesmos, ou estrogênios ou progestogênios referem-se à quantidade suficiente para induzir um resultado biológico, farmacológico ou terapêutico desejado em um sujeito.
[061] A invenção, de modo geral, fornece um método de tratamento da dor associada à endometriose, em que o método reduz ainda mais a fadiga em pacientes com endometriose moderada a grave, ou em que o método reduz ainda mais o uso de medicamentos para a dor em pacientes com endometriose moderada a grave. Nesse método, o tratamento compreende a administração de ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4- metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico (Composto A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o Composto A ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em combinação com estrogênios e progestogênios. O estrogênio é selecionado a partir do grupo que consiste em estradiol, etinilestradiol e estrogênios conjugados. O progestogênio é selecionado a partir do grupo que consiste em progesterona, acetato de noretindrona, norgestimato, drospirenona e medroxiprogesterona. Preferencialmente, o estrogênio é estradiol e o progestogênio é acetato de noretindrona.
[062] Em uma modalidade, o estradiol é administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 mg e o acetato de noretindrona é administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg por dia. Nesta modalidade, o estradiol e o acetato de noretindrona são administrados uma vez por dia.
[063] Em ainda outra modalidade, o estradiol é administrado em uma quantidade de cerca de 1,0 mg e o acetato de noretindrona é administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 mg por dia. Nesta modalidade, o estradiol e o acetato de noretindrona são administrados uma vez por dia.
[064] Em um aspecto da invenção, o estradiol é administrado continuamente e o acetato de noretindrona são administrados uma vez por dia durante os últimos 12 a 14 dias de um ciclo menstrual.
[065] Em ainda outra modalidade, o Composto A é doseado 150 mg uma vez ao dia, 200 mg duas vezes ao dia, 300 mg duas vezes ao dia ou 600 mg uma vez ao dia.
[066] Portanto, em uma modalidade, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3- metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro- 2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 300 mg por dia. Em outra modalidade, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2- fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1- fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 150 mg por dia. 300 mg de ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil- 2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser dosado duas vezes ao dia. 150 mg de ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil- benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo também pode ser dosado duas vezes ao dia.
[067] Em outra modalidade, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)- 3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1- il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 400 mg por dia. Em ainda outra modalidade, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6- trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil- etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 200 mg por dia.
[068] 400 mg de ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6- trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil- etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo também pode ser dosado duas vezes ao dia. 200 mg de ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-
metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro- 2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo também pode ser dosado duas vezes ao dia.
[069] Em ainda outra modalidade, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi- fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H- pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 600 mg por dia. Além disso, em outra modalidade, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2- fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1- fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado duas vezes por dia.
[070] Em outro aspecto da invenção, ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3- metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro- 2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por pelo menos 28 dias. Em ainda outra modalidade, ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4- metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por pelo menos 56 dias. Em outra modalidade, ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2- fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1- fenil-etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por pelo menos 84 dias. E, em ainda outra modalidade, ácido 4- ((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6- dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por pelo menos 168 dias. Além disso, em outra modalidade, ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2- fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1- fenil-etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por cerca de 168 dias a cerca de 1 ano.
[071] De preferência, em diferentes aspectos da invenção, o estrogênio é estradiol e o progestogênio é progesterona. Em outra modalidade, o estradiol é administrado continuamente e a progesterona é administrada uma vez por dia durante os últimos 12 a 14 dias de um ciclo menstrual.
[072] A invenção fornece ainda, em uma modalidade, um método para reduzir a fadiga ou medicamentos para a dor em um paciente em que o paciente é diagnosticado com uma afecção selecionada a partir de um grupo que consiste em Miomas Uterinos, Endometriose, Adenomiose ou Síndrome do Ovário Policístico, o método compreendendo a administração a ácido 4-((R)-2-[5-(2- fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di- hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico (Composto A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a fadiga é reduzida no dito paciente ou em que os medicamentos para a dor são reduzidos ao dito paciente. Em um aspecto do paciente é diagnosticada uma afecção selecionada de um grupo que consiste em Miomas Uterinos, Endometriose, Adenomiose ou Síndrome do Ovário Policístico. Em uma modalidade, o paciente é diagnosticado com Miomas uterinos. Em outra modalidade, o paciente é diagnosticado com Endometriose. Em uma modalidade, o paciente é diagnosticado com Adenomiose. Em uma modalidade, o paciente é diagnosticado com Síndrome dos Ovários Policísticos.
MÉTODOS DE REDUÇÃO OU CONTROLE DE SANGRAMENTO MENSTRUAL INTENSO ASSOCIADO A MIOMAS UTERINOS
[073] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a métodos para reduzir ou controlar sangramento menstrual intenso (HMB) associado a miomas uterinos em sujeitos com necessidade de tratamento. O sangramento menstrual intenso se refere a uma paciente que apresenta perda de sangue superior a 80 ml por ciclo menstrual (um ciclo menstrual normalmente dura 28 dias). Em contraste, as mulheres que não sofrem de sangramento menstrual intenso experimentam cerca de 30 a 40 ml de perda de sangue por ciclo menstrual. Em um aspecto, os métodos da presente invenção podem ser usados para reduzir ou controlar sangramento menstrual intenso em um sujeito com miomas uterinos a uma quantidade inferior a 80 ml de perda de sangue por ciclo. Em outro aspecto, os métodos da presente invenção podem ser usados para reduzir o volume de sangramento menstrual intenso no sujeito com miomas uterinos em pelo menos 50% da linha de referência.
[074] Os métodos para analisar a perda de sangue menstrual são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, o método da hematina alcalina. O método da hematina alcalina é baseado na quantificação do sangue menstrual coletado em produtos sanitários (Hallberg L., Nilsoon L., Determination of Menstrual Blood Loss. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 1964; 16: 244 a 248). O método usa uma solução alcalina forte para converter quimicamente o heme de produtos sanitários manchados com sangue em hematina alcalina, que é medida colorimetricamente. Quando comparado com a hemoglobina sérica (Hgb) de um sujeito, o volume de perda de sangue nos produtos menstruais pode ser determinado.
USO DE ELAGOLIX OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO
[075] Em um aspecto, os métodos da presente invenção envolvem reduzir ou controlar sangramento menstrual intenso associado a miomas uterinos em um sujeito com necessidade de tratamento. Os métodos envolvem a administração a um sujeito que sofre de sangramento menstrual intenso associado a miomas uterinos uma quantidade efetiva de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que pode ser administrado a um sujeito está na faixa de 300 a 600 mg. Em um outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é cerca de 300 mg, 400 mg ou 600 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 300 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 400 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 600 mg por dia. A dose pode ser administrada uma ou duas vezes ao dia.
USO DE ELAGOLIX OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO EM COMBINAÇÃO COM TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL
[076] Em outro aspecto, os métodos da presente invenção envolvem a redução ou controle de sangramento menstrual intenso associado a miomas uterinos em um sujeito com necessidade de tratamento. Os métodos envolvem a administração a um sujeito que sofre de sangramento menstrual intenso associado a miomas uterinos uma quantidade efetiva de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um ou mais estrogênios e progestogênios. A administração de uma combinação de estrogênio e progestogênios a sujeitos é frequentemente referida como “terapia de reposição hormonal” ou “terapia complementar” (terapia add-back). A “terapia de reposição hormonal” ou “terapia complementar” é usada para prevenir sintomas hipoestrogênicos, como perda de densidade mineral óssea e sintomas vasomotores. Especificamente, verificou-se que quando os sujeitos foram tratados com uma quantidade eficaz de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com os estrogênios e progestogênios, um número substancialmente menor de sujeitos relatou ondas de calor (que são um sintoma vasomotor de privação de estrogênio) em comparação com aqueles tratados apenas com Elagolix.
[077] A quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que pode ser administrado a um sujeito está na faixa de 300 a 600 mg por dia. Em um outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é cerca de 300 mg, 400 mg ou 600 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 300 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 400 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 600 mg por dia. A quantidade ou dose eficaz pode ser administrada uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. O estrogênio e/ou progestogênios podem ser administrados por via oral, transdérmica ou intravaginal.
[078] Estrogênios adequados que podem ser usados incluem, por exemplo, estradiol, etinilestradiol e estrogênios conjugados.
[079] Os progestogênios adequados que podem ser usados incluem, por exemplo, progesterona, noretindrona, acetato de noretindrona, norgestimato, drospirenona e medroxiprogesterona.
[080] As formulações orais combinadas, usadas continuamente, contendo estrogênios e progestogênios para terapia de reposição hormonal são conhecidas na técnica e também podem ser usadas na invenção. As formulações adequadas incluem, por exemplo, Activella®, Angeliq®, FemHRT®, Jenteli™, Mimvey™, Prefest™, Premphase®, e Prempro®.
[081] Em um aspecto da invenção, o estrogênio é estradiol. Em outro aspecto, a dose de estradiol é de 0,5 mg. Em outra modalidade, a dose de estradiol é de 1,0 mg. Em ainda outra modalidade, o estradiol é administrado uma vez ao dia.
[082] Em outro aspecto da invenção, o estrogênio é etinilestradiol. Em outra modalidade, a dose de etinilestradiol é de 2,5 mcg. Em ainda outra modalidade, a dose de estradiol é de 5,0 mcg. Ainda em outro aspecto, o etinilestradiol é administrado uma vez ao dia.
[083] Ainda em outro aspecto da invenção, o estrogênio é estrogênio conjugado. Em outra modalidade, a dose de estrogênios conjugados é de 0,3 mg. Em ainda outra modalidade, a dose de estrogênios conjugados é de 0,45 mg ou 0,625 mg. Em ainda outra modalidade, os estrogênios conjugados são administrados uma vez por dia.
[084] Ainda em outro aspecto da invenção, o progestogênio é a progesterona oral, que é usada ciclicamente (durante os últimos 12 dias do ciclo de 28 a 30 dias). Em outra modalidade, a dose de progesterona é de 100 ou 200 mg.
[085] Ainda em outro aspecto da invenção, o progestogênio é noretindrona ou acetato de noretindrona. Em outro aspecto, a dose de noretindrona ou acetato de noretindrona é de 0,1 mg. Em outro aspecto, a dose de noretindrona ou acetato de noretindrona é de 0,5 mg. Em outra modalidade, a dose de noretindrona ou acetato de noretindrona é de 1,0 mg. Em ainda outro aspecto, a noretindrona ou acetato de noretindrona é administrado uma vez por dia.
[086] Em ainda outro aspecto da invenção, o progestogênio é norgestimato. Em outro aspecto, a dose de norgestimato é 0,09 mg. Em ainda outro aspecto, o norgestimato é administrado uma vez por dia.
[087] Em ainda outro aspecto da invenção, o progestogênio é medroxiprogesterona. Em ainda outro aspecto da invenção, a dose de medroxiprogesterona é 1,5 mg. Em outro aspecto, a dose de medroxiprogesterona é 2,5 mg ou 5 mg. Em ainda outro aspecto, o medroxiprogesterona é administrado uma vez por dia.
[088] Em ainda outro aspecto da invenção, o progestogênio é drospirenona. Em outro aspecto, a dose de drospirenona é 0,25 mg. Em ainda outro aspecto, a dose de drospirenona é 0,5 mg. Em ainda outro aspecto, o drospirenona é administrado uma vez por dia.
[089] Em um aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 300 mg administrada duas vezes por dia em combinação com 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretindrona.
[090] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 300 mg administrada uma ou duas vezes por dia em combinação com 1,0 mg de estradiol e 0,5 mg de acetato de noretindrona.
[091] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 400 mg administrados uma ou duas vezes ao dia em combinação com 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretindrona.
[092] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 400 mg administrados uma ou duas vezes ao dia em combinação com 1,0 mg de estradiol e 0,5 mg de acetato de noretindrona.
[093] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 600 mg administrados uma ou duas vezes ao dia em combinação com 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretindrona.
[094] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 600 mg administrados uma ou duas vezes ao dia em combinação com 1,0 mg de estradiol e 0,5 mg de acetato de noretindrona.
[095] A administração de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e composições e formulações dos mesmos, podem ser antes, imediatamente antes, durante, imediatamente após ou após a administração dos estrogênios e progestogênios.
[096] Ainda em outro aspecto, o ciclo de tratamento consiste na administração diária de Elagolix e administração cíclica de progestogênios em combinação com um estrogênio administrado continuamente. Por exemplo, o ciclo de tratamento é de 3 meses ou 6 meses de administração diária de Elagolix e estrogênios e progestogênios são administrados durante os últimos 12 a 14 dias de cada mês, a fim de imitar o ciclo menstrual normal e induzir episódios regulares de sangramento leve. Ainda em outro aspecto, o ciclo de tratamento consiste na administração diária de Elagolix e estrogênios e administração cíclica de progestogênios.
[097] Ainda em um aspecto adicional, o ciclo de tratamento consiste na administração diária de Elagolix e administração retardada de estrogênios e/ou progestogênios. Por exemplo, o ciclo de tratamento é de 6 meses de administração diária de Elagolix, enquanto estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por 3 a 6 meses. Alternativamente, o ciclo de tratamento é de 12 meses de administração diária de Elagolix, enquanto estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por 3 a 12 meses.
MÉTODOS DE REDUÇÃO DO VOLUME DE MIOMAS EM UM SUJEITO COM MIOMAS UTERINOS
[098] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a métodos para reduzir o volume de miomas em um sujeito com miomas uterinos. Em um aspecto, os métodos da presente invenção podem ser usados para reduzir o volume do mioma em mais ou igual a pelo menos cerca de 25%. Em outro aspecto, os métodos da presente invenção podem ser usados para reduzir o volume de mioma em um sujeito com mioma uterino. Mais especificamente, os métodos da presente invenção podem ser usados para reduzir o volume dos miomas em um sujeito com miomas uterinos em volume maior ou igual a pelo menos cerca de 25%. Em outro aspecto, os métodos da presente invenção são usados para reduzir o volume dos miomas em um sujeito com miomas uterinos antes da histerectomia, miomectomia ou embolização da artéria uterina. Métodos para medir o volume de mioma são conhecidos na técnica e incluem ultrassom e/ou MRI.
USO DE ELAGOLIX OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO
[099] Em um aspecto, os métodos da presente invenção envolvem a redução do volume de miomas em um sujeito com miomas uterinos e em necessidade de tratamento dos mesmos. Os métodos envolvem a administração a um sujeito que sofre de miomas uterinos uma quantidade efetiva de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que pode ser administrado a um sujeito está na faixa de 300 a 600 mg por dia. Em um outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é cerca de 300 mg, 400 mg ou 600 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 300 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 400 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 600 mg por dia. A dose pode ser administrada uma ou duas vezes ao dia.
USO DE ELAGOLIX OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO EM COMBINAÇÃO COM TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL
[0100] Em outro aspecto, os métodos da presente invenção envolvem a redução do volume total de miomas em um sujeito com miomas uterinos e em necessidade de tratamento dos mesmos. Os métodos envolvem a administração a um sujeito que sofre de miomas uterinos uma quantidade efetiva de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um ou mais estrogênios e progestogênios. Os métodos envolvem a administração a um sujeito que sofre de sangramento menstrual intenso associado a miomas uterinos uma quantidade efetiva de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com estrogênios e progestogênios.
[0101] A quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que pode ser administrado a um sujeito está na faixa de 300 a 600 mg por dia. Em um outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é cerca de 300 mg, 400 mg ou 600 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 300 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 400 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de
Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 600 mg por dia. A quantidade ou dose eficaz pode ser administrada uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. O estrogênio e/ou progestogênios podem ser administrados por via oral, transdérmica ou intravaginal.
[0102] Estrogênios adequados que podem ser usados incluem, por exemplo, estradiol, etinilestradiol e estrogênios conjugados.
[0103] Os progestogênios adequados que podem ser usados incluem, por exemplo, progesterona, noretindrona, acetato de noretindrona, norgestimato, drospirenona e medroxiprogesterona.
[0104] As formulações combinadas, utilizadas continuamente, contendo estogênios e progestogênios para terapia de reposição hormonal são conhecidas na técnica e também podem ser utilizadas na invenção. As formulações adequadas incluem, por exemplo, Activella®, Angeliq®, FemHRT®, Jenteli™, Mimvey™, Prefest™, Premphase®, e Prempro®.
[0105] Em um aspecto da invenção, o estrogênio é estradiol. Em outro aspecto, a dose de estradiol é de 0,5 mg. Em outra modalidade, a dose de estradiol é de 1,0 mg. Em ainda outra modalidade, o estradiol é administrado uma vez ao dia.
[0106] Em outro aspecto da invenção, o estrogênio é etinilestradiol. Em outra modalidade, a dose de etinilestradiol é de 2,5 mcg. Em ainda outra modalidade, a dose de estradiol é de 5,0 mcg. Ainda em outro aspecto, o etinilestradiol é administrado uma vez ao dia.
[0107] Ainda em outro aspecto da invenção, o estrogênio é estrogênio conjugado. Em outra modalidade, a dose de estrogênios conjugados é de 0,3 mg. Em ainda outra modalidade, a dose de estrogênios conjugados é de 0,45 mg ou 0,625 mg. Em ainda outra modalidade, os estrogênios conjugados são administrados uma vez por dia.
[0108] Ainda em outro aspecto da invenção, o progestogênio é a progesterona, que é usada ciclicamente (nos últimos 12 dias do ciclo de 28 a 30 dias). Em outra modalidade, a dose de progesterona é de 100 ou 200 mg.
[0109] Ainda em outro aspecto da invenção, o progestogênio é noretindrona ou acetato de noretindrona. Em outro aspecto, a dose de noretindrona ou acetato de noretindrona é de 0,1 mg. Em outro aspecto, a dose de noretindrona ou acetato de noretindrona é de 0,5 mg. Em outra modalidade, a dose de noretindrona ou acetato de noretindrona é de 1,0 mg. Em ainda outro aspecto, a noretindrona ou acetato de noretindrona é administrado uma vez por dia.
[0110] Em ainda outro aspecto da invenção, o progestogênio é norgestimato. Em outro aspecto, a dose de norgestimato é 0,09 mg. Em ainda outro aspecto, o norgestimato é administrado uma vez por dia.
[0111] Em ainda outro aspecto da invenção, o progestogênio é medroxiprogesterona. Em ainda outro aspecto da invenção, a dose de medroxiprogesterona é 1,5 mg. Em outro aspecto, a dose de medroxiprogesterona é 2,5 mg ou 5 mg. Em ainda outro aspecto, o medroxiprogesterona é administrado uma vez por dia.
[0112] Em ainda outro aspecto da invenção, o progestogênio é drospirenona. Em outro aspecto, a dose de drospirenona é 0,25 mg. Em ainda outro aspecto, a dose de drospirenona é 0,5 mg. Em ainda outro aspecto, o drospirenona é administrado uma vez por dia.
[0113] Em um aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 300 mg administrada duas vezes por dia em combinação com 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretindrona.
[0114] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 300 mg administrada uma ou duas vezes por dia em combinação com 1,0 mg de estradiol e 0,5 mg de acetato de noretindrona.
[0115] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 400 mg administrados uma ou duas vezes ao dia em combinação com 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretindrona.
[0116] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 400 mg administrados uma ou duas vezes ao dia em combinação com 1,0 mg de estradiol e 0,5 mg de acetato de noretindrona.
[0117] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 600 mg administrados uma ou duas vezes ao dia em combinação com 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretindrona.
[0118] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 600 mg administrados uma ou duas vezes ao dia em combinação com 1,0 mg de estradiol e 0,5 mg de acetato de noretindrona.
[0119] A administração de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e composições e formulações dos mesmos, podem ser antes, imediatamente antes, durante, imediatamente após ou após a administração dos estrogênios e progestogênios.
[0120] Ainda em outro aspecto, o ciclo de tratamento consiste na administração diária de Elagolix e administração cíclica de progestogênios em combinação com um estrogênio administrado continuamente. Por exemplo, o ciclo de tratamento é de 3 meses ou 6 meses de administração diária de Elagolix e estrogênios e progestogênios são administrados durante os últimos 12 a 14 dias de cada mês, a fim de imitar o ciclo menstrual normal e induzir episódios regulares de sangramento leve. Ainda em outro aspecto, o ciclo de tratamento consiste na administração diária de Elagolix e estrogênios e administração cíclica de progestogênios.
[0121] Ainda em um aspecto adicional, o ciclo de tratamento consiste na administração diária de Elagolix e administração retardada de estrogênios e/ou progestogênios. Por exemplo, o ciclo de tratamento é de 6 meses de administração diária de Elagolix, enquanto estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por 3 a 6 meses. Alternativamente, o ciclo de tratamento é de 12 meses de administração diária de Elagolix, enquanto estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por 3 a 12 meses.
MÉTODOS DE REDUÇÃO DO VOLUME UTERINO TOTAL EM UM SUJEITO COM MIOMAS UTERINOS
[0122] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a métodos para reduzir o volume uterino total em um sujeito com miomas uterinos. O “volume uterino total” é o volume de todo o útero. Em um aspecto, os métodos da presente invenção podem ser usados para reduzir o volume uterino total em mais ou igual a pelo menos cerca de 25%. Em outro aspecto, os métodos da presente invenção podem ser usados para reduzir o volume uterino total em um sujeito com miomas uterinos. Mais especificamente, os métodos da presente invenção podem ser usados para reduzir o volume uterino total em um sujeito com miomas uterinos em mais ou igual a pelo menos cerca de 25%. Os métodos para medir o volume uterino total são conhecidos na técnica e incluem ultrassom e/ou MRI.
USO DE ELAGOLIX OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO
[0123] Em um aspecto, os métodos da presente invenção envolvem a redução do volume uterino total em um sujeito com miomas uterinos e em necessidade de tratamento. Os métodos envolvem a administração a um sujeito que sofre de miomas uterinos uma quantidade efetiva de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que pode ser administrado a um sujeito está na faixa de 300 a 600 mg por dia. Em um outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é cerca de 300 mg, 400 mg ou 600 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 300 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 400 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 600 mg por dia. A dose pode ser administrada uma ou duas vezes ao dia.
USO DE ELAGOLIX OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO EM COMBINAÇÃO COM TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL
[0124] Em outro aspecto, os métodos da presente invenção envolvem a redução do volume uterino em um sujeito com miomas uterinos e em necessidade de tratamento. Os métodos envolvem a administração a um sujeito que sofre de miomas uterinos uma quantidade efetiva de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um ou mais estrogênios e progestogênios. Os métodos envolvem a administração a um sujeito que sofre de sangramento menstrual intenso associado a miomas uterinos uma quantidade efetiva de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um ou mais estrogênios e progestogênios.
[0125] A quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que pode ser administrado a um sujeito está na faixa de 300 a 600 mg por dia. Em um outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é cerca de 300 mg, 400 mg ou 600 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 300 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 400 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 600 mg por dia. A quantidade ou dose eficaz pode ser administrada uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. O estrogênio e/ou progestogênios podem ser administrados por via oral, transdérmica ou intravaginal.
[0126] Estrogênios adequados que podem ser usados incluem, por exemplo, estradiol, etinilestradiol e estrogênios conjugados.
[0127] Os progestogênios adequados que podem ser usados incluem, por exemplo, progesterona, noretindrona, acetato de noretindrona, norgestimato, drospirenona e medroxiprogesterona.
[0128] As formulações combinadas, utilizadas continuamente, contendo estogênios e progestogênios para terapia de reposição hormonal são conhecidas na técnica e também podem ser utilizadas na invenção. As formulações adequadas incluem, por exemplo, Activella®, Angeliq®, FemHRT®, Jenteli™, Mimvey™, Prefest™, Premphase®, e Prempro®.
[0129] Em um aspecto da invenção, o estrogênio é estradiol. Em outro aspecto, a dose de estradiol é de 0,5 mg. Em outra modalidade, a dose de estradiol é de 1,0 mg. Em ainda outra modalidade, o estradiol é administrado uma vez ao dia.
[0130] Em outro aspecto da invenção, o estrogênio é etinilestradiol. Em outra modalidade, a dose de etinilestradiol é de 2,5 mcg. Em ainda outra modalidade, a dose de estradiol é de 5,0 mcg. Ainda em outro aspecto, o etinilestradiol é administrado uma vez ao dia.
[0131] Ainda em outro aspecto da invenção, o estrogênio é estrogênio conjugado. Em outra modalidade, a dose de estrogênios conjugados é de 0,3 mg. Em ainda outra modalidade, a dose de estrogênios conjugados é de 0,45 mg ou 0,625 mg. Em ainda outra modalidade, os estrogênios conjugados são administrados uma vez por dia.
[0132] Ainda em outro aspecto da invenção, o progestogênio é a progesterona, que é usada ciclicamente (nos últimos 12 dias do ciclo de 28 a 30 dias). Em outra modalidade, a dose de progesterona é de 100 ou 200 mg.
[0133] Ainda em outro aspecto da invenção, o progestogênio é noretindrona ou acetato de noretindrona. Em outro aspecto, a dose de noretindrona ou acetato de noretindrona é de 0,1 mg. Em outro aspecto, a dose de noretindrona ou acetato de noretindrona é de 0,5 mg. Em outra modalidade, a dose de noretindrona ou acetato de noretindrona é de 1,0 mg. Em ainda outro aspecto, a noretindrona ou acetato de noretindrona é administrado uma vez por dia.
[0134] Em ainda outro aspecto da invenção, o progestogênio é norgestimato. Em outro aspecto, a dose de norgestimato é 0,09 mg. Em ainda outro aspecto, o norgestimato é administrado uma vez por dia.
[0135] Em ainda outro aspecto da invenção, o progestogênio é medroxiprogesterona. Em ainda outro aspecto da invenção, a dose de medroxiprogesterona é 1,5 mg. Em outro aspecto, a dose de medroxiprogesterona é 2,5 mg ou 5 mg. Em ainda outro aspecto, o medroxiprogesterona é administrado uma vez por dia.
[0136] Em ainda outro aspecto da invenção, o progestogênio é drospirenona. Em outro aspecto, a dose de drospirenona é 0,25 mg. Em ainda outro aspecto, a dose de drospirenona é 0,5 mg. Em ainda outro aspecto, o drospirenona é administrado uma vez por dia.
[0137] Em um aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 300 mg administrada duas vezes por dia em combinação com 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretindrona.
[0138] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 300 mg administrada uma ou duas vezes por dia em combinação com 1,0 mg de estradiol e 0,5 mg de acetato de noretindrona.
[0139] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 400 mg administrados uma ou duas vezes ao dia em combinação com 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretindrona.
[0140] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 400 mg administrados uma ou duas vezes ao dia em combinação com 1,0 mg de estradiol e 0,5 mg de acetato de noretindrona.
[0141] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 600 mg administrados uma ou duas vezes ao dia em combinação com 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretindrona.
[0142] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 600 mg administrados uma ou duas vezes ao dia em combinação com 1,0 mg de estradiol e 0,5 mg de acetato de noretindrona.
[0143] A administração de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e composições e formulações dos mesmos, podem ser antes, imediatamente antes, durante, imediatamente após ou após a administração dos estrogênios e progestogênios.
[0144] Ainda em outro aspecto, o ciclo de tratamento consiste na administração diária de Elagolix e administração cíclica de progestogênios em combinação com um estrogênio administrado continuamente. Por exemplo, o ciclo de tratamento é de 3 meses ou 6 meses de administração diária de Elagolix e estrogênios e progestogênios são administrados durante os últimos 12 a 14 dias de cada mês, a fim de imitar o ciclo menstrual normal e induzir episódios regulares de sangramento leve. Ainda em outro aspecto, o ciclo de tratamento consiste na administração diária de Elagolix e estrogênios e administração cíclica de progestogênios.
[0145] Ainda em um aspecto adicional, o ciclo de tratamento consiste na administração diária de Elagolix e administração retardada de estrogênios e/ou progestogênios. Por exemplo, o ciclo de tratamento é de 6 meses de administração diária de Elagolix, enquanto estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por 3 a 6 meses. Alternativamente, o ciclo de tratamento é de 12 meses de administração diária de Elagolix, enquanto estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por 3 a 12 meses.
MÉTODOS DE PREVENÇÃO DE RECRESCIMENTO OU RECORRÊNCIA DE FIBROIDE UTERINO APÓS INTERVENÇÃO CIRÚRGICA OU SEMI-INVASIVA
[0146] Em ainda outra modalidade, a presente invenção se refere a métodos para prevenir o novo crescimento ou recorrência de miomas uterinos em um sujeito após a remoção de um ou mais miomas uterinos do sujeito por intervenção cirúrgica (como miomectomia) ou semi-invasiva (como embolização da artéria uterina, ultrassom de alta intensidade guiado por ressonância magnética, etc.).
USO DE ELAGOLIX OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO
[0147] Em um aspecto, os métodos da presente invenção envolvem a prevenção do novo crescimento ou retorno de miomas uterinos em um sujeito após a remoção de um ou mais miomas uterinos do sujeito por intervenção cirúrgica ou semi-invasiva. Os métodos envolvem a administração a um sujeito que teve um ou mais miomas uterinos removidos (como por intervenção cirúrgica ou semi-invasiva) uma quantidade efetiva de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0148] O Elagolix ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado a um sujeito em necessidade, imediatamente após a cirurgia. “Imediatamente após a cirurgia” refere-se à administração de Elagolix ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo 1 dia após a cirurgia, 2 dias após a cirurgia, 3 dias após a cirurgia, 4 dias após a cirurgia, 5 dias após a cirurgia, 6 dias após a cirurgia ou 7 dias após a cirurgia. O Elagolix ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado a um sujeito diariamente (ou seja, continuamente), pós-cirurgia por um período de pelo menos 6 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 24 meses, etc. quantidade efetiva ou dose de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que pode ser administrado a um sujeito está na faixa de 300 a 600 mg por dia. Em um outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é cerca de 300 mg, 400 mg ou 600 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 300 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 400 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 600 mg por dia. A dose pode ser administrada uma ou duas vezes ao dia.
USO DE ELAGOLIX OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO EM COMBINAÇÃO COM TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL
[0149] Em ainda outro aspecto, os métodos da presente invenção envolvem a prevenção do novo crescimento ou recorrência de miomas uterinos em um sujeito após a remoção de um ou mais miomas uterinos do sujeito por intervenção cirúrgica ou semi-invasiva. Os métodos envolvem a administração a um sujeito que teve um ou mais miomas uterinos removidos (como por intervenção cirúrgica ou semi-invasiva) uma quantidade efetiva de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um ou mais estrogênios e progestogênios.
[0150] O Elagolix ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um ou mais estrogênios e progestogênios pode ser administrado a um sujeito com necessidade do mesmo imediatamente após a cirurgia. “Imediatamente após a cirurgia” refere-se à administração de Elagolix ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo 1 dia após a cirurgia, 2 dias após a cirurgia, 3 dias após a cirurgia, 4 dias após a cirurgia, 5 dias após a cirurgia, 6 dias após a cirurgia ou 7 dias após a cirurgia. O Elagolix ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado a um sujeito diariamente (ou seja, continuamente), pós-cirurgia por um período de pelo menos 6 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 24 meses, etc.
[0151] A quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que pode ser administrado a um sujeito está na faixa de 300 a 600 mg por dia. Em um outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é cerca de 300 mg, 400 mg ou 600 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 300 mg por dia.
Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 400 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 600 mg por dia. A quantidade ou dose eficaz pode ser administrada uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. O estrogênio e/ou progestogênios podem ser administrados por via oral, transdérmica ou intravaginal.
[0152] Estrogênios adequados que podem ser usados incluem, por exemplo, estradiol, etinilestradiol e estrogênios conjugados.
[0153] Os progestogênios adequados que podem ser usados incluem, por exemplo, progesterona, noretindrona, acetato de noretindrona, norgestimato, drospirenona e medroxiprogesterona.
[0154] As formulações combinadas, utilizadas continuamente, contendo estogênios e progestogênios para terapia de reposição hormonal são conhecidas na técnica e também podem ser utilizadas na invenção. As formulações adequadas incluem, por exemplo, Activella®, Angeliq®, FemHRT®, Jenteli™, Mimvey™, Prefest™, Premphase®, e Prempro®.
[0155] Em um aspecto da invenção, o estrogênio é estradiol. Em outro aspecto, a dose de estradiol é de 0,5 mg. Em outra modalidade, a dose de estradiol é de 1,0 mg. Em ainda outra modalidade, o estradiol é administrado uma vez ao dia.
[0156] Em outro aspecto da invenção, o estrogênio é etinilestradiol. Em outra modalidade, a dose de etinilestradiol é de 2,5 mcg. Em ainda outra modalidade, a dose de estradiol é de 5,0 mcg. Ainda em outro aspecto, o etinilestradiol é administrado uma vez ao dia.
[0157] Ainda em outro aspecto da invenção, o estrogênio é estrogênio conjugado. Em outra modalidade, a dose de estrogênios conjugados é de 0,3 mg. Em ainda outra modalidade, a dose de estrogênios conjugados é de 0,45 mg ou 0,625 mg. Em ainda outra modalidade, os estrogênios conjugados são administrados uma vez por dia.
[0158] Ainda em outro aspecto da invenção, o progestogênio é a progesterona, que é usada ciclicamente (nos últimos 12 dias do ciclo de 28 a 30 dias). Em outra modalidade, a dose de progesterona é de 100 ou 200 mg.
[0159] Ainda em outro aspecto da invenção, o progestogênio é noretindrona ou acetato de noretindrona. Em outro aspecto, a dose de noretindrona ou acetato de noretindrona é de 0,1 mg. Em outro aspecto, a dose de noretindrona ou acetato de noretindrona é de 0,5 mg. Em outra modalidade, a dose de noretindrona ou acetato de noretindrona é de 1,0 mg. Em ainda outro aspecto, a noretindrona ou acetato de noretindrona é administrado uma vez por dia.
[0160] Em ainda outro aspecto da invenção, o progestogênio é norgestimato. Em outro aspecto, a dose de norgestimato é 0,09 mg. Em ainda outro aspecto, o norgestimato é administrado uma vez por dia.
[0161] Em ainda outro aspecto da invenção, o progestogênio é medroxiprogesterona. Em ainda outro aspecto da invenção, a dose de medroxiprogesterona é 1,5 mg. Em outro aspecto, a dose de medroxiprogesterona é 2,5 mg ou 5 mg. Em ainda outro aspecto, o medroxiprogesterona é administrado uma vez por dia.
[0162] Em ainda outro aspecto da invenção, o progestogênio é drospirenona. Em outro aspecto, a dose de drospirenona é 0,25 mg. Em ainda outro aspecto, a dose de drospirenona é 0,5 mg. Em ainda outro aspecto, o drospirenona é administrado uma vez por dia.
[0163] Em um aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 300 mg administrada duas vezes por dia em combinação com 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretindrona.
[0164] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 300 mg administrada uma ou duas vezes por dia em combinação com 1,0 mg de estradiol e 0,5 mg de acetato de noretindrona.
[0165] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 400 mg administrados uma ou duas vezes ao dia em combinação com 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretindrona.
[0166] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 400 mg administrados uma ou duas vezes ao dia em combinação com 1,0 mg de estradiol e 0,5 mg de acetato de noretindrona.
[0167] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 600 mg administrados uma ou duas vezes ao dia em combinação com 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretindrona.
[0168] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 600 mg administrados uma ou duas vezes ao dia em combinação com 1,0 mg de estradiol e 0,5 mg de acetato de noretindrona.
[0169] A administração de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e composições e formulações dos mesmos, podem ser antes, imediatamente antes, durante, imediatamente após ou após a administração dos estrogênios e progestogênios.
[0170] Ainda em outro aspecto, o ciclo de tratamento consiste na administração diária de Elagolix e administração cíclica de progestogênios em combinação com um estrogênio administrado continuamente. Por exemplo, o ciclo de tratamento é de 3 meses ou 6 meses de administração diária de Elagolix e estrogênios e progestogênios são administrados durante os últimos 12 a 14 dias de cada mês, a fim de imitar o ciclo menstrual normal e induzir episódios regulares de sangramento leve. Ainda em outro aspecto, o ciclo de tratamento consiste na administração diária de Elagolix e estrogênios e administração cíclica de progestogênios.
[0171] Ainda em um aspecto adicional, o ciclo de tratamento consiste na administração diária de Elagolix e administração retardada de estrogênios e/ou progestogênios. Por exemplo, o ciclo de tratamento é de 6 meses de administração diária de Elagolix, enquanto estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por 3 a 6 meses. Alternativamente, o ciclo de tratamento é de 12 meses de administração diária de Elagolix, enquanto estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por 3 a 12 meses.
MÉTODOS DE REDUÇÃO OU CONTROLE DE SANGRAMENTO MENSTRUAL INTENSO NÃO ASSOCIADOS A MIOMAS UTERINOS
[0172] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a métodos para reduzir ou controlar sangramento menstrual intenso (HMB) em sujeitos com necessidade de tratamento, onde o sangramento menstrual intenso não está associado a miomas uterinos, mas é o resultado de outras afecções, como adenomiose, síndrome do ovário policístico, distúrbios hemorrágicos hereditários, sangramento menstrual intenso idiopático, etc. Em um aspecto, os métodos da presente invenção podem ser usados para reduzir ou controlar o sangramento menstrual intenso para menos de 80 ml de perda de sangue por ciclo. Em outro aspecto, os métodos da presente invenção podem ser usados para reduzir o volume de sangramento menstrual intenso no sujeito em 50% da linha de referência.
USO DE ELAGOLIX OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO
[0173] Em um aspecto, os métodos da presente invenção envolvem a redução ou controle de sangramento menstrual intenso associado a afecções diferentes de miomas uterinos em um sujeito com necessidade de tratamento. Os métodos envolvem a administração a um sujeito que sofre de sangramento menstrual intenso associado a outras afecções que não miomas uterinos uma quantidade efetiva de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto, o sujeito pode não ter nenhum mioma uterino. Em outro aspecto, o sujeito pode ter miomas uterinos, mas o sangramento menstrual intenso não é resultado dos miomas uterinos.
[0174] A quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que pode ser administrado a um sujeito está na faixa de 300 a 600 mg por dia. Em um outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é cerca de 300 mg, 400 mg ou 600 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 300 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 400 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 600 mg por dia. A dose pode ser administrada uma ou duas vezes ao dia. O estrogênio e/ou progestogênios podem ser administrados por via oral, transdérmica ou intravaginal.
USO DE ELAGOLIX OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO EM COMBINAÇÃO COM TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL
[0175] Em outro aspecto, os métodos da presente invenção envolvem a redução ou controle de sangramento menstrual intenso associado a afecções diferentes de miomas uterinos em um sujeito com necessidade de tratamento. Os métodos envolvem a administração a um sujeito que sofre de sangramento menstrual intenso associado a outras afecções que não miomas uterinos uma quantidade efetiva de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um ou mais estrogênios e progestogênios. Os métodos envolvem a administração a um sujeito que sofre de sangramento menstrual intenso associado a miomas uterinos uma quantidade efetiva de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com estrogênios e progestogênios. Em um aspecto, o sujeito pode não ter nenhum mioma uterino. Em outro aspecto, o sujeito pode ter miomas uterinos, mas o sangramento menstrual intenso não é resultado dos miomas uterinos.
[0176] A quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que pode ser administrado a um sujeito está na faixa de 300 a 600 mg por dia. Em um outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é cerca de 300 mg, 400 mg ou 600 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 300 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 400 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 600 mg por dia. A quantidade ou dose eficaz pode ser administrada uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. O estrogênio e/ou progestogênios podem ser administrados por via oral, transdérmica ou intravaginal.
[0177] Estrogênios adequados que podem ser usados incluem, por exemplo, estradiol, etinilestradiol e estrogênios conjugados.
[0178] Os progestogênios adequados que podem ser usados incluem, por exemplo, progesterona, noretindrona, acetato de noretindrona, norgestimato, drospirenona e medroxiprogesterona.
[0179] As formulações combinadas, utilizadas continuamente, contendo estogênios e progestogênios para terapia de reposição hormonal são conhecidas na técnica e também podem ser utilizadas na invenção. As formulações adequadas incluem, por exemplo, Activella®, Angeliq®, FemHRT®, Jenteli™, Mimvey™, Prefest™, Premphase®, e Prempro®.
[0180] Em um aspecto da invenção, o estrogênio é estradiol. Em outro aspecto, a dose de estradiol é de 0,5 mg. Em outra modalidade, a dose de estradiol é de 1,0 mg. Em ainda outra modalidade, o estradiol é administrado uma vez ao dia.
[0181] Em outro aspecto da invenção, o estrogênio é etinilestradiol. Em outra modalidade, a dose de etinilestradiol é de 2,5 mcg. Em ainda outra modalidade, a dose de estradiol é de 5,0 mcg. Ainda em outro aspecto, o etinilestradiol é administrado uma vez ao dia.
[0182] Ainda em outro aspecto da invenção, o estrogênio é estrogênio conjugado. Em outra modalidade, a dose de estrogênios conjugados é de 0,3 mg. Em ainda outra modalidade, a dose de estrogênios conjugados é de 0,45 mg ou 0,625 mg. Em ainda outra modalidade, os estrogênios conjugados são administrados uma vez por dia.
[0183] Ainda em outro aspecto da invenção, o progestogênio é a progesterona, que é usada ciclicamente (nos últimos 12 dias do ciclo de 28 a 30 dias). Em outra modalidade, a dose de progesterona é de 100 ou 200 mg.
[0184] Ainda em outro aspecto da invenção, o progestogênio é noretindrona ou acetato de noretindrona. Em outro aspecto, a dose de noretindrona ou acetato de noretindrona é de 0,1 mg. Em outro aspecto, a dose de noretindrona ou acetato de noretindrona é de 0,5 mg. Em outra modalidade, a dose de noretindrona ou acetato de noretindrona é de 1,0 mg. Em ainda outro aspecto, a noretindrona ou acetato de noretindrona é administrado uma vez por dia.
[0185] Em ainda outro aspecto da invenção, o progestogênio é norgestimato. Em outro aspecto, a dose de norgestimato é 0,09 mg. Em ainda outro aspecto, o norgestimato é administrado uma vez por dia.
[0186] Em ainda outro aspecto da invenção, o progestogênio é medroxiprogesterona. Em ainda outro aspecto da invenção, a dose de medroxiprogesterona é 1,5 mg. Em outro aspecto, a dose de medroxiprogesterona é 2,5 mg ou 5 mg. Em ainda outro aspecto, o medroxiprogesterona é administrado uma vez por dia.
[0187] Em ainda outro aspecto da invenção, o progestogênio é drospirenona. Em outro aspecto, a dose de drospirenona é 0,25 mg. Em ainda outro aspecto, a dose de drospirenona é 0,5 mg. Em ainda outro aspecto, o drospirenona é administrado uma vez por dia.
[0188] Em um aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 300 mg administrada duas vezes por dia em combinação com 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretindrona.
[0189] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 300 mg administrada uma ou duas vezes por dia em combinação com 1,0 mg de estradiol e 0,5 mg de acetato de noretindrona.
[0190] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 400 mg administrados uma ou duas vezes ao dia em combinação com 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretindrona.
[0191] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 400 mg administrados uma ou duas vezes ao dia em combinação com 1,0 mg de estradiol e 0,5 mg de acetato de noretindrona.
[0192] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 600 mg administrados uma ou duas vezes ao dia em combinação com 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretindrona.
[0193] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 600 mg administrados uma ou duas vezes ao dia em combinação com 1,0 mg de estradiol e 0,5 mg de acetato de noretindrona.
[0194] A administração de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e composições e formulações dos mesmos, podem ser antes, imediatamente antes, durante, imediatamente após ou após a administração dos estrogênios e progestogênios.
[0195] Ainda em outro aspecto, o ciclo de tratamento consiste na administração diária de Elagolix e administração cíclica de progestogênios em combinação com um estrogênio administrado continuamente. Por exemplo, o ciclo de tratamento é de 3 meses ou 6 meses de administração diária de Elagolix e estrogênios e progestogênios são administrados durante os últimos 12 a 14 dias de cada mês, a fim de imitar o ciclo menstrual normal e induzir episódios regulares de sangramento leve. Ainda em outro aspecto, o ciclo de tratamento consiste na administração diária de Elagolix e estrogênios e administração cíclica de progestogênios.
[0196] Ainda em um aspecto adicional, o ciclo de tratamento consiste na administração diária de Elagolix e administração retardada de estrogênios e/ou progestogênios. Por exemplo, o ciclo de tratamento é de 6 meses de administração diária de Elagolix, enquanto estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por 3 a 6 meses. Alternativamente, o ciclo de tratamento é de 12 meses de administração diária de Elagolix, enquanto estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por 3 a 12 meses.
MÉTODOS DE TRATAMENTO DE FIBROIDES UTERINOS EM SUJEITOS COM NECESSIDADE DE TRATAMENTO DOS MESMOS
[0197] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a métodos para o tratamento de sujeitos com miomas uterinos e com necessidade de tratamento dos mesmos. Sujeitos com miomas uterinos e tratados de acordo com este método podem não apresentar sangramento menstrual intenso, mas, em vez disso, exibir outros sintomas de mioma uterino, como pressão pélvica, dor pélvica, inchaço, sintomas urinários, etc.
USO DE ELAGOLIX OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO
[0198] Em um aspecto, os métodos da presente invenção envolvem o tratamento de sujeitos com miomas uterinos que não apresentam sangramento menstrual intenso, mas precisam de tratamento. Os métodos envolvem a administração a um sujeito com miomas uterinos (e que não apresenta sangramento menstrual intenso) uma quantidade efetiva de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que pode ser administrado a um sujeito está na faixa de 300 a 600 mg por dia. Em um outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é cerca de 300 mg, 400 mg ou 600 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 300 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 400 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 600 mg por dia. A dose pode ser administrada uma ou duas vezes ao dia. O estrogênio e/ou progestogênios podem ser administrados por via oral, transdérmica ou intravaginal.
USO DE ELAGOLIX OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO EM COMBINAÇÃO COM TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL
[0199] Em outro aspecto, os métodos da presente invenção tratam um sujeito com miomas uterinos em um sujeito em necessidade de tratamento. Os métodos envolvem a administração a um sujeito com miomas uterinos (e que não apresenta sangramento menstrual intenso) uma quantidade efetiva de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com estrogênios e progestogênios. Os métodos envolvem a administração a um sujeito que sofre de miomas uterinos (e que não apresenta sangramento menstrual intenso) uma quantidade efetiva de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um ou mais estrogênios e progestogênios.
[0200] A quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que pode ser administrado a um sujeito está na faixa de 300 a 600 mg por dia. Em um outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é cerca de 300 mg, 400 mg ou 600 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 300 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 400 mg por dia. Em ainda outro aspecto da invenção, a quantidade ou dose eficaz de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é de cerca de 600 mg por dia. A quantidade ou dose eficaz pode ser administrada uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. O estrogênio e/ou progestogênios podem ser administrados por via oral, transdérmica ou intravaginal.
[0201] Estrogênios adequados que podem ser usados incluem, por exemplo, estradiol, etinilestradiol e estrogênios conjugados.
[0202] Os progestogênios adequados que podem ser usados incluem, por exemplo, progesterona, noretindrona, acetato de noretindrona, norgestimato, drospirenona e medroxiprogesterona.
[0203] As formulações combinadas, utilizadas continuamente, contendo estogênios e progestogênios para terapia de reposição hormonal são conhecidas na técnica e também podem ser utilizadas na invenção. As formulações adequadas incluem, por exemplo, Activella®, Angeliq®, FemHRT®, Jenteli™, Mimvey™, Prefest™, Premphase®, e Prempro®.
[0204] Em um aspecto da invenção, o estrogênio é estradiol. Em outro aspecto, a dose de estradiol é de 0,5 mg. Em outra modalidade, a dose de estradiol é de 1,0 mg. Em ainda outra modalidade, o estradiol é administrado uma vez ao dia.
[0205] Em outro aspecto da invenção, o estrogênio é etinilestradiol. Em outra modalidade, a dose de etinilestradiol é de 2,5 mcg. Em ainda outra modalidade, a dose de estradiol é de 5,0 mcg. Ainda em outro aspecto, o etinilestradiol é administrado uma vez ao dia.
[0206] Ainda em outro aspecto da invenção, o estrogênio é estrogênio conjugado. Em outra modalidade, a dose de estrogênios conjugados é de 0,3 mg. Em ainda outra modalidade, a dose de estrogênios conjugados é de 0,45 mg ou 0,625 mg. Em ainda outra modalidade, os estrogênios conjugados são administrados uma vez por dia.
[0207] Ainda em outro aspecto da invenção, o progestogênio é a progesterona, que é usada ciclicamente (nos últimos 12 dias do ciclo de 28 a 30 dias). Em outra modalidade, a dose de progesterona é de 100 ou 200 mg.
[0208] Ainda em outro aspecto da invenção, o progestogênio é noretindrona ou acetato de noretindrona. Em outro aspecto, a dose de noretindrona ou acetato de noretindrona é de 0,1 mg. Em outro aspecto, a dose de noretindrona ou acetato de noretindrona é de 0,5 mg. Em outra modalidade, a dose de noretindrona ou acetato de noretindrona é de 1,0 mg. Em ainda outro aspecto, a noretindrona ou acetato de noretindrona é administrado uma vez por dia.
[0209] Em ainda outro aspecto da invenção, o progestogênio é norgestimato. Em outro aspecto, a dose de norgestimato é 0,09 mg. Em ainda outro aspecto, o norgestimato é administrado uma vez por dia.
[0210] Em ainda outro aspecto da invenção, o progestogênio é medroxiprogesterona. Em ainda outro aspecto da invenção, a dose de medroxiprogesterona é 1,5 mg. Em outro aspecto, a dose de medroxiprogesterona é 2,5 mg ou 5 mg. Em ainda outro aspecto, o medroxiprogesterona é administrado uma vez por dia.
[0211] Em ainda outro aspecto da invenção, o progestogênio é drospirenona. Em outro aspecto, a dose de drospirenona é 0,25 mg. Em ainda outro aspecto, a dose de drospirenona é 0,5 mg. Em ainda outro aspecto, o drospirenona é administrado uma vez por dia.
[0212] Em um aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 300 mg administrada duas vezes por dia em combinação com 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretindrona.
[0213] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 300 mg administrada uma ou duas vezes por dia em combinação com 1,0 mg de estradiol e 0,5 mg de acetato de noretindrona.
[0214] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 400 mg administrados uma ou duas vezes ao dia em combinação com 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretindrona.
[0215] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 400 mg administrados uma ou duas vezes ao dia em combinação com 1,0 mg de estradiol e 0,5 mg de acetato de noretindrona.
[0216] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 600 mg administrados uma ou duas vezes ao dia em combinação com 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretindrona.
[0217] Ainda em outro aspecto da invenção, a dose de Elagolix é de 600 mg administrados uma ou duas vezes ao dia em combinação com 1,0 mg de estradiol e 0,5 mg de acetato de noretindrona.
[0218] A administração de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e composições e formulações dos mesmos, podem ser antes, imediatamente antes, durante, imediatamente após ou após a administração dos estrogênios e progestogênios.
[0219] Em uma modalidade da invenção, a dose de Elagolix, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está na faixa de 100 a 800 mg, na faixa de 200 a 600 mg, na faixa de 200 a 400 mg, ou na faixa de 300 a 600 mg. Em outra modalidade da invenção, a dose de um composto de Elagolix ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é cerca de 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg ou 600 mg. A dose pode ser administrada uma ou duas vezes ao dia.
[0220] Ainda em outro aspecto, o ciclo de tratamento consiste na administração diária de Elagolix e administração cíclica de progestogênios em combinação com um estrogênio administrado continuamente. Por exemplo, o ciclo de tratamento é de 3 meses ou 6 meses de administração diária de Elagolix e estrogênios e progestogênios são administrados durante os últimos 12 a 14 dias de cada mês, a fim de imitar o ciclo menstrual normal e induzir episódios regulares de sangramento leve. Ainda em outro aspecto, o ciclo de tratamento compreende a administração diária de Elagolix e estrogênios e a administração cíclica de progestogênios.
[0221] Ainda em um aspecto adicional, o ciclo de tratamento compreende a administração diária de Elagolix e a administração retardada de estrogênios e/ou progestogênios. Por exemplo, o ciclo de tratamento é de 6 meses de administração diária de Elagolix, enquanto estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por 3 a 6 meses. Alternativamente, o ciclo de tratamento é de 12 meses de administração diária de Elagolix, enquanto estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por 3 a 12 meses.
[0222] Certas modalidades desta invenção são descritas aqui. Variações dessas modalidades preferidas podem se tornar evidentes para aqueles versados na técnica após a leitura da descrição anterior. Os inventores esperam que os versados na técnica empreguem tais variações conforme apropriado, e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de outra forma que não conforme especificamente descrito neste documento. Consequentemente, esta invenção inclui todas as modificações e equivalentes do assunto recitado nas reivindicações anexas, conforme permitido pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos acima descritos em todas as variações possíveis dos mesmos é abrangida pela invenção, a menos que indicado de outra forma aqui ou de outra forma claramente contradito pelo contexto.
EXEMPLOS EXEMPLO-1: RESUMO DAS DESCOBERTAS DE EFICÁCIA E SEGURANÇA EM ESTUDOS DE FASE 2 CONCLUÍDOS EM SUJEITOS COM
ENDOMETRIOSE EFICÁCIA
[0223] Seis estudos de Fase 2, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo e/ou controle ativo, grupos paralelos, de doses múltiplas foram concluídos para avaliar elagolix como um tratamento para dor associada à endometriose. A eficácia foi avaliada para dismenorreia (DYS), dor pélvica não menstrual (NMPP), dispareunia e dor pélvica geral com uma variedade de instrumentos.
[0224] Avaliações de eficácia adicionais incluíram qualidade de vida e o uso de analgésicos para controle da dor da endometriose.
[0225] Em todos esses estudos de Fase 2, os critérios de inscrição foram semelhantes e destinavam-se a selecionar mulheres na pré-menopausa com idade entre 18 e 49 anos com endometriose confirmada por inspeção visual
(laparoscopia ou laparotomia dentro de 5 a 8 anos de triagem) que apresentaram endometriose moderada a grave dor associada. As mulheres foram incluídas se tivessem ciclos menstruais regulares e nenhum mioma uterino significativo ou lesões pélvicas.
[0226] Doses diárias totais de elagolix variando de 75 a 250 mg foram avaliadas em uma variedade de instrumentos de dor medindo DYS, NMPP ou dor pélvica geral (incluindo impressão global do paciente de mudança), durante 12 ou 24 semanas de tratamento.
[0227] Coletivamente, esses estudos de Fase 2 mostraram que doses diárias de elagolix de 100 a 250 mg foram associadas a reduções clinicamente significativas na dor associada à endometriose.
[0228] Os estudos também demonstraram que uma dose diária de elagolix de 150 mg teve efeito comparável ao acetato de medroxiprogesterona de depósito subcutâneo (DMPA-SC) em DYS e NMPP, enquanto as doses diárias de elagolix de 150 mg e 250 mg tiveram menos efeito em comparação com leuprorelina.
[0229] Além disso, os sintomas de dispareunia foram reduzidos e as mulheres relataram melhorias nas avaliações da qualidade de vida. O uso geral de analgésicos para controle da dor também diminuiu nos braços de tratamento com elagolix.
[0230] Os efeitos do elagolix no sangramento uterino foram avaliados no programa de endometriose de Fase 2, com uma análise da porcentagem de dias de sangramento por mês de acordo com o relato diário de sangramento em um diário eletrônico (eDiário). Estas análises mostraram que, em geral, os pacientes que tomaram elagolix tiveram menos dias de sangramento por mês em comparação com os pacientes que receberam placebo; os pacientes com 250 mg QD experimentaram menos dias de sangramento em comparação com os pacientes com 150 mg QD. A revisão de gráficos menstruais individuais dos registros diários eletrônicos mostrou que a maioria das receptoras de elagolix experimentou intensidade de sangramento reduzida e frequentemente teve intervalos prolongados entre os episódios de sangramento,
[0231] Alguns sujeitos experimentaram períodos de oligomenorreia com alguma evidência de sangramento irregular também, particularmente com doses mais baixas de elagolix.
SEGURANÇA
[0232] A segurança e tolerabilidade de elagolix em mulheres com endometriose foram avaliadas em 6 estudos de Fase 2 concluídos, incluindo 708 mulheres que receberam pelo menos 1 dose de elagolix. No geral, 475 mulheres receberam elagolix por pelo menos 12 semanas e 278 mulheres por um período de pelo menos 24 semanas. A maioria das mulheres era branca (78,9% a 100%), enquanto aproximadamente 7% eram negras e aproximadamente 4,5% eram hispânicas. A idade média nesses seis estudos de Fase 2 foi de 31 a 33 anos (faixa de 18 a 48 anos) e índice de massa corporal (IMC) médio de 23 a 28 kg/m. No geral, 40% a 70% das mulheres haviam recebido terapia anterior para o tratamento da endometriose, e os anticoncepcionais hormonais eram a classe mais comum de fármacos prescritos para a doença. Além disso, a maioria estava recebendo medicamentos analgésicos (fármacos anti-inflamatórios não esteroides, opioides e/ou outros) antes da inscrição no estudo
[0233] A revisão dos dados de segurança nos estudos de Fase 2 concluídos em mulheres com endometriose indica que o elagolix foi seguro e bem tolerado para todas as doses diárias (100 a 250 mg) que foram avaliadas. A incidência de AEs (4,8%) que levaram a interrupções foi de 4,8%. Os eventos adversos mais comuns observados com elagolix nos conjuntos de análise de 12 e 24 semanas foram enxaqueca e náuseas com uma incidência semelhante à observada com DMPA-SC na análise de 24 semanas. Nenhum desses eventos foi sério e contribuíram para menos de 1% das interrupções do estudo. EXEMPLO 2
[0234] Este exemplo é um ensaio randomizado de Fase 2a, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo (N = 280) com uma duração de tratamento de 3 meses avaliando a segurança e eficácia de Elagolix administrado com ou sem Activella® em mulheres na pré-menopausa com miomas uterinos.
[0235] Ele avalia a segurança e eficácia de 6 doses de Elagolix (100 mg BID, 200 mg BID, 200 mg BID mais dose baixa de Activella® (uma combinação de 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de norteindrona), 300 mg BID, 300 mg BID mais 1,0 mg de Estrace e 200 mg de Prometrium cíclico (coletivamente referidos como “EP”), 400 mg QD e 600 QD) versus placebo (PBO) para reduzir o sangramento uterino associado a miomas uterinos e para reduzir o volume de mioma e o volume uterino em mulheres na pré-menopausa 20 a 49 anos de idade com sangramento menstrual intenso (HMB; perda de sangue> 80 ml por ciclo menstrual). O estudo envolveu as seguintes seis (6) coortes:
[0236] Coorte 1: Elagolix 200 mg BID ou placebo (PBO).
[0237] Coorte 2: Elagolix 300 mg BID ou placebo.
[0238] Coorte 3: Elagolix 200 mg BID mais Activella® em dose baixa (uma combinação de 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de actato de noretindrona).
[0239] Coorte 4: Elagolix 100 mg BID, 400 mg QD ou placebo.
[0240] Coorte 5: Elagolix 600 mg QD.
[0241] Coorte 6: Elagolix 300 mg BID mais estrogênio (1,0 mg de estradiol (Estrace®)) e 200 mg de progesterona (Prometrium® cíclico)) (EP). Estrace® foi administrado diariamente com Elagolix (continuamente) e Prometrium® foi administrado diariamente durante os últimos 12 dias de cada ciclo menstrual de 28 dias (cíclico).
INSCRIÇÃO
[0242] Os dados preliminares incluem 170 mulheres que receberam pelo menos 1 dose de Elagolix. No geral, 152 mulheres receberam Elagolix por pelo menos 2 meses e 127 mulheres receberam Elagolix por 3 meses (duração total do tratamento). A maioria das mulheres é de negras (~ 80%), sendo 19% de brancas. A idade média é de 41,9 anos (variação de 28 a 53) e o índice de massa corporal (IMC) médio é de 30,3 kg/m2.
[0243] As características de inscrição são mostradas na Tabela 1 TABELA 1
[0244] As características da linha de referência são mostradas na Tabela
2. TABELA 2
EFICÁCIA
[0245] Há vários desfechos de eficácia, mas um desfecho composto que consiste em duas avaliações de sangramento foi usado para avaliar uma medida de eficácia. Ele incluiu a porcentagem de sujeitos que alcançaram um volume de perda de sangue menstrual (MBL) de <80 ml no último mês (últimos 28 dias de tratamento), e também alcançou uma redução ≥50% no volume de MBL desde o início até o último mês (últimos 28 dias de tratamento) conforme medido pelo método da Hematina Alcalina (AH). Oitenta e cinco por cento (85%), 97% e 30% dos sujeitos alcançaram o desfecho de avaliação de sangramento composto nos grupos de 200 mg BID, 300 mg BID e placebo, respectivamente (P <0,05 para 200 mg BID versus placebo na coorte 1 e 300 mg BID versus placebo na coorte 2). Oitenta e dois por cento (82%) dos sujeitos no grupo de 200 mg BID + baixa dose de Activella® (baixa dose de Activella® é uma combinação de (uma combinação de 0,5 mg de estradiol e 0,1 mg de acetato de noretindrona) alcançaram este objetivo composto. Com relação aos volumes de mioma e uterino, 63%, 55% e 29% dos sujeitos alcançaram uma redução ≥25% no volume de mioma e 50%, 68% e 9% alcançaram uma redução ≥25% no volume uterino nos 200 mg BID, 300 mg BID e grupos de placebo, respectivamente. No grupo de 200 mg BID + dose baixa, 53% e 42% dos sujeitos alcançaram uma redução ≥ 25% no volume dos miomas e uterino, respectivamente. Medidas de qualidade de vida (QV) também foram determinadas com o uso do questionário “Capacidade de resposta do sintoma de fibroide uterino e questionário de qualidade de vida relacionada à saúde” (UFS-QOL) (Harding, Gale, Coyne Karin S., Thompson Christine L., Spies James B, United BioSource Corporation, 7101 Wisconsin Avenue, Suite 600, Bethesda, MD, 20814, EUA, Health and Quality Life Outcomes, 2008, 6, página 99).
[0246] Os resultados estão resumidos nas Figuras 1 a 5, bem como nas Tabelas 3 e 4 abaixo.
[0247] Tabela 3: Perda de sangue menstrual total durante o período de tratamento medida pelo método da Hematina Alcalina (AH) (consultar também a Figura 2). TABELA 3
[0248] Tabela 4: Perda de sangue menstrual média (MBL) durante o período de tratamento medida pelo método de Hematina Alcalina (AH) TABELA 4:
[0249] Os resultados nas Tabelas 3 e 4 e Figuras 1 a 3 mostram que Elagolix 300 mg BID sem terapia complementar fornece a inibição máxima do sangramento (a maioria das mulheres atingiu amenorreia). Elagolix 400 mg QD e 600 mg QD foram ligeiramente menos eficazes neste aspecto. No entanto, essas doses foram associadas a uma porcentagem relativamente alta de ondas de calor (50 a 62,5% das mulheres relataram um evento adverso de ondas de calor). Elagolix 200 mg mais Activella® em baixa dosagem (0,5 mg E2/0,1 mg NETA) e elagolix 300 mg BID mais regime EP cíclico (1 mg E2/200 mg de progesterona nos últimos 12 dias do ciclo) restauraram o HMB aos níveis normais. Ambos os regimes de adição reduziram a taxa de ondas de calor em aproximadamente 50%.
[0250] A Figura 4 mostra que todos os tratamentos com Elagolix (com e sem terapia complementar) reduziram os volumes uterino e de mioma em 3 meses e o Elagolix 300 mg BID mostrou os efeitos mais fortes. Além disso, ambos os regimes de terapia suplementar não reduziram substancialmente os efeitos do Elagolix na redução do volume. A Figura 5 mostra que todos os tratamentos com Elagolix (com ou sem terapia complementar) mostraram uma melhoria nas medidas de qualidade de vida (QV) em comparação com o placebo EXEMPLO A-1: EFICÁCIA E SEGURANÇA DE ELAGOLIX EM UM
SUBGRUPO DE MULHERES COM MIOMAS UTERINOS E ADENOMIOSE NÃO DOMINANTE
[0251] A adenomiose é uma doença dependente de estrogênio do crescimento benigno do tecido endometrial dentro do tecido muscular uterino e está associada a sangramento menstrual intenso (HMB) e dismenorreia. A adenomiose ocorre quando o tecido endometrial, que normalmente reveste o útero, existe dentro e cresce na parede muscular do útero. O tecido endometrial deslocado continua a agir normalmente — engrossando, quebrando e sangrando — durante cada ciclo menstrual. Podem ocorrer aumento do útero e menstruações intensas e dolorosas. Os sintomas geralmente começam tarde na idade fértil, após o nascimento dos filhos. A causa da adenomiose permanece desconhecida, mas a doença geralmente desaparece após a menopausa. Para mulheres que sentem desconforto severo devido à adenomiose, certos tratamentos podem ajudar, mas a histerectomia é a única cura. Às vezes, a adenomiose é silenciosa - não causando sinais ou sintomas - ou apenas um pouco desconfortável. Em outros casos, a adenomiose pode causar: sangramento menstrual intenso ou prolongado, cãibras fortes ou agudas, dor pélvica semelhante a uma facada durante a menstruação (dismenorreia), cólicas menstruais que duram durante todo o período e pioram à medida que envelhece, dor durante a relação sexual e coágulos sanguíneos que passam durante a menstruação.
[0252] Foi realizada uma análise da eficácia e segurança de elagolix em um subgrupo de mulheres com UF e adenomiose.
[0253] Pacientes e Métodos: Um ensaio clínico de 6 meses, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, 2 coortes, fase 2b avaliando a segurança e eficácia de elagolix (Coorte 1, 300 mg duas vezes ao dia [BID] e Coorte 2, 600 mg uma vez diariamente [QD]), elagolix com 0,5 mg de estradiol (E2)/0,1 mg de acetato de noretindrona (NETA) e elagolix com 1,0 mg E2/0,5 mg de NETA em mulheres na pré-menopausa com HMB (≥80ml/mês) e UF. Elagolix estudado neste ensaio clínico compreendeu o sal de sódio do Composto A.
[0254] Todos os sujeitos foram avaliados com ultrassom e um subconjunto se ofereceu para ser avaliado também por ressonância magnética. As mulheres foram excluídas do estudo se apresentassem evidências de adenomiose difusa ou segmentar como afecção dominante (>50% do miométrio por ultrassom/ressonância magnética). A eficácia e a segurança foram avaliadas post hoc em um subgrupo de mulheres que haviam confirmado adenomiose não dominante (ultrassom/ressonância magnética) no início do estudo. A perda de sangue menstrual (MBL) foi quantificada a partir de produtos sanitários (hematina alcalina). O desfecho primário composto foi a proporção de mulheres que tiveram uma redução ≥50% da linha de referência no HMB e <80 ml MBL nos últimos 28 dias de tratamento. Os eventos adversos (AEs) foram registrados.
[0255] Resultados: Das 567 mulheres tratadas no estudo, 86 mulheres (15%; Coorte 1, n = 32; Coorte 2, n = 54) tinham adenomiose confirmada
(ultrassom e/ou RNM). A maioria (72%) das mulheres com adenomiose confirmada eram negras e 87% tinham um IMC ≥25 no início do estudo. A proporção de mulheres na Coorte 1 que tiveram uma redução ≥50% da linha de referência no HMB e perda de sangue menstrual (MBL) <80ml nos últimos 28 dias de tratamento foi de 40% para placebo (n = 10), 80% para elagolix 300mg BID (n = 5), 83% para elagolix 300 mg BID com 0,5 mg E2/0,1 mg NETA (n = 12) e 100% para elagolix 300 mg BID com 1,0 mg E2/0,5 mg NETA (n = 5); e na Coorte 2, 13% para placebo (n = 16), 92% para elagolix 600mg QD (n = 13), 93% para elagolix 600mg QD com 0,5mg E2/0,1mg NETA (n = 14) e 89% para elagolix 600 mg QD com 1,0 mg E2/0,5 mg NETA (n = 9). Pelo menos 1 AE, relacionado ou não ao fármaco do estudo, foi relatado em 90 % do grupo de placebo (n = 10) e 77% dos grupos tratados com elagolix (n = 22) na Coorte 1 e 88% do grupo de placebo (n = 16) e 67% dos grupos tratados com elagolix (n = 38) na Coorte 2. EXEMPLO A-2: SEGURANÇA E EFICÁCIA DE ELAGOLIX EM
MULHERES COM ADENOMIOSE SINTOMÁTICA
[0256] A segurança, eficácia e tolerabilidade de elagolix 300 mg BID em combinação com E2/NETA (estradiol 1 mg/acetato de noretindrona 0,5 mg QD), versus Placebo em mulheres na pré-menopausa de 18 a 51 anos de idade com adenomiose sintomática serão avaliadas em um ensaio clínico.
[0257] Prevê-se que Elagolix 300 mg BID equivalente com tratamento complementar reduza a hemorragia menstrual intensa (HMB) e a dor pélvica em mulheres com adenomiose sintomática. Outras doses de terapia complementar e elagolix, conforme descrito anteriormente, também podem ser usadas para o tratamento da adenomiose sintomática.
[0258] Vários aspectos da avaliação em que elagolix pode ser considerado eficaz e seguro podem incluir o seguinte:
[0259] Redução no sangramento menstrual intenso para <80 ml/mês com uma redução >50% da linha de referência na perda de sangue menstrual (MBL) no mês 6;
[0260] Uma diminuição clinicamente significativa (definida como >30% de redução da linha de referência) na dor pélvica no mês 3. Esta avaliação levará outros comedicamentos, como analgésicos em consideração também;
[0261] Redução no sangramento menstrual intenso para <80 ml/mês com uma redução >50% da linha de referência em MBL no mês 3;
[0262] Redução do sangramento menstrual intenso para <80 ml/mês com uma redução >50% da linha de referência em MBL no mês 12;
[0263] Uma diminuição clinicamente significativa (definida como redução de >30%) da linha de referência na dor pélvica no mês 6. Esta avaliação levará outros comedicamentos, como analgésicos em consideração também;
[0264] Alteração média do volume de MBL da linha de referência vs placebo;
[0265] Supressão do sangramento conforme definido por amenorreia +/- manchas;
[0266] Supressão de cólicas menstruais que perduram durante todo o período menstrual;
[0267] Redução da dor durante a relação sexual; ou
[0268] Redução de coágulos sanguíneos que passam durante o período menstrual.
[0269] As avaliações de segurança podem incluir exame físico, sinais vitais, avaliações endometriais (espessura endometrial e biópsia), ultrassom pélvico [TAU (Ultrassom transabdominal)/TVU (Ultrassom Transvaginal)], exames laboratoriais clínicos e monitoramento de eventos adversos. EXEMPLO A-3: SEGURANÇA E EFICÁCIA DE ELAGOLIX EM AFECÇÕES RELACIONADAS COM ENDOMETRIOSE.
[0270] (I) ELAGOLIX é um antagonista do receptor de GnRH de pequena molécula não peptídica, não peptídico, de ação curta, que bloqueia a sinalização endógena de GnRH ligando-se competitivamente a receptores de GnRH na glândula pituitária. A administração de ELAGOLIX resulta na supressão dependente de dose dos níveis do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo-estimulante (FSH), levando à diminuição dos níveis sanguíneos dos hormônios sexuais ovarianos, estradiol e progesterona. A supressão de LH e FSH começa poucas horas após a administração e é prontamente reversível com a interrupção de ELAGOLIX. FARMACODINÂMICA: EFEITO NA OVULAÇÃO E ESTRADIOL
[0271] Durante o curso de um estudo de ciclo menstrual de 3 em mulheres saudáveis, ELAGOLIX 150 mg QD e 200 mg BID resultou em uma taxa de ovulação de aproximadamente 50% e 32%, respectivamente. Nos estudos de Fase 3 em mulheres com endometriose, foi observada supressão parcial do estradiol para aproximadamente 50 pg/ml para ELAGOLIX 150 mg QD, enquanto a supressão quase total do estradiol para aproximadamente 12 pg/ml foi observada após o tratamento com ELAGOLIX 200 mg BID.
EFEITO DE ELAGOLIX NO INTERVALO QT
[0272] ELAGOLIX não prolonga o intervalo QTc. O efeito de elagolix (até
1.200 mg) no intervalo QTc foi avaliado em um estudo QT completo controlado com ativo (moxifloxacina 400 mg). De 17 a 23 vezes (em relação aos regimes de 200 mg BID e 150 mg QD, respectivamente) das concentrações terapêuticas de elagolix, o elagolix não prolongou o intervalo QTc.
[0273] (II) As propriedades farmacocinéticas de ELAGOLIX em sujeitos saudáveis são fornecidas na Tabela A-1. Os parâmetros farmacocinéticos do estado estacionário são apresentados na Tabela A-2. TABELA A-1. PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS DE ELAGOLIX
EM SUJEITOS SAUDÁVEIS
TABELA A-2. PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS MÉDIOS (% CV)
DE ESTADO ESTÁVEL DE ELAGOLIX (III) FARMACOCINÉTICA EM POPULAÇÕES ESPECÍFICAS INSUFICIÊNCIA RENAL
[0274] As exposições a Elagolix (Cmax e AUC) não são alteradas por insuficiência renal. As exposições médias são semelhantes para mulheres com doença renal moderada a grave ou em estágio final (incluindo mulheres em diálise) em comparação com mulheres com função renal normal. (b) INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA
[0275] As exposições a Elagolix (Cmáx e AUC) são semelhantes entre mulheres com função hepática normal e mulheres com insuficiência hepática leve. As exposições a Elagolix em mulheres com insuficiência hepática moderada e grave são aproximadamente 3 e 7 vezes, respectivamente, das exposições de mulheres com função hepática normal. (IV) ESTUDOS DE INTERAÇÃO DE FÁRMACO
[0276] Os estudos de interação de fármaco foram realizados com ELAGOLIX e outros fármacos que podem ser coadministrados e com fármacos comumente usados como sondas para interações farmacocinéticas. Tabelas A- 3 e A-4 resumem os efeitos farmacocinéticos quando elagolix foi administrado concomitantemente com outros fármacos que mostraram alterações potencialmente relevantes do ponto de vista clínico. TABELA A-3. INTERAÇÕES DE FÁRMACO: ALTERAÇÃO NOS
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DE ELAGOLIX NA PRESENÇA DE
FÁRMACO COADMINISTRADO TABELA A-4. INTERAÇÕES DE FÁRMACO: ALTERAÇÃO NOS
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DO FÁRMACO COADMINISTRADO NA PRESENÇA DE ELAGOLIX (V) INTERAÇÕES DE FÁRMACO POTENCIAL PARA ELAGOLIX AFETAR OUTROS FÁRMACOS
[0277] Elagolix é um indutor fraco a moderado da enzima citocromo P450 (CYP) 3A. A coadministração com ELAGOLIX pode diminuir a concentração plasmática de fármacos que são substratos do CYP3A.
[0278] Elagolix é um inibidor da glicoproteína P do transportador de efluxo (P-gp) a 200 mg BID ou superior, como 300 mg BID ou 400 mg QD ou 600 mg QD. A coadministração com ELAGOLIX 200 mg BID pode aumentar a concentração plasmática de fármacos que são substratos da gp-P. (b) POTENCIAL PARA OUTROS FÁRMACOS DROGAS AFETAREM
ELAGOLIX
[0279] Elagolix é um substrato de CYP3A, P-gp e polipeptídeo transportador de ânion orgânico (OATP) 1B1. Não são esperadas interações clinicamente significativas quando ELAGOLIX é administrado concomitantemente com fármacos que inibem o CYP3A ou a P-gp.
[0280] A administração concomitante de ELAGOLIX com fármacos que induzem o CYP3A pode diminuir as concentrações plasmáticas de elagolix.
[0281] A coadministração de ELAGOLIX com fármacos que inibem OATP1B1 pode aumentar as concentrações plasmáticas de elagolix. O uso de inibidores potentes de OATP1B1 não é recomendado com o regime ELAGOLIX 200 mg BID. (c) INTERAÇÕES DE FÁRMACO ESTABELECIDAS OU OUTRAS
POTENCIAIS
[0282] A Tabela A-5 fornece o efeito da coadministração de ELAGOLIX nas concentrações de fármacos concomitantes e o efeito dos fármacos concomitantes no elagolix. TABELA A-5. INTERAÇÕES DE FÁRMACO ESTABELECIDAS COM
BASE EM ENSAIOS DE INTERAÇÃO DE FÁRMACO
[0283] Consultar Farmacologia Clínica, Tabelas A-3 e A-4.
[0284] A direção da seta indica a direção da mudança na AUC (↑ = aumento, ↓ = diminuição).
(d) FÁRMACOS SEM INTERAÇÕES CLINICAMENTE
SIGNIFICATIVAS OBSERVADAS COM ELAGOLIX
[0285] Não é necessário ajuste de dose quando ELAGOLIX é coadministrado com os seguintes medicamentos: cetoconazol, fluconazol, sertralina e noretindrona ou outros anticoncepcionais com apenas progestina. (VI) TOXICOLOGIA NÃO CLÍNICA
CARCINOGÊNESE
[0286] Os estudos de carcinogenicidade de 2 anos (conduzidos em camundongos e ratos) não revelaram aumento nos tumores em camundongos em qualquer dose, mas um aumento nos tumores da tireoide (machos e fêmeas) e do fígado (somente machos) ocorreu em ratos com a dose alta (margem de segurança de 13 vezes com relação a 200 mg BID em mulheres). Os tumores de rato foram identificados como sendo específicos da espécie e de relevância insignificante para os humanos. Essa conclusão é baseada em um estudo investigativo relacionado aos efeitos hepáticos e tireoidianos de acompanhamento realizado para documentar a possibilidade de que os tumores da tireoide e do fígado podem ser específicos de ratos e ocorreram por meio da indução de enzimas metabolizadoras de fármacos hepáticos em altas doses. (b) MUTAGÊNESE
[0287] Os estudos de mutagenicidade foram realizados com elagolix com o uso de sistemas de ensaio in vitro e in vivo. Esses estudos não forneceram evidências de potencial mutagênico ou clastogênico. (c) DIMINUIÇÃO DA FERTILIDADE
[0288] Os efeitos na fertilidade e órgãos reprodutivos foram avaliados em estudos com ratos e macacos que alcançaram concentrações plasmáticas menores do que a AUC em MRHD para ratos e aproximadamente 0,28 a 9,9 vezes em macacos, quando ajustados para a diferença de espécies na afinidade de ligação ao receptor GnRH. Em ratos, não houve efeito em um estudo de fertilidade (doses 50, 150, 300 mg/kg/dia), mas involução e uma diminuição nos corpos lúteos nos ovários foram observados em um estudo de dose repetida
(doses 600, 800 mg/kg/dia). Em um estudo de dose repetida em macacos (75, 150, 300 e 600 mg/kg/dia), uma atrofia reversível dos órgãos reprodutivos (colo do útero, útero e vagina) foi observada em todas as doses. Com base nas ações farmacológicas de elagolix em humanos, pode-se esperar um efeito reversível na fertilidade em mulheres. (VII) ESTUDOS CLÍNICOS
[0289] A eficácia de ELAGOLIX 150 mg QD e 200 mg BID no tratamento da endometriose com dor associada foi demonstrada em dois estudos internacionais duplo-cegos, controlados com placebo em 1.686 mulheres na pré- menopausa (Estudo EM-I e EM-II), e dois estudos de extensão cegos não controlados (Estudo EM-III e EM-IV). Cada estudo controlado com placebo avaliou a redução da dor associada à endometriose ao longo de 6 meses de tratamento. Mais de 75 por cento das mulheres que completaram o Estudo EM- I e EM-II se inscreveram nos estudos de extensão por um período de tratamento adicional de 6 meses. Os sujeitos foram acompanhados por até 12 meses após o tratamento.
REDUÇÃO DA DOR
[0290] Os desfechos de eficácia coprimária foram a proporção de respondentes para dismenorreia e dor pélvica não relacionada à menstruação (também conhecida como dor pélvica não menstrual [NMPP]) no mês 3 em comparação com o placebo. A análise primária avaliou independentemente esses desfechos usando um diário que pedia aos pacientes para avaliar sua dor e seu impacto em suas atividades diárias, nas 24 horas anteriores. A Escala Diária de Impacto da Dor na Endometriose, consistia em níveis de dor relatados pelo paciente de Nenhum, Leve, Moderado ou Grave (correlacionando com pontuação de 0 a 3, respectivamente) e incluía um componente funcional para cada pontuação.
[0291] As mulheres foram definidas como respondentes se experimentaram uma redução clinicamente significativa na dismenorreia e/ou
NMPP sem aumento do uso de analgésicos para a dor associada à endometriose.
[0292] Uma proporção mais elevada de mulheres tratadas com ELAGOLIX 150 mg QD ou 200 mg BID responderam à dismenorreia e NMPP versus placebo de uma forma dependente da dose no Mês 3. A persistência da eficácia foi observada até o mês 6 [consultar Tabela A-6].
[0293] A dispareunia foi avaliada como um desfecho secundário usando a Escala Diária de Impacto da Dor na Endometriose.
[0294] Uma proporção maior de mulheres tratadas com ELAGOLIX 200 mg BID relatou redução clinicamente significativa da dispareunia em comparação com o placebo no mês 3 ao mês 6. TABELA A-6. PROPORÇÃO E NÚMERO DE RESPONDENTES† PARA DISMENORREIA, DOR PÉLVICA NÃO MENSTRUAL E DISPAREUNIA NO MÊS 3 E NO MÊS 6 NOS ESTUDOS EM-I E EM-II, USANDO A ESCALA DIÁRIA
DE IMPACTO DA DOR NA ENDOMETRIOSE
[0295] Ambos os grupos de tratamento com ELAGOLIX mostraram diminuições médias da Linha de referência nas pontuações de dismenorreia que foram estatisticamente significativamente maiores do que o placebo começando no mês 1 e persistiram até o mês 6.
[0296] As mulheres nesses estudos também forneceram uma autoavaliação diária de sua dor na endometriose usando a Escala de Avaliação Numérica (NRS), em uma escala que varia de 0 (sem dor) a 10 (pior dor de todas). Mulheres tomando ELAGOLIX 150 mg QD e 200 mg BID relataram uma redução estatisticamente significativa (p <0,001) nas pontuações NRS em comparação com o placebo no mês 3 e no mês 6.
[0297] Nos dois estudos de extensão cegos EM-III e EM-IV, onde os pacientes que estavam originalmente em ELAGOLIX nos estudos controlados EM-I e EM-II foram mantidos em suas doses, a durabilidade da melhora na dismenorreia, NMPP e dispareunia foi demonstrado por um total de 12 meses. No estudo EM-IV, a eficácia manteve-se quando ELAGOLIX foi administrado com e sem alimentos.
[0298] Os resultados dos parâmetros de eficácia do Estudo EM-II foram consistentes com os observados no Estudo EM-I. (b) REDUÇÃO DO USO DE ANALGÉSICOS
[0299] Nestes estudos, as mulheres que tomaram ELAGOLIX 200 mg BID reduziram a quantidade de medicamento de resgate opioide (hidrocodona com acetaminofeno) ou naproxeno, usado para tratar a dor associada à endometriose, em comparação com a quantidade necessária na linha de referência. Além disso, houve uma redução significativa na porcentagem de dias por mês do uso do medicamento de resgate com opioide ou naproxeno para mulheres que tomaram ELAGOLIX 200 mg BID em comparação com mulheres que tomaram placebo. Estes efeitos foram observados de forma menos consistente em mulheres que tomaram ELAGOLIX 150 mg QD. Consultar a Figura A-5. Em comparação com o placebo, o grupo de 200 mg de elagolix BID teve uma diminuição significativa da linha de referência na mudança percentual da média das pílulas de opioides diárias nos meses 3 a 6. A redução da dor pode ser refletida pela redução da medicação para a dor, como opioides prescritos ou agentes anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) que podem ser prescritos ou encontrados sem receita, por exemplo, naproxeno ou acetaminofeno. Também se espera que 150 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia reduza a ingestão de analgésicos e mostre redução da dor, da mesma forma que doses de 300 mg sejam tomadas uma vez ao dia ou duas vezes ao dia, também devem reduzir a ingestão de analgésicos e mostrar redução na dor. Nesta análise combinada do uso de analgésico de resgate em dois estudos de fase 3, em comparação com o placebo: (1) ambas as doses de elagolix 150 QD e 200 BID mostraram uma redução significativa na porcentagem de dias em que o medicamento opioide de resgate foi tomado; (2) A dose de elagolix de 200 mg BID mostrou uma redução significativa na porcentagem média da contagem de comprimidos diários; (3) menos mulheres em cada grupo de elagolix tiveram aumentos na dose de opioide e mais mulheres tiveram uma dose de opioide diminuída ou estável.
[0300] Em EM-1 e EM-2, 59% e 60% dos pacientes usaram um analgésico de resgate opioide para a dor no início do estudo. Os analgésicos opioides de resgate usados no início do estudo foram predominantemente hidrocodona/acetaminofeno (HC/APAP) e codeína/APAP em dosagens de 5/300 a 325mg e 30/300 a 500mg. Em EM-1, de todos os pacientes em um opioide na linha de referência, 98% e 2% estavam em HC/APAP e codeína/APAP, respectivamente. No EM-2, de todos os pacientes em opioide na linha de referência, 50% estavam em HC/APAP, 16% estavam em codeína/APAP, 3% estavam em codeína e 32% estavam em tramadol/APAP. (c) EFEITOS NOS PADRÕES DE SANGRAMENTO
EFEITOS NOS PADRÕES DE SANGRAMENTO MENSTRUAL
[0301] Os efeitos do elagolix no sangramento menstrual foram avaliados por até 12 meses usando um diário eletrônico onde os sujeitos classificaram seu fluxo de sangramento menstrual (se presente nas últimas 24 horas) como manchado, leve, médio ou intenso. Elagolix conduziu a uma redução dependente da dose no número médio de hemorragias e dias de sangramento e na intensidade da hemorragia nos sujeitos que relataram sangramento menstrual. TABELA B-3: MÉDIA DE DIAS DE SANGRAMENTO/MANCHA E PONTUAÇÕES MÉDIAS DE INTENSIDADE NO MÊS 3
[0302] Elagolix também demonstrou um aumento dependente da dose na percentagem de mulheres com amenorreia (definida como ausência de hemorragia ou manchas num intervalo de 56 dias) durante o período de tratamento. A incidência de amenorreia durante os primeiros seis meses de tratamento variou de 6 a 17% para elagolix 150 mg uma vez ao dia, 13 a 52% para elagolix 200 mg duas vezes ao dia e menos de 1% para o placebo. Durante os segundos 6 meses de tratamento, a incidência de amenorreia variou de 11 a 15% para elagolix 150 mg uma vez ao dia e 46 a 57% para elagolix 200 mg duas vezes ao dia.
[0303] Após 6 meses de terapia com elagolix 150 mg uma vez ao dia, a retomada da menstruação após a interrupção foi relatada por 59%, 87% e 95% das mulheres em 1, 2 e 6 meses, respectivamente. Após 6 meses de terapia com elagolix 200 mg duas vezes ao dia, a retomada da menstruação após a interrupção do tratamento foi relatada por 60%, 88% e 97% das mulheres em 1, 2 e 6 meses, respectivamente.
[0304] Após 12 meses de terapia com elagolix 150 mg uma vez ao dia, a retomada da menstruação após a interrupção do tratamento foi relatada por 77%, 95% e 98% das mulheres em 1, 2 e 6 meses, respectivamente. Após 12 meses de terapia com elagolix 200 mg duas vezes ao dia, a retomada da menstruação após a interrupção do tratamento foi relatada por 55%, 91% e 96% das mulheres em 1, 2 e 6 meses, respectivamente. (VII) LACTAÇÃO
[0305] Resumo do risco: Não foram realizados estudos em humanos para avaliar o impacto de ELAGOLIX na produção de leite, sua presença no leite materno ou seus efeitos na criança amamentada. Não se sabe se ELAGOLIX e seus metabólitos estando presentes no leite materno humano afetam a produção de leite humano ou têm efeitos no lactente.
[0306] (a) Em ratos, o elagolix é secretado minimamente através do leite.
[0307] Os benefícios da amamentação para o desenvolvimento e a saúde devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de ELAGOLIX e quaisquer potenciais efeitos adversos de ELAGOLIX na criança amamentada. (b) Dados: dados animais
[0308] As ratas grávidas receberam dieta contendo elagolix durante os períodos de gestação e lactação para atingir uma dose diária de elagolix de 400 mg/kg. Durante a amamentação, as mães e ninhadas foram divididas em grupos de alimentação restrita e não restrita para determinar se elagolix foi secretado no leite materno. Nos dias pós-natal 10 e 20, as concentrações plasmáticas de elagolix em filhotes das ninhadas com alimentação restrita não foram mensuráveis. Em cachorros do grupo de alimentação não restrita, as concentrações plasmáticas de elagolix foram mensuráveis e aproximadamente 1% das concentrações plasmáticas da mãe. O uso de concentrações plasmáticas em filhotes como substituto da exposição via lactação, elagolix é considerado minimamente secretado no leite.
(IX) REAÇÕES ADVERSAS EXPERIÊNCIA EM ENSAIOS CLÍNICOS
[0309] Como os ensaios clínicos são conduzidos em afecções amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser comparadas diretamente às taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
[0310] A segurança de ELAGOLIX foi avaliada em dois estudos clínicos controlados com placebo de seis meses (Estudo EM-I e Estudo EM-II) nos quais um total de 952 mulheres foram tratadas com 150 mg QD ou 200 mg BID. A faixa etária da população era de 18 a 49 anos. Mulheres que completaram seis meses de tratamento e preencheram os critérios de elegibilidade continuaram o tratamento em dois estudos de extensão de seis meses cegos, por uma duração total de tratamento de até 12 meses. (b) REAÇÕES ADVERSAS (>1%) QUE LEVAM À DESCONTINUAÇÃO
DO ESTUDO
[0311] Nos dois estudos controlados (EM-I e EM-II), 5,5% dos pacientes tratados com ELAGOLIX 150 mg QD e 9,6% dos pacientes tratados com ELAGOLIX 200 mg BID interromperam a terapia devido a reações adversas. As interrupções para ambas as formas farmacêuticas foram mais comumente devido a ondas de calor (0,8% e 2,5%) e náuseas (0,8% e 1,5%). A maioria das interrupções devido a ondas de calor e náuseas ocorreu nos primeiros 2 meses de terapia. Nenhuma mulher interrompeu o tratamento com ELAGOLIX 150 mg QD para ondas de calor durante o estudo de extensão após recebê-lo por 6 meses no estudo controlado. (c) REAÇÕES ADVERSAS COMUNS:
[0312] As reações adversas notificadas em ≥5% das mulheres nos dois estudos controlados com placebo em qualquer grupo de dose de ELAGOLIX e com uma frequência superior à do placebo são observadas na seguinte tabela A-7.
TABELA A-7. PORCENTAGEM DE PACIENTES EM ESTUDOS EM-I E EM-II COM REAÇÕES ADVERSAS EMERGENTES DE TRATAMENTO OCORRENDO EM PELO MENOS 5% DOS PACIENTES (NO GRUPO DE DOSE ELAGOLIX) E MAIOR QUE O PLACEBO
[0313] Nos estudos de extensão, o perfil de reações adversas foi semelhante ao observado em estudos controlados com placebo, conforme observado na Tabela A-7. (d) REAÇÕES ADVERSAS MENOS COMUNS:
[0314] Em EM-I e EM-II, as reações adversas relatadas em ≥3% e <5% em qualquer grupo de dose de ELAGOLIX e maior do que o placebo incluíram:
[0315] Investigações: aumento de peso;
[0316] Transtornos psiquiátricos: depressão, irritabilidade, diminuição da libido, alterações de humor;
[0317] Doenças gastrointestinais: diarreia, dor abdominal, prisão de ventre;
[0318] Distúrbios do sistema nervoso: tontura; ou
[0319] Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo: suores noturnos.
[0320] Os eventos de ondas de calor foram dependentes da dose e a maioria foi avaliada como ligeira a moderada. Todos os outros eventos adversos foram comparáveis entre as duas doses de ELAGOLIX. A adição de terapia de reposição hormonal de baixa dosagem pode reduzir a ocorrência de sintomas associados à redução do estrogênio, como ondas de calor. (e) ALTERAÇÕES NA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA
[0321] Nos estudos clínicos controlados por placebo e de extensão, BMD foi medida por DXA. Os dados de BMD da coluna lombar desses estudos são apresentados na Tabela A-8. As alterações observadas na BMD em outros locais anatômicos (colo femoral, quadril total) foram geralmente menores do que a coluna lombar. TABELA A-8. ALTERAÇÃO DA PORCENTAGEM MÉDIA DA LINHA DE
REFERÊNCIA NA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA E PORCENTAGEM DE SUJEITOS COM PONTUAÇÃO Z ≤-1,5 DA COLUNA LOMBAR
[0322] Após 12 meses de tratamento com ELAGOLIX, nenhum paciente com a dose diária de 150 mg e menos de 1% dos pacientes com a dose de 200 mg BID teve uma pontuação Z abaixo do limite inferior normal de -2,0. Em ambos os grupos de tratamento com ELAGOLIX, houve recuperação progressiva da DMO em três locais de DXA: coluna lombar, quadril total e colo do fêmur nos meses 6 e 12 pós-tratamento.
[0323] A análise adicional da modelagem de exposição-resposta mostra que para ELAGOLIX 150 mg QD, a média prevista (IC de 95%) pontuação Z é 0,23 (0,01 a 0,45) e 0,18 (-0,04 a 0,40) nos meses 12 e 24, respectivamente. O modelo prevê que em sujeitos que iniciam o tratamento com ELAGOLIX 150 mg QD por 3 meses, em seguida, aumentam a dose para 200 mg BID, a pontuação Z média prevista (IC 95%) é 0,23 (-0,01 a 0,47) e 0,11 (-0,13 a 0,36) nos meses 6 e 12, respectivamente.
(f) MUDANÇAS NOS VALORES LABORATORIAIS DURANTE O
TRATAMENTO LIPÍDIOS
[0324] Enquanto aumentos dependentes da dose no colesterol total, colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) e triglicerídeos foram observados durante o tratamento com ELAGOLIX, esses valores permaneceram geralmente dentro da faixa normal.
[0325] Os aumentos de lipídios ocorreram tipicamente 1 a 2 meses após o início da terapêutica com ELAGOLIX e permaneceram estáveis a partir de então durante 12 meses. Os níveis elevados de lipídios voltaram à linha de referência um mês após a interrupção do tratamento.
[0326] O aumento médio da linha de referência do pré-tratamento em LDL-C foi de 5,25 mg/dl para 150 mg QD e 13,10 mg/dl para 200 mg BID. O aumento médio desde a linha de referência do pré-tratamento em HDL-C foi de 2,24 mg/dl para 150 mg QD e 4,16 mg/dl para 200 mg BID. O aumento médio da linha de referência do pré-tratamento em triglicerídeos foi de 0,42 mg/dl para 150 mg QD e 11,08 mg/dl para 200 mg BID após o tratamento de 6 meses com ELAGOLIX.
[0327] As alterações nas proporções lipídicas foram mínimas devido aos aumentos de LDL-C e HDL-C.
[0328] Os perfis lipídicos devem ser avaliados e gerenciados de acordo com as diretrizes atuais da prática clínica.
SEGURANÇA ENDOMETRIAL
[0329] As biópsias endometriais foram realizadas em sujeitos no Estudo EM-I e sua extensão no mês 6 e mês 12. Os resultados indicam uma diminuição dependente da dose nos padrões de biópsia proliferativa e secretora e um aumento nos padrões de biópsia quiescentes/minimamente estimulados. Não houve descobertas anormais de biópsia pós-linha de referência, como hiperplasia endometrial ou câncer.
[0330] Com base na ultrassonografia transvaginal, durante o curso de um estudo de ciclo menstrual de 3 em mulheres saudáveis, ELAGOLIX 150 mg QD e 200 mg BID resultou em uma diminuição dependente da dose na espessura endometrial média em comparação com os valores pré-tratamento. (X) DIMINUIÇÃO DA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA
[0331] ELAGOLIX reduz os níveis de estradiol sérico de uma forma dependente da dose, que também pode estar associada a uma diminuição dependente da dose na densidade mineral óssea (DMO). Há recuperação progressiva da DMO em 6 e 12 meses após a interrupção do tratamento [consultar Reações adversas (6,1)].
[0332] Avaliação de BMD por absorciometria de raio x de dupla energia (DXA) após 12 meses de uso contínuo. Suspensão do ELAGOLIX se a pontuação Z de BMD for inferior a -2,0 até que BMD esteja na faixa apropriada para a idade.
[0333] Se o uso de ELAGOLIX continuar por mais de 12 meses, é recomendado que a BMD seja avaliada conforme clinicamente indicado. A perda de BMD em mulheres na pré-menopausa deve ser considerada na avaliação de benefício/risco para mulheres recebendo ELAGOLIX para uso contínuo a longo prazo.
[0334] Consideração da avaliação da BMD mais cedo do que anualmente em pacientes com maior risco de baixa BMD. Os fatores de risco incluem: tomar ELAGOLIX 200 mg duas vezes ao dia, uma pontuação Z de menos de -2,0 após um curso anterior de tratamento com ELAGOLIX, uso prévio de agonistas de GnRH, doença óssea metabólica, uso crônico de álcool e/ou tabaco, anorexia nervosa, forte histórico familiar de osteoporose ou uso crônico de fármacos que podem reduzir a massa óssea, como anticonvulsivantes ou corticosteroides.
[0335] Embora não existam estudos que indiquem se o cálcio e a vitamina D podem diminuir a perda de BMD em mulheres usando ELAGOLIX, todos os pacientes devem ter ingestão adequada de cálcio e vitamina D.
[0336] Estudos clínicos com análogos de GnRH ou ELAGOLIX (em outras populações) sugerem que o uso de terapia hormonal de baixa dosagem (estrogênios/progestinas ou acetato de noretindrona) pode ser eficaz na redução da perda mineral óssea que ocorre com esses agentes isoladamente. (XI) DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO
INFORMAÇÕES DE DOSAGEM
[0337] ELAGOLIX estará disponível em comprimidos de 150 mg (uma vez ao dia, QD) ou comprimidos de 200 mg (duas vezes ao dia, BID), 150 mg BID, 300 mg BID ou 400 mg QD ou 600 mg QD para serem tomados por via oral com ou sem alimentos. (b) RECOMENDAÇÃO DE DOSAGEM
[0338] Com base na gravidade dos sintomas e objetivos do tratamento, uso da menor dose eficaz [consultar Estudos Clínicos (VII)]. O tratamento com ELAGOLIX pode ser iniciado a qualquer momento durante o ciclo menstrual da paciente. TABELA B-1. EM UMA MODALIDADE, A DOSAGEM RECOMENDADA
E A DURAÇÃO DE USO
[0339] Não é necessário ajuste posológico de elagolix em mulheres com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A).
[0340] Em comparação com mulheres com função hepática normal, aquelas com insuficiência hepática moderada tiveram exposições ao elagolix aproximadamente 3 vezes maiores e aquelas com insuficiência hepática grave tiveram exposições ao elagolix aproximadamente 7 vezes maiores. Devido a estas exposições aumentadas e risco de perda óssea: Elagolix 150 mg uma vez ao dia é recomendado para mulheres com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) com a duração do tratamento limitada a 6 meses. O uso de elagolix 200 mg duas vezes ao dia não é recomendado para mulheres com insuficiência hepática moderada. Elagolix está contraindicado em mulheres com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C).
[0341] Cada comprimido contém 155,2 mg de elagolix sódico equivalente a 150 mg de elagolix. Cada comprimido contém 207,0 mg de elagolix sódico equivalente a 200 mg de elagolix. (c) INSUFICIÊNCIA RENAL
[0342] Não é necessário ajuste de dose de ELAGOLIX em mulheres com qualquer grau de insuficiência renal ou doença renal em estágio terminal (incluindo mulheres em diálise) [consultar Uso em populações específicas e farmacologia clínica]. (d) COMPROMETIMENTO HEPÁTICO
[0343] Não é necessário ajuste posológico de ELAGOLIX em mulheres com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A). O regime de ELAGOLIX 150 mg QD é recomendado em mulheres com insuficiência hepática moderada (Child- Pugh B); o regime de 200 mg BID não é recomendado.
[0344] ELAGOLIX está contraindicado em mulheres com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C).
[0345] Elevações da transaminase hepática
[0346] Em ensaios clínicos, ocorreram elevações dependentes da dose da alanina aminotransferase (ALT) sérica pelo menos 3 vezes o limite superior do intervalo de referência com elagolix. Uso da menor dose eficaz de elagolix e é recomendado. Além disso, os pacientes são instruídos a procurar atendimento médico imediatamente em caso de sintomas ou sinais que possam refletir lesão hepática, como icterícia. Os pacientes são avaliados imediatamente quanto a elevações nos ensaios hepáticos para determinar se os benefícios da terapia continuada superam os riscos.
[0347] Nos ensaios clínicos controlados com placebo (Estudos EM-1 e EM-2), elevações assintomáticas dependentes da dose da ALT sérica para pelo menos 3 vezes o limite superior do intervalo de referência ocorreram durante o tratamento com ORILISSA (150 mg uma vez ao dia - 1/450, 0,2%; 200 mg duas vezes ao dia - 5/443, 1,1%; placebo - 1/696, 0,1%). Aumentos semelhantes foram observados nos estudos de extensão (Estudos EM-3 e EM-4). (e) IDEAÇÃO SUICIDA, COMPORTAMENTO SUICIDA E
EXACERBAÇÃO DE TRANSTORNOS DO HUMOR
[0348] Os sujeitos que usaram elagolix tiveram uma incidência maior de depressão e alterações de humor em comparação com o placebo, e os usuários de elagolix com histórico de suicídio ou depressão tiveram uma incidência maior de depressão em comparação com os usuários sem esse histórico. Pacientes com sintomas depressivos devem ser avaliados para determinar se os riscos da terapia continuada superam os benefícios. Pacientes com depressão, ansiedade ou outras alterações de humor novas ou agravadas devem ser encaminhados a um profissional de saúde mental, conforme apropriado. Pacientes com ideação e comportamento suicida devem procurar atendimento médico imediato. Os benefícios e riscos de continuar com elagolix devem ser reavaliados se tais eventos ocorrerem e, opcionalmente, elagolix deve ser interrompido com agravamento ou depressão grave, ansiedade, alterações de humor ou ideação suicida.
[0349] Nos ensaios controlados com placebo (Estudos EM-1 e EM-2), o elagolix foi associado a alterações adversas do humor, particularmente em pessoas com histórico de depressão. TABELA B-2. IDEAÇÃO SUICIDA, COMPORTAMENTO SUICIDA E TRANSTORNOS DO HUMOR NOS ESTUDOS EM-1 E EM-2
EXEMPLO A-4: IMPACTO DE ELAGOLIX, NOS MARCADORES DE
REMODELAÇÃO ÓSSEA EM MULHERES COM DOR ASSOCIADA À ENDOMETRIOSE QUE FORAM TRATADAS POR ATÉ 6 MESES (M) DURANTE DOIS ESTUDOS DE FASE 3 E NÃO SE INSCREVERAM NOS ESTUDOS DE EXTENSÃO.
[0350] Neste estudo: Os dados foram reunidos de dois ensaios de fase 3 6M, randomizados, controlados por placebo (Elaris EM-I e II), avaliando duas doses de elagolix (150 mg uma vez ao dia [QD] e 200 mg duas vezes ao dia [BID]). Mulheres que descontinuaram prematuramente o tratamento, se recusaram a participar ou não se qualificaram para os estudos de extensão de uso contínuo entraram em um período de acompanhamento pós-tratamento (PTFU) de até 12 meses.
[0351] Materiais e Métodos: Os participantes eram mulheres na pré- menopausa de 18 a 49 anos com endometriose diagnosticada cirurgicamente e dor associada à endometriose moderada/grave. O marcador de remodelação óssea colágeno sérico tipo 1 telopeptídeo C reticulado (CTx) foi coletado na linha de referência, tratamento M3 e M6, e fora da terapia no PTFU M3 e M6. A coleta de remodelação óssea no PTFU M12 foi necessária apenas para mulheres com maior perda óssea. Essa análise incluiu mulheres que tinham ≥ um em tratamento e um valor de PTFU e não se inscreveram nos estudos de extensão
(N = 296). As diferenças entre os grupos de tratamento na mudança média desde a linha de referência até cada ponto de tempo foram analisadas usando ensaios ANOVA de uma via.
[0352] Resultados: Os níveis séricos de CTx basais foram semelhantes entre os grupos de tratamento. Mulheres que receberam elagolix 200 mg BID tiveram níveis séricos médios de CTx aumentados no tratamento M6 em comparação com a linha de referência que foram significativamente maiores do que o placebo (alteração média da linha de referência [SD] pg/ml: placebo = - 34,04 [115,62]; 150 mg QD = 5,44 [148,41], p = 0,177; 200 mg BID = 179,16 [217,79], p <0,001). As alterações médias da linha de referência nos níveis séricos de CTx permaneceram elevados e significativamente maiores do que o placebo fora do tratamento por meio de PTFU M3 em elagolix 200 mg BID (placebo = -37,29 [103,98]; 150 mg QD = -9,15 [156,72], p = 0,180; 200 mg BID = 42,64 [153,37], p <0,001). Os níveis séricos médios de CTx foram diminuídos em comparação com a linha de referência no PTFU M6 em todos os grupos de tratamento (placebo = -43,45 [106,67]; 150 mg QD = -29,60 [171,08], p = 0,565; 200 mg BID = -33,33 [145,60], p = 0,652). Marcadores de remodelação óssea adicionais foram avaliados (ou seja, osteocalcina, pró-peptídeo N-terminal de procolágeno tipo 1) e exibiram padrões de mudança semelhantes aos de CTx.
[0353] Conclusões: Em mulheres com dor associada à endometriose inscritas nos estudos Elaris EM-I e II, o tratamento com elagolix 150 mg QD e 200 mg BID resultou em aumentos dependentes da dose nos níveis séricos médios de CTx durante o período de tratamento de 6 meses. Os níveis de CTx diminuíram após a interrupção do elagolix. Efeitos semelhantes seriam esperados em doses de 300QD, 300 mg BID e 600 mg QD.
PERDA ÓSSEA
[0354] Elagolix pode causar uma diminuição dependente da dose na densidade mineral óssea (BMD). A perda de BMD é maior com o aumento da duração do uso e pode não ser completamente reversível após a interrupção do tratamento. O impacto dessas diminuições de BMD na saúde óssea em longo prazo e o risco de fraturas futuras são desconhecidos. A BMD em pacientes deve ser avaliada com um histórico de fratura por baixo trauma ou outros fatores de risco para osteoporose ou perda óssea. Elagolix não é recomendado em mulheres com osteoporose conhecida. Limitar a duração do uso para reduzir a extensão da perda óssea.
[0355] Portanto, a presente invenção fornece um método de tratamento de endometriose, o método compreendendo a administração a um paciente em necessidade de ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6- trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil- etilamino)-butírico (Composto A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o dito paciente experimenta perda de densidade mineral óssea, em que a perda de densidade mineral óssea é substancialmente revertida após a descontinuação do Composto A, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0356] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece a administração a um paciente em necessidade do ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3- metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro- 2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico (Composto A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o dito paciente experimenta perda de densidade mineral óssea, em que a perda de densidade mineral óssea é substancialmente revertida após a descontinuação do Composto A, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. EXEMPLO A-5: ELAGOLIX REDUZ A FADIGA EM PACIENTES COM DOR DE ENDOMETRIOSE MODERADA A GRAVE:
[0357] Um estudo de Fase III foi conduzido para avaliar os efeitos do elagolix para reduções clinicamente significativas da dor e outros sintomas. Os dados fornecidos examinaram o impacto do elagolix na fadiga em mulheres com dor moderada a grave relacionada à endometriose. No estudo de três coortes, a primeira coorte incluiu mulheres que receberam placebo, a segunda coorte incluiu mulheres que receberam 150 mg de Elagolix uma vez ao dia e a terceira coorte incluiu mulheres que receberam 200 mg de Elagolix duas vezes ao dia.
Espera-se que 300 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia e 600 mg uma vez ao dia, ou doses semelhantes apresentem redução da fadiga. A fadiga foi avaliada usando o Sistema de Informação de Medição de Resultados Relatados pelo Paciente (PROMIS®), Formulário Curto de Fadiga (SF) 6a. Seis itens avaliaram uma variedade de sintomas autorrelatados, desde sensações subjetivas e leves de cansaço até uma sensação contínua de exaustão que provavelmente diminui a capacidade de executar atividades diárias e funcionar normalmente. O domínio foi dividido em experiência de fadiga (frequência, duração e intensidade) e impacto da fadiga nas atividades físicas, mentais e sociais. Todos os itens avaliaram a fadiga nos sete dias anteriores. As respostas a cada questão foram arquivadas em uma escala Likert de 5 itens: 1 - “Nem um pouco”; 2 - “Um pouco”; 3 - “Um pouco”; 4 - “Bastante”; e 5 - “Muito.” O questionário foi administrado no início e nos meses 1, 3 e 6. Pontuações mais baixas indicaram menos fadiga. Post-hoc, pontuações brutas de fadiga SF-6a foram convertidas em pontuações T. A pontuação T redimensiona5 a pontuação bruta em uma pontuação padronizada de forma que a população geral tenha uma média de 50 e um desvio padrão (SD) de 10.
[0358] Análise: As alterações da linha de referência nas pontuações T do PROMIS Fadiga SF-6a foram comparadas entre cada tratamento ativo (elagolix 150 mg QD e 200 mg BID) e placebo. Foi utilizada a Análise de Covariância Unilateral (ANCOVA). ANCOVA controlada para o tratamento como efeito principal. Fadiga de linha de referência SF-6a de pontuação T incluído como uma covariável.
[0359] A fadiga entre mulheres com dor relacionada à endometriose continua sendo uma necessidade médica não atendida. No início do estudo, as mulheres neste estudo tinham níveis de fadiga que eram 1SD piores em média do que as mulheres na população em geral. Em comparação com o placebo, o elagolix melhorou a fadiga de uma forma dependente da dose em mulheres com dor moderada a intensa associada à endometriose. Consultar a Figura A-6. Reduções estatisticamente significativas em relação ao placebo no PROMIS
Fatigue SF-6a de pontuação T observado com ambas as doses de elagolix nos meses 3 e 6. Uma redução estatisticamente significativa da fadiga com elagolix 200 mg também foi observada já no mês 1. Consultar a Figura A-7. Espera-se que todas as doses terapêuticas de elagolix descritas acima reduzam a fadiga em mulheres que sofrem de endometriose moderada a grave.
MÉTODOS DE PRÁTICA DA PRESENTE INVENÇÃO
[0360] Em um aspecto da invenção, os métodos são praticados pela administração de composições farmacêuticas contendo Elagolix ou ácido 4-((R)- 2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6- dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico. Para fins de administração, o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6- trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil- etilamino)-butírico pode ser formulado como composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas compreendem o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3- metoxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro- 2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, e um carreador e/ou diluente farmaceuticamente aceitável. O ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-(2- fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1- fenil-etilamino)-butírico está presente na composição em uma quantidade que é eficaz para tratar um distúrbio particular - isto é, em uma quantidade suficiente para atingir GnRH atividade antagonista do receptor, e de preferência com toxicidade aceitável para o paciente.
[0361] O uso dos termos “um” e “uma” e “o” e referentes semelhantes no contexto da descrição da invenção (especialmente no contexto das seguintes reivindicações) devem ser interpretados para cobrir tanto o singular quanto o plural, a menos que indicado de outra forma aqui ou claramente contradito pelo contexto. Os termos “compreendendo”, “tendo”, “incluindo” e “contendo” devem ser interpretados como termos abertos (ou seja, significando “incluindo, mas não se limitando a”), a menos que indicado de outra forma. A recitação de faixas de valores neste documento se destina meramente a servir como um método abreviado de referência individual a cada valor separado caindo dentro do intervalo, a menos que indicado de outra forma neste documento, e cada valor separado é incorporado no relatório descritivo como se fosse individualmente recitado neste documento. Todos os métodos descritos neste documento podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a menos que indicado de outra forma aqui ou claramente contradito pelo contexto. O uso de todo e qualquer exemplo, ou linguagem exemplar (por exemplo, “tal como”) fornecido neste documento, destina-se meramente a iluminar melhor a invenção e não representa uma limitação no escopo da invenção, a menos que reivindicado de outra forma. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado como essencial para a prática da invenção.
[0362] Entende-se que a descrição detalhada anterior e os exemplos que a acompanham são meramente ilustrativos e não devem ser tomados como limitações do escopo da invenção, que é definida apenas pelas reivindicações anexas e seus equivalentes. Várias mudanças e modificações nas modalidades divulgadas serão evidentes para aqueles versados na técnica. Tais mudanças e modificações, incluindo, sem limitação, aquelas relacionadas às estruturas químicas, substituintes, derivados, intermediários, sínteses, formulações ou métodos, ou qualquer combinação de tais mudanças e modificações de uso da invenção, podem ser feitas sem divergir do espírito e seu escopo.
[0363] Todas as referências (patentes e não patentes) citadas acima são incorporadas a título de referência a este pedido de patente. A discussão dessas referências tem como objetivo meramente resumir as afirmações feitas por seus autores. Nenhuma admissão é feita que qualquer referência (ou uma parte de qualquer referência) é técnica anterior relevante (ou técnica anterior em tudo). O requerente reserva-se o direito de contestar a exatidão e pertinência das referências citadas.

Claims (29)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de tratamento de dor associada à endometriose, CARACTERIZADO pelo fato de que o método reduz ainda mais a fadiga em um paciente com endometriose moderada a grave, ou em que o método reduz ainda mais o uso de medicamentos para a dor em pacientes com endometriose moderada a grave, o método compreende a administração de ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metóxi- fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1- il]-1-fenil-etilamino)-butírico (Composto A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o Composto A ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em combinação com estrogênios e progestogênios, em que o estrogênio é selecionado do grupo que consiste em estradiol, etinilestradiol e estrogênios conjugados, e o progestogênio é selecionado do grupo que consiste em progesterona, acetato de noretindrona, norgestimato, drospirenona e medroxiprogesterona.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o estrogênio é estradiol e o progestogênio é acetato de noretindrona.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o estradiol é administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 mg e o acetato de noretindrona é administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg por dia.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o estradiol e o acetato de noretindrona são administrados uma vez por dia.
6. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o estradiol é administrado em uma quantidade de cerca de 1,0 mg e o acetato de noretindrona é administrado em uma quantidade de cerca de 0,5 mg por dia.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o estradiol e o acetato de noretindrona são administrados uma vez por dia.
8. Método, de acordo com a reivindicação 4 ou 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o estradiol é administrado continuamente e o acetato de noretindrona é administrado uma vez por dia durante os últimos 12 a 14 dias de um ciclo menstrual.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o Composto A é dosado 150 mg uma vez ao dia, 200 mg duas vezes ao dia, 300 mg duas vezes ao dia ou 600 mg uma vez ao dia.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)-3-(2- fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil- etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 300 mg por dia.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)- 4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado duas vezes por dia.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)-3-(2- fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil- etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 400 mg por dia.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)- 4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado duas vezes por dia.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)-3-(2- fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-
etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 600 mg por dia.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)- 4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado duas vezes por dia.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)-3-(2- fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil- etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por pelo menos 28 dias.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)- 4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por pelo menos 56 dias.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)- 4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por pelo menos 84 dias.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4- metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por pelo menos 168 dias.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)- 4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico, estrogênios e progestogênios são administrados diariamente por cerca de 168 dias a cerca de 1 ano.
21. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o estrogênio é estradiol e o progestogênio é progesterona.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que o estradiol é administrado continuamente e a progesterona é administrada uma vez por dia durante os últimos 12 a 14 dias de um ciclo menstrual.
23. Método para reduzir a fadiga ou medicamentos para a dor em um paciente, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é diagnosticado com uma condição selecionada a partir de um grupo que consiste em Miomas Uterinos, Endometriose, Adenomiose ou Síndrome do Ovário Policístico, em que o método compreende a administração de ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)-3-(2-fluoro- 6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil- etilamino)-butírico (Composto A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a fadiga é reduzida no dito paciente ou em que os medicamentos para a dor são reduzidos ao dito paciente.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é diagnosticado com Miomas Uterinos.
25. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é diagnosticado com Endometriose.
26. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é diagnosticado com Adenomiose.
27. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é diagnosticado com Síndrome dos Ovários Policísticos.
28. Método de tratamento de endometriose, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração a um paciente em necessidade de ácido 4-((R)-2-[5-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6- dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico (Composto A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o dito paciente experimenta perda de densidade mineral óssea, em que a perda de densidade mineral óssea é substancialmente revertida após a descontinuação do Composto A, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
29. Método de tratamento de um paciente em necessidade de ácido 4-((R)- 2-[5-(2-fluoro-3-metóxi-fenil)-3-(2-fluoro-6-trifluorometil-benzil)-4-metil-2,6-dioxo-3,6- di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-1-fenil-etilamino)-butírico (Composto A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito paciente experimenta perda de densidade mineral óssea, em que a perda de densidade mineral óssea é substancialmente revertida após a descontinuação do Composto A, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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